CN117263959A - 芳香类kras突变蛋白抑制剂的制备及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了Kras抑制剂的制备及其应用，具体地，本发明提供一种式(I)和式(I)所示的化合物及其可药用的盐，含有所述化合和或其药用的盐的药物组合物、应用所述化合物或可药用的盐治疗或者预防Kras激酶相关性病症、特别是肿瘤的药物中的用途，这是一类杂环类化合物，同时公开了该类化合物的或其可药用的盐的药物组合物的制备方法。其中通式(I)和式(II)的各取代基与说明书中的定义相同。

Description

芳香类KRAS突变蛋白抑制剂的制备及其应用
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型KRAS抑制剂及其制备方法与用途。
背景技术
本发明通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为KRAS抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。
RAS代表一组紧密相关的189个氨基酸(分子量21kDa)的单体球状蛋白，其与质膜相关，并结合GDP或GTPoRAS作为分子开关。当RAS含有结合的GDP时，它处于静止或关闭状态，并且处于“非活动状态”。响应细胞暴露于某些促进生长刺激时，RAS被诱导将其结合的GDP转换成GTP。与GTP结合后，RAS被“打开”，并且能够与其它蛋白(其“下游目标”)相互作用和激活其它蛋白。RAS蛋白本身具有非常低的内在能力，无法将GTP水解回GDP，从而使其自身处于关闭状态。关闭RAS需要称为GTPase激活蛋白(GAPs)的外在蛋白，该蛋白与RAS相互作用并大大加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转换回GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的活化时间延长，从而导致细胞信号延长，使其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的RAS信号可能最终导致癌症。
在结构上，RAS蛋白包含一个G结构域，该结构域负责RAS的酶促活性-鸟喋吟核背酸结合和水解(GTPase反应)。它还包含一个称为CAAX盒的C末端延伸，可进行翻译后修饰，并负责将蛋白质靶向膜。G结构域的大小约为21-25kDa，它包含一个磷酸盐结合环(P-环)。P-环为核昔酸在蛋白质中结合的口袋，这是具有保守氨基酸残基((甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16))的结构域的刚性部分，对于核昔酸结合和水解至关重要。G域还包含所谓的Switch I(残基30-40)和Switch II(残基60-76)区域，这两个区域都是蛋白质的动态部分，由于它们在能够在静止和负载状态间转换，其通常被称为“弹簧负载'机制。关键相互作用是苏氨酸35和甘氨酸60形成的氢键，具有GTP的Y-磷酸酯，其分别使Switch1和Switch2区域保持其活性构象。GTP水解并释放出磷酸盐后，这两个松弛为非活性的GDP构象。
RAS亚家族最著名的成员是HRAS，KRAS和NRAS，主要是因为它们与多种类型的癌症有关。RAS的三个主要同工型(HRAS，NRAS或KRAS)基因中的任何一种突变都是人类肿瘤发生中最常见。发现人类肿瘤中约有30％携带RAS基因突变o值得注意的是，KRAS突变在25-30％的肿瘤中检测到。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中发生的致癌突变率要低得多(分别为8％和3％)。在P环的残基G12和G13以及残基Q61处发现了最常见的KRAS突变。G12C是KRAS基因的频繁突变(甘氨酸12突变为半胱氨酸)。已经在大约13％的癌症发生，大约43％的肺癌发生以及大约100％的MYH相关性息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现了这种突变。
作为前沿靶点，KRAS突变蛋白受到了广泛关注。其中Amgen研发的AMG-510于去年被FDA批准上市。近年来，其他公司申请了多项专利关于KRAS抑制剂，例如W02016164675、W02016168540、WO2021141628、WO2022098625、WO2022087371、WO2020101736、WO2022109485、WO2022109487和WO2020146613。因此，尽管已在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的治疗癌症的化合物和方法，例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS来治疗癌症。本发明满足此需要并提供其他相关优势。
简而言之，本发明提供了能够抑制KRAS突变的化合物，包括其立体异构体、药物可接受的盐、互变异构体和前药。
发明内容
一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
每个L2在每次出现时独立地选自键、OC0-6烷基、NHC0-6烷基、C1-6烷基、COC0-6烷基或SC0-6烷基；
每个R1在每次出现时独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、CN、OC1-6烷基；每个R1独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基的取代基取代或不取代；
n为1-3
每个X1，X2，X3在每次出现时独立地选自N，CR3；
每个R3独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、CN；
每个R4独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、C3-6碳环基、3-10元杂环、4-10元杂稠环；3-8元杂环在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子；每个R10独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、OC1-6烷基、C3-6碳环基、3-10元杂环的取代基取代或不取代；
U选3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、芳香基或者杂芳香基，每个杂环烷基、稠杂环基、螺杂环基、杂芳香基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S或P的杂原子，其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个G1所取代；
G1各自独立选自氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳香基、-OR5、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5R6、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)iR5或-NR5S(O)iR6，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基任选被1个或多个氘、氰基，卤素、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-9环烷基或3-9元杂环基、C7-10芳基、6-10元杂芳香基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)iR8或-NR8S(O)iR9的取代基所取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元单环杂环基、单环杂芳香基或者苯基；
且i为1或2。
一种具有通式(II)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
每个L2在每次出现时独立地选自键、OC0-6烷基、NHC0-6烷基、C1-6烷基、COC0-6烷基或SC0-6烷基；
每个R1在每次出现时独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、CN、OC1-6烷基；每个R1独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基的取代基取代或不取代；
n为1-3
每个X1在每次出现时独立地选自N，CR3；
每个R3独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、CN；
Y1、Y2、Y3、Y4最多一个选自杂原子N、O、S，其他选自CR3；
每个R3独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、CN；
每个R4独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、C3-6碳环基、3-10元杂环、4-10元杂稠环；3-8元杂环在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子；每个R10独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、OC1-6烷基、C3-6碳环基、3-10元杂环的取代基取代或不取代；
U选3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、芳香基或者杂芳香基，每个杂环烷基、稠杂环基、螺杂环基、杂芳香基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、S或P的杂原子，其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个G1所取代；
G1各自独立选自氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳香基、-OR5、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5R6、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)iR5或-NR5S(O)iR6，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基任选被1个或多个氘、氰基，卤素、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-9环烷基或3-9元杂环基、C7-10芳基、6-10元杂芳香基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)iR8或-NR8S(O)iR9的取代基所取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元单环杂环基、单环杂芳香基或者苯基；
且i为1或2。
在一些实施方式中，式(I)和式(II)所述的化合物或者其异构体、溶剂合物或其前体，或它们的药学上可接受的盐选自以下化合物、其异构体、溶剂合物或其前体，或它们的药学上可接受的盐：
另一方面，本发明还提供药物组合物，其包含式(I)和式(II)所示化合物或其药学可接受的盐和药学上可接受的辅料。
另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物中与KRas,KRas G12A,KRas G12C,KRasG12D,KRas G12R,KRas G12S,KRas G12V,KRas G13D or KRas Q61H查关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)和式(II)所示化合物或其药学可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本发明涉及式(I)和式(II)所示化合物或其药学可接受的盐预防或治疗KRas,KRas G12A,KRas G12C,KRas G12D,KRas G12R,KRas G12S,KRas G12V,KRas G13Dor KRas Q61H相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及预防或治疗KRas,KRas G12A,KRas G12C,KRas G12D,KRasG12R,KRas G12S,KRas G12V,KRas G13D or KRas Q61H相关疾病的式(I)和式(II)所示化合物或其药学可接受的盐、或其药物组合物。
某些化学术语
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语。
具有下述含义在本文中使用的表示方式“Cx-y”表示碳原子数的范围、其中x和y均为整数，例如C3-8环烷基表示具有3-8个碳原子的环烷基，即具有3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基。还应理解，“C3-8”还包含其中的任意亚范围、例如C3-7、C3-6、C4-7、C4-6、C5-6等。
“烷基”指含有1至20个碳原子，例如1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。所述烷基可以是取代的或未取代的。
“烯基”指含有至少一个碳碳双键和通常2至20个碳原子例如2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。烯基的非限制性实例包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1，4-戊二烯基和1，4-丁二烯基。所述烯基可以是取代的或未取代的。
“炔基”指含有至少一个碳碳三键和通常2至20个碳原子，例如2至8个碳原子、2至6个碳原子或2至4个碳原子的直链或支链的烃基基团。炔基的非限制性实例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基。所述炔基可以是取代的或未取代的。
“环烷基”指含有3至14个碳环原子的饱和环形烃基取代基。环烷基可以是单碳环，通常含有3至7个碳环原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。环烷基可选择地可以是稠合到一起的双或三环、如十氢萘基、所述环烷基可以是取代的或未取代的。
“杂环基”、“杂环烷基”、“杂环”是指稳定的3-18元单价非芳香环，包括2-12个碳原子，1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。除非另作说明，杂环基基团可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环、螺环或桥环系统，杂环基上的氮、碳或硫可选择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化，杂环基可以部分或完全饱和。杂环基可以通过环上的碳原子或杂原子与分子的其余部分通过一个单键连接。包含稠环的杂环基中可以包含一个或多个芳环或杂芳环，只要与分子的其余部分连接的是非芳香环上的原子。为了本申请，杂环基优选的是一个稳定的4-11元单价非芳香单环或二环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的是一个稳定的4-8元单价非芳香单环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环基的非限制性实例包括氮杂环庚烷基、氮杂环丁基、十氢异喹啉基、二氢呋喃基、二氢吲哚基、二氧戊烷基、1,1-二氧-硫代吗啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、恶嗪基、哌嗪基、哌啶基、4-哌啶酮基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷基、喹嗪基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等。
“螺杂环基”指5至20元，单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共扼的电子系统优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环基。螺杂环基的非限制性实施例包含：
“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键,但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实施例包含：
“芳基”或“芳香基”指含有6至14个碳原子的芳香族单环或稠合多环基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，更优选为苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上、其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
“杂芳基”或“杂芳香基”是指5-16元环状系统，其包含1-15个碳原子，优选的1-10个碳原子，1-4个选自氮，氧和硫的杂原子，至少一个芳香环。除非另作说明，杂芳基可以是单环、双环、三环或四环系统，其可能包含稠环或桥环系统，只要与分子其它部分的连接点为芳环原子，杂芳环上的氮原子、碳原子和硫原子可以透择性的被氧化，氮原子可选择性的被季铵化。为了本发明，杂芳基优选的为稳定的4-11元单芳香环，其包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子，更优选的为稳定的5-8元单芳香环，其包含1-3个选自选自氮、氧和硫的杂原子。杂芳基的非限定性实例包括吖啶基、氮杂卓基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、苯并二氧芑基、苯并二恶茂基、苯并呋喃酮基、苯并呋喃基、苯并萘并呋喃基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并吡唑基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、恶唑基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、奎宁基、四唑基，噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基，三唑基等。本申请中，杂芳基优选为5-8元杂芳基，其包含1-3选自选自氮、氧和硫的杂原子，更优选为吡啶基、嘧啶基、噻唑基。所述杂芳基可以是取代的或未取代的。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“羟基”指-OH，“氨基”指-NH2，“酰胺基”指-NHCO-，“氰基”指-CN，“硝基”指-CN，“异氰基”指-NC，“三氟甲基”指-CF3。
本文单独或作为其它成分的一部分使用的术语“杂原子”或“杂”是指除碳和氢之外的原子，杂原子独立地选自氧、氮、硫、磷、硅、硒和锡，但不限于这些原子，在出现两个或更多杂原子的实施方案中，所述两个或更多杂原子可彼此相同，或者所述两个或更多杂原子中的一些或全部此不同。
本文单独或组合使用的术语“稠”或“稠环”是指两个或更多个环共享一个或更多个键的环状结构。
本文单独或组合使用的术语“螺”或“螺环”是指两个或更多个环共享一个或更多个原子的环状结构。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个原子，较佳为5个、更佳为1～3个原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基处在它们的可能的化学位置本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离的胺基或羟基与具有不饱和(如烯烃)键的碳原子结合时可能是不稳定的。所述取代基包括但不限于羟基、胺基、卤素、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基等。
“药物组合物”指含有一种或多种本文所述的化合物或其可药用的盐或前药以及其他分例如可药用的载体和赋形剂的组合物。药物组合物的目的是促对生物体的给药、利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“异构体”指具有相同分子式但其原子结合的性质或顺序或其原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”、其原子空间排列不同的异构体称为“立体异构体”。立体异构体包括光学异构体、几何异构体和构象异构体。本发明的化合物可以以光学异构体形式存在。根据手性碳原子周围取代基的构型，这些光学异构体是“R”或“S”构型。光学异构体包括对映异构体和非对映异构体、制备和分离光学异构体的方法是本领域中已知的。
本发明的化合物也可以存在几何异构体。本发明考虑由碳-碳双键、碳-氮双键、环烷基或杂环基团周的取代基的分布所产生的各种几何异构体和其混合物。碳-碳双键或碳-氮键周围的取代基指定为Z或E构型、环烷基或杂环周围的取代基指定为顺式或反式构型。
本发明的化合物还可能显示互变异构现象，例如酮-烯醇互变异构。
应该理解，本发明包括任何互变异构或立体异构形式和其混合物、并且不仅限于化合物的命名或化学结式中所使用的任何一个互变异构或立体异构形式。
“同位素”是在本发明化合物中出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。适合并入本发明化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，分别例如但不限于2H、3H、13C、14C、15N、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。本发明的同位素标记化合物通常可通过本域技术人员已知的传统技术或通过与所附实施例中描的那些类似的方法使用适当的同位素标记的试剂代替非同位素标记的剂制。这样的化合物具有各种潜在用途、例如作为测定生物活性中的标样和试剂。在稳定同位素的情况下，这样的化合物具有有利地改变生物、药理学或药代动力学性质的潜力。
“前药”是指本发明的化合物可以以前药的形式给予。前药是指在活体内的生理条件下例如通过氧化、还原、水解等(它们各自利用酶或在没有酶参与下进行)转化成本发明的生物活性化合物的衍生物。前药的实例是下述化合物：其中本发明的化合物中的胺基被酰化、烷基化或磷酸化，例如二十烷酰基胺基、丙胺酰胺基、新戊酰氧基甲基胺基、或其中羟基被酰化、烷基化、磷酸化或转化成硼酸盐，例如乙酰氧基、棕榈酰氧基、新戊酰氧基、琥珀酰氧基、富马酰氧基、丙胺酰氧基、或其中羧基被酯化或酰胺化，或其中巯基与选择性地向靶和/或向细胞的胞质溶胶递送药物的载体分子，例如肽形成二硫桥键、这些化合物可以由本发明的化合物根据公知方法制备。
“可药用的盐”或者“药学上可接受的”是指由可药用的碱或酸，包括无机碱或酸和有机碱或酸制成的。在本发明的化合物含有一个或多个酸性或碱性基团的情况下，本发明还包含它们相应的可药用盐。因此，含有酸性基团的本发明的化合物可以以盐形式存在并可根据本发明使用，例如作为碱金属盐、碱土金属盐或作为铵盐。这样的盐的更确切实例包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或与胺或有机胺，例如伯胺、仲胺、叔胺、环胺等，例如氨、异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、二环己胺、乙二胺、嘌呤、哌嗪、哌啶、胆碱和咖啡因等特别优选的有机碱为异丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因的盐。含有碱性基团的本发明的化合物可以盐形式存在并可根据本发明以它们与无机或有机酸的加成的形式使用。合适的酸的实例包括盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘二磺酸、草酸、乙酸、酒石酸、乳酸、水杨酸、苯甲酸、甲酸、丙酸、特戊酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、苹果酸、胺基磺酸、苯基丙酸、葡糖酸、抗坏血酸、异烟酸、柠檬酸、己二酸和本领域技术人员已知的其它酸。如果本发明的化合物在分子中同时含有酸性和碱性基团，本发明除所提到的盐形式外还包括内盐或内铵盐。各盐通过本领域技术人员已知的常规方法获得，例如通过在溶剂或分散剂中使这些与有机或无机酸或碱接触或通过与其它盐阴离子交换或阳离子交换。
因此，在本申请中当提及“化合物”、“本发明化合物”或“本发明所化合物”时，包括所有所述化合物形式、例如其前药、稳定同位素衍生物、可药用的盐、异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异体及其混合物。
在本文中、术语“肿瘤”包括良性肿瘤和恶性肿瘤(例如癌症)。
在本文中，术语“癌症”包括KRAS参与其发生的各种恶性肿瘤、包括但不限胰腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、结肠癌、结直肠癌、甲状腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤、皮肤颗粒细胞肿瘤、黑色素瘤、肝癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肾癌、皮肤癌、淋巴瘤、胃癌、急性髓系白血病、骨髓纤维化、B细胞淋巴瘤、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征多发性、骨髓癌等各种实体瘤和血液瘤。
本文所使用术语“有效量”、“治疗有效量”或“药学有效量”是指服用后足以在某种程度上缓解所治疗的疾病或病症的一个或多个症状的至少一种药剂或化合物的量。其结果可以为迹象、症状或病因的消减和/或缓解或生物系统的任何其它所需变化。例如，用于治疗的“有效量”是在临床上提供显著的病症缓解效果所需的包含本文公开化合物的组合物的量。可使用诸如剂量递增试验的技术测定适合于任意个体病例中的有效量。
本发明使用的术语“多晶型物”或“多晶型(现象)”是指本发明的化合物具有多种晶型格形态，本发明的一些化合物可能有一个以上的晶体形式，本发明涵盖所有的多品型态或其混合物。
本发明化合物的中间体化合物及其多品形物也在本发明的范围内。
结晶经常产生本发明化合物的溶剂化物，本文所用术语“溶剂化物”是指由一个或多个本发明化合物分子和一个或多个溶剂分子组合成的合体。
溶剂可以是水，这种情况下，溶剂化物是水合物。另外还可以是有机溶剂。因此，本发明化合物可作为水合物存在，包括一水合物、二水合物、半水合物、三水合物、四水合物等，以及相应的溶剂化形态。本发明化合物可以是真溶剂化物，但在其它一些情况下，本发明化合物也可能只是偶然保留了水或水跟一些其它溶剂的混合物本发明化合物可在一种溶剂中反应或在一种溶剂中沉淀或结晶。本发明化合物的溶剂化物也包括在本发明的范围内。
本文所用的跟制剂，组合物或成分相关的术语“可接受的”是指对治疗主体的总体健康没有持续的有害影响。
本文所用术语“药学上可接受的”是指不影响本发明化合物的生物活性或性质的物质(如载体或稀释剂)，并且相对无毒，即该物质可施用于个体而不造成不良的生物反应或以不良方式与组合物中包含的任意组分相互作用。
“药学上可接受的载体”包括但不限于已经被相关政府行政部门批准的可以被用于人类和驯养动物的佐剂、载体、赋形剂、助剂、脱臭剂、稀释剂、保鲜剂、染料/着色剂、风味增强剂、表面活性剂和润湿剂、分散剂、悬浮剂、稳定剂等渗剂、溶剂、或乳化剂。
文所用术语“主体”、“患者”、“对象”或“个体”是指患有疾病、紊乱或病症等的个体，包括哺乳动物和非哺乳动物，哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物纲的任何成员：人，非人的灵长类动物(例如黑猩猩和其它猿类和猴)；家畜，例如牛，马、绵羊，山羊，猪；家养动物，例如兔，狗和猫；实验室动物，包括啮齿类动物，如大鼠、小鼠和豚鼠等。非人哺乳动物的实例包括但不限于鸟类和鱼类等。在本文提供的一个有关方法和组合物的实施方案中，所述哺乳动物为人。
本文所用术语“治疗”是指对哺乳动物特别是人类的相关疾病病症的治疗，包括
(i)预防哺乳动物，特别是之前已经暴露在某个疾病或病症下但尚未被诊断患有该疾病或病症的哺乳动物，产生相应的疾病或病症；
(ii)抑制疾病或病症，即，控制其发展；
(iii)缓解疾病或病症，即，使疾病或病症消退缓；
(iv)缓解疾病或病症引起的症状。
本文所用术语“疾病”和“病症”可以互相替代，也可以是不同意思，因为某些特定疾病或病症还没有已知的致病因子(所以发病原因尚不清楚)，所以还不能被认作疾病而只能被看做不想要的状况或综合症，所述综合症或多或少有一些具体症状已经被临床研究人员证实。
本文所用术语“服用”、“施用”、“给药”等是指能够将化合物或组合物递送到进行生物作用的所需位点的方法这些方法。包括但不限于口服途径、经十二指肠途径、胃肠外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、动脉内注射或输注)、局部给药和经直肠给药。在优选的实施方案中，本文讨论的化合物和组合物通过口服施用。
具体实施方法
本发明还提供制备所述化合物的方法。本发明通式(I)所述化合物的制备，可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可地本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知方法和本发明所述的方法。每步应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需要的起始原料和化学试剂可以根据文献(reaxys)常规合成或购买。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自Chemblocks Inc等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或气的正压下或使用干燥管进行；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用ThernoLCD Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。
核磁数据(1H NMR)使用BrukerAvance-400MHz或Varian Oxford-400Hz核磁仪，核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMS-d6等，以四甲基硅烷(0.000ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3:7.26ppm；CD3OD:3.31ppm；D2O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm)当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
中间体的制备
3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯
步骤A：
向3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(6.16g，20mmol)、DIEA(7.7g，60mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入Tf2O(8.41g，30mmol)，并在-40℃下搅拌混合物0.5h。用冰水(50mL)稀释反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至60/1)纯化，得到1-三氟甲磺酸氧基-3-甲氧基异喹啉(5.89g，96％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 308[M+H]+。
步骤B：
向1-三氟甲磺酸氧基-3-甲氧基异喹啉(5.83g，19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,1,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1,2,2-二氧基硼烷(10g，20mmol)、AcOK(5.78g，60mmol)在甲苯(110mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.44g，2mmol)。将混合物脱气并在130℃下搅拌3小时。过滤反应混合物并浓缩，得到残留物。向残余物中加入EtOAc(100mL)和水(80mL)。用盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物。残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(3.68g，产率68％)。
LC-MS(ESI)：m/z 286[M+H]+。
(2-氟-6-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)异喹啉-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷
步骤A：
在室温下向5-氟-2-甲基苯甲酸(38.4g)在DMF(450ml)中的搅拌溶液中添加NIS(61.7g)和乙酸钯(II)(5.6g)。将所得反应混合物在110℃下加热15h。将反应混合物冷却至室温并倒入水(1000ml)中。用EtOAc(2x400ml)提取所得混合物。合并的有机相用盐水(300ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到3-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸(49.6g)。该材料直接用于下一步，无需进一步纯化。
步骤B：
加热3-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸(42g，0.15mol)、SOCl2(120mL)和DMF(6mL)的溶液，直到混合物变得均匀(15min)。将溶液在23℃下再保持30分钟，然后浓缩溶液。向粗残留物中加入MeOH(240mL)，并将溶液保持在23℃下30分钟。浓缩溶液，得到3-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸甲酯(43g)。该材料直接用于下一步，无需进一步纯化。
步骤C：
向3-氟-2-碘-6-甲基苯甲酸甲酯(22g，75mmol)在CCl4(130mL)中的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(22g、123mmol)和过氧化苯甲酰(1.46g，7.8mmol)。将反应混合物在85℃氮气气氛下搅拌3小时。过滤粗产物并用甲苯洗涤。蒸发挥发物，将残留物溶解在DMF(150mL)中，加入氰化钠(7.50g)。将所得混合物在60℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压浓缩，得到粗产物。用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到3-氟-2-碘-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(14.2g)。
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+。
步骤D：
向3-氟-2-碘-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(10.24g，32mmol)在甲醇(95mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％在甲醇中，34.6g，35.7mL)。将所得混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并使用1N HC1酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在真空下干燥，得到7-氟-8-碘-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(10.55g，103％产率)，黄色固体。
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+。
步骤E：
在氩气下，将三异丙基硅烷基乙炔(5.47g，0.03mol)和三乙胺(14.4ml)，然后将碘化铜(0.2g)和双-(三苯基膦)-二氯化钯(0.73g)加入到7-氟-8-碘-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(9.6g，0.03mol)在150ml干燥THF中的无氧溶液中。将溶液在环境温度下搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤并蒸发。残余物通过快速色谱法(SiO2)纯化，用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到7-氟-8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(8.7g，78％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 374[M+H]+。
步骤F：
向7-氟-8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(7.4g，20mmol)、DIEA(7.7g，60mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入Tf2O(8.41g，30mmol)，并在-40℃下搅拌混合物0.5h。用冰水(50mL)稀释反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至60/1)纯化，得到1-三氟甲磺酸基-7-氟-3-甲氧基-8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)异喹啉(9.9g，98％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 506[M+H]+。
步骤G：
向1-三氟甲磺酸基-7-氟-3-甲氧基-8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)异喹啉(9.6g，19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,1,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1,2,2-二氧基硼烷(10g，20mmol)、AcOK(5.78g，60mmol)在甲苯(110mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.44g，2mmol)。将混合物脱气并在130℃下搅拌3小时。过滤反应混合物并浓缩，得到残留物。向残余物中加入EtOAc(100mL)和水(80mL)。用盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物。残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到(2-氟-6-甲氧基-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)异喹啉-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(4.4g，产率48％)。
LC-MS(ESI)：m/z 484[M+H]+。
8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯
步骤A：
向2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(16.8g，100mmol)在CCl4(130mL)中的溶液中添加NBS(26.7g、150mmol)和过氧化苯甲酰(1.46g，7.8mmol)。将反应混合物在85℃氮气气氛下搅拌3小时。过滤粗产物并用甲苯洗涤。蒸发挥发物，将残留物溶解在DMF(150mL)中，加入氰化钠(9.80g)。将所得混合物在60℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压浓缩，得到粗产物。用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到2-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(13.1g)[M+H]+。
LC-MS(ESI)：m/z 194。
步骤B：
向2-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(9.7g，50mmol)在甲醇(140mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％在甲醇中，50mL)。将所得混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并使用1NHC1酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在真空下干燥，得到8-氟-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(9.74g，101％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 194[M+H]+。
步骤C：
向8-氟-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(3.86g，20mmol)、DIEA(7.7g，60mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入Tf2O(8.41g，30mmol)，并在-40℃下搅拌混合物0.5h。用冰水(50mL)稀释反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至60/1)纯化，得到1-三氟甲磺酸氧基-8-氟-3-甲氧基异喹啉(6.24g，96％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 326[M+H]+。
步骤D：
向1-三氟甲磺酸氧基-8-氟-3-甲氧基异喹啉(6.19g，19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,1,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1,2,2-二氧基硼烷(10g，20mmol)、AcOK(5.78g，60mmol)在甲苯(110mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.44g，2mmol)。将混合物脱气并在130℃下搅拌3小时。过滤反应混合物并浓缩，得到残留物。向残余物中加入EtOAc(100mL)和水(80mL)。用盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物。残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(3.57g，产率62％)[M+H]+。
LC-MS(ESI)：m/z 304。
8-氯-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯
步骤A：
向2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯(18.4g，100mmol)在CCl4(130mL)中的溶液中添加NBS(26.7g、150mmol)和过氧化苯甲酰(1.46g，7.8mmol)。将反应混合物在85℃氮气气氛下搅拌3小时。过滤粗产物并用甲苯洗涤。蒸发挥发物，将残留物溶解在DMF(150mL)中，加入氰化钠(9.80g)。将所得混合物在60℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压浓缩，得到粗产物。用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到2-氯-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(14.0g)。
LC-MS(ESI)：m/z 210[M+H]+。
步骤B：
向2-氯-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(9.7g，50mmol)在甲醇(140mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％在甲醇中，50mL)。将所得混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并使用1NHC1酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在真空下干燥，得到8-氯-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(10.76g，103％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 210[M+H]+。
步骤C：
向8-氯-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(4.18g，20mmol)、DIEA(7.7g，60mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入Tf2O(8.41g，30mmol)，并在-40℃下搅拌混合物0.5h。用冰水(50mL)稀释反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至60/1)纯化，得到1-三氟甲磺酸氧基-8-氯-3-甲氧基异喹啉(6.61g，97％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 342[M+H]+。
步骤D：
向1-三氟甲磺酸氧基-8-氯-3-甲氧基异喹啉(6.48g，19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,1,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1,2,2-二氧基硼烷(10g，20mmol)、AcOK(5.78g，60mmol)在甲苯(110mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.44g，2mmol)。将混合物脱气并在130℃下搅拌3小时。过滤反应混合物并浓缩，得到残留物。向残余物中加入EtOAc(100mL)和水(80mL)。用盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物。残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到8-氯-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(4.6g，产率76％)。
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+。
7-氟-8-氯-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯
步骤A：
向2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯(20.2g，100mmol)在CCl4(130mL)中的溶液中添加NBS(26.7g,150mmol)和过氧化苯甲酰(1.46g,7.8mmol)。将反应混合物在85℃氮气气氛下搅拌3小时。过滤粗产物并用甲苯洗涤。蒸发挥发物，将残留物溶解在DMF(150mL)中，加入氰化钠(9.80g)。将所得混合物在60℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压浓缩，得到粗产物。用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到2-氯-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(14.75g)。
LC-MS(ESI)：m/z 228[M+H]+。
步骤B：
向2-氯-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(11.35g，50mmol)在甲醇(140mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％在甲醇中，50mL)。将所得混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并使用1N HC1酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在真空下干燥，得到8-氯-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(11.58g，102％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 228[M+H]+。
步骤C：
向8-氯-7-氟-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(4.54g，20mmol)、DIEA(7.7g，60mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入Tf2O(8.41g，30mmol)，并在-40℃下搅拌混合物0.5h。用冰水(50mL)稀释反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至60/1)纯化，得到1-三氟甲磺酸氧基-8-氯-7-氟-3-甲氧基异喹啉(6.82g，95％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 360[M+H]+。
步骤D：
向1-三氟甲磺酸氧基-8-氯-7-氟-3-甲氧基异喹啉(6.82g，19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,1,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1,2,2-二氧基硼烷(10g，20mmol)、AcOK(5.78g，60mmol)在甲苯(110mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.44g，2mmol)。将混合物脱气并在130℃下搅拌3小时。过滤反应混合物并浓缩，得到残留物。向残余物中加入EtOAc(100mL)和水(80mL)。用盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物。残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到8-氯-7-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(4.74g，产率74％)。
LC-MS(ESI)：m/z 338[M+H]+。
8-甲基-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯
步骤A：
向2,6-甲基苯甲酸甲酯(16.4g，100mmol)在CCl4(130mL)中的溶液中添加NBS(26.7g、150mmol)和过氧化苯甲酰(1.46g，7.8mmol)。将反应混合物在85℃氮气气氛下搅拌3小时。过滤粗产物并用甲苯洗涤。蒸发挥发物，将残留物溶解在DMF(150mL)中，加入氰化钠(9.80g)。将所得混合物在60℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压浓缩，得到粗产物。用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到2-甲基-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(10.96g)。
LC-MS(ESI)：m/z 190[M+H]+。
步骤B：
向2-甲基-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(9.45g，50mmol)在甲醇(140mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％在甲醇中，50mL)。将所得混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并使用1N HC1酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在真空下干燥，得到8-氯-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(9.83g，104％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 190[M+H]+。
步骤C：
向8-甲基-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(3.78g，20mmol)、DIEA(7.7g，60mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入Tf2O(8.41g，30mmol)，并在-40℃下搅拌混合物0.5h。用冰水(50mL)稀释反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至干，得到1-三氟甲磺酸氧基-8-氟-3-甲氧基异喹啉(6.16g，96％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 322[M+H]+。
步骤D：
向1-三氟甲磺酸氧基-8-甲基-3-甲氧基异喹啉(6.06g，19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,1,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1,2,2-二氧基硼烷(10g，20mmol)、AcOK(5.78g，60mmol)在甲苯(110mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.44g，2mmol)。将混合物脱气并在130℃下搅拌3小时。过滤反应混合物并浓缩，得到残留物。向残余物中加入EtOAc(100mL)和水(80mL)。用盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物。残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到8-甲基-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(4.2g，产率74％)。
LC-MS(ESI)：m/z 300[M+H]+。
7-氟-8-乙基-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯
步骤A：
向2-碘-3-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(44.5g，139.5mmol)在甲苯(240mL)和水(60mL)中的搅拌溶液中加入乙基硼酸(15.4g，209mmol)、磷酸钾(59.2g，279mmol)和三环己基膦(3.9g，13.9mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯(2*500mL)萃取。合并有机物并用盐水溶液(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至60/1)纯化得到2-乙基-3-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(20.79g，65％)。
LC-MS(ESI)：m/z 221[M+H]+。
步骤B：
向2-乙基-3-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(11.05g，50mmol)在甲醇(140mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％在甲醇中，50mL)。将所得混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并使用1NHC1酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在真空下干燥，得到8-乙基-7-氟-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(11.27g，102％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 221[M+H]+。
步骤C：
向8-乙基-7-氟-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(4.4g，20mmol)、DIEA(7.7g，60mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入Tf2O(8.41g，30mmol)，并在-40℃下搅拌混合物0.5h。用冰水(50mL)稀释反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至干，得到1-三氟甲磺酸氧基-8-乙基-7-氟-3-甲氧基异喹啉(6.84g，97％)。
LC-MS(ESI)：m/z 354[M+H]+。
步骤D：
向1-三氟甲磺酸氧基-8-乙基-7-氟-3-甲氧基异喹啉(6.7g，19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,1,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1,2,2-二氧基硼烷(10g，20mmol)、AcOK(5.78g，60mmol)在甲苯(110mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.44g，2mmol)。将混合物脱气并在130℃下搅拌3小时。过滤反应混合物并浓缩，得到残留物。向残余物中加入EtOAc(100mL)和水(80mL)。用盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物。残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到7-氟-8-乙基-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(3.52g，产率56％)。
LC-MS(ESI)：m/z 332[M+H]+。
7-氟-8-异丙基-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯
步骤A：
向2-碘-3-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(44.5g，139.5mmol)在甲苯(240mL)和水(60mL)中的搅拌溶液中加入异丙基硼酸(18.3g，209mmol)、磷酸钾(59.2g，279mmol)和三环己基膦(3.9g，13.9mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯(2*500mL)萃取。合并有机物并用盐水溶液(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至60/1)纯化得到2-异丙基-3-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(24.01g，52％)。
LC-MS(ESI)：m/z 236[M+H]+。
步骤B：
向2-异丙基-3-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(11.75g，50mmol)在甲醇(140mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％在甲醇中，50mL)。将所得混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并使用1N HC1酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在真空下干燥，得到8-异丙基-7-氟-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(11.98g，102％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+。
步骤C：
向8-异丙基-7-氟-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(7.4g，20mmol)、DIEA(7.7g，60mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入Tf2O(8.41g，30mmol)，并在-40℃下搅拌混合物0.5h。用冰水(50mL)稀释反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至干，得到1-三氟甲磺酸氧基-8-异丙基-7-氟-3-甲氧基异喹啉(6.32g，99％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+。
步骤D：
向1-三氟甲磺酸氧基-8-异丙基-7-氟-3-甲氧基异喹啉(6.06g，19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,1,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1,2,2-二氧基硼烷(10g，20mmol)、AcOK(5.78g，60mmol)在甲苯(110mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.44g，2mmol)。将混合物脱气并在130℃下搅拌3小时。过滤反应混合物并浓缩，得到残留物。向残余物中加入EtOAc(100mL)和水(80mL)。用盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物。残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到7-氟-8-异丙基-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(3.14g，产率48％)。
LC-MS(ESI)：m/z 346[M+H]+。
7-氟-8-环丙基-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯
步骤A：
向2-碘-3-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(44.5g，139.5mmol)在甲苯(240mL)和水(60mL)中的搅拌溶液中加入异丙基硼酸(18.3g，209mmol)、磷酸钾(59.2g，279mmol)和三环己基膦(3.9g，13.9mmol)，并将反应混合物在100℃下搅拌3小时。反应完成后，将反应冷却至室温，用水淬灭并用乙酸乙酯(2*500mL)萃取。合并有机物并用盐水溶液(300mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到粗产物。粗产物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至60/1)纯化得到2-环丙基-3-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(14.95g，46％)。
LC-MS(ESI)：m/z 234[M+H]+。
步骤B：
向2-环丙基-3-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(11.65g，50mmol)在甲醇(140mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％在甲醇中，50mL)。将所得混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并使用1N HC1酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在真空下干燥，得到8-环丙基-7-氟-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮((11.76g，101％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 234[M+H]+。
步骤C：
向8-环丙基-7-氟-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(4.66g，20mmol)、DIEA(7.7g，60mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入Tf2O(8.41g，30mmol)，并在-40℃下搅拌混合物0.5h。用冰水(50mL)稀释反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至干，得到1-三氟甲磺酸氧基-8-环丙基-7-氟-3-甲氧基异喹啉(7.08g，97％产率)。
LC-MS(ESI)：m/z 366[M+H]+。
步骤D：
向1-三氟甲磺酸氧基-8-环丙基-7-氟-3-甲氧基异喹啉(6.93g，19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,1,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1,2,2-二氧基硼烷(10g，20mmol)、AcOK(5.78g，60mmol)在甲苯(110mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.44g，2mmol)。将混合物脱气并在130℃下搅拌3小时。过滤反应混合物并浓缩，得到残留物。向残余物中加入EtOAc(100mL)和水(80mL)。用盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物。残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到7-氟-8-环丙基-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(2.87g，产率44％)。
LC-MS(ESI)：m/z 344[M+H]+。
1,3,7-三氮杂螺[4.5]癸烷-2-酮
步骤A：
在0℃下，向7-Cbz-2,4-二氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷(2.00g 6.6mmol)THF(40mL)的溶液中添加BH3.THF(1M，39.6mL)，将反应物在80℃下搅拌2小时。然后在0℃下缓慢加入MeOH(40mL)使混合物，并在20℃下搅拌0.5小时，然后浓缩。残留物经反相快速色谱纯化，得到黄色固体状7-Cbz-2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷(1.57g，80％)
LC-MS(ESI)：m/z 290[M+H]+。
步骤B：
加入7-Cbz-2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷(1.63g,5mmol)在MeOH(100mL)中的混合物Pd/C(330mg，10％纯度)，在25℃下在H2(15psi)下搅拌反应1小时。然后将反应物过滤并减压浓缩，通过柱色谱法(SiO2)纯化得到2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷(0.728g,94％)。
LC-MS(ESI)：m/z 156[M+H]+。
2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮
/>
步骤A：
在120℃下将磺胺(4.2g，44mmol)在吡啶(100mL)中的溶液搅拌10分钟，然后将N-Cbz-3-氨基-3-(氨基甲基)哌啶(5g，22mmol)添加到溶液中，并将混合物在120℃下搅拌16小时。真空浓缩混合物，然后将混合物倒入200mL H2O中，并用EA(100mL×3)萃取。用水(80mL×2)和盐水(80mL x 2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩，过柱色谱法(SiO2)纯化得到黄色固体7-Cbz-2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮(3.21g,45％)
LC-MS(ESI)：m/z 326[M+H]+。
步骤B：
加入7-Cbz-2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮(1.63g,5mmol)在MeOH(100mL)中的混合物Pd/C(330mg，10％纯度)，在25℃下在H2(15psi)下搅拌反应1小时。然后将反应物过滤并减压浓缩，通过柱色谱法(SiO2)纯化得到2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮(0.908g,95％)。
LC-MS(ESI)：m/z 192[M+H]+。
(R)-2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮
步骤A：
在120℃下将磺胺(4.2g，44mmol)在吡啶(100mL)中的溶液搅拌10分钟，然后将(3R)-N-Cbz-3-氨基-3-(氨基甲基)哌啶(5g，22mmol)添加到溶液中，并将混合物在120℃下搅拌16小时。真空浓缩混合物，然后将混合物倒入200mLH2O中，并用EA(100mL×3)萃取。用水(80mL×2)和盐水(80mL x2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩，过柱色谱法(SiO2)纯化得到黄色固体(R)-7-Cbz-2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮(3.0g,42％)
LC-MS(ESI)：m/z 326[M+H]+。
步骤B：
加入(R)-7-Cbz-2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮(1.63g,5mmol)在MeOH(100mL)中的混合物Pd/C(330mg，10％纯度)，在25℃下在H2(15psi)下搅拌反应1小时。然后将反应物过滤并减压浓缩，通过柱色谱法(SiO2)纯化得到(R)-2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮(0.888g,93％)。
LC-MS(ESI)：m/z 192[M+H]+。
(5R)-2-甲基-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷2-酮
步骤A：
在120℃下将甲基膦酰双胺(4.14g，44mmol)在溴苯(100mL)中的溶液搅拌10分钟，然后将(3R)-N-Cbz-3-氨基-3-(氨基甲基)哌啶(5g，22mmol)添加到溶液中，并将混合物在120℃下搅拌16小时。真空浓缩混合物，然后将混合物倒入200mL H2O中，并用EA(100mL×3)萃取。用水(80mL×2)和盐水(80mL x 2)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥并真空浓缩，过柱色谱法(SiO2)纯化得到黄色固体1-Cbz-(5R)-2-甲基-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷2-酮(2.7g,38％)
LC-MS(ESI)：m/z 324[M+H]+。
步骤B：
加入1-Cbz-(5R)-2-甲基-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷2-酮(1.63g,5mmol)在MeOH(100mL)中的混合物Pd/C(330mg，10％纯度)，在25℃下在H2(15psi)下搅拌反应1小时。然后将反应物过滤并减压浓缩，通过柱色谱法(SiO2)纯化得到(5R)-2-甲基-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷2-酮(0.917g,96％)。
LC-MS(ESI)：m/z 192[M+H]+。
N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酰胺
向5-(叔-丁氧羰基)-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑并[1,5-A][1,4]二氮杂卓-2-羧酸(10g)和二甲胺(35。5mL)在DCM(100mL)中的溶液中添加HATU(20.3g)和N,N-二异丙基乙胺(13.8g，18.6mL)。将混合物在20℃下搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩。残留物通过乙醇重结晶得到N-Boc-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酰胺(9.17g)。
LC-MS(ESI)：m/z 309[M+H]+。
将N-Boc-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酰胺(9g)和HCl/二氧六环(95mL)在MeCN(95mL)中的混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物在真空下浓缩。用饱和碳酸氢钠(4mL)将残余物的pH调节至8。过滤得到N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酰胺(5.13g)。
LC-MS(ESI)：m/z 209[M+H]+。
实施例1
/>
步骤A：
将2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(2.52g，10mmol)、2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷(1.70g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体2,7-二氯-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(5.50g,78％)，
LC/MS(ESI):m/z＝354[M+H]+。
步骤B：
将2,7-二氯-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(353mg，1mmol)、1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(155mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.12mg，1.4mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-2((四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(0.375g,82％)。
LC/MS(ESI):m/z＝458[M+H]+。
步骤C：
将7-氯-2((四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(92mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-((2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(72mg，产率58％)。
LC/MS(ESI):m/z＝627.3[M+H]+.
步骤D：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-((四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(63mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到化合物1(32mg，产率56％)。
LC/MS(ESI):m/z＝613.3[M+H]+.
实施例2
步骤A：
将2,7-二氯-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(250mg，1mmol)、N-甲基-L-脯氨醇(127mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.12mg，1.4mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶黄色固体7-氯-2(N-甲基吡咯烷-2-甲氧基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(367mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝433.2[M+H]+。
步骤B：
将7-氯-2(N-甲基吡咯烷-2-甲氧基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(87mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物用柱层析得到7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-((N-甲基吡咯烷-2-甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(89mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝600.3[M+H]+.
步骤C：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-((N-甲基吡咯烷-2-甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(60mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1NNaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到化合物2(39mg，产率67％)。
LC/MS(ESI):m/z＝587.3[M+H]+.
实施例3
步骤A：
将2,7-二氯-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(250mg，1mmol)、1-(((二甲基氨基)环丙基)甲醇(148mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.12mg，1.4mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-2(1-(((二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(337mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝433.2[M+H]+。
步骤B：
将7-氯-2(1-((二甲基氨基)环丙基)甲氧基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(87mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物用甲醇柱层析得到7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(1-((二甲基氨基)环丙基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(69mg，产率58％)。
LC/MS(ESI):m/z＝600.3[M+H]+.
步骤C：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(1-((二甲基氨基)环丙基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(60mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到化合物3(34mg，产率58％)。
LC/MS(ESI):m/z＝587.2[M+H]+.
实施例4
步骤A：
将2,7-二氯-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(250mg，1mmol)、1-(吡咯-1-基)环丙基)甲醇(155mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.12mg，1.4mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-2(1-(吡咯-1-基)环丙基)甲氧基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(357mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝459[M+H]+。
步骤B：
将7-氯-2(1-(吡咯-1-基)环丙基)甲氧基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(91.8mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物用甲醇柱层析得到7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(1-(吡咯-1-基)环丙基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(74mg，产率59％)。
LC/MS(ESI):m/z＝627[M+H]+.
步骤C：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(1-(吡咯-1-基)环丙基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(62.7mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到化合物4(34mg，产率55％)。
LC/MS(ESI):m/z＝613[M+H]+.
实施例5
步骤A：
将2,7-二氯-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(250mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(148mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.12mg，1.4mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(0.387g,72％)。
LC/MS(ESI):m/z＝538.2[M+H]+。
步骤B：
将7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(107mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-氯-7-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(67.6mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到米黄色固体7-(3-甲氧基-8-氯-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(94mg，产率58％)。
LC/MS(ESI):m/z＝809.3[M+H]+.
步骤C：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-氯-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(81mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物5(32mg，产率56％)。
LC/MS(ESI):m/z＝579.2[M+H]+.
实施例6
步骤A：
将2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(2.52g，10mmol)、2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮(2.37g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体2,7-二氯-4-(2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(3.61g)。
LC/MS(ESI):m/z＝390[M+H]+。
步骤B：
将2,7-二氯-4-2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(390mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(175mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.18mg，2.1mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(0.417g)。
LC/MS(ESI):m/z＝513[M+H]+。
步骤C：
将7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(126mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-氯-7-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(67.6mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体7-(3-甲氧基-8-氯-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(98mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝688[M+H]+.
步骤D：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-氯-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(69mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物6(29mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝674[M+H]+.
实施例7
步骤A：
将7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(126mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(92mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝645[M+H]+.
步骤B：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(64.5mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物7(28mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝631[M+H]+.
实施例8
步骤A：
将7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮-7-基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(102mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(94mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝681[M+H]+.
步骤B：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-(2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(68mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物7(32mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝667[M+H]+.
实施例9
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步骤A：
将2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(2.52g，10mmol)、(3R)-3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(1.66g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体2,7-二氯-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(2.81g)。
LC/MS(ESI):m/z＝314[M+H]+。
步骤B：
将2,7-二氯-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(314mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(175mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.18mg，2.1mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(0.289g)。
LC/MS(ESI):m/z＝436[M+H]+。
步骤C：
将7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(87mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-甲基异喹啉硼酸频哪醇酯(60mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体7-(3-甲氧基-8-甲基异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(96mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝573[M+H]+.
步骤D：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-甲基异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(57.3mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物9(31mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝559[M+H]+.
实施例10
步骤A：
将7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(87mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(60.8mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体7-(3-甲氧基-8-氟异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(98mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝577[M+H]+.
步骤B：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-氟异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(57.3mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物10(30mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝563[M+H]+.
实施例11
步骤A：
将7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(87mg，0.2mmol)、3-甲氧基异喹啉硼酸频哪醇酯(57mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体7-(3-甲氧基异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(94mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝559[M+H]+.
步骤B：
在-78℃下，7-(3-甲氧基异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(55.9mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1NNaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物11(32mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝544[M+H]+.
实施例12
步骤A：
将2,4,7-三氯-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶(2.52g，10mmol)、(3R)-3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(1.66g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体2,7-二氯-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-6-氟吡啶[2,3-d]并嘧啶(2.88g)。
LC/MS(ESI):m/z＝332[M+H]+。
步骤B：
将2,7-二氯-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-6-氟吡啶[2,3-d]并嘧啶(332mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(175mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.18mg，2.1mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-6-氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(0.369g)。
LC/MS(ESI):m/z＝453[M+H]+。
步骤C：
将7-氯-6-氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(87mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-氯异喹啉硼酸频哪醇酯(64mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体6-氟-7-(3-甲氧基-8-氯异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(92mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝612[M+H]+.
步骤D：
在-78℃下，6-氟-7-(3-甲氧基-8-氯异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶61.2mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物12(31mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝598[M+H]+.
实施例13
步骤A：
将7-氯-6-氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(87mg，0.2mmol)、3-甲氧基-7-氟-8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)异喹啉硼酸频哪醇酯(96.6mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体6-氟-7-(3-甲氧基8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(122mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝776[M+H]+.
步骤B：
在-78℃下，6-氟-7-(3-甲氧基-8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(77.6mg，0.1mmol)溶于DMF(5mL)中，在N2-保护下加入CsF(152mg，1mmol)，在20℃下搅拌1小时，然后倒入水中，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。将残余物溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物12(27mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝605[M+H]+.
实施例14
步骤A：
将7-氯-6-氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(87mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(66.2mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体6-氟-7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(94mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝623[M+H]+.
步骤B：
在-78℃下，6-氟-7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶62.3mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物14(32mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝609[M+H]+.
实施例14
步骤A：
将7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(87mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(96.3mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(112mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝758[M+H]+.
步骤B：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶75.8mg，0.1mmol)溶于DMF(5mL)中，在N2-保护下加入CsF(152mg，1mmol)，在20℃下搅拌1小时，然后倒入水中，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。将残余物溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物15(24mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝587[M+H]+.
实施例16
步骤A：
将7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(87mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(66.2mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(91mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝605[M+H]+.
步骤B：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-乙基-7-氟异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶60.4mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物16(34mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝591[M+H]+.
实施例17
步骤A：
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.52g，10mmol)、8-boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(2.33g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体2,7-二氯-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.71g)。
LC/MS(ESI):m/z＝428[M+H]+。
步骤B：
将2,7-二氯-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[2,3-d]并嘧啶(428mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(175mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.18mg，2.1mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(469mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝552[M+H]+。
步骤C：
将7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(110.4mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体7-(3-甲氧基-8-乙基异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(98mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝720[M+H]+.
步骤D：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-甲基异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(72.0mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物17(29mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝606[M+H]+.
实施例18
用与实施例17相似的方法得到化合物18(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝613[M+H]+.
实施例19
步骤A：
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.52g，10mmol)、(3R)-3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(1.66g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体2,7-二氯-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.82g)。
LC/MS(ESI):m/z＝332[M+H]+。
步骤B：
将2,7-二氯-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(332mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(175mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.18mg，2.1mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-8-氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.368g)。
LC/MS(ESI):m/z＝453[M+H]+。
步骤C：
将7-氯-8-氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[4,3-d]并嘧啶(87mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体8-氟-7-(3-甲氧基-8-乙基异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]并嘧啶(92mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝623[M+H]+.
步骤D：
在-78℃下，8-氟-7-(3-甲氧基-8-乙基异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]并嘧啶61.2mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物19(30mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝609[M+H]+.
实施例20
步骤A：
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.52g，10mmol)、(3S)-3-甲基哌啶-3-醇盐酸盐(1.66g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体2,7-二氯-4-((3S)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.88g)。
LC/MS(ESI):m/z＝332[M+H]+。
步骤B：
将2,7-二氯-4-((3S)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(332mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(175mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.18mg，2.1mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-8-氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3S)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.378g)。
LC/MS(ESI):m/z＝453[M+H]+。
步骤C：
将7-氯-8-氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3S)-3-甲基-3-羟基哌啶基)吡啶[4,3-d]并嘧啶(87mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体8-氟-7-(3-甲氧基-8-乙基异喹啉-1-基)-4-((3S)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]并嘧啶(90mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝623[M+H]+.
步骤D：
在-78℃下，8-氟-7-(3-甲氧基-8-乙基异喹啉-1-基)-4-((3S)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]并嘧啶61.2mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物20(26mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝609[M+H]+.
实施例21
用与实施例19相似的方法得到化合物21(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝605[M+H]+.
实施例22
用与实施例20相似的方法得到化合物22(29mg)。LC/MS(ESI):m/z＝605[M+H]+.
实施例23
用与实施例19相似的方法得到化合物23(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝609[M+H]+.
实施例24
用与实施例20相似的方法得到化合物24(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝605[M+H]+.
实施例25
用与实施例19相似的方法得到化合物25(29mg)。LC/MS(ESI):m/z＝604[M+H]+.
实施例26
用与实施例20相似的方法得到化合物26(29mg)。LC/MS(ESI):m/z＝604[M+H]+.
实施例27
用与实施例20相似的方法得到化合物27(24mg)。LC/MS(ESI):m/z＝615[M+H]+.
实施例28
用与实施例19相似的方法得到化合物28(31mg)。LC/MS(ESI):m/z＝615[M+H]+.
实施例29
用与实施例17相似的方法得到化合物29(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝605[M+H]+.
实施例30
用与实施例18相似的方法得到化合物30(27mg)。LC/MS(ESI):m/z＝612[M+H]+.
实施例31
用与实施例18相似的方法得到化合物31(38mg)。LC/MS(ESI):m/z＝608[M+H]+.
实施例32
用与实施例20相似的方法得到化合物32(31mg)。LC/MS(ESI):m/z＝608[M+H]+.
实施例33
/>
用与实施例14相似的方法得到化合物33(24mg)。LC/MS(ESI):m/z＝616[M+H]+.
实施例34
用与实施例9相似的方法得到化合物34(31mg)。LC/MS(ESI):m/z＝598[M+H]+.
实施例35
步骤A：
将7-溴-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-6,8-二氟喹唑啉(100.2mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-乙基异喹啉硼酸频哪醇酯(67.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体7-(3-甲氧基-8-乙基异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉(92mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝647[M+H]+.
步骤B：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-甲基异喹啉-1-基)-4-((3R)-3-甲基-3-羟基哌啶基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-6,8-二氟喹唑啉(64.7mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物17(29mg)。得到化合物35(34mg)。LC/MS(ESI):m/z＝633[M+H]+.
实施例36
用与实施例36相似的方法得到化合物36(27mg)。LC/MS(ESI):m/z＝649[M+H]+.
实施例37
用与实施例36相似的方法得到化合物37(29mg)。LC/MS(ESI):m/z＝626[M+H]+.
实施例38
用与实施例36相似的方法得到化合物38(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝643[M+H]+.
实施例39
用与实施例36相似的方法得到化合物39(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝622[M+H]+.
实施例40
用与实施例36相似的方法得到化合物40(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝639[M+H]+.
实施例41
步骤A：
将2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(8-boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]并嘧啶(100mg，0.2mmol)、1-三氟甲磺酸基-7-氟-3-甲氧基-8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)异喹啉(100.8mg，0.2mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(16mg，0.022mmol)、Cs2CO3、二氧六环(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到7-(3-甲氧基8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)异喹啉-1-基)-4-(8-boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]并嘧啶(132mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝845[M+H]+.
步骤B：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-((三异丙基甲硅基)乙炔基)异喹啉-1-基)-4-(8-boc-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]并嘧啶(126.6mg，0.15mmol)溶于DMF(5mL)中，在N2-保护下加入CsF(152mg，1mmol)，在20℃下搅拌1小时，然后倒入水中，用EA萃取，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩。将残余物溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物41(48mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝605[M+H]+.
实施例42
用与实施例41相似的方法得到化合物42(43mg)。LC/MS(ESI):m/z＝591[M+H]+。
实施例43
用与实施例41相似的方法得到化合物43(41mg)。LC/MS(ESI):m/z＝602[M+H]+。
实施例44
用与实施例41相似的方法得到化合物44(47mg)。LC/MS(ESI):m/z＝595[M+H]+。
实施例45
步骤A：
将2,4,7-三氯-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶(2.52g，10mmol)、1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2-酮(1.69g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体2,7-二氯-4-((2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-6-氟吡啶[2,3-d]并嘧啶(3.41g)。
LC/MS(ESI):m/z＝372[M+H]+。
步骤B：
将2,7-二氯-4-((2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-6-氟吡啶[2,3-d]并嘧啶(371mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(175mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.18mg，2.1mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-6-氟吡啶[2,3-d]并嘧啶(0.387g)。
LC/MS(ESI):m/z＝493[M+H]+。
步骤C：
将7-氯-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(2-硫杂-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-2,2-酮-7-基)-6-氟吡啶[2,3-d]并嘧啶(98mg，0.2mmol)、3-甲氧基-8-氯-7-氟异喹啉硼酸频哪醇酯(67.6mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到米黄色固体7-(3-甲氧基-8-氯-7-氟异喹啉-1-基)-4-((2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-6-氟吡啶[2,3-d]并嘧啶(92mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝670[M+H]+。
步骤D：
在-78℃下，7-(3-甲氧基-8-氯-7-氟异喹啉-1-基)-4-((2-氧代-1,3,7-三氮螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-6-氟吡啶[2,3-d]并嘧啶(67mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物45(23mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝656[M+H]+。
实施例46
用与实施例45相似的方法得到化合物46(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝692[M+H]+。
实施例47
用与实施例45相似的方法得到化合物47(25mg)。LC/MS(ESI):m/z＝685[M+H]+。
实施例48
用与实施例45相似的方法得到化合物48(22mg)。LC/MS(ESI):m/z＝683[M+H]+。
实施例49
用与实施例45相似的方法得到化合物49(21mg)。LC/MS(ESI):m/z＝702[M+H]+。
实施例50
用与实施例45相似的方法得到化合物50(16mg)。LC/MS(ESI):m/z＝715[M+H]+。
实施例51
用与实施例32相似的方法得到化合物51(22mg)。LC/MS(ESI):m/z＝620[M+H]+。
实施例52
用与实施例32相似的方法得到化合物52(21mg)。LC/MS(ESI):m/z＝620[M+H]+。
实施例53
用与实施例32相似的方法得到化合物53(21mg)。LC/MS(ESI):m/z＝619[M+H]+。
实施例54
用与实施例32相似的方法得到化合物54(18mg)。LC/MS(ESI):m/z＝637[M+H]+。
实施例55
用与实施例32相似的方法得到化合物55(16mg)。LC/MS(ESI):m/z＝640[M+H]+。
实施例56
用与实施例32相似的方法得到化合物56(27mg)。LC/MS(ESI):m/z＝623[M+H]+。
实施例57
用与实施例32相似的方法得到化合物57(29mg)。LC/MS(ESI):m/z＝623[M+H]+。
实施例58
/>
步骤A：
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.52g，10mmol)、(5R)-2-甲基-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-2-酮(2.08g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体2,7-二氯-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.42g)。
LC/MS(ESI):m/z＝406[M+H]+。
步骤B：
将2,7-二氯-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(406mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(175mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.18mg，2.1mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-8-氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(387mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝528[M+H]+。
步骤C：
将7-氯-8-氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[4,3-d]并嘧啶(105.4mg，0.2mmol)、3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到8-氟-7-(3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉-1-基)-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]并嘧啶(91mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝697[M+H]+.
步骤D：
在-78℃下，8-氟-7-(3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉-1-基)-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]并嘧啶(69.7mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物58(28mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝683[M+H]+.
实施例59
用与实施例58相似的方法得到化合物59(24mg)。LC/MS(ESI):m/z＝690[M+H]+。
实施例60
用与实施例58相似的方法得到化合物60(22mg)。LC/MS(ESI):m/z＝697[M+H]+。
实施例61
用与实施例58相似的方法得到化合物61(20mg)。LC/MS(ESI):m/z＝695[M+H]+。
实施例62
步骤A：
将7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉(3.13g，10mmol)、(5R)-2-甲基-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-2-酮(2.08g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体7-溴-2-氯-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)-6,8-二氟喹唑啉(3.52g)。
LC/MS(ESI):m/z＝467[M+H]+。
步骤B：
将7-溴-2-氯-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)-6,8-二氟喹唑啉(467mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(175mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.18mg，2.1mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-溴-6,8-二氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)喹唑啉(384mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝590[M+H]+。
步骤C：
将7-溴-6,8-二氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)喹唑啉(118mg，0.2mmol)、3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到6,8-二氟-7-(3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉-1-基)-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(78mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝714[M+H]+.
步骤D：
在-78℃下，6,8-二氟-7-(3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉-1-基)-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(71.4mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1Min DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物62(35mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝700[M+H]+。
实施例63
用与实施例62相似的方法得到化合物63(24mg)。LC/MS(ESI):m/z＝707[M+H]+。
实施例64
用与实施例62相似的方法得到化合物64(14mg)。LC/MS(ESI):m/z＝714[M+H]+。
实施例65
用与实施例62相似的方法得到化合物65(12mg)。LC/MS(ESI):m/z＝712[M+H]+。
实施例66
步骤A：
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.52g，10mmol)、(5R)-2-甲基-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-2-酮(2.08g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体2,7-二氯-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)-6-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(3.42g)。
LC/MS(ESI):m/z＝406[M+H]+。
步骤B：
将2,7-二氯-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)-6-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(406mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(175mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.18mg，2.1mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-氯-6-氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(387mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝528[M+H]+。
步骤C：
将7-氯-6-氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)吡啶[4,3-d]并嘧啶(105.4mg，0.2mmol)、3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到6-氟-7-(3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉-1-基)-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]并嘧啶(91mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝697[M+H]+.
步骤D：
在-78℃下，6-氟-7-(3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉-1-基)-4-((5R)-2-甲基-2-氧代-1,3,7-三氮螺-2-磷杂螺[4.5]癸烷-7-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[4,3-d]并嘧啶(69.7mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物66(28mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝683[M+H]+.
实施例67
用与实施例66相似的方法得到化合物67(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝690[M+H]+。
实施例68
用与实施例66相似的方法得到化合物68(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝697[M+H]+。
实施例69
用与实施例66相似的方法得到化合物69(14mg)。LC/MS(ESI):m/z＝695[M+H]+。
实施例70
步骤A：
将2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶(2.52g，10mmol)、N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酰胺(2.29g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体5-(2,7-二氯-6-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酰胺(3.61g)。
LC/MS(ESI):m/z＝424[M+H]+。
步骤B：
将5-(2,7-二氯-6-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酰胺(424mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(175mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.18mg，2.1mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体5-(2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-7-氯-6-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酰胺(437mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝548[M+H]+。
步骤C：
将5-(2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-7-氯-6-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酰胺(109.6mg，0.2mmol)、3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到5-(2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉-1-基)-6-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酰胺(94mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝716[M+H]+.
步骤D：
在-78℃下，5-(2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-7-(3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉-1-基)-6-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-N,N-二甲基-5,6,7,8-四氢-4H-吡唑[1,5-a][1,4]二氮杂卓-2-甲酰胺(71.6mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物66(32mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝702[M+H]+.
实施例71
用与实施例70相似的方法得到化合物71(25mg)。LC/MS(ESI):m/z＝709[M+H]+。
实施例72
用与实施例70相似的方法得到化合物72(29mg)。LC/MS(ESI):m/z＝684[M+H]+。
实施例73
用与实施例70相似的方法得到化合物73(34mg)。LC/MS(ESI):m/z＝691[M+H]+。
实施例74
用与实施例70相似的方法得到化合物74(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝702[M+H]+。
实施例75
用与实施例70相似的方法得到化合物75(24mg)。LC/MS(ESI):m/z＝709[M+H]+。
实施例76
用与实施例70相似的方法得到化合物71(15mg)。LC/MS(ESI):m/z＝719[M+H]+。
实施例75
用与实施例70相似的方法得到化合物75(18mg)。LC/MS(ESI):m/z＝726[M+H]+。
实施例76
用与实施例70相似的方法得到化合物76(16mg)。LC/MS(ESI):m/z＝731[M+H]+。
实施例77
用与实施例70相似的方法得到化合物77(13mg)。LC/MS(ESI):m/z＝733[M+H]+。
实施例78
/>
用与实施例70相似的方法得到化合物78(24mg)。LC/MS(ESI):m/z＝714[M+H]+。
实施例79
用与实施例70相似的方法得到化合物71(19mg)。LC/MS(ESI):m/z＝716[M+H]+。
实施例80
用与实施例70相似的方法得到化合物80(15mg)。LC/MS(ESI):m/z＝696[M+H]+。
实施例81
用与实施例70相似的方法得到化合物81(14mg)。LC/MS(ESI):m/z＝698[M+H]+。
实施例82
用与实施例70相似的方法得到化合物82(18mg)。LC/MS(ESI):m/z＝714[M+H]+。
实施例83
/>
用与实施例70相似的方法得到化合物83(19mg)。LC/MS(ESI):m/z＝716[M+H]+。
实施例84
步骤A：
将7-溴-2,4-二氯-6,8-二氟喹唑啉(3.13g，10mmol)、3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6-醇盐酸盐(1.79g，11mmol)、碳酸钾(2.07g，15mmol)催化量碘化钾和DMF(60mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体7-溴-2-氯-4-(6-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3基)-6,8-二氟喹唑啉(2.82g)。
LC/MS(ESI):m/z＝343[M+H]+。
步骤B：
将7-溴-2-氯-4-(6-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3基)-6,8-二氟喹唑啉(467mg，1mmol)、(2R,8S)-2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯嗪-7-基]甲醇(175mg，1.1mmol)、碳酸钾(0.18mg，2.1mmol)催化量碘化钾和DMF(8mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶得到黄色固体7-溴-6,8-二氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3基)喹唑啉(342mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝466[M+H]+。
步骤C：
将7-溴-6,8-二氟-2(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(6-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3基)喹唑啉(93mg，0.2mmol)、3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉硼酸频哪醇酯(66.4mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(16mg，0.022mmol)、K3PO4、THF(5mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到60℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物柱层析得到得到6,8-二氟-7-(3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉-1-基)-4-(6-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(88mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝635[M+H]+.
步骤D：
在-78℃下，6,8-二氟-7-(3-甲氧基-7-氟-8-乙基异喹啉-1-基)-4-(6-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(63.5mg，0.1mmol)溶于DCM(2mL)中，加入BBr3((0.4mL,1M in DCM,0.4mmol)，然后升至室温搅拌5h，然冷却至-78℃，用1N NaOH调至Ph＝7，用EA萃取，然后过滤减压浓缩并用制备HPLC纯化得到淡黄色固体化合物84(24mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝621[M+H]+。
实施例85
用与实施例84相似的方法得到化合物85(24mg)。LC/MS(ESI):m/z＝621[M+H]+。
实施例86
用与实施例84相似的方法得到化合物86(22mg)。LC/MS(ESI):m/z＝628[M+H]+。
实施例87
用与实施例84相似的方法得到化合物87(19mg)。LC/MS(ESI):m/z＝628[M+H]+。
实施例87生物活性测试
实验例1.KRAS抑制活性测试
1.实验目的：
通过TR-FRET的方法，筛选出能有效抑制KRas<WT>，KRas<G12A>，KRas<G12C>，KRas<G12D>，KRas<G12R>，KRas<G12S>，KRas<G12V>，KRas<G13D>，KRas<Q61H>与GTP结合的化合物。
2.试剂准备：
a.储存试剂：
1)KRAS核苷酸交换缓冲液
取20mL 1000mM HEPES，20mL 500mM EDTA，10mL 5M氯化钠，100％0.1mL吐温20，949.9mL水，配制成1L溶液，用过滤法消毒，4℃条件下储存。
2)KRAS实验缓冲液
取20mL 1000mM HEPES，10mL 1000mM氯化镁，30mL 5M氯化钠，100％0.05mL吐温20，939.95mL水，配制成1L溶液，用过滤法消毒，4℃条件下储存。
3)KRAS/Bodipy GDP/Tb-SA混合液
取9.5μL 95μM KRAS<G12D>蛋白，440.5μLKRAS核苷酸交换缓冲液混合，室温下孵育1小时后，与8.4μL 17.9μM Tb-SA，1.8μL 5mM Bodipy GDP，9539.8μLKRAS实验缓冲液，配制成1L溶液，混合后室温下静置6小时，储存至-80℃条件下。
b.实验试剂：
1)KRAS酶溶液
取73.3μLKRAS/Bodipy GDP/Tb-SA混合液，2126.7μLKRAS实验缓冲液，配制成2200μL溶液。
2)SOS/GTP混合液
c.实验过程:
取1.59μL 166μM SOS蛋白，198μL 100mM GTP，2000.41μL KRAS实验缓冲液，配制成2200μL溶液。对照化合物母液浓度为1mM，待测化合物母液浓度为10mM。转移9μL对照化合物和待测化合物至384-LDV板内；使用Bravo将LDV板上的化合物进行10点3倍稀释；使用ECHO将LDV板上的化合物转移9nL至实验板；使用Dragonfly自动加样仪依次向实验板每孔中加入3μL 3nM Kras/0.5nM TB-SA/30nM BodipyGDP混合液和3μLRas buffer，以1000rpm/min，将实验板离心1分钟；实验板在室温中孵育1小时；使用Dragonfly自动加样仪在实验板每孔加入3μL 120nM SOS/9mM GTP混合液，以1000rpm/min，将实验板离心1分钟；实验板在室温中孵育1小时；使用Envision读板并记录数据；使用Excel和Xlfit进行数据分析，计算待测化合物IC50。其中“++++”表示IC50≤5nM；“+++”表示5nM<IC50≤50nM；“++”表示50nM<IC50≤2000nM；“+”表示2000nM<IC50。
表1化合物对KRAS酶抑制的IC50值。
/>
/>
实验例2.细胞p-ERK抑制测试
通过HTRF的方法，筛选出能有效抑制AsPC-1(G12D)，A549(G12S)，HCT116(G13D)，NCI-H358(G12C)，NCI-H460(Q61H)，NCI-H727(G12V)，MKN1(WTdep)，PSN-1(G12R)细胞p-ERK的化合物。
细胞种于透明96孔细胞培养板中，80μL细胞悬液每孔，每孔包含8000个细胞，细胞板放入二氧化碳培养箱，37度过夜孵育；取2μL化合物加入78μL细胞培养基，混匀后，取20μL化合物溶液加入到对应细胞板孔中，细胞板放回二氧化碳培养箱继续孵育1小时；结束孵育后，弃掉细胞上清加入50μL 1X细胞裂解液每孔，室温摇晃孵育30分钟；使用detectionbuffer将Phospho-ERK1/2 Eu Cryptate antibody和Phospho-ERK1/2 d2 antibody稀释20倍取16μL细胞裂解物上清每孔到新的384白色微孔板中，再加入2μL Phospho-ERK1/2EuCryptate antibody稀释液和2μL Phospho-ERK1/2 d2 antibody稀释液，常温孵育至少4小时孵育结束后使用多标记分析仪读取HTRF excitation：320nm，emission：615nm，665nm；
计算待测化合物IC50。其中“++++”表示IC50≤10nM；“+++”表示10nM<IC50≤100nM；“++”表示100nM<IC50≤2000nM；“+”表示2000nM<IC50。
表2、化合物对肿瘤细胞p-ERK抑制的IC50(nM)。
/>
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (7)

1.式(I)所示化合物、立体异构体或可药用的盐，
每个L2在每次出现时独立地选自键、OC0-6烷基、NHC0-6烷基、C1-6烷基、COC0-6烷基或SC0-6烷基；
每个R1在每次出现时独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、CN、OC1-6烷基；每个R1独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基的取代基取代或不取代；
n为1-3
每个X1，X2，X3在每次出现时独立地选自N，CR3；
每个R3独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、CN；
每个R4独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、C3-6碳环基、3-10元杂环、4-10元杂稠环；3-8元杂环在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子；每个R10独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、OC1-6烷基、C3-6碳环基、3-10元杂环的取代基取代或不取代；
U选3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、芳香基或者杂芳香基，每个杂环烷基、稠杂环基、螺杂环基、杂芳香基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子，其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个G1所取代；
G1各自独立选自氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳香基、-OR5、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5R6、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)iR5或-NR5S(O)iR6，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基任选被1个或多个氘、氰基，卤素、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-9环烷基或3-9元杂环基、C7-10芳基、6-10元杂芳香基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)iR8或-NR8S(O)iR9的取代基所取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元单环杂环基、单环杂芳香基或者苯基；
且i为1或2。
2.式(II)所示化合物、立体异构体或可药用的盐：
每个L2在每次出现时独立地选自键、OC0-6烷基、NHC0-6烷基、C1-6烷基、COC0-6烷基或SC0-6烷基；
每个R1在每次出现时独立地选自H、D、卤素、C1-6烷基、-C2-6烯基、-C2-6炔基、CN、OC1-6烷基；每个R1独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基的取代基取代或不取代；
n为1-3
每个X1在每次出现时独立地选自N，CR3；
每个R3独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、CN；
Y1、Y2、Y3、Y4最多一个选自杂原子N、O、S，其他选自CR3；
每个R3独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、CN；
每个R4独立地选自H、D、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、CN、C3-6碳环基、3-10元杂环、4-10元杂稠环；3-8元杂环在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子；每个R10独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、OC1-6烷基、C3-6碳环基、3-10元杂环的取代基取代或不取代；
U选3-8元环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、芳香基或者杂芳香基，每个杂环烷基、稠杂环基、螺杂环基、杂芳香基在每次出现时独立地包含1、2、3或4个选自N、O、或S的杂原子，其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个G1所取代；
G1各自独立选自氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳香基、-OR5、-OC(O)NR5R6、-C(O)OR5、-C(O)NR5R6、-C(O)R5、-NR5R6、-NR5C(O)R6、-NR5C(O)NR6R7、-S(O)iR5或-NR5S(O)iR6，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基任选被1个或多个氘、氰基，卤素、C1-7烷基、C2-7烯基、C2-7炔基、C3-9环烷基或3-9元杂环基、C7-10芳基、6-10元杂芳香基、-OR8、-OC(O)NR8R9、-C(O)OR8、-C(O)NR8R9、-C(O)R8、-NR8R9、-NR8C(O)R9、-NR8C(O)NR9R10、-S(O)iR8或-NR8S(O)iR9的取代基所取代；
R4、R5、R6、R7、R8、R9和R10各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元单环杂环基、单环杂芳香基或者苯基；
且i为1或2。
3.根据权利要求1-2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体，其选自：
4.如权利要求1-3任一所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，其特征在于，所述的药学上可接受的盐选自下组：钾盐、钠盐、镁盐、钙盐、硫酸盐、盐酸盐、磷酸盐、磺酸盐，或碳酸盐。
5.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至4中任一项所述的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
6.一种权利要求1至4中任一项的化合物，或其光学异构体，药学上可接受的盐，前药，氘代衍生物，水合物，溶剂合物的用途，其特征在于，用于制备治疗与KRas,KRas G12A,KRasG12C,KRas G12D,KRas G12R,KRas G12S,KRas G12V,KRas G13D or KRas Q61H活性或表达量相关的疾病，病症或病状的药物组合物。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，所述疾病，病症或病状选自下组：胰腺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞癌、结肠癌、结直肠癌、甲状腺癌、胚胎性横纹肌肉瘤、皮肤颗粒细胞肿瘤、黑色素瘤、肝癌、直肠癌、膀胱癌、咽喉癌、乳腺癌、前列腺癌、神经胶质细胞瘤、卵巢癌、头颈部鳞癌、宫颈癌、食管癌、肾癌、皮肤癌、淋巴瘤、胃癌、急性髓系白血病、骨髓纤维化、B细胞淋巴瘤、单核细胞白血病、脾大性红细胞增多、嗜酸性白细胞增多综合征多发性、骨髓癌等各种实体瘤和血液瘤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116194456A (zh) * 2020-04-30 2023-05-30 上海科州药物研发有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物的制备及其应用方法
US20230242544A1 (en) * 2020-06-30 2023-08-03 InventisBio Co., Ltd. Quinazoline compounds, preparation methods and uses thereof
WO2022061251A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-24 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kras modulation and indications therefor
EP4216951A1 (en) * 2020-09-22 2023-08-02 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2022105855A1 (en) * 2020-11-20 2022-05-27 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras g12d inhibitors
KR20230136636A (ko) * 2021-02-09 2023-09-26 메드샤인 디스커버리 아이엔씨. 피리미딘 방향족 환 화합물
MX2023010430A (es) * 2021-03-12 2023-09-12 Bristol Myers Squibb Co Inhibidores del homologo del oncogen viral del sarcoma de rata kirsten con mutacion g12d (kras g12d).
TWI810803B (zh) * 2021-03-15 2023-08-01 大陸商藥雅科技（上海）有限公司 突變蛋白抑制劑的製備及其應用
EP4322954A1 (en) * 2021-04-16 2024-02-21 Merck Sharp & Dohme LLC Small molecule inhibitors of kras g12d mutant
JP2024520000A (ja) * 2021-05-24 2024-05-21 上海瓔黎薬業有限公司 含窒素複素環化合物、その製造方法及び使用
WO2023018699A1 (en) * 2021-08-10 2023-02-16 Erasca, Inc. Selective kras inhibitors
WO2023143352A1 (zh) * 2022-01-30 2023-08-03 上海璎黎药业有限公司 一种含氮杂环化合物、其制备方法及应用
CN116731044A (zh) * 2022-03-09 2023-09-12 上海翰森生物医药科技有限公司 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用
CN116375704A (zh) * 2023-03-31 2023-07-04 药雅科技(上海)有限公司 Krasg12c突变蛋白异喹啉酮类抑制剂的制备及其应用

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