KR20230046270A - 피라졸론 및 피리미딘 화합물, 및 그의 제조 방법 및 용도 - Google Patents

피라졸론 및 피리미딘 화합물, 및 그의 제조 방법 및 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명에는 피라졸론 및 피리미딘 화합물, 및 그의 제조 방법 및 용도가 개시되어 있다. 본 발명에는 하기 화학식 (I)에서와 같은 피라졸론 및 피리미딘 화합물이 제공되며, 상기 화합물은 WEE1 키나제에 대한 더 우수한 억제 활성을 갖는다.

Description

피라졸론 및 피리미딘 화합물, 및 그의 제조 방법 및 용도
본원은 2019년 6월 28일자로 출원된 중국 특허 출원 제CN201910578299.1호의 우선권을 주장한다. 상기 중국 특허 출원의 개시내용은 본원에 참조로 그 전문이 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 제조 방법 및 그의 적용예에 관한 것이다.
세포 주기는 DNA 손상 복구 과정과 밀접하게 관련되어 있다. 세포 주기는 분열간기 및 유사분열기(M)인 2 단계로 나뉘는 세포 분열의 전과정을 지칭한다. 세포 주기 체크포인트는 세포 주기를 조절하는 핵심 포인트이며, 그의 주요 기능은 주기에서의 모든 사건이 정시에 규칙적으로 완료될 수 있는지를 확인하고, 외부 환경에 적응하도록 세포 상태를 조절하기 위함이다.
세포의 주요 체크포인트는 하기와 같다: 1) 포유동물에서 R(제한) 포인트로 불리며, 정적 G1 기로부터 DNA 합성기까지 세포를 제어하는 G1/S 체크포인트; 2) S기 체크포인트: DNA 복제가 완료되었는지; 3) G2/M 체크포인트: 세포가 분열 단계에 진입하는 것을 조절하는 제어 포인트이며; 4) 중후반 체크포인트: 방추체 조립 체크포인트로도 불리며, 동원체가 방추체에 정확하게 연결되지 않을 경우, 세포 주기의 중단을 유발할 것이다. DNA 손상과 같은 세포 분열 주기의 일부 과정에서 이상이 존재할 경우, 체크포인트는 시간을 감지하고, 복구를 시작할 것이다. P53 단백질은 G1 체크포인트를 조절하는 중요한 단백질이며, DNA가 손상될 때 P53 단백질은 세포가 S기에 진입하는 것을 방지하며, DNA 복구 기전을 활성화시키며, 이는 세포 게놈의 온전성을 유지하는데 있어서 매우 중요하다. 그러나, P53 변이는 종종 종양 세포에 존재하여 G1 체크포인트가 결함을 갖게 하므로, P53 변이된 세포에서의 세포 분열 주기의 조절은 G2/M 체크포인트에 의존한다.
WEE1 키나제는 세포 주기 조절 단백질이며, 이는 시클린 의존성 키나제 1(CDK1)의 인산화 상태를 조절하여 CDK1 및 시클린 B 복합체의 활성을 조절하며, 세포 주기의 조절을 실현하며, DNA 손상 체크포인트의 조절에서 중요한 역할을 할 수 있다. WEE1은 G2/M 기 정지에서의 핵심 유전자이며, 중요한 모니터링 역할을 하며, 일부 암에서는 과발현되며, WEE1 키나제의 억제 또는 하향조절은 유사분열 파국을 촉발하여 WEE1 키나제 억제제는 항암 요법에서 핵심 역할을 가지며, 항암제의 개발에 대한 핫스팟이 될 수 있다.
국제 특허 출원 WO2019037678, WO2019028008, WO2018133829, WO2010098367, WO2010067886, WO2008115742, WO2008115738, WO2007126122, WO2007126128 WO2004007499 등은 소 분자 WEE1 키나제 억제제의 일부를 개시하지만, 시판 중인 소 분자 WEE1 키나제 억제제는 존재하지 않으며, 우수한 항암 활성 및 높은 안전성을 갖는 신규한 WEE1 키나제 억제제를 개발하고자 하는 요구가 해당 기술분야에 여전히 존재한다.
본 개시내용이 해소하고자 하는 기술적 과제는 WEE1 키나제에 대한 억제 활성을 갖는 기존의 화합물이 단일 구조를 갖는다는 것이며, 따라서, 본 개시내용은 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 제조 방법 및 적용예를 제공하며, 상기 화합물은 WEE1 키나제에 대한 더 우수한 억제 활성을 갖는다.
본 개시내용은 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 -(CH2)m-R2, C3-C20 시클로알킬, "1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2-6, -OR2-7, -SR2-8 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, -(C=O)R2-1-1, -S(=O)2R2 -1-2, -(C=NR2-1- 3)R2 -1-4 또는 1, 2 또는 3개의 R2-1-5에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
또는 R2-1 및 R2-2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R2-1-6에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬을 형성하며; C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 하나 이상의 메틸렌은 산소 원자, 황 원자, 술피닐, 술포닐, 카르보닐, 비닐리덴 또는 -N(R2-1-7)-에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되며; R2-1-7은 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-1-1, R2-1-2 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, -NR2-1-1- 1R2 -1-1-2 또는 1, 2 또는 3개의 R2-1-1-3에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-1-1-1 및 R2-1-1-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-1-1-3은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 머캅토, 시아노, 아미노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬티오, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-1-3은 수소, 시아노, -OH, C1-C7 알킬 또는 C1-C7 알콕시로부터 선택되며;
R2-1-5 및 R2-1-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-1-5- 1R2 -1-5-2, -OR2-1-5-3, -SR2-1-5-4 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-1-5-1, R2-1-5-2, R2-1-5-3 및 R2-1-5-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-3은 독립적으로 수소, -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3 또는 1, 2 또는 3개의 R2-3-4에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
또는 R2-3-1 및 R2-3-2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R2-3-1-1에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬을 형성하며; C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 하나 이상의 메틸렌은 산소 원자, 황 원자, 술피닐, 술포닐, 카르보닐, 비닐리덴 또는 -N(R2-3-1-2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되며; R2-3-1-2는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-3-1-1은 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-3-1-1- 1R2 -3-1-1-2, -OR2-3-1-1-3, -SR2-3-1-1-4 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-3-1-1-1, R2-3-1-1-2, R2-3-1-1-3 및 R2-3-1-1-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-3-3은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-3-4는 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-3-4- 1R2 -3-4-2, -OR2-3-4-3, -SR2-3-4-4 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-3-4-1, R2-3-4-2, R2-3-4-3 및 R2-3-4-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-4는 독립적으로 수소, -CN, -OR2-4-1 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-4-1은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2, -OR2-5-3 또는 1, 2 또는 3개의 R2-5-4에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
또는 R2-5-1 및 R2-5-2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R2-5-1-1에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬을 형성하며; C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 하나 이상의 메틸렌은 산소 원자, 황 원자, 술피닐, 술포닐, 카르보닐, 비닐리덴 또는 -N(R2-5-1-2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되며; R2-5-1-2는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-5-1-1은 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-5-1-1- 1R2 -5-1-1-2, -OR2-5-1-1-3, -SR2-5-1-1-4 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-5-1-1-1, R2-5-1-1-2, R2-5-1-1-3 및 R2-5-1-1-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-5-3은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-5-4는 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-5-4- 1R2 -5-4-2, -OR2-5-4-3, -SR2-5-4-4 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-5-4-1, R2-5-4-2, R2-5-4-3 및 R2-5-4-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2, -OR2-6-3 또는 1, 2 또는 3개의 R2-6-4에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
또는 R2-6-1 및 R2-6-2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R2-6-1-1에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬을 형성하며; C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 하나 이상의 메틸렌은 산소 원자, 황 원자, 술피닐, 술포닐, 카르보닐, 비닐리덴 또는 -N(R2-6-1-2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되며; R2-6-1-2는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-6-1-1은 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-6-1-1- 1R2 -6-1-1-2, -OR2-6-1-1-3, -SR2-6-1-1-4 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-6-1-1-1, R2-6-1-1-2, R2-6-1-1-3 및 R2-6-1-1-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-6-3은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-6-4는 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-6-4- 1R2 -6-4-2, -OR2-6-4-3, -SR2-6-4-4 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-6-4-1, R2-6-4-2, R2-6-4-3 및 R2-6-4-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-7 및 R2-8은 독립적으로 수소 또는 1, 2 또는 3개의 R2-7-1에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-7-1은 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-7-1- 1R2 -7-1-2, -OR2-7-1-3, -SR2-7-1-4 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-7-1-1, R2-7-1-2, R2-7-1-3 및 R2-7-1-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-9는 독립적으로 -OR2-9-1, -NR2-9- 2R2 -9-3, -SR2-9-4, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -(C=NR2-9- 6)R2 -9-7, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-9-1, R2-9-2, R2-9-3 및 R2-9-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9-5-4에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-9-5-4는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 머캅토, 시아노, 아미노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬티오, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-9-6은 독립적으로 수소, -CN, -OR2-9-6-1 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-6-1은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-9-7은 독립적으로 -NR2-9-7- 1R2 -9-7-2, -OR2-9-7-3, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-9-7-1 및 R2-9-7-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
또는 R2-9-7-1 및 R2-9-7-2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R2-9-7-1-1에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬을 형성하며; C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 하나 이상의 메틸렌은 산소 원자, 황 원자, 술피닐, 술포닐, 카르보닐, 비닐리덴 또는 -N(R2-9-7-1-2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되며; R2-9-7-1-2는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-7-1-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 머캅토, 시아노, 아미노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬티오, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-9-7-3은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2, -OR2-9-8-3, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
또는 R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R2-9-8-1-1에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬을 형성하며; C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 하나 이상의 메틸렌은 산소 원자, 황 원자, 술피닐, 술포닐, 카르보닐, 비닐리덴 또는 -N(R2-9-8-1-2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되며; R2-9-8-1-2는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-8-1-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 머캅토, 시아노, 아미노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬티오, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
R2-9-8-3은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
상기 경우 중 임의의 하나에서, C3-C14 헤테로시클로알킬, C1-C7 헤테로아릴에서의 헤테로원자는 붕소, 규소, 산소, 황, 셀레늄, 질소 및 인 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되며; 헤테로원자의 개수는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개이다.
특정한 화학식에서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물에서의 일부 치환기는 하기 정의를 추가로 가질 수 있으며, 하기에 포함되지 않은 치환기의 정의는 임의의 상기 화학식(이하 "특정한 화학식에서"로 지칭함)에 기재된 바와 같다:
L이 1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬인 경우, C3-C20 시클로알킬은 예를 들면 C3-C20 모노시클릭 시클로알킬, C3-C20 스피로 시클로알킬, C3-C20 융합된 시클로알킬 또는 C3-C20 가교된 시클로알킬이다.
C3-C20 모노시클릭 시클로알킬은 예를 들면 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬, 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 예를 들면 시클로헥실이다.
C3-C20 가교된 시클로알킬은 예를 들면 C5-C8 가교된 시클로알킬, 예를 들면
Figure pct00002
또는
Figure pct00003
이다.
특정한 화학식에서:
L이 1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬인 경우, C3-C20 시클로알킬은 예를 들면 C3-C20 포화 시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R2-1 및 R2-2가 독립적으로 C1-C7 알킬인 경우, C1-C7 알킬은 예를 들면 C1-C3 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 예를 들면 메틸이다.
특정한 화학식에서:
L이 1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬인 경우, R3은 -NR2- 1R2 -2이며; "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬"은 예를 들면
Figure pct00004
이다.
특정한 화학식에서:
L이 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 예를 들면 C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬, C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬, C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬 또는 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이다.
C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 예를 들면 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C9 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 예를 들면 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C5 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 예를 들면 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐과 같이 질소 원자에 의해 벤젠 고리에 연결된 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C5 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이다.
모르폴리닐은 예를 들면
Figure pct00005
이다. 피페리디닐은 예를 들면
Figure pct00006
또는
Figure pct00007
이다. 피페라지닐은 예를 들면
Figure pct00008
이다.
C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬은 예를 들면 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C5-C9 스피로 헤테로시클로알킬", 예를 들면 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C7-C9 스피로 헤테로시클로알킬", 예를 들면
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
또는
Figure pct00013
, 예를 들면
Figure pct00014
와 같이 질소 원자에 의해 벤젠 고리에 연결된 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C7-C9 스피로 헤테로시클로알킬"이다.
C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬은 예를 들면 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C6-C8 융합된 헤테로시클로알킬", 예를 들면
Figure pct00015
, 예를 들면
Figure pct00016
와 같이 질소 원자에 의해 벤젠 고리에 연결된 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C6-C8 융합된 헤테로시클로알킬"이다.
C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬은 예를 들면 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C4-C6 가교된 헤테로시클로알킬", 예를 들면
Figure pct00017
와 같이 질소 원자에 의해 벤젠 고리에 연결된 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C4-C6 가교된 헤테로시클로알킬"이다.
특정한 화학식에서:
L이 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 예를 들면 C3-C14 포화 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
L이 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 치환되지 않을 수 있다.
특정한 화학식에서:
L이 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 메틸렌은 치환 또는 대체되지 않을 수 있다.
특정한 화학식에서:
L이 1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 예를 들면 C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬, C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬, C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬 또는 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이다.
C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 예를 들면 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C9 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 예를 들면 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C5 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 예를 들면 모르폴리닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐과 같이 질소 원자에 의해 벤젠 고리에 연결된 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C5 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이다.
모르폴리닐은 예를 들면
Figure pct00018
이다. 피페리디닐은 예를 들면
Figure pct00019
또는
Figure pct00020
이다. 피페라지닐은 예를 들면
Figure pct00021
이다.
C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬은 예를 들면 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C5-C9 스피로 헤테로시클로알킬", 예를 들면 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C7-C9 스피로 헤테로시클로알킬", 예를 들면
Figure pct00022
,
Figure pct00023
,
Figure pct00024
,
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
, 예를 들면
Figure pct00027
와 같이 질소 원자에 의해 벤젠 고리에 연결된 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C7-C9 스피로 헤테로시클로알킬"이다.
C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬은 예를 들면 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C6-C8 융합된 헤테로시클로알킬", 예를 들면
Figure pct00028
, 예를 들면
Figure pct00029
와 같이 질소 원자에 의해 벤젠 고리에 연결된 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C6-C8 융합된 헤테로시클로알킬"이다.
C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬은 예를 들면 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C4-C6 가교된 헤테로시클로알킬", 예를 들면
Figure pct00030
과 같이 질소 원자에 의해 벤젠 고리에 연결된 "N, O 및 S 중 1 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1 또는 2개를 갖는 C4-C6 가교된 헤테로시클로알킬"이다.
특정한 화학식에서:
L이 1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 예를 들면 C3-C14 포화 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
L이 1 또는 2개의 R4에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 R4를 제외하고 치환되지 않을 수 있다.
특정한 화학식에서:
L이 1 또는 2개의 R4에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 메틸렌은 치환 또는 대체되지 않을 수 있다.
특정한 화학식에서:
R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬인 경우, C1-C7 알킬은 예를 들면 C1-C3 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 예를 들면 메틸 또는 에틸이다.
특정한 화학식에서:
R4가 C3-C14 시클로알킬인 경우, C3-C14 시클로알킬은 예를 들면 C3-C7 시클로알킬, 예를 들면 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, 예를 들면 시클로부틸이다.
특정한 화학식에서:
R4가 C3-C14 시클로알킬인 경우, C3-C14 시클로알킬은 예를 들면 C3-C14 포화 시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 예를 들면 C3-C7 헤테로시클로알킬, 예를 들면 C3-C7 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 예를 들면 아제티디닐, 예를 들면
Figure pct00031
이다.
특정한 화학식에서:
R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 예를 들면 C3-C14 포화 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 R2-9를 제외하고 치환되지 않을 수 있다.
특정한 화학식에서:
R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 메틸렌은 치환 또는 대체되지 않을 수 있다.
특정한 화학식에서:
R2-9가 독립적으로 C3-C14 시클로알킬인 경우, C3-C14 시클로알킬은 예를 들면 C3-C14 모노시클릭 시클로알킬, 예를 들면 C3-C6 모노시클릭 시클로알킬, 예를 들면 시클로프로필이다.
특정한 화학식에서:
R2-9가 C3-C14 시클로알킬인 경우, C3-C14 시클로알킬은 예를 들면 C3-C14 포화 시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R2-9-2 및 R2-9-3이 독립적으로 C1-C7 알킬인 경우, C1-C7 알킬은 예를 들면 C1-C3 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필, 예를 들면 메틸이다.
특정한 화학식에서:
L이 1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, R4는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬이며, "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"은 예를 들면
Figure pct00032
,
Figure pct00033
,
Figure pct00034
,
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
또는
Figure pct00042
, 예를 들면
Figure pct00043
또는
Figure pct00044
이다.
특정한 화학식에서:
L이 1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, R4는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 시클로알킬이며, "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"은
Figure pct00045
이다.
특정한 화학식에서:
L이 1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, R4는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬이며, "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"은
Figure pct00046
또는
Figure pct00047
이다.
특정한 화학식에서:
L이 1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, R4는 -NR2- 1R2 -2이며; "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"은
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
이다.
특정한 화학식에서:
R2-3이 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 예를 들면 C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬이다.
C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 예를 들면 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C9 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 예를 들면 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C5 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 예를 들면 테트라히드로피롤릴과 같이 질소 원자에 의해 벤젠 고리에 연결된 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C5 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이다
테트라히드로피롤릴은 예를 들면
Figure pct00050
이다.
특정한 화학식에서:
R2-3이 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 예를 들면 C3-C14 포화 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R2-3이 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 치환되지 않을 수 있다.
특정한 화학식에서:
R2-3이 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 메틸렌은 치환 또는 대체되지 않을 수 있다.
특정한 화학식에서:
R2가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬, 예를 들면 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C9 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 예를 들면 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C5 모노시클릭 헤테로시클로알킬", 예를 들면 피페라지닐과 같이 질소 원자에 의해 벤젠 고리에 연결된 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C5 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이다.
피페라지닐은 예를 들면
Figure pct00051
이다.
특정한 화학식에서:
R2가 1개의 R2-9에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 예를 들면 C3-C14 포화 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R2가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 R2-9를 제외하고 치환되지 않을 수 있다.
특정한 화학식에서:
R2가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 메틸렌은 치환 또는 대체되지 않을 수 있다.
특정한 화학식에서:
R2-9가 독립적으로 C1-C7 알킬인 경우, C1-C7 알킬은 예를 들면 C1-C3 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이다.
특정한 화학식에서:
화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물에서 각각의 이성질체의 비는 동일할 수 있으며, 예를 들면 라세메이트이다.
특정한 화학식에서:
화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물에서의 원자 모두는 그의 자연 존재비로 존재할 수 있다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이다.
특정한 화학식에서:
n은 1 또는 2이다.
특정한 화학식에서:
L은 -(CH2)m-R2, "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; m은 1 또는 2이며, 또한 3일 수 있다.
특정한 화학식에서:
L은 "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이다.
특정한 화학식에서:
L은 -(CH2)m-R2, "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬" 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬"이며;
L이 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이 C5-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며;
L이 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬은 C5-C14 스피로 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R2는 -NR2- 1R2 -2이다.
특정한 화학식에서:
R4는 -NR2- 1R2 -2 또는 "1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이다.
특정한 화학식에서:
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R2-9는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
L은
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
,
Figure pct00056
,
Figure pct00057
또는
Figure pct00058
이다.
특정한 화학식에서:
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2-6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
L은 -(CH2)m-R2, "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; m은 1 또는 2이며, 또한 3일 수 있으며;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
L은 "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2이며, R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이다.
특정한 화학식에서, R2, R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2이며, R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서, L은 C3-C20 시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬"이다.
특정한 화학식에서, L은 1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬이며; R3은 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며; R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며; R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며; R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬"이다.
특정한 화학식에서, L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서, L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며; R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며; R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며; R2-9는 독립적으로 -NR2-9-2R2-9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며; R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서, L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서, L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며; R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며; R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며; R2-9는 독립적으로 -NR2-9-2R2-9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며; R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서, L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서, L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이며; R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며; R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며; R2-9는 독립적으로 -NR2-9-2R2-9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며; R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서, L은 (CH2)m-R2이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 -(CH2)m-R2, C3-C20 시클로알킬, "1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2-6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 -(CH2)m-R2, "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; m은 1 또는 2이며, 또한 3일 수 있으며;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 -(CH2)m-R2, "1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬" 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 -(CH2)m-R2, "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; m은 1 또는 2이며, 또한 3일 수 있으며;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬" 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 C3-C20 시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬"이며;
R3은 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2 -6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬이며;
R3은 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬이며;
R3은 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며;
R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2 -6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며;
R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며;
R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며;
R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2 -6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며;
R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며;
R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이며;
R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2 -6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이며;
R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이며;
R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 (CH2)m-R2이며;
m은 1, 2, 3 또는 4이며;
R2, R3 및 R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2-6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서:
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 (CH2)m-R2이며; m은 1 또는 2이며, 또한 3일 수 있다.
R2는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
특정한 화학식에서,
R1은 수소 또는 메틸이며;
n은 1 또는 2이며;
L은 -(CH2)m-R2, "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬" 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬"이며;
L이 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬은 C5-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며;
L이 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬은 C5-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며;
R2는 -NR2- 1R2 -2이며;
R4는 -NR2- 1R2 -2 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이다.
특정한 화학식에서,
R1은 수소이며;
n은 1이며;
L은 -(CH2)m-R2, "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬" 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬"이며;
L이 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬은 C5-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며;
L이 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬은 C5-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며;
R2는 -NR2- 1R2 -2이며;
R4는 -NR2- 1R2 -2 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
R2-9는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이다.
특정한 화학식에서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물은
Figure pct00059
,
Figure pct00060
Figure pct00061
및
Figure pct00062
이 아니다.
특정한 화학식에서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물에서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물은 하기 구조식 중 임의의 것이다:
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065
Figure pct00066
및
Figure pct00067
.
특정한 화학식에서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물에서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물은 하기 화합물 중 임의의 것이다:
Figure pct00068
(I-30-1), 하기 조건 하에서 9.66 min의 체류 시간: Agilent(Agilent) 1260 고성능 액체 크로마토그래피; 이동상 A: 물(0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 컬럼 시간: 15 min; 컬럼 유형: Waters' Xselect(Waters' Xselect), 5 ㎛, 4.6×250 ㎜; 구배 용출, 5% 이동상 B→50% 이동상 B;
Figure pct00069
(I-30-2), 하기 조건 하에서 10.04 min의 체류 시간: Agilent 1260 고성능 액체 크로마토그래피; 이동상 A: 물(0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 컬럼 시간: 15 min; 컬럼 유형: Waters' Xselect, 5 ㎛, 4.6×250 ㎜; 구배 용출, 5% 이동상 B→50% 이동상 B;
Figure pct00070
(I-36-1), 하기 조건 하에서 7.80 min의 체류 시간: Agilent 1260 고성능 액체 크로마토그래피; 이동상 A: 물(0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 컬럼 시간: 15 min; 컬럼 유형: Waters' Xselect, 5 ㎛, 4.6×250 ㎜; 구배 용출, 5% 이동상 B→95% 이동상 B;
Figure pct00071
(I-36-2), 하기 조건 하에서 7.97 min의 체류 시간: Agilent 1260 고성능 액체 크로마토그래피; 이동상 A: 물(0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 컬럼 시간: 15 min; 컬럼 유형: Waters' Xselect, 5 ㎛, 4.6×250 ㎜; 구배 용출, 5% 이동상 B→95% 이동상 B;
여기서
Figure pct00072
은 시스-트랜스 형태가 불확실하다는 것을 의미한다.
본 개시내용은 또한 C-N 커플링 반응을 화합물 1A 및 화합물 1B 사이에서 실시하여 화합물 1C를 얻는 단계 I; 더 높은 활성을 갖는 중간체 술폭시드를 화합물 1C에 의해 산화제의 작용 하에 형성한 후 치환 반응을 중간체 술폭시드와 화합물 1D 사이에서 실시하여 화합물 I을 얻는 단계 II를 포함하는 화합물 I의 제조 방법을 제공한다:
Figure pct00073
화합물 I의 제조 방법에서 반응의 조건 및 단계는 해당 기술분야에서 통상적인 조건 및 단계일 수 있으며, 하기 조건 및 단계는 본 개시내용에서 특히 바람직하다:
단계 I에서, C-N 커플링 반응은 C-N 결합을 구성하기 위한 해당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 커플링 반응, 예컨대 울만(Ullmann) 반응, 부치왈드(Buchwald) 반응, 바람직하게는 울만 반응, 더욱 바람직하게는 요오드화구리/탄산칼륨/N,N-디이소프로필에틸아민/디옥산 반응 조건이다.
단계 II에서, 산화제는 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA)이며; 치환 반응의 조건은 치환을 위한 해당 기술분야에 통상적으로 사용되는 반응 조건, 예컨대 알칼리 조건 또는 산성 조건이며, 여기서 디이소프로필에틸아민은 알칼리 조건에 바람직하며, 트리플루오로아세트산이 산성 조건에 바람직하다.
화합물 I의 상기 제조 방법에서, 화합물 1A는 또한 하기 반응식 1에 제시된 방법에 의해 얻을 수 있으며: 반응은 유기 용매 중에서 화합물 1A1 및 브롬화제 사이에서 실시하여 화합물 1A2를 얻는 단계 I; 화합물 1A2의 피리딘을 산화제로 산화시켜 더 높은 반응성을 갖는 화합물 1A3을 얻는 단계 II; 반응을 화합물 1A3 및 친핵체 사이에서 실시하여 화합물 1A4를 얻는 단계 III; 화합물 1A4를 알칼리 조건 하에서 탈아세틸화시켜 화합물 1A를 얻는 단계 IV:
Figure pct00074
상기 식에서, R1은 수소이며; n은 1 또는 2이다.
반응식 1의 조건 및 단계는 해당 기술분야에서 통상적인 조건 및 단계일 수 있으며, 하기 조건은 본 개시내용에서 특히 바람직하다:
단계 I에서 유기 용매는 바람직하게는 고 비점 용매, 예컨대 톨루엔, 아세토니트릴이며; 브롬화제는 바람직하게는 브로모트리메틸실란, 인 옥시브로마이드이며; 반응 온도는 바람직하게는 120℃-150℃이며, 통상의 가열 반응 또는 마이크로파 가열 반응이다.
단계 II에서 산화제는 질소를 질소 산화물로 산화시키기 위한 해당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 산화제, 바람직하게는 m-클로로퍼옥시벤조산(m-CPBA)일 수 있다.
단계 III에서 친핵체는 바람직하게는 무수물, 예컨대 아세트산 무수물이다.
단계 IV에서 알칼리 조건은 아세틸의 제거를 위하여 해당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 것이며, 바람직하게는 아세틸을 제거하기 위하여 에탄올 용매 중에서 수산화칼륨을 사용한다.
화합물 I의 상기 제조 방법에서, 화합물 1A는 하기와 같이 반응식 2에 제시된 방법에 의해 추가로 얻을 수 있다: 화합물 1A'를 산화제의 작용 하에서 산화시켜 화합물 1A5를 형성하는 단계 I; 화합물 1A5를 그리나드 시약에 의해 공격하여 화합물 1A를 얻는 단계 II:
Figure pct00075
상기 식에서, R1은 메틸이며; n은 1 또는 2이다.
반응식 2의 조건 및 단계는 해당 기술분야에서 통상적인 조건 및 단계일 수 있으며, 하기 조건은 본 개시내용에서 특히 바람직하다.
단계 I에서 산화제는 알데히드 또는 케톤을 형성하기 위하여 히드록실의 산화를 위한 해당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 조건이며, 바람직하게는 데스-마틴 시약이다. 화합물 1A'는 방법 1에서 반응식 1의 방법에 의해 생성된다.
단계 II에서 그리나드 시약은 해당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 그리나드 시약, 바람직하게는 메틸 그리나드 시약이다.
본 개시내용은 또한 하기 화학식 1C로 표시되는 화합물을 제공한다:
Figure pct00076
상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이며; n은 1 또는 2이다.
특정한 화학식에서, 화학식 1C로 표시되는 화합물은 하기 구조식 중 임의의 것일 수 있다:
Figure pct00077
및
Figure pct00078
.
본 개시내용은 또한 키나제(예컨대 WEE1 키나제) 억제제의 제조에서의 물질 X의 적용예를 제공하며, 물질 X는 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물이다.
상기 적용예에서, 키나제 억제제는 시험관내에서 사용되는 키나제 억제제일 수 있다.
본 개시내용은 또한 약제의 제조에서 물질 X의 적용예를 제공하며; 물질 X는 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물이다.
본 개시내용은 또한 약제의 제조에서 물질 X의 적용예를 제공하며; 약제는 WEE1 키나제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되며; 물질 X는 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물이다.
상기 질환은 WEE1 키나제, 예컨대 암과 관련되어 있다. 암은 예를 들면 뇌암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭-담관암종, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막암종, 자궁내막 암종, 자궁경부암, 신우-요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 배아 암종, 신장모세포종, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유잉 종양, 연조직 종양, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 호지킨 림프종, 예를 들면 유방암, 폐암, 췌장암, 결장암, 난소암, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 예를 들면 결장암 또는 난소암, 예를 들면 결장암 또는 자궁경부암이다.
본 개시내용은 또한 약제의 제조에서 물질 X의 적용예를 제공하며; 약제는 암의 치료 및/또는 예방에 사용되며; 물질 X는 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물이다.
암은 예를 들면 뇌암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭-담관암종, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막암종, 자궁내막 암종, 자궁경부암, 신우-요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 배아 암종, 신장모세포종, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유잉 종양, 연조직 종양, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 호지킨 림프종, 예를 들면 유방암, 폐암, 췌장암, 결장암, 난소암, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 예를 들면 결장암 또는 난소암, 예를 들면 결장암 또는 자궁경부암이다.
본 개시내용은 또한 물질 X의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, WEE1 키나제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방을 위한 방법을 제공하며; 물질 X은 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물이다.
상기 질환은 WEE1 키나제, 예컨대 암과 관련되어 있다. 암은 예를 들면 뇌암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭-담관암종, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막암종, 자궁내막 암종, 자궁경부암, 신우-요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 배아 암종, 신장모세포종, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유잉 종양, 연조직 종양, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 호지킨 림프종, 예를 들면 유방암, 폐암, 췌장암, 결장암, 난소암, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 예를 들면 결장암 또는 난소암, 예를 들면 결장암 또는 자궁경부암이다.
본 개시내용은 물질 X의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하며; 물질 X는 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물이다.
암은 예를 들면 뇌암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭-담관암종, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막암종, 자궁내막 암종, 자궁경부암, 신우-요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 배아 암종, 신장모세포종, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유잉 종양, 연조직 종양, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 호지킨 림프종, 예를 들면 유방암, 폐암, 췌장암, 결장암, 난소암, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 예를 들면 결장암 또는 난소암, 예를 들면 결장암 또는 자궁경부암이다.
본 개시내용은 또한 물질 X 및 (하나 이상의) 약학적 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공하며; 물질 X는 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물이다.
본 개시내용은 또한 물질 X 및 항암 약물을 포함하는 조합을 제공하며; 물질 X는 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물이다.
항암 약물은 해당 기술분야의 통상의 항암 약물(상기 기재된 바와 같은 물질 X는 아님), 예컨대 항암 알킬화제, 항암 대사 길항제, 항암 항생제, 식물 유래 항암 약물, 항암 백금 리간드 화합물, 항암 캄프토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 조정제, 미톡산트론, L-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시우레아, 펜토스타틴, 레티노산, 알레파셉트, 다르베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타미드, 류프롤리드, 플루타미드, 풀베스트란트, 페갑타닙 소듐, 데니류킨 디프티톡스 2, 알데스류킨, 티로트로핀α, 삼산화비소, 보르테조밉, 카페시타빈 및 고세렐린, 예를 들면 항암 대사 길항제 중 하나 이상일 수 있다.
항암 알킬화제는 해당 기술분야에서의 통상의 항암 알킬화제, 예컨대 메클로레탄민 N-옥시드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부술판, 디브로모만니톨, 카르보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드 및 카르무스틴 중 하나 이상일 수 있다.
항암 대사 길항제는 해당 기술분야에서의 통상의 항암 대사 길항제, 예컨대 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 뉴클레오시드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥타데실 소듐 포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 및 페메트렉세드 디소듐, 예컨대 5-플루오로우라실 중 하나 이상일 수 있다.
항암 항생제는 해당 기술분야에서의 통상의 항암 항생제, 예컨대 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카르지노스타틴, 블레오마이신, 펩플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 및 발루비신 중 하나 이상일 수 있다.
식물로부터 유래하는 항암 약물은 해당 기술분야에서의 식물로부터 유래한 통상의 항암 약물, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포시드, 소부족산, 도세탁셀, 팍리탁셀 및 비노렐빈 중 하나 이상일 수 있다.
항암 백금 배위 화합물은 해당 기술분야에서의 통상의 항암 백금 배위 화합물, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴 중 하나 이상일 수 있다.
항암 캄프토테신 유도체는 해당 기술분야에서의 통상의 항암 캄프토테신 유도체, 예컨대 이리노테칸, 토포테칸 및 캄프토테신 중 하나 이상일 수 있다.
항암 티로신 키나제 억제제는 해당 기술분야에서의 통상의 항암 티로신 키나제 억제제, 에컨대 게피티닙, 이마티닙 및 에를로티닙 중 하나 이상일 수 있다.
모노클로날 항체는 해당 기술분야에서의 통상의 모노클로날 항체, 예컨대 세툭시맙, 베바시주맙, 리툭시맙, 알렘투주맙 및 트라스투주맙 중 하나 이상일 수 있다.
인터페론은 해당 기술분야에서의 통상의 인터페론, 예컨대 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a 및 인터페론 γ-n1 중 하나 이상일 수 있다.
생물학적 반응 조절제는 해당 기술분야에서의 통상의 생물학적 반응 조절제, 예컨대 운지 버섯(coriolus versicolor) 다당류, 렌티난, 시조피란, 사필린 및 우베니멕스 중 하나 이상일 수 있다.
조합 중의 성분은 동시에 사용될 수 있거나 또는 별도로(예를 들면 순차적으로) 사용될 수 있으며; 조합 중의 성분이 동시에 사용될 경우, 조합 중의 성분은 균일하게 혼합될 수 있다(예, 성분의 혼합물).
조합의 성분은 동시 사용을 위한 단일 약학 조성물로서 생성될 수 있거나 또는 성분은 동시에 또는 별도로(예, 순차적으로) 사용될 수 있는 단일 독립적 약학 조성물로서(예, 키트 형태로) 개별적으로 생성될 수 있다.
본 개시내용은 또한 암의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 조합의 적용예를 제공한다.
암은 예를 들면 뇌암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭-담관암종, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막암종, 자궁내막 암종, 자궁경부암, 신우-요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 배아 암종, 신장모세포종, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유잉 종양, 연조직 종양, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 호지킨 림프종, 예를 들면 유방암, 폐암, 췌장암, 결장암, 난소암, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 예를 들면 결장암 또는 난소암, 예를 들면 결장암 또는 자궁경부암이다.
본 개시내용의 적용예에서, 상기 물질 X 및 상기 항암 약물은 동시에 또는 별도로(예를 들면 순차적으로) 투여될 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 조합의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.
암은 예를 들면 뇌암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭-담관암종, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막암종, 자궁내막 암종, 자궁경부암, 신우-요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 배아 암종, 신장모세포종, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유잉 종양, 연조직 종양, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 호지킨 림프종, 예를 들면 유방암, 폐암, 췌장암, 결장암, 난소암, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 예를 들면 결장암 또는 난소암, 예를 들면 결장암 또는 자궁경부암이다.
본 개시내용은 또한 암의 예방 및/또는 치료에 사용되는 "상기 항암 약물"과 조합된 약제의 제조에서 상기 물질 X의 적용예를 제공한다.
암은 예를 들면 뇌암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭-담관암종, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막암종, 자궁내막 암종, 자궁경부암, 신우-요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 배아 암종, 신장모세포종, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유잉 종양, 연조직 종양, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 호지킨 림프종, 예를 들면 유방암, 폐암, 췌장암, 결장암, 난소암, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 예를 들면 결장암 또는 난소암, 예를 들면 결장암 또는 자궁경부암이다.
항암 약물은 해당 기술분야에서 통상적인 항암 약물(상기 기재된 바와 같은 물질 X는 아님), 예컨대 항암 알킬화제, 항암 대사 길항제, 항암 항생제, 식물 유래 항암 약물, 항암 백금 리간드 화합물, 항암 캄프토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 조정제, 미톡산트론, L-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시우레아, 펜토스타틴, 레티노산, 알레파셉트, 다르베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타미드, 류프롤리드, 플루타미드, 풀베스트란트, 페갑타닙 소듐, 데니류킨 디프티톡스 2, 알데스류킨, 티로트로핀α, 삼산화비소, 보르테조밉, 카페시타빈 및 고세렐린, 예를 들면 항암 대사 길항제 중 하나 이상일 수 있다.
항암 알킬화제 해당 기술분야에서 통상적인 항암 알킬화제, 예컨대 메클로레탄민 N-옥시드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부술판, 디브로모만니톨, 카르보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드 및 카르무스틴 중 하나 이상일 수 있다.
항암 대사 길항제는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 대사 길항제, 예컨대 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 뉴클레오시드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥타데실 소듐 포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 및 페메트렉세드 디소듐, 예컨대 5-플루오로우라실 중 하나 이상일 수 있다.
항암 항생제는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 항생제, 예컨대 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카르지노스타틴, 블레오마이신, 펩플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 및 발루비신 중 하나 이상일 수 있다.
식물 유래 항암 약물은 해당 기술분야에서 통상적인 식물 유래 항암 약물, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포시드, 소부족산, 도세탁셀, 팍리탁셀 및 비노렐빈 중 하나 이상일 수 있다.
항암 백금 배위 화합물은 해당 기술분야에서 통상적인 항암 백금 배위 화합물, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴 중 하나 이상일 수 있다.
항암 캄프토테신 유도체는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 캄프토테신, 예컨대 이리노테칸, 토포테칸 및 캄프토테신 중 하나 이상일 수 있다.
항암 티로신 키나제 억제제는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피티닙, 이마티닙 및 에를로티닙 중 하나 이상일 수 있다.
모노클로날 항체는 해당 기술분야에서 통상적인 모노클로날 항체, 예컨대 세툭시맙, 베바시주맙, 리툭시맙, 알렘투주맙 및 트라스투주맙 중 하나 이상일 수 있다.
인터페론은 해당 기술분야에서 통상적인 인터페론, 예컨대 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a 및 인터페론 γ-n1 중 하나 이상일 수 있다.
생물학적 반응 조절제는 해당 기술분야에서 통상적인 생물학적 반응 조절제, 예컨대 운지 버섯 다당류, 렌티난, 시조피란, 사필린 및 우베니멕스 중 하나 이상일 수 있다.
본 개시내용의 적용예에서, 상기 물질 X 및 상기 항암 약물은 동시에 또는 별도로(예를 들면 순차적으로) 투여될 수 있다.
본 개시내용은 암의 예방 및/또는 치료에 사용되는 "물질 X와 조합한" 약제의 제조에서 상기 항암 약물의 적용예를 제공한다.
암은 예를 들면 뇌암, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 소세포암, 비소세포암, 유방암, 폐암, 위암, 담낭-담관암종, 간암, 췌장암, 결장암, 직장암, 난소암, 융모막암종, 자궁내막 암종, 자궁경부암, 신우-요관암, 방광암, 전립선암, 음경암, 고환암, 배아 암종, 신장모세포종, 피부암, 악성 흑색종, 신경모세포종, 골육종, 유잉 종양, 연조직 종양, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병 또는 호지킨 림프종, 예를 들면 유방암, 폐암, 췌장암, 결장암, 난소암, 급성 백혈병, 만성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 호지킨 림프종, 예를 들면 결장암 또는 난소암, 예를 들면 결장암 또는 자궁경부암이다.
항암 약물은 해당 기술분야에서 통상적인 항암 약물(상기 기재된 바와 같은 물질 X는 아님), 예컨대 항암 알킬화제, 항암 대사 길항제, 항암 항생제, 식물 유래 항암 약물, 항암 백금 리간드 화합물, 항암 캄프토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 조정제, 미톡산트론, L-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시우레아, 펜토스타틴, 레티노산, 알레파셉트, 다르베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타미드, 류프롤리드, 플루타미드, 풀베스트란트, 페갑타닙 소듐, 데니류킨 디프티톡스 2, 알데스류킨, 티로트로핀α, 삼산화비소, 보르테조밉, 카페시타빈 및 고세렐린, 예를 들면 항암 대사 길항제 중 하나 이상일 수 있다.
항암 알킬화제는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 알킬화제, 예컨대 메클로레탄민 N-옥시드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부술판, 디브로모만니톨, 카르보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드 및 카르무스틴 중 하나 이상일 수 있다.
항암 대사 길항제는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 대사 길항제, 예컨대 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 뉴클레오시드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥타데실 소듐 포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 및 페메트렉세드 디소듐, 예컨대 5-플루오로우라실 중 하나 이상일 수 있다.
항암 항생제는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 항생제, 예컨대 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카르지노스타틴, 블레오마이신, 펩플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 및 발루비신 중 하나 이상일 수 있다.
식물 유래 항암 약물은 해당 기술분야에서 통상적인 식물 유래 항암 약물, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포시드, 소부족산, 도세탁셀, 팍리탁셀 및 비노렐빈 중 하나 이상일 수 있다.
항암 백금 배위 화합물은 해당 기술분야에서 통상적인 항암 백금 배위 화합물, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴 중 하나 이상일 수 있다.
항암 캄프토테신 유도체는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 캄프토테신 유도체, 예컨대 이리노테칸, 토포테칸 및 캄프토테신 중 하나 이상일 수 있다.
항암 티로신 키나제 억제제는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피티닙, 이마티닙 및 에를로티닙 중 하나 이상일 수 있다.
모노클로날 항체는 해당 기술분야에서 통상적인 모노클로날 항체, 예컨대 세툭시맙, 베바시주맙, 리툭시맙, 알렘투주맙 및 트라스투주맙 중 하나 이상일 수 있다.
인터페론은 해당 기술분야에서 통상적인 인터페론, 예컨대 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a 및 인터페론 γ-n1 중 하나 이상일 수 있다.
생물학적 반응 조절제는 해당 기술분야에서 통상적인 생물학적 반응 조절제, 예컨대 운지 버섯 다당류, 렌티난, 시조피란, 사필린 및 우베니멕스 중 하나 이상일 수 있다.
본 개시내용의 적용예에서, 상기 물질 X 및 상기 항암 약물은 동시에 또는 별도로(예를 들면 순차적으로) 투여될 수 있다.
본 개시내용은 또한 상기 조합 및 (하나 이상의) 약학적 부형제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
약학 조성물은 조합 및 약학적 부형제로 이루어질 수 있다.
본 개시내용은 또한 약학 조성물 A 및 약학 조성물 B를 포함하는 조합 약물 키트를 제공하며;
약학 조성물 A는 상기 물질 X 및 (하나 이상의) 약학적 부형제를 포함하며;
약학 조성물 B는 항암 약물 및 하나 이상의 약학적 부형제를 포함한다.
조합 약물 키트는 약학 조성물 A 및 약학 조성물 B로 이루어질 수 있다.
약학 조성물 A는 물질 X 및 (하나 이상의) 약학적 부형제로 이루어질 수 있으며;
약학 조성물 B는 항암 약물 및 하나 이상의 약학적 부형제로 이루어질 수 있다.
항암 약물은 해당 기술분야에서 통상적인 항암 약물(상기 기재된 바와 같은 물질 X는 아님), 예컨대 항암 알킬화제, 항암 대사 길항제, 항암 항생제, 식물 유래 항암 약물, 항암 백금 리간드 화합물, 항암 캄프토테신 유도체, 항암 티로신 키나제 억제제, 모노클로날 항체, 인터페론, 생물학적 반응 조정제, 미톡산트론, L-아스파라기나제, 프로카르바진, 다카르바진, 히드록시우레아, 펜토스타틴, 레티노산, 알레파셉트, 다르베포에틴 알파, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 비칼루타미드, 류프롤리드, 플루타미드, 풀베스트란트, 페갑타닙 소듐, 데니류킨 디프티톡스 2, 알데스류킨, 티로트로핀α, 삼산화비소, 보르테조밉, 카페시타빈 및 고세렐린, 예를 들면 항암 대사 길항제 중 하나 이상일 수 있다.
항암 알킬화제는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 알킬화제, 예컨대 메클로레탄민 N-옥시드, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란, 부술판, 디브로모만니톨, 카르보쿠온, 티오테파, 라니무스틴, 니무스틴, 테모졸로미드 및 카르무스틴 중 하나 이상일 수 있다.
항암 대사 길항제는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 대사 길항제, 예컨대 메토트렉세이트, 6-머캅토푸린 뉴클레오시드, 머캅토푸린, 5-플루오로우라실, 테가푸르, 독시플루리딘, 카르모푸르, 시타라빈, 시타라빈 옥타데실 소듐 포스페이트, 에노시타빈, S-1, 겜시타빈, 플루다라빈 및 페메트렉세드 디소듐, 예컨대 5-플루오로우라실 중 하나 이상일 수 있다.
항암 항생제는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 항생제, 예컨대 악티노마이신 D, 독소루비신, 다우노루비신, 네오카르지노스타틴, 블레오마이신, 펩플로마이신, 미토마이신 C, 아클라루비신, 피라루비신, 에피루비신, 지노스타틴 스티말라머, 이다루비신, 시롤리무스 및 발루비신 중 하나 이상일 수 있다.
식물 유래 항암 약물은 해당 기술분야에서 통상적인 식물 유래 항암 약물, 예컨대 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포시드, 소부족산, 도세탁셀, 팍리탁셀 및 비노렐빈 중 하나 이상일 수 있다.
항암 백금 배위 화합물은 해당 기술분야에서 통상적인 항암 백금 배위 화합물, 예컨대 시스플라틴, 카르보플라틴, 네다플라틴 및 옥살리플라틴 중 하나 이상일 수 있다.
항암 캄프토테신 유도체는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 캄프토테신 유도체, 예컨대 이리노테칸, 토포테칸 및 캄프토테신 중 하나 이상일 수 있다.
항암 티로신 키나제 억제제는 해당 기술분야에서 통상적인 항암 티로신 키나제 억제제, 예컨대 게피티닙, 이마티닙 및 에를로티닙 중 하나 이상일 수 있다.
모노클로날 항체는 해당 기술분야에서 통상적인 모노클로날 항체, 예컨대 세툭시맙, 베바시주맙, 리툭시맙, 알렘투주맙 및 트라스투주맙 중 하나 이상일 수 있다.
인터페론은 해당 기술분야에서 통상적인 인터페론, 예컨대 인터페론 α, 인터페론 α-2a, 인터페론 α-2b, 인터페론 β, 인터페론 γ-1a 및 인터페론 γ-n1 중 하나 이상일 수 있다.
생물학적 반응 조절제는 해당 기술분야에서 통상적인 생물학적 반응 조절제, 예컨대 운지 버섯 다당류, 렌티난, 시조피란, 사필린 및 우베니멕스 중 하나 이상일 수 있다.
조합 약물 키트 중의 각각의 약학 조성물은 동시에 또는 별도로(예를 들면 순차적으로) 사용될 수 있다.
달리 명시하지 않는다면, 상세한 설명 및 청구범위에서의 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
용어 "약학적으로 허용되는"은 염, 용매, 부형제 등이 일반적으로 환자에게 사용하기에 비독성이며, 안전하며, 적절하다는 것을 의미한다. "환자"는 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 사람이다.
용어 "약학적으로 허용되는 염"은 본 개시내용의 화합물 및 비교적 비독성 및 약학적으로 허용되는 산 또는 염기에 의해 생성된 염을 지칭한다. 본 개시내용의 화합물이 비교적 산성 작용기를 함유할 경우 염기 부가 염은 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매 중에서 화합물의 중성 형태를 충분량의 약학적으로 허용되는 염기와 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적으로 허용되는 염기 부가 염은 리튬 염, 나트륨 염, 칼륨 염, 칼슘 염, 알루미늄 염, 마그네슘 염, 아연 염, 비스무트 염, 암모늄 염 및 디에탄올아민 염을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 화합물이 비교적 염기성 작용기를 함유할 경우 산 부가 염은 순수한 용액 또는 적절한 불활성 용매 중에서 화합물의 중성 형태를 충분량의 약학적으로 허용되는 산과 접촉시켜 얻을 수 있다. 약학적으로 허용되는 산은 무기 산을 포함하며, 무기 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 카르본산, 인산, 아인산, 황산 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 약학적으로 허용되는 산은 유기 산을 포함하며, 유기 산은 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 이소부티르산, 말레산, 말론산, 벤조산, 숙신산, 옥탄2산, 트랜스-부텐2산, 락트산, 만델산, 프탈산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시트르산, 살리실산, 타르타르산, 메탄술폰산, 이소니코틴산, 시트르산, 올레산, 탄닌산, 판토텐산, 수소 타르트레이트, 아스코르브산, 겐티안산, 푸마르산, 글루콘산, 당산, 포름산, 에탄술폰산, 파모산(즉 4,4'-메틸렌-비스(3-히드록시-2-나프토산)), 아미노산(예, 글루탐산, 아르기닌) 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 본 개시내용의 화합물이 비교적 산성 및 염기성 작용기를 함유할 경우 이는 염기 부가 염 또는 산 부가 염으로 전환될 수 있다. 문헌[Berge et al., "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 (1977)] 또는 [Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (P. Heinrich Stahl and Camille G. Wermuth, ed., Wiley-VCH, 2002]을 참조한다.
용어 "용매화물"은 본 개시내용의 화합물을 화학량론적 또는 비화학량론적 용매와 합하여 형성된 물질을 지칭한다. 용매화물 중의 용매 분자는 규칙 또는 불규칙 배열의 형태로 존재할 수 있다. 용매는 물, 메탄올, 에탄올 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다
용어 "약학적으로 허용되는 염의 용매화물"에서의 용어 "약학적으로 허용되는 염" 및 "용매화물"은 상기 기재된 바와 같이 1. 비교적 비독성인 약학적으로 허용되는 산 또는 염기로 생성되며, 2. 화학량론적 또는 비화학량론적 용매와의 조합으로 형성된 본 개시내용의 화합물을 지칭한다. "약학적으로 허용되는 염의 용매화물"은 본 개시내용의 화합물의 염산 일수화물을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "화합물", "약학적으로 허용되는 염", "용매화물" 및 "약학적으로 허용되는 염의 용매화물"은 결정질 또는 비정질 형태로 존재할 수 있다. 용어 "결정질"은 그 내부의 이온 또는 분자가 엄격하게 주기적인 형태로 3차원 공간에서 정의된 방식으로 배열되며, 특정한 거리로 떨어져서 주기적인 발생의 규칙 패턴을 갖는다는 것을 의미하며; 상기 주기적인 배열로 인하여 다양한 결정질 형태가 존재할 수 있으며, 즉 다결정 형태의 현상이 존재할 수 있다. 용어 "비정질"은 이온 또는 분자의 불규칙 분포를 지칭하며, 즉 이온 및 분자 사이에 주기적인 배열이 존재하지 않는다.
용어 "화합물", "약학적으로 허용되는 염", "용매화물" 및 "약학적으로 허용되는 염의 용매화물"은 입체이성질체가 존재할 경우 단일 입체이성질체 또는 그의 혼합물(예, 라세메이트)의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "입체이성질체"는 시스-트랜스 이성질체 또는 광학 이성질체를 지칭한다. 상기 입체이성질체는 비대칭 합성 또는 키랄 분리 방법(박층 크로마토그래피, 회전 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 기체 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 제한되지 않음)에 의해 분리, 정제 및 농축될 수 있으며, 또한 기타 키랄 화합물을 사용한 결합(화학적 결합 등) 또는 염 형성(물리적 결합 등)에 의한 키랄 분해에 의해 얻을 수 있다. 용어 "단일 입체이성질체"는 본 개시내용의 화합물의 1개의 입체이성질체가 화합물의 모든 입체이성질체에 대하여 95 질량% 이상이라는 것을 의미한다.
용어 "화합물", "약학적으로 허용되는 염", "용매화물" 및 "약학적으로 허용되는 염의 용매화물"은 단일 호변이성질체 또는 그의 혼합물의 형태로 존재할 수 있으며, 바람직하게는 더 안정한 호변이성질체가 주요한 형태로 존재할 수 있다.
용어 "화합물", "약학적으로 허용되는 염", "용매화물" 및 "약학적으로 허용되는 염의 용매화물"은 그의 자연 존재비 또는 비자연 존재비로 존재할 수 있다. 수소 원자를 예로서 들면, 그의 자연 존재비 형태는 약 99.985%가 프로튬이며, 약 0.015%가 중수소이며; 비자연 존재비의 형태는 예를 들면 약 95%가 중수소이라는 것을 의미한다. 즉, 용어 "화합물", "약학적으로 허용되는 염", "용매화물" 및 "약학적으로 허용되는 염의 용매화물"에서 하나 이상의 원자는 비자연 존재비로 존재하는 원자일 수 있다.
임의적인 변수(예, R1-1-1)가 화합물의 정의에서 수회 발생할 경우 변수의 각각의 위치의 정의는 나머지의 정의와 무관하며, 그의 의미는 서로 독립적이며, 서로 영향을 주지 않는다. 그러므로, 특정한 기가 1, 2 또는 3개의 R1-1-1 기에 의해 치환될 경우, 즉 기는 3개 이하의 R1-1-1 기에 의해 치환될 수 있으며, 상기 위치에서의 R1-1-1의 정의는 R1-1-1의 것과는 무관하다. 게다가, 조합이 안정한 화합물을 생성할 경우에만 치환기 및/또는 변수의 조합이 허용된다.
용어 "임의로 치환된"은 치환될 수 있거나 또는 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 지칭한다.
용어 "알킬"은 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 포화 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 기(예 C1-C6 알킬, 예를 들면 C1-C4 알킬)를 지칭한다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, 1-프로필, 2-프로필, 1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 2-부틸, 2-메틸-2-프로필, 1-펜틸, 2-펜틸, 3-펜틸, 2-메틸-2-부틸, 3-메틸-2-부틸, 3-메틸-1-부틸, 2-메틸-1-부틸, 1-헥실, 2-헥실, 3-헥실, 2-메틸-2-펜틸, 3-메틸-2-펜틸, 4-메틸-2-펜틸, 3-메틸-3-펜틸, 2-메틸-3-펜틸, 2,3-디메틸-2-부틸, 3,3-디메틸-2-부틸, 1-헵틸 및 1-옥틸을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알케닐"은 적어도 1개의 불포화 위치를 갖는 2 내지 12개의 탄소 원자, 즉 탄소-탄소 sp2 이중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 기(예 C2-C6 알케닐 기, 예를 들면 C2-C4 알케닐 기)를 지칭하며, "시스" 및 "트랜스" 배향 또는 "E" 및 "Z" 배향을 갖는 기를 포함한다. 그의 예는 비닐, 알릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "알키닐"은 적어도 1개의 불포화 위치를 갖는 2 내지 12개의 탄소 원자, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 갖는 선형 또는 분지형 1가 탄화수소 기(예 C2-C6 알키닐, 예를 들면 C2-C4 알키닐)를 지칭한다. 그의 예는 에티닐 및 프로피닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "시클로알킬"은 모노시클릭 시클로알킬 및 폴리시클릭 시클로알킬을 포함한 3 내지 20개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화(1 또는 2개의 이중 결합 함유) 비방향족 시클릭 탄화수소 기(예 C3-C6 시클로알킬)를 지칭한다. 시클로알킬 기는 3 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 3 내지 12개의 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유한다.
모노시클릭 시클로알킬 기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로데실, 시클로운데실, 시클로도데실, 1-시클로펜트-1-에닐, 1-시클로펜트-2-에닐, 1-시클로펜트-3-에닐, 5-헥세닐, 1-시클로헥스-1-에닐, 1-시클로헥스-2-에닐 및 1-시클로헥스-3-에닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
폴리시클릭 알킬 기는 스피로시클릭, 융합된 시클릭 및 가교된 시클릭 시클로알킬을 포함한 폴리시클릭(예, 비시클릭 및 트리시클릭) 시클로알킬 구조이다. 여기서 "스피로시클로알킬"은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 어느 고리도 완전 콘쥬게이트된 π 전자계를 갖지 않는 5 내지 20원의 단일 고리 사이에서 1개의 탄소 원자(스피로 원자로 지칭함)를 공유하는 폴리시클릭 기를 지칭한다. 바람직하게는 6 내지 14원, 더욱 바람직하게는 7 내지 10원이다. 고리 사이에서 공유된 스피로시클로알킬의 개수에 의하면, 스피로시클로알킬은 모노스피로시클로알킬, 비스스피로시클로알킬 또는 폴리스피로시클로알킬, 바람직하게는 모노스피로시클로알킬 및 비스스피로시클로알킬로 나뉜다. 더욱 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원 또는 5원/6원 모노스피로시클로알킬이다. 스피로시클로알킬의 예는
Figure pct00079
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Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
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Figure pct00083
를 포함하나 이에 제한되지 않는다. 여기서 "융합된 시클로알킬"은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 고리는 완전 콘쥬게이트된 π-전자계를 갖지 않는, 계 내에서의 각각의 고리가 탄소 원자의 이웃하는 쌍을 계 내에서의 다른 고리와 공유하는 5 내지 20원의 모든 탄소 폴리시클릭 기를 지칭한다. 바람직하게는 6 내지 14원, 더욱 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성 고리의 개수에 의하면, 이는 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 융합된 시클로알킬, 바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭, 더욱 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 비시클릭 시클로알킬로 나뉠 수 있다. 융합된 시클로알킬의 예는
Figure pct00084
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Figure pct00085
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Figure pct00086
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Figure pct00087
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Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
를 포함하나 이에 제한되지 않는다. "가교된 시클로알킬"은 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 완전 콘쥬게이트된 π-전자계를 갖지 않는, 임의의 2개의 고리가 2개의 직접적으로 연결되지 않은 탄소 원자를 공유하는 5 내지 20 원의 모든 탄소 폴리시클릭 기를 지칭한다. 바람직하게는 6 내지 14원, 더욱 바람직하게는 7 내지 10원이다. 구성 고리의 개수에 따라, 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 가교된 시클로알킬, 바람직하게는 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭, 더욱 바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭으로 나뉠 수 있다. 가교된 시클로알킬의 예는
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "헤테로시클로알킬"은 3 내지 20개의 고리 원자를 갖는 포화 또는 부분 불포화 모노시클릭 또는 폴리시클릭 시클릭 탄화수소 치환기를 지칭하며, 여기서 적어도 1개의 고리 원자는 붕소, 규소, 산소, 황, 셀레늄, 질소 및 인으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 C이다. 상기 기는 탄소 기 또는 헤테로원자 기일 수 있다(즉 가능한 한 C-연결 또는 N-연결될 수 있다). 헤테로시클릭 기의 예는 피롤리디닐, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-티오모르폴리닐, 티오알킬 및 피페라지닐을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 예를 들면, 테트라히드로피롤로부터 유래된 기는 테트라히드로피롤-1-일(N-연결된) 또는 테트라히드로피롤-3-일(C-연결된)일 수 있다. 예를 들면 3-7원 모노시클릭 고리(1-6개의 탄소 원자 및, N, O, P, B, Si, S 및 Se로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자, 여기서 N, B, P 또는 Se는 NO, BOH, PO, PO2, SeO와 같은 기를 얻기 위하여 하나 이상의 산소 원자에 의해 임의로 치환되며; N은 임의로 4차화될 수 있으며; S 원자는 SO, SO2, S(=O)(=NRa), S(=NRb) 또는 S(=NRc)2와 같은 기를 얻기 위하여 하나 이상의 산소 또는 질소 원자에 의해 임의로 치환될 수 있으며, Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 시아노, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, "1-4개의 헤테로원자 및, 붕소, 규소, 산소, 황, 셀레늄, 질소 및 인의 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C3-C14 헤테로시클로알킬", "1-4개의 헤테로원자 및, 붕소, 규소, 산소, 황, 셀레늄, 질소 및 인의 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C1-C7 헤테로아릴", C6-C10 아릴 또는 C1-C7 알콕시일 수 있으며; 한편 -CH2- 기는 -C(=O)-, -C(=S)- 또는 -C(=NRd)-에 의해 임의로 치환될 수 있으며, Rd는 독립적으로 시아노, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, "1-4개의 헤테로원자 및, 붕소, 규소, 산소, 황, 셀레늄, 질소 및 인의 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C3-C14 헤테로시클로알킬", "1-4개의 헤테로원자 및, 붕소, 규소, 산소, 황, 셀레늄, 질소 및 인의 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 C1-C7 헤테로아릴", C6-C10 아릴 또는 C1-C7 알콕시이며; 고리는 단 1개의 헤테로원자가 존재하는 3원 고리 또는, 7 내지 10개의 원자로 이루어진 비시클릭 고리(4 내지 9개의 탄소 원자 및, N, O, P, B, Si, S, Se로부터 선택된 1-3개의 헤테로원자, 여기서 N, S, B, Se 또는 P는 NO, BOH, SO, SO2, PO, PO2, SeO와 같은 기를 얻기 위하여 하나 이상의 산소 원자에 의해 임의로 치환되며, -CH2- 기는 -C(=O)-에 의해 임의로 치환될 수 있음)이다. 구조식에 의존하여, 헤테로시클릭 기는 1가 기 또는 2가 기, 즉 서브헤테로시클릭 기일 수 있다. 스피로 헤테로시클릭 기, 융합된 헤테로시클릭 기 및 가교된 헤테로시클릭 기도 또한 상기 정의에 포함된다.
스피로 헤테로시클릭 기(스피로 헤테로시클로알킬)는 단일 고리 사이에서 1개의 원자(스피로 원자로 지칭함)를 공유하는 5-20원 폴리시클릭 헤테로시클릭 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 스피로 헤테로시클릭 기는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 어느 고리도 완전 콘쥬게이트된 π 전자계를 갖지 않는다. 바람직하게는 6 내지 14원, 더욱 바람직하게는 7 내지 12원이다. 고리 사이에서 공유된 스피로 원자의 개수에 따라, 스피로 헤테로시클릭 기는 모노스피롤 헤테로시클릭 기, 비스스피로 헤테로시클릭 기 또는 폴리스피로 헤테로시클릭 기, 바람직하게는 모노스피로 헤테로시클릭 기 및 비스스피로 헤테로시클릭 기로 나뉜다. 더욱 바람직하게는 4원/4원, 4원/5원, 4원/6원, 5원/5원, 5원/6원, 6원/6원 모노스피로 시클로알킬이다. 스피로 헤테로시클릭 기는
Figure pct00095
를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
융합된 헤테로시클릭 기(융합된 헤테로시클로알킬)는 5-20원 폴리시클릭 헤테로시클릭 기를 지칭하며, 계에서의 각각의 고리는 계 내의 다른 고리와 함께 이웃하는 한쌍의 원자를 공유하며, 하나 이상의 고리는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 어느 고리도 완전 콘쥬게이트된 π 전자계를 갖지 않으며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 6 내지 14원, 더욱 바람직하게는 7 내지 12원이다. 구성 고리의 개수에 따라, 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 융합된 헤테로시클릭 기, 바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭로 나뉠 수 있으며, 더욱 바람직하게는 5원/5원 또는 5원/6원 융합된 헤테로시클릭 기이다. 융합된 헤테로시클릭 기는
Figure pct00096
를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
가교된 헤테로시클릭 기(가교된 헤테로시클로알킬)는 계 내에서의 각각의 고리가 2개의 직접 연결되지 않은 원자를 공유하며, 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있으나, 어느 고리도 완전 콘쥬게이트된 π 전자계를 갖지 않는 5-20원 폴리시클릭 헤테로시클릭 기를 지칭하며, 여기서 하나 이상의 고리 원자는 질소, 산소 또는 S(O)m(여기서 m은 0 내지 2의 정수임)으로부터 선택된 헤테로원자이며, 나머지 고리 원자는 탄소이다. 바람직하게는 6 내지 14원, 더욱 바람직하게는 7 내지 12원이다. 구성 고리의 개수에 따라, 비시클릭, 트리시클릭, 테트라시클릭 또는 폴리시클릭 헤테로시클릭 기로 나뉠 수 있으며, 바람직하게는 비시클릭, 트리시클릭 또는 테트라시클릭, 더욱 바람직하게는 비시클릭 또는 트리시클릭이다. 가교된 헤테로시클릭 기는
Figure pct00097
을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
용어 "아릴"은 각각의 고리에서 10개 이하의 원자를 갖는 임의의 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 탄소 고리를 지칭하며, 여기서 그의 적어도 1개는 방향족 고리이다. 상기 아릴 단위의 예는 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 2,3-디히드로인데닐, 비페닐, 페난트레닐, 안트릴 또는 아세나프틸을 포함한다. 아릴 치환기가 비시클릭 치환기이며, 고리 중 1개가 비방향족 고리인 경우 연결은 방향족 고리를 통하여 이루어지는 것으로 이해한다.
용어 "헤테로아릴"은 각각의 고리에서 7개 이하의 원자를 갖는 안정한 모노시클릭 또는 비시클릭 고리를 지칭하며, 여기서 적어도 1개의 고리는 방향족 고리이며, 붕소, 규소, 산소, 황, 셀레늄, 질소 및 인으로부터 선택된 1-4개의 헤테로원자를 함유한다. 상기 정의에서의 헤테로아릴은 아크리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조트리아졸릴, 푸라닐, 티에닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 인돌릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미디닐, 피롤릴, 테트라히드로퀴놀릴을 포함하나 이에 제한되지 않는다. "헤테로아릴"은 또한 질소 함유 헤테로아릴의 임의의 N-옥시드 유도체를 포함하는 것으로 이해하여야 한다. 헤테로아릴 치환기가 비시클릭 치환기이며, 1개의 고리가 비방향족 고리이거나 또는 헤테로원자를 함유하지 않는 경우, 연결은 방향족 고리 각각을 통하여 이루어지는 것으로 이해할 수 있다. 헤테로방향족 고리-융합된 방향족 고리 및 비시클릭 헤테로방향족 고리계는 융합되어 고리를 형성할 수 있다. 여기서 N, S, B, P 또는 Se는 NO, SO, SO2, BOH, PO, PO2, SeO와 같은 기를 얻기 위하여 하나 이상의 산소 원자에 의해 임의로 치환되며, N 원자는 4차화될 수 있다. 헤테로아릴은 안정한 화합물을 형성하기 위하여 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 주요 구조체에 연결될 수 있다. 구조식에 의존하여, 헤테로아릴은 1가 기 또는 2가 기일 수 있으며, 즉 헤테로아릴렌이다.
용어 "알콕시"는 산소 가교에 의해 연결된 알킬을 지칭하며, 알킬은 상기 기재된 바와 같다.
용어 "알킬티올"은 황 가교에 의해 연결된 알킬을 지칭하며, 알킬은 상기 기재된 바와 같다.
용어 "성분"은 본 개시내용의 조합의 각각의 성분, 즉 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물, 그의 대사산물 또는 그의 프로드러그 또는 항암 약물을 지칭한다.
용어 "약학적 부형제"는 약물 제조 및 처방 제제에 사용되는 부형제 및 첨가제를 지칭하며, 활성 성분을 제외한 약학적 제제에 함유된 모든 물질을 지칭한다. 문헌[Pharmacopoeia of the People's Republic of China (2015 Edition) Part IV] 또는 [Handbook of Pharmaceutical Excipients (Raymond C Rowe, 2009 Sixth Edition] 참조.
용어 "치료"는 치료 요법을 지칭한다. 구체적인 조건의 지칭시, 치료는 (1) 질환 또는 병태의 하나 이상의 생물학적 소견의 완화, (2) (a) 병태를 유발하거나 또는 기여하는 생물학적 캐스케이드에서의 하나 이상의 사항 또는 (b) 병태의 하나 이상의 생물학적 소견을 간섭하며, (3) 병태 또는 치료와 관련된 하나 이상의 증상, 효과 또는 부작용 또는, 하나 이상의 증상, 효과 또는 부작용의 완화 또는 (4) 병태의 발생 또는 병태의 하나 이상의 생물학적 소견의 지연을 의미한다.
용어 "예방"은 질환 또는 질병을 얻거나 또는 발생할 위험의 감소를 지칭한다.
용어 "치료 유효량"은 환자에게 투여시 본원에 기재된 질환 또는 질병을 효과적으로 치료하기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료 유효량"은 화합물, 치료되는 환자의 병태 및 그의 경중도 및 연령에 따라 변경될 것이나, 필요에 따라 해당 기술분야에서의 기술자에 의해 조절될 수 있다.
용어 "환자"는 화합물 또는 조성물을 투여하고자 하거나 또는 본 개시내용의 실시양태에 따라 투여되는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 바람직하게는 사람을 지칭한다. 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 원숭이, 사람 등을 포함하나 이에 제한되지 않으며, 사람이 가장 바람직하다.
용어 "활성 성분"은 본 개시내용의 약학 조성물 또는 조합 키트 중의 활성 성분, 즉 화학식 I로 표시되는 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물, 그의 대사산물 또는 그의 프로드러그, 항암 약물 또는 그의 조합을 지칭한다.
입체중심의 절대 구조는 쐐기형 결합 및 점선 결합(
Figure pct00098
)에 의해 나타낸다.
해당 분야의 통상의 의미를 위반하지 않는 기준으로, 상기 바람직한 조건은 본 개시내용의 바람직한 실시양태를 얻기 위하여 임의로 조합될 수 있다.
본 개시내용에 사용된 시약 및 원재료는 상업적으로 입수 가능하다.
본 개시내용의 긍정적인 진행 효과는 본 개시내용의 화합물이 WEE1 키나제에 대하여 더 우수한 억제 활성을 가지며, 더 우수한 생체이용률을 갖는다는 점이다.
실시양태의 상세한 설명
본 개시내용은 하기 실시양태에 의해 추가로 예시될 것이지만, 실시양태의 범주로 제한되지 않는다. 하기 실시양태에서 구체적인 조건으로 명시되지 않은 실험 방법은 통상의 방법 및 조건에 따라 또는 물품 세부사항에 따라 선택된다.
본 개시내용의 모든 화합물의 구조식은 핵 자기 공명(1H NMR) 및/또는 질량 분석(MS)에 의해 확인될 수 있다. 1H NMR 화학 이동(δ)은 PPM(10-6)으로 기록하였다. NMR은 브루커 어밴스(Bruker AVANCE)-400 분광계에 의해 수행하였다.
LC-MS는 Agilent 1200HPLC/6120 질량 분광계에 의해 측정하였다.
HPLC는 Agilent 1260 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 측정하였다. HPLC의 구체적인 조건: 이동상 A: 물(0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 컬럼 시간: 15 min; 컬럼 유형: Waters' Xselect, 5 ㎛, 4.6×250 ㎜.
박층 실리카 겔 판은 량첸(Liangchen) 규소 공급원 HSGF254 또는 칭다오(Qingdao) GF254 실리카 겔 판이었다. 컬럼 크로마토그래피는 일반적으로 담체로서 옌타이 황하이(Yantai Huanghai) 200-300 메쉬 실리카 겔을 사용한다.
실시양태 1
Figure pct00099
단계 1:
1,2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘(1 g, 6.51 mmol)(I-1-a)을 30 ㎖의 톨루엔에 첨가한 후, 옥시브롬화인(4 g, 13.95 mmol)을 이에 첨가하고, 혼합물을 130℃에서 3 일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 농축시키고, 포화 중탄산나트륨 용액을 pH 값이 약 10이 될 때까지 서서히 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄(3*30 ㎖)으로 3회 추출하였다, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에테르=0-15%)을 통하여 정제하여 0.84 g의 2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘(I-1-b)을 갈색 고체로서 얻었다. 수율: 65%. LC-MS: m/z: (M+H)+=198.
단계 2:
2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘(I-1-b)(0.8 g, 4 mmol)을 25 ㎖의 디클로로메탄에 첨가한 후, 77% m-클로로퍼옥시벤조산(1.34 g, 6 mmol)을 25 ㎖의 디클로로메탄에 첨가하고, 혼합물을 화학식 I-1-b로 표시되는 화합물의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 수성 상을 디클로로메탄(3*30 ㎖)으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에테르=0-60%)에 의해 정제하여 0.74 g의 2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드(화학식 I-1-c로 표시됨)를 백색 고체로서 얻었다. 수율: 90%. LC-MS: m/z: (M+H)+=214.
단계 3:
2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드(화학식 I-1-c로 표시됨)(0.74 g, 3.5 mmol)를 20 ㎖의 아세트산 무수물 중에 용해시키고, 혼합물을 밤새 120℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 30 ㎖의 디클로로메탄을 이에 첨가하고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(2*10 ㎖)으로 2회 세정한 후, 10 ㎖의 포화 염수로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에테르=0-30%)에 통과시켜 0.74 g의 2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(I-1-d)를 무색 오일로서 얻었다. 수율: 84%. LC-MS: m/z: (M+H)+=256.
단계 4:
2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일아세테이트(I-1-d)(0.74 g, 2.9 mmol)를 6 ㎖의 에탄올에 첨가한 후, 에탄올 중의 수산화칼륨(172 ㎎, 3.07 mmol)의 용액 15 ㎖를 이에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 25 ㎖의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 대부분의 에탄올을 증발시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄(3*25 ㎖)으로 추출하고, 20 ㎖의 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에테르=0-30%)에 통과시켜 0.57 g의 2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올(I-1-e)을 무색 오일로서 얻었다. 수율: 92%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.22 (td, J = 7.5, 3.3 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 3.01 (m, 1H), 2.80 (m, 1H), 2.63 - 2.50 (m, 1H), 2.09 (m, 1H). LC- MS: m/z: (M+H)+=214.
단계 5:
2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올(0.54 g, 2.52 mmol)(화학식 I-1-e로 표시됨), 2-알릴-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(0.56 g, 2.52 mmol)(I-1-f), 요오드화구리(0.482 g, 2.52 mmol), 탄산칼륨(0.7 g, 5.07 mmol) 및 N1,N2-디메틸에틸렌디아민(0.46 g, 5.2 mmol)을 20 ㎖의 1,4-디옥산에 첨가하고, 혼합물을 밤새 105℃에서 아르곤의 보호 하에서 교반하였다. 반응 생성물을 냉각시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻은 후, 미정제 생성물을 컬럼(메탄올:디클로로메탄=0-10%)에 통과시켜 정제하여 0.42 g의 2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-1-g)을 백색 고체로서 얻었다. 수율: 46%. LC-MS: m/z: (M+H)+=356.
단계 6:
m-클로로퍼옥시벤조산(108 ㎎, 0.48 mmol)을 30 ㎖의 톨루엔 중의 2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(142 ㎎, 0.4 mmol)(I-1-g)의 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(100 ㎎, 0.52 mmol)(I-1-h) 및 2 ㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼(메탄올: 디클로로메탄=0-20%)에 통과시켜 정제한 후, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 생성하여 95 ㎎의 2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-1)을 황색 고체로서 얻었다. 수율: 47%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.68 (ddd, J = 16.5, 12.1, 6.1 Hz, 1H), 5.25 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 17.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.60 (m, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.11 (m, 5H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.64 (m, 4H), 2.12 (m,1H). LC- MS: m/z: (M+H)+=499.
실시양태 2
Figure pct00100
2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(40 ㎎, 0.11 mmol)(I-1-g) 및 3-클로로퍼옥시벤조산(30.2 ㎎, 0.135 mmol)을 15 ㎖의 톨루엔에 용해시키고, 얻은 용액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린(30 ㎎, 0.14mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(29.0 ㎎, 0.22 mmol)을 상기 용액에 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 90℃에서 질소의 보호 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 얻은 고체를 박층 크로마토그래피 평판(디클로로메탄:메탄올=10:1)에 의해 분리시켜 미정제 생성물을 얻은 후, 미정제 생성물을 정제용 HPLC에 의해 분리하여 38.6 ㎎의 2-알릴-6-((4-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-2)을 백색 고체로서 얻었다. 수율: 66.9%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.68 (d, J = 34.2 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.73 (ddd, J = 12.8, 8.2, 3.9 Hz, 1H),5.14 (dd, J = 7.1, 5.7 Hz, 1H), 5.04 (dd, J = 10.2, 1.0 Hz, 1H), 4.97 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.80 - 4.66 (m,2H), 3.49 - 3.27 (m, 8H), 3.19 (dd, J = 14.0, 6.8 Hz, 2H), 3.10 (ddd, J = 16.1, 8.6, 4.6 Hz, 1H), 2.98 - 2.80(m, 1H), 2.56 (dtd, J = 13.0, 8.1, 4.7 Hz, 1H), 2.15 - 1.96 (m, 1H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LC- MS: m/z: (M+H)+=513.
실시양태 5
Figure pct00101
단계 1:
67 ㎎(0.25 mmol)의 N,N-디메틸-1-(1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)메탄아민(I-5-a)을 5 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 반응을 30 분 동안 수소 하에서 실시하고, 팔라듐 탄소에 의해 촉매화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 56 ㎎의 4-(4-((디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)아닐린(I-5-b)을 황색 고체로서 얻었다. 수율: 97%. LC-MS: m/z: (M+H)+=234.
단계 2:
2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-1-g)을 10 ㎖의 톨루엔 중에 용해시키고, 30 ㎎(0.17 mol, 77%)의 3-클로로퍼옥시벤조산을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 톨루엔을 증발 건조시킨 후, 5 ㎖의 디메틸 술폭시드 중의 4-(4-(디메틸아미노)메틸)피페리딘-1-일)아닐린(I-5-b)(40 ㎎, 0.11 mmol)의 용액을 이에 첨가하고, 0.4 ㎖의 트리플루오로아세트산을 이에 첨가한 후, 온도를 60℃로 승온시키고, 혼합물을 약 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물 및 에틸 아세테이트로 추출하였다. 혼합물을 농축시킨 후, 잔류물을 박층 크로마토그래피(DCM/CH3OH/NH3.CH3OH=100/10/1.5)에 3회 통과시켜 정제하여 29 ㎎의 2-알릴-6-((4-((디메틸아미노)메틸피페리딘-1-일)페닐아미노)-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-1(I-5)을 황색 고체로서 얻었다. 수율: 32%. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.79 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.93 - 6.79 (m, 2H), 5.68 (ddt, J = 16.6, 10.2, 6.2 Hz, 1H), 5.22 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 10.2, 1.3 Hz,1H), 4.94 (dt, J = 17.1, 1.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 3.64 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 3.09 (ddd, J = 16.7, 9.1, 3.8 Hz, 1H), 2.88(dd, J = 16.2, 7.9 Hz, 1H), 2.69 (td, J = 12.4, 2.7 Hz, 2H), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.40 (s, 6H), 2.24 - 2.18 (m, 1H), 2.09(ddt, J = 13.3, 8.7, 6.7 Hz, 3H), 2.00 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 13.1 Hz, 3H), 1.41 (tt, J = 12.1, 6.2 Hz, 2H). LC- MS: m/z: (M+H)+=541.
실시양태 9
Figure pct00102
단계 1:
2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-1-g)(40 ㎎, 0.11 mmol)을 10 ㎖의 톨루엔 중에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(30 ㎎, 0.13 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(30 ㎎, 0.23 mmol) 및 tert-부틸 3-(4-아미노페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-9-카르복실레이트(40 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 생성하여 메틸 9-(4-((2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(I-9-a)(30 ㎎, 40.83%)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=653.
단계 2:
메틸 9-(4-((2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-tert-부틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-카르복실레이트(I-9-a)(30 ㎎, 0.046 mmol)를 4 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 1 ㎖의 트리플루오로아세트산을 이에 첨가한 후, 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 6-((4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-9-b)(30 ㎎, 118.1%)을 황갈색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=553.
단계 3:
6-((4-(3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-9-b)(30 ㎎, 0.054 mmol)을 2 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 37% 포름알데히드 수용액(88 ㎎, 1.08 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(17 ㎎, 0.081 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 생성하여 2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-9)을 황색 고체(10.77 ㎎, 35.01%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.79 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1 Hz, 1H),7.50 (dd, J = 22.7, 8.8 Hz, 2H), 6.96 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.74 (ddt, J = 16.4, 10.3, 6.1 Hz, 1H), 5.16 - 5.10(m, 1H), 5.06 (dd, J = 10.3, 1.2 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.38 - 3.28 (m,4H), 3.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.96 - 2.79 (m, 1H), 2.64 - 2.45 (m, 5H), 2.28 (s,3H), 2.12 - 1.97 (m, 1H), 1.75 - 1.54(m, 8H). LC- MS: m/z: (M+H)+=567.
실시양태 12
Figure pct00103
단계 1:
tert-부틸 5-(4-니트로페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(64 ㎎, 0.2 mmol)(I-12-a) 및 10% 팔라듐 탄소(30 ㎎)를 25 ㎖의 메탄올에 첨가하고, 반응 플라스크를 수소 풍선으로 3회 환기시키고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 수소 대기 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켜 55 ㎎의 tert-부틸 5-(4-아미노페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(I-12-b)을 갈색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율은 95%이었다. LC- MS: m/z: (M+H)+=290.
단계 2:
m-클로로퍼옥시벤조산(25 ㎎, 0.112 mmol)을 20 ㎖의 톨루엔 중의 2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(35 ㎎, 0.95 mmol)(I-16-h)의 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. tert-부틸 5-(4-아미노페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(55 ㎎, 0.19 mmol)(I-12-b) 및 0.2 ㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 박층 크로마토그래피{7 M 암모니아 메탄올:(디클로로메탄:에틸 아세테이트=8:2)}=1:18에 의해 정제하여 40 ㎎의 tert-부틸 5-(4-((2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(I-12-c)를 황색 고체로서 얻었다. 수율: 69%. LC-MS: m/z: (M+H)+=611.
단계 3:
tert-부틸 5-(4-((2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실레이트(30 ㎎, 0.049 mmol)(I-12-c)를 10 ㎖의 디클로로메탄에 첨가한 후, 브롬화아연(40 ㎎, 0.178 mmol)을 이에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 30 ㎖의 디클로로메탄, 1 ㎖의 메탄올 및 포화 중탄산나트륨 용액(3 ㎖)을 이에 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 교반한 후, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 박층 크로마토그래피{7 M 암모니아 메탄올:(디클로로메탄:에틸 아세테이트=9:1)}=1:8에 의해 정제하여 14 ㎎의 6-((4-(2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄-2-일)페닐)아미노)-2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-12)을 황색 고체로서 얻었다. 수율: 55%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.34 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 6.47 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.79 - 5.59 (m, 1H), 5.01 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.75 (m, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.88 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 3.63 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 3.21 - 2.98 (m, 4H), 2.93 - 2.82 (m, 2H), 2.42 - 2.25 (m, 2H), 2.02 - 1.84 (m, 2H), 1.63 (d, 3H). LC-MS: m/z: (M+H)+=511.
실시양태 13
Figure pct00104
단계 1:
tert-부틸 7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[3-4]노난-2-카르복실레이트(80 ㎎, 0.23 mmol)(I-13-a)를 5 ㎖의 디클로로메탄 및 5 ㎖의 트리플루오로아세트산으로 이루어진 혼합 용매에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 황색 고체(I-13-b)로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. LC-MS: m/z: (M+H)+=248.
단계 2:
7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난(55 ㎎, 0.22 mmol)(I-13-b), 0.5 ㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민, 0.4 ㎖의 포름알데히드 수용액 및 소듐 보로하이드리드 아세테이트(240 ㎎, 1.13 mol)를 15 ㎖의 메탄올에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 20 ㎖의 디클로로메탄 및 1 ㎖의 메탄올을 첨가하고, 혼합된 용액을 포화 탄산나트륨 용액(5 ㎖)으로 세정하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 50 ㎎의 2-메틸-7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자페닐[3.5]노난(I-13-c)을 황색 고체로서 86%의 수율로 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=262.
단계 3:
2-메틸-7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난(60 ㎎, 0.23 mmol)(I-13-c) 및 10% 팔라듐 탄소(30 ㎎)를 20 ㎖의 메탄올에 첨가하고, 반응 플라스크를 수소 풍선으로 3회 환기시키고, 반응 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 수소 대기 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켜 50 ㎎의 4-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)아닐린(I-13-d)을 갈색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율은 94%이었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=232.
단계 4:
77%의 함유량을 갖는 m-클로로퍼옥시벤조산(22 ㎎, 0.1 mmol)을 15 ㎖의 톨루엔 중의 2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(35 ㎎, 0.09 mmol)(I-16-h)의 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물 중의 3 ㎖의 디클로로메탄 중의 4-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)아닐린(50 ㎎, 0.22 mmol)(I-13-d) 및 0.2 ㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 박층 크로마토그래피{7 M 암모니아 메탄올:(디클로로메탄:에틸 아세테이트=8:2)}=1:20에 의해 정제하여 7 ㎎의 2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-((4-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)아미노)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-13)을 황색 고체로서 13%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.69 (ddt, J = 16.8, 10.2, 6.3 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 10.2, 1.0 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 4.84 (dd, J = 15.6, 5.5 Hz, 1H), 4.72 (dd, J = 15.7, 6.6 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 13.5 Hz, 4H), 3.11-3.02 (m, 5H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.50-2.42 (s, 3H), 2.42-2.26 (m, 2H), 1.96-1.87 (m, 4H), 1.63 (s, 3H). LC- MS: m/z: (M+H)+=553.
실시양태 14
Figure pct00105
2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-5,6-디히드로시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-메틸티오-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-16-h)(40 ㎎, 0.11 mmol)을 10 ㎖의 톨루엔 중에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(30 ㎎, 0.13 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(30 ㎎, 0.23 mmol) 및 4-(7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)아닐린(I-14-a)(30 ㎎, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 생성하여 2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-((4-(7-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-일)페닐)아미노)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(화학식 I-14로 표시됨)을 황색 고체(28 ㎎, 46.78%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.71 (d, J = 40.7 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 15.2, 7.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.1Hz, 1H), 7.41 (ddd, J = 29.8, 17.3, 7.9 Hz, 2H), 6.46 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.73 (ddt, J = 16.4, 10.3, 6.1 Hz,1H), 5.04 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 4.98 - 4.91 (m, 2H), 4.76 (dt, J = 23.8, 14.4 Hz, 2H), 3.62 (s, 4H),3.06 (dt, J = 16.0, 6.9 Hz, 1H), 2.95 - 2.67 (m, 5H), 2.55 (s, 3H), 2.25 (dt, J = 15.2, 7.4 Hz, 2H), 1.98 (t, J= 5.3 Hz, 4H), 1.59 (s, 3H). LC- MS: m/z: (M+H)+=553.
실시양태 16
Figure pct00106
단계 1:
2-클로로-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘(I-16-a)(23.0 mmol)을 톨루엔(30 ㎖) 중에 용해시키고, 옥시브롬화인(46 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 환류 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH 값은 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하여 9로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 흡인-여과하고, 미정제 생성물을 증발 건조시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0-50/50)에 의해 정제하여 표적 화합물 2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘(I-16-b)(4.0 g, 89%)을 회색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=198.
단계 2:
2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘(I-16-b)(18.0 mmol)을 디클로로메탄(20 ㎖) 중에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(27.0 mmol, 70%)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후, 반응 혼합물의 pH 값은 포화 중탄산나트륨 수용액의 첨가에 의해 9로 조절한 후, 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 흡인-여과하고, 증발 건조시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/0-97/3)에 의해 정제하여 표적 화합물 2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드(I-16-c)(3.2 g, 84%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=216.
단계 3:
2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘 1-옥시드(I-16-c)(15.0 mmol)를 아세트산 무수물(30 ㎖) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 증발 건조시켰다. 반응 혼합물의 pH 값은 포화 중탄산나트륨 수용액의 첨가에 의해 9로 조절하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 흡인-여과하고, 미정제 생성물을 증발 건조시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0-50/50)에 의해 정제하여 표적 화합물 2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(I-16-d)(2.7 g, 71%)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=256.
단계 4:
2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-일 아세테이트(I-16-d)(11.0 mmol)를 에탄올(15 ㎖) 및 물(10 ㎖) 중에 용해시키고, 수산화칼륨(12.0 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 흡인-여과하고, 미정제 생성물을 증발 건조시키고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0-50/50)에 의해 정제하여 표적 화합물 2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올(I-16-b)(1.50 g, 66%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=214.
단계 5:
2-브로모-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올(I-16-e)(7.0 mmol)을 디클로로메탄(50 ㎖) 중에 용해시키고, 3-옥소-115-벤조[d][1,2]요오도아졸-1,1,1(3H)-트리아세테이트(14.0 mmol)를 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0-50/50)에 의해 정제하여 표적 화합물 2-브로모-5,6-디히드로-7H-시클로펜타[b]피리딘-7-온(I-16-f)(1.20 g, 81%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+= 212.
단계 6:
2-브로모-5,6-디히드로-7H-시클로펜타[b]피리딘-7-온(I-16-f)(3.54 mmol)을 무수 테트라히드로푸란(10 ㎖) 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸마그네슘 브로마이드(7.07 mmol)를 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 첨가에 의해 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0-50/50)에 의해 정제하여 표적 화합물 2-브로모-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올(I-16-g)(320 ㎎, 39.7%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=229.
단계 7:
2-알릴-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-1-f)(1.54 mmol)을 무수 1,4-디옥산(20 ㎖) 중에 용해시키고, N1,N2-디메틸에틸-1,2-디아민(2.81 mmol), 요오드화구리(1.40 mmol), 탄산칼륨(1.96 mmol) 및 2-브로모-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-7-올(I-16-g)(1.40 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 110℃로 질소의 보호 하에서 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트=100/0-50/50)에 의해 정제하여 표적 화합물 2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-16-h)(170 ㎎, 32.8%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+= 370.
단계 8:
2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-16-h)(0.23 mmol)을 톨루엔(15 ㎖) 중에 용해시키고, 3-클로로펜옥시포름산(0.25 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 얻은 술폭시드 중간체를 디메틸 술폭시드(10 ㎖) 중에 용해시키고, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(I-16-f)(0.25 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH 값은 포화 탄산나트륨 용액으로 9로 조절하고, 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 이에 첨가하고, 상을 분리하고, 유기 상을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 생성하고, 액체 상에 의해 정제하여 2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-16)을 백색 고체(25 ㎎, 21.2%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.11 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.27 (s, 2H), 7.94 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.77-7.53 (m, 3H), 6.92 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.76-5.63 (m, 1H), 5.00 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 17.1 Hz,1H), 4.81-4.54 (m, 3H), 3.11 (s, 4H), 3.04-2.92 (m, 1H), 2.81 (dd, J = 15.1, 8.0 Hz, 1H), 2.48 (s, 4H),2.24 (s, 3H), 2.14 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.01 (dd, J = 15.3, 7.7 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H). LC- MS: m/z: (M+H)+=513.
실시양태 17
Figure pct00107
단계 1:
3-(4-니트로페닐)프로피온산(300 ㎎, 1.54 mmol) 및 피롤리딘(I-17-a)(131 ㎎, 1.84 mmol)을 5 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 프로필포스폰산 무수물(1.47 g, 50%, 2.31 mmol)의 용액을 이에 첨가하고, 반응을 15℃에서 1 시간 동안 실시하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼(메탄올/디클로로메탄=0-10%)에 통과시켜 정제하여 백색 고체(I-17-b)(300 ㎎, 78.6%)를 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+= 249.
단계 2:
3-(4-니트로페닐)-1-피롤리딘-1-일-프로판-1-온(I-17-b)(50 ㎎, 0.20 mmol)을 10 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 10% Pd/C(30 ㎎)를 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 수소(15 psi)와 함께 2 시간 동안 교반하였다. 잔류물을 여과하고, 농축시켜 백색 고체(I-17-c)(40 ㎎, 91%)를 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=219.
단계 3:
2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-2-일)-6-메틸티오-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-18-h)(40, 0.10 mmol)을 10 ㎖의 톨루엔 중에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(32 ㎎, 0.14 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(30 ㎎, 0.23 mmol) 및 3-(4-아미노페닐)-1-피롤리딘-1-일프로판-1-온(I-17-c)(27 ㎎, 0.13 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖)으로 희석하고, 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 생성하여 2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-((4-(3-옥소-3-(피롤리딘-1-일)프로필)페닐)아미노)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-17)(28.55 ㎎, 49%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.83 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 18.0, 8.3 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.20(d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.81 - 5.66 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 4.94 (ddd, J = 14.9, 10.8, 3.6 Hz,2H), 4.81 - 4.68 (m, 1H), 3.39 (dd, J = 11.5, 4.8 Hz, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.91 (dt, J = 10.7, 7.3 Hz, 4H), 2.63(t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.14 - 1.93 (m, 3H), 1.92 - 1.75 (m, 5H), 1.62 (d, J = 8.4 Hz, 3H). LC- MS: m/z: (M+H)+=554.
실시양태 18
Figure pct00108
단계 1:
2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린(2 g, 11.93 mmol)(I-18-a)을 40 ㎖의 아세토니트릴 중에 용해시키고, 브로모트리메틸실란(7.3 g, 43.7 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로파 하에서 150℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(30 ㎖)으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액(20 ㎖×3)으로 세정하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르=0-100%)에 통과시켜 정제하여 생성물 2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린(I-18-b)(2.4 g, 95%)을 무색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=554.
단계 2:
2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린(I-18-b)(2.4 g, 11 mmol)을 20 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(3.3 g, 70%, 14 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액으로 켄칭시키고, 디클로로메탄(30 ㎖×2)으로 추출하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르=0-50%)에 통과시켜 정제하여 생성물 2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 1-옥시드(I-18-c)(2.36 g, 91%)를 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=228.
단계 3:
2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 1-옥시드(I-18-c)(2.36 g, 10.3 mmol)를 50 ㎖의 아세트산 무수물 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르=0-50%)에 통과시켜 정제하여 생성물 2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일 아세테이트(I-18-d)(2.2 g, 79%)를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=270.
단계 4:
2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일 아세테이트(I-18-d)(2.2 g, 8.17 mmol)를 20 ㎖의 에탄올 중에 용해시키고, 50 ㎖의 에탄올 중에 용해된 KOH(500 ㎎, 8.93 mmol)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 50 ㎖의 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(50 ㎖×2)으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 무색 오일 생성물 2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-올(I-18-e)(1.6 g, 86%)을 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=228.
단계 5:
2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-올(I-18-e)(1.6 g, 7.0 mmol)을 50 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 데스-마틴 시약(8 g, 18.86 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 15℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 수용액, 티오황산나트륨 수용액으로 세정하고, 디클로로메탄(30 ㎖×2)으로 추출하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르=0-50%)에 통과시켜 정제하여 2-브로모-6,7-디히드로퀴놀린-8(5H)-온(I-18-f)(760 ㎎, 59%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=242.
단계 6:
2-브로모-6,7-디히드로퀴놀린-8(5H)-온(I-18-f)(1.2 g, 5.3 mmol)을 50 ㎖의 테트라히드로푸란 중에 용해시키고, 3 M 메틸마그네슘 브로마이드(2.6 ㎖, 7.8 mmol)를 0℃에서 첨가하고, 첨가 후 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시키고, 유기 상을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르=0-50%)에 통과시켜 정제하여 2-브로모-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-올(I-18-g)(1.3 g, 82%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+= 226.
단계 7:
2-브로모-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-올(I-18-g)(750 ㎎, 3.10 mmol), 2-알릴-6-메틸티오-1H-피라졸로[1][3,4-d]피리미딘-3-온(I-1-f)(688 ㎎, 3.10 mmol), 요오드화구리(592 ㎎, 3.0978 mmol), 탄산칼륨(855 ㎎, 6.1955 mmol) 및 N1,N2-디메틸에탄-1,2-디아민(410 ㎎, 4.65 mmol)의 혼합물을 20 ㎖의 디옥산 중에 현탁시키고, 혼합물을 95℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼(에틸 아세테이트/석유 에테르=0-60%)에 통과시켜 정제하여 2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-18-h)(430 ㎎, 36.2%)을 백색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+= 384.
단계 8:
2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-18-h)(40 ㎎, 0.10 mmol)을 10 ㎖의 톨루엔 중에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(30 ㎎, 0.14 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(30 ㎎, 0.23 mmol) 및 tert-부틸 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실레이트(33 ㎎, 0.12 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 생성하여 tert-부틸 4-(4-((2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-tert-부틸-4-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(I-18-i)(25 ㎎, 39.12%)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+= 613.
단계 9:
tert-부틸 4-(4-((2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-tert-부틸-4-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실레이트(I-18-i)(25 ㎎, 0.041 mmol)를 3 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 염산/디옥산 용액(3 ㎖, 4 M)을 이에 첨가한 후, 반응 혼합물을 15℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, HPLC에 의해 생성하여 회백색 고체인 2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-((4-(피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-18)(19 ㎎, 94.14%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.81 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 - 7.70 (m, 2H), 7.62 (d, J = 9.0Hz, 2H), 7.18 - 6.92 (m, 2H), 5.81 - 5.60 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 10.2, 1.2 Hz, 1H), 4.99 - 4.91 (m, 2H),4.79 (dd, J = 16.1, 6.3 Hz, 1H), 3.38 (d, J = 10.4 Hz, 8H), 2.99 - 2.79 (m, 2H), 2.18 - 1.93 (m, 3H), 1.92 -1.77 (m, 1H), 1.63 (s, 3H). LC- MS: m/z: (M+H)+=513.
실시양태 19
Figure pct00109
2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-18-h)(40 ㎎, 0.11 mmol)을 10 ㎖의 톨루엔 중에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(30 ㎎, 0.13 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(30 ㎎, 0.23 mmol) 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(30 ㎎, 0.16 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 생성하여 2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-19)을 황색 고체(26 ㎎, 47.34%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78 (s, 1H), 7.83 - 7.65 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 9.1Hz, 2H), 5.90 - 5.61 (m, 1H), 5.05 (dd, J = 10.2, 0.9 Hz, 1H), 4.95 (dd, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H), 4.79 (dd, J= 16.1, 6.3 Hz, 1H), 3.26 - 3.11 (m, 4H), 2.97 - 2.76 (m, 2H), 2.76 - 2.58 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.15 -1.92 (m, 3H), 1.92 - 1.76 (m, 1H), 1.61 (d, J = 8.9 Hz, 3H). LC- MS: m/z: (M+H)+=527.
실시양태 20 및 실시양태 21
Figure pct00110
단계 1:
tert-부틸 7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[3-4]노난-2-카르복실레이트(80 ㎎, 0.23 mmol)(화학식 I-20-a로 표시됨) 및 10% 팔라듐 탄소(30 ㎎)를 25 ㎖의 메탄올에 첨가하고, 반응 플라스크를 수소 풍선으로 3회 환기시키고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 수소 대기 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켜 70 ㎎의 tert-부틸 7-(4-아미노페닐)-2,7-디아자스피로[3-4]노난-2-카르복실레이트(I-20-b)를 갈색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율은 95%이었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=318.
단계 2:
m-클로로퍼옥시벤조산(38 ㎎, 0.17 mmol)을 15 ㎖의 톨루엔 중의 2-알릴-1-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(53 ㎎, 0.143 mmol)(I-23-f)의 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에서 3 ㎖의 디클로로메탄 중의 tert-부틸 7-(4-아미노페닐)-2,7-디아자스피로[3-4]노난-2-카르복실레이트(60 ㎎, 0.189 mmol)(I-20-b) 및 0.2 ㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 박층 크로마토그래피{7 M 암모니아 메탄올:(디클로로메탄:에틸 아세테이트=8:2)}=1:13에 의해 정제하여 70 ㎎의 메틸 7-(4-((2-알릴-1-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-2,7-디아자피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(I-20-c)를 황색 고체로서 얻었다. 수율: 76%. LC-MS: m/z: (M+H)+=639.
단계 3:
메틸 7-(4-((2-알릴-1-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)-2,7-디아자피로[3.5]노난-2-카르복실레이트(I-20-c)(70 ㎎, 0.11 mmol)를 5 ㎖의 디클로로메탄 및 5 ㎖의 트리플루오로아세트산의 혼합 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 30 ㎖의 디클로로메탄 및 2 ㎖의 메탄올을 이에 첨가하고, 얻은 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(10 ㎖)으로 세정하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 박층 크로마토그래피{7 M 암모니아 메탄올:(디클로로메탄:에틸 아세테이트=8:1)}=1:9에 의해 정제하여 45 ㎎의 6-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)아미노)-2-알릴-1-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-21)을 황색 고체로서 얻었다. 수율: 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.73 (ddt, J = 16.3, 10.3, 6.0 Hz, 1H), 5.07 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.67 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 3.46 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 3.13 - 3.05 (m, 4H), 2.94 - 2.78 (m, 2H), 2.35 - 2.20 (m, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.99 - 1.78 (m, 6H). LC- MS: m/z: (M+H)+=539.
단계 4:
6-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)아미노)-2-알릴-1-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(25 ㎎, 0.046 mmol)(I-21), 0.1 ㎖의 포름알데히드 수용액 및 소듐 보로하이드리드 아세테이트(30 ㎎, 0.14 mmol)를 8 ㎖의 메탄올에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 20 ㎖의 디클로로메탄 및 1 ㎖의 메탄올을 이에 첨가하고, 얻은 혼합물을 포화 탄산나트륨 용액(5 ㎖)으로 세정하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 박층 크로마토그래피{7 M 암모니아 메탄올:(디클로로메탄:에틸 아세테이트=8:2)}=1:10에 의해 정제하여 45 ㎎의 2-알릴-1-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-((4-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)아미노)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-20)을 황색 고체로서 58%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 5.74 (ddt, J = 16.3, 10.3, 6.0 Hz, 1H), 5.08 (dd, J = 10.2, 1.0 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 4.77 - 4.63 (m, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 8H), 2.96 - 2.78 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.98 - 1.79 (m, 6H). LC- MS: m/z: (M+H)+=553.
실시양태 23
Figure pct00111
단계 1:
2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린(I-23-a)(0.71 g, 4.23 mmol) 및 브로모트리메틸실란(3 g, 19.6 mmol)을 15 ㎖의 아세토니트릴에 첨가하고, 혼합물을 가열하고, 150℃에서 3 시간 동안 마이크로파 조건 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 농축시키고, 10 ㎖의 포화 중탄산나트륨 용액을 pH 값이 약 10이 될 때까지 서서히 첨가한 후, 혼합물을 디클로로메탄(3*30 ㎖)으로 3회 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에테르=0-15%)을 통하여 정제하여 0.82 g의 2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린(I-23-b)을 무색 오일로서 얻었다. 수율: 91%. LC-MS: m/z: (M+H)+=212.
단계 2:
2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린(I-23-b)(0.82 g, 3.9 mmol)을 25 ㎖의 디클로로메탄에 첨가한 후, 77% m-클로로퍼옥시벤조산(1.32 g, 5.9 mmol)을 또한 25 ㎖의 디클로로메탄에 첨가하고, 혼합물을 화합물 2의 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세정하고, 수성 상을 디클로로메탄(3*30 ㎖)으로 3회 추출하고, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에테르=0-80%)에 의해 정제하여 0.82 g의 2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 1-옥시드(I-23-c)를 백색 고체로서 얻었다. 수율: 93%. LC-MS: m/z: (M+H)+=228.
단계 3:
2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린 1-옥시드(I-23-c)(0.82 g, 3.6 mmol)를 20 ㎖의 아세트산 무수물 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 120℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시킨 후, 30 ㎖의 디클로로메탄을 이에 첨가하고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨 용액(2*10 ㎖)으로 2회 세정한 후, 10 ㎖의 포화 염수로 1회 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에테르=0-30%)에 통과시켜 0.74 g의 2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일 아세테이트(I-23-d)를 무색 오일로서 얻었다. 수율: 76%. LC-MS: m/z: (M+H)+=270.
단계 4:
2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-일 아세테이트(I-23-d)(0.74 g, 2.7 mmol)를 20 ㎖의 에탄올에 첨가한 후, 에탄올 중의 수산화칼륨(154 ㎎, 2.75 mmol)의 20 ㎖의 용액을 이에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 25 ㎖의 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 대부분의 에탄올을 증발시킨 후, 혼합물을 디클로로메탄(3*25 ㎖)으로 추출하고, 20 ㎖의 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시킨 후, 잔류물을 컬럼(에틸 아세테이트:석유 에테르=0-50%)에 통과시켜 0.58 g의 2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-올(I-23-e)을 무색 오일로서 얻었다. 수율: 93%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.71 (t, J = 6.6 Hz, 0H), 3.55 (s, 0H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.32 - 2.18 (m, 1H), 2.09 - 1.95 (m, 1H), 1.90 - 1.74 (m, 2H). LC- MS: m/z: (M+H)+=227.
단계 5:
2-브로모-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-8-올(I-23-e)(0.58 g, 2.54 mmol), 2-알릴-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(0.58 g, 2.61 mmol)(I-1-f), 요오드화구리(0.5 g, 2.6 mmol), 탄산칼륨(0.72 g, 5.22 mmol) 및 N1,N2-디메틸에틸렌디아민(0.46 g, 5.2 mmol)을 20 ㎖의 1,4-디옥산에 첨가하고, 혼합물을 밤새 100℃에서 아르곤의 보호 하에서 교반하였다. 반응 생성물을 냉각시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻은 후, 미정제 생성물을 컬럼(메탄올: 디클로로메탄=0-10%)에 통과시켜 정제하여 0.50 g의 2-알릴-1-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-23-f)을 백색 고체로서 얻었다. 수율: 50%. LC-MS: m/z: (M+H)+=370.
단계 6:
m-클로로퍼옥시벤조산(38 ㎎, 0.17 mmol)을 20 ㎖의 톨루엔 중의 2-알릴-1-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(53 ㎎, 0.14 mmol)(I-23-f)의 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(35 ㎎, 0.18 mmol)(I-1-h) 및 0.2 ㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼(메탄올:디클로로메탄=0-20%)에 통과시켜 정제한 후, 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 생성하여 34 ㎎의 2-알릴-1-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-((4-(4-메틸피페라진-1-일(페닐)아미노)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-23)을 황색 고체로서 얻었다. 수율: 34%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.72 (ddt, J = 16.4, 10.3, 6.0 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 10.2, 0.9 Hz, 1H), 4.99 (dd, J = 17.1, 1.2 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.67 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.90 (s, 1H), 3.24 - 3.13 (m, 4H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.33 - 2.24 (m, 1H), 2.06 - 2.03 (m, 1H), 1.91 - 1.77 (m, 2H). LC- MS: m/z: (M+H)+=513.
실시양태 28
Figure pct00112
단계 1:
N,N-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-아민(60 ㎎, 0.24 mmol)(I-28-a) 및 10% 팔라듐 탄소(30 ㎎)를 25 ㎖의 메탄올에 첨가하고, 반응 플라스크를 수소 풍선으로 3회 환기시키고, 반응 혼합물을 3 시간 동안 실온에서 수소 대기 중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켜 50 ㎎의 1-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민(I-28-b)을 갈색 고체로서 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율은 95%이었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=220.
단계 2:
m-클로로퍼옥시벤조산(30 ㎎, 0.134 mmol)을 15 ㎖의 톨루엔 중의 2-알릴-1-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(40 ㎎, 0.108 mmol)(I-23-f)의 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 1-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민(50 ㎎, 0.228 mmol)(I-28-b) 및 0.2 ㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 생성하여 25 ㎎의 2-알릴-6-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-1-(8-히드록시-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온 포르메이트(I-28)를 황색 고체로서 42%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.61 (q, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.78 - 5.65 (m, 1H), 5.07 (d, J = 10.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.72 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.06 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (t, J = 11.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 6H), 2.30 (m, 1H), 2.18 - 1.98 (m, 3H), 1.85 (m, 4H). LC- MS: m/z: (M+H)+=541.
실시양태 32 및 실시양태 33
Figure pct00113
단계 1:
2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-6,7-디히드로-5H-퀴놀린-2-일)-6-메틸티오-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(40 ㎎, 0.104 mmol)(I-18-h)을 10 ㎖의 톨루엔 중에 용해시키고, 3-클로로퍼옥시벤조산(30 ㎎, 0.13 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 디이소프로필에틸아민(30 ㎎, 0.23 mmol) 및 tert-부틸 (3aR,6aS)-2-(4-아미노페닐)-1,3,3a,4,6,6a-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-5-카르복실레이트(30 ㎎, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시키고, TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 생성하여 tert-부틸 (3aR,6aS)-5-(4-((2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(I-32-a)(35 ㎎, 52.53%)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=639.
단계 2:
tert-부틸 (3aR,6aS)-5-(4-((2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-3-옥소-2,3-디히드로-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-6-일)아미노)페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(I-32-a)(35 ㎎, 0.055 mmol)를 3 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 디옥산 중의 염산의 4 M 용액 6 ㎖를 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켜 2-알릴-6-((4-((3aR,6aS)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤로-2(1H)-일)페닐)아미노)-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-33)(30 ㎎, 95.21%)을 황갈색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.76 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz,2H), 5.89 - 5.56 (m, 1H), 5.05 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.96 (s, 1H), 4.80 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H),3.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26 (s, 5H), 3.24 (s, 1H), 2.89 (d, J = 6.3 Hz, 2H),2.16 - 1.95 (m, 4H), 1.86 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H). LC- MS: m/z: (M+H)+=539.
단계 3:
2-알릴-6-((4-((3aR,6aS)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤로-2(1H)-일)페닐)아미노)-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-33)(30 ㎎, 0.052 mmol)을 2 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 37% 포름알데히드 수용액(21 ㎎, 0.26 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(22 ㎎, 0.10 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, TLC(디클로로메탄/메탄올=10/1)에 의해 생성하여 20 ㎎의 황색 고체를 얻은 후, 고체를 액체 상에서 생성하여 2-알릴-1-(8-히드록시-8-메틸-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린-2-일)-6-((4-((3aR,6aS)-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아미노)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-32)(8.5 ㎎, 29%)을 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78 (s, 1H), 7.72 (s, 2H), 7.52 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.73 (ddd, J = 16.7, 10.2, 6.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.99 - 4.92 (m, 2H), 4.79 (dd, J =16.1, 6.3 Hz, 1H), 3.53 - 3.38 (m, 4H), 3.18 (d, J = 7.1 Hz, 4H), 3.03 (d, J = 10.4 Hz, 2H), 2.96 - 2.83 (m,2H), 2.74 (s, 3H), 2.13 - 1.97 (m, 4H), 1.93 - 1.80 (m, 1H), 1.63 (s, 3H). LC- MS: m/z: (M+H)+=553.
실시양태 34
Figure pct00114
단계 1:
4-브로모아닐린(I-34-a)(58.1 mmol)을 톨루엔 (250 ㎖) 중에 용해시키고, 탄산칼륨(87.2 mmol) 및 벤질 클로로포르메이트(87.2 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 16 시간 동안 질소의 보호 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 소량의 에틸 아세테이트로 세정하여 15.2 g의 표적 화합물 벤질 (4-브로모페닐)카르바메이트(I-34-b)를 백색 고체로서 85.4%의 수율로 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=306.
단계 2:
벤질 (4-브로모페닐)카르바메이트(I-34-b)(16.0 mmol)를 1,2-디메톡시에탄(50 ㎖) 중에 용해시키고, 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)-1,3,2-디옥사보롤란(화학식 I-34-c로 표시됨)(16.0 mmol), 탄산나트륨(42.0 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(1.6 mmol)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/0-95/5)에 의해 정제하여 5.6 g의 표적 화합물 벤질 (4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)페닐)카르바메이트(I-34-d)를 백색 고체로서 94%의 수율로 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=367.
단계 3:
벤질 (4-(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-7-엔-8-일)페닐)카르바메이트(I-34-d)(15.0 mmol)를 테트라히드로푸란(30 ㎖) 중에 용해시켰다. 염산(20 ㎖, 4 mmol/ℓ)을 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH 값은 탄산칼륨으로 9로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기 상을 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 4.0 g의 표적 화합물 벤질 (4'-옥소-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바메이트(I-34-e)를 황색 고체로서 81%의 수율로 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=322.
단계 4:
벤질 (4'-옥소-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바메이트(I-34-e)(12.0 mmol)를 디클로로메탄(25 ㎖) 중에 용해시키고, 디메틸아민 히드로클로라이드(25.0 mmol), 디이소프로필에틸아민(25.0 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(37.0 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올=100/0-95/5)에 의해 정제하여 3.5 g의 표적 화합물 벤질 (4'-(디메틸아미노)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바메이트(I-34-f)를 황색 고체로서 80%의 수율로 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=351.
단계 5:
벤질 (4'-(디메틸아미노)-2',3',4',5'-테트라히드로-[1,1'-비페닐]-4-일)카르바메이트(I-34-f)(10.0 mmol)를 메탄올(20 ㎖) 중에 용해시키고, 팔라듐 탄소(350 ㎎)를 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 수소 하에서 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발 건조시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 소량의 에틸 아세테이트로 세정하여 1.2 g의 표적 화합물 4-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)아닐린(I-34-g)을 백색 고체로서 55%의 수율로 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=219.
단계 6:
2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-16-h)(0.14 mmol)을 톨루엔(10 ㎖) 중에 용해시키고, 3-클로로펜옥시포름산(0.15 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 얻은 술폭시드 중간체를 디메틸 술폭시드(10 ㎖) 중에 용해시키고, 4-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)아닐린(I-34-g)(0.15 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 포화 탄산나트륨 용액으로 9로 조절하고, 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 이에 첨가하고, 상을 분리하고, 유기 상을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 생성하고, 액체 상에 의해 정제하여 25 ㎎의 2-알릴-6-((4-(4-(디메틸아미노)시클로헥실)페닐)아미노)-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-34)을 백색 고체로서 34.2%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 0H), 7.72 (dd, J = 24.0, 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.8 Hz, 3H), 7.18(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 6.4 Hz, 0H), 5.37 (s, 0H), 4.99 (dd, J = 39.8, 13.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J =23.4 Hz, 1H), 3.07 (s, 0H), 2.91 (d, J = 7.6 Hz, 0H), 2.54 (s, 2H), 2.36 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.20 (s, 1H),2.04 (s, 1H), 1.64 (s, 1H), 1.55 (s, 1H). LC- MS: m/z: (M+H)+=540.
실시양태 35
Figure pct00115
2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-16-h)(0.14 mmol)을 톨루엔(10 ㎖) 중에 용해시키고, 3-클로로펜옥시포름산(0.15 mmol)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 증발 건조시키고, 얻은 술폭시드 중간체를 디메틸 술폭시드(10 ㎖) 중에 용해시키고, 4-(-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)아닐린(I-35-a)(0.15 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 이에 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 포화 탄산나트륨 용액으로 9로 조절하고, 물(50 ㎖) 및 에틸 아세테이트(50 ㎖)를 이에 첨가하고, 상을 분리하고, 유기 상을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시키고, 생성하고, 액체 상에 의해 정제하여 12.5 ㎎의 2-알릴-1-(7-히드록시-7-메틸-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-((4-(-5-메틸헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아미노)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-35)을 황색 고체로서 17.1%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 23.7, 8.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.8Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.75-5.63 (m, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.97 (dd, J = 39.0, 13.6 Hz, 2H), 4.85-4.63 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.39 (d, J = 9.3 Hz, 2H), 3.30-3.00 (m, 5H), 2.96-2.62 (m, 6H), 2.42-2.24 (m, 2H), 1.63 (s, 3H). LC-MS: m/z: (M+H)+=539.
실시양태 38
Figure pct00116
단계 1:
p-플루오로니트로벤젠(화학식 I-38-a로 표시됨)(1.0 g, 7.09 mmol)을 20 ㎖의 DMSO 중에 용해시킨 후, tert-부틸 (3aR,6aS)-헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(I-38-b)(1.5 g, 7.09 mmol) 및 탄산칼륨(2.9 g, 21 mmol)을 이에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 반응 후, 30 ㎖의 물을 첨가하고, 혼합물을 30 ㎖의 에틸 아세테이트로 2회 매회 추출하였다. 유기 상을 합하고, 30 ㎖의 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 미정제 생성물을 그 다음 단계에 직접 사용하였다. 황색 고체(I-38-c)(2.34 g, 7.02 mmol)를 99%의 수율로 얻었다.
단계 2:
tert-부틸 (3aR,6aS)-5-(4-니트로페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-카르복실레이트(I-38-c)(2.34 g, 7.02 mmol)를 20 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 디옥산 중의 염화수소 4 N 용액 0.5 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 얻은 미정제 생성물을 우선 물로 용해시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 층의 pH 값은 2 N NaOH 용액으로 10으로 조절하고, 여과하여 황색 고체(I-38-d)(1.6 g, 6.90 mmol)를 98%의 수율로 얻었다.
단계 3:
(3aR,6aS)-2-(4-니트로페닐)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤(I-38-d)(300 ㎎, 1.29 mmol)을 메탄올(10 ㎖) 중에 용해시킨 후, 시클로부타논(270 ㎎, 3.86 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(1.37 g, 6.45 mmol)를 이에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 2회 세정하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축에 의해 얻은 미정제 생성물을 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체(I-38-e)(240 ㎎, 0.835 mmol)를 65%의 수율로 얻었다.
단계 4:
(3aR,6aS)-2-시클로부틸-5-(4-니트로페닐)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤(화학식 I-38-e로 표시됨)(240 ㎎, 0.835 mmol) 및 팔라듐 탄소(10 ㎎)를 10 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 반응을 3 시간 동안 실온에서 수소 풍선 하에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 규조토에 의해 여과하여 황색 고체(I-38-f)(176 ㎎, 0.684 mmol)를 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였으며, 82%의 수율로 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=258.1.
단계 5:
m-클로로퍼옥시벤조산(42 ㎎, 0.185 mmol)을 15 ㎖의 톨루엔 중의 2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-1-g)(60 ㎎, 0.168 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻은 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하여 톨루엔 중의 2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸술피닐)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 용액을 얻었다. 4-((3aR,6aS)-5-시클로부틸 헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)아닐린(I-38-f)(48 ㎎, 0.185 mmol) 및 0.1 ㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민을 얻은 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 얻은 미정제 생성물을 분리하고, 박층 크로마토그래피(7 M 암모니아 메탄올: 디클로로메탄=0-10%)에 의해 정제하여 21 ㎎의 표적 화합물을 황색 고체(I-38)로서 21%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.81 - 5.64 (m, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 5.08 - 4.92 (m, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.28 (s, 4H), 3.11 (ddd, J = 16.0, 8.8, 3.7 Hz, 3H), 2.91 (dt, J = 15.9, 7.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.35 (s, 1H), 2.21 - 2.00 (m, 4H). LC-MS: m/z: (M+H)+=565.3.
실시양태 39
Figure pct00117
단계 1:
(3aR,6aS)-2-(4-니트로페닐)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤(I-38-d)(300 ㎎, 1.29 mmol)을 메탄올(10 ㎖) 중에 용해시킨 후, tert-부틸 3-옥사제티딘-1-카르복실레이트(660 ㎎, 3.86 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(1.37 g, 6.45 mmol)를 이에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 2회 세정하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축에 의해 얻은 미정제 생성물을 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체(I-39-a)(470 ㎎, 1.21 mmol)를 94%의 수율로 얻었다.
단계 2:
tert-부틸 3-((3aR,6aS)-5-(4-니트로페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트(I-39-a)(470 ㎎, 1.21 mmol) 및 팔라듐 탄소(10 ㎎)를 10 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 반응을 3 시간 동안 실온에서 수소 풍선 하에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 규조토에 의해 여과하여 황색 고체(I-39-b)(320 ㎎, 0.892 mmol)를 얻고, 이를 그 다음 단계에서 사용하였으며, 74%의 수율로 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=359.2.
단계 3:
m-클로로퍼옥시벤조산(55 ㎎, 0.24 mmol)을 15 ㎖의 톨루엔 중의 2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-1-g)(84 ㎎, 0.236 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻은 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하여 톨루엔 중의 2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸술피닐)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 용액을 얻었다. tert-부틸 3-((3aR,6aS)-5-(4-아미노페닐)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)아제티딘-1-카르복실레이트(I-39-b)(93 ㎎, 0.26 mmol) 및 0.1 ㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민을 얻은 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 얻은 미정제 생성물을 분리하고, 박층 크로마토그래피(7 M 암모니아 메탄올: 디클로로메탄=0-10%)에 의해 정제하여 Boc에 의해 보호된 표적 화합물을 얻었으며, Boc에 의해 보호된 화합물을 20 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 염화수소의 4 N 디옥산 용액 0.5 ㎖를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 얻은 미정제 생성물을 우선 물 로 용해시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 수성 층을 취하고, 그의 pH를 2 N NaOH 용액으로 10으로 조절하고, 여과하여 76 ㎎의 표적을 황색 고체(I-39)로서 57%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.85 - 8.72 (m, 1H), 7.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 5.72 (ddt, J = 16.4, 10.3, 6.1 Hz, 1H), 5.05 (dd, J = 10.2, 1.1 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.44 (m, 2H), 3.44 - 3.36 (m, 0H), 3.31 - 3.15 (m, 2H), 2.97 (s, 1H), 2.89 - 2.71 (m, 1H), 2.37 (dd, J = 9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H). LC-MS: m/z: (M+H)+=566.3.
실시양태 40
Figure pct00118
2-알릴-6-(((4-((3aR,6aS)-5-(아제티딘-3-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)페닐)아미노)-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-39)(70 ㎎, 0.124 mmol)을 메탄올(10 ㎖) 중에 용해시킨 후, 포름알데히드 용액(0.1 ㎖) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(52 ㎎, 0.248 mmol)를 이에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디클로로메탄 및 메탄올의 혼합물(10/1, 20 ㎖) 중에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 2회 세정하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축에 의해 얻은 미정제 생성물을 분리하고, 박층 크로마토그래피(7 M 암모니아 메탄올:디클로로메탄=0-10%)에 의해 정제하여 14 ㎎의 표적 화합물(I-40)을 20%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.39 (s, 2H), 6.63 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.71 (ddd, J = 16.5, 11.3, 5.1 Hz, 1H), 5.30 - 5.17 (m, 1H), 5.01 (dd, J = 32.2, 13.5 Hz, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.44 - 3.31 (m, 2H), 3.21 (dd, J = 14.9, 6.6 Hz, 4H), 3.10 (ddd, J = 16.4, 9.0, 3.9 Hz, 1H), 2.99 (s, 1H), 2.89 (dd, J = 16.2, 8.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.75 (m, 1H), 2.63 (ddd, J = 11.9, 9.9, 5.8 Hz, 1H), 2.49 (s, 1H), 2.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.20 - 2.07 (m, 2H). LC-MS: m/z: (M+H)+=580.0.
실시양태 41
Figure pct00119
단계 1:
(3aR,6aS)-2-(4-니트로페닐)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤(I-38-d)(300 ㎎, 1.29 mmol)을 메탄올(10 ㎖) 중에 용해시킨 후, 1-시클로프로필에탄-1-온(325 ㎎, 3.86 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드리드(1.37 g, 6.45 mmol)를 이에 첨가하고, 혼합물을 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 2회 세정하고, 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축에 의해 얻은 미정제 생성물을 박층 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고체(I-41-a)(250 ㎎, 0.830 mmol)를 65%의 수율로 얻었다.
단계 2:
(3aR,6aS)-2-(1-시클로프로필에틸)-5-(4-니트로페닐)옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤(I-41-a)(250 ㎎, 0.830 mmol) 및 팔라듐 탄소(10 ㎎)를 10 ㎖의 메탄올에 용해시키고, 반응을 3 시간 동안 실온에서 수소 풍선 하에서 교반하였다. 반응을 완료한 후, 혼합물을 규조토에 의해 여과하여 황색 고체(I-41-b)(185 ㎎, 0.682 mmol)를 얻고, 이를 그 다음 단계에 직접 사용하여 82%의 수율로 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=272.2.
단계 3:
m-클로로퍼옥시벤조산(55 ㎎, 0.24 mmol)을 15 ㎖의 톨루엔 중의 2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(I-1-g)(80 ㎎, 0.22 mmol)의 용액에 첨가하고, 얻은 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하여 톨루엔 중의 2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸술피닐)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온의 용액을 얻었다. 4-((3aR,6aS)-5-(1-시클로프로필에틸)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)아닐린(I-41-b)(65 ㎎, 0.24 mmol) 및 0.1 ㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민을 얻은 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 감압 하에서 농축시키고, 얻은 미정제 생성물을 분리하고, 박층 크로마토그래피(7 M 암모니아 메탄올:디클로로메탄=0-10%)에 의해 정제하여 25 ㎎의 표적 화합물을 황색 고체(I-41)로서 19%의 수율로 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.39 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.70 (ddt, J = 16.5, 10.2, 6.2 Hz, 1H), 5.24 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 34.2, 13.6 Hz, 2H), 4.69 (s, 2H), 3.59 (s, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.32 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.28 - 3.18 (m, 2H), 3.15 - 3.04 (m, 3H), 2.95 - 2.82 (m, 2H), 2.62 (ddd, J = 11.8, 8.7, 4.1 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 2.19 - 2.06 (m, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.95 (s, 1H), 0.69 (s, 1H), 0.59 - 0.51 (m, 1H), 0.37 (dd, J = 9.5, 4.7 Hz, 1H), 0.10 (dd, J = 9.8, 4.9 Hz, 1H). LC-MS: m/z: (M+H)+=579.0.
실시양태 42
Figure pct00120
단계 1:
N,N-디메틸-2-(4-니트로페닐)-2-아자스피로[3.3]헵트-6-아민(100 ㎎, 0.383 mmol)(I-42-a) 및 10% 팔라듐 탄소(30 ㎎)를 30 ㎖의 디클로로메탄에 첨가하고, 반응 플라스크를 수소 풍선으로 3회 환기시키고, 반응 혼합물을 밤새 실온에서 수소 대기 중에서 교반하였다. 5 ㎖의 메탄올을 반응 혼합물에 첨가한 후, 혼합물을 여과하고, 증발 건조시켜 85 ㎎의 갈색 고체(I-42-b)를 얻고, 이를 그 다음 단계에서 직접 사용하였다. 수율은 96%이었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=232.
단계 2:
85%의 함유량을 갖는 m-클로로퍼옥시벤조산(75 ㎎, 0.37 mmol)을 15 ㎖의 톨루엔 중의 2-알릴-1-(7-히드록시-6,7-디히드로-5H-시클로펜타[b]피리딘-2-일)-6-(메틸티오)-1,2-디히드로-3H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-온(107 ㎎, 0.3 mmol)(I-42-b)의 용액에 첨가하고, 얻은 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다.
2-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸-2-아자스피로[3.3]헵트-6-아민(I-42-b)(85 ㎎, 0.21 mmol), 0.5 ㎖의 N,N-디이소프로필에틸아민 및 6 ㎖의 디메틸 술폭시드를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 5 ㎖의 포화 탄산나트륨 수용액 및 25 ㎖의 물을 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(3*20 ㎖)으로 3회 추출한 후, 유기 상을 합하고, 20 ㎖의 물 및 20 ㎖의 포화 염화나트륨 용액으로 각각 세정하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물을 박층 크로마토그래피 평판{7 M 암모니아 메탄올:(디클로로메탄:에틸 아세테이트=8:1)=1:9}에 의해 분리하여 40 ㎎의 황색 고체(I-42)를 24%의 수율로 얻었다. LC-MS: m/z: (M+H)+=539, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.35 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 6.40 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.69 (ddt, J = 16.5, 10.2, 6.2 Hz, 1H), 5.28 - 5.19 (m, 1H), 5.03 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.09 (ddd, J = 16.2, 8.9, 3.8 Hz, 1H), 2.95 - 2.83 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.43 - 2.34 (m, 2H), 2.22 - 2.11 (m, 9H).
상기 실시양태와 관련하여, 하기 표 1에 제시된 화합물을 생성하였으며, 그의 구조적 특징은 하기와 같았다:
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
효과 실시양태 1
I. WEE1 키나제에 대한 화합물의 시험관내 억제 효과
테스트 방법:
테스트한 화합물은 ELISA에 의해 Km의 ATP 농도를 갖는 WEE1 키나제에 대하여 스크리닝하였다. 3종의 화합물을 WEE1 키나제에 대하여 스크리닝하여 테스트한 화합물의 키나제 억제 활성을 평가하였다. 검출 방법에서, 테스트한 화합물의 초기 농도는 모두 100 nM로서 선택하였으며, 각각의 화합물은 6개의 구배 희석 농도로 선택하였으며, 구배 희석비는 4배이었으며, 2개의 반복 웰을 각각의 농도에 대하여 검출하였으며, MK1775는 표준 대조군으로서 사용하였다.
WEE1, 카르나 바이오사이언시즈, 인코포레이티드(CarnaBiosciences, Inc.)로부터 구입, 항목 번호 05-177; 디메틸 술폭시드, 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)로부터 구입, 항목 번호 D8418; ATP, 시그마-알드리치로부터 구입, 항목 번호 A7699; DTT 용액, 시그마-알드리치로부터 구입, 항목 번호 43816; 단백질 티로신 키나제(PTK) 기질(폴리-Glu-Tyr), 시그마-알드리치로부터 구입, 항목 번호 P4476; P-Tyr(PY99), 산타 크루즈(Santa Cruz)로부터 구입, 항목 번호 sc-7020; 항마우스 IgG HRP-결합된 항체, 산타 크루즈로부터 구입, 항목 번호 7076S; TMB 액체 기질계, 시그마-알드리치로부터 구입, 항목 번호 T0440; 코스타 스트립웰(Costar Stripwell) 마이크로평판 No Lid 1× 8 평편 바닥, 인증된 고 결합, 시그마-알드리치로부터 구입, 항목 번호 42592; 96웰 화합물 평판, 써모 사이언티픽(Thermo Scientific)으로부터 구입, 항목 번호 267245.
테스트 단계:
1. 코팅 기질: 1) 적절한 부피의 기질 저장 용액 단백질 티로시나제(PTK) 기질(폴리-Glu-Tyr)을 취하고, PBS로 10 배 희석하고, 농도를 250 ㎎/㎖로부터 25 ㎎/㎖로 희석하였다. 혼합물을 고 흡착 96웰 평판에 웰당 125 ㎕로 첨가하였다. 밤새 코팅을 위하여 평판을 인큐베이터 내에서 37℃에서 두었다. 2) 24 시간 후, 96웰 평판을 취하고, 96웰 평판 중의 액체를 붓고, 세정 완충액으로 3회 세정하고, 인큐베이터를 37℃에서 뒤집고, 2 시간 동안 건조시켰다.
2. 화합물 제조 및 전달: 1) 화합물 희석: 10 mM의 테스트 화합물 저장 용액을 취하고, 96웰 화합물 평판 중의 화합물을 DMSO로 다단계로 희석하여 제1의 농도로서 100×화합물의 초기 농도를 얻은 후, DMSO를 4배 구배 희석에 총 6개의 농도에 대하여 사용하였으며, 그 후 2 ㎕의 구배 희석 용액을 48 ㎕의 1×반응 완충액에 각각 첨가하여 4×화합물을 생성하고; 2) 4×화합물을 전달하였다: 이전의 단계에서 설정된 96웰 화합물 평판으로부터 10 ㎕의 4×화합물을 건조된 고 흡착 96웰 평판에 전달하였으며; 10 ㎕의 하기 액체를 무화합물 대조 웰 및 ATP 대조 웰에 첨가하고, 2 ㎕의 DMSO를 48 ㎕의 1×반응 완충액에 첨가하였다.
3. 효소 반응 단계: 1) WEE1 키나제 및 ATP를 2×효소 용액 및 4×ATP 용액으로 각각 1×반응 완충액으로 생성하였다. 상기 스크리닝에서, WEE1 키나제의 최종 농도는 0.15 ng/㎕이며, ATP의 최종 농도는 12 μM이며; 2) 2의 20 ㎕의 효소 용액을 고 흡착 96웰 평판에 첨가하고; 3) 10 ㎕의 4×ATP 용액을 고 흡착 96웰 평판에 첨가하고, 10 ㎕의 1×반응 완충액을 ATP 대조군에 첨가하고; 4) 평판을 헤라우스 멀티퓨즈(HERAEUS Multifuge) X1R 원심분리기에 2,000 rpm에서 20 초 동안 둔 후, 실온에서 두고, 반응을 60 분 동안 실시하였다.
4. 반응 종결 단계: 1) 평판 중의 반응 혼합물을 붓고, 200 ㎕의 세정 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 5회 세정하고; 1차 항체 P-Tyr(PY99)(희석비 1:2,000)을 웰당 100 ㎕를 실온에서 30 분 동안 첨가하였다. 2) 평판 중의 1차 항체를 붓고, 200 ㎕의 세정 완충액을 각각의 웰에 첨가하고, 5회 세정하고; 2차 항체 항-마우스 IgG HRP-결합된 항체(희석비 1:2,000)를 웰당 100 ㎕로 실온에서 30 분 동안 첨가하였다. 3) 평판 중의 2차 항체를 붓고, 세정 완충액으로 5회 세정하고, TMB를 웰당 100 ㎕ 첨가하고, 색상 깊이에 따라 10-30 분 동안 착색시켰다. 판독 이전에 반응을 1 N 황산으로 종결시켰다.
5. 검출 및 데이타 처리: 1) 450 nM에서의 광 흡수를 써모사이언티픽 멀티스캔(ThermoScientific MultiScan) GO로 판독하고, 배경은 650 nM에서 동시에 판독하였다. 2) 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism) 5.0을 사용하여 Log(억제제) 대 반응-변수 기울기(4 파라미터) 곡선을 데이타에 핏팅하고, 해당 IC50(반수 최대 억제 농도)을 계산하였다.
II. 테스트 결과의 데이타
테스트에 사용된 대조 샘플의 구조식은 하기 표 2에 제시하였다.
Figure pct00128
테스트 결과는 하기 표 3에 제시하였다.
Figure pct00129
결론: 표 3에 제시한 바와 같이, 본 개시내용의 화합물은 WEE1 키나제에 대하여 우수한 억제 효과를 가졌다.
효과 실시양태 2
I. COLO 205 세포 및 헬라(Hela) 세포에 대한 화합물의 증식 억제
테스트 방법:
발광 ATP 검출 방법은 p53-결핍 세포주 COLO 205에 대한 및 헬라 세포의 증식에 대한 화합물의 억제 효과를 검출하기 위하여 사용하였다. COLO205 세포, 십스(SIBS)로부터 구입, 세대 P11; ATCC로부터 구입한 헬라, 세대 P13.
테스트 단계:
1. COLO 205 세포의 증식 억제
세포 배양액 및 접종: 실험 1일차에 정상 배양액 중의 세포를 그의 지수 성장률로 취하고, 소화 및 분산시키고, 세포 밀도를 4.375×103 세포/㎖로 조절하고, 웰당 40 ㎕를 96웰 세포 배양 평판에 접종하고, 접종을 완료한 후, 마이크로평판을 인큐베이션을 위하여 37℃ 및 5% CO2에 두었다.
세포의 약물 처치: 실험 3일차에 마이크로평판을 인큐베이터로부터 꺼내고, 9×화합물을 마이크로평판 내의 각각의 웰에 첨가하고, 5 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 여기서 각각의 약물 농도 및 각각의 화합물에 대한 10개의 약물 농도에 대하여 웰을 2회 반복하였다. 상이한 세포주에 따라, 각각의 화합물의 초기 농도는 상이하였으며, 완료 후 마이크로평판을 37℃ 및 5% CO2에서 72 시간 동안 배양하였다.
데이타 수집: 마이크로평판을 인큐베이터로부터 꺼내고, 실온에서 30 분 동안 평형화하였다. 100 ㎕의 ATPlite 반응 혼합물을 실온 평형 후 각각의 웰에 첨가하고, 용액을 실온에서 1,300 rpm으로 2 분 동안 진탕시킨 후, 마이크로평판을 헤라우스 멀티퓨즈 X1R 원심분리기에서 2,000 rpm에서 1 분 동안 두었으며, 실온에서 10 분 동안 평형 후, 형광 신호 값을 인비젼(EnVision)™ 상에서 측정하였다.
화합물의 시험관내 억제 활성을 하기 수학식에 따라 계산하였다: 세포 증식의 억제율: 억제율(%)=(대조군의 신호값-투여군의 신호값)/대조군의 신호값×100%. 각각의 농도의 억제율에 의하면, 50% 억제 농도(IC50)는 LOGIT 방법에 의해 계산하였다.
세포 생존율의 계산: 세포 생존율(%)=투여군의 신호값/대조군의 신호값×100%. 그래프패드 프리즘 5.0을 사용하여 각각의 농도에서 형광 신호값에 대하여 Log(억제제) 대 반응-변수 곡선(4 파라미터) 곡선을 핏팅시키고, 해당 IC50(반수 최대 억제 농도)을 계산하였다.
2. 헬라 세포의 증식 억제
세포 배양 및 접종: 실험 1일차에 정상 배양액 중의 세포를 그의 지수 성장률로 취하고, 소화 및 분산시키고, 세포 밀도를 9×103 세포/㎖로 조절하고, 웰당 40 ㎕를 384웰 세포 배양 평판에 접종하고, 접종을 완료한 후, 마이크로평판을 인큐베이션을 위하여 37℃ 및 5% CO2에 두었다.
세포의 약물 처치: 실험 2일차에 마이크로평판을 인큐베이터로부터 꺼내고, 9×화합물을 마이크로평판 내의 각각의 웰에 첨가하고, 5 ㎕를 각각의 웰에 첨가하고, 여기서 각각의 약물 농도 및 각각의 화합물에 대한 10개의 약물 농도에 대하여 웰을 2회 반복하였다. 상이한 세포주에 따라, 각각의 화합물의 초기 농도는 상이하였으며, 완료 후 마이크로평판을 37℃ 및 5% CO2에서 72 시간 동안 배양하였다.
데이타 수집: 마이크로평판을 인큐베이터로부터 꺼내고, 실온에서 30 분 동안 평형화하였다. 40 ㎕의 ATPlite 반응 혼합물을 실온 평형 후 각각의 웰에 첨가하고, 용액을 실온에서 1,300 rpm으로 2 분 동안 진탕시킨 후, 마이크로평판을 헤라우스 멀티퓨즈 X1R 원심분리기에서 2,000 rpm에서 1 분 동안 두었으며, 실온에서 10 분 동안 평형 후, 형광 신호 값을 인비젼™ 상에서 측정하였다.
화합물의 시험관내 억제 활성을 하기 수학식에 따라 계산하였다: 세포 증식의 억제율: 억제율(%)=(대조군의 신호값-투여군의 신호값)/대조군의 신호값×100%. 각각의 농도의 억제율에 의하면, 50% 억제 농도(IC50)는 LOGIT 방법에 의해 계산하였다.
세포 생존율의 계산: 세포 생존율(%)=투여군의 신호값/대조군의 신호값×100%. 그래프패드 프리즘 5.0을 사용하여 각각의 농도에서 형광 신호값에 대하여 Log(억제제) 대 반응-변수 곡선(4 파라미터) 곡선을 핏팅시키고, 해당 IC50(반수 최대 억제 농도)을 계산하였다.
II. 실험 결과
Figure pct00130
본 개시내용의 구체적인 실시양태를 상기에 기재하였지만, 해당 기술분야의 기술자는 이들이 단지 예이며, 다양한 변경예 또는 수정예는 본 발명의 원리 및 본질로부터 벗어남 없이 상기 실시양태에 이루어질 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 그러므로, 본 개시내용의 보호 범주는 첨부된 청구범위에 의해 정의된다.

Claims (25)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물:
    Figure pct00131

    상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 -(CH2)m-R2, C3-C20 시클로알킬, "1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이며;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2-6, -OR2-7, -SR2-8 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, -(C=O)R2-1-1, -S(=O)2R2 -1-2, -(C=NR2-1- 3)R2 -1-4 또는 1, 2 또는 3개의 R2-1-5에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    또는 R2-1 및 R2-2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R2-1-6에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬을 형성하며; C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 하나 이상의 메틸렌은 산소 원자, 황 원자, 술피닐, 술포닐, 카르보닐, 비닐리덴 또는 -N(R2-1-7)-에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되며; R2-1-7은 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-1-1, R2-1-2 및 R2-1-4는 독립적으로 수소, -NR2-1-1- 1R2 -1-1-2 또는 1, 2 또는 3개의 R2-1-1-3에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-1-1-1 및 R2-1-1-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-1-1-3은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 머캅토, 시아노, 아미노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬티오, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-1-3은 수소, 시아노, -OH, C1-C7 알킬 또는 C1-C7 알콕시로부터 선택되며;
    R2-1-5 및 R2-1-6은 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-1-5- 1R2 -1-5-2, -OR2-1-5-3, -SR2-1-5-4 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-1-5-1, R2-1-5-2, R2-1-5-3 및 R2-1-5-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-3은 독립적으로 수소, -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3 또는 1, 2 또는 3개의 R2-3-4에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    또는 R2-3-1 및 R2-3-2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R2-3-1-1에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬을 형성하며; C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 하나 이상의 메틸렌은 산소 원자, 황 원자, 술피닐, 술포닐, 카르보닐, 비닐리덴 또는 -N(R2-3-1-2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되며; R2-3-1-2는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-3-1-1은 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-3-1-1- 1R2 -3-1-1-2, -OR2-3-1-1-3, -SR2-3-1-1-4 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-3-1-1-1, R2-3-1-1-2, R2-3-1-1-3 및 R2-3-1-1-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-3-3은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-3-4는 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-3-4- 1R2 -3-4-2, -OR2-3-4-3, -SR2-3-4-4 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-3-4-1, R2-3-4-2, R2-3-4-3 및 R2-3-4-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-4는 독립적으로 수소, -CN, -OR2-4-1 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-4-1은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2, -OR2-5-3 또는 1, 2 또는 3개의 R2-5-4에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    또는 R2-5-1 및 R2-5-2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R2-5-1-1에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬을 형성하며; C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 하나 이상의 메틸렌은 산소 원자, 황 원자, 술피닐, 술포닐, 카르보닐, 비닐리덴 또는 -N(R2-5-1-2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되며; R2-5-1-2는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-5-1-1은 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-5-1-1- 1R2 -5-1-1-2, -OR2-5-1-1-3, -SR2-5-1-1-4 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-5-1-1-1, R2-5-1-1-2, R2-5-1-1-3 및 R2-5-1-1-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-5-3은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-5-4는 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-5-4- 1R2 -5-4-2, -OR2-5-4-3, -SR2-5-4-4 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-5-4-1, R2-5-4-2, R2-5-4-3 및 R2-5-4-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2, -OR2-6-3 또는 1, 2 또는 3개의 R2-6-4에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    또는 R2-6-1 및 R2-6-2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R2-6-1-1에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬을 형성하며; C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 하나 이상의 메틸렌은 산소 원자, 황 원자, 술피닐, 술포닐, 카르보닐, 비닐리덴 또는 -N(R2-6-1-2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되며; R2-6-1-2는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-6-1-1은 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-6-1-1- 1R2 -6-1-1-2, -OR2-6-1-1-3, -SR2-6-1-1-4 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-6-1-1-1, R2-6-1-1-2, R2-6-1-1-3 및 R2-6-1-1-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-6-3은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-6-4는 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-6-4- 1R2 -6-4-2, -OR2-6-4-3, -SR2-6-4-4 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-6-4-1, R2-6-4-2, R2-6-4-3 및 R2-6-4-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-7 및 R2-8은 독립적으로 수소 또는 1, 2 또는 3개의 R2-7-1에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-7-1은 독립적으로 시아노, 할로겐, -NR2-7-1- 1R2 -7-1-2, -OR2-7-1-3, -SR2-7-1-4 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-7-1-1, R2-7-1-2, R2-7-1-3 및 R2-7-1-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-9는 독립적으로 -OR2-9-1, -NR2-9- 2R2 -9-3, -SR2-9-4, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -(C=NR2-9- 6)R2 -9-7, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-9-1, R2-9-2, R2-9-3 및 R2-9-4는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9-5-4에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-9-5-4는 독립적으로 수소, 할로겐, 히드록실, 머캅토, 시아노, 아미노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬티오, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-9-6은 독립적으로 수소, -CN, -OR2-9-6-1 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-6-1은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-9-7은 독립적으로 -NR2-9-7- 1R2 -9-7-2, -OR2-9-7-3, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-9-7-1 및 R2-9-7-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    또는 R2-9-7-1 및 R2-9-7-2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R2-9-7-1-1에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬을 형성하며; C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 하나 이상의 메틸렌은 산소 원자, 황 원자, 술피닐, 술포닐, 카르보닐, 비닐리덴 또는 -N(R2-9-7-1-2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되며; R2-9-7-1-2는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-7-1-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 머캅토, 시아노, 아미노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬티오, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-9-7-3은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2, -OR2-9-8-3, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    또는 R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 1, 2 또는 3개의 R2-9-8-1-1에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬을 형성하며; C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 하나 이상의 메틸렌은 산소 원자, 황 원자, 술피닐, 술포닐, 카르보닐, 비닐리덴 또는 -N(R2-9-8-1-2)-에 의해 임의로 및 독립적으로 치환되며; R2-9-8-1-2는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-8-1-1은 독립적으로 할로겐, 히드록실, 머캅토, 시아노, 아미노, C1-C7 알킬, C1-C7 알콕시, C1-C7 알킬티오, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    R2-9-8-3은 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C2-C7 알케닐, C2-C7 알키닐, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬, C6-C10 아릴 또는 C1-C7 헤테로아릴이며;
    상기 경우 중 임의의 하나에서, C3-C14 헤테로시클로알킬, C1-C7 헤테로아릴에서의 헤테로원자는 붕소, 규소, 산소, 황, 셀레늄, 질소 및 인 중 하나 이상으로부터 독립적으로 선택되며; 헤테로원자의 개수는 독립적으로 1, 2, 3 또는 4개이다.
  2. 제1항에 있어서,
    L이 1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬인 경우, C3-C20 시클로알킬은 C3-C20 모노시클릭 시클로알킬, C3-C20 스피로 시클로알킬, C3-C20 융합된 시클로알킬 또는 C3-C20 가교된 시클로알킬이며;
    및/또는 L이 1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬인 경우, C3-C20 시클로알킬은 C3-C20 포화 시클로알킬이며;
    및/또는 R2-1 및 R2-2가 독립적으로 C1-C7 알킬인 경우, C1-C7 알킬은 C1-C3 알킬이며;
    및/또는 L이 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬, C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬, C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬 또는 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이며;
    및/또는 L이 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 포화 헤테로시클로알킬이며;
    및/또는 L이 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 치환되지 않으며;
    및/또는 L이 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 메틸렌은 치환 또는 대체되지 않으며;
    및/또는 L이 1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬, C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬, C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬 또는 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이며;
    및/또는 L이 1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 포화 헤테로시클로알킬이며;
    및/또는 L이 1 또는 2개의 R4에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 R4를 제외하고 치환되지 않으며;
    및/또는 L이 1 또는 2개의 R4에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 메틸렌은 치환 또는 대체되지 않으며;
    및/또는 R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬인 경우, C1-C7 알킬은 C1-C3 알킬이며;
    및/또는 R4가 C3-C14 시클로알킬인 경우, C3-C14 시클로알킬은 C3-C7 시클로알킬이며;
    및/또는 R4가 C3-C14 시클로알킬인 경우, C3-C14 시클로알킬은 C3-C14 포화 시클로알킬이며;
    및/또는 R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C7 헤테로시클로알킬이며;
    및/또는 R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 포화 헤테로시클로알킬이며;
    및/또는 R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 R2-9를 제외하고 치환되지 않으며;
    및/또는 R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 메틸렌은 치환 또는 대체되지 않으며;
    및/또는 R2-9가 독립적으로 C3-C14 시클로알킬인 경우, C3-C14 시클로알킬은 C3-C14 모노시클릭 시클로알킬이며;
    및/또는 R2-9가 독립적으로 C3-C14 시클로알킬인 경우, C3-C14 시클로알킬은 C3-C14 포화 시클로알킬이며;
    및/또는 R2-9-2 및 R2-9-3이 독립적으로 C1-C7 알킬인 경우, C1-C7 알킬은 C1-C3 알킬이며;
    및/또는 R2-3이 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며;
    및/또는 R2-3이 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 포화 헤테로시클로알킬이며;
    및/또는 R2-3이 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 치환되지 않으며;
    및/또는 R2-3이 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 메틸렌은 치환 또는 대체되지 않으며;
    및/또는 R2가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬은 "N, O 및 S 중 1개 또는 2개로부터 선택된 헤테로원자 1개 또는 2개를 갖는 C3-C9 모노시클릭 헤테로시클로알킬"이며;
    및/또는 R2가 1개의 R2-9에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 포화 헤테로시클로알킬이며;
    및/또는 R2가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬의 헤테로원자는 R2-9를 제외하고 치환되지 않으며;
    및/또는 R2가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬에서의 메틸렌은 치환 또는 대체되지 않으며;
    및/또는 R2-9가 독립적으로 C1-C7 알킬인 경우, C1-C7 알킬은 C1-C3 알킬이며,
    및/또는 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물에서 각각의 이성질체의 비는 동일하며;
    및/또는 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물에서의 원자 모두가 그의 자연 존재비(natural abundance)로 존재하는, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물.
  3. 제2항에 있어서,
    L이 1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬인 경우, C3-C20 시클로알킬이 C3-C20 모노시클릭 시클로알킬이며; C3-C20 모노시클릭 시클로알킬이 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이며;
    및/또는 L이 1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬인 경우, C3-C20 시클로알킬이 C3-C20 가교된 시클로알킬이며; C3-C20 가교된 시클로알킬이
    Figure pct00132
    또는
    Figure pct00133
    이며;
    및/또는 R2-1 및 R2-2가 독립적으로 C1-C7 알킬인 경우, C1-C7 알킬이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며;
    및/또는 L이 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬이 C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며; C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬이
    Figure pct00134
    ,
    Figure pct00135
    ,
    Figure pct00136
    또는
    Figure pct00137
    이며;
    및/또는 L이 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬이 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며; C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이
    Figure pct00138
    ,
    Figure pct00139
    ,
    Figure pct00140
    ,
    Figure pct00141
    또는
    Figure pct00142
    이며, 또한
    Figure pct00143
    일 수 있으며;
    및/또는 L이 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬이 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며; C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이
    Figure pct00144
    이며;
    및/또는 L이 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬이 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이며; C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이
    Figure pct00145
    이며;
    및/또는 L이 1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬이 C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬이며; C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬이
    Figure pct00146
    ,
    Figure pct00147
    ,
    Figure pct00148
    또는
    Figure pct00149
    이며;
    및/또는 L이 1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬이 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며; C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이
    Figure pct00150
    ,
    Figure pct00151
    ,
    Figure pct00152
    ,
    Figure pct00153
    또는
    Figure pct00154
    이며, 또한
    Figure pct00155
    일 수 있으며;
    및/또는 L이 1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬이 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며; C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이
    Figure pct00156
    이며;
    및/또는 L이 1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬이 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이며; C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이
    Figure pct00157
    이며;
    및/또는 R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬인 경우, C1-C7 알킬이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며;
    및/또는 R4가 C3-C14 시클로알킬인 경우, C3-C14 시클로알킬이 C3-C7 모노시클릭 시클로알킬, 예를 들면 시클로부틸이며;
    및/또는 R4가 1개의 R2-9에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬이 C3-C7 모노시클릭 헤테로시클로알킬, 예를 들면 아제티디닐, 예를 들면
    Figure pct00158
    이며;
    및/또는 R2-9가 독립적으로 C3-C14 시클로알킬인 경우, C3-C14 시클로알킬이 시클로프로필이며;
    및/또는 R2-9-2 및 R2-9-3이 독립적으로 C1-C7 알킬인 경우, C1-C7 알킬이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필이며;
    및/또는 R2-3이 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 헤테로시클로알킬이
    Figure pct00159
    이며;
    및/또는 R2가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 모노시클릭 헤테로시클로알킬이
    Figure pct00160
    이며;
    및/또는 R2-9가 독립적으로 C1-C7 알킬인 경우, C1-C7 알킬이 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필인, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물.
  4. 제3항에 있어서,
    L이 1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬인 경우, R3이 -NR2- 1R2 -2이며; "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬"이
    Figure pct00161
    이며;
    및/또는 L이 1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬이며, "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이
    Figure pct00162
    ,
    Figure pct00163
    ,
    Figure pct00164
    ,
    Figure pct00165
    ,
    Figure pct00166
    ,
    Figure pct00167
    ,
    Figure pct00168
    ,
    Figure pct00169
    ,
    Figure pct00170
    ,
    Figure pct00171
    또는
    Figure pct00172
    이며, 또한
    Figure pct00173
    또는
    Figure pct00174
    일 수 있으며;
    및/또는 L이 1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 시클로알킬이며, "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이
    Figure pct00175
    이며;
    및/또는 L이 1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, R4가 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬이며, "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이
    Figure pct00176
    또는
    Figure pct00177
    이며;
    및/또는 L이 1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬인 경우, R4가 -NR2-1R2-2이며; "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이
    Figure pct00178
    또는
    Figure pct00179
    인, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 또는 메틸이며;
    및/또는 n이 1 또는 2이며;
    및/또는 L이 -(CH2)m-R2, "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; m이 1 또는 2이며, 또한 3일 수 있으며;
    및/또는 R2, R3 및 R4가 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; R2-1 및 R2-2가 독립적으로 C1-C7 알킬이며; R2-3이 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며; R2-9가 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며; R2-9-2 및 R2-9-3이 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    및/또는 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물이
    Figure pct00180

    가 아닌, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물.
  6. 제5항에 있어서,
    L이 "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    및/또는 R3 및 R4가 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며; R2-1 및 R2-2가 독립적으로 C1-C7 알킬이며; R2-9가 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며; R2-9-2 및 R2-9-3이 독립적으로 C1-C7 알킬"인, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물.
  7. 제2항에 있어서,
    L이 -(CH2)m-R2, "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬" 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬"이며;
    L이 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이 C5-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며;
    L이 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이 C5-C14 스피로 헤테로시클로알킬인, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물.
  8. 제7항에 있어서,
    R2가 -NR2- 1R2 -2이며,
    및/또는 R4가 -NR2- 1R2 -2 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며
    및/또는 R2-1 및 R2-2가 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    및/또는 R2-9가 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬인, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물.
  9. 제8항에 있어서, L이
    Figure pct00181
    ,
    Figure pct00182
    ,
    Figure pct00183
    ,
    Figure pct00184
    ,
    Figure pct00185
    ,
    Figure pct00186
    또는
    Figure pct00187
    인, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물.
  10. 제1항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물이 하기 방안 중 임의의 것인, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물:
    방안 (1):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 -(CH2)m-R2, C3-C20 시클로알킬, "1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    m은 1, 2, 3 또는 4이며;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2-6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
    R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
    R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
    R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
    R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    방안 (2):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 -(CH2)m-R2, "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; m은 1 또는 2이며, 또한 3일 수 있으며;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    방안 (3):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    방안 (4):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 -(CH2)m-R2, "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬" 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬"이며;
    L이 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬은 C5-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며;
    L이 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬은 C5-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며;
    R2는 -NR2- 1R2 -2이며;
    R4는 -NR2- 1R2 -2 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    방안 (5):
    R1은 수소이며;
    n은 1이며;
    L은 -(CH2)m-R2, "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬" 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬"이며;
    L이 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬은 C5-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며;
    L이 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬인 경우, C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬은 C5-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며; R2는 -NR2-1R2-2이며;
    R4는 -NR2- 1R2 -2 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    방안 (6):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 -(CH2)m-R2, "1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬" 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    m은 1, 2, 3 또는 4이며;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    방안 (7):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 -(CH2)m-R2, "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬", "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; m은 1 또는 2이며, 또한 3일 수 있으며;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    방안 (8):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 "1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬" 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R3 및 R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    방안 (9):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 C3-C20 시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬"이며;
    R3은 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2 -6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
    R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
    R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
    R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
    R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    방안 (10):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬이며;
    R3은 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    방안 (11):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 1개의 R3에 의해 치환된 C3-C20 시클로알킬이며;
    R3은 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    방안 (12):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며;
    R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2 -6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
    R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
    R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
    R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
    R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    방안 (13):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며;
    R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    방안 (14):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 스피로 헤테로시클로알킬이며;
    R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    방안 (15):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며;
    R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2 -6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
    R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
    R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
    R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
    R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    방안 (16):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며;
    R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    방안 (17):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 융합된 헤테로시클로알킬이며;
    R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    방안 (18):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1 또는 2개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이며;
    R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2 -6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
    R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
    R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
    R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
    R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    방안 (19):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이며;
    R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    방안 (20):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 "1개의 R4에 의해 치환된 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며; C3-C14 헤테로시클로알킬은 C3-C14 가교된 헤테로시클로알킬이며;
    R4는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2 또는 "1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 C1-C7 알킬"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    방안 (21):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 (CH2)m-R2이며;
    m은 1, 2, 3 또는 4이며;
    R2, R3 및 R4는 독립적으로 -CN, -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3, -(C=NR2- 4)R2 -5, -S(=O)2R2-6, -OR2-7 또는 1, 2 또는 3개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬, C3-C14 헤테로시클로알킬 또는 C1-C7 헤테로아릴"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-3은 독립적으로 -NR2-3- 1R2 -3-2, -OR2-3-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-3-1 및 R2-3-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-3-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-4는 독립적으로 수소, -CN 또는 -OR2-4-1이며;
    R2-4-1은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-5는 독립적으로 -NR2-5- 1R2 -5-2 또는 C1-C7 시클로알킬이며;
    R2-5-1 및 R2-5-2는 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-6은 독립적으로 -NR2-6- 1R2 -6-2이며;
    R2-6-1 및 R2-6-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, 할로겐, 시아노, -(C=O)R2-9-5, -S(=O)2R2 -9-8, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-5는 독립적으로 수소, -NR2-9-5- 1R2 -9-5-2, -OR2-9-5-3 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-5-1, R2-9-5-2 및 R2-9-5-3은 독립적으로 수소 또는 C1-C7 알킬이며;
    R2-9-8은 독립적으로 -NR2-9-8- 1R2 -9-8-2이며;
    R2-9-8-1 및 R2-9-8-2는 독립적으로 수소, C1-C7 알킬, C3-C14 시클로알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    방안 (22):
    R1은 수소 또는 메틸이며;
    n은 1 또는 2이며;
    L은 (CH2)m-R2이며; m은 1 또는 2이며, 또한 3일 수 있으며;
    R2는 독립적으로 -NR2- 1R2 -2, -(C=O)R2-3 또는 1개의 R2-9에 의해 임의로 치환된 "C1-C7 알킬 또는 C3-C14 헤테로시클로알킬"이며;
    R2-1 및 R2-2는 독립적으로 C1-C7 알킬이며;
    R2-3은 독립적으로 C3-C14 헤테로시클로알킬이며;
    R2-9는 독립적으로 -NR2-9- 2R2 -9-3, C1-C7 알킬 또는 C3-C14 시클로알킬이며;
    R2-9-2 및 R2-9-3은 독립적으로 C1-C7 알킬이다.
  11. 제1항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물이 하기 구조식 중 임의의 것인, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물:
    Figure pct00188

    Figure pct00189

    Figure pct00190
    .
  12. 제1항에 있어서, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물이 하기 화합물 중 임의의 것인, 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물:
    Figure pct00191
    (I-30-1), 하기 조건 하에서 9.66 min의 체류 시간: Agilent 1260 고성능 액체 크로마토그래피; 이동상 A: 물(0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 컬럼 시간: 15 min; 컬럼 유형: Waters' Xselect, 5 ㎛, 4.6×250 ㎜; 구배 용출, 5% 이동상 B→50% 이동상 B;
    Figure pct00192
    (I-30-2), 하기 조건 하에서 10.04 min의 체류 시간: Agilent 1260 고성능 액체 크로마토그래피; 이동상 A: 물(0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 컬럼 시간: 15 min; 컬럼 유형: Waters' Xselect, 5 ㎛, 4.6×250 ㎜; 구배 용출, 5% 이동상 B→50% 이동상 B;
    Figure pct00193
    (I-36-1), 하기 조건 하에서 7.80 min의 체류 시간: Agilent 1260 고성능 액체 크로마토그래피; 이동상 A: 물(0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 컬럼 시간: 15 min; 컬럼 유형: Waters' Xselect, 5 ㎛, 4.6×250 ㎜; 구배 용출, 5% 이동상 B→95% 이동상 B;
    Figure pct00194
    (I-36-2), 하기 조건 하에서 7.97 min의 체류 시간: Agilent 1260 고성능 액체 크로마토그래피; 이동상 A: 물(0.1% 포름산), 이동상 B: 아세토니트릴; 컬럼 시간: 15 min; 컬럼 유형: Waters' Xselect, 5 ㎛, 4.6×250 ㎜; 구배 용출, 5% 이동상 B→95% 이동상 B;
    여기서,
    Figure pct00195
    은 시스-트랜스 형태가 불확실하다는 것을 의미한다.
  13. C-N 커플링 반응을 화합물 1A 및 화합물 1B 사이에서 실시하여 화합물 1C를 얻는 단계 I; 더 높은 활성을 갖는 중간체 술폭시드를 화합물 1C에 의해 산화제의 작용 하에서 형성한 후, 치환 반응을 중간체 술폭시드와 화합물 1D 사이에서 실시하여 화합물 I을 얻는 단계 II를 포함하는, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물의 제조 방법:
    Figure pct00196
    .
  14. 하기 화학식 1C로 표시되는 화합물:
    Figure pct00197

    (상기 식에서, R1은 수소 또는 메틸이며; n은 1 또는 2임);
    바람직하게는
    Figure pct00198
    및
    Figure pct00199
    의 구조식 중 임의의 것인 화합물.
  15. 키나제 억제제 또는 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물인 물질 X의 적용예.
  16. WEE1 키나제와 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 사용되거나 또는 암의 치료 및/또는 예방에 사용되는 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물인 물질 X의 적용예.
  17. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물인 물질 X 및 약학적 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물인 물질 X 및 항암 약물의 조합.
  19. 암의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제18항에 따른 조합의 적용예.
  20. 암의 예방 및/또는 치료에 사용되는 항암 약물과 조합된 약제의 제조에서의, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물인 물질 X의 적용예.
  21. 암의 예방 및/또는 치료에 사용되는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물인 물질 X와 조합된 약제의 제조에서의, 항암 약물의 적용예.
  22. 제18항에 따른 조합 및 약학적 부형제를 포함하는 약학 조성물.
  23. 약학 조성물 A 및 약학 조성물 B를 포함하는 조합 약물 키트로서,
    약학 조성물 A가 물질 X 및 약학적 부형제를 포함하며;
    약학 조성물 B가 항암 약물 및 약학적 부형제를 포함하며;
    물질 X가 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물인 조합 약물 키트.
  24. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I로 표시되는 피라졸론-융합된 피리미딘 화합물, 그의 약학적으로 허용되는 염, 그의 용매화물, 그의 약학적으로 허용되는 염의 용매화물, 그의 대사산물 또는 그의 프로드러그인 물질 X의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, WEE1 키나제와 관련된 질환 또는 암인 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  25. 제18항에 따른 조합의 치료 유효량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 및/또는 예방 방법.
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