CN113527305A - 喹啉类TGF-β1抑制剂的可药用盐及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药化学领域，涉及喹啉类TGF‑β1抑制剂的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶及其制备方法与用途。具体地说，本发明涉及式(I)的4‑((1‑环丙基‑3‑(四氢‑2H‑吡喃‑4‑基)‑1H‑吡唑‑4‑基)氧基)‑7‑(3‑(三氟甲基)‑5,6‑二氢‑[1,2,4]三唑并[4,3‑a]吡嗪‑7(8H)‑基)喹啉的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶与其制备方法，所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶可用于制备治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病、纤维化或炎性疾病的药物，

Description

喹啉类TGF-β1抑制剂的可药用盐及其制备方法
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶及其制备方法与用途。
背景技术
TGF-β(转换生长因子β)是一类重要的细胞因子，迄今为止已发现6种不同的亚型(TGF-β1～6)，彼此间的同源性各不相同，而在哺乳动物中只表达3种亚型，即TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3。它是一个多功能生长因子超家族，具有广泛的生物学活性，参与早期胚胎发育，软骨和骨的形成，包外基质的合成，炎症，间质纤维化，免疫和内分泌功能的调节，肿瘤的形成和发展。同时，这3种异构体结构相似，它们的氨基酸序列具有高度同源性，但在各自基因敲除小鼠模型中，却表现为完全不同的表型，提示每一种异构体在体内均有特异的且互不交叉的功能。TGF-β家族的配体都可以与膜表面的受体结合，启动细胞内下游信号的传递。
TGF-β1是TGFβ最常见也是最重要的一种亚型，是肝脏中表达最丰富的一种亚型，也是已知最强的肝纤维化诱导因子，在慢性肝病向终末肝病发展的过程中发挥着举足轻重的作用(Yamazaki,et al.Digestive Disease,2011,29:284-288)。多项研究显示，TGF-β1和TGFβ受体在肝脏病变器官、血管和细胞外间质通常高表达。在经典的TGFβ-TGFβR-Smads通路中，TGF-β1激活信号通路中的TGFβR1(转换生长因子β受体1,ALK5)，进而调控整个信号通路，实现调控一系列与纤维化和肿瘤发生发展相关的靶基因的表达。目前普遍认为，TGF-β具对肝癌的促进作用主要表现在促进肿瘤细胞转移、加强肿瘤细胞免疫逃逸和诱导血管生成等方面(Ling,et al.Current Pharmaceutical Biotechnology,2011,12:2190-2202)。
关于靶向TGF-β通路的药物研究已进行了多年，但是TGFβR1抑制剂如Galunisertib等在动物模型上表现出一定的心脏毒性(如出血、功能退化、炎性损伤等)，究其原因，是由于该类药物的靶点选择性和特异性较低，药物在抑制TGFβR1激酶活化位点的同时，对其他具有相同激酶区域的蛋白也产生较强的抑制作用(如p38α)，进而产生众多非预期的脱靶毒副作用。因此，仍然需要开发选择性更高的TGFβR1抑制剂，以便特异性地调节TGF-β信号通路，从而用于TGF-β相关疾病的治疗。
发明内容
本发明的发明人发现了一种喹啉类TGF-β1抑制剂化合物，其结构如下式(I)所示，其化学名称为4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉(以下简称“式(I)化合物”)：
Figure BDA0003025424580000021
本发明的发明人研究发现，式(I)化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对TGF-βR1激酶表现出了显著的抑制活性，非常有希望成为TGF-βR1相关疾病的治疗剂。
本发明的一个目的是提供一种结晶度高、水溶性好、热稳定性高、生物利用度高的TGF-βR1抑制剂的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶。具体地来说，本发明提供一种如式(I)所示的4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶，
Figure BDA0003025424580000022
在一些实施方案中，本发明提供的式(I)化合物的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶为式(I)化合物的无机盐或有机盐，优选地，所述的可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、羟基马来酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、反丁烯二酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐、柠檬酸盐、D-葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、龙胆酸盐、1-羟基-2-萘酸盐、乙二磺酸盐、琥珀酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、α-酮戊二酸盐、马尿酸盐、烟酸盐、马来酸盐或D-酒石酸盐，进一步优选地，所述的可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、草酸盐、富马酸盐、乙酸盐、马尿酸盐、乙醇酸盐、丙二酸盐、乙二酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、烟酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐，更进一步优选地，所述的可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、草酸盐或富马酸盐。在一些实施方案中，本发明提供式(I)化合物的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、草酸盐或富马酸盐，其中式(I)化合物与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、丙二酸、己二酸、草酸或富马酸的化学配比为约1:0.1至约1:2，优选为约1:0.5至约1:1.2，更优选为约1:0.8至约1:1。
本发明的另一个目的是提供4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，包括将游离碱式(I)化合物与酸反应成盐的步骤。
上述反应可在有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，其中优选地，所述有机溶剂选自碳原子数小于6的醇类、酮类、酯类、醚类、腈类溶剂和呋喃类溶剂中的一种或几种，进一步优选选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、正戊醇、正己醇、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种，更进一步优选选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙腈和四氢呋喃中的一种或几种。
根据本发明的4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，包括以下步骤：
1.制备7-溴-4-氯喹啉的步骤；
2.使用步骤1中的7-溴-4-氯喹啉制备7-溴-4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)喹啉的步骤；
3.制备3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的步骤；
4.使用步骤2中的7-溴-4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)喹啉和步骤3中的3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪制备4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉。
根据本发明的以上4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中将步骤1中制备的7-溴-4-氯喹啉加入到甲基叔丁基醚中，之后使用甲基叔丁基醚洗涤来进一步纯化。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的式(I)化合物的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶的制备方法，其中式(I)化合物与酸的摩尔比为约1:0.5至约1:5，进一步优选为约1:0.8至约1:3，更进一步优选为约1:0.9至约1:2。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明的式(I)化合物的硫酸盐的制备方法，其中4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉与硫酸的摩尔比为约1:0.5至约1:5，进一步优选为1:0.8至约1:3，更进一步优选为约1:0.9至约1:2。在一个具体的实施方案中，4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉与硫酸的摩尔比为约1:1。
本发明的另一个方面提供式(I)化合物的可药用盐的溶剂合物，优选为式(I)化合物的可药用盐的水合物，或式(I)化合物的可药用盐的环己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、异丙醇、正己烷、正庚烷、正丁烷、正戊烷、异戊烷或乙腈合物。
本发明的另一个方面提供一种药物组合物，其含有4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶及药学上可接受的载体。
本发明的再一个方面提供4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶或包含上述可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病、纤维化或炎性疾病的药物中的用途。本发明提供本发明的可药用盐或其水合物、溶剂合物、结晶或包含它们的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病、纤维化或炎性疾病的药物中的用途，其中所述的癌症、组织增生类疾病、纤维化或炎性疾病的病状包括但不限于：黑色素瘤、乳头状甲状腺肿瘤、胆管癌、结肠癌、卵巢癌、肺癌、恶性淋巴肿瘤，肝、肾、膀胱、前列腺、乳腺和胰腺的癌和肉瘤，以及皮肤、结肠、甲状腺、肺和卵巢的原发和复发性实体瘤或者白血病、成胶质细胞瘤(神经胶质瘤)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓组织增殖性赘生物(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、肉瘤、非小细胞肺癌、软骨肉瘤、胆管癌或血管免疫母细胞性淋巴、肝纤维化和慢性肾脏疾病。
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
术语“溶剂合物”是指通过与溶剂分子配位形成固态或液态的配合物的本发明化合物的形式。水合物是溶剂合物的特殊形式，其中与水发生配位。在本发明范围内，溶剂合物优选是水合物。
术语“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
本发明的“游离碱”是指4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉。
本发明的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、草酸盐、富马酸盐、乙酸盐、马尿酸盐、乙醇酸盐、丙二酸盐、乙二酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、烟酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐是指4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、草酸盐、富马酸盐、乙酸盐、马尿酸盐、乙醇酸盐、丙二酸盐、乙二酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、烟酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐。
本发明的“当量为1.0”是指本发明的酸的摩尔量与游离碱的摩尔量的比值为1.0。
附图说明
图1为式(I)化合物的盐酸盐晶型A的XRPD图；
图2为式(I)化合物的硫酸盐晶型A的XRPD图；
图3为式(I)化合物的磷酸盐晶型A的XRPD图；
图4为式(I)化合物的磷酸盐晶型B的XRPD图；
图5为式(I)化合物的甲磺酸盐晶型A的XRPD图；
图6为式(I)化合物的马来酸盐晶型A的XRPD图；
图7为式(I)化合物的己二酸盐晶型A的XRPD图；
图8为式(I)化合物的草酸盐晶型A的XRPD图；
图9为式(I)化合物的草酸盐晶型B的XRPD图；
图10为式(I)化合物的富马酸盐晶型A的XRPD图；
图11为式(I)化合物的富马酸盐晶型B的XRPD图。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
一、式(I)化合物的制备
实施例1 4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的制备
Figure BDA0003025424580000051
步骤1：2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-1-酮的制备
Figure BDA0003025424580000052
氮气保护下，在1000mL三口瓶中，依次加入甲醇(100mL)、1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙酮(20.0g,156mmol)，降温到-15℃以下，缓慢滴入液溴，保持温度-15℃以下。滴完升温到0℃，反应45min，然后升温到10℃，反应45min，维持内温在室温以下缓慢滴入11mol/L硫酸(55mL)，滴完室温反应过夜。监控反应结束，加入乙酸乙酯和氯化钠水溶液萃取，合并有机层，有机层用饱和碳酸氢钠调pH值7-8，合并有机层，减压浓缩，得到淡黄色固体标题化合物，共计28.5g，收率：87.5％；MS(ESI)m/z 207.0[M+H]+。
步骤2：2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基苯甲酸酯的制备
Figure BDA0003025424580000061
将苯甲酸(18.5g，151.4mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF,495mL)中，加入碳酸钾(38g，275.2mmol)，再向体系中加入2-溴-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙烷-1-酮(28.5g，137.6mmol)，室温反应过夜。加入乙酸乙酯稀释，氯化钠水溶液洗涤。合并有机相。减压浓缩，得到淡黄色固体标题化合物，共计30.0g，收率：88.2％；LC-MS m/z[M+H]+＝249。
步骤3：(Z)-1-(二甲基氨基)-3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-2-基苯甲酸酯的制备
Figure BDA0003025424580000062
向1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(795.15mL,5975.8mmol)中加入2-氧代-2-(四氢-2H-吡喃-4-基)乙基苯甲酸酯(95.0g,383mmol)，加热至100℃，反应2h，再升温到106℃，反应2h，监控反应结束后恢复至室温，减压浓缩至干，向体系中加入乙酸乙酯，和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥。过滤得有机相，减压浓缩，得红色固体标题化合物，共计107.9g，收率：93.1％，直接用于下一步。LC-MS m/z[M+H]+＝304。
步骤4：3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯的制备
Figure BDA0003025424580000063
向1000mL反应瓶中依次加入乙酸(376.1mL)、(Z)-1-(二甲基氨基)-3-氧代-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)丙-1-烯-2-基苯甲酸酯(32.56g，107.46mmol)，冰浴下缓慢滴加80％水合肼(37.6mL)，滴完室温搅拌过夜。监控至反应终点，向反应液中加入乙酸乙酯，水洗，合并有机相，饱和碳酸氢钠溶液洗涤至pH为7-8，有机相无水硫酸钠干燥，过滤得有机相经减压浓缩得黄色油状物，室温放置过夜得黄色固体标题化合物，共计28.0g，收率：95.8％；LC-MSm/z[M+H]+＝273。
步骤5：1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯的制备
Figure BDA0003025424580000071
向1,2-二氯乙烷(250mL)中依次加入2,2'-联吡啶(17.7g,113.2mmol)，乙酸铜(20.6g,113.2mmol)，于75℃下反应30min，冷却至室温后，依次加入环丙基硼酸(17.5g,205.9mmol)、碳酸钠(21.8g,205.9mmol)以及3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯(28.0g,102.9mmol)的1,2-二氯乙烷(250mL)溶液，在氧气氛围下，于75℃下反应4h。监控至反应终点，冷却至室温，硅藻土助虑，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液经减压浓缩得到红褐色油状标题化合物，共计32.0g，收率：98.5％，直接用于下一步；LC-MS m/z[M+H]+＝313。
步骤6：1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-醇的制备
Figure BDA0003025424580000072
向甲醇(308mL)中加入1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基苯甲酸酯(32.0g，102.6mmol)，室温反应2h。监控至反应终点，减压浓缩除去部分甲醇，1mol/L稀盐酸调PH至6～7，二氯甲烷萃取，合并有机层。减压浓缩至干，经柱层析色谱纯化得黄色固体标题化合物，共计9.0g，收率：45％；LC-MS m/z[M+H]+＝209。
步骤7：7-溴-4-氯喹啉的制备
Figure BDA0003025424580000073
向50L立式夹套反应釜中加入4.50kg乙腈，开启搅拌，依次加入7-溴-4-羟基喹啉(1.80kg,8.03mol)、4.00kg乙腈，内温降至低于10℃时滴加三氯氧磷(1.85kg,12.05mol)，滴加完毕后升温回流搅拌1～3小时，监控至反应终点，将体系降温至5℃以下，滴加4mol/LNaOH溶液调节PH至7～8，加入42.00kg水，室温搅拌1～2小时，将料液离心，滤饼5.00kg水洗涤，真空干燥，将固体收集称重，得棕色固体的标题化合物粗品，共计1.73kg，收率：88.8％。
向50L立式夹套反应釜中依次加入14.4kg甲基叔丁基醚、1.73kg 7-溴-4-氯喹啉粗品，于50±5℃范围内搅拌1～3小时，趁热过滤，用甲基叔丁基醚洗涤滤饼，滤液减压浓缩至干，所得固体真空干燥，干燥完毕将固体收集称重，得黄色固体的标题化合物精制品，共计1.54kg，收率89.0％。
步骤8：7-溴-4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)喹啉的制备
Figure BDA0003025424580000081
向30L玻璃反应釜中加入8.40kg乙腈，开启搅拌，依次加入7-溴-4-氯喹啉(1.26kg,5.18mol)、碳酸铯(1.69kg,5.18mol)、1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-醇(0.90kg,4.32mol，，4.00kg乙腈洗涤。氮气保护，升温至70±5℃搅拌2～3小时，升高温度至回流2～3小时。降温至70±5℃时趁热过滤，滤渣用二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩至粘稠状，加入14.00kg水，搅拌，离心，滤饼3.00kg水洗，50±5℃真空干燥10～20小时，干燥完毕将固体收集称重，得棕色固体的标题化合物粗品1，共计1.88kg，粗品收率100.0％。
向10L四口烧瓶中加6.40kg入庚烷、1.88kg 7-溴-4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)喹啉粗品1，25±5℃搅拌3～5小时。过滤，1.40kg庚烷洗涤滤饼，50±5℃真空干燥3～20小时。干燥完毕将固体收集称重，得深黄色固体的标题化合物粗品2，共计1.68kg，收率89.4％。
向10L四口烧瓶中加入4.70kg无水乙醇、1.68kg 7-溴-4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)喹啉粗品2，升温至回流，溶清后搅拌0.5～1小时，关闭加热，自然冷却析晶，待内温低于30℃，开启外循环于-10～-5℃下搅拌1～3小时。将料液离心，0.4kg冷乙醇(-10～-5℃)洗涤滤饼，50±5℃真空干燥10～20小时。干燥完毕将固体收集称重，得淡黄色固体的标题化合物精制品，共计1.35kg，收率80.4％。
步骤9：3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪的制备
Figure BDA0003025424580000082
在20L四口烧瓶中加入3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪盐酸盐(1.20kg,5.25mol)、11.8kg乙腈，开启搅拌，加入氢氧化钠(0.42kg,10.50mol)、36.00g水，25±5℃剧烈搅拌3～15小时；过滤，乙腈洗涤，滤液减压浓缩至干，加入0.5g晶种，待固化后真空干燥。干燥完毕将固体收集称重，得白色固体的标题化合物，共计0.92kg，收率91.2％。
步骤10：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的制备
Figure BDA0003025424580000083
向20L四口烧瓶中加入7.10kg 1,4-二氧六环，开启搅拌，依次加入7-溴-4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)喹啉(1.34kg,3.23mol)、3-(三氟甲基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪(0.75kg,3.88mol)、磷酸钾(K3PO4，1.37kg,6.47mol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(Xantphos,37.40g,65.00mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3,29.6g,32.00mmol)。氮气保护，维持氮气氛围。升温至95±5℃搅拌3～15小时，关闭加热，待内温降至70～80℃时趁热过滤，1.6kg热1,4-二氧六环(70～80℃)洗涤，母液缓慢倒入冰水中，加入N-乙酰-L-半胱氨酸，搅拌1～1.5小时，离心，5.00kg水洗，真空干燥。干燥完毕将固体收集称重，得黄色固体的标题化合物粗品1，共计1.41kg，收率83.1％。
步骤11：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的精制
向10L四口烧瓶中加入3.8kg乙酸乙酯、1.40kg 4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉粗品1，氮气保护下升温至55±5℃搅拌2～4小时，自然冷却至内温30℃以下，于-5～-10℃搅拌析晶1～3小时，离心，0.5kg冷乙酸乙酯(-10～-5℃)洗涤，真空干燥，得淡黄色固体的标题化合物粗品2。共计1.21kg，收率85.8％。
向30L玻璃反应釜中加入14.30kg无水甲醇、1.20kg 4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉粗品2，氮气保护下升温回流溶清，加入0.12kg活性炭、0.12kg
Figure BDA0003025424580000091
回流1～1.5小时，趁热过滤，热甲醇(50～60℃)洗涤，滤液减压浓缩，于-10～-5℃下冷却析晶1～3小时，离心，冷甲醇(-10～-5℃)洗涤。真空干燥，得类白色固体的标题化合物粗品3共计1.03kg。收率85.1％。
向10L四口烧瓶中加入9.50kg二氯甲烷、1.02kg 4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉粗品3，开启搅拌。溶清后加入0.20kg
Figure BDA0003025424580000092
搅拌，过滤，二氯甲烷洗涤，滤液中缓慢滴加26.20kg庚烷，搅拌10～15小时，过滤，1.60kg庚烷洗涤滤饼，真空干燥，得白色固体的标题化合物精制品，共计0.99kg。收率97.1％。ESI-MS[M+H]+m/z:526.3,1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.59(d,J＝5.2Hz,1H),8.17(d,J＝11.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.64(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),7.45(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(d,J＝5.2Hz,1H),4.91(s,2H),4.34(t,J＝5.1Hz,2H),4.02(t,J＝5.2Hz,2H),3.88–3.71(m,2H),3.73–3.63(m,1H),3.30–3.19(m,2H),2.82–2.65(m,1H),1.78–1.59(m,4H),1.12–1.01(m,2H),1.01–0.88(m,2H).
二、4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的盐型的制备
实施例2：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉盐酸盐的制备
取50mg游离碱样品溶于0.75mL丙酮中，室温下缓慢滴加盐酸稀释液(摩尔比1：1)，室温搅拌20小时，过滤，经室温真空干燥过夜，得黄色粉末状固体，共计43mg盐酸盐晶型A，收率81％。XRPD见图1。
实施例3：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉硫酸盐的制备
取50mg游离碱样品溶于0.3mL甲酸乙酯中，室温下缓慢滴加硫酸稀释液(0.2mL甲酸乙酯稀释)，硫酸当量为1.0(即硫酸摩尔量与游离碱摩尔量相同)。室温搅拌20小时，过滤，经室温真空干燥过夜，得黄色粉末状固体，共计52mg硫酸盐晶型A，收率88％。1H NMR结果表明式(I)的化合物与硫酸的化学配比为1:1。XRPD见图2。
实施例4：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉磷酸盐的制备
取50mg游离碱样品溶于0.75mL丙酮中，室温下缓慢滴加磷酸，磷酸当量为1.0。室温搅拌20小时，过滤，经室温真空干燥过夜，得黄色粉末状固体，共计45mg磷酸盐晶型A，收率76％。XRPD见图3。
取50mg游离碱样品溶于0.5mL甲酸乙酯中，室温下缓慢滴加磷酸，磷酸当量为1.0。室温搅拌20小时，过滤，经室温真空干燥过夜，得黄色粉末状固体，共计37mg磷酸盐晶型B，收率63％。XRPD见图4。
实施例5：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉甲磺酸盐的制备
取50mg游离碱样品溶于0.75mL丙酮中，室温下缓慢滴加甲磺酸，甲磺酸当量为1.0。室温搅拌20小时，过滤，经室温真空干燥过夜，得黄色粉末状固体，共计45mg甲磺酸盐晶型A，收率76％。XRPD见图5。
实施例6：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉马来酸盐的制备
取60mg游离碱样品溶于6mL甲酸乙酯中，室温下加入马来酸，马来酸当量为1.0。室温搅拌20小时，过滤，经室温真空干燥过夜，得黄色粉末状固体，共计56mg马来酸盐晶型A，收率77％。XRPD见图6。
实施例7：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉己二酸盐的制备
取60mg游离碱样品溶于6mL甲酸乙酯中，室温下加入己二酸，己二酸当量为1.0。室温搅拌20小时，过滤，经室温真空干燥过夜，得黄色粉末状固体，共计56mg己二酸盐晶型A，收率73％。XRPD见图7。
实施例8：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉草酸盐的制备
取60mg游离碱样品溶于0.9mL丙酮中，室温下加入草酸，草酸当量为1.0。室温搅拌20小时，过滤，经室温真空干燥过夜，得黄色粉末状固体，共计44mg草酸盐晶型A，收率63％。1HNMR结果表明核磁中存在丙酮的溶剂峰，XRPD见图8。
取60mg游离碱样品溶于0.6mL甲酸乙酯中，室温下加入草酸，草酸当量为1.0。室温搅拌20小时，过滤，经室温真空干燥过夜，得黄色粉末状固体，共计69mg草酸盐晶型B，收率98％。XRPD见图9。
实施例9：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉富马酸盐的制备
取60mg游离碱样品溶于0.9mL丙酮中，室温下加入富马酸，富马酸当量为1.0。室温搅拌20小时，过滤，经室温真空干燥过夜，得黄色粉末状固体，共计53mg富马酸盐晶型A，收率72％。XRPD见图10。
取60mg游离碱样品溶于0.6mL甲酸乙酯中，室温下加入富马酸，富马酸当量为1.0。室温搅拌20小时，过滤，经室温真空干燥过夜，得黄色粉末状固体，共计50mg富马酸盐晶型B，收率68％。XRPD见图11。
实施例10：4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉其它盐型的制备
各取60mg游离碱样品按照表1所示溶于相应溶剂中，室温下加入相应酸，酸当量为1.0。酸溶解后，室温搅拌20小时，实验结果见表1。
表1
Figure BDA0003025424580000111
Figure BDA0003025424580000121
三、4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉化合物的活性
实验例1化合物体外ALK5激酶活性评价
1.实验材料
1.1化合物
实施例1的本发明式(I)的化合物，用DMSO配制成10mM后，依次稀释至3.333μM、1.111μM、370nM、123nM、41nM、14nM、4.6nM、1.5nM、0.5nM。
1.2试剂和仪器
试剂：ALK5，购自于Carna公司，Cat.No.09-141；p38α购自于Carna公司，Cat.No.04-152；TGFβR1 peptide购自于SignalChem公司，Cat.No.T36-58；二甲基亚砜(DMSO)，购自于美国Sigma公司；EDTA，购自于美国Sigma公司；ADP-Glo Kinase Assay，购自于Promega公司，Cat.No.v9102/3，1×激酶缓冲液(40mM Tris，pH 7.5，0.10％BSA，20mMMgCl2，1mM DTT)，临用前配制。
仪器：2104Multilabel Reader，购自于美国Perkin Elmer公司。
2.实验方法
2.1配制1x的激酶缓冲液
1x assay buffer
40mM Tris,pH 7.5
20mM MgCl2
0.10％BSA
1mM DTT
2.2化合物配制
2.2.1化合物稀释
2.2.1.1配制50倍的化合物：化合物的检测终浓度为10μM，配置成50倍浓度，即500μM：在96孔板上第二个孔中加入95μl的100％DMSO，再加入5μl 10mM化合物溶液，配制成1000μM化合物溶液。其他孔加入60μl的100％DMSO。从第二孔中取30μl化合物加入第三孔中，依次往下做3倍稀释，共稀释10个浓度。
稀释仪器：自动微孔移液器(Precision PRC384U)。
2.2.1.2用echo转移100nl化合物到反应板中。
2.3激酶反应
2.3.1配制2倍激酶溶液
将激酶加入1倍激酶缓冲液，形成2倍酶溶液。384孔反应板中已有100nl的100％DMSO溶解的化合物。向384孔反应板中加入2.5μl的2倍酶溶液。室温下孵育10分钟。
2.3.2配制2倍底物溶液
将FAM标记的多肽和ATP加入1倍激酶缓冲液，形成2倍底物溶液。向384孔反应板中加入2.5μl的2倍底物溶液。
2.4激酶反应
将384孔板于28度孵育120分钟，
2.5反应结果的检测
2.5.1将ADP-Glo试剂平衡到室温。
2.5.2转移5μl反应液到一块新的384孔板反应孔中。
2.5.3转移5μl ADP-Glo试剂到384孔板反应孔中终止反应。
2.5.4在28度孵育120分钟。
2.5.5转移10μl激酶检测试剂到每个反应孔中，振荡1分钟，室温静置30分钟。
2.6数据读取
在Envision上读取样品发光数值。
2.7曲线拟合
2.7.1从Envision程序上复制发光读数的数据
2.7.2将发光读数的值通过公式转换为抑制百分率。
Percent inhibition＝(max-sample RLU)/(max-min)*100.“min”为不加酶进行反应的对照样荧光读数；“max”为加入DMSO作为对照的样品荧光读数。
2.7.3将数据导入MS Excel并使用XLFit excel add-in version 5.4.0.8进行曲线拟合，拟合公式:Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)^HillSlope)，结果见表2。
表2
Figure BDA0003025424580000131
从以上实验结果可以看出，本发明的化合物对ALK5激酶具有很好的抑制活性，同时对p38α具有低的抑制作用，选择性高。表明本发明的化合物在产生更高疗效的同时，副作用更低。
实验例2化合物体外细胞荧光素酶实验评价
1.实验材料
受试化合物：实施例1的本发明式(I)的化合物，用DMSO配制成4mM，然后依次4倍稀释为20000.00nM、5000.00nM、1250.00nM、312.5nM、78.125nM、19.53nM、4.88nM、1.22nM。
Luc-Smad2/3-NIH3T3小鼠成纤维细胞(经工程化后过表达SMAD2，3-响应性启动子)由中国药科大学实验室馈赠。
试剂：DMEM，购自于美国Invitrogen公司；FBS，购自于美国Invitrogen公司；DMSO，购自于美国Sigma公司；Glo Lysis Buffer，购自于美国Progema公司；Bright-GloLuciferase assay system，购自于美国Promega公司；TGFβ，购自于美国PeproTech公司。
仪器：MD SpectraMax M3多功能酶标仪，购自于美国Molecular Devices公司。
2.实验方法
2.1细胞培养：
细胞复苏：将细胞置于37度水浴中溶解，然后转移到15mL已预热的培养基中，1000rpm离心5分钟，弃去培养基，用15mL新鲜培养基重悬细胞，转移至10cm培养皿中，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养，24小时后细胞更换新鲜培养基。
细胞传代：将上述复苏的细胞转移到50mL无菌离心管中，1000rpm离心5分钟，弃去培养基，取分散均匀的细胞计数，调整合适的细胞浓度到15mL新鲜培养基，加入到10cm培养皿中，置于37℃、5％CO2的培养箱中培养。
2.2实验步骤：
Day1：铺细胞(透底96孔板)
Luc-Smad2/3-NIH3T3细胞于10cm培养皿中正常培养至汇合度达80％-90％，消化后收集至15mL离心管中，1000xg离心5分钟后，去除上清，用1mL培养基重悬后，稀释10倍计数，根据计数后的结果稀释细胞，将4x103/孔细胞数传入96孔板中(每孔加入100μl重悬细胞)。
Day2：细胞给药
药物称量1-2mg(提前称好)，使用DMSO配制成4mM母液。24小时后，移去培养基。用2％FBS培养基稀释药物，加入100μl 1x药物溶液，使药物终浓度分别为20000.00nM、5000.00nM、1250.00nM、312.5nM、78.125nM、19.53nM、4.88nM、1.22nM，每孔TGFβ1终浓度为4ng/mL，与化合物一起用2％FBS培养基进行稀释。
Day3：荧光检测实验
将Glo Lysis Buffer和Bright-glo luciferase assay system以及细胞平衡至室温，移去细胞上清，每孔加入100μlglo Lysis Buffer，缓慢摇晃使其均匀溶解细胞，室温裂解5mins。之后每孔加入100μlBright-glo luciferase assay system，室温孵育5分钟，震荡2分钟，将180μl上清液转入白底96孔板，检测化学发光信号，检测条件为1s。
2.3数据处理：使用Graphpad Prism 5软件进行非线性曲线拟合和数据分析，拟合得IC50，实验结果见表3。
表3
Figure BDA0003025424580000141
从以上实验可以看出，本发明的化合物对NIH3T3细胞中TGFβ-ALK5-SMAD2/3信号通路均表现出了良好的抑制活性，非常有希望成为多种癌症相关疾病的治疗剂。
四、4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉化合物的可药用盐的相关性质
实验例3：实施例2-10制得的新盐型的水溶性、稳定性研究
水溶性实验：当溶解度大于10mg/mL时则视为水溶性较好，若小于1mg/mL时则视为差，若介于两者之间则视为较差。使用常规方法检测实施例2-10制得的4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉各盐型的水溶性，实验结果显示4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉盐酸盐晶型A、硫酸盐晶型A、磷酸盐晶型A、磷酸盐晶型B、甲磺酸盐晶型A、马来酸盐晶型A、丙二酸盐晶型A、己二酸盐晶型A、草酸盐晶型A、草酸盐晶型B、富马酸盐晶型A、富马酸盐晶型B具有较好的水溶性。
4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉盐酸盐晶型A、硫酸盐晶型A、磷酸盐晶型A、磷酸盐晶型B、甲磺酸盐晶型A、马来酸盐晶型A、丙二酸盐晶型A、己二酸盐晶型A、草酸盐晶型A、草酸盐晶型B、富马酸盐晶型A、富马酸盐晶型B进行影响因素考察(光照、40℃或湿度75％条件下)，检测0天时总杂的变化率，实验结果发现各盐型的稳定性顺序为：硫酸盐＞丙二酸盐＞马来酸盐＞己二酸盐＞富马酸盐≈草酸盐＞盐酸盐＞磷酸盐＞甲磺酸盐。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.式(I)所示的4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶，
Figure FDA0003025424570000011
2.根据权利要求1所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶，其中所述的可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、羟基马来酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、反丁烯二酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐、柠檬酸盐、D-葡萄糖酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、己二酸盐、龙胆酸盐、1-羟基-2-萘酸盐、乙二磺酸盐、琥珀酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、α-酮戊二酸盐、马尿酸盐、烟酸盐、马来酸盐或D-酒石酸盐。
3.根据权利要求2所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶，其中所述的可药用盐为盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、马来酸盐、己二酸盐、草酸盐、富马酸盐、乙酸盐、马尿酸盐、乙醇酸盐、丙二酸盐、乙二酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、烟酸盐、对甲苯磺酸盐、丁二酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐或酒石酸盐。
4.根据权利要求3所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶，其中4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、马来酸、丙二酸、己二酸、草酸或富马酸的化学配比为1:0.1至约1:2，优选为约1:0.5至约1:1.2，更优选为约1:0.8至约1:1。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶，其中所述的可药用盐的水合物或溶剂合物为所述可药用盐的水、环己烷、石油醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、丙酮、甲醇、乙醇、氯仿、苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚、异丙醚、异丙醇、正己烷、正庚烷、正丁烷、正戊烷、异戊烷或乙腈合物。
6.一种制备如权利要求1-5任意一项所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶的方法，所述方法包括将4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉与酸反应成盐的步骤。
7.根据权利要求6所述的方法，其中成盐反应在有机溶剂或有机溶剂和水的混合溶剂中进行，所述的有机溶剂选自碳原子数小于6的醇类、酮类、酯类、醚类、腈类溶剂和呋喃类溶剂中的一种或几种。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中4-((1-环丙基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)氧基)-7-(3-(三氟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基)喹啉与酸的摩尔比为1:0.5至1:5，优选为1:0.8至1:3，更优选为1:0.9至1:2。
9.一种药物组合物，其包含权利要求1至5任意一项所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶和药学上可接受的载体。
10.如权利要求1-5任意一项所述的可药用盐或其水合物、溶剂合物或结晶或如权利要求9所述的组合物在制备用于治疗和/或预防癌症、组织增生类疾病、纤维化或炎性疾病的药物中的应用。
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