CN116731044A - 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

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CN116731044A CN202310233848.8A CN202310233848A CN116731044A CN 116731044 A CN116731044 A CN 116731044A CN 202310233848 A CN202310233848 A CN 202310233848A CN 116731044 A CN116731044 A CN 116731044A
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刘世强
黄胜爱
王永升
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Abstract

本发明涉及含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及含嘧啶多环类化合物或其立体异构体、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在制备治疗癌症及其他相关疾病药物中的应用。

Description

含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种含嘧啶多环类生物调节剂、其制备方法和应用，还涉及其药学上可接受的盐及其药物组合物在治疗癌症等相关疾病中的应用。
背景技术
大鼠肉瘤(rat sarcoma，RAS)蛋白由原癌基因HRAS、NRAS以及KRAS编码，分为4种蛋白HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B，是一种GTP(guanosine triphosphate)结合蛋白。RAS位于细胞膜内表面，上游为受体酪氨酸激酶(RTK)，激活后调控下游的PI3K，RAF等信号通路，从而调控细胞的生长、存活、迁移和分化等功能。
RAS在机体内主要有两种状态：与GDP(guanosine diphosphate)结合的失活状态和与GTP结合的激活状态。其活性受两个蛋白调控，鸟苷交换因子(guanine nucleotideexchange factor，GEF)促使GDP从RAS蛋白上释放，使GTP结合激活RAS；GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein，GAP)激活RAS蛋白的GTP酶活性，将结合在RAS蛋白上的GTP水解成GDP，使RAS失活。正常情况下，RAS蛋白处于非活化状态，突变后构象发生改变，RAS处于持续激活状态，且下游信号通路也被持续激活，从而导致多种癌症的发生。
RAS是第一个被确认的癌基因，也是突变率最高的致癌基因，在人类癌症中平均占25％。RAS家族中最常见的致癌突变为KRAS(85％)，而NRAS(12％)和HRAS(3％)则较为少见。KRAS突变主要高发于胰腺癌(95％)、结直肠癌(52％)和肺癌(31％)等一系列癌症。KRAS最常见的突变方式为点突变，多发生在p-loop(aa 10～17)中的G12、G13和Switch II区(aa59-76)的Q61，其中以G12突变最为常见(83％)。在欧美国家的的流行病学研究显示，在胰腺癌、肠癌、子宫内膜癌和肺癌中，KRAS G12D是最常见的致病突变，发生率分别为36％、12％、6％和4％。
虽然存在极大的临床需求，但至今没有一个直接靶向KRAS的药物上市，目前临床治疗KRAS突变的患者一般只能采取化疗。KRAS抑制剂的研发困难主要有两个因素，首先RAS蛋白结构平滑，小分子难以结合到蛋白表面；其次RAS GTP酶对GTP的亲和力高达皮摩尔(pM)级别，且内源性GTP水平高，小分子药物难以阻断二者结合。目前暂无任何KRAS G12D抑制剂进入临床。
KRAS G12D目前没有特异的靶向药，存在较大的临床需求。选择性更高、活性更好、安全性更佳的KRAS G12D抑制剂有治疗多种癌症的潜力，具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其结构如下：
其中：
环A为单环、稠环、螺环或桥环，选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选为单环或稠环；
L1选自键、-(CRaaRbb)n1O-、-(CRaaRbb)n1O(CH2)n2-、-(CRaaRbb)n1S-、-(CRaaRbb)n1S(CH2)n2-或-(CH2)n1；
L2选自键、-(CRccRdd)n2O-、-(CRccRdd)n2S-、-(CH2)n2或亚烯基；
Ra各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
或者，任意两个Ra链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
或者，任意两个Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
或者，Raa和Rbb中的任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
或者，Rcc和Rdd中的任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
x选自0～10的整数；优选0～8的整数；更优选0、1、2、3、4、5或6；
y选自0～10的整数；优选0～8的整数；更优选0、1、2、3、4、5或6；
n1选自0～8的整数；优选0～6的整数；更优选0、1、2、3或4；且n2选自0～8的整数；优选0～6的整数；更优选0、1、2、3或4。
在本发明优选的实施方案中，其中：
环A为单环、稠环、螺环或桥环，选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；
环B选自环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；优选为单环或稠环；
L1选自键、-(CRaaRbb)n1O-、-(CRaaRbb)n1S-、-(CH2)n1O-、-(CH2)n1S-或-(CH2)n1；
L2选自键、-(CRccRdd)n2O-、-(CRccRdd)n2S-、-(CH2)n2O-、-(CH2)n2S-、-(CH2)n2或亚烯基；
Ra各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
或者，任意两个Ra链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
Rb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
或者，任意两个Rb链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、烷基酰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
Raa和Rbb各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
或者，Raa和Rbb中的任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
Rcc和Rdd各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的氨基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
或者，Rcc和Rdd中的任意两个链接形成环烷基、杂环基、芳基或杂芳基，所述的环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，任选进一步被取代；
x选自0～10的整数；优选0～8的整数；更优选0、1、2、3、4、5或6；
y选自0～10的整数；优选0～8的整数；更优选0、1、2、3、4、5或6；
n1选自0～8的整数；优选0～6的整数；更优选0、1、2、3或4；且
n2选自0～8的整数；优选0～6的整数；更优选0、1、2、3或4。
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
或，环B选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，
优选6元杂芳基或6元杂环基，
更优选吡啶基或哌啶基。
在本发明进一步优选的实施方式中，L1选自键、-(CH2)n1O-、-(CH2)n1OCH2-、-(CH2)n1S-、-(CH2)n1SCH2-或-(CH2)n1-；
或，L2选自键、-(CH2)n2O-、-(CH2)n2S-、-(CH2)n2-或-(CH2)n2CH＝。
在本发明进一步优选的实施方式中，L1选自键、-(CH2)n1O-、-(CH2)n1S-或-(CH2)n1-；
或，L2选自键、-(CH2)n2O-、-(CH2)n2S-、-(CH2)n2-或-(CH2)n2CH＝。
在本发明进一步优选的实施方式中，Ra各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或C1-6烷基氨基羰基中的一个或多个取代基所取代，
Ra优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中或C1-3烷基氨基羰基的一个或多个取代基所取代；
Ra更优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、-CH2C(O)NHCH3、-CH2C(O)NHCH2CH3、C1-3氘代烷基、含1-3个氟、氯或溴取代的C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、含1-3个N、O或S原子取代的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子取代的5-10元杂芳基；
Ra进一步优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、-CH2CN、-CH2CH2CN、巯基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2C(O)NHCH3、-CH2C(O)NHCH2CH3、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的甲氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
或者，任意两个Ra链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，任意两个Ra链接形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或，Rb各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
Rb优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
Rb更优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、含1-3个氟、氯或溴取代的C1-3烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的C1-3烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、含1-3个N、O或S原子取代的3-8元杂环基、C6-10芳基或含1-3个N、O或S原子取代的5-10元杂芳基；
Rb进一步优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CN或-CH2CH2CN；
或者，任意两个Rb链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
或任意两个Rb链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，任意两个Rb链接形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或优选地，任意两个Rb链接形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或，R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或中的一个或多个取代基所取代，
R1优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
或，R1优选C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或中的一个或多个取代基所取代，
R1更优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
或，R1更优选C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基或中的一个或多个取代基所取代，
R1进一步优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代，
或，R1进一步优选C3-8环烷基和3-8元杂环基，所述的C3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基或中的一个或多个取代基所取代，
R1更进一步优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、含1-3个氟、氯或溴取代C1-3烷基、C3-8环烷基和含1-3个N、O或S原子取代的3-8元杂环基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、巯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的甲氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基或含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基中的一个或多个取代基所取代，
R1最优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、甲基、乙基、异丙基、-N(CH3)2、所述的氨基、/>任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、巯基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或三氟甲基中的一个或多个取代基所取代，
R1最进一步优选氨基、任选进一步被氘、氟或甲基中的一个或多个取代基所取代；
环E选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基任选进一步被取代；
环E优选5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述5-10元杂环基和5-10元杂芳基任选进一步被取代。。
在本发明进一步优选的实施方式中，Ra各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，；
或者，任意两个Ra链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，任意两个Ra链接形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或，Rb各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
或者，任意两个Rb链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，任意两个Rb链接形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或，R1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
更优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C3-8环烷基和3-8元杂环基任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3烷氧基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代。
最优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、甲基、乙基、异丙基、-N(CH3)2、所述的氨基、/>任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、巯基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或三氟甲基中的一个或多个取代基所取代。
最优选氨基、任选进一步被氘、氟或甲基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(II)所示：
其中：
R2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或三氟甲基；
Rc各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或三氟甲基；
或者，R2与Rc链接形成5-12元杂环基，所述地5-12元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基和-(CH2)n6OC(O)NRAARBB中的一个或多个取代基所取代，
优选地，R2与Rc链接形成所述/>任选进一步被氢、氘、卤素、氨基、氰基、氰基、氧代基、硫代基和-(CH2)OC(O)NR(CH3)2中的一个或多个取代基所取代；
RAA和RBB各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基，
更优选氢、氘、卤素、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
Rd各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或三氟甲基；
或者，任意两个Rd连同与其相连的碳原子链接形成C6-14芳基、5-14杂芳基或7-12元杂环基，所述的C6-14芳基、5-14杂芳基和7-12元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，任意两个Rd连同与其相连的碳原子链接形成9元芳基、10元芳基、9-10元杂芳基或9-10元杂环基，所述的9元芳基、10元芳基、9-10元杂芳基和9-10元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
进一步优选地，任意两个Rd连同与其相连的碳原子链接形成萘基或吲唑，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、甲氧基、甲硫基和甲基中的一个或多个取代基所取代；
更优选地，任意两个Rd连同与其相连的碳原子链接与苯环一同形成萘基、吲唑基、苯并噻吩基或苯并噻唑基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基和甲基中的一个或多个取代基所取代；n3选自0、1、2、3、4或5，优选1、2或3；
n6选自0、1、2、3、4或5，优选1、2或3；
z选自0、1、2、3、4、5、6或7，优选0、1、2、3或4；且
o选自0、1、2、3、4或5，优选0、1、2、3或4。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(III)或通式(IV)所示：：
其中：
Rf各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、-(CH2)n7OC(O)NRCCRDD、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、-(CH2)n7OC(O)NRCCRDD、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、-(CH2)OC(O)N(CH3)2或5-8元杂环基，任选进一步被氢、氘、氟、甲基中的一个或多个取代基所取代；
RCC和RDD各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基，
更优选氢、氘、卤素、甲基、乙基、异丙基或甲氧基；
Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
或Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
或优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或三氟甲基；
或者，任意两个Re连同与其相连的碳原子链接形成C6-14芳基、5-14杂芳基或7-12元杂环基，所述的C6-14芳基、5-14杂芳基和7-12元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，任意两个Re连同与其相连的碳原子链接形成9元芳基、10元芳基、9-10元杂芳基或9-10元杂环基，所述的9元芳基、10元芳基、9-10元杂芳基和9-10元杂环基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
进一步优选地，任意两个Re连同与其相连的碳原子链接形成萘基或吲唑，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、甲氧基、甲硫基和甲基中的一个或多个取代基所取代；
更优选地，任意两个Rd连同与其相连的碳原子链接与苯环一同形成萘基、吲唑基、苯并噻吩基或苯并噻唑基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、甲氧基、三氟甲基、甲硫基和甲基中的一个或多个取代基所取代；
n4选自0、1、2、3、4或5，优选1、2或3；
n7选自0、1、2、3、4或5，优选1、2或3；
q选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10，优选0、1、2、3或4；且
p选自0、1、2、3、4或5，优选0、1、2、3或4。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐进一步如通式(V)所示：
其中：
环C选自C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选苯基、萘基、苯并5-6元杂芳基、萘并5-6元杂芳基或5-12元杂芳基；
Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
或Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
M1为-N-或-CH-；
L3选自键、-NRee-、-C(O)(CH2)n5-、-(CReeRff)n5-、-(CReeRff)n5O-、-(CReeRff)n5S-、-(CH2)n5O-、-(CH2)n5S-或-(CH2)n5-；
L4选自键、-O-、-S-或-NRee-；
Rf各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
更优选氢、氘、氟、氯、氨基或羟基；
Ree和Rff各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基和巯基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基，所述氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基和巯基中的一个或多个取代基所取代；
n4选自0、1、2、3、4或5；
n5选自0、1、2、3、4或5；
x选自0、1、2或3；
y选自0、1或2；
p选自0、1、2、3、4或5；且
q选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；
当L2和L3为键，L4为-O-，环A为环C为苯环、萘环、吡啶基、/>/>Rb为F，Ra为H，n4为1时，M1不为-N-。
在本发明进一步优选的实施方式中，L4选自-O-或-S-，其中当L4为-O-时，M1为-CH-。
在本发明进一步优选的实施方式中，
n4选自1、2或3；
n5选自1、2或3；
x选自1、2或3；
y选自1或2；
p选自0、1、2、3、4或5；且
q选自0、1、2、3或4。
在本发明更进一步优选的实施方式中，所述的化合物(V)、其立体异构体或其药学上可接受盐进一步如通式(V-1)所示：
其中：
Ra选自氢、氘、氰基、-CH2CN、CH2CH2CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2C(O)NHCH3、-CH2C(O)NHCH2CH3、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的甲氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
Rb选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基；
Re各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CN或-CH2CH2CN；
M1为-N-或-CH-；
L2选自键；
L3选自键；
L4选自键、-O-、-S-或-NH-；
Rf各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基或羟基；
n4选自0、1、2、3、4或5；
y选自0、1或2；
p选自0、1、2、3、4或5；且
q选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本发明更进一步优选的实施方式中，所述的化合物(V)、其立体异构体或其药学上可接受盐进一步如通式(VI)所示：
M2、M3或M4各自独立为-N-或-CH-；
Rg各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或三氟甲基；
或者，任意两个Rg连同与其相连的原子链接形成C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，任意两个Rg连同与其相连的原子链接形成苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，所述的苯基、5元杂芳基和6元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
进一步优选地，任意两个Rg连同与其相连的碳原子链接形成苯基、吡咯基、噻吩基或吡啶基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、甲氧基、甲硫基和甲基中的一个或多个取代基所取代；
r选自0、1、2、3、4或5，优选0、1、2、3或4；
L3、Rf、n4、x、y和q如上述任一实施方式中所定义。
在本发明更进一步优选的实施方式中，所述的化合物(V)、其立体异构体或其药学上可接受盐进一步如通式(VII)所示：
M6、M7、M8和M9各自独立为-N-、-CH-或-S-，其中至少有一个为-N-或-S-，优选-S-；
Rg各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或三氟甲基；
或者，任意两个Rg连同与其相连的原子链接形成C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，任意两个Rg连同与其相连的原子链接形成苯基、5元杂芳基或6元杂芳基，所述的苯基、5元杂芳基和6元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
进一步优选地，任意两个Rg连同与其相连的碳原子链接形成苯基、吡咯基、噻吩基或吡啶基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、甲氧基、甲硫基和甲基中的一个或多个取代基所取代；
r选自0、1、2、3、4或5，优选0、1、2、3或4；
L3、Rf、n4、x、y和q如上述任一实施方式中所定义。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物(V)、其立体异构体或其药学上可接受盐进一步如通式(XII)所示：
其中：
L3为键、-NRee-、-C(O)-、-CReeRff-、-CReeRffO-、-CReeRffS-、-CH2O-、-CH2S-或-CH2-，优选键；
Ree和Rff各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基，所述氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基和巯基中的一个或多个取代基所取代。
L3、Rf、n4、x、y和q如上述任一实施方式中所定义。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐进一步如通式(VIII)所示：
其中：
环C选自C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选苯基、萘基、苯并5-6元杂芳基、萘并5-6元杂芳基或5-12元杂芳基；
Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
或Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
M1为-N-或-CH-；
L3选自键、-NRee-、-C(O)(CH2)n5-、-(CReeRff)n5-、-(CReeRff)n5O-、-(CReeRff)n5S-、-(CH2)n5O-、-(CH2)n5S-或-(CH2)n5-，优选键；
Rg和Rh与相邻的碳原子连接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基或5-14元杂芳基，其中所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基或5-14元杂芳基任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代,
优选地，Rg和Rh与相邻的碳原子连接形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C3-8环烷基或3-8元杂环基任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
进一步优选地，Rg和Rh与相邻的碳原子连接形成环戊烷基、环戊烯基、吡咯烷基、3-吡咯啉基、吗啉基、 任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、氧代基、甲基、乙基、环丙基或环丁基中的一个或多个取代基所取代，其中·为螺原子；
Ree和Rff各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基和巯基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基，所述氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基和巯基中的一个或多个取代基所取代；
n6选自1、2、3、4或5，优选1、2或3；
n7选自0、1、2、3、4或5，优选0、1或2；
x选自0、1、2或3；
y选自0、1或2；且
p选自0、1、2、3、4或5；
当为/>L2和L3为键，M1为N，Rb为F，环A为/>Ra为H，n6为1，n7为0时，Rg和Rh与相邻的碳原子形成的环不为/>
在本发明更进一步优选的实施方式中，所述的化合物(VIII)、其立体异构体或其药学上可接受盐进一步如通式(IX-A)或(IX-B)所示：
M5为-NH-或-CH2-；
为单键或双键；
Ri各自独立的选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基，
优选氘、氟、氯、溴、氨基、氧代基、甲基、乙基、环丙基或环丁基；
s选自0、1、2、3、4或5，优选0、1、2、3或4；
环C、Re、M1、L3、x、y、p、n6和n7如上述任一实施方式中所定义。
在本发明更进一步优选的实施方式中，所述的化合物(VIII)、其立体异构体或其药学上可接受盐进一步如通式(X-A)或(X-B)所示：
/>
M5为-NH-或-CH2-；
环D选自6-12元芳基或5-12元杂芳基，优选5元杂芳基或6元杂芳基，更优选噻唑基或噻吩基；
Ri各自独立的选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基，
优选氘、氟、氯、溴、氨基、甲基、乙基、环丙基或环丁基；
s选自0、1、2、3、4或5，优选0、1、2、3或4；
环C、Re、M1、L3、x、y、p和n6如上述任一实施方式中所定义。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐进一步如通式(X-C)、(X-D)或(X-E)所示：
其中：
环C选自C6-14芳基或5-14元杂芳基，优选C6-10芳基、苯并5-6元杂芳基、萘并5-6元杂芳基或5-12元杂芳基；更优选C6-10芳基、苯并含1-3个N、O或S原子的5-6元杂芳基、萘并含1-3个N、O或S原子的5-6元杂芳基或含1-3个N、O或S原子的5-12元杂芳基；进一步优选苯基、萘基、
Ra选自氢、氘、氰基、-CH2CN、CH2CH2CN、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2C(O)NHCH3、-CH2C(O)NHCH2CH3、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的甲氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的乙氧基、含1-3个氟、氯或溴取代的丙氧基、乙烯基、丙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丙基、环丁基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
Rb选自氢、氘、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基；
Re各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、丙基、异丙基、-CH2F、-CHF2、-CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3、-CH2CN或-CH2CH2CN；
M10选自-N-、-O-、-S-或-CH-；
L2选自键；
L3选自键；
Rf各自独立的选自氢、氘、氟、氯、氨基或羟基；
n4选自0、1、2、3、4或5；
x选自0、1或2；
y选自0、1或2；
p选自0、1、2、3、4或5；且
q选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐进一步如通式(XI)所示：
其中：
L3选自键、-NRee-、-C(O)(CH2)n5-、-(CReeRff)n5-、-(CReeRff)n5O-、-(CReeRff)n5S-、-(CH2)n5O-、-(CH2)n5S-或-(CH2)n5-，优选键；
Rg和Rh连接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基或5-14元杂芳基，其中所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基或5-14元杂芳基任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代,
优选地，Rg和Rh连接形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，其中所述的C3-8环烷基或3-8元杂环基任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
进一步优选地，Rg和Rh连接形成环戊烷基、环戊烯基、吡咯烷基、3-吡咯啉基、吗啉基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、氧代基、甲基、乙基、环丙基或环丁基中的一个或多个取代基所取代；
Ree和Rff各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基，所述氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基和巯基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基，所述氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基和C1-3卤代烷氧基任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基和巯基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
更优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或三氟甲基；
x选自0、1、2或3；
y选自0、1或2；且
p选自0、1、2、3、4或5，优选0、1、2、3或4。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(XIII)所示：
环E选自5元杂环基、6元杂环基、5-6元杂环基并C3-6环烷基、5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基并苯基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基；优选
或，优选
Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
Rj各自独立的选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
或Rj各自独立的选自氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1OC(O)R4、-(CH2)n1OC(O)OR4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rj与其相邻地原子链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，形成环丙基，任选进一步被选自氘或羟基中的一个或多个取代基所取代；R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1选自0、1、2、3、4或5；
p选自0、1、2、3、4或5；且
t选自1、2、3、4、5或6。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(XIV)所示：
Re各自独立的选自氢、氟、氯、溴、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
Rj各自独立的选自氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rj与其相邻地原子链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，形成环丙基，任选进一步被选自氘或羟基中的一个或多个取代基所取代；
R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1选自0、1、2、3、4或5；
p选自0、1、2、3、4或5；且
t选自1、2、3、4、5或6；
当Rj为氟时，t不为1。在本发明进一步优选地实施方案中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(XIII-A)、(XIII-B)或(XIII-C)所示：
表示单键或双键；
Ma选自-CH2-、-CH-、-O-、-NH-或-N-；
环F选自C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，
优选环丙基、苯基或
或，优选环丙基、苯基、
Rj各自独立的选自氘、氟、氯、溴、氨基、氰基、羟基、巯基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或羟甲基，所述的氨基、羟基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和羟甲基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢或-C(O)C1-3烷基；
R3选自氢、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5；
n8选自0或1。
在本发明进一步优选的实施方式中，环A选自C3-7环烷基、3-7元单杂环基、6-14元桥杂环基、6-14元桥环烷基、5-12元螺环烷基、5-12螺杂环基、5元杂芳基或6元杂芳基；
优选地，环A选自C3-7环烷基、3-7元单杂环基、6-10元桥杂环基、6-10元桥环烷基、5-12元螺环烷基或5-12元螺杂环基；
进一步优选4元杂环基、5元/6元桥杂环基、6元杂环基、环己基、5元/6元螺杂环基、5元/6元螺环烷基、4元/4元螺杂环基或4元/4元螺环烷基，
或，进一步优选4元杂环基、4元/6元桥杂环基、5元/6元桥杂环基、6元/7元桥杂环基、6元杂环基、环己基、5元/6元螺杂环基、5元/6元螺环烷基、4元/4元螺杂环基或4元/4元螺环烷基
更优选含1个氮原子的4元杂环基、含1-2个氮原子的5元/6元桥杂环基、含1-2个氮原子的6元杂环基、环己基、含1个硫原子和1个氮原子的5元/6元螺杂环基、含1个氧原子和1个氮原子的5元/6元螺杂环基、含1个氮原子的5元/6元螺杂环基、5元/6元螺环烷基、含1-2个氮原子的4元/4元螺杂环基或4元/4元螺环烷基，
或，更优选含1个氮原子的4元杂环基、含1-2个氮原子的4元/6元桥杂环基、含1-2个氮原子的5元/6元桥杂环基、含1-2个氮原子的6元/7元桥杂环基、含1-2个氮原子的6元杂环基、环己基、含1个硫原子和1个氮原子的5元/6元螺杂环基、含1个氧原子和1个氮原子的5元/6元螺杂环基、含1个氮原子的5元/6元螺杂环基、5元/6元螺环烷基、含1-2个氮原子的4元/4元螺杂环基或4元/4元螺环烷基，
更进一步优选
在本发明进一步优选的实施方式中，环C选自C6-14芳基或5-14元杂芳基，
优选C6-12芳基、苯并5-6元杂芳基、萘并5-6元杂芳基或5-12元杂芳基，
更优选苯基、萘基、5元单环杂芳基、6元单环杂芳基、苯并5元杂芳基、苯并6元元杂芳基、萘并5元杂芳基、5元杂芳基并5元杂芳基、5元杂芳基并6元杂芳基或6元杂芳基并6元杂芳基，所述杂芳基含1-2个氮原子或含1个硫原子，
进一步优选苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、噻唑基、喹啉基、异喹啉基、
在本发明进一步优选的实施方式中，L2选自键、-CH2O-、-CH2S-、-CH2-、-(CH2)2O-、-(CH2)2S-、-(CH2)2-或-CH＝。
在本发明进一步优选的实施方式中，Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
或Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Re各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或三氟甲基；
在本发明进一步优选的实施方式中，Ra各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基或乙氧基，所述的氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基或乙氧基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、乙烯基、氨基、羟基、氰基、巯基、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH3和-C(O)N(CH3)2中的一个或多个取代基所取代，
更优选氢、氘、氨基、环丙基、甲氧基、/>
Rb各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、苯基、萘基或吲哚，所述的苯基、萘基或吲唑，任选进一步被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基和巯基中的一个或多个取代基所取代，
更优选苯基、萘基或吲唑，任选进一步被氘、氟、氯、氨基和羟基中的一个或多个取代基所取代。
本发明还提供了制备通式(XIV)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(XIV-A)化合物与通式(XIV-B)化合物在卤代盐和碱存在条件下反应得到通式(XIV)化合物；
R1选自氢或羟基保护基；所述羟基保护基选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；优选自三甲基硅烷基或叔丁基二甲硅烷基；
所述卤代盐选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠、氯化钾或氯化钠；优选碘化钾或碘化钠；
所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选N,N-二异丙基乙胺；
Re、Ra、Rj、x、p或t如上述任一实施方案中所定义。
本发明还提供制备通式(XIII-C)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(XIII-D)化合物与通式(XIII-E)化合物在卤代盐和碱存在条件下反应得到通式(XIII-F)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
通式(XIII-F)化合物脱保护得到通式(XIII-C)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
---表示单键或双键；
Pg1选自硅烷保护基，所述硅烷保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基基硅基、(3-氰基丙基)二甲基甲硅烷基、(3-氰基丙基)二异丙基甲硅烷基；优选三甲基硅基、三乙基硅基或三异丙基硅基；
Pg2选自氨基保护基，所述氨基保护基选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、叔丁基亚磺酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；优选叔丁氧羰基；
R1选自氢或羟基保护基；所述羟基保护基选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；优选自三甲基硅烷基或叔丁基二甲硅烷基；
所述卤代盐选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠、氯化钾或氯化钠；优选碘化钾或碘化钠；
所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选N,N-二异丙基乙胺；
R2、R3、Ra、Rj、x或t如上述任一实施方案所述。
本发明还提供了一种优选方案，涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的上述文本任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及上述文本任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药，或所述的药用组合物在制备KRAS抑制剂药物中的应用；优选在KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D突变药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述化合物、及其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药，或所述的药用组合物在治疗预防和/或治疗预制备治疗由KRAS抑制剂介导的病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的通式(I)所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药，或其药用组合物。
本发明还提供了一种优选方案，涉及本文任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药，或所述的药用组合物在制备治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及其结肠癌等疾病或病症的药物中的应用；优选非小细胞肺癌、结肠癌、食管癌和头颈部肿瘤。
本发明还提供了一种优选方案，涉及本发明的化合物和组合物在治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、头颈部肿瘤、肺癌及其结肠癌等疾病或病症中的用途。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗癌症病症的方法，其包含将本发明的化合物或组合物给予患有癌症病症的患者。
在一些实施例中，由本发明的化合物或组合物治疗的癌症为努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、头颈部肿瘤、胃癌、肺癌及其结肠癌；优选非小细胞肺癌、结肠癌、食管癌、头颈部肿瘤。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至8个碳原子的烷基，进一步优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价烷基，其中烷基如上所定义。例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。亚烷基链与分子其余部分及与基团的连接点可经由该链内的一个碳或任何两个碳。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至12个碳原子的烯基，更优选含有2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基，最优选2至4个碳原子的烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“亚烯基”是指烯基的一个氢原子进一步被取代形成的二价烯基，其中烯基如上所定义例如：亚乙烯基、亚丙烯基、亚丁烯基等。亚烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至12个碳原子的炔基，更优选含有2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基，最优选2至4个碳原子的炔基。例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“亚炔基”是指炔基的一个氢原子进一步被取代形成的二价炔基，其中炔基如上所定义。例如亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基等。亚炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“螺环烷基”指5至20元的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基。更优选为3元/6元、3元/5元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
等；
也包含单螺环烷基与杂环烷基共用螺原子的螺环烷基，非限制性实例包括：
等。
术语“稠环烷基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥环烷基”指5至20元，任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基、等。环烷基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚环烷基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价环烷基，其中，亚环烷基是任选取代的或非取代的，环烷基定义如上所述。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、C(O)或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至8个环原子；最优选包含3至8个环原子；进一步优选包含1-3氮原子的3-8元杂环基，任选，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基或四氢噻喃二氧化物基等；优选氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧化物基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢吡嗪基、六氢嘧啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基；更优选哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为5至12元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂环基亚烷基”是指杂环基与亚烷基相连形成“杂环基-亚烷基-”，其中的杂环基或烷基可以是任选取代的或非取代的，杂环基和亚烷基的定义如上所述。
术语“亚杂环基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价杂环基，其中，亚杂环基可以是任选取代的或非取代的，杂环基定义如上所述。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，更优选苯基或萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂芳基、苯并3-8元环烷基、苯并3-8元杂烷基和萘并5-6元杂芳基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂烷基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，其非限制性实例包括：
等。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚芳基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价芳基，其中，亚芳基是任选取代的或非取代的，芳基定义如上所述。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选吡啶基、噁二唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选四氮唑基、噻吩基、吡啶基、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基和噁唑基。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，其非限制性实例包括：
等。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“亚杂芳基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价杂芳基，其中，亚杂芳基是任选取代的或非取代的，杂芳基定义如上所述。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基，烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷硫基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基，其中烷硫基如上所定义。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义如上所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基、丁烯基羰基。烯基羰基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“氨基羰基”指NH2-C(O)-。
“烷基氨基羰基”指氨基羰基(NH2-C(O)-)上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义如上所述。
“烷基氨基”指氨基上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义如上所述。
“烷基羰基”或“酰基”指(烷基)-C(O)-，其中烷基的定义如上所述。
“羟基”指-OH基团。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。
“氨基”指-NH2。
“氰基”指-CN。
“硝基”指-NO2。
“羰基”指-C(O)-。
“羧基”指-C(O)OH。
“THF”指四氢呋喃。
“乙酸乙酯”指乙酸乙酯。
“MeOH”指甲醇。
“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。
“DIPEA”指二异丙基乙胺。
“TFA”指三氟乙酸。
“TEA”指三乙胺。
“MeCN”指乙晴。
“DMA”指N,N-二甲基乙酰胺。
“Et2O”指乙醚。
“DCM”指二氯甲烷。
“DMAP”指4-二甲氨基吡啶。
“DCC”指二环己基碳二亚胺。
“DCE”指1,2二氯乙烷。
“DIPEA”指N,N-二异丙基乙胺。
“NBS”指N-溴代琥珀酰亚胺。
“NIS”指N-碘代丁二酰亚胺。
“Cbz-Cl”指氯甲酸苄酯。
“Pd2(dba)3”指三(二亚苄基丙酮)二钯。
“Dppf”指1,1’-双二苯基膦二茂铁。
“HATU”指2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯。
“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。
“LiHMDS”指双三甲基硅基胺基锂。
“MeLi”指甲基锂。
“n-BuLi”指正丁基锂。
“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药用组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-M的测定用Agilent 1200Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体1
2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的制备
第一步：2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的制备
1-溴-8-氯萘(1g,4.2mmol)溶于二氧六环(50mL)，加入联硼酸频那醇酯(1.3g，5.1mmol),KOAc(1.2g,12.2mmol)，Pd(dppf)Cl2(340mg,0.47mmol)，氮气置换三次，加热至100℃搅拌13小时。冷却，浓缩，加水和乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后柱层析纯化得到目标产物2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(650mg,产率54％)。
中间体2
8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的制备
第一步：叔-丁基4-烯丙基-4-甲酰基哌啶-1-羧酸酯的制备
在0℃下，往叔-丁基4-甲酰基哌啶-1-羧酸酯(30g,14.1mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(300mL)中加叔丁醇锂(13.5g,16.9mmol)，加完搅拌30分钟，再加烯丙基溴(19g,16.2mmol)，加完0℃搅拌2小时。把反应液倒入氯化铵水溶液(1L)里，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到无色油状产物叔-丁基4-烯丙基-4-甲酰基哌啶-1-羧酸酯(23g,产率65％)。
第二步：叔-丁基4-烯丙基-4-(1-羟基烯丙基)哌啶-1-羧酸酯的制备
在-78℃下，往叔-丁基4-烯丙基-4-甲酰基哌啶-1-羧酸酯(20g,79.1mmol)的四氢呋喃(300mL)溶液中滴加乙烯基氯化镁(59mL,94.4mmol)，加完慢慢升至室温搅拌30分钟。把反应液倒入氯化铵水溶液里，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到无色油状产物叔-丁基4-烯丙基-4-(1-羟基烯丙基)哌啶-1-羧酸酯(19.8g,产率89％)。
第三步：叔-丁基4-丙烯酰-4-烯丙基哌啶-1-羧酸酯的制备
在0℃下往叔-丁基4-烯丙基-4-(1-羟基烯丙基)哌啶-1-羧酸酯(19g,67.6mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液里加入戴斯马丁试剂(31.5g,74.4mmol)，加完后加热至40℃搅拌1小时。把反应液慢慢倒入碳酸氢钠/亚硫酸钠水溶液(1/1,1L)里，用二氯甲烷萃取，二氯甲烷层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，再加正庚烷(200mL)，搅拌5分钟，过滤掉不溶物，浓缩滤液得到无色油状产物叔-丁基4-丙烯酰-4-烯丙基哌啶-1-羧酸酯(21.1g,粗品)，快速用于下一步反应。
第四步：叔-丁基1-羰基-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯的制备
叔-丁基4-丙烯酰-4-烯丙基哌啶-1-羧酸酯(21.1g,67.6mmol)溶于甲苯(500mL)，加入二氯(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)钌(II)(910mg,1.1mmol)，氮气保护下，加热至90℃搅拌2小时。待反应液冷却后，浓缩反应液，柱层析纯化得到目标产物叔-丁基1-羰基-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(12.5g,产率73％)。
MS m/z(ESI):252.1[M+H]+.
第五步：叔-丁基(E)-1-((叔-丁基亚磺酰)亚氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯的制备
叔-丁基2-环丙基-1-羰基-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(1g,4.0mmol)和叔丁基亚磺酰胺(2.4g,2.0mmol)在钛酸四乙酯(30mL)中100℃搅拌18小时。冷却后，往反应液里加乙酸乙酯(100mL)，再倒入水(150mL)中，有大量白色固体析出，通过硅藻土过滤，分液，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到油状产物叔-丁基(E)-1-((叔-丁基亚磺酰)亚氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(760mg,产率54％)。
MS m/z(ESI):355.2[M+H]+.
第六步：叔-丁基1-((叔-丁基亚磺酰)氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯的制备
-78℃往叔-丁基(E)-1-((叔-丁基亚磺酰)亚氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(700mg,2.0mmol)的四氢呋喃(30mL)滴加二异丁基氢化铝(2mL,2mmol)，加完搅拌15分钟。在-78℃用十水硫酸钠淬灭反应，搅拌10分钟，过滤反应液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到油状产物叔-丁基1-((叔-丁基亚磺酰)氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(450mg,产率64％)。
MS m/z(ESI):357.2[M+H]+.
第七步：8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的制备
往叔-丁基1-((叔-丁基亚磺酰)氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-8-羧酸酯(100mg,0.28mmol)的甲醇(10mL)溶液里加盐酸二氧六环(1mL,1mmol)，加完室温搅拌1小时。浓缩反应液得到白色固体产物8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(60mg,粗品)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):153.2[M+H]+.
中间体3
2-氮杂螺[4.4]壬-7-烯-6-胺的制备
2-氮杂螺[4.4]壬-7-烯-6-胺的制备方法参考中间体2。
MS m/z(ESI):139.1[M+H]+.
中间体4
((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲醇的制备
第一步：乙基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-羰基吡咯烷-2-羧酸酯的制备
乙基(S)-5-羰基吡咯烷-2-羧酸酯(47g,0.3mol)溶于THF(500mL)，加入3-氯-2-(氯甲基)丙-1-烯(148.8g，1.2mol),氮气保护下，冷却至-40℃，滴加入LiHMDS(660mL,0.66mol,1M in THF)，继续搅拌45分钟，逐渐升温至室温搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物乙基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-羰基吡咯烷-2-羧酸酯(29g,产率39％)。
MS m/z(ESI):246.1[M+H]+,248.1[M+H+2]+.
第二步：乙基2-亚甲基-5-羰基四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-羧酸酯的制备
氮气保护下，乙基2-(2-(氯甲基)烯丙基)-5-羰基吡咯烷-2-羧酸酯(58g,0.24mol)溶于THF(150mL)，0℃下滴加入NaH(11.3g，0.28mol，60％)的THF(300mL)溶液,滴完加热至回流搅拌13小时。冷却，加入异丙醇/乙醇淬灭，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物乙基2-亚甲基-5-羰基四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-羧酸酯(30g,产率61％)。
MS m/z(ESI):210.1[M+H]+.
第三步：乙基2-羟基-5-羰基四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-羧酸酯的制备
乙基2-亚甲基-5-羰基四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-羧酸酯(30g,143mmol)溶于甲醇(500mL)，冷却至-70℃，通入O3，搅拌1小时，反应液变为蓝色，通入氮气搅拌10分钟，反应液变为无色，在冰浴条件下缓慢分批加入NaBH4(5.5g，145mmol)，反应瓶内温保持5℃以内，加完室温反应1小时，降温至0℃，滴加入少量水淬灭，浓缩，加水，用异丙醇/二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物乙基2-羟基-5-羰基四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-羧酸酯(12.6g,产率41％)。
MS m/z(ESI):214.1[M+H]+.
第四步：乙基(2R,7aS)-2-氟-5-羰基四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-羧酸酯的制备
乙基2-羟基-5-羰基四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-羧酸酯(12.6g,58.9mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，氮气保护下，冷却至-78℃，滴加入Deoxo-Fluor(13.5g，61.0mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液,搅拌30分钟，逐渐升至室温搅拌16小时。加水和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物乙基(2R,7aS)-2-氟-5-羰基四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-羧酸酯(7.5g,产率59％)。
MS m/z(ESI):216.1[M+H]+.
第五步：((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲醇的制备
乙基(2R,7aS)-2-氟-5-羰基四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-羧酸酯(7g,32.6mmol)溶于THF(100mL)，氮气保护下，冷却至0℃，分批加入LiAlH4(3.7g，97.4mmol),加完反应液加热至70℃搅拌4小时。冷却至0℃，加入异丙醇淬灭，加水和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲醇(4g,产率77％)。
MS m/z(ESI):160.1[M+H]+.
中间体5
2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的制备
第一步：N-(5-溴萘-1-基)-1,1,1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)硅烷胺的制备
5-溴萘-1-胺(50g,225mmol)溶于THF(300mL)，氮气保护下，冷却至-78℃，滴加入LiHMDS(495mL,495mmol,1M in THF)，逐渐升温至室温搅拌10分钟。再冷却至-78℃，滴加入TMSCl(54g，495mmol)，逐渐升温至室温搅拌2小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后重结晶得到目标产物N-(5-溴萘-1-基)-1,1,1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)硅烷胺(75g,产率91％)。
MS m/z(ESI):366.1[M+H]+,368.1[M+H+2]+.
第二步：5-氟萘-1-胺的制备
N-(5-溴萘-1-基)-1,1,1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)硅烷胺(74g,202mmol)溶于THF(500mL)，氮气保护下，冷却至-78℃，滴加入正丁基锂(303mmol,121mL,2.5M),滴加完继续搅拌30分钟，滴加入N-氟代双苯磺酰胺(102g，323mmol)的THF(100mL)溶液，滴完逐渐升至室温搅拌2小时。加入异丙醇淬灭，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物5-氟萘-1-胺(16.8g,产率51％)。
MS m/z(ESI):162.1[M+H]+.
第三步：2,4-二溴-5-氟萘-1-胺的制备
5-氟萘-1-胺(16g,99mmol)溶于乙酸(150mL)，冷却至0℃，滴加入液溴(34.8g,218mmol)的乙酸(100mL)溶液，加完升温至70℃搅拌2小时。冷却，倒入冰水中，过滤，水洗，固体重结晶得到目标产物2,4-二溴-5-氟萘-1-胺(23.4g,产率74％)。
MS m/z(ESI):318.1[M+H]+,320.1[M+H+2]+.
第四步：5-溴-6-氟萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑的制备
2,4-二溴-5-氟萘-1-胺(23g,72.3mmol)溶于乙酸/丙酸(250mL/50mL)混合溶液，0℃下，分批加入NaNO2(7.5g，109mmol),加完继续搅拌半小时，逐渐升至室温搅拌1小时。用10％碳酸钠水溶液淬灭，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物5-溴-6-氟萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑(11.6g,产率60％)。
MS m/z(ESI):267.1[M+H]+,269.1[M+H+2]+.
第五步：4-溴-5-氟萘-2-酚的制备
5-溴-6-氟萘并[1,2-d][1,2,3]噁二唑(11.5g,43.2mmol)溶于乙醇/THF(150mL/50mL)，氮气保护下，冷却至0℃，分批加入NaBH4(3.3g，86.8mmol),搅拌1小时，加入NaHSO4水溶液淬灭，浓缩除去大部分溶剂，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物4-溴-5-氟萘-2-酚(5.6g,产率54％)。
MS m/z(ESI):241.1[M+H]+,243.1[M+H+2]+.
第六步：1-溴-8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘的制备
4-溴-5-氟萘-2-酚(5.5g,22.8mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冷却至0℃，加入DIEA(8.8g，68.2mmol)和MOMCl(3.7g，46.0mmol)，逐渐升至室温搅拌2小时，加水和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物1-溴-8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘(5.5g,产率85％)。
MS m/z(ESI):285.1[M+H]+,287.1[M+H+2]+.
第七步：2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的制备
1-溴-8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘(5.4g,18.9mmol)溶于二氧六环(100mL)，加入联硼酸频那醇酯(12.0g，47.2mmol)，KOAc(5.6g，57.1mmol)，Pd(dppf)Cl2(1.8g，2.5mmol)，氮气保护下，加热至110℃搅拌5小时，浓缩除掉大部分溶剂，冷却，加水和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物2-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(4.9 g,产率78％)。
MS m/z(ESI):332.1[M+H]+.
中间体6
5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯的制备
第一步：5,6-二氟-1,4-二氢-1,4-环氧萘的制备
1-溴-2,3,4-三氟苯(100g,476mmol)溶于甲苯(1000mL)，加入呋喃(64.5g,948mmol)，氮气保护下，冷却至-15℃，滴加入n-BuLi(227mL,568mmol,2.5M)，滴加完逐渐升温至室温，搅拌15小时。再冷却至0℃，滴加入异丙醇淬灭，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析得到目标产物5,6-二氟-1,4-二氢-1,4-环氧萘(31g,产率36％)。
MS m/z(ESI):181.1[M+H]+.
第二步：7,8-二氟萘-1-酚的制备
5,6-二氟-1,4-二氢-1,4-环氧萘(31g,172mmol)溶于乙醇(350mL)，加入HCl(200mL,12M)，加热至80℃搅拌2小时。浓缩除去大部分乙醇，加水，用NaOH调节至pH～7，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物7,8-二氟萘-1-酚(8g,产率26％)和部分粗品(40g)。
MS m/z(ESI):181.1[M+H]+.
第三步：1,2-二氟-8-(甲氧基甲氧基)萘的制备
7,8-二氟萘-1-酚(8g,44.4mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，冷却至0℃，加入DIEA(17.2g，133.3mmol)和MOMCl(7.2g，89.4mmol)，逐渐升至室温搅拌2小时，加水和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物1,2-二氟-8-(甲氧基甲氧基)萘(10g,产率100％)。
第四步：(3,4-二氟-5-(甲氧基甲氧基)萘-2-基)三甲基硅烷的制备
1,2-二氟-8-(甲氧基甲氧基)萘(6.3g,28.0mmol)溶于THF(100mL)，冷却至-78℃，滴加入n-BuLi(30.8mL，30.8mmol),加完继续搅拌半小时，加入TMSCl(4.6g，42.4mmol),逐渐升至室温搅拌16小时。用10％碳酸钠水溶液淬灭，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物(3,4-二氟-5-(甲氧基甲氧基)萘-2-基)三甲基硅烷(5.7g,产率69％)。
第五步：(3,4-二氟-5-(甲氧基甲氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-2-基)三甲基硅烷的制备
(3,4-二氟-5-(甲氧基甲氧基)萘-2-基)三甲基硅烷(5.7g,19.3mmol)溶于THF(100mL)，加入联硼酸频那醇酯(14.1g，55.5mmol),(Ir(OMe)(cod))2(1.3g，2.0mmol),dtbbpy(1.1g，4.1mmol),氮气保护下，加热至70℃，搅拌3小时，浓缩除去大部分溶剂，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到目标产物(3,4-二氟-5-(甲氧基甲氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-2-基)三甲基硅烷(10g,粗品)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):423.1[M+H]+.
第六步：5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-酚的制备
(3,4-二氟-5-(甲氧基甲氧基)-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-2-基)三甲基硅烷(10g,粗品)溶于THF(100mL)，冷却至0℃，加入乙酸(50mL)和H2O2(21.9g,193mmol,30％)，逐渐升至室温搅拌2小时，加入NaHSO3水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-酚(4.9g,两步产率81％)。
MS m/z(ESI):313.1[M+H]+.
第七步：5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯的制备
5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-酚(5.4g,17.3mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，加入三乙胺(5.2g，51.5mmol)，DMAP(220mg，1.8mmol)，冷却至0℃，滴加入乙酰氯(2.7g，34.4mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，滴完升至室温搅拌2小时，加水和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯(6.3g,产率100％)。
MS m/z(ESI):355.1[M+H]+.
第八步：5,6-二氟-4-羟基-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯的制备
5,6-二氟-4-(甲氧基甲氧基)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯(6.3g,17.7mmol)溶于乙酸乙酯(100mL)，冷却至-40℃，加入盐酸溶液(44mL,176mmol,4MinEtOAc)，搅拌半小时。逐渐升至0℃搅拌半小时。用饱和NaHCO3水溶液调节至中性，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后重结晶得到目标产物5,6-二氟-4-羟基-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯(4.2g,产率78％)。
MS m/z(ESI):311.1[M+H]+.
第九步：5,6-二氟-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯的制备
5,6-二氟-4-羟基-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯(3.4g,10.9mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，加入DIEA(4.2g,32.6mmol)，氮气保护下，冷却至-78℃，滴加入Tf2O(3.7g，13.1mmol)，搅拌1小时。逐渐升至室温，加水和乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后重结晶得到目标产物5,6-二氟-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯(3.7g,产率77％)。
MS m/z(ESI):443.1[M+H]+.
第十步：5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯的制备
5,6-二氟-4-(((三氟甲基)磺酰)氧代)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯(500mg,1.1mmol)溶于二氧六环(20mL)，加入联硼酸频那醇酯(573mg，2.3mmol)，KOAc(540mg，5.5mmol)，Pd(dppf)Cl2(80mg，0.11mmol)，氮气保护下，加热至110℃搅拌5小时，浓缩除掉大部分溶剂，冷却，加水和二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到目标产物5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯(450mg,产率94％)。
MS m/z(ESI):421.1[M+H]+.
中间体7
8-(2,4-二甲氧苄基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯的制备
第一步：叔-丁基二(2-羰基乙基)氨基甲酸酯的制备
0℃，氮气保护下，往叔-丁基rac-(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羧酸酯(4.1g,20.2mmol)的THF(30mL)和水(12mL)溶液中加入高碘酸钠(6.47g,30.3mmol),加完升温至20℃，搅拌12小时。反应液加入饱和NaCl水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到叔-丁基二(2-羰基乙基)氨基甲酸酯(4g,产率98％)无色油，立即直接用于下一步反应。
第二步：叔-丁基N,N-二(2-羟基丁-3-烯基)氨基甲酸酯的制备
0℃,氮气保护下，往叔-丁基二(2-羰基乙基)氨基甲酸酯(4g,19.88mmol)的THF(80mL)溶液中，滴加入乙烯基溴化镁(1M,119.27mL)，缓慢升至20℃，搅拌12小时。反应液加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，加入稀盐酸水溶液(1M)调节至pH～5-7，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基N,N-二(2-羟基丁-3-烯基)氨基甲酸酯(1.3g,产率25％)无色油。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.90-5.78(m,2H),5.35-5.19(m,2H),5.18-5.15(m,2H),4.54-4.35(m,2H),3.71-3.59(m,1H),3.58-3.40(m,2H),2.94-2.90(m,1H),1.48(s,9H).
第三步：1-[[叔-丁氧基羰基-[2-(2,2,2-三氯乙亚胺酰基)氧代丁-3-烯基]氨基]甲基]烯丙基2,2,2-三氯乙亚胺酸酯的制备
0℃,氮气保护下，往叔-丁基N,N-二(2-羟基丁-3-烯基)氨基甲酸酯(1.2g,4.7mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入2,2,2-三氯乙酰腈(4.04g,28.0mmol)，DBU(355mg,2.33mmol,348μL)，缓慢升至20℃，搅拌12小时。反应液过滤后浓缩，柱层析纯化得到1-[[叔-丁氧基羰基-[2-(2,2,2-三氯乙亚胺酰基)氧代丁-3-烯基]氨基]甲基]烯丙基2,2,2-三氯乙亚胺酸酯(1.2g,产率47％)无色油。立即投于下一步反应。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(s,2H),5.95-5.77(m,2H),5.67-5.60(m,2H),5.46-5.38(m,2H),5.28-5.25(m,2H),3.84-3.77(m,2H),3.71-3.58(m,2H),1.48(s,9H).
第四步：叔-丁基rac-(3R,5S)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3,5-二乙烯基-哌嗪-1-羧酸酯的制备
氮气保护下，往1-[[叔-丁氧基羰基-[2-(2,2,2-三氯乙亚胺酰基)氧代丁-3-烯基]氨基]甲基]烯丙基2,2,2-三氯乙亚胺酸酯(1.2g,2.2mmol)的MeCN(30mL)溶液中加入[Ir(COD)Cl]2(74mg,110μmol)，缓慢升至60℃，搅拌12小时。反应液过滤后浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基rac-(3R,5S)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3,5-二乙烯基-哌嗪-1-羧酸酯(0.22g,产率24％)无色油。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49-7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.46-6.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),5.60-5.53(m,2H),5.24-5.19(m,2H),4.98-4.95(m,2H),3.79-3.73(d,8H),3.64(s,2H),2.95-2.79(m,4H),1.48(s,9H).
第五步：叔-丁基rac-(1S,5R)-8-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸酯的制备
氮气保护下，往叔-丁基rac-(3R,5S)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3,5-二乙烯基-哌嗪-1-羧酸酯(250mg,643.5μmol)的甲苯(40mL)溶液中，加入Grubbs 2nd催化剂(55mg,64.4μmol)，缓慢升至120℃，搅拌12小时。反应液过滤后浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基rac-(1S,5R)-8-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸酯(127mg,产率55％)，无色油。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(bs,1H),6.50-6.48(m,1H),6.44-6.42(m,1H),6.06-6.01(m,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.75-3.71(m,1H),3.62-3.52(m,5H),3.23-3.19(m,2H),1.42(s,9H).
第六步：N-(2-(6-氯-7-甲氧基萘-1-基)乙基)乙酰胺的制备
0℃，氮气保护下往叔-丁基rac-(1S,5R)-8-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸酯(127mg,352μmol)的二氯甲烷(5mL)中加入TFA(1mL),20℃下,搅拌1小时。浓缩得到(1R,5S)-8-(2,4-二甲氧苄基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯三氟醋酸盐(200mg)。
MS m/z(ESI):261.1[M+H]+.
中间体8
[6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯的制备
/>
第一步:7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1,3-二酚的制备
向2-溴乙炔基(三异丙基)硅烷(15.4g,58.94mmol),7-氟-1,3-萘二酚(10g,56.13mmol),乙酸钾(11.0g,112.26mmol)和二氧六环(70mL)的混合物中加入二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(3.44g,5.61mmol)，氮气换气后，在110℃下反应2小时。过滤反应液，浓缩滤液得粗品，硅胶色谱柱快速分离纯化得目标化合物7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1,3-二酚(18g,产率89.4％)。
第二步:[6-氟-4-羟基-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯的制备
将7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1,3-二酚(6g,16.74mmol)和二异丙基乙胺(6.5g,50.21mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中。冰浴下滴加入特戊酰氯(2.3g,19.25mmol)，混合均匀后，在0℃下反应0.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，浓缩有机相，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，硅胶色谱柱分离得目标化合物[6-氟-4-羟基-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(5.91g,产率79.8％)。
第三步:[6-氟-4-(三氟甲基磺氧基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯的制备
将[6-氟-4-羟基-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(6.4g,14.47mmol)溶于二氯甲烷(90mL)中，加入二异丙基乙胺(5.6g,43.42mmol)。在-40℃下，逐滴滴加三氟甲磺酸酐(7.4g,26.05mmol)，混合均匀后，在-40℃反应0.5小时。反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，硅胶色谱柱分离纯化得目标化合物[6-氟-4-(三氟甲基磺氧基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(7.24g,产率87.1％)。
第四步:[6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯的制备
/>
将联硼酸频那醇酯(4.4g,17.40mmol)，[6-氟-4-(三氟甲基磺氧基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(5g,8.70mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯.二氯甲烷加合物(707mg,870.02μmol)，乙酸钾(2.6g,26.10mmol)和甲苯(60mL)混合。氮气换气，在130℃下反应3小时。抽滤除掉固体，滤液用水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得粗品，硅胶色谱柱分离得目标化合物[6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(2.4g,产率49.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),1.42(s,12H),1.39(s,9H),1.18–1.11(m,21H).
中间体9
1-(2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)环丙醇的制备
第一步:叔丁基2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯的制备
室温下往1-叔丁基2-甲基2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸酯(1g,4.40mmol)的THF(20mL)溶液里加钛酸四异丙酯(250mg,0.88mmol)，再-10℃滴加乙基溴化镁(1M,13.20mL)，加完-10℃搅拌30分钟。室温搅拌13小时。往反应液中加入氢氧化钠水溶液(1M，20mL)，搅拌30分钟。加乙酸乙酯(30mL)，过滤，分液，水相用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到叔丁基2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯(270mg,产率27.2％)。
MS m/z(ESI):226[M+1]。
第二步:1-(2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)环丙醇的制备
室温下往叔丁基2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯(50mg,0.22mmol)的MeOH(10mL)溶液里加入HCl(4M,3mL)，加完室温搅拌1小时。浓缩得到1-(2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)环丙醇(27mg,产率97.2％)。
MS m/z(ESI):126[M+1]。
中间体10
[(5R)-5-甲基-1,2-二氢吡咯-5-基]甲醇的制备
第一步:1-叔丁基5-甲基(5R)-5-甲基-2H-吡咯-1,5-二羧酸酯的制备
在-78℃下往1-叔丁基2-甲基2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸酯(227mg,1.0mmol)的THF(10mL)溶液里，加入NaHMDS(2M,1mL)，加完-78℃搅拌30分钟，再滴加碘甲烷(213mg,1.50mmol)，加完继续搅拌30分钟。往反应液中加入氯化铵水溶液(20mL)，乙酸乙酯(30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到1-叔-丁基5-甲基(5R)-5-甲基-2H-吡咯-1,5-二羧酸酯(70mg,产率29.04％)。
MS m/z(ESI):242[M+1]。
第二步:叔丁基(5R)-5-(羟甲基)-5-甲基-2H-吡咯-1-羧酸酯的制备
0℃下往1-叔-丁基5-甲基(5R)-5-甲基-2H-吡咯-1,5-二羧酸酯(70mg,0.29mmol)的THF(10mL)溶液里，加入LiBH4(63mg,2.90mmol)，加完室温搅拌3小时。往反应液中加入氢氧化钠水溶液(1M，20mL)，搅拌30分钟。加乙酸乙酯(30mL)，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到叔丁基(5R)-5-(羟甲基)-5-甲基-2H-吡咯-1-羧酸酯(60mg,产率96.97％)。
MS m/z(ESI):214[M+1]。
第三步:[(5R)-5-甲基-1,2-二氢吡咯-5-基]甲醇的制备
室温下往叔丁基(5R)-5-(羟甲基)-5-甲基-2H-吡咯-1-羧酸酯(60mg,0.28mmol)的MeOH(1mL)溶液里，加入HCl(4M,3mL)，加完室温搅拌1小时。浓缩得到[(5R)-5-甲基-1,2-二氢吡咯-5-基]甲醇(盐酸盐42mg,产率99.8％)。
MS m/z(ESI):114[M+1]。
中间体11
[(2R)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基]甲醇的制备
第一步:1-叔丁基2-甲基(2R)-4-氟-2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸酯的制备
1-叔丁基2-甲基(2R)-4,4-二氟吡咯烷-1,2-二羧酸酯(1g,3.77mmol)，叔丁醇钾(846mg,7.54mmol)在THF(3mL)和二氧六环(3mL)中90℃搅拌3小时。用氯化铵水溶液(20mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，硅胶色谱柱纯化得到1-叔丁基2-甲基(2R)-4-氟-2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸酯(200mg,产率21.6％)。
MS m/z(ESI):246[M+1]。
第二步:叔丁基(2R)-4-氟-2-(羟甲基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯的制备
0℃下往1-叔丁基2-甲基(2R)-4-氟-2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸酯(200mg,0.82mmol)的THF(15mL)溶液里，加入LiBH4(178mg,8.16mmol)，加完室温搅拌3小时。往反应液滴加氯化铵水溶液(30mL)，搅拌30分钟。加乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到叔-丁基(2R)-4-氟-2-(羟甲基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯(50mg,产率28.22％)。
MS m/z(ESI):218[M+1]。
第三步:[(2R)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基]甲醇的制备
室温下往叔-丁基(2R)-4-氟-2-(羟甲基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯(50mg,0.23mmol)的MeOH(1.55mL)溶液里，加入HCl(4M,2.45mL)，加完室温搅拌1小时。浓缩得到[(2R)-4-氟-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基]甲醇(盐酸盐35mg,产率99.0％)。MS m/z(ESI):118[M+1]。
中间体12
[(2R)-4-环丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基]甲醇的制备
第一步:1-叔丁基2-甲基(2R)-4-(三氟甲基磺氧基)-2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸酯的制备
-78℃下往1-叔-丁基2-甲基(2R)-4-羰基吡咯烷-1,2-二羧酸酯(3g,12.33mmol)的THF(70mL)溶液里滴加NaHMDS(2M,6.17mL)，加完-78℃搅拌30分钟，再滴加N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(4.63g,12.95mmol)的THF(30mL)溶液。加完-78℃搅拌2小时。再慢慢升至室温搅拌13小时。反应用氯化铵水溶液(70mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到1-叔丁基2-甲基(2R)-4-(三氟甲基磺氧基)-2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸酯(2g,产率43.2％)。
MS m/z(ESI):376[M+1]。
第二步:1-叔-丁基2-甲基(2R)-4-环丙基-2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸酯的制备
1-叔丁基2-甲基(2R)-4-(三氟甲基磺氧基)-2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸酯(2.0g,5.33mmol)，环丙基硼酸(1.37g,15.99mmol)，NaBr(548mg,5.33mmol)，KF(929mg,15.99mmol)和Pd(PPh3)4(616mg,0.53mmol)在甲苯(100mL)中回流13小时。冷却，过滤反应液，浓缩滤液，硅胶色谱柱纯化得到1-叔-丁基2-甲基(2R)-4-环丙基-2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸酯(800mg,产率56.2％)。
MS m/z(ESI):268[M+1]。
第三步:叔-丁基(2R)-4-环丙基-2-(羟甲基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯的制备
0℃下往1-叔-丁基2-甲基(2R)-4-环丙基-2,5-二氢吡咯-1,2-二羧酸酯(800mg,2.99mmol)的THF(40mL)溶液里，分批加入LiBH4(652mg,29.93mmol)，有大量气泡产生，加完慢慢升至室温搅拌5小时。反应液用氯化铵水溶液(80mL)慢慢淬灭，有大量气体产生。过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到叔-丁基(2R)-4-环丙基-2-(羟甲基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯(150mg,产率20.9％)。
MS m/z(ESI):240[M+1]。
第四步:[(2R)-4-环丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基]甲醇的制备
室温下往叔-丁基(2R)-4-环丙基-2-(羟甲基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯(40mg,0.17mmol)的MeOH(1mL)溶液里，加入HCl(4M,3mL)，加完室温搅拌1小时。浓缩反应液，得到[(2R)-4-环丙基-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基]甲醇(盐酸盐29mg,产率98.8％)。
MS m/z(ESI):140[M+1]。
中间体13
2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的制备
第一步:2-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的制备
氮气保护下,往((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(9.5g,18.54mmol)的乙腈(100mL)溶液中，加入氟化铯(28.16g,185.35mmol),20℃搅拌1小时。反应液过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到2-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(5g,产率75.7％)。
MS m/z(ESI):357[M+1]。
第二步:2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的制备
2-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(5g,14.04mmol)溶于MeOH(100mL)，氮气保护下,加入Pd/C(1.70g),氢气置换三次，氢气氛围下，加热到30℃搅拌1小时。反应液过滤，甲醇洗涤，有机相浓缩得到2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(4.1g,产率81.1％)。
MS m/z(ESI):361[M+1]。
中间体14
[(2S)-螺[3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6,1'-环丙烷]-2-基]甲醇的制备
第一步:叔丁基(4S)-4-(环亚丙基甲基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸酯的制备
溴化环丙基(三苯基)磷(51.40g,134.12mmol)加入无水THF(150mL)，冷却至0℃，加入KHMDS(122.3mL,122.34mmol，1M in THF),氮气保护下搅拌1小时，滴加入叔丁基(4R)-4-甲酰基-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸酯(15g,65.42mmol)的THF溶液(30mL)，然后加热至回流反应2小时.冷却,加入MeOH和四水合酒石酸钠钾。乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到叔丁基(4S)-4-(环亚丙基甲基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸酯(9.1g,产率54.9％)。
MS m/z(ESI):254.1[M+H]+.
第二步:(2S)-2-氨基-3-环亚丙基-丙烷-1-醇的制备
叔丁基(4S)-4-(环亚丙基甲基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-羧酸酯(9g,35.53mmol)溶于甲醇(90mL),加入HCl(4M in dioxane,35.5mL)。室温反应14小时，浓缩得到(2S)-2-氨基-3-环亚丙基-丙烷-1-醇(4g,产率99.5％)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):114.1[M+H]+.
第三步:叔丁基N-[2-[[(1S)-1-(环亚丙基甲基)-2-羟基-乙基]氨基]-2-羰基-乙基]氨基甲酸酯的制备
/>
(2S)-2-氨基-3-环亚丙基-丙烷-1-醇(4g,35.35mmol)溶于THF/MeOH(30mL/20mL)，加入TEA(10.37g,102.51mmol)至溶液pH＝9-10。冰浴冷却，加入N-Boc-甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺酯(10.59g,38.88mmol)。逐渐升至室温反应1小时。浓缩，硅胶色谱柱纯化得到叔丁基N-[2-[[(1S)-1-(环亚丙基甲基)-2-羟基-乙基]氨基]-2-羰基-乙基]氨基甲酸酯(8.5g,产率88.9％)。
MS m/z(ESI):271.1[M+H]+.
第四步:叔丁基N-[2-[(4S)-4-(环亚丙基甲基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基]-2-羰基-乙基]氨基甲酸酯的制备
叔丁基N-[2-[[(1S)-1-(环亚丙基甲基)-2-羟基-乙基]氨基]-2-羰基-乙基]氨基甲酸酯(8.4g,31.07mmol)溶于丙酮(80mL)，加入2,2-二甲氧基丙烷(29.13g,279.66mmol)，和BF3.Et2O(353mg,2.49mmol)，室温搅拌2.5小时。加入5滴三乙胺，浓缩。硅胶色谱柱纯化得到叔丁基N-[2-[(4S)-4-(环亚丙基甲基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基]-2-羰基-乙基]氨基甲酸酯(7.5g,产率77.8％)。
MS m/z(ESI):311.1[M+H]+.
第五步:(1S)-7,7-二甲基螺[8-氧杂-6-氮杂三环[4.3.0.02,4]壬烷-3,1'-环丙烷]-5-酮的制备
叔丁基N-[2-[(4S)-4-(环亚丙基甲基)-2,2-二甲基-噁唑烷-3-基]-2-羰基-乙基]氨基甲酸酯(7.3g,23.52mmol)溶于乙腈(40mL),氮气保护下，冷却至-40℃。加入吡啶(5.58g,70.56mmol)和四氟杂硼酸硝鎓(6.34g,47.04mmol)。继续在0℃下搅拌2小时。加入吡咯烷(14.22g,199.91mmol)，逐渐升至室温搅拌1小时，浓缩得到黄色油。溶于无水甲苯(150mL)，加入醋酸钯(264mg,1.18mmol)，氮气保护下加热至90℃,搅拌1.5小时。冷却，浓缩反应液，硅胶色谱柱纯化得到(1S)-7,7-二甲基螺[8-氧杂-6-氮杂三环[4.3.0.02,4]壬烷-3,1'-环丙烷]-5-酮(2.8g,产率61.6％)。
MS m/z(ESI):194.1[M+H]+.
第六步:(4S)-4-(羟甲基)螺[3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6,1'-环丙烷]-2-酮的制备
/>
(1S)-7,7-二甲基螺[8-氧杂-6-氮杂三环[4.3.0.02,4]壬烷-3,1'-环丙烷]-5-酮(2.7g,13.97mmol)溶于甲醇(35mL)，加入HCI(4M in dioxane,18mL)，室温搅拌15小时。浓缩得到(4S)-4-(羟甲基)螺[3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6,1'-环丙烷]-2-酮(2.1g,产率98.1％)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):154.1[M+H]+.
第七步:[(2S)-螺[3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6,1'-环丙烷]-2-基]甲醇的制备
(4S)-4-(羟甲基)螺[3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6,1'-环丙烷]-2-酮(2.1g,13.71mmol)溶于无水THF(40mL),冰浴下加入四氢铝锂(2.33g,61.40mmol)，加热回流反应8小时。冷却，加入水淬灭，再加入15％NaOH水溶液，过滤，滤饼用THF和MeOH洗涤。滤液浓缩，硅胶色谱柱纯化得到[(2S)-螺[3-氮杂二环[3.1.0]己烷-6,1'-环丙烷]-2-基]甲醇(1.1g,产率57.6％)。
MS m/z(ESI):140.1[M+H]+.
中间体15
[(2R)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基]甲醇的制备
第一步:叔丁基(2R)-2-(羟甲基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯的制备
0℃下往1-(叔丁基)2-甲基(R)-2,5-二氢-1H-吡咯-1,2-二羧酸酯(5g,22.00mmol)的THF(200mL)溶液里加入硼氢化锂(3.48g,159.78mmol)，加完0℃搅拌2小时。在0℃下将氯化铵水溶液(100mL)缓漫滴加入反应液，再搅拌1小时，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔丁基(2R)-2-(羟甲基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯(4.3g,产率98.1％)。
MS m/z(ESI):200[M+1]。
第二步:[(2R)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基]甲醇的制备
0℃下往叔丁基(2R)-2-(羟甲基)-2,5-二氢吡咯-1-羧酸酯(300mg,1.51mmol)的MeOH(3mL)溶液里加入HCl溶液(4M,5mL)，加完在0℃继续搅拌1小时。浓缩反应液得到[(2R)-2,5-二氢-1H-吡咯-2-基]甲醇(204mg,盐酸盐)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):100[M+1]。
实施例1
8-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并
[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的制备
第一步：4,6-二氯-5-氟尼克酰胺的制备
将4,6-二氯-5-氟尼古丁酸(25g，119mmol)溶于THF(100mL)中，分批加入N,N'-羰基二咪唑(21.2g，131mmol)，50℃搅拌2小时。反应液冷却至25℃，加入甲苯(100mL)，浓缩至80mL。浓缩物冷却至0℃，滴加氨水(30mL)，反应液逐渐升至室温搅拌2小时。加入大量水，乙酸乙酯萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到目标产物4,6-二氯-5-氟尼克酰胺(17g，产率68％)。
MS m/z(ESI):209.1[M+H]+,211.1[M+H+2]+.
第二步：N-氨基甲酰-4,6-二氯-5-氟尼克酰胺的制备
室温下滴加草酰氯(5g,36mmol)到4,6-二氯-5-氟尼克酰胺(5g,23.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液里，加完升高温度到70℃，搅拌2小时，反应冷却至室温，加入三乙胺(10g,99mmol)，再加入氨水(15mL)，搅拌1小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和NaCl溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析纯化得到目标产物N-氨基甲酰-4,6-二氯-5-氟尼克酰胺(3.2g,产率53％)。
MS m/z(ESI):252.1[M+H]+,254.1[M+H+2]+.
第三步：7-氯-8-氟-4-羟基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
0℃往N-氨基甲酰-4,6-二氯-5-氟尼克酰胺(2.5g,9.9mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液里滴加六甲基二硅胺基钾(25mL,25mmol)，加完搅拌2小时。用氯化铵水溶液(40mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到目标产物7-氯-8-氟-4-羟基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(1.7g,产率79％)。
MS m/z(ESI):216.1[M+H]+,218.1[M+H+2]+.
第四步：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
室温下往7-氯-8-氟-4-羟基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(500mg,2.3mmol)的乙腈(20mL)溶液里加N,N-二异丙基乙胺(4.5g,34.9mmol)，再加三氯氧磷(1.8g,11.8mmol)，80℃搅拌1小时。冷却至室温，直接用于下一步反应。
第五步：8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的制备
往上一步反应液里加N,N-二异丙基乙胺(3g,23.2mmol)，加完搅拌5分钟，再加入8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(520mg,3.4mmol)，搅拌2小时。反应用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到目标产物8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(530mg,两步产率62％)。
MS m/z(ESI):368.2[M+H]+,370.1[M+H+2]+.
第六步：8-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的制备
将8-(2,7-二氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(100mg，0.27mmol)溶于THF(20mL)中，冰浴下加入(四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲醇(57mg，0.41mmol)和NaH(20mg，0.5mmol)，逐渐升至室温搅拌1小时，加热至回流反应3小时；冷却，加水淬灭，加入乙酸乙酯萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到目标产物8-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(62mg，产率48％)。
MS m/z(ESI):473.1[M+H]+,475.1[M+H+2]+.
第七步：8-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺的制备
8-(7-氯-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(50mg,0.11mmol)，2-(8-氯萘-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(46mg,0.16mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(16mg,0.02mmol)和碳酸铯(100mg,0.3mmol)在二氧六环(5mL)和水(1mL)中微波100℃搅拌1小时。过滤，浓缩反应液，制备HPLC纯化得到目标产物8-(7-(8-氯萘-1-基)-8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-烯-1-胺(16mg,产率25％)。
MS m/z(ESI):599.1[M+H]+,601.1[M+H+2]+.
实施例2～29的合成参考实施例1。
/>
/>
实施例30
4-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚的制备
第一步：1-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮的制备
将底物7-氯-1-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(658mg,1.8mmol),(3-甲氧基-1-萘基)硼酸(410mg,2.0mmol)和K2CO3(746mg,5.4mmol)溶于二氧六环(20mL)和H2O(4mL)中，氮气置换保护下，加入Pd(PPh3)4(416mg,360μmol)，加热到115℃，搅拌3小时。将溶剂浓缩，然后用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到目标化合物1-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(620mg,产率了71％)，为淡黄色固体。
MS m/z(ESI):488.1[M+H]+.
第二步：8-氟-4-羟基-7-(3-甲氧基-1-萘基)-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮的制备
将底物1-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-8-氟-4-羟基-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(600mg,1.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，加入TFA(4mL)，氮气保护下，加热到45℃搅拌1小时。将反应液浓缩，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到目标化合物8-氟-4-羟基-7-(3-甲氧基-1-萘基)-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(510mg,crude)，为灰色固体。
MS m/z(ESI):338.2[M+H]+.
第三步：2,4-二氯-8-氟-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
将底物8-氟-4-羟基-7-(3-甲氧基-1-萘基)-1H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-酮(510mg)溶于MeCN(5mL)中，氮气置换保护下，加DIPEA(1.4g,10.8mmol)，加热到75℃，搅拌0.5小时。将反应液冷却到0℃，滴加POCl3(1.0mL)，0℃搅拌10分钟，然后加热到110℃，搅拌1.5小时。将反应液浓缩得到粗品。溶于乙酸乙酯(50mL)中，0℃下，滴加到100mL水中，继续搅拌10分钟，然后加入50mL饱和NaHCO3溶液，继续搅拌10分钟。乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品目标化合物2,4-二氯-8-氟-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(550mg,crude)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):374.1[M+H]+.
第四步：2-氯-8-氟-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚的制备
将底物2,4-二氯-8-氟-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(510mg,1.36mmol)溶于THF(30mL)中，冷却到0℃，搅拌下滴加NaOH溶液(1.36mmol,1.0mL)，室温搅拌10分钟。向将反应液中加入水，用1M HCl溶液调节至pH～6，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到目标化合物2-氯-8-氟-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚(230mg,产率47％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):356.1[M+H]+.
第五步：8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚的制备
将NaH(81mg,3.4mmol)溶于THF(5mL)中，氮气置换保护下，冷却到0℃，滴加1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲醇(189mg,1.3mmol)的THF(3mL)溶液，然后0℃条件下搅拌30分钟，滴加-氯-8-氟-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚(238mg,669μmol)的THF(10mL)溶液，滴加完毕，0℃搅拌30分钟，然后室温搅拌1小时。缓慢加入水中淬灭，然后用1M HCl溶液调节至pH～6，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到目标化合物8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚(150mg,产率49％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):461.1[M+H]+.
第六步：4-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶制备
将8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酚(128mg,278μmol)溶于MeCN(0.6mL)中，加入DIPEA(416mg,3.2mmol)，加热到75℃，搅拌0.5小时。将反应液冷却到0℃，滴加POCl3(0.5mL)，0℃搅拌5分钟，然后加热到110℃搅拌1.5小时。将反应液滴加到水中淬灭，加入饱和NaHCO3溶液调节至pH～6，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到目标化合物4-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(68mg,产率51％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):479.1[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(s,1H),7.81(d,J＝7.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.45(s,1H),7.28(s,3H),4.12(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),3.97(s,3H),3.64(d,J＝20.7Hz,2H),2.16(s,2H),1.88(s,4H),1.63(s,4H).
第七步：叔-丁基4-(8-氟-7-(3-甲氧基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的制备
将底物4-氯-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)-7-(3-甲氧基-1-萘基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(68mg,0.14mmol)，氟化铯(65mg,426μmol)和叔-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸酯(48mg,154μmol)溶于DMF(3mL)中，氮气置换1分钟，加入三环己基膦(4mg,14μmol)，和Pd(PPh3)4(32mg,28μmol)，微波加热到105℃，反应3小时。冷却，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到目标化合物叔-丁基4-(8-氟-7-(3-甲氧基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(32mg,产率36％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):626.2[M+H]+.
第八步：4-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚的制备
将底物叔-丁基4-(8-氟-7-(3-甲氧基萘-1-基)-2-((四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(32mg,0.05mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，氮气置换保护下，冷却到0℃，滴加BBr3(0.5mL，0.5mmol),滴加完毕，室温搅拌2小时。将反应液缓慢加入水中淬灭，然后加入饱和NaHCO3溶液调节至pH～6，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，制备HPLC纯化得到目标化合物4-(8-氟-2-((四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)萘-2-酚(5mg,产率19％)，为白色固体。
MS m/z(ESI):512.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.90–8.84(m,2H),8.64(d,J＝3.0Hz,1H),7.78(dt,J＝14.5,3.3Hz,1H),7.65(t,J＝3.0Hz,1H),7.42–7.26(m,2H),6.21(tt,J＝12.5,2.0Hz,1H),5.03(s,1H),4.35(s,2H),3.39(d,J＝12.4Hz,2H),3.19(dt,J＝24.9,12.5Hz,2H),2.98(t,J＝11.7Hz,2H),2.53(td,J＝11.8,1.7Hz,2H),2.10(dt,J＝12.8,12.4Hz,2H),1.72(dd,J＝25.4,12.8Hz,4H),1.57–1.41(m,3H),1.31–1.20(m,2H).
实施例38
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢
-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚的制备
第一步:7-溴-8-氟喹唑啉-2,4-二醇的制备
将2-氨基-4-溴-3-氟-苯甲酸(30g,128mmol)和尿素(154g,2.56mol)的混合物加热至180℃，反应2小时，将反应温度降至130℃，加水，过滤，滤饼水洗，干燥，得目标化合物7-溴-8-氟喹唑啉-2,4-二醇(30g,产率90％)。
MS m/z(ESI):259.1[M+H]+.
第二步:7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉的制备
将7-溴-8-氟喹唑啉-2,4-二醇(1g,3.9mmol)，DIPEA(2.2g,17.2mmol,3mL)加入POCl3(30mL)中，混合均匀后，在110℃下反应3小时，减压浓缩，粗品7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(1g)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):295.1[M+H]+.
第三步:叔-丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将7-溴-2,4-二氯-8-氟喹唑啉(1g,3.4mmol)，叔-丁基3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.1g,5.1mmol)，DIPEA(4.4g,33.8mmol,5.9mL)加入二氯甲烷(30mL)中，混合均匀后，在26℃下反应16小时，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基(1R,5S)-3-(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(750mg,产率47％)。
MS m/z(ESI):471.1[M+H]+.
第四步:叔-丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将(2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基)甲醇(135mg,848μmol)，NaH(43mg,1.1mmol,60％purity)加入THF(10mL)中，混合均匀后，在30℃下反应1小时，向反应液加入叔-丁基(1R,5S)-3-[7-溴-8-氟-2-[(2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基)甲氧基]喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,424μmol)，继续反应1小时，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸纳干燥，浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,产率40％)。
MS m/z(ESI):594.1[M+H]+.
第五步:叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基-6-(三甲基甲硅烷基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,51μmol)，5,6-二氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7-(三甲基甲硅烷基)萘-2-基乙酸酯(35mg,101μmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(7.4mg,10.1μmol)，NaOH(2M,1mL)加入THF(1mL)中，混合均匀后，在100℃下微波反应0.5小时，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基-6-(三甲基甲硅烷基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg,产率52％)。
MS m/z(ESI):766.1[M+H]+.
第六步:叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基-6-(三甲基甲硅烷基)萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(15mg,20μmol)，CsF(30mg,196μmol)加入乙腈(3mL)中，混合均匀后，在50℃下反应16小时，过滤，减压浓缩，得到粗品产物叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(13mg,产率96％)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):694.1[M+H]+.
第七步:4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(13mg,19μmol)，TFA(1mL)加入二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后，在34℃下反应1小时，减压浓缩，粗品用Pre-HPLC分离纯化，得目标化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚(1mg,产率8％)。
MS m/z(ESI):594.1[M+H]+.
实施例40
8-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]喹啉-6-酚的制备
第一步:叔-丁基3-[7-溴-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲醇(1.20g,8.5mmol)，NaH(424mg,10.6mmol,60％)加入THF(15mL)中，混合均匀后，在30℃下反应1小时，向反应液中加入叔-丁基3-(7-溴-2-氯-8-氟-喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2g,4.2mmol)，继续反应1小时，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，萃取，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基3-[7-溴-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1g,产率41％)。
MS m/z(ESI):576.1[M+H]+.
第二步:[4-(8-叔-丁氧基羰基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]硼酸的制备
将叔-丁基3-[7-溴-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700mg,1.2mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(617mg,2.4mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(197mg,243μmol)，KOAc(353mg,3.6mmol)加入二氧六环(20mL)中，混合均匀后，在85℃下反应16小时，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物[4-(8-叔-丁氧基羰基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]硼酸(500mg,产率76％)。
MS m/z(ESI):542.1[M+H]+.
第三步：8-溴喹啉-6-酚的制备
将8-溴-6-甲氧基-喹啉(200mg,840μmol)，BBr3(2M,4.20mL)加入二氯甲烷(10mL)中，混合均匀后，在0℃下反应2小时，加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，粗品8-溴喹啉-6-酚(150mg)直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):224.1[M+H]+.
第四步:叔-丁基3-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)-7-(6-羟基-8-喹啉基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将[4-(8-叔-丁氧基羰基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]硼酸(25mg,46μmol)，8-溴喹啉-6-酚(21mg,92μmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(8mg,9μmol)，K2CO3(19mg,138μmol)加入二氧六环(2mL)中，混合均匀后，在85℃下反应16小时，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基3-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)-7-(6-羟基-8-喹啉基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg,产率34％)。
MS m/z(ESI):641.1[M+H]+.
第五步:8-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]喹啉-6-酚的制备
将叔-丁基3-[8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)-7-(6-羟基-8-喹啉基)喹唑啉-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg,16μmol)，TFA(1mL)加入二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后，在32℃下反应1小时，减压浓缩，粗品用Pre-HPLC分离纯化，得目标化合物8-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基甲氧基)喹唑啉-7-基]喹啉-6-酚(2mg,产率25％)。
MS m/z(ESI):541.1[M+H]+.
实施例41
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-酚的制备
第一步：2,4,7-三氯-8-氟喹唑啉的制备
将底物7-氯-8-氟喹唑啉-2,4-二醇(863mg,4mmol)溶于MeCN(8mL)，加入DIPEA(1.4g,10.7mmol,1.87mL)，加热到75℃，搅拌0.5小时。将反应液冷却到0℃，滴加POCl3(3.3g,21.5mmol)，0℃，搅拌10分钟，然后加热到110℃，搅拌2.5小时。将反应液浓缩，得到粗品2,4,7-三氯-8-氟喹唑啉(900mg)，为黄色液体，直接用于下步反应。
第二步：叔-丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将底物2,4,7-三氯-8-氟喹唑啉(900mg,3.56mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中，加入DIPEA(2.3g,17.8mmol)，氮气置换保护下，搅拌10分钟，加入叔-丁基rac-(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(757mg,3.6mmol)，然后室温搅拌30分钟。将反应液浓缩，加入水，乙酸乙酯中萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到目标化合物叔-丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(566mg,产率37％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):428.1[M+H]+.
第三步：叔-丁基7-(4-((1R,5S)-8-(叔-丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2-基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸酯的制备
将底物叔-丁基(1R,5S)-3-(2,7-二氯-8-氟喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,701μmol)和叔-丁基1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸酯(190mg,841μmol)溶于二氧六环(3mL)，加入DIPEA(272mg,2.1mmol)，置于5mL微波管中，微波120℃，反应1小时。加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到目标化合物叔-丁基7-(4-((1R,5S)-8-(叔-丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2-基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸酯(312mg,产率72％),为黄色固体。
MS m/z(ESI):618.1[M+H]+.
第四步：叔-丁基7-(4-((1R,5S)-8-(叔-丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-2-基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸酯的制备
将底物叔-丁基7-(4-((1R,5S)-8-(叔-丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-氯-8-氟喹唑啉-2-基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸酯(80mg,129μmol)，和2-[8-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(47mg,142μmol)溶于THF/H2O(3mL/0.5mL)中，置于5ml微波管中，加入NaOH(21mg,525μmol)，氮气置换1分钟，加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(9.5mg,13μmol)，微波80℃，反应30分钟。将反应液浓缩，粗品加水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到目标化合物叔-丁基7-(4-((1R,5S)-8-(叔-丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-2-基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸酯(92mg,产率90％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):788.1[M+H]+.
第五步：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-酚的制备
将底物叔-丁基7-(4-((1R,5S)-8-(叔-丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-7-(8-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)喹唑啉-2-基)-1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-1-羧酸酯(80mg,102μmol)溶于MeOH(5mL)，加入HCl/dioxane(2mL)，室温搅拌2小时。将反应液浓缩，然后制备HPLC纯化得到目标化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(1,7-二氮杂螺[4.4]壬烷-7-基)喹唑啉-7-基)-5-氟萘-2-酚(45mg,产率81％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):544.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.81(s,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),7.43–7.36(m,1H),7.32(s,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),6.98(dd,J＝13.1,7.6Hz,1H),4.32(d,J＝11.7Hz,2H),3.64(d,J＝6.8Hz,2H),3.46(d,J＝25.3Hz,8H),2.85(s,2H),1.88(d,J＝5.5Hz,2H),1.77–1.60(m,8H).
实施例31～37的合成参考实施例1。
实施例39，57～59，61～71，74～82的合成参考实施例38。
/>
/>
实施例42～56，60，72，73的合成参考实施例41。
/>
实施例83
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氨基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈的制备
第一步:(4-((1R,5S)-8-(叔-丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)硼酸的制备
将叔-丁基(11R,5S)-3-(7-溴-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.5g,4.3mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(2.2g,8.7mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(281mg,347μmol)，KOAc(1.28g,13.0mmol)加入二氧六环(50mL)中，混合均匀后，在95℃下反应4小时，冷却至室温，过滤反应液，减压浓缩，加水，乙酸乙酯洗涤，水相用二氯甲烷/甲醇＝10/1萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得目标化合物(4-((1R,5S)-8-(叔-丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)硼酸(1.8g,产率77％)。
MS m/z(ESI):560.1[M+H]+.
第二步:叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将(4-((1R,5S)-8-(叔-丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)硼酸(30mg,54μmol)，2-氨基-4-溴-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(22mg,80μmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(5.9mg,8.1μmol)，CsF(24mg,160μmol)加入二氧六环(2mL)中，混合均匀后，在100℃下微波反应0.5小时，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg,产率99％，纯度47％)。
MS m/z(ESI):706.1[M+H]+.
第三步:4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氨基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈的制备
室温下往叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg,纯度47％，53μmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入TFA(1mL)，在25℃下反应1小时，减压浓缩，粗品用Pre-HPLC分离纯化，得目标化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氨基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(15mg,产率46％)。
MS m/z(ESI):606.1[M+H]+.
实施例84
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氨基-5-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈的
第一步:叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(2-氨基-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将(4-((1R,5S)-8-(叔-丁氧基羰基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)硼酸(30mg,54μmol)，2-氨基-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基三氟甲磺酸酯(28mg,82μmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(5.9mg,8.1μmol)，CsF(24mg,160μmol)加入二氧六环(2mL)中，混合均匀后，在100℃下微波反应0.5小时，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(2-氨基-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(22mg,产率58％)。
MS m/z(ESI):706.1[M+H]+.
第二步:4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氨基-5-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈的制备
室温下往叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(2-氨基-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(22mg,31μmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中，加入TFA(1mL)，在25℃下反应1小时，减压浓缩，粗品用Pre-HPLC分离纯化，得目标化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-2-氨基-7-氟苯并[b]噻吩-3-甲腈(6mg,产率32％)。
MS m/z(ESI):606.1[M+H]+.
实施例85～92的合成参考实施例84。
实施例94
2-((1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-
基)乙酰腈的制备
第一步:2-((1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰腈的制备
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5,6-二氟萘-2-酚(18mg,30μmol)溶于乙腈(5mL)中，加入DIPEA(607mg,4.7mmol)，氮气保护下，冷却至0℃，加入溴乙腈(3.6mg,30μmol)，逐渐升至室温，反应1小时，减压浓缩，粗品用制备HPLC分离纯化，得目标化合物2-((1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)乙酰腈(1.2mg,产率6％)。
MS m/z(ESI):634.1[M+H]+.
实施例93，95～99，112的合成参考实施例94。
实施例100
5,6-二氟-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-酚的制备
第一步:2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶的制备
将叔-丁基2,4-二氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯(1.5g,4.9mmol)溶于二氯甲烷(100mL)中，加入TFA(562mg,4.9mmol)中，室温搅拌7小时。将反应液浓缩得目标化合物2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(1g,粗品)。
MS m/z(ESI):204.1[M+H]+,206.1[M+H+2]+.
第二步:(9H-芴-9-基)甲基2,4-二氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯的制备
将底物2,4-二氯-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶(640mg,3.14mmol)溶于二氧六环(100mL)和水(20mL)中，0℃条件下，加入Na2CO3(333mg,3.14mmol)，搅拌30分钟，然后加入Fmoc-Cl(813mg,3.14mmol)，继续搅拌30分钟，然后室温搅拌6.5小时。浓缩除去溶剂，粗品用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，柱层析纯化得目标化合物(9H-芴-9-基)甲基2,4-二氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯(700mg,产率52％)。
MS m/z(ESI):426.1[M+H]+,428.1[M+H+2]+.
第三步:(9H-芴-9-基)甲基4-(1-(叔-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯的制备
将(9H-芴-9-基)甲基2,4-二氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯(700mg,1.6mmol)，叔-丁基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(406mg,1.3mmol)和DIPEA(637mg,4.9mmol)溶于THF(15mL)和H2O(1.5mL)中，氮气置换保护下，加入Pd(dppf)Cl2.DCM(134mg,164.2μmol)，70℃搅拌1小时。浓缩，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，然后柱层析纯化，得到目标化合物(9H-芴-9-基)甲基4-(1-(叔-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯(204mg,产率22％)，为黄色固体。
MS m/z(ESI):573.1[M+H]+,575.1[M+H+2]+.
第四步:(9H-芴-9-基)甲基4-(1-(叔-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯的制备
将NaH(6.3mg,261.7μmol)溶于THF(3mL)中，氮气置换保护下，冷却到0℃，滴加(2-氟-1,2,3,5,6,7-六氢吡咯啉嗪-8-基)甲醇(24.6mg,154.5μmol)的THF(1mL)溶液，滴加完毕，继续搅拌0.5小时。0℃下，滴加(9H-芴-9-基)甲基4-(1-(叔-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-氯-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯(50mg,87.3μmol)的THF(1mL)溶液，加毕，室温搅拌1.5小时。将反应液缓慢滴加到50mL水中淬灭，搅拌10分钟，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，柱层析纯化得目标化合物(9H-芴-9-基)甲基4-(1-(叔-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯(48mg,产率79％)。
MS m/z(ESI):696.2[M+H]+.
第五步:叔-丁基4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的制备
将(9H-芴-9-基)甲基4-(1-(叔-丁氧基羰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-羧酸酯(48mg,69μmol)溶于甲醇(5mL)中，加入哌啶(60mg,706μmol)，在25℃下反应13小时，减压浓缩，粗品用反相柱层析分离纯化，得目标化合物叔-丁基4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(25mg,产率76％)。
MS m/z(ESI):474.1[M+H]+.
第六步:叔-丁基4-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-6-(三甲基甲硅烷基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的制备
将叔-丁基4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(25mg,53μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-6-(三甲基甲硅烷基)萘-1-基)硼酸(27mg,79μmol)，Cu(OAc)2(10mg,55μmol)，吡啶(12mg,159μmol)，室温反应13小时，过滤，二氯甲烷洗涤，浓缩，粗品用柱层析分离纯化，得目标化合物叔-丁基4-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-6-(三甲基甲硅烷基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(22mg,产率54％)。
MS m/z(ESI):768.1[M+H]+.
第七步:叔-丁基4-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯的制备
将叔-丁基4-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)-6-(三甲基甲硅烷基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(22mg,29μmol)，CsF(44mg,290μmol)加入乙腈(5mL)中，混合均匀后，在50℃下反应13小时，减压浓缩，得到粗品目标化合物叔-丁基4-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(78mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):696.1[M+H]+.
第八步:5,6-二氟-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-酚的制备
将叔-丁基4-(7-(7,8-二氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-5,6,7,8-四氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸酯(78mg)，TFA(1mL)加入二氯甲烷(5mL)中，在25℃下反应1小时，减压浓缩，粗品用Pre-HPLC分离纯化，得目标化合物5,6-二氟-4-(2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)-5,8-二氢吡啶并[3,4-d]嘧啶-7(6H)-基)萘-2-酚(4mg,两步产率25％)。
MS m/z(ESI):552.1[M+H]+.
实施例101～105的合成参考实施例100。
实施例108
(异丁酰氧基)甲基(1R,5S)-3-(7-(2-氨基-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步:叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(2-氨基-3-氰基-7-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,283μmol)溶入二氯甲烷(20mL)中，加入CbzCl(58mg,340μmol)，DIPEA(73mg,566μmol)，在25℃下反应2小时，减压浓缩，粗品用快速层析柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(202mg,产率85％)。
MS m/z(ESI):840.1[M+H]+.
第二步:苯甲基(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸酯的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,238μmol)，TFA(3mL)加入二氯甲烷(10mL)中，混合均匀后，室温反应1小时，减压浓缩，得粗品目标化合物苯甲基(4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-7-基)-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-2-基)氨基甲酸酯(190mg)，直接用于下一步反应。
MS m/z(ESI):740.1[M+H]+.
第三步:(异丁酰氧基)甲基(1R,5S)-3-(7-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(7,8-二氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,68μmol)和DIPEA(26mg,202μmol)加入二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，滴加入((氯羰基)氧代)甲基异丁酸酯(15mg,83μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，升至室温反应1小时，浓缩，柱层析纯化，得目标化合物(异丁酰氧基)甲基(1R,5S)-3-(7-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(52mg,产率87％)。
MS m/z(ESI):884.2[M+H]+.
第四步:(异丁酰氧基)甲基(1R,5S)-3-(7-(2-氨基-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将(异丁酰氧基)甲基(1R,5S)-3-(7-(2-(((苄氧基)羰基)氨基)-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,57μmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入TEA(34mg,337μmol)，Me3SiH(13mg,175μmol)，加热回流3小时，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，粗品用Pre-HPLC纯化，得目标化合物(异丁酰氧基)甲基(1R,5S)-3-(7-(2-氨基-3-氰基-5-氟苯并[b]噻吩-4-基)-8-氟-2-(((2R,7aS)-2-氟四氢-1H-吡咯啉嗪-7a(5H)-基)甲氧基)喹唑啉-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(23mg,产率54％)。
MS m/z(ESI):750.1[M+H]+.
实施例109～111的合成参考实施例108。
实施例106～113的合成参考实施例30。
实施例117
4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[1-(2,5-二氢吡咯-1-基甲基)环丙基]甲氧基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚的制备
第一步:叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将[1-(羟甲基)环丙基]甲醇(1.07g,10.51mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下加入60％氢化钠(841mg,21.01mmol)，混合均匀后，在0℃搅拌0.5小时。再加入叔-丁基3-(2,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.5g,3.50mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，冰浴搅拌0.5小时。反应液用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，硅胶色谱柱纯化得目标化合物叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,产率17％)。
MS m/z(ESI):494[M+1]。
第二步:叔-丁基(1R,5S)-3-[8-氟-7-[7-氟-3-(特戊酰基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
微波管中加入叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(280mg,566.85μmol)，[6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(581.06mg,1.05mmol)，氢氧化钠溶液(2M,1.42mL)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二氯甲烷络合物(61.92mg,85.03μmol)以及四氢呋喃(3mL)，氮气换气，微波100℃搅拌45分钟。反应液用制备板纯化得到叔-丁基(1R,5S)-3-[8-氟-7-[7-氟-3-(特戊酰基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(410mg,产率85.7％)。
MS m/z(ESI):884[M+1]。
第三步:叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3-[8-氟-7-[7-氟-3-(特戊酰基)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(410mg,463.80μmol)溶于三乙胺(147.46mg,1.46mmol)和二氯甲烷(50mL)中，冰浴下加入甲基磺酰氯(111.28mg,971.48μmol)，混合均匀后，在0℃搅拌1小时。反应用饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相合并，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得目标化合物叔-丁基(1R,5S)-3-[8-氟-7-[7-氟-3-(特戊酰基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(340mg,产率75.9％)，直接用于下一步反应。
第四步:叔-丁基3-[2-[[1-(2,5-二氢吡咯-1-基甲基)环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-(特戊酰基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(25mg,26.0μmol)，2,5-二氢-1H-吡咯(3.75mg,54.22μmol)，碘化钠(4.06mg,27.11μmol)，二异丙基乙胺(10.5mg,81.33μmol)加入乙腈(3mL)中，在50℃下反应16小时。减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱纯化，得目标化合物叔-丁基3-[2-[[1-(2,5-二氢吡咯-1-基甲基)环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(15mg,产率61.8％)。
第五步:叔-丁基3-[2-[[1-(2,5-二氢吡咯-1-基甲基)环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[2-[[1-(2,5-二氢吡咯-1-基甲基)环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(15mg,17.64μmol)和氟化铯(11mg,72.4μmol)加入乙腈(1mL)中，混合均匀后，在100℃下反应1小时。减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基3-[2-[[1-(2,5-二氢吡咯-1-基甲基)环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg,产率80.8％)。
MS m/z(ESI):695[M+1]。
第六步:4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[1-(2,5-二氢吡咯-1-基甲基)环丙基]甲氧基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚的制备
将叔-丁基3-[2-[[1-(2,5-二氢吡咯-1-基甲基)环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg,13.54μmol)加入二氯甲烷(2mL)中，冰浴下滴加入盐酸/二氧六环溶液(4M,2mL)，混合均匀后，在冰浴下反应1小时。减压浓缩，粗品用Pre-HPLC分离纯化，得4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[1-(2,5-二氢吡咯-1-基甲基)环丙基]甲氧基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚(4.6mg,产率50.4％)。
MS m/z(ESI):595[M+1]。
实施例118～142的合成参考实施例117。
/>
/>
实施例143
[4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[[3-氟-4-(2-甲基丙基桥氧基)吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-2-
萘基]2-甲基丙酸酯的制备
第一步:叔-丁基3-[2-[[1-[[3-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代-4-氟-吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(90mg,157.33μmol)，叔-丁基-(4-氟吡咯烷-3-基)氧代-二苯基-硅烷(108mg,314.66μmol)，碘化钠(24mg,157.33μmol)和二异丙基乙胺(61mg,471.99μmol)加入乙腈(1mL)中。混合均匀后，在50℃下反应6小时，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基3-[2-[[1-[[3-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代-4-氟-吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,产率77.6％)。
MS m/z(ESI):819[M+1]。
第二步:叔-丁基3-[2-[[1-[[3-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代-4-氟-吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[2-[[1-[[3-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代-4-氟-吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,122.03μmol)，[6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(101mg,183.05μmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(18mg,24.41μmol)，氢氧化钠溶液(2M,0.5mL)加入四氢呋喃(2mL)中，混合均匀后，在100℃下反应45分钟，减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化，得目标化合物叔-丁基3-[2-[[1-[[3-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代-4-氟-吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,产率72.8％)。
第三步:叔-丁基3-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[(3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[2-[[1-[[3-[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代-4-氟-吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,88.85μmol)，氟化铯(59mg,388.41μmol)加入乙腈(2mL)中，混合均匀后，在100℃下反应0.5小时，减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化，得目标化合物叔-丁基3-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[(3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,产率61.6％)。
MS m/z(ESI):731[M+1]。
第四步:叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(2-甲基丙基桥氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[[3-氟-4-(2-甲基丙基桥氧基)吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[(3-氟-4-羟基-吡咯烷-1-基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,54.74μmol)，异丁基酰氯(14.58mg,136.84μmol)，DIPEA(7.07mg,54.74μmol)加入二氯甲烷(10mL)中，混合均匀后，在20℃下反应8小时，萃取，减压浓缩，粗品用硅胶色谱柱分离纯化，得目标化合物叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(2-甲基丙基桥氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[[3-氟-4-(2-甲基丙基桥氧基)吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg,产率41.9％)。
MS m/z(ESI):871[M+1]。
第五步:[4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[[3-氟-4-(2-甲基丙基桥氧基)吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-2-萘基]2-甲基丙酸酯的制备
将叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(2-甲基丙基桥氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[[3-氟-4-(2-甲基丙基桥氧基)吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg,22.96μmol)，TFA(1mL)加入二氯甲烷(5mL)中，混合均匀后，在20℃下反应1小时。减压浓缩，粗品用Pre-HPLC分离纯化，得目标化合物[4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[[3-氟-4-(2-甲基丙基桥氧基)吡咯烷-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-2-萘基]2-甲基丙酸酯(3.6mg,产率18.2％)。MS m/z(ESI):771[M+1]。
实施例144～155的合成参考实施例143。
实施例156
4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-
氟-萘-2-酚的制备
第一步：叔-丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-((甲磺酰)氧代)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1-(((甲磺酰)氧代)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
0℃下往叔-丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-羟基-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.12mmol)和三乙胺(37mg,0.37mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液里加甲磺酰氯(29mg,0.25mmol)，加完0℃搅拌1小时。反应用氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到叔-丁基(1R,5S)-3-(8-氟-7-(7-氟-3-((甲磺酰)氧代)-8-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)萘-1-基)-2-((1-(((甲磺酰)氧代)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(119mg,产率100％)。
第二步：叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-甲基磺氧基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-甲基磺氧基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,0.052mmol)，(R)-1-(2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)环丙烷-1-醇盐酸盐(25mg,0.16mmol)，二异丙基乙胺(68mg,0.52mmol)，碘化钠(24mg,0.16mmol)在乙腈(3mL)中50℃搅拌13小时。反应用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，浓缩后用制备薄层层析板纯化得到叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-甲基磺氧基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg,产率39％)。
第三步：叔-丁基3-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-甲基磺氧基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-甲基磺氧基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(20mg,0.02mmol)，氟化铯(31mg,0.2mmol)在乙腈(3mL)中80℃搅拌1小时。过滤反应液，浓缩滤液得到叔-丁基3-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-甲基磺氧基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(16mg,产率95％)。
MS m/z(ESI):829[M+H]。
第四步：叔-丁基3-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基3-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-甲基磺氧基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(16mg,0.019mmol)和氢氧化钠水溶液(2M,0.1mL)在四氢呋喃(2mL)和甲醇(1mL)中70℃搅拌1小时。加入氯化铵水溶液(5mL)，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，薄层层析板纯化得到叔-丁基3-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(5mg,产率35％)。
MS m/z(ESI):751[M+H]。
第五步：4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚的制备
室温下往叔-丁基3-[7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(5mg,0.0067mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液里加三氟乙酸(1mL)，加完室温搅拌1小时。浓缩反应液，经制备HPLC分离，冻干得到4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚(1.3mg,产率27％)白色固体。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.99(d,J＝4Hz,1H),8.10-8.06(m,1H),7.86(d,J＝4Hz,1H),7.50–7.40(m,2H),5.88-5.84(m,1H),5.70-5.64(m,1H),5.05–4.92(m,1H),4.64–4.51(m,2H),4.48-4.42(m,1H),4.08–3.88(m,2H),3.75–3.57(m,3H),3.54–3.42(m,1H),3.41–3.27(m,2H),2.48–2.21(m,2H),1.89–1.68(m,4H),0.63–0.50(m,6H),0.48–0.41(m,2H).
MS m/z(ESI):651[M+H]。
实施例157～163的合成参考实施例156。
实施例164
4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基-6-氟
-萘-2-酚的制备
第一步：叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(480mg,0.97mmol)，5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(450mg,1.1mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二氯甲烷加合物(95mg,0.13mmol)，磷酸钾(550mg,2.6mmol)在四氢呋喃(15mL)中微波100℃搅拌45分钟。往反应液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩后柱层析纯化得到叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(250mg,产率35％)。
MS m/z(ESI):732[M+H]。
第二步：叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
/>
0℃往叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800mg,1.09mmol)和三乙胺(332mg,3.28mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液里加甲磺酰氯(250mg,2.19mmol)，加完0℃搅拌1小时。反应用氯化铵水溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(885mg,产率100％)。
MS m/z(ESI):810[M+H]。
第三步：叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.12mmol)，(R)-1-(2,5-二氢-1H-吡咯-2-基)环丙烷-1-醇盐酸盐(60mg,0.37mmol)，二异丙基乙胺(160mg,1.23mmol)，碘化钠(56mg,0.37mmol)在乙腈(20mL)中50℃搅拌13小时。往反应液加氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，制备薄层层析板纯化得到叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,产率39％)。
MS m/z(ESI):839[M+H]。
第四步：叔-丁基3-[7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40mg,0.048mmol)和氟化铯(72mg,0.48mol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中80℃搅拌1小时。往反应液加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到叔-丁基3-[7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(35mg,产率97％)。
MS m/z(ESI):755[M+H]。
第五步：4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-酚的制备
室温下往叔-丁基3-[7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(35mg,0.046mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液里加三氟乙酸(1mL)，加完室温搅拌1小时。浓缩反应液，经过制备HPLC分离，冻干得到4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[[(2R)-2-(1-羟基环丙基)-2,5-二氢吡咯-1-基]甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-酚(8.5mg,产率25％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.96(s,1H),7.62–7.52(m,1H),7.21(d,J＝4Hz,1H),7.15(t,J＝8Hz,1H),6.95(d,J＝2.6Hz,1H),5.80–5.73(m,1H),5.69–5.63(m,1H),4.64–4.51(m,2H),4.46(s,1H),4.09–3.89(m,2H),3.78–3.57(m,5H),3.53–3.43(m,1H),3.40–3.26(m,2H),2.48–2.20(m,2H),1.89–1.69(m,4H),0.75–0.66(m,3H),0.63–0.51(m,6H),0.48–0.40(m,2H).
MS m/z(ESI):655[M+H].
实施例165～199的合成参考实施例164。
/>
/>
实施例206
3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺的制备
第一步：叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基(1R,5S)-3-[7-氯-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,0.1mmol)的二氧六环(5mL)溶液中，加入甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)二氯甲烷加合物(11mg,0.02mmol)，90℃下搅拌0.5小时。加入3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(65mg,0.22mmol)，NaOH(2M,0.25mL),90℃下搅拌5小时。冷却，往反应液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩后柱层析纯化得到叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(26mg,产率39.8％)。
MS m/z(ESI):653[M+H]。
第二步：叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((1-(((甲磺酰)氧代)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
0℃往叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(26mg,0.04mmol)和三乙胺(332mg,3.28mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液里加甲磺酰氯(100mg,0.88mmol)，加完0℃搅拌1小时。反应用氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用碳酸氢钠水溶液洗，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((1-(((甲磺酰)氧代)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,产率100％)。
第三步：叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基)-8-氟-2-((1-(((甲磺酰)氧代)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,0.04mmol)，2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐(60mg,0.57mmol)，二异丙基乙胺(160mg,1.23mmol)，碘化钠(56mg,0.37mmol)在乙腈(10mL)中50℃搅拌12小时。冷却，往反应液加氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，薄层层析板纯化得到叔-丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg,产率34％)。
MS m/z(ESI):704[M+H]。
第四步：3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺的制备
叔-丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(10mg,0.01mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液里加三氟乙酸(1mL)，加完室温搅拌1小时。浓缩反应液，经过制备HPLC分离，冻干得到3-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-氯-4-(三氟甲基)苯胺(2mg,产率32％)。
1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.41(s,1H),7.01(s,1H),6.95(s,1H),5.91-5.88(m,1H),5.75-5.67(m,1H),5.05–4.92(m,1H),4.64–4.51(m,2H),4.48-4.42(m,1H),4.08–3.88(m,2H),3.75–3.57(m,3H),3.54–3.42(m,1H),3.41–3.27(m,2H),2.48–2.21(m,2H),1.89–1.68(m,4H),0.63–0.50(m,2H),0.48–0.41(m,2H).
MS m/z(ESI):604[M+H]。
实施例207～216的合成参考实施例206。
实施例217～237的合成参考实施例143。
/>
实施例238
(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
0℃往叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800mg,1.09mmol)和三乙胺(332mg,3.28mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液里加甲磺酰氯(250mg,2.19mmol)，加完0℃搅拌1小时。反应用氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(885mg,产率100％)黄色固体。
MS m/z(ESI):810[M+H]。
第二步：叔-丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.12mmol)，2,5-二氢-1H-吡咯盐酸盐(60mg,0.57mmol)，二异丙基乙胺(160mg,1.23mmol)，碘化钠(56mg,0.37mmol)在乙腈(20mL)中50℃搅拌12小时。冷却，加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，薄层层析板纯化得到叔-丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(35mg,产率33％)。
MS m/z(ESI):783[M+H]。
第三步：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基特戊酰茚二酮酸酯的制备
室温下往叔-丁基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(35mg,0.048mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液里加三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时。浓缩反应液得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基特戊酰茚二酮酸酯(35mg,产率97％)。
MS m/z(ESI):683[M+H]。
第四步：(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
室温下往4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基特戊酰茚二酮酸酯(20mg,29.29μmol)的DMSO(3mL)溶液里加(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲基(4-硝基苯基)碳酸酯(17.29mg,58.58μmol)，加完室温搅拌12小时。浓缩反应液，经过制备HPLC分离，冻干得到(5-甲基-2-羰基-1,3-二噁唑-4-基)甲基(1R,5S)-3-(2-((1-((2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)-7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(8.0mg,产率30.8％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.96(s,1H),7.66–7.54(m,1H),7.24(d,J＝4Hz,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),6.97(d,J＝2.6Hz,1H),5.80–5.75(m,1H),5.69–5.63(m,1H),4.75–4.51(m,4H),4.45(s,1H),4.09–3.89(m,2H),3.78–3.57(m,5H),3.53–3.43(m,1H),3.40–3.26(m,3H),2.49–2.20(m,5H),1.89–1.69(m,4H),1.45–1.28(m,9H),0.75–0.66(m,3H),0.63–0.51(m,4H).
MS m/z(ESI):839[M+H]。
实施例239的合成参考实施例238。
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、本发明化合物对阻断KRAS G12D-SOS1蛋白结合活性的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测试化合物阻断KRAS G12D和SOS1蛋白结合能力的测定。
2.实验试剂和仪器
2.1实验仪器：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司；移液器购自Eppendorf或Rainin公司；酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
2.2实验试剂：
KRAS-G12D/SOS1 Binding Assay Kit购自Cisbio，货号63ADK000CB17PEG；GTP购自Sigma，货号G8877；384孔板购自Perkin Elmer，货号6007299。
3.实验方法：
使用试剂盒里的Diluent buffer将化合物稀释成不同浓度的10×化合物溶液，每孔2uL加入至384孔板。使用Diluent buffer将Tag2-KRAS G12D蛋白和GTP配制成5×KRASG12D-GTP蛋白混合溶液，将Tag1-SOS1蛋白配制成5×SOS1蛋白溶液，分别加入至384孔板，每孔4uL，室温孵育15分钟。将使用detection buffer配制的2×anti-Tag1-Tb3+和anti-Tag2-XL665混合溶液加入到384孔板中，每孔10μL，4℃避光孵育3小时。使用BiotekSynergy H1仪器的时间分辨荧光程序进行读板，检测665nm和620nm发射波长处的荧光值。
4.实验处理方法：
计算信号比值(665nm/620nm*10,000)，并在GraphPad Prism 6中将信号比值与样品浓度使用四参数方程进行非线性拟合，得出IC50值。
5.实验结果：
表1：化合物对阻断KRAS G12D-SOS1蛋白结合活性
/>
6.实验结论：
本发明实施例化合物能有效阻断KRAS G12D和SOS1蛋白的结合。
二、本发明化合物对KRAS G12D突变肿瘤细胞株的增殖抑制活性测定1.实验目的：
测定实施例化合物对5株KRAS G12D突变细胞株SNU-1、HPAF-II、Panc0403、AsPC-1和GP2D的增殖抑制活性。
2.实验仪器：
2.1仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；移液器(Eppendorf&Rainin)。
2.2试剂：
HPAF-II、PANC0403、AsPC-1和GP2D购自南京科佰生物科技有限公司；
SNU-1购自中科院细胞库，Cell Titer-Glo购自Promega公司，货号为G7573；
RPMI 1640购自Gibco，货号为22400089；DMEM购自Gibco，货号为11995065；FBS购自Gibco，货号为10091148；PBS购自Gibco，货号为10010023；
胰酶购自Gibco，货号为25200056；细胞培养板购自Corning公司，货号为3610。
3.实验方法：
培养SNU-1、HPAF-II、Panc0403、AsPC-1或GP2D细胞至合适的融合度时，收集SNU-1、HPAF-II、Panc0403、AsPC-1或GP2D细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞密度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养约72小时后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
4.实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到EC50值。
5.实验结果：
表2：化合物对KRAS G12D突变肿瘤细胞株的增殖抑制活性
化合物编号 GP2D EC50(nM)
实施例38 40
实施例94 3.5
实施例117 1.9
实施例119 0.6
实施例121 4.7
实施例122 9.7
实施例123 8.1
实施例125 9.6
实施例126 7.0
实施例127 2.6
实施例128 5.0
实施例132 10.0
实施例133 7.3
实施例135 2.6
实施例136 2.6
实施例156 1.4
实施例160 8.0
实施例164 2.5
实施例177 5.9
实施例178 4.2
实施例182 3.4
实施例190 3.7
实施例202 7.4
6.实验结论：
本发明实施例化合物对SNU-1、HPAF-II、Panc0403、AsPC-1和GP2D细胞具有显著的增殖抑制作用。
三、本发明化合物对AsPC-1细胞p-ERK的抑制活性
1.实验目的：
测定实施例化合物对KRAS G12D突变细胞AsPC-1中磷酸化ERK水平的抑制活性。
2.实验仪器：
2.1仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1) 移液器(Eppendorf&Rainin)
2.2试剂：
Phosphorylated ERK1/2(T202-Y204)LANCE Ultra Cellular Detection Kit购自PerkinElmer公司，货号为TRF4000M；
DMEM购自Gibco，货号为11995065；
FBS购自Gibco，货号为10091148；
PBS购自Gibco，货号为10010023；
胰酶购自Gibco，货号为25200056；
细胞培养板购自Corning公司，货号为3610；
White opaque OptiPlateTM-384板购自PerkinElmer公司，货号为6007290。
3.实验方法：
培养AsPC-1细胞至合适的融合度时，收集AsPC-1细胞，使用完全培养基将细胞密度调整为1×106/mL，将细胞悬液铺于96孔板，每孔50μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及完全培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔25μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养2小时后，细胞培养板弃去上清，每孔加入50μL的裂解液，室温振荡裂解30分钟，放入离心机1000rpm离心1分钟，转移15μL上清到384孔板中，每孔加入5μL的检测混合液(检测终浓度为0.5nM的Eu-labeled anti-ERK1/2(T202-Y204)Antibody以及检测终浓度为5nM的ULight labeled anti-ERK1/2Antibody)，1000rpm离心1分钟混合均匀，室温反应过夜，用BioTek Synergy H1进行读板，采用时间分辨荧光程序检测620nm以及665nm发射波长处的信号值。
4.实验数据处理方法：
计算665nm与620nm发射波长处信号值的比值，使用比值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。
5.实验结果：
表3：化合物对AsPC-1细胞p-ERK的抑制活性
6.实验结论：
本发明实施例化合物对AsPC-1细胞中pERK具有良好的抑制作用。
四、小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/c小鼠为受试动物，研究化合物口服给药在小鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例化合物，自制；
2.2试验动物：
Balb/c小鼠，雄性，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
口服给药药物配制：10％Captisol in 50mM citrate buffer pH 5.0
配制50mM柠檬酸:称量4.8g柠檬酸至1000ml玻璃瓶，加超纯水至300ml，磁力搅拌使其完全溶解，补充超纯水至500ml，配制成50mM柠檬酸。
配制含50mM柠檬酸(10％Captisol，PH＝5):称量50g Captisol粉末,加入至1000ml玻璃瓶，加入300ml 50mM柠檬酸，磁力搅拌使其完全溶解，补充柠檬酸至500ml，10MNaOH调节PH＝5。
称取实施例化合物，分别加入4-mL玻璃瓶，加入2.4mL该溶液，超声10分钟，得到无色澄清溶液，浓度为3mg/mL。
2.4给药：
Balb/c小鼠3只，雄性；禁食过夜后分别PO给药，剂量为30mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
于给药前和给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h眼眶采血0.04mL，血液置于EDTA-2K试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-20℃保存；给药后4h进食。
3.测定结果：
应用LCMS/MS方法得到最后测定结果：
表4：化合物的小鼠药代动力学参数
4.实验结论
结果显示本发明的实施例化合物具有较好的口服暴露量。

Claims (12)

1.一种通式(XIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
环A选自C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基；
环E选自5元杂环基、6元杂环基、5-6元杂环基并C3-6环烷基、5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基并苯基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基；优选
或，优选
Ra各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基或C1-6烷基氨基羰基中的一个或多个取代基所取代，
Ra优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中或C1-3烷基氨基羰基的一个或多个取代基所取代；
Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
Rj各自独立的选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
或Rj各自独立的选自氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1OC(O)R4、-(CH2)n1OC(O)OR4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rj与其相邻地原子链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，形成环丙基，任选进一步被选自氘或羟基中的一个或多个取代基所取代；
R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
x选自0、1、2、3、4、5或6；
n1选自0、1、2、3、4或5；
p选自0、1、2、3、4或5；且
t选自1、2、3、4、5或6。
2.根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(XIV)所示：
Re各自独立的选自氢、氟、氯、溴、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基和C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
Rj各自独立的选自氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1OC(O)R4、-(CH2)n1OC(O)OR4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rj与其相邻地原子链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，形成环丙基，任选进一步被选自氘或羟基中的一个或多个取代基所取代；
R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代，
优选地，R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1选自0、1、2、3、4或5；
p选自0、1、2、3、4或5；且
t选自1、2、3、4、5或6；
当Rj为氟时，t不为1。
3.根据权利要求1-2任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(XIII-A)、(XIII-B)或(XIII-C)所示：
---表示单键或双键；
Ma选自-CH2-、-CH-、-O-、-NH-或-N-；
环F选自C3-6环烷基、3-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，
优选环丙基、苯基或
或，优选环丙基、苯基、
Rj各自独立的选自氘、氟、氯、溴、氨基、氰基、羟基、巯基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、环丙基、环丁基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基或羟甲基，所述的氨基、羟基、甲基、乙基、环丙基、环丁基和羟甲基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
R2选自氢或-C(O)C1-3烷基；
R3选自氢、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5；
n8选自0或1。
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
或Re各自独立的选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-8元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Re各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基或三氟甲基；
p为1、2或3。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，环A选自C3-7环烷基、3-7元单杂环基、6-14元桥杂环基、6-14元桥环烷基、5-12元螺环烷基、5-12螺杂环基、5元杂芳基或6元杂芳基；
优选地，环A选自C3-7环烷基、3-7元单杂环基、6-10元桥杂环基、6-10元桥环烷基、5-12元螺环烷基或5-12元螺杂环基；
进一步优选4元杂环基、5元/6元桥杂环基、6元杂环基、环己基、5元/6元螺杂环基、5元/6元螺环烷基、4元/4元螺杂环基或4元/4元螺环烷基，
或，进一步优选4元杂环基、4元/6元桥杂环基、5元/6元桥杂环基、6元/7元桥杂环基、6元杂环基、环己基、5元/6元螺杂环基、5元/6元螺环烷基、4元/4元螺杂环基或4元/4元螺环烷基
更优选含1个氮原子的4元杂环基、含1-2个氮原子的5元/6元桥杂环基、含1-2个氮原子的6元杂环基、环己基、含1个硫原子和1个氮原子的5元/6元螺杂环基、含1个氧原子和1个氮原子的5元/6元螺杂环基、含1个氮原子的5元/6元螺杂环基、5元/6元螺环烷基、含1-2个氮原子的4元/4元螺杂环基或4元/4元螺环烷基，
或，更优选含1个氮原子的4元杂环基、含1-2个氮原子的4元/6元桥杂环基、含1-2个氮原子的5元/6元桥杂环基、含1-2个氮原子的6元/7元桥杂环基、含1-2个氮原子的6元杂环基、环己基、含1个硫原子和1个氮原子的5元/6元螺杂环基、含1个氧原子和1个氮原子的5元/6元螺杂环基、含1个氮原子的5元/6元螺杂环基、5元/6元螺环烷基、含1-2个氮原子的4元/4元螺杂环基或4元/4元螺环烷基，
更进一步优选
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，
Ra各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基或乙氧基，优选氢、氘、氨基或环丙基，所述的氨基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基或乙氧基，任选进一步被氘、氟、氯、溴、乙烯基、氨基、羟基、氰基、巯基、-C(O)NHCH3、-C(O)NHCH3和-C(O)N(CH3)2中的一个或多个取代基所取代；
优选地，Ra各自独立的选自氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、环丁基、甲氧基或乙氧基，优选氢、氘、氨基或环丙基；
更优选氢、氘、氨基、环丙基、甲氧基、
7.根据权利要求1-6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物结构如下：
/>
/>
/>
/>
/>
8.制备通式(XIV)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(XIV-A)化合物与通式(XIV-B)化合物在卤代盐和碱存在条件下反应得到通式(XIV)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
R1选自氢或羟基保护基；所述羟基保护基选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；优选自三甲基硅烷基或叔丁基二甲硅烷基；
所述卤代盐选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠、氯化钾或氯化钠；优选碘化钾或碘化钠；
所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选N,N-二异丙基乙胺；
Re、Ra、Rj、x、p或t如上述任一权利要求所述。
9.制备通式(XIII-C)所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(XIII-D)化合物与通式(XIII-E)化合物在卤代盐和碱存在条件下反应得到通式(XIII-F)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
通式(XIII-F)化合物脱保护得到通式(XIII-C)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
---表示单键或双键；
Pg1选自硅烷保护基，所述硅烷保护基选自三甲基硅基、三乙基硅基、三异丙基硅基、叔丁基二甲基硅基、叔丁基二苯基基硅基、(3-氰基丙基)二甲基甲硅烷基、(3-氰基丙基)二异丙基甲硅烷基；优选三甲基硅基、三乙基硅基或三异丙基硅基；
Pg2选自氨基保护基，所述氨基保护基选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、叔丁基亚磺酰基、2,4-二甲氧基苄基、硝基苯磺酰基、三苯甲基、笏甲氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、甲酸酯、乙酰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；优选叔丁氧羰基；
R1选自氢或羟基保护基；所述羟基保护基选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；优选自三甲基硅烷基或叔丁基二甲硅烷基；
所述卤代盐选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠、氯化钾或氯化钠；优选碘化钾或碘化钠；
所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选N,N-二异丙基乙胺；
R2、R3、Ra、Rj、x或t如上述任一权利要求所述。
10.一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1-7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
11.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求10所述的药用组合物在制备KRAS抑制剂药物中的应用；优选在KRAS G12D、KRASG12V或KRAS G13D突变药物中的应用。
12.根据权利要求1-7中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求10所述的药用组合物在制备治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及其结肠癌等疾病或病症的药物中的应用；优选在制备治疗非小细胞肺癌、结肠癌、食管癌和头颈部肿瘤的药物中的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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WO2024012456A1 (zh) * 2022-07-12 2024-01-18 南京明德新药研发有限公司 哌嗪桥取代的杂环并嘧啶类化合物
WO2024051852A1 (zh) * 2022-09-09 2024-03-14 上海翰森生物医药科技有限公司 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2024088069A1 (zh) * 2022-10-24 2024-05-02 药雅科技(上海)有限公司 芳香类kras突变蛋白抑制剂的制备及其应用

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