CN116375704A - Krasg12c突变蛋白异喹啉酮类抑制剂的制备及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及KRASG12C突变蛋白异喹啉酮类抑制剂及其用途，具体地而言本发明提供一种式(I)所示化合物，式中各取代在的定义如说明书中所述。此外还涉及该抑剂的组合物及其应用。本发明化合物具有良好的抑制肿瘤增长的活性。并具有良好的安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种新型KRASG12C抑制剂及其制备方法与用途。
背景技术
本发明通常涉及新的化合物及其制备方法以及作为KRASG12C抑制剂(例如用于治疗癌症)的用途。
RAS代表一组紧密相关的189个氨基酸(分子量21kDa)的单体球状蛋白，其与质膜相关，并结合GDP或GTPoRAS作为分子开关。当RAS含有结合的GDP时，它处于静止或关闭状态，并且处于“非活动状态”。响应细胞暴露于某些促进生长刺激时，RAS被诱导将其结合的GDP转换成GTP。与GTP结合后，RAS被“打开”，并且能够与其它蛋白(其“下游目标”)相互作用和激活其它蛋白。RAS蛋白本身具有非常低的内在能力，无法将GTP水解回GDP，从而使其自身处于关闭状态。关闭RAS需要称为GTPase激活蛋白(GAPs)的外在蛋白，该蛋白与RAS相互作用并大大加快GTP向GDP的转化。RAS中影响其与GAP相互作用或将GTP转换回GDP的能力的任何突变都将导致蛋白质的活化时间延长，从而导致细胞信号延长，使其继续生长和分裂。因为这些信号导致细胞生长和分裂，所以过度活跃的RAS信号可能最终导致癌症。
在结构上，RAS蛋白包含一个G结构域，该结构域负责RAS的酶促活性-鸟喋吟核背酸结合和水解(GTPase反应)。它还包含一个称为CAAX盒的C末端延伸，可进行翻译后修饰，并负责将蛋白质靶向膜。G结构域的大小约为21-25kDa，它包含一个磷酸盐结合环(P-环)。P-环为核昔酸在蛋白质中结合的口袋，这是具有保守氨基酸残基((甘氨酸12、苏氨酸26和赖氨酸16))的结构域的刚性部分，对于核昔酸结合和水解至关重要。G域还包含所谓的Switch I(残基30-40)和Switch II(残基60-76)区域，这两个区域都是蛋白质的动态部分，由于它们在能够在静止和负载状态间转换，其通常被称为“弹簧负载'机制。关键相互作用是苏氨酸35和甘氨酸60形成的氢键，具有GTP的Y-磷酸酯，其分别使Switch1和Switch2区域保持其活性构象。GTP水解并释放出磷酸盐后，这两个松弛为非活性的GDP构象。
RAS亚家族最著名的成员是HRAS，KRAS和NRAS，主要是因为它们与多种类型的癌症有关。RAS的三个主要同工型(HRAS，NRAS或KRAS)基因中的任何一种突变都是人类肿瘤发生中最常见。发现人类肿瘤中约有30％携带RAS基因突变o值得注意的是，KRAS突变在25-30％的肿瘤中检测到。相比之下，在NRAS和HRAS家族成员中发生的致癌突变率要低得多(分别为8％和3％)。在P环的残基G12和G13以及残基Q61处发现了最常见的KRAS突变。G12C是KRAS基因的频繁突变(甘氨酸12突变为半胱氨酸)。已经在大约13％的癌症发生，大约43％的肺癌发生以及大约100％的MYH相关性息肉病(家族性结肠癌综合征)中发现了这种突变。
作为前沿靶点，KRASG12C突变蛋白受到了广泛关注。Araxes(Wellspring的子公司)分别在2013年和2016年开发了ARS-853和ARST620化合物。近年来，它还为KRASG12C抑制剂申请了多项专利，例如W02016164675和W02016168540，MRS-853化合物显示出良好的细胞活力，但它们的药代动力学性能很差，这不适合用于评估动物模型在体内的药效学。Ars-1620对KRASG12C具有高效率和选择性，可在体内实现快速，持续的靶标作用，从而诱导肿瘤消退。这项研究提供的体内证据表明ARS-1620代表了新一代KRASG12C特异性抑制剂，具有巨大的治疗潜力。Wellspring宣布FDA已批准ARS-3248的IND应用。其它候选KRASG12C抑制剂包括Mirati公司的MRTX-849和Boehringer Ingelheim的BI-2852等。因此，尽管已在这个领域中取得进展，但在本领域中仍需要改进的治疗癌症的化合物和方法，例如通过抑制KRAS、HRAS或NRAS来治疗癌症。本发明满足此需要并提供其他相关优势。
简而言之，本发明提供了能够调节G12C突变KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白的化合物，包括其立体异构体、药物可接受的盐、互变异构体和前药。在一些情况中，所述化合物充当能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的12位置处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子剂。还提供了使用此类化合物治疗诸如癌症的多种疾病或病况的方法。
发明内容
一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中，
每个X1，X2在每次出现时独立地选自N，CR4；
每个R1在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、-CN、-OR6、-C1-6亚烷基-(OR6)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR6、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-S(O)2NR6R7或-C3-6碳环基；每个R12独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR6、-NR6R7、-CN、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7或-S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；
L1独立地选自-C0-4烷基-、-CR8R9-、-C1-2烷基(R8)(OH)-、-C(O)-、-CR8R9O-、-OCR8R9-、-SCR8R9-、-CR8R9S-、-NR8-、-NR8C(O)-、-C(O)NR8-、-NR8C(O)NR9-、-CF2-、-O-、-S-、-S(O)m-、-NR8S(O)m-、-S(O)mNR8-；
R2独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、COOH、NHCOH、CONH2、OH或NH2；
R3独立地选自选C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基被一个或多个G1所取代；
R4独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、COOH、NHCOH、CONH2、OH或NH2；
U独立地选自-C0-4烷基-、-CR8R9-、-C1-2烷基(R8)(OH)-、-C(O)-、-CR8R9O-、-OCR8R9-、-SCR8R9-、-CR8R9S-、-NR8-、-NR8C(O)-、-C(O)NR8-、-NR8C(O)NR9-、-CF2-、-O-、-S-、-S(O)m-、-NR8S(O)m-、-S(O)mNR8-；
Y不存在或选C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、芳香基或者杂芳香基，其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个G2所取代；
Z独立地选自氰基、-NR10CN、
键c为双键或者三键；
当c为双键时，Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基。其中所述烷基，环烷基和杂环基任选被1个或多个G3所取代；
Ra和Rb或Rb和Rc任选与它们连接的碳原子共同形成一任选含有杂原子的3-6元环；
当键c为三键时，Ra和Rc不存在，Rb独立选自H、氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基被一个或多个G4所取代；
R10独立地选自H、氘、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述烷基，环烷基和杂环基任选被1个或多个G5所取代；
G1、G2、G3、G4和G5各自独立选自氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳香基、-OR11、-OC(O)NR11R12、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-C(O)R11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)mR11或-NR11S(O)mR12，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基任选被1个或多个氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳香基、-OR14、-OC(O)NR14R15、-C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-C(O)R14、-NR14R15、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)NR15R16、-S(O)mR14或-NR14S(O)nR15的取代基所取代；R8、R9、R11、R12、R13、R14和R15各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元单环杂环基、单环杂芳香基或者苯基；
且m为1或2。
在一些实施方式中，式(I)所述的化合物或者其异构体、溶剂合物或其前体，或它们的药学上可接受的盐选自以下化合物、其异构体、溶剂合物或其前体，或它们的药学上可接受的盐：
另一方面，本发明还提供药物组合物，其包含式(I)所示化合物或其药学可接受的盐和药学上可接受的辅料。
另一方面，本发明涉及治疗哺乳动物中与KRAS G12C查关疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，给予治疗有效量的式(I)所示化合物或其药学可接受的盐、或其药物组合物。
另一方面，本发明涉及式(I)所示化合物或其药学可接受的盐预防或治疗KRASG12C相关疾病的药物中的用途。
另一方面，本发明涉及预防或治疗KRAS G12C相关疾病的式(I)所示化合物或其药学可接受的盐、或其药物组合物。
具体实施方法
本发明还提供制备所述化合物的方法。本发明通式(I)所述化合物的制备，可通过以下示例性方法和实施例完成，但这些方法和实施例不应以任何方式被认为是对本发明范围的限制。也可地本领域技术人员所知的合成技术合成本发明所述的化合物，或者综合使用本领域已知方法和本发明所述的方法。每步应所得的产物用本领域已知的分离技术得到，包括但不限于萃取、过滤、蒸馏、结晶、色谱分离等。合成所需要的起始原料和化学试剂可以根据文献(reaxys)常规合成或购买。
除非另有说明，温度是摄氏温度。试剂购自Chemblocks Inc、Astatech Inc或麦克林等商业供应商，并且这些试剂可直接使用无需进一步纯化，除非另有说明。
除非另有说明，下列反应在室温、无水溶剂中、氮气或气的正压下或使用干燥管进行；玻璃器皿烘干和/或加热干燥。
除非另有说明，柱色谱纯化使用青岛海洋化工厂的200-300目硅胶；制备薄层色谱使用烟台市化学工业研究所生产的薄层色谱硅胶预制板(HSGF254)；MS的测定用ThernoLCD Fleet型(ESI)液相色谱-质谱联用仪。
核磁数据(1H NMR)使用Bruker Avance-400MHz或Varian Oxford-400Hz核磁仪，核磁数据使用的溶剂有CDCl3、CD3OD、D2O、DMS-d6等，以四甲基硅烷(0.000ppm)为基准或以残留溶剂为基准(CDCl3:7.26ppm；CD3OD:3.31ppm；D2O:4.79ppm；d6-DMSO:2.50ppm)当标明峰形多样性时，以下简写表示不同峰形：s(单峰)、d(双重峰)、t(三重峰)、q(四重峰)、m(多重峰)、br(宽峰)、dd(双双重峰)、dt(双三重峰)。如果给出了耦合常数，则以Hertz(Hz)为单位。
中间体合成
中间体8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯
步骤A：
向2-氟-6-甲基苯甲酸甲酯(16.8g，100mmol)在CCl4(130mL)中的溶液中添加NBS(26.7g、150mmol)和过氧化苯甲酰(1.46g，7.8mmol)。将反应混合物在85℃氮气气氛下搅拌3小时。过滤粗产物并用甲苯洗涤。蒸发挥发物，将残留物溶解在DMF(150mL)中，加入氰化钠(9.80g)。将所得混合物在60℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压浓缩，得到粗产物。用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到2-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(13.1g)[M+H]+。LC-MS(ESI)：m/z 194。
步骤B：
向2-氟-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(9.7g，50mmol)在甲醇(140mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％在甲醇中，50mL)。将所得混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并使用1N HC1酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在真空下干燥，得到8-氟-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(9.74g，101％产率)。LC-MS(ESI)：m/z 194[M+H]+。
步骤C：
向8-氟-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(3.86g，20mmol)、DIEA(7.7g，60mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入Tf2O(8.41g，30mmol)，并在-40℃下搅拌混合物0.5h。用冰水(50mL)稀释反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至60/1)纯化，得到1-三氟甲磺酸氧基-8-氟-3-甲氧基异喹啉(6.24g，96％产率)。LC-MS(ESI)：m/z 326[M+H]+。
步骤D：
向1-三氟甲磺酸氧基-8-氟-3-甲氧基异喹啉(6.19g，19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,1,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1,2,2-二氧基硼烷(10g，20mmol)、AcOK(5.78g，60mmol)在甲苯(110mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.44g，2mmol)。将混合物脱气并在130℃下搅拌3小时。过滤反应混合物并浓缩，得到残留物。向残余物中加入EtOAc(100mL)和水(80mL)。用盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物。残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(3.57g，产率62％)[M+H]+。LC-MS(ESI)：m/z 304。
中间体8-氯-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯
步骤A：
向2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯(18.4g，100mmol)在CCl4(130mL)中的溶液中添加NBS(26.7g、150mmol)和过氧化苯甲酰(1.46g，7.8mmol)。将反应混合物在85℃氮气气氛下搅拌3小时。过滤粗产物并用甲苯洗涤。蒸发挥发物，将残留物溶解在DMF(150mL)中，加入氰化钠(9.80g)。将所得混合物在60℃下加热5小时。将反应混合物冷却至室温，用水(50mL)处理，并用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。合并的有机物用盐水溶液(50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。将溶液过滤并减压浓缩，得到粗产物。用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到2-氯-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(14.0g)。
LC-MS(ESI)：m/z 210[M+H]+。
步骤B：
向2-氯-6-(氰甲基)苯甲酸甲酯(9.7g，50mmol)在甲醇(140mL)中的溶液中添加甲醇钠(25％在甲醇中，50mL)。将所得混合物在70℃下加热4小时。将反应混合物冷却至室温并使用1N HC1酸化。过滤沉淀的固体，用水洗涤并在真空下干燥，得到8-氯-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(10.76g，103％产率)。LC-MS(ESI)：m/z 210[M+H]+。
步骤C：
向8-氯-3-甲氧基-2H-异喹啉-l-酮(4.18g，20mmol)、DIEA(7.7g，60mmol)在DCM(120mL)中的溶液中加入Tf2O(8.41g，30mmol)，并在-40℃下搅拌混合物0.5h。用冰水(50mL)稀释反应混合物，然后用DCM(30mL)萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩至干。残留物通过柱色谱(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至60/1)纯化，得到1-三氟甲磺酸氧基-8-氯-3-甲氧基异喹啉(6.61g，97％产率)。LC-MS(ESI)：m/z 342[M+H]+。
步骤D：
向1-三氟甲磺酸氧基-8-氯-3-甲氧基异喹啉(6.48g，19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,1,5,5-四甲基-1,3,2-二氧代硼烷-2-基)-1,2,2-二氧基硼烷(10g，20mmol)、AcOK(5.78g，60mmol)在甲苯(110mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl2(1.44g，2mmol)。将混合物脱气并在130℃下搅拌3小时。过滤反应混合物并浓缩，得到残留物。向残余物中加入EtOAc(100mL)和水(80mL)。用盐水(50mL)洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残留物。残余物通过柱色谱法(SiO2)纯化，用30-40％乙酸乙酯在石油醚中洗脱，得到8-氯-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(4.6g，产率76％)。LC-MS(ESI)：m/z 320[M+H]+。
实施例1
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物1)的制备
第一步：6-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-2,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶的制备
将6-氟-2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.45g，4mmol)、(S)-4-Boc-2-甲基哌嗪(0.88g，4.4mmol)、碳酸钾(0.88g，6.4mmol)催化量碘化钾和DMF(80mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体6-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-2,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.56g)，
LC/MS(ESI):m/z＝417[M+H]+。
第二步：7-氯-6-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶的制备
将6-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-2,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.25g，3mmol)、N-甲基-L-脯氨醇(350mg，3.3mmol)、碳酸钾(620mg，4.5mmol)催化量碘化钾和DMF(50mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，柱层析得到黄色固体7-氯-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.1g)。
LC/MS(ESI):m/z＝496[M+H]+。
第三步：1-(4-((S)-4-boc-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮的制备
将7-氯-6-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(496mg，0.001mol)、8-氯-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(320mg，0.001mol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(73mg，0.1mmol)、碳酸铯、1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)混合后，然后回流加热到120℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物经快速柱分离得到黄色固体1-(4-((S)-4-boc-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(248mg)，
LC/MS(ESI):m/z＝639[M+H]+.
第四步：1-(4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮的制备
将1-(4-((S)-4-boc-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(117mg,0.18mmol)溶于1ml乙酸乙酯和1NHCl的1,4-二氧六环溶液2ml。室温下搅拌2小时，反应液用1N氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有机相再用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸干。得到化合物1-(4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(82mg)，直接用于下一步。
LC/MS(ESI):m/z＝539.3[M+H]+。
第五步：1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮的制备
于反应瓶中加入1-(4-((R)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(74mg,0.135mmol)，三乙胺(20.4mg,0.2mmol)，4ml四氢呋喃，冰水浴冷却后缓慢滴加丙烯酰氯(18mg,0.2mmol)的0.5ml四氢呋喃溶液。加完后继续搅拌4小时。反应液用甲醇淬灭反应并减压蒸干。残余物通过柱层析纯化，得到化合物1(32mg)为黄色固体。
LC/MS(ESI):m/z＝593[M+H]+.
实施例2
1-(4-((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物2)的制备
于反应瓶中加入1-(4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(74mg,0.135mmol)，三乙胺(20.4mg,0.2mmol)，4ml四氢呋喃，冰水浴冷却后缓慢滴加2-氟丙烯酰氯(21mg,0.2mmol)的0.5ml四氢呋喃溶液。加完后继续搅拌4小时。反应液用甲醇淬灭反应并减压蒸干。残余物通过柱层析纯化，得到化合物2(36mg)为黄色固体。
LC/MS(ESI):m/z＝632[M+H]+.
实施例3
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物3)的制备
用与实施例1相似的方法(中间体换为4-(((S)-4-boc-3-腈乙基哌嗪)得到化合物3(26mg)。LC/MS(ESI):m/z＝636[M+H]+.
实施例4
1-(4-(((S)-4-丙烯酰基-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物4)的制备
用与实施例3相似的方法(中间体换为2-氟丙烯酰氯)得到化合物3(26mg)。LC/MS(ESI):m/z＝618[M+H]+.
实施例5
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物5)的制备
用与实施例1相似的方法(中间体换为8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯)得到化合物5(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝576[M+H]+.
实施例6
1-(4-((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物6)的制备
用与实施例5相似的方法(中间体换为2-氟丙烯酰氯)得到化合物6(21mg)。LC/MS(ESI):m/z＝594[M+H]+.
实施例7
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物7)的制备
用与实施例3相似的方法(中间体换为8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯)得到化合物7(23mg)。LC/MS(ESI):m/z＝619[M+H]+.
实施例8
1-(4-(((S)-4-丙烯酰基-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物8)的制备
用与实施例7相似的方法(中间体换为2-氟丙烯酰氯)得到化合物8(29mg)。LC/MS(ESI):m/z＝619[M+H]+.LC/MS(ESI):m/z＝601[M+H]+.
实施例9
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基))吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物9)的制备
用与实施例1相似的方法(中间体换为(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇)得到化合物9(25mg)。LC/MS(ESI):m/z＝619[M+H]+.
实施例10
1-(4-((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基))吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物10)的制备
用与实施例9相似的方法(中间体换为2-氟丙烯酰氯)得到化合物10(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝637[M+H]+.
实施例11
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氟2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物11)的制备
用与实施例3相似的方法(中间体换为(四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲醇))得到化合物11(29mg)。LC/MS(ESI):m/z＝662[M+H]+.
实施例12
1-(4-(((S)-4-丙烯酰基-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氟2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物12)的制备
用与实施例11相似的方法(中间体换为丙烯酰氯)得到化合物12(22mg)。LC/MS(ESI):m/z＝643[M+H]+.
实施例13
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基))吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物13)的制备
用与实施例12相似的方法(中间体换为8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯)得到化合物13(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝602[M+H]+.
实施例14
1-(4-((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基))吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物14)的制备
用与实施例13相似的方法(中间体换为2-氟丙烯酰氯)得到化合物14(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝620[M+H]+.
实施例15
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氟2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物15)的制备
用与实施例13相似的方法(中间体换为4-(((S)-4-boc-3-腈乙基哌嗪)得到化合物15(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝645[M+H]+.
实施例16
1-(4-(((S)-4-丙烯酰基-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氟2-((四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物16)的制备
用与实施例15相似的方法(中间体换为丙烯酰氯)得到化合物16(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝627[M+H]+.
实施例17
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-((1-((二甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物17)的制备
用与实施例1相似的方法(中间体换为{1-[(二甲氨基)甲基]环丙基}甲醇)得到化合物17(34mg)。LC/MS(ESI):m/z＝607[M+H]+.
实施例18
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-((1-((二甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物18)的制备
用与实施例17相似的方法(中间体换为8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯)得到化合物18(31mg)。LC/MS(ESI):m/z＝690[M+H]+.
实施例19
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氟2-((1-((二甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物19)的制备
用与实施例17相似的方法(中间体换为4-(((S)-4-boc-3-腈乙基哌嗪)得到化合物19(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝650[M+H]+.
实施例20
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氟2-((1-((二甲基胺基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物20的制备
用与实施例19相似的方法(中间体换为8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯)得到化合物20(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝633[M+H]+.
实施例21
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物21)的制备
用与实施例1相似的方法(中间体换为(1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲醇)得到化合物21(31mg)。LC/MS(ESI):m/z＝633[M+H]+.
实施例22
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物22)的制备
用与实施例21相似的方法(中间体换为(1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲醇)得到化合物22(24mg)。LC/MS(ESI):m/z＝616[M+H]+.
实施例23
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物23)的制备
用与实施例21相似的方法(中间体换为4-(((S)-4-boc-3-腈乙基哌嗪)得到化合物23(28mg)。LC/MS(ESI):m/z＝676[M+H]+.
实施例24
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氟-2-((1-(吡咯烷-1-基甲基)环丙基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物24)的制备
用与实施例23相似的方法(中间体换为8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯)得到化合物24(29mg)。LC/MS(ESI):m/z＝659[M+H]+.
实施例25
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物25)的制备
第一步：6-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-2,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶的制备
将6-氟-2,4,7-三氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.01g，4mmol)、(S)-4-Boc-2-甲基哌嗪(0.88g，4.4mmol)、碳酸钾(0.88g，6.4mmol)催化量碘化钾和DMF(80mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体6-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-2,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(1.56g)，
LC/MS(ESI):m/z＝417[M+H]+。
第二步：7-氯-6-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶的制备
将6-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-2,7-二氯吡啶并[2,3-d]嘧啶(125mg，0.3mmol)、(2R,8S)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲醇(53mg，0.33mmol)、碳酸钾(62mg，0.45mmol)催化量碘化钾和DMF(10mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，柱层析得到黄色固体7-氯-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(130mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝540[M+H]+。
第三步：1-(4-((S)-4-boc-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮的制备
将7-氯-6-氟-4-(((R)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(217mg，1mmol)、8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(302mg，1mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(7.4mg，0.1mmol)、碳酸铯、1,4-二氧六环(100mL)和水(20mL)混合后，然后回流加热到120℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。粗产物用甲醇(10mL)经快速柱分离得到黄色固体1-(4-((S)-4-boc-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(248mg)。
LC/MS(ESI):m/z＝666[M+H]+.
第四步：1-(4-((S)--2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮的制备
将(R)-1-(4-((R)-4-boc-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(120mg,0.18mmol)溶于1ml乙酸乙酯和1N HCl的1,4-二氧六环溶液2ml。室温下搅拌2小时，反应液用1N氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有机相再用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸干。得到化合物1-(4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(82mg)，直接用于下一步。
LC/MS(ESI):m/z＝566[M+H]+。
第五步：1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮的制备
于反应瓶中加入1-(4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(76mg,0.135mmol)，三乙胺(20.4mg,0.2mmol)，4ml四氢呋喃，冰水浴冷却后缓慢滴加2-氟丙烯酰氯(18mg,0.2mmol)的0.5ml四氢呋喃溶液。加完后继续搅拌4小时。反应液用甲醇淬灭反应并减压蒸干。残余物通过柱层析纯化，得到化合物25(32mg)为黄色固体。
LC/MS(ESI):m/z＝620[M+H]+.
实施例26
1-(4-((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物26)的制备
用与实施例25相似的方法(中间体换为2-氟丙烯酰氯)得到化合物26(36mg)。LC/MS(ESI):m/z＝638[M+H]+.
实施例27
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)--6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物27)的制备
用与实施例26相似的方法(中间体换为4-(((S)-4-boc-3-腈乙基哌嗪)得到化合物27(29mg)。LC/MS(ESI):m/z＝663[M+H]+.
实施例28
1-(4-(((S)-4-丙烯酰基-3-腈乙基哌嗪)-1-基)--6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物28)的制备
用与实施例27相似的方法(中间体换为丙烯酰氯)得到化合物28(27mg)。LC/MS(ESI):m/z＝645[M+H]+.
实施例29
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物29)的制备
用与实施例25相似的方法(中间体换为8-氯-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯)得到化合物29(34mg)。LC/MS(ESI):m/z＝637[M+H]+.
实施例30
1-(4-((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物30)的制备
用与实施例29相似的方法(中间体换为2-氟丙烯酰氯)得到化合物30(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝655[M+H]+.
实施例31
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)--6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物31)的制备
用与实施例26相似的方法(中间体换为8-氯-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯)得到化合物31(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝679[M+H]+.
实施例32
1-(4-(((S)-4-丙烯酰基-3-腈乙基哌嗪)-1-基)--6-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶[2,3-d]并嘧啶-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物32)的制备
用与实施例31相似的方法(中间体换为丙烯酰氯)得到化合物32(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝661[M+H]+.
实施例33
1-(4-((4-(((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物33)的制备
第一步：1-(4-((4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮的制备
将7-溴-8-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(123mg，0.2mmol)、8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(61mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(14mg，0.02mmol)、碳酸铯、1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到120℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。干燥得到黄色固体1-(4-((4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(119mg)，无需再纯化进行下一反应。
LC/MS(ESI):m/z＝665[M+H]+.
第二步：1-(4-((4-(((S)-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮的制备
将1-(4-((4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(112mg,0.17mmol)溶于1ml乙酸乙酯和1NHCl的1,4-二氧六环溶液2ml。室温下搅拌2小时，反应液用1N氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有机相再用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸干。得到化合物1-(4-((4-(((S)-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(83mg)，直接用于下一步。
LC/MS(ESI):m/z＝565[M+H]+。
第三步：1-(4-((4-(((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮的制备
于反应瓶中加入1-(4-((4-(((S)-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(76mg,0.135mmol)，三乙胺(20.4mg,0.2mmol)，4ml四氢呋喃，冰水浴冷却后缓慢滴加丙烯酰氯(18mg,0.2mmol)的0.5ml四氢呋喃溶液。加完后继续搅拌4小时。反应液用甲醇淬灭反应并减压蒸干。残余物通过柱层析纯化，得到化合物33(44mg)为黄色固体。
LC/MS(ESI):m/z＝619[M+H]+.
实施例34
1-(4-((4-(((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物34)的制备
第一步：2-氯-7-溴-8-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))喹唑啉的制备
将7-溴-8-氟-2,4-二氯喹唑啉(1.32g，4mmol)、(S)-4-Boc-2-甲基哌嗪(0.88g，4.4mmol)、碳酸钾(0.88g，6.4mmol)催化量碘化钾和DMF(80mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，得到黄色固体2-氯-7-溴-8-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))喹唑啉(1.56g,79％)，
LC/MS(ESI):m/z＝460[M+H]+。
第二步：7-溴-8-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉的制备
将2-氯-7-溴-8-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))喹唑啉(148mg，0.3mmol)、(2R,8S)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲醇(53mg，0.33mmol)、碳酸钾(62mg，0.45mmol)催化量碘化钾和DMF(10mL)混合，加热到120℃，搅拌反应4小时。冷却至室温，减压蒸溶，柱层析得到黄色固体7-溴-8-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(137mg,74％)。
LC/MS(ESI):m/z＝583[M+H]+。
第三步：1-(4-((4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮的制备
将7-溴-8-氟-4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基))-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡呤环-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉(123mg，0.2mmol)、8-氯-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯(64mg，0.2mmol)、甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(14mg，0.02mmol)、碳酸铯、1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)混合后，然后回流加热到120℃，搅拌反应16小时。将反应物冷却至室温并搅拌过夜，得到淡黄色沉淀物。用水(2mL)稀释反应混合物，并通过过滤收集固体。干燥得到黄色固体1-(4-((4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(121mg)，无需再纯化进行下一反应。
LC/MS(ESI):m/z＝682[M+H]+.
第四步：1-(4-((4-(((S)-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮的制备
将1-(4-((4-(((S)-4-boc-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(115mg,0.17mmol)溶于1ml乙酸乙酯和1NHCl的1,4-二氧六环溶液2ml。室温下搅拌2小时，反应液用1N氢氧化钠溶液中和，乙酸乙酯萃取。所得有机相再用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相减压蒸干。得到化合物1-(4-((4-(((S)-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(83mg，产率84％)，直接用于下一步。
LC/MS(ESI):m/z＝582[M+H]+。
第五步：1-(4-((4-(((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮的制备
于反应瓶中加入1-(4-((4-(((S)-2-甲基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(79mg,0.135mmol)，三乙胺(20.4mg,0.2mmol)，4ml四氢呋喃，冰水浴冷却后缓慢滴加丙烯酰氯(18mg,0.2mmol)的0.5ml四氢呋喃溶液。加完后继续搅拌4小时。反应液用甲醇淬灭反应并减压蒸干。残余物通过柱层析纯化，得到化合物34(41mg)为黄色固体。
LC/MS(ESI):m/z＝636[M+H]+.
实施例35
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)--8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物35)的制备
用与实施例34相似的方法(中间体换为4-(((S)-4-boc-3-腈乙基哌嗪)得到化合物35(32mg)。LC/MS(ESI):m/z＝679[M+H]+.
实施例36
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)--8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物36)的制备
用与实施例33相似的方法(中间体换为4-(((S)-4-boc-3-腈乙基哌嗪)得到化合物36(41mg)。LC/MS(ESI):m/z＝662[M+H]+.
实施例37
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物37)的制备
用与实施例34相似的方法(中间体换为N-甲基-L-脯氨醇)得到化合物37(52mg)。LC/MS(ESI):m/z＝592[M+H]+.
实施例38
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物38)的制备
用与实施例33相似的方法(中间体换为N-甲基-L-脯氨醇)得到化合物38(43mg)。LC/MS(ESI):m/z＝575[M+H]+.
实施例39
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物39)的制备
用与实施例37相似的方法(中间体换为4-(((S)-4-boc-3-腈乙基哌嗪)得到化合物39(44mg)。LC/MS(ESI):m/z＝635[M+H]+.
实施例40
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物40)的制备
用与实施例38相似的方法(中间体换为4-(((S)-4-boc-3-腈乙基哌嗪)得到化合物40(46mg)。LC/MS(ESI):m/z＝618[M+H]+.
实施例41
1-(4-((4-(((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物41)的制备
用与实施例34相似的方法(中间体换为7-溴-6,8-氟-2,4-二氯喹唑啉)得到化合物41(24mg)。LC/MS(ESI):m/z＝654[M+H]+.
实施例42
1-(4-((4-(((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪)-1-基)-6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物42)的制备
用与实施例33相似的方法(中间体换为7-溴-6,8-氟-2,4-二氯喹唑啉)得到化合物41(22mg)。LC/MS(ESI):m/z＝637[M+H]+.
实施例43
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)--6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物43)的制备
用与实施例41相似的方法(中间体换为4-(((S)-4-boc-3-腈乙基哌嗪)得到化合物43(21mg)。LC/MS(ESI):m/z＝697[M+H]+.
实施例44
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)--6,8-二氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物44)的制备
用与实施例42相似的方法(中间体换为4-(((S)-4-boc-3-腈乙基哌嗪)得到化合物44(20mg)。LC/MS(ESI):m/z＝680[M+H]+.
实施例45
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物45)的制备
用与实施例37相似的方法(中间体换为7-溴-6,8-氟-2,4-二氯喹唑啉)得到化合物45(18mg)。LC/MS(ESI):m/z＝610[M+H]+.
实施例46
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物46)的制备
用与实施例45相似的方法(中间体换为8-氟-3-甲氧基异喹啉-1-频哪硼酸酯)得到化合物46(12mg)。LC/MS(ESI):m/z＝593[M+H]+.
实施例47
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物47)的制备
用与实施例43相似的方法(中间体换为N-甲基-L-脯氨醇)得到化合物47(22mg)。LC/MS(ESI):m/z＝653[M+H]+.
实施例48
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6,8-二氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物48)的制备
用与实施例44相似的方法(中间体换为N-甲基-L-脯氨醇)得到化合物48(18mg)。LC/MS(ESI):m/z＝656[M+H]+.
实施例49
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物49)的制备
用与实施例34相似的方法(中间体换为7-溴-8-氟-2,4,6-三氯喹唑啉)得到化合物49(12mg)。LC/MS(ESI):m/z＝670[M+H]+.
实施例50
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物50)的制备
用与实施例33相似的方法(中间体换为7-溴-8-氟-2,4,6-三氯喹唑啉)得到化合物50(11mg)。LC/MS(ESI):m/z＝654[M+H]+.
实施例51
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物51)的制备
用与实施例36相似的方法(中间体换为7-溴-8-氟-2,4,6-三氯喹唑啉)得到化合物51(18mg)。LC/MS(ESI):m/z＝713[M+H]+.
实施例52
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氯-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯里嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物52)的制备
用与实施例35相似的方法(中间体换为7-溴-8-氟-2,4,6-三氯喹唑啉)得到化合物52(16mg)。LC/MS(ESI):m/z＝697[M+H]+.
实施例53
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物53)的制备
用与实施例45相似的方法(中间体换为7-溴-8-氟-2,4,6-三氯喹唑啉)得到化合物53(10mg)。LC/MS(ESI):m/z＝626[M+H]+.
实施例54
1-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物54)的制备
用与实施例46相似的方法(中间体换为7-溴-8-氟-2,4,6-三氯喹唑啉)得到化合物54(13mg)。LC/MS(ESI):m/z＝610[M+H]+.
实施例55
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氯异喹啉-3(2H)-酮(化合物55)的制备
用与实施例47相似的方法(中间体换为7-溴-8-氟-2,4,6-三氯喹唑啉)得到化合物55(16mg)。LC/MS(ESI):m/z＝669[M+H]+.
实施例56
1-(4-(((S)-4-(2-氟丙烯酰基)-3-腈乙基哌嗪)-1-基)-6-氯-8-氟-2-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-8-氟异喹啉-3(2H)-酮(化合物56)的制备
用与实施例48相似的方法(中间体换为7-溴-8-氟-2,4,6-三氯喹唑啉)得到化合物56(11mg)。LC/MS(ESI):m/z＝653[M+H]+.
实施例57生物活性测试
以下结合测试试例进一步描述解释本发明，但这些实施并非意味着限制本发明的范围。
一、肿瘤细胞增殖抑制实验
1、实验方法
将H358(KRAS G12C突变)细胞消化离心重悬后用Scepter自动细胞计数仪测定细胞密度，将细胞稀释成每毫升含44，000个细胞的溶液，调整密度后的细胞溶液以每孔90微升加入96孔培养板中。将96孔板置于37℃、5％CO2培养箱中，待细胞培养24小时后，加入不同浓度的待测化合物细胞在10％胎牛血清存在下与化合物一起培养72小时，使用CellTiter-Glo发光细胞活力检测试剂盒详见厂家说明书)测定ATP的含量来评估细胞生长抑制，简要来讲，每个孔中加入30微升Cell Titer-Glo试剂，摇板10分钟，诱导细胞裂解，用Fluoroskan Ascent FL(Thermo)检测记录萤光信号，从二甲基亚砜处理72小时的细胞得到最大的信号值。从单独的培养基(细胞数为零)得到最小信号值，抑制率％＝(最大信号值化合物信号值)/(最大信号值一最小信号值×100％，使用Graphpadprism5软件处理数据。通过S形剂量反应曲线拟合计算IC50值。其中“A”表示IC50≤10nM；“B”表示10<IC50≤100nM；“C”表示100<IC50≤1000nM；“D”表示1000nM<IC50
2、实验结果
计算出上述实验中各化合物的1C50，结果如下表1所示
表1、化合物对肿瘤细胞增殖的抑制活性IC50(nm)。
体外激酶活性表明所设计的化合物对KRASG12C突变株都有很强的抑制活性。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。
Claims (5)
1.一种具有通式(I)所示的化合物、其立体异构体、可药用的盐、多晶型物或异构体，其中通式(I)所示的化合物结构如下：
其中，
每个X1，X2在每次出现时独立地选自N，CR4；
每个R1在每次出现时独立地选自氘、卤素、氧代、-C1-6烷基、-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、C1-6杂烷基、-CN、-OR6、-C1-6亚烷基-(OR6)1-3、-O-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-SR6、-S-C1-6亚烷基-(卤素)1-3、-NR6R7、-C1-6亚烷基-NR6R7、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7、-S(O)2NR6R7或-C3-6碳环基；每个R12独立地可选地被1、2、3、4、5或6个选自氘、卤素、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、氧代、-OR6、-NR6R7、-CN、-C(＝O)R6、-C(＝O)OR6、-OC(＝O)R6、-C(＝O)NR6R7、-NR6C(＝O)R7或-S(O)2NR6R7的取代基取代或不取代；
L1独立地选自-C0-4烷基-、-CR8R9-、-C1-2烷基(R8)(OH)-、-C(O)-、-CR8R9O-、-OCR8R9-、-SCR8R9-、-CR8R9S-、-NR8-、-NR8C(O)-、-C(O)NR8-、-NR8C(O)NR9-、-CF2-、-O-、-S-、-S(O)m-、-NR8S(O)m-、-S(O)mNR8-；
R2独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、COOH、NHCOH、CONH2、OH或NH2；
R3独立地选自选C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基被一个或多个G1所取代；
R4独立地选自H、D、氰基、卤素、C1-6烷基、COOH、NHCOH、CONH2、OH或NH2；
U独立地选自-C0-4烷基-、-CR8R9-、-C1-2烷基(R8)(OH)-、-C(O)-、-CR8R9O-、-OCR8R9-、-SCR8R9-、-CR8R9S-、-NR8-、-NR8C(O)-、-C(O)NR8-、-NR8C(O)NR9-、-CF2-、-O-、-S-、-S(O)m-、-NR8S(O)m-、-S(O)mNR8-；
Y不存在或选C3-8环烷基、3-8元杂环烷基、5-12元稠烷基、5-12元稠杂环基、5-12元螺环基、5-12元螺杂环基、芳香基或者杂芳香基，其中所述环烷基、杂环烷基、螺环基、稠环基、稠杂环基、螺杂环基、芳香基或者杂芳香基任选被一个或多个G2所取代；
Z独立地选自氰基、-NR10CN、
键c为双键或者三键；
当c为双键时，Ra、Rb和Rc各自独立地选自H、氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基。其中所述烷基，环烷基和杂环基任选被1个或多个G3所取代；
Ra和Rb或Rb和Rc任选与它们连接的碳原子共同形成一任选含有杂原子的3-6元环；
当键c为三键时，Ra和Rc不存在，Rb独立选自H、氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基被一个或多个G4所取代；
R10独立地选自H、氘、C1-6烷基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，其中所述烷基，环烷基和杂环基任选被1个或多个G5所取代；
G1、G2、G3、G4和G5各自独立选自氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳香基、-OR11、-OC(O)NR11R12、-C(O)OR11、-C(O)NR11R12、-C(O)R11、-NR11R12、-NR11C(O)R12、-NR11C(O)NR12R13、-S(O)mR11或-NR11S(O)mR12，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳香基、杂芳香基任选被1个或多个氘、氰基，卤素、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基或3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳香基、-OR14、-OC(O)NR14R15、-C(O)OR14、-C(O)NR14R15、-C(O)R14、-NR14R15、-NR14C(O)R15、-NR14C(O)NR15R16、-S(O)mR14或-NR14S(O)nR15的取代基所取代；R8、R9、R11、R12、R13、R14和R15各自独立选自氢、氘、氰基、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基或3-8元单环杂环基、单环杂芳香基或者苯基；
且m为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其前药、稳定同位素衍生物、药学上可接受的盐、溶剂化物、多晶型物或异构体及其混合物形式，其选自如下化合物：
3.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包括(1)如权利要求1-2所述的化合物；和(2)药学上可接受的载体。
4.一种如权利要求1-2所述的化合物的用途，其特征在于，用于制备药物组合物,所述的药物组合物用于；(i)预防和/或治疗肿瘤；(ii)抑制或逆转肿瘤对抗肿瘤药物的多药耐药性；(iii)抑制P-糖蛋白；(iv)增强抗肿瘤药物的抗肿瘤活性；和/或(v)抑制KRASG12C突变蛋白相关的癌症的药物中的应用。
优选地，所述的癌症选自下组：血液癌、肺癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、口腔癌；所述的血液癌选自急性髓性白血病或急性淋巴细胞白血病、所述的肺癌选自非小细胞肺癌或小细胞肺癌。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤包括对抗肿瘤药物产生多药耐药性的肿瘤。
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Legal Events
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