CN116854709A - Bruton′s酪氨酸激酶可逆抑制剂及其应用 - Google Patents

Bruton′s酪氨酸激酶可逆抑制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

Bruton′s酪氨酸激酶可逆抑制剂及其应用。本发明公开了一类BTK可逆抑制剂的杂环类化合物、其制备方法及其医药学上的应用。具体而言，本发明涉及一种通式I和II的所示的化合物及其可药用的盐，含有所述化合和或其药用的盐的药物组合物、应用所述化合物或可药用的盐治疗或者预防BTK相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途，这是一类杂环类化合物，同时公开了该类化合物的或其可药用的盐的药物组合物的制备方法。其中通式I和II的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

Bruton′s酪氨酸激酶可逆抑制剂及其应用
技术领域
本发明公开了作为BTK抑制剂的化合物，对于通过抑制BTK可治疗的疾病的治疗是有用的。还提供了含有该化合物的药物组合物和用于制备该化合物的方法。
背景技术
Bruton′s酪氨酸激酶是非受体蛋白酪氨酸激酶Tec家族的成员。Tec家族是人类非受体激酶中仅次于Src家族的第2大家族，其主要成员包括Bruton′s酪氨酸激酶、BMX(etk)、ITK、TEC和TXK(PLK)。Bruton′s酪氨酸激酶在1993年被确定为人X-连锁无丙种球蛋白血症(X-linked agammaglobulinemia，XLA)中的缺陷蛋白。这种蛋白在B细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细胞)，在前B淋巴细胞过渡为后期B细胞过程中，Bruton′s酪氨酸激酶为细胞分化和增值所必需基因，且在B细胞淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病(ALL)和浆细胞瘤中均有表达。此外，在骨髓细胞和红系祖细胞中也有少量表达。
目前，依鲁替尼(ibrutinib)、阿卡替尼(acalabrutinib)和泽布替尼(Zanubrutinib)等Bruton′s酪氨酸激酶小分子抑制剂被美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和CLL。
虽然依鲁替尼、阿卡替尼和泽布替尼治疗效果显著，但是临床上的B细胞淋巴瘤患者除了一部分患者在后期产生抗药耐受外，还有相当一部分患者对其治疗不敏感，比如在MCL中约有1/3患者对其治疗无应答，DLBCL中的应答率也不高。鉴于以上问题，本领域仍然需要开发活性高、特异性强的Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了式(I)所示的一种新型Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂的化合物或其立体异构体、稳定同位素衍生物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：
X1可以独立地选自N、CR5；
X2可以独立地选自N、CR6；
X3可以独立地选自N、CR7；
其中X1、X2、X3中的最多两个为N；
X4可以独立地选自N、CR8；
X5可以独立地选自N、CR9；
键a为单键或者双键；
R1、R2可以独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、COOMe、COOEt、CONH2、NHCOH、CONHR10、OR10或-NHR10；
R3可以独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R4可以表示H、D、氰基、可以被一个或多个R11取代的C1-6烷基、可以被一个或多个R11取代的3-10元环烷基、可以被一个或多个R11取代的5-10元芳基、可以被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基、可以被一个或多个R11取代的3-10元杂环基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10可以独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、CH2OH、COOH、CONH2、NHCOH；
R11可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe、氰基、卤素、可以被一个或多个R12取代的C1-6烷基、可以被一个或多个R12取代的3-10元环烷基、可以被一个或多个R12取代的5-10元芳基、可以被一个或多个R12取代的5-10元杂芳基、可以被一个或多个R12取代的3-10元杂环基；
R12可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe、氰基、卤素、C1-6烷基、可以被一个或多个R13取代的3-10元环烷基、可以被一个或多个R13取代的5-10元芳基、可以被一个或多个R13取代的5-10元杂芳基、可以被一个或多个R13取代的3-10元杂环基；
R13可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe、氰基、卤素、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基；
m、n可以独立地选自1、2、3；
在一些实施方式中，所述的通式(I)的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R4选自以下结构：
为解决上述问题，本发明提供了式(II)所示的一种新型Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂的化合物或其立体异构体、稳定同位素衍生物、水合物、溶剂化物、药学上可接受的盐：
X4可以独立地选自N、CR2；
X5可以独立地选自N、CR3；
R1可以表示H、D、氰基、可以被一个或多个R4取代的C1-6烷基、可以被一个或多个R4取代的3-10元环烷基、可以被一个或多个R4取代的5-10元芳基、可以被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基、可以被一个或多个R4取代的3-10元杂环基；
R2、R3可以独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、CH2OH、COOH、CONH2、NHCOH；R4可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe；
R4可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe、氰基、卤素、可以被一个或多个R5取代的C1-6烷基、可以被一个或多个R5取代的3-10元环烷基、可以被一个或多个R5取代的5-10元芳基、可以被一个或多个R5取代的5-10元杂芳基、可以被一个或多个R5取代的3-10元杂环基；
R5可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe、氰基、卤素、C1-6烷基、可以被一个或多个R6取代的3-10元环烷基、可以被一个或多个R6取代的5-10元芳基、可以被一个或多个R6取代的5-10元杂芳基、可以被一个或多个R6取代的3-10元杂环基；
R6可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe、氰基、卤素、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基；
在一些实施方式中，所述的通式(II)的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，其中R1选自以下结构：
在一些实施方式中，式(I)和(II)所述的化合物或者其异构体、溶剂合物或其前体，或它们的药学上可接受的盐选自以下化合物、其异构体、溶剂合物或其前体，或它们的药学上可接受的盐
本发明提供了所述的一种新型Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂或其异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、药学上可接受的盐，以及药学上可接受载体在制备新型Bruton′s酪氨酸激酶抑制剂中的用途。
任选地，本申请的药物组合物还包含一种或多种药用辅料。
本申请的药用辅料是指生产药品和调配处方时，使用的赋形剂和附加剂，是指除活性成分外，在安全性方面已进行了合理的评估，并且包含在药物制剂中的物质。药用辅料除了赋型、充当载体、提高稳定性外，还具有增溶、助溶、缓控释等重要功能，是可能会影响到药品的质量、安全性和有效性的重要成分。药用辅料根据来源可分为天然物、半合成物和全合成物；根据其作用与用途可分为：溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、湿润剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏着剂、抗氧剂、螯合剂、渗透促进剂、pH调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂、释放阻滞剂等；根据其给药途径可分为口服、注射、黏膜、经皮或局部给药、经鼻或口腔吸入给药和眼部给药等。同一药用辅料可用于不同给药途径的药物制剂，且有不同的作用和用途。
本申请的药物组合物可根据给药途径制成各种适宜的剂型。
当口服用药时，所述药物组合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂和口服乳剂等。其中，片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。口服混悬剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。任选地，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。
当经皮或局部施用时，所述药物组合物可制成适当的软膏、洗剂或搽剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯、聚氧化丙烯、乳化蜡和水；洗剂或搽剂可使用的载体包括但不限于：矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、吐温60、十六烷酯蜡、十六碳烯芳醇、2-辛基十二烷醇、苄醇和水。
所述药物组合物还可以注射剂形式用药，包括注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。其中，可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
任选地，本申请的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药可与第二治疗剂联合施用。因此，任选地，本申请的药物组合物还包含一种或多种第二治疗剂。在某些实施方案中，所述第二治疗剂为化疗药物、靶向抗癌药或免疫治疗药。在某些实施方案中，所述第二治疗剂选自利妥昔单抗、来那度胺、氟达拉滨、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松。
本申请的一个方面涉及本申请的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的与布鲁顿酪氨酸激酶过度活性相关的疾病和/或症状。
本申请的一个方面涉及本申请的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的与布鲁顿酪氨酸激酶过度活性相关的疾病和/或症状。
在某些实施方案中，所述与布鲁顿酪氨酸激酶过度活性相关的疾病和/或症状选自肿瘤(例如血液肿瘤或实体瘤)、炎症或自身免疫性疾病。
在某些实施方案中，所述血液肿瘤选自淋巴瘤、骨髓瘤、淋巴细胞白血病、急性髓系白血病。
在某些实施方案中，所述实体瘤选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌。
在某些实施方案中，所述炎症或自身免疫性疾病选自类风湿关节炎、红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化症、肖格伦综合征及潜在疾病哮喘。
在某些实施方案中，所述受试者为哺乳动物；例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人。
本申请的另一个方面涉及本申请的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药用于制备制剂的用途，所述制剂用于降低或抑制细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶活性。
在某些实施方案中，所述制剂被施用至受试者(例如哺乳动物；例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)体内，以降低或抑制受试者体内细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶的活性；或者，所述制剂被施用至体外细胞(例如细胞系或者来自受试者的细胞)，以降低或抑制体外细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶活性。
在某些实施方案中，所述细胞选自肿瘤细胞(例如实体瘤细胞，例如肺癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、结肠癌细胞)。
在某些实施方案中，所述细胞选自髓系细胞或淋巴细胞。
在某些实施方案中，所述细胞为来自受试者的原代细胞或其培养物，或已建立的细胞系。
本申请的另一个方面涉及一种降低或抑制细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶活性的方法，包括给所述细胞使用有效量的本申请的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药。
在某些实施方案中，所述方法在体内或者体外进行；优选地，所述方法在体内进行，例如应用于受试者(例如哺乳动物；例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)体内，以降低或抑制受试者体内细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶的活性；或者，所述方法在体外进行，例如应用于体外细胞(例如细胞系或者来自受试者的细胞)，以降低或抑制体外细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶的活性。
在某些实施方案中，所述细胞选自肿瘤细胞(例如实体瘤细胞，例如肺癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、结肠癌细胞)。
在某些实施方案中，所述细胞选自髓系细胞或淋巴细胞。
在某些实施方案中，所述细胞为来自受试者的原代细胞或其培养物，或已建立的细胞系。
本申请的另一个方面涉及一种试剂盒，所述试剂盒包括本申请的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，且任选地还包括使用说明。
在某些实施方案中，所述试剂盒用于降低或抑制细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶活性。
在某些实施方案中，所述细胞选自肿瘤细胞(例如实体瘤细胞，例如肺癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、结肠癌细胞)。
在某些实施方案中，所述细胞选自髓系细胞或淋巴细胞。
在某些实施方案中，所述细胞为来自受试者的原代细胞或其培养物，或已建立的细胞系。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改，替换或变更。
以下通过实施形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅于以下的实例。凡基于上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
某些化学术语
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语。
具有下述含义在本文中使用的表示方式“Cx-y”表示碳原子数的范围、其中x和y均为整数，例如C3-8环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，即具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基。还应理解，“C3-8”还包含其中的任意亚范围、例如C3-7、C3-6、C4-7、C4-6、C5-6等。
“烷基”指含有1至20个碳原子，例如1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。所述烷基可以是取代的或未取代的。
“烯基”指含有至少一个碳碳双键和通常2至20个碳原子例如2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。烯基的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，4-戊二烯基和1，4-丁二烯基。所述烯基可以是取代的或未取代的。
“炔基”指含有至少一个碳碳三键和通常2至20个碳原子，例如2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。炔基的非限制性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。所述炔基可以是取代的或未取代的。
“环烷基”指含有3至14个碳环原子的饱和环形烃基取代基。环烷基可以是单碳环，通常含有3至7个碳环原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可选择地可以是稠合到一起的双或三环、如十氢萘基、所述环烷基可以是取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1,1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的电子系统优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环基。螺杂环基的非限制性实施例包含：
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含：
“芳基”或“芳香基”指含有6至14个碳原子的芳香族单环或稠合多环基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，更优选为苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上、其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
“杂芳基”或“杂芳香基”是指5-16元环状系统，其包含1-15个碳原子，优选的1-10个碳原子，1-4个选自氮，氧和硫的杂原子，至少一个芳香环。除非另作说明，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环或桥环系统，只要与分子其它部分的连接点为芳环原子，杂芳环上的氮原子、碳原子和硫原子可以透择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化。为了本发明，杂芳基优选的为稳定的4-11元单芳香环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的为稳定的5-8元单芳香环，其包含1-3个选自选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的非限定性实例包括吖啶基、氮杂卓基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并二氧芑基、苯并二恶茂基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并萘并呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、恶唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、奎宁基、四唑基，噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基，三唑基等。本申请中，杂芳基优选为5-8元杂芳基，其包含1-3选自选自氮、氧和硫的杂原子，更优选为吡啶基、嘧啶基、噻唑基。所述杂芳基可以是取代的或未取代的。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“羟基”指-OH，“氨基”指-NH2，“酰胺基”指-NHCO-，“氰基”指-CN，“硝基”指-CN，“异氰基”指-NC，“三氟甲基”指-CF3。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子，杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子，在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个原子，较佳为5个、更佳为1～3个原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基处在它们的可能的化学位置本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离的胺基或羟基与具有不饱和(如烯烃)键的碳原子结合时可能是不稳定的。所述取代基包括但不限于羟基、胺基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基等。
“药物组合物”指含有一种或多种本文所述的化合物或其可药用的盐或前药以及其他分例如可药用的载体和赋形剂的组合物。药物组合物的目的是促对生物体的给药、利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“异构体”指具有相同分子式但其原子结合的性质或顺序或其原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”、其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。立体异构体包括光学异构体、几何异构体和构象异构体。本发明的化合物可以以光学异构体形式存在。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些光学异构体是“R”或“S”构型。光学异构体包括对映异构体和非对映异构体、制备和分离光学异构体的方法是本领域中已知的。
本发明的化合物也可以存在几何异构体。本发明考虑由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周的取代基的分布所产生的各种几何异构体和其混合物。碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基指定为Z或E构型、环烷基或杂环周围的取代基指定为顺式或反式构型。
本发明的化合物还可能显示互变异构现象，例如酮-烯醇互变异构。
应该理解，本发明包括任何互变异构或立体异构形式和其混合物、并且不仅限于化合物的命名或化学结式中所使用的任何一个互变异构或立体异构形式。
“同位素”是在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。适合并入本发明化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分别例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的同位素标记化合物通常可通过本域技术人员已知的传统技术或通过与所附实施例中描的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的剂制。这样的化合物具有各种潜在用途、例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜力。
“前药”是指本发明的化合物可以以前药的形式给予。前药是指在活体内的生理条件下例如通过氧化、还原、水解等(它们各自利用酶或在没有酶参与下进行)转化成本发明的生物活性化合物的衍生物。前药的实例是下述化合物：其中本发明的化合物中的胺基被酰化、烷基化或磷酸化，例如二十烷酰基胺基、丙胺酰胺基、新戊酰氧基甲基胺基、或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸盐，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙胺酰氧基、或其中羧基被酯化或酰胺化，或其中巯基与选择性地向靶和/或向细胞的胞质溶胶递送药物的载体分子，例如肽形成二硫桥键、这些化合物可以由本发明的化合物根据公知方法制备。
“可药用的盐”或者“药学上可接受的”是指由可药用的碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制成的。在本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含它们相应的可药用盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以以盐形式存在并可根据本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这样的盐的更确切实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与胺或有机胺，例如伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因的盐。含有碱性基团的本发明的化合物可以盐形式存在并可根据本发明以它们与无机或有机酸的加成的形式使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，本发明除所提到的盐形式外还包括内盐或内铵盐。各盐通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过在溶剂或分散剂中使这些与有机或无机酸或碱接触或通过与其它盐阴离子交换或阳离子交换。
因此，在本申请中当提及“化合物”、“本发明化合物”或“本发明所化合物”时，包括所有所述化合物形式、例如其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异体及其混合物。
在本文中、术语“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤(例如癌症)。
在本文中，术语“癌症”包括Bruton′s酪氨酸激酶参与其发生的各种恶性肿瘤、包括但不限于非小细胞肺癌、食管癌、黑色素瘤、横纹肌肉榴、细胞癌、多发性骨髓瘤、乳腺癌卵巢癌、子宫膜癌、宫颈癌、胃癌、结癌、膀胱癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌和肝癌(例如肝细胞癌)，更具体为肝癌、胃癌和膀胱癌。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶型格形态，本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多品型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多品形物也在本发明的范围内。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物，本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用的跟制剂，组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂等渗剂、溶剂、或乳化剂。
文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物，哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛，马、绵羊，山羊，猪；家养动物，例如兔，狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴露在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退缓；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法这些方法。包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
化合物的合成
下面具体地描述本发明式(I)或式(II)化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明构成任何限制。
以上说明的式(I)或式(II)化合物可使用标准的合成技术或公知的技术与文中结合的方法来合成。此外，在此提到的溶剂，温度和其他反应条件可以改变。用于式(I)或式(II)化合物的合成的起始物料可以由合成或从商业来源上获得。本文所述的化合物和其他具有不同取代基的有关化合物可使用公知的技术和原料来合成，包括发现于March，ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY4th Ed.，(Wiley 1992)；Carey和Sundberg，ADVANCEDORGANIC CHEMISTRY4th Ed.，Vols.A和B(Plenum 2000，2001)，Green和Wuts，PROTECTIVEGROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS 3<rd>Ed.，(Wiley 1999)中的方法。化合物制备的一般方法可通过使用适当的试剂和在此提供的分子式中引入不同基团的条件来改变。
一方面，本文所述的化合物根据工艺中公知的方法。然而方法的条件，例如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应所需时间等不限于下面的解释。本发明化合物还可以任选将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易的进行。一方面，本发明还提供了一种所述的式(II)或式(II)化合物的制备方法，其采用下列方法制备：
方法A
方法B
方法C
具体实施方法
本发明还提供制备所述化合物的方法。本发明通式(I)所述化合物的制备，可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可地本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知方法和本发明所述的方法。每步应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需要的起始原料和化学试剂可以根据文献(reaxys)常规合成或购买。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自Chemical blocks Inc或相辉医药等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或气的正压下或使用干燥管进行；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用ThernoLCD Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。
核磁数据(1H NMR)使用BrukerAvance-400MHz或Varian Oxford-400Hz核磁仪，核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMS-d6等，以四甲基硅烷(0.000ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3:7.26ppm；CD3OD:3.31ppm；D2O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm)当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
中间体的制备
(2-(7,7-二甲基-1-氧代-1,6,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯的制备
根据文献J.Med.Chem.2018,vol.61,2227-2245中(2-(7,7-二甲基-1-氧代-1,3,4,6,7,8-六氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯相似的合成路线。
在氮气保护下，向7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(24.2g，120mmol)和2-溴-4-氯烟醛(25g，115mmol)溶于1,4-二氧六环(800mL)中，添加三(二亚苄基丙酮)二钯(9.2mg，10.0mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(5.7g，10mmol)、Cs2CO3(74.7g，230.0mmol)。混合物在90℃下反应12小时，然后冷却至室温。在减压下在真空中浓缩混合物，用硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯)得到中间体4-氯-2-(7,7-二甲基-1-氧代-1,6,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-2-基)烟醛(24.3g，62％)。LC/MS(ESI):m/z＝342[M+H]+。
在氮气保护下，向4-氯-2-(7,7-二甲基-1-氧代-1,6,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-2-基)烟醛(17.1g，50mmol)在甲醇(5mL)和二氯甲烷(250mL)中的溶液中添加硼氢化钠(2.6g，70mmol)，并在此温度下反应10分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液(50mL)，并用二氯甲烷(250mLx 2)萃取混合物。收集合并有机相，并在减压浓缩得到2-(4-氯-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(16.86g，98％)，无需进一步提纯直接用于下一步反应。LC/MS(ESI):m/z＝345[M+H]+。
向2-(4-氯-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(13.76g，40mmol)和三乙胺(20.24g，200mmol)在二氯甲烷(300mL)中的溶液中添加乙酰氯(9.44g，200mmol)，并在此温度下反应1小时。向反应溶液中加入水(160mL)和二氯甲烷(250mL)，收集并合并有机相，并在减压下在真空中浓缩，所得残渣用硅胶柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到产物2-(4-氯-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(1.65g，产率84％)。LC/MS(ESI):m/z＝386[M+H]+。
在氮气保护下，将2-(4-氯-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(1.54g,4mmol)溶于1,4-二氧六环(40mL)中，添加1,1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(158mg,0.19mmol)、乙酸钾(1.2g,12mmol)、联硼酸频那醇酯(2.54g,10mmol)、2-二环己基膦-2′,4′,6′-三异丙基联苯(190mg,0.4mmol)，然后加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(1mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物经柱分离得到黄色固体(2-(7,7-二甲基-1-氧代-1,6,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.67g，产率88％)。LC/MS(ESI):m/z＝478[M+H]+。
(2-(9-氟-7,7-二甲基-1-氧代-1,6,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯的制备
用与(2-(7,7-二甲基-1-氧代-1,6,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯相似的方法得到中间体(2-(9-氟-7,7-二甲基-1-氧代-1,6,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.76g，产率89％)。LC/MS(ESI):m/z＝496[M+H]+。
(2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯的制备
用与(2-(7,7-二甲基-1-氧代-1,6,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯并[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯相似的方法相似的方法得到中间体(2-(6-环丙基-8-氟-1-氧代异喹啉-2(1H)-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯(1.56g，产率82％)。LC/MS(ESI):m/z＝479[M+H]+。
实施例1
2-(4-(2-氨基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物1)的制备
第一步:4-(4-溴乙酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
将4-(4-乙酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(7.78克，25.6mmol)溶于250mL四氢呋喃中，在0℃氮气保护下，加入Et3N(10.32克，14.2mmol)。搅拌30分钟后，在-78℃下加入TMSOTf(8.5g，1.92mmol)，然后在-50℃搅拌反应4小时。然后用冷的5％NaHCO3溶液淬灭反应，并用冷EtOAc萃取3次。合并有机层并用饱和盐水清洗，经Na2SO4干燥。减压缩溶，得到的粗品溶于干燥的四氢呋喃(13毫升)中，然后在-40℃下加入NBS中(4.54g，1.28mmol)，在-20℃下搅拌反应30分钟。反应用水稀释，然后用EtOAc萃取，合并有机层，经盐水清洗，Na2SO4干燥。然后减压缩溶得到4-(4-溴乙酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.17g，63％)，无需进一步提纯直接用于下一步反应。
LC/MS(ESI):m/z＝384[M+H]+。
第二步:2-氨基-4-羟基-6-(4-boc-吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的制备
在室温下，将2,6-二氨基嘧啶-4-醇(10.0g，7.93mmol)溶于200mL水中，加入醋酸钠(0.65g，7.93mmol)，然后将溶液在100℃下搅拌1小时。将4-(4-溴乙酰基苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.64g、9.51mmol)添加到混合物中，然后在100℃下，搅拌反应8小时。冷却反应，过滤得到黄色固体2-氨基-4-羟基-6-(4-boc-吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(2.76g，85％)，粗品无需提纯直接用于下一步反应。
LC/MS(ESI):m/z＝411[M+H]+。
第三步:2-特戊酰胺基-4-羟基-6-(4-boc-吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的制备
将2-氨基-4-羟基-6-(4-boc-吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(2.46g，6mmol)和特戊酸酐(10.0g，7.93mmol)在190℃下加热5h。反应混合物用正戊烷稀释，搅拌0.5小时，过滤并干燥固体，得到深棕色固体2-特戊酰胺基-4-羟基-6-(4-boc-吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.96g，66％)，粗品无需提纯直接用于下一步反应。
LC/MS(ESI):m/z＝495[M+H]+。
第四步:2-特戊酰胺基-4-氯-6-(4-boc-吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶的制备
将2-特戊酰胺基-4-羟基-6-(4-boc-吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.95g 3.9mmol)溶于POCl3(20mL)中，加入少量N,N-二甲苯胺，加热回流搅拌反应4h。然后倒入冰水中淬灭，过滤得到固体产品，水洗，干燥得到粗品，然后经柱分离黄色固体2-特戊酰胺基-4-氯-6-(4-boc-吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(1.56g，78％)。
LC/MS(ESI):m/z＝514[M+H]+.
第五步:2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(4-boc-吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮的制备
将2-特戊酰胺基-4-氯-6-(4-boc-吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶(0.514g，1mmol)、(2-(7,7-二甲基-1-氧代-1,3,4,6,7,8-六氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.477g，1mmol)、1,1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.145g，0.15mmol)、磷酸钾、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)混合后，然后加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(1mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物经柱分离得到黄色固体2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(4-boc-吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(0.315g,74％)。
LC/MS(ESI):m/z＝831[M+H]+
第六步:2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(4-吡嗪苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮的制备
将2-(4-(2-氨基-6-(4-boc-吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(274mg，0.330mmol)溶于甲醇(5ml)，然后1NHCl的1,4-二氧六环溶液4ml。室温下搅拌2小时，反应液用1N氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有机相再用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸干。得到粗品，将粗品溶于甲醇(5ml)，然后加入2MNaOH(5mL)，在95℃下搅拌反应3h。反应结束后，用50毫升水稀释反应液，并用3×10毫升乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水清洗合并的有机层，然后在硫酸钠上干燥浓缩。经柱分离得到黄色固体2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(4-吡嗪苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(0.127g,64％)。
LC/MS(ESI):m/z＝730[M+H]+
第七步:2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮的制备
将3-氧杂环丁酮(58mL，0.8mmol)和2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(4-吡嗪苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(121mg，0.2mmol)在1,2-二氯乙烷(8mL)中的溶液在室温下搅拌10min，并与三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.4mmol)混合。反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。然后，向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到棕色固体化合物2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮，粗品无需提纯直接用于下一步反应。LC/MS(ESI):m/z＝786[M+H]+。
第八步:2-(4-(2-氨基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物1)的制备
将上一步粗品2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮的甲醇溶液(5mL)中添加2M氢氧化钠水溶液(1mL)，以70℃搅拌2小时。向反应溶液中添加水，并用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将溶剂减压浓缩除，残余物经制备柱分离纯化得到黄色固体化合物1(18mg，两步产率13％)。
LC/MS(ESI):m/z＝661[M+H]+。
实施例2
2-(4-(2-氨基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物2)的制备
用与实施例1相似的方法得到化合物2(24mg，产率18％)。LC/MS(ESI):m/z＝658[M+H]+。
实施例3
2-(3-(2-氨基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物3)的制备
用与实施例2相似的方法得到化合物3(18mg，产率14％)。LC/MS(ESI):m/z＝659[M+H]+。
实施例4
2-(3-(2-氨基-6-(4-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物4)的制备
用与实施例2相似的方法得到化合物4(14mg，产率11％)。LC/MS(ESI):m/z＝657[M+H]+。
实施例5
2-(4-(2-氨基-6-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物5)的制备
用与实施例1相似的方法得到化合物5(17mg，产率13％)。LC/MS(ESI):m/z＝661[M+H]+。
实施例6
2-(4-(2-氨基-6-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物6)的制备
用与实施例5相似的方法得到化合物6(24mg，产率18％)。LC/MS(ESI):m/z＝659[M+H]+。
实施例7
2-(3-(2-氨基-6-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物7)的制备
用与实施例5相似的方法得到化合物7(16mg，产率12％)。LC/MS(ESI):m/z＝660[M+H]+。
实施例8
2-(3-(2-氨基-6-(5-(4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物8)的制备
用与实施例5相似的方法得到化合物8(22mg，产率17％)。LC/MS(ESI):m/z＝658[M+H]+。
实施例9
2-(4-(2-氨基-6-(4-(4-(甲基吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物9)的制备
用与实施例1相似的方法得到化合物9(52mg，产率78％)。LC/MS(ESI):m/z＝617[M+H]+。
实施例10
2-(4-(2-氨基-6-(4-(4-(甲基吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物10)的制备
用与实施例9相似的方法得到化合物10(93mg，产率76％)。LC/MS(ESI):m/z＝616[M+H]+。
实施例11
2-(3-(2-氨基-6-(4-(4-(甲基吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物11)的制备
用与实施例9相似的方法得到化合物11(106mg，产率86％)。LC/MS(ESI):m/z＝617[M+H]+。
实施例12
2-(3-(2-氨基-6-(4-(4-(甲基吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物12)的制备
用与实施例9相似的方法得到化合物12(101mg，产率82％)。LC/MS(ESI):m/z＝615[M+H]+。
实施例13
2-(4-(2-氨基-6-(5-(4-甲基吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物13)的制备
用与实施例1相似的方法得到化合物13(106mg，产率86％)。LC/MS(ESI):m/z＝619[M+H]+。
实施例14
2-(4-(2-氨基-6-(5-(4-甲基吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物14)的制备
用与实施例13相似的方法得到化合物14(96mg，产率78％)。LC/MS(ESI):m/z＝617[M+H]+。
实施例15
2-(3-(2-氨基-6-(5-(4-甲基吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物15)的制备
用与实施例13相似的方法得到化合物15(100mg，产率81％)。LC/MS(ESI):m/z＝618[M+H]+。
实施例16
2-(3-(2-氨基-6-(5-(4-甲基吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物16)的制备
用与实施例13相似的方法得到化合物16(102mg，产率83％)。LC/MS(ESI):m/z＝616[M+H]+。
实施例17
(S)-2-(4-(2-氨基-6-(4-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物17)的制备
用与实施例1相似的方法得到化合物17(16mg，产率12％)。LC/MS(ESI):m/z＝674[M+H]+。
实施例18
(S)-2-(4-(2-氨基-6-(4-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物18)的制备
用与实施例17相似的方法得到化合物18(20mg，产率15％)。LC/MS(ESI):m/z＝672[M+H]+。
实施例19
(S)-3-(4-(2-氨基-6-(4-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物19)的制备
用与实施例17相似的方法得到化合物19(14mg，产率11％)。LC/MS(ESI):m/z＝673[M+H]+。
实施例20
(S)-3-(4-(2-氨基-6-(4-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物20)的制备
用与实施例17相似的方法得到化合物20(21mg，产率16％)。LC/MS(ESI):m/z＝671[M+H]+。
实施例21
(S)-2-(4-(2-氨基-6-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物21)的制备
用与实施例1相似的方法得到化合物21(16mg，产率12％)。LC/MS(ESI):m/z＝675[M+H]+。
实施例22
(S)-2-(4-(2-氨基-6-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物22)的制备
用与实施例21相似的方法得到化合物22(24mg，产率18％)。LC/MS(ESI):m/z＝673[M+H]+。
实施例23
(S)-2-(3-(2-氨基-6-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物23)的制备
用与实施例21相似的方法得到化合物23(15mg，产率11％)。LC/MS(ESI):m/z＝674[M+H]+。
实施例24
(S)-2-(3-(2-氨基-6-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁烷-3-基)吡嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物24)的制备
用与实施例21相似的方法得到化合物24(17mg，产率13％)。LC/MS(ESI):m/z＝672[M+H]+。
实施例25
2-(4-(2-氨基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物25)的制备
第一步:4-[(2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-基)乙炔基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
在氮气保护下，往6-氯-5-乙炔基嘧啶-2,4-二胺(3.8g、22.5mmol)的DMF溶液(225mL)中添加碘化铜(0.215g、1.13mmol)、PdCl2(PPh3)2(1.58g、2.25mmol)、4-{[(三氟甲基)磺酰基]氧基}-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(7.47g、22.5mmol)、三乙胺(6.28mL、45.1mmol)，以90℃加热搅拌30分钟。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用快速色谱法进行提纯，得到淡棕色固体4-[(2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-基)乙炔基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(4.08g，52％)。LC/MS(ESI):m/z＝350[M+H]+。
第二步:4-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的制备
向4-[(2,4-二氨基-6-氯嘧啶-5-基)乙炔基]-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.84g、11mmol)的N-甲基吡咯烷酮溶液(140mL)中添加叔丁醇钾(4.72g、42mmol)，在室温下搅拌1小时。向反应溶液中添加水，用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将减压蒸馏除去溶剂而得到的残渣用快速色谱法进行提纯，得到4-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(3.11g，81％)。LC/MS(ESI):m/z＝350[M+H]+。
第三步:2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(N-boc-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮的制备
将4-(2-氨基-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)-5,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯(0.349g，1mmol)、(2-(7,7-二甲基-1-氧代-1,3,4,6,7,8-六氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-2-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-4-硼酸频哪醇酯(0.477g，1mmol)、1,1′-二(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(II)(0.145g，0.15mmol)、磷酸钾、1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)混合后，然后加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(1mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物经柱分离得到黄色固体2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(N-boc-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(0.519g,78％)。LC/MS(ESI):m/z＝667[M+H]+。
第四步:2-(4-(2-特戊酰胺基-6-((1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮的制备
将2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(N-boc-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(219mg，0.330mmol)溶于甲醇(5ml)，然后1N HCl的1,4-二氧六环溶液4ml。室温下搅拌2小时，反应液用1N氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有机相再用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸干。得到粗品，将粗品溶于甲醇(5ml)，然后加入2M NaOH(5mL)，在95℃下搅拌反应3h。反应结束后，用50毫升水稀释反应液，并用3×10毫升乙酸乙酯萃取。依次用水和盐水清洗合并的有机层，然后在硫酸钠上干燥浓缩。经柱分离得到黄色固体2-(4-(2-特戊酰胺基-6-((1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(0.136g,68％)。LC/MS(ESI):m/z＝609[M+H]+
第五步:2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮的制备
将3-氧杂环丁酮(58mL，0.8mmol)和2-(4-(2-特戊酰胺基-6-((1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(122mg，0.2mmol)在1,2-二氯乙烷(8mL)中的溶液在室温下搅拌10min，并与三乙酰氧基硼氢化钠(85mg，0.4mmol)混合。反应混合物在相同温度下再搅拌18小时。然后，向反应混合物中加入水，然后用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠水溶液清洗有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩，得到棕色固体化合物2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮，粗品无需提纯直接用于下一步反应。LC/MS(ESI):m/z＝665[M+H]+。
第六步:2-(4-(2-氨基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物25)的制备
将上一步粗品2-(4-(2-特戊酰胺基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(乙酰氧甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊烷[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮的甲醇溶液(5mL)中添加2M氢氧化钠水溶液(1mL)，以70℃搅拌2小时。向反应溶液中添加水，并用乙酸乙酯进行萃取。将所得有机层用水和饱和盐水依次清洗，并用无水硫酸钠使其干燥。将溶剂减压浓缩除，残余物经制备柱分离纯化得到黄色固体化合物25(22mg，两步产率19％)。
LC/MS(ESI):m/z＝581[M+H]+。
实施例26
2-(4-(2-氨基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物26)的制备
用与实施例25相似的方法得到化合物26(15mg，产率13％)。LC/MS(ESI):m/z＝579[M+H]+。
实施例27
2-(3-(2-氨基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-3,4,7,8-四氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物27)的制备
用与实施例25相似的方法得到化合物27(18mg，产率16％)。LC/MS(ESI):m/z＝580[M+H]+。
实施例28
2-(3-(2-氨基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-2-(羟甲基)苯基)-7,7-二甲基-7,8-二氢-2H-环戊[4,5]吡咯[1,2-a]吡嗪-1(6H)-酮(化合物28)的制备
用与实施例25相似的方法得到化合物28(13mg，产率11％)。LC/MS(ESI):m/z＝578[M+H]+。
类似实施例1-28的合成路线，可以得到如下化合物：
实施例29
2-(4-(2-氨基-6-(1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-6-环丙基-氟异喹啉-1(2H)-酮(化合物73)的制备
用与实施例25相似的方法得到化合物73(13mg，产率11％)。LC/MS(ESI):m/z＝580[M+H]+。
实施例30
2-(4-(2-氨基-6-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)-1,2,3,6-四氢哌啶-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-6-环丙基-氟异喹啉-1(2H)-酮(化合物74)的制备
用与实施例25相似的方法得到化合物74(13mg，产率11％)。LC/MS(ESI):m/z＝593[M+H]+。
实施例31
3-(S)-2-(4-(2-氨基-6-(5-(2-甲基-4-(氧杂环丁环-3-基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(化合物75)的制备
用与实施例25相似的方法得到化合物75(15mg，产率11％)。LC/MS(ESI):m/z＝674[M+H]+。
实施例32
(S)-2-(4-(2-氨基-6-(4-(2-甲基-4-(氧杂环丁环-3-基)哌嗪-1-基)苯基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-(羟甲基)吡啶-2-基)-6-环丙基-8-氟异喹啉-1(2H)-酮(化合物76)的制备
用与实施例25相似的方法得到化合物76(15mg，产率11％)。LC/MS(ESI):m/z＝673[M+H]+。
类似实施例29-32的合成路线，可以得到如下化合物：
实施例33：生物活性测试
以下结合测试试例进一步描述解释本发明，但这些实施并非意味着限制本发明的范围。
测试例1、BTK抑制活性筛选
1、实验方法
用激酶缓冲液(50mM HEPES、10mM MgCl2、2mM DTT、1mM EGTA、0.01％Tween20)将350ng/uL的BTK母液进行稀释，按每孔加入6μL 1.67×的0.134ng/μL的工作液(终浓度为0.08ng/μL)，用纳升加样仪将DMSO溶解的不同化合物加入到孔中，使化合物终浓度为1000nM-0.244nM，阳性药终浓度为50nM-0.0122nM，4倍梯度，共7个浓度，同时设空白对照孔(不含酶)与阴性对照孔(含酶，加溶媒DMSO)，设2个复孔。酶与化合物或溶媒反应30min后，将用激酶缓冲液配制好的5×的250μMATP(终浓度为50uM)与5×的0.5μM底物(终浓度为0.1μM，ULight-poly GT)，按1:1混合，按每孔4μL加入孔中；封板膜封板以后，室温反应2小时后，每孔加入5μL4×的8nM检测试剂(终浓度为2nM，Ab)，室温孵育1小时；PE仪器读板(激发620nm，发射665nm)。计算抑制率，并计算IC50值。
2、实验结果
本申请的化合物能强有力地抑制BTK活性。表1中列出本发明中的代表性化合物在BTK检测中所具有的活性。在这些检测中，使用下述级别：对于IC50而言，其中“A”表示IC50≤10nM；“B”表示10<IC50≤100nM；“C”表示100<IC50≤500nM；“D”表示500<IC50≤2000nM。
表1酶活性抑制结果
样品编号 BTKIC50(nM) 样品编号 BTKIC50(nM)
1 A 22 A
2 A 23 A
3 A 24 A
4 A 25 A
5 A 26 A
6 A 27 A
17 A 28 A
18 A 73 A
21 A 74 A
测试例2、肿瘤细胞增殖抑制实验
1、实验方法
采用CellTiter-Glo发光细胞活力检测试剂盒法(Promega，#G7572，Madison，WI)测定三磷酸腺苷(ATP)的含量来评估细胞活力。弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞株OCI-LY10购买自美国菌种保藏中心(ATCC)。用胰酶将细胞从细胞培养皿上消化以及DPBS培养基重悬后，用Scepter自动细胞计数仪(Millipore，#PHCC00000)计数测定细胞密度。将细胞稀释成每毫升含44,000个细胞的溶液。调整密度后的细胞溶液以每孔90μl加入细胞实验板中。孔板置于37℃、5％CO2培养箱培养24小时后加入不同浓度的待测化合物。细胞在10％胎牛血清存在下与化合物一起培养72小时。使用CellTiter-Luminescent CellViabilityAssaykit(见厂家说明书)测定ATP的含量来评估细胞生长抑制。简要来讲，每个孔中加入30μl[image]试剂，摇板10分钟，诱导细胞裂解，用荧光/化学发光分析仪Fluoroskan Ascent FL(ThermoScientific FluoroskanAscentFL)检测记录荧光信号。从二甲基亚砜(DMSO)处理72或120小时的细胞得到最大的信号值。从单独的培养基(细胞数为零)得到最小信号值定义为0。抑制率％＝(最大信号值-化合物信号值)/(最大信号值-最小信号值)×100％。使用GraphPad PrismV5.0(GraphPad Software,San Diego,CA)软件处理数据。通过S形剂量-反应曲线拟合计算IC50值。
2、实验结果
表2中列出本申请的化合物在基于细胞的检测中所具有的抗细胞增殖的活性。在这些检测中，使用下述级别：对于IC50而言，其中“A”表示IC50≤10nM；“B”表示10<IC50≤100nM；“C”表示100<IC50≤500nM；“D”表示500<IC50≤2000nM。本申请的化合物对肿瘤细胞如TMD-8有很强的抗细胞增殖的活性。
表2肿瘤细胞增殖抑制结果
样品编号 OCI-LY10IC50(nM) 样品编号 OCI-LY10IC50(nM)
1 A 23 A
3 B 24 A
5 B 25 B
21 A 27 B
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (9)

1.一种具有通式(I)所示的化合物或者其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、多晶型物或异构体，
X1可以独立地选自N、CR5；
X2可以独立地选自N、CR6；
X3可以独立地选自N、CR7；
其中X1、X2、X3中的最多两个为N；
X4可以独立地选自N、CR8；
X5可以独立地选自N、CR9；
键a为单键或者双键；
R1、R2可以独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、COOMe、COOEt、CONH2、NHCOH、CONHR10、OR10或-NHR10；
R3可以独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基；
R4可以表示H、D、氰基、可以被一个或多个R11取代的C1-6烷基、可以被一个或多个R11取代的3-10元环烷基、可以被一个或多个R11取代的5-10元芳基、可以被一个或多个R11取代的5-10元杂芳基、可以被一个或多个R11取代的3-10元杂环基；
R5、R6、R7、R8、R9、R10可以独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、CH2OH、COOH、CONH2、NHCOH；
R11可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe、氰基、卤素、可以被一个或多个R12取代的C1-6烷基、可以被一个或多个R12取代的3-10元环烷基、可以被一个或多个R12取代的5-10元芳基、可以被一个或多个R12取代的5-10元杂芳基、可以被一个或多个R12取代的3-10元杂环基；
R12可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe、氰基、卤素、C1-6烷基、可以被一个或多个R13取代的3-10元环烷基、可以被一个或多个R13取代的5-10元芳基、可以被一个或多个R13取代的5-10元杂芳基、可以被一个或多个R13取代的3-10元杂环基；
R13可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe、氰基、卤素、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基；
m、n可以独立地选自1、2、3。
2.根据权利要求1的化合物，其中R4选自以下结构：
3.一种具有通式(II)所示的化合物或者其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、多晶型物或异构体，
X4可以独立地选自N、CR2；
X5可以独立地选自N、CR3；
R1可以表示H、D、氰基、可以被一个或多个R4取代的C1-6烷基、可以被一个或多个R4取代的3-10元环烷基、可以被一个或多个R4取代的5-10元芳基、可以被一个或多个R4取代的5-10元杂芳基、可以被一个或多个R4取代的3-10元杂环基；
R2、R3可以独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、CH2OH、COOH、CONH2、NHCOH；R4可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe；
R4可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe、氰基、卤素、可以被一个或多个R5取代的C1-6烷基、可以被一个或多个R5取代的3-10元环烷基、可以被一个或多个R5取代的5-10元芳基、可以被一个或多个R5取代的5-10元杂芳基、可以被一个或多个R5取代的3-10元杂环基；
R5可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe、氰基、卤素、C1-6烷基、可以被一个或多个R6取代的3-10元环烷基、可以被一个或多个R6取代的5-10元芳基、可以被一个或多个R6取代的5-10元杂芳基、可以被一个或多个R6取代的3-10元杂环基；
R6可以表示H、D、OH、CH2OH、CH(OH)CH3、CH2NH2、CH2NHCH3、COOH、CONH2、COOMe、氰基、卤素、C1-6烷基、3-10元环烷基、3-10元杂环基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1选自以下结构：
5.根据权利要求1-4所述的化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体，所述的化合物选自：
或其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、异构体及其混合和形式。
6.一种药物组合物，包含权利要求1-5任一项的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，任选地，本申请的药物组合物还包含一种或多种药用辅料；
任选地，所述药物组合物还包含一种或多种第二治疗剂；
优选地，所述第二治疗剂为化疗药物、靶向抗癌药或免疫治疗药；
优选地，所述第二治疗剂选自利妥昔单抗、来那度胺、氟达拉滨、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松。
7.权利要求1-5任一项的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受试者的与布鲁顿酪氨酸激酶过度活性相关的疾病和/或症状；
优选地，所述与布鲁顿酪氨酸激酶过度活性相关的疾病和/或症状选自肿瘤(例如血液肿瘤或实体瘤)、病毒感染、心血管疾病、炎症、代谢/内分泌机能障碍和神经障碍或自身免疫性疾病；
优选地，所述血液肿瘤选自淋巴瘤、骨髓瘤、淋巴细胞白血病、急性髓系白血病；
优选地，所述实体瘤选自肺癌、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、卵巢癌、结肠癌；
优选地，所述炎症或自身免疫性疾病选自类风湿关节炎、红斑狼疮、狼疮性肾炎、多发性硬化症、肖格伦综合征及潜在疾病哮喘；
优选地，所述受试者为哺乳动物；例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人；
优选地，所述药物还包含一种或多种第二治疗剂；
优选地，所述第二治疗剂为化疗药物、靶向抗癌药或免疫治疗药；
优选地，所述第二治疗剂选自利妥昔单抗、来那度胺、氟达拉滨、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、强的松。
8.权利要求1-5任一项的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药用于制备制剂的用途，所述制剂用于降低或抑制细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶活性；
优选地，所述制剂被施用至受试者(例如哺乳动物；例如牛科动物、马科动物、羊科动物、猪科动物、犬科动物、猫科动物、啮齿类动物、灵长类动物；例如，人)体内，以降低或抑制受试者体内细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶的活性；或者，所述制剂被施用至体外细胞(例如细胞系或者来自受试者的细胞)，以降低或抑制体外细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶活性；
优选地，所述细胞选自肿瘤细胞(例如实体瘤细胞，例如肺癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、结肠癌细胞)；
优选地，所述细胞选自髓系细胞或淋巴细胞；
优选地，所述细胞为来自受试者的原代细胞或其培养物，或已建立的细胞系。
9.一种试剂盒，所述试剂盒包括权利要求1-5任一项的化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或其前药，且任选地还包括使用说明；
优选地，所述试剂盒用于降低或抑制细胞中的布鲁顿酪氨酸激酶活性；
优选地，所述细胞选自肿瘤细胞(例如实体瘤细胞，例如肺癌细胞、乳腺癌细胞、前列腺癌细胞、胃癌细胞、肝癌细胞、胰腺癌细胞、卵巢癌细胞、结肠癌细胞)；
优选地，所述细胞选自髓系细胞或淋巴细胞；
优选地，所述细胞为来自受试者的原代细胞或其培养物，或已建立的细胞系。
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