WO2024051852A1 - 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
WO2024051852A1
WO2024051852A1 PCT/CN2023/118011 CN2023118011W WO2024051852A1 WO 2024051852 A1 WO2024051852 A1 WO 2024051852A1 CN 2023118011 W CN2023118011 W CN 2023118011W WO 2024051852 A1 WO2024051852 A1 WO 2024051852A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
group
cyano
alkoxy
haloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2023/118011
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
刘世强
鲍孟
王永升
黄胜爱
俞文胜
Original Assignee
上海翰森生物医药科技有限公司
江苏豪森药业集团有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海翰森生物医药科技有限公司, 江苏豪森药业集团有限公司 filed Critical 上海翰森生物医药科技有限公司
Publication of WO2024051852A1 publication Critical patent/WO2024051852A1/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a pyrimidine-containing polycyclic biological regulator, its preparation method and application, and also relates to its pharmaceutically acceptable salt and the application of its pharmaceutical composition in the treatment of cancer and other related diseases.
  • Rat sarcoma (RAS) protein is encoded by the proto-oncogenes HRAS, NRAS and KRAS, and is divided into four proteins: HRAS, NRAS, KRAS4A and KRAS4B. It is a GTP (guanosine triphosphate) binding protein. RAS is located on the inner surface of the cell membrane, with receptor tyrosine kinase (RTK) upstream. After activation, it regulates downstream signaling pathways such as PI3K and RAF, thereby regulating cell growth, survival, migration, differentiation and other functions.
  • RAS receptor tyrosine kinase
  • RAS has two main states in the body: an inactive state bound to GDP (guanosine diphosphate) and an activated state bound to GTP. Its activity is regulated by two proteins.
  • the guanine nucleotide exchange factor (GEF) promotes the release of GDP from the RAS protein, allowing GTP to bind and activate RAS; the GTPase activating protein (GAP) activates the GTP of the RAS protein.
  • GEF guanine nucleotide exchange factor
  • GAP GTPase activating protein
  • Enzyme activity hydrolyzes GTP bound to the RAS protein into GDP, thereby inactivating RAS.
  • the RAS protein is in an inactive state. After mutation, the conformation changes, RAS is in a continuously activated state, and the downstream signaling pathways are also continuously activated, leading to the occurrence of various cancers.
  • RAS was the first oncogene to be identified and is the oncogene with the highest mutation rate, accounting for an average of 25% in human cancers.
  • the most common oncogenic mutation in the RAS family is KRAS (85%), while NRAS (12%) and HRAS (3%) are less common.
  • KRAS mutations are mainly found in a series of cancers such as pancreatic cancer (95%), colorectal cancer (52%), and lung cancer (31%).
  • the most common mutation mode of KRAS is point mutation, which mostly occurs in G12, G13 in p-loop (aa 10-17) and Q61 in Switch II region (aa59-76). Among them, G12 mutation is the most common (83%).
  • KRAS G12D is the most common pathogenic mutation in pancreatic cancer, intestinal cancer, endometrial cancer, and lung cancer, with incidence rates of 36%, 12%, 6%, and 4% respectively. %.
  • KRAS G12D There are currently no specific targeted drugs for KRAS G12D, and there is great clinical demand. More selective, KRAS G12D inhibitors with better activity and safety have the potential to treat a variety of cancers and have broad market prospects.
  • the object of the present invention is to provide a compound represented by general formula (XV) or (XV-A), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • Ring E is selected from C 3-12 cycloalkyl or 3-12-membered heterocyclyl; preferably 5-8-membered saturated or unsaturated heterocyclyl, 7-10-membered fused heterocyclyl or 6-10-membered bridged heterocyclyl base; more preferably 5-membered heterocyclyl, 6-membered heterocyclyl, 5-6-membered heterocyclyl and C 3-6 cycloalkyl, 5-6-membered heterocyclyl and 5-6-membered heterocyclyl, 5- 6-membered heterocyclyl acene, 5-6-membered heterocyclyl and 5-6-membered heteroaryl or 6-10-membered bridged heterocyclyl; further preferred further preferred further preferred
  • the structures represented include but are not limited to the following types
  • any two R j are linked with their adjacent atoms to form a C 3-6 cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocyclic group, optionally further selected from deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, and mercapto.
  • R a1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 2- 4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, the amino group, C 1- 3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 2-4 alkenyl , C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10
  • R b1 and R b2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl Base, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 1 -6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3
  • R e2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 Haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkyl-C(O)O-, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl, -OC(O)(CH 2 ) n1 R 4 , - O(CH 2 ) n1 C(O)R 4 , -O(CH 2 ) n1 C(O)OR 4 , -O(CH 2 ) n1 OC(O)OR 4 , -OC(O)O(CH 2 ) n
  • R e1 , Re3 , Re4 , Re5 , Re6 and Re7 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1 -6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkene base, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl Base, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloal
  • R 4 or R 5 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered
  • R 4 and R 5 are linked to their adjacent atoms to form a C 3-8 cycloalkyl group or a 3-8 membered heterocyclic group, optionally further selected from deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, and mercapto.
  • R DD , R EE or R FF are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl , C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano Substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycl
  • n1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n9 is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n10 is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • t is selected from 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is further represented by general formula (XVI), (XVI-A) or (XVI-B):
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (XIX), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • X 1 is selected from N or CH;
  • X 2 is selected from CR c2 R c3 or N-OR c1 ;
  • Ring G is selected from a 5-8-membered saturated or unsaturated heterocyclyl group, a 7-10-membered fused heterocyclyl group or a 6-10-membered bridged heterocyclyl group; preferably a 5-8-membered saturated or unsaturated monocyclic heterocyclyl group , 5-6 membered heterocyclyl and C 3-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl and 5-6 membered heterocyclyl, 5-6 membered heterocyclyl acene, 5-6 membered heterocycle 5-6 membered heteroaryl or 6-10 membered bridged heterocyclyl; further preferred
  • any two R m are linked with their adjacent atoms to form a C 3-6 cycloalkyl group or a 3-6 membered heterocyclic group, optionally further selected from deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, and mercapto.
  • R a1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 Haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3 -8-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10-membered heteroaryl, -C(O)(CH 2 ) n9 R 4 , -C(O)O(CH 2 ) n9 R 4 or - C(O)[(CH 2 NR FF C(O))] n10 (CH 2 ) n9 R 4 , the amino group, C 1-3 alkyl group, C 1-3 deuterated alkyl group, C 1-3 Haloalkyl
  • R a2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 Haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl , C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated Alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl
  • R b1 and R b2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl base, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 1 -6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 3
  • R d1 and R d2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl Base, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3- 12- cycloalkyl, 3-12-membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14-membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl base, 3-12 membered heterocyclyl
  • R d1 and R d2 are linked to their adjacent atoms to form a C 3-8 cycloalkyl group, optionally further modified by deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, thiol, oxo, thio , C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 2 -4 alkenyl and C 2-4 alkynyl are substituted with one or more substituents; preferably linked to form cyclopropyl or cyclobutyl, optionally further
  • the step is deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C Substituted with one or more substitu
  • R e2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 Haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkyl-C(O)O-, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl, -OC(O)(CH 2 ) n1 R 4 , - O(CH 2 ) n1 C(O)R 4 , -O(CH 2 ) n1 C(O)OR 4 , -O(CH 2 ) n1 OC(O)OR 4 , -OC(O)O(CH 2 ) n
  • R e1 , Re3 , Re4 , Re5 , Re6 and Re7 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1 -6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkene base, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl Base, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloal
  • R c1 , R c2 or R c3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl , C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano Substituted C 1-6 alkyl, C 3
  • R c2 and R c3 are linked with their adjacent atoms to form a C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group, optionally further selected from deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, and mercapto.
  • R 4 or R 5 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered
  • R DD , R EE or R FF are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl , C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano Substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycl
  • v is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • x1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n9 is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n10 is selected from 0, 1, 2, 3 or 4.
  • the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is further represented by general formula (XVIII):
  • X 1 is selected from N or CH;
  • X 2 is selected from CR c2 R c3 or N-OR c1 ;
  • R a1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 Haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3 -8-membered heterocyclic group, C 6-10 aryl group or 5-10 membered heteroaryl group, the amino group, C 1-3 alkyl group, C 1-3 deuterated alkyl group, C 1-3 haloalkyl group, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 yuan Heterocyclyl, C
  • R b1 and R b2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl base, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 1 -6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkylthio, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 Alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3
  • R e2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 Haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkyl-C(O)O-, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl, 5-14 membered heteroaryl, -OC(O)(CH 2 ) n1 R 4 , - O(CH 2 ) n1 C(O)R 4 , -O(CH 2 ) n1 C(O)OR 4 , -O(CH 2 ) n1 OC(O)OR 4 , -OC(O)O(CH 2 ) n
  • R e1 , Re3 , Re4 , Re5 , Re6 and Re7 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1 -6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkene base, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl Base, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloal
  • R 4 or R 5 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3 -12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2 -6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered
  • R FF is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano-substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycl
  • R c1 , R c2 or R c3 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl , C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano Substituted C 1-6 alkyl, C 3
  • R c2 and R c3 are linked with their adjacent atoms to form a C 3-8 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group, optionally further selected from deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, and mercapto.
  • Rk is each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkyl-C(O)O-, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, hydroxyl group, C 1-6 Alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl,
  • any two R k are linked with their adjacent atoms to form a C 3-6 saturated or unsaturated cycloalkyl group or a 3-6 membered saturated or unsaturated heterocyclic group, optionally further selected from deuterium, halogen, amino , Nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, Substituted with one or more substituents of C 1-3 alkylthio, C 1-3 haloalkoxy, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl; preferably linked to form cyclopropyl, 5-6 A saturated or unsaturated heterocyclic group, optionally further selected from deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, mercapto, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1 -3 haloalky
  • u is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n1 is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • n9 is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n10 is selected from 0, 1, 2, 3 or 4;
  • n11 is selected from 1, 2 or 3;
  • n12 is selected from 1, 2 or 3.
  • the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is characterized in that in general formula (XVIII)
  • the structure is selected from 3-8-membered N-containing heterocyclic groups substituted by u R k ; preferably, selected from 3-8-membered N-containing heterocyclic groups; more preferably, selected from 4-8-membered N-containing heterocyclic groups base; further preferably, selected from
  • the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is characterized in that the compound is further represented by general formula (XVII):
  • Rk is each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 alkyl-C(O)O-, C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, hydroxyl group, C 1-6 Alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl,
  • the base is optionally further
  • any two R k are linked with their adjacent atoms to form a C 3-6 saturated or unsaturated cycloalkyl group or a 3-6 membered saturated or unsaturated heterocyclic group, optionally further selected from deuterium, halogen, amino , Nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 hydroxyalkyl, C 1-3 alkoxy, Substituted with one or more substituents of C 1-3 alkylthio, C 1-3 haloalkoxy, C 2-4 alkenyl or C 2-4 alkynyl; preferably linked to form cyclopropyl, 5-6 A saturated or unsaturated heterocyclic group, optionally further selected from deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, mercapto, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1 -3 haloalky
  • R b is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano-substituted C 1-6 alkyl, -C(O)- C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1 -6- hydroxyalkyl, cyano-substituted C 1-6 al
  • u is selected from 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • y is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • n11 is selected from 1, 2 or 3;
  • n12 is selected from 1, 2 or 3.
  • the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is characterized in that the compound is further represented by general formula (XVII-1):
  • the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is characterized in that R c1 is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, iso Propyl, tert-butyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterated propyl, deuterated isopropyl, halomethyl, haloethyl, halopropyl, haloisopropyl, preferably methyl;
  • R c2 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterated propyl, deuterated isopropyl, halomethyl, haloethyl, halopropyl, haloisopropyl, preferably hydrogen or fluorine;
  • R c3 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, cyano, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterated propyl, deuterated isopropyl, halomethyl, haloethyl, halopropyl, haloisopropyl, preferably hydrogen or fluorine.
  • the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is characterized in that R b1 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, Hydroxy, cyano, nitro, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterated propyl, deuterated isopropyl, halomethyl, haloethyl base, halopropyl, haloisopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, halomethoxy, haloethoxy, halopropoxy, halo Isopropoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl, preferably fluorine or chlorine;
  • R b2 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy , isopropoxy, halomethoxy, haloethoxy, halopropoxy, haloisopropoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxyisopropyl or methyl sulfide radical, optionally further selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, halomethoxy base, haloethoxy, halopropoxy, haloisopropoxy, deuterated methoxy, deuterated ethoxy, deuterated propoxy, deuterated isopropoxy, hydroxymethyl, Substituted
  • Re1 , Re3 , Re6 and Re7 are each independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, hydroxyl, mercapto, cyano, nitro, methyl, ethyl, propyl, iso Propyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterated propyl, deuterated isopropyl, halomethyl, haloethyl, halopropyl, haloisopropyl, methoxy, ethyl Oxygen, propoxy, isopropoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl, preferably hydrogen, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl;
  • R e2 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterium Propyl, deuterated isopropyl, halomethyl, haloethyl, halopropyl, haloisopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, hydroxymethyl hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl, preferably hydroxyl, amino, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl;
  • R e4 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, methyl, ethyl, propyl, vinyl, propenyl, ethynyl, propynyl, isopropyl base, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterated propyl, deuterated isopropyl, halomethyl, haloethyl, halopropyl, haloisopropyl, methoxy, ethoxy hydroxyl, propoxy, isopropoxy, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl, preferably hydroxyl, amino, cyano, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, ethynyl or trisyl Fluoromethyl;
  • R e5 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, hydroxyl, cyano, nitro, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, deuterium Propyl, deuterated isopropyl, halomethyl, haloethyl, halopropyl, haloisopropyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, hydroxymethyl hydroxyethyl, hydroxypropyl or hydroxyisopropyl, preferably hydroxyl, amino, fluorine, chlorine, methyl or trifluoromethyl.
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 1 is selected from C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, and the C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl are optionally substituted by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyanide Base, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, thio, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano-substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl , substituted by one or more substituents in C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl; preferably phenyl, naphthyl, 5-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl or benzo 5-6 One-membered heteroaryl, the pheny
  • R 2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, thio, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl Base, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n4a OR d , -(CH 2 ) n4a SR d , -(CH 2 ) n4a NR d R e , -(CH 2 ) n4a C(O)R d or -(CH 2 ) n4a C(O)NR d R e , the amino group
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, thio, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl base, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkene base, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , cyano-substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloal
  • R 4a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, thio, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 Alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano-substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered Heteroaryl, the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 Alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano-substituted C 1-6 alkyl, C 3
  • R 5a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, thio, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl base, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkene base, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , cyano-substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cyclo
  • R a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano-substituted C 1-6 alkyl, -C(O)- C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n5a R m , -(CH 2 ) n5a OR m , -(CH 2 ) n5a SR m , -(CH 2 ) n5a NR m R n , -(CH 2 ) n5a C(O)R m ,
  • R b , R c , R d and R e are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, -C(O)-C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, Described amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, Halogenated C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyan
  • any two R cs are linked with their adjacent atoms to form a C 3-12 cycloalkyl group, a 3-12 membered heterocyclyl group, a C 6-12 aryl group or a 5-12 membered heteroaryl group, and the C 3- 12- cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 5-12 membered heteroaryl, optionally deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 Alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, thio, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano-substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl and 5 -Substitute
  • Rm and Rn are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, -C(O)-C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl or 5-12 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 Alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano-substituted C 1-6 alkyl
  • n1a is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • n2a is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • n4a is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • n5a is selected from 0, 1, 2 or 3;
  • n1 is selected from 0, 1 or 2;
  • x is selected from 0, 1, 2, 3, 5 or 6;
  • y is selected from 0, 1, 2, 3, 5, or 6;
  • z is selected from 0, 1, 2, 3, 5 or 6.
  • the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is characterized in that the compound is further represented by general formula (II):
  • R 2a is selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, oxo, thio, C 1- 6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, halo C 1-6 alkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, cyano substituted C 1-6 alkyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-12 aryl, 5-12 membered heteroaryl, -OR d , -NR d R e , -C(O)R d or - C(O)NR d R e , the amino group, C 1-6 alkyl group, C 2-6 alkenyl group, C 2-6 alkynyl group, C 1-6 deuterated alkyl group, C 1-6 haloalkyl group , C 1-6 alk
  • R 6a , R 6b , R 6c , R 6d , R 6e , R 6f or R 6g are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio.
  • the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is characterized in that the compound is further represented by general formula (III):
  • R 7a , R 7b , R 7c , R 7d or R 7e are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, nitro, hydroxyl, cyano, mercapto, oxo, thio, C 1-6 alkyl Base, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, the amino group, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 Alkynyl, C 3-12 cycloalkyl
  • the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is characterized in that R b is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, bromine, iodine, amino, Cyano, methyl, ethyl, deuterated methyl, deuterated ethyl, halomethyl, haloethyl, methoxy, ethoxy, deuterated methoxy, deuterated ethoxy, halo Substituted methoxy, haloethoxy, hydroxymethyl or hydroxyethyl, preferably hydrogen or fluorine;
  • y 0, 1 or 2.
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (XVII-D), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • X2 , Rb , Rk , n11, n12, y and u are as defined in any of the above embodiments.
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (XVII-E), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl , substituted by one or more substituents in 5-14-membered heteroaryl, C 1-6 alkylaminocarbonyl or (C 1-6 alkyl) 3 -Si-C 2-6 alkynyl;
  • R y is selected from hydrogen or Pg
  • the Pg is selected from allyloxycarbonyl, trifluoroacetyl, 2,4-dimethoxybenzyl, watmethoxycarbonyl, 9-fluorenemethoxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, p-methoxybenzyl, Acetyl, benzyloxycarbonyl, phthaloyl, tert-butoxycarbonyl, benzyl or p-methoxyphenyl; preferably tert-butoxycarbonyl;
  • X 2 , R a2 , R b1 , R b2 , R b , R k , n11 , n12 , y and u are as defined in any of the above embodiments.
  • the present invention also provides a method for the compound represented by general formula (XVII), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, which includes the following steps:
  • R cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 Deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl Substituted with one or more substituents of , 5-14 membered heteroaryl, C 1-6 alkylaminocarbonyl or (C 1-6 alkyl) 3 Si-C 2-6 alkynyl;
  • Rz is selected from halogen, preferably chlorine, bromine or iodine;
  • R y is selected from hydrogen or Pg
  • the Pg is selected from allyloxycarbonyl, trifluoroacetyl, 2,4-dimethoxybenzyl, watmethoxycarbonyl, 9-fluorenemethoxycarbonyl, p-toluenesulfonyl, p-methoxybenzyl, Acetyl, benzyloxycarbonyl, phthaloyl, tert-butoxycarbonyl, benzyl or p-methoxyphenyl; preferably tert-butoxycarbonyl;
  • the base is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium n-propoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, trimethylamine, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine. ; Preferably sodium hydride;
  • Rw is selected from boronic acid group, borate group, chain boronic acid ester group or cyclic boronic acid ester group;
  • the base is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium n-propoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, trimethylamine, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine. ; Preferably sodium hydroxide or potassium hydroxide;
  • the palladium catalyst is selected from the group consisting of (1,1'-bis(diphenylphosphine)ferrocene)palladium dichloride, tetrakis(triphenylphosphine)palladium, bis(triphenylphosphine)palladium dichloride, Palladium acetate or methanesulfonic acid [n-butylbis(1-adamantyl)phosphine](2-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II); preferably methanesulfonic acid [n-butyl Bis(1-adamantyl)phosphine](2-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II);
  • the compound represented by the general formula (XVII-E) or the compound represented by the general formula (XVII-G) is optionally removed from the protecting group to obtain the compound represented by the general formula (XVII) or its stereoisomers and pharmaceutically acceptable salts thereof ;
  • X 2 , R a2 , R b1 , R b2 , Re1 , Re2 , Re3 , Re4 , Re5 , Re6 , Re7 , R b , R k , y and u are as in any of the above embodiments. definition.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by the general formula (XIX), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, which includes the following steps:
  • R 6 is selected from hydrogen or hydroxyl protecting group; the hydroxyl protecting group is selected from methyl, tert-butyl, triphenyl, methylthiomethyl ether, 2-methoxyethoxymethyl ether, methoxymethyl ether , p-methoxybenzyl ether, pivaloyl, benzyl ether, methoxymethyl, trimethylsilyl, tert-butyldisilyl, acetyl, benzoyl or p-toluenesulfonyl; preferred From trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl;
  • the halogenated salt is selected from potassium iodide, sodium iodide, potassium bromide, sodium bromide, potassium chloride or sodium chloride; preferably potassium iodide or sodium iodide;
  • the base is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium n-propoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, trimethylamine, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine ; Preferably N,N-diisopropylethylamine;
  • Ring G , R e6 , R e7 , R m , x1 and v are as described in any of the above embodiments.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by general formula (XV) or (XV-A), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt:
  • R 6 is selected from hydrogen or hydroxyl protecting group; the hydroxyl protecting group is selected from methyl, tert-butyl, triphenyl, methylthiomethyl ether, 2-methoxyethoxymethyl ether, methoxymethyl ether , p-methoxybenzyl ether, pivaloyl, benzyl etheryl, methoxymethyl, trimethylsilyl, tert-butyldisilyl, acetyl, benzoyl or p-toluenesulfonyl; preferred From trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl;
  • the halogenated salt is selected from potassium iodide, sodium iodide, potassium bromide, sodium bromide, potassium chloride or sodium chloride; preferably potassium iodide or sodium iodide;
  • the base is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium n-propoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, trimethylamine, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine ; Preferably N,N-diisopropylethylamine;
  • Ring E, R a1 , R b1 , R b2 , R e1 , Re2 , Re3 , Re4 , Re5 , Re6 , Re7 , R j and t are as described in any of the above embodiments.
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by general formula (XVIII), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, which includes the following steps:
  • R 6 is selected from hydrogen or hydroxyl protecting group; the hydroxyl protecting group is selected from methyl, tert-butyl, triphenyl, methylthiomethyl ether, 2-methoxyethoxymethyl ether, methoxymethyl ether , p-methoxybenzyl ether, pivaloyl, benzyl ether, methoxymethyl, trimethylsilyl, tert-butyldisilyl, acetyl, benzoyl or p-toluenesulfonyl; preferred From trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl;
  • the halogenated salt is selected from potassium iodide, sodium iodide, potassium bromide, sodium bromide, potassium chloride or sodium chloride; preferably potassium iodide or sodium iodide;
  • the base is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium n-propoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, trimethylamine, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine ; Preferably N,N-diisopropylethylamine;
  • the present invention also provides a method for preparing the compound represented by general formula (XVII), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, which includes the following steps:
  • R 6 is selected from hydrogen or hydroxyl protecting group; the hydroxyl protecting group is selected from methyl, tert-butyl, triphenyl, methylthiomethyl ether, 2-methoxyethoxymethyl ether, methoxymethyl ether , p-methoxybenzyl ether, pivaloyl, benzyl etheryl, methoxymethyl, trimethylsilyl, tert-butyldisilyl, acetyl, benzoyl or p-toluenesulfonyl; preferred From trimethylsilyl or tert-butyldimethylsilyl;
  • the halogenated salt is selected from potassium iodide, sodium iodide, potassium bromide, sodium bromide, potassium chloride or sodium chloride; preferably potassium iodide or sodium iodide;
  • the base is selected from the group consisting of sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, sodium n-propoxide, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide, trimethylamine, triethylamine or N,N-diisopropylethylamine ; Preferably N,N-diisopropylethylamine;
  • X 2 , R a2 , R b1 , R b2 , Re1 , Re2 , Re3 , Re4 , Re5 , Re6 , Re7 , R b , R k , y and u are as in any of the above embodiments. narrate.
  • the present invention also provides a preferred embodiment, involving a pharmaceutical composition, which includes a therapeutically effective dose of the compound described in any of the above texts, its stereoisomers or its pharmaceutically acceptable salts or its prodrugs and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the present invention further relates to the compounds described in any of the above texts, their stereoisomers or their pharmaceutically acceptable salts or their prodrugs, or the application of the described pharmaceutical compositions in the preparation of KRAS inhibitor drugs; preferably Application in KRAS G12D, KRAS G12V, KRAS G13D mutation drugs.
  • the present invention also provides a preferred solution, and also relates to the compound, its stereoisomers or its pharmaceuticals.
  • the weight percentage of the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is 0.1% to 95% based on free base, preferably 90%, 85%, 80%, 75%, 70%, 60%, 50%.
  • the pharmaceutical composition is selected from tablets, capsules, liquid preparations or injections, and preferably also contains a filler, optionally a disintegrant, or further contains an auxiliary agent.
  • a filler optionally a disintegrant, or further contains an auxiliary agent.
  • One or more fluids or lubricants are selected from tablets, capsules, liquid preparations or injections, and preferably also contains a filler, optionally a disintegrant, or further contains an auxiliary agent.
  • the pharmaceutical composition is an immediate release formulation or a sustained release formulation.
  • the pharmaceutical composition has a unit dose of the compound, its stereoisomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, calculated as free base, of 1-1000 mg, preferably 1-1000 mg. 500 mg, or preferably 1 mg, 2 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 80 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg or 500 mg.
  • the compounds, stereoisomers thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof may be administered by any convenient method, e.g., orally, parenterally, bucally, sublingually, nasally, Rectal, intrathecal or transdermal administration, and pharmaceutical compositions adjusted accordingly.
  • the compounds, stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof can be formulated into liquid or solid preparations, such as syrups, suspensions, emulsions, tablets, capsules , powder, granules, or lozenges.
  • the present invention also provides a preferred embodiment, involving any of the compounds described herein, their stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, or the pharmaceutical compositions described in this article.
  • Application in medicines for diseases or conditions such as South syndrome, leopard skin syndrome, leukemia, neuroblastoma, melanoma, esophageal cancer, head and neck tumors, breast cancer, lung cancer and colon cancer; preferably non-small cell lung cancer, Colon cancer, esophageal cancer, and head and neck tumors.
  • the present invention also provides a preferred solution involving the use of the compounds and compositions of the present invention in the treatment of Noonan syndrome, leopard skin syndrome, leukemia, neuroblastoma, melanoma, breast cancer, esophageal cancer, head and neck tumors, Use in diseases or conditions such as lung cancer and its colon cancer.
  • the invention provides a method of treating a cancer disorder, comprising administering a compound or composition of the invention to a patient suffering from a cancer disorder.
  • the cancer treated by a compound or composition of the invention is Noonan syndrome, leopard skin syndrome, leukemia, neuroblastoma, melanoma, breast cancer, esophageal cancer, head and neck tumors, gastric cancer, lung cancer and colon cancer; non-small cell lung cancer, colon cancer, esophageal cancer, and head and neck tumors are preferred.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, which is a straight or branched chain group containing 1 to 20 carbon atoms, preferably an alkyl group containing 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms alkyl group, further preferably an alkyl group of 1 to 6 carbon atoms, and most preferably an alkyl group of 1 to 3 carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1 ,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2- Methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3 -Dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 4 -Heptyl, 1-propylbutyl, 2-methylhexyl
  • lower alkyl groups containing 1 to 6 carbon atoms include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, n-heptyl, 4-heptyl, 1-propylbutyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methyl Pentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylmethylpropyl, 2,3
  • Alkyl groups may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituents may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituents are preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl groups: Base, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkyl Oxygen group, heterocycloalkyloxy group, cycloalkylthio group, heterocycloalkylthio group, oxo group, carboxyl group or carboxylate group.
  • methyl group, ethyl group, isopropyl group, tert-butyl group and haloalkyl group are preferred.
  • alkylene refers to a divalent alkyl group formed by further substitution of one hydrogen atom of an alkyl group, wherein alkyl is as defined above.
  • methylene refers to -CH 2 -
  • ethylene refers to -(CH 2 ) 2 -
  • propylene refers to -(CH 2 ) 3 -
  • butylene refers to -(CH 2 ) 4 -etc.
  • the point of attachment of the alkylene chain to the rest of the molecule and to the group may be via one carbon or any two carbons within the chain.
  • the alkylene group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from Alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cyclo Alkoxy group, heterocycloalkoxy group, cycloalkylthio group, heterocycloalkylthio group, oxo group, carboxyl group or carboxylic acid ester group, the present invention is preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl alkyl, deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl and hydroxyl-substituted alkyl.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, which is a straight or branched chain group containing 2 to 20 carbon atoms, preferably containing 2 Alkenyl groups containing up to 12 carbon atoms are more preferred, alkenyl groups containing 2 to 8 carbon atoms are more preferred, alkenyl groups containing 2 to 6 carbon atoms are further preferred, and alkenyl groups containing 2 to 4 carbon atoms are most preferred. For example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl or 3-butenyl, etc. Alkenyl may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • alkynyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, which is a straight or branched chain group containing 2 to 20 carbon atoms, preferably containing 2 An alkynyl group containing to 12 carbon atoms is more preferred, an alkynyl group containing 2 to 8 carbon atoms is more preferred, an alkynyl group containing 2 to 6 carbon atoms is further preferred, and an alkynyl group containing 2 to 4 carbon atoms is most preferred. For example, ethynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl or 3-butynyl, etc.
  • the alkynyl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 carbon atoms, preferably 3 to 12 carbon atoms, and more preferably 3 to 8 carbon atoms. carbon atoms, and further preferably contains 3 to 6 carbon atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene base, cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyl includes spiro ring, fused ring and bridged ring cycloalkyl, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent containing 3 to 20 ring atoms, one or more of which are selected from nitrogen, oxygen, C(O) or heteroatoms of S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), excluding the ring portion of -OO-, -OS- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon.
  • it contains 3 to 12 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; more preferably it contains 3 to 10 ring atoms; most preferably it contains 3 to 8 ring atoms; more preferably it contains 3 to 6 ring atoms; further Preferred are 3-6-membered heterocyclyl groups containing 1-3 nitrogen atoms, optionally substituted by 1-2 oxygen atoms, sulfur atoms, and oxo groups, including nitrogen-containing monocyclic heterocyclyl groups and nitrogen-containing spiroheterocyclyl groups. Or nitrogen-containing fused heterocyclic group.
  • Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl groups include oxetanyl, azetidinyl, thietanyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyranyl base, dihydroimidazolyl, dihydrofuryl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, azepanyl, 1,4-diazepanyl, pyranyl or tetrahydrothiopyranyldioxide group, etc.; preferably oxetanyl, azetidinyl, thietanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrofuranyl Pyranyl, tetrahydrothiophenyl
  • Polycyclic heterocyclyl groups include spirocyclic, fused-cyclic and bridged-cyclic heterocyclyl groups; the involved spirocyclic, fused-cyclic and bridged-cyclic heterocyclyl groups are optionally connected to other groups through a single bond, or through a ring. Any two or more atoms on are further connected to other cycloalkyl groups, heterocyclyl groups, aryl groups and heteroaryl groups.
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group with 5 to 20 membered monocyclic rings sharing one atom (called a spiro atom), in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(O ) m (where m is an integer from 0 to 2) heteroatoms, and the remaining ring atoms are carbon. It may contain one or more double bonds, but no ring has a fully conjugated pi-electron system. It is preferably 5 to 12 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the spiroheterocyclyl group is divided into a single spiroheterocyclyl group, a double spiroheterocyclyl group or a polyspiroheterocyclyl group, and is preferably a single spiroheterocyclyl group and a double spiroheterocyclyl group.
  • spiroheterocyclyl More preferably, it is a 3-membered/5-membered, 3-membered/6-membered, 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered single spiroheterocyclic group.
  • spiroheterocyclyl include: wait.
  • fused heterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group with 5 to 20 members, each ring in the system shares an adjacent pair of atoms with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more Double bonds, but no ring has a fully conjugated pi electron system, one or more of the ring atoms is a heteroatom selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer 0 to 2), and the remaining rings
  • the atom is carbon.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 7 to 10 yuan.
  • the number of constituent rings it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups, preferably bicyclic or tricyclic, more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic groups.
  • fused heterocyclyl groups include: wait.
  • bridged heterocyclyl refers to a 5- to 14-membered polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms that are not directly connected. It may contain one or more double bonds, but no single ring has completely shared atoms.
  • a yoke of pi-electron systems in which one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or S(O) m (where m is an integer from 0 to 2) and the remaining ring atoms are carbon.
  • it is 6 to 14 yuan, more preferably 6 to 10 yuan.
  • the number of constituent rings it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclyl groups, preferably bicyclic, tricyclic or tetracyclic, more preferably bicyclic or tricyclic.
  • bridged heterocyclyl groups include: wait.
  • the heterocyclyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, where the ring attached to the parent structure is heterocyclyl, non-limiting examples of which include: wait.
  • Heterocyclyl may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio group, oxo group, carboxyl group or carboxylate group.
  • aryl refers to a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic (that is, a ring sharing adjacent pairs of carbon atoms) group having a conjugated ⁇ electron system, preferably 6 to 12 members, more preferably It is 6 to 10 yuan, and phenyl or naphthyl is further preferred.
  • the aryl ring can be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, including benzo 5-10 membered heterocyclyl, benzo 3-8 membered cycloalkyl, benzo 3-8 membered Heterocyclyl and naphtho 5-6 membered heteroaryl, preferably benzo 5-6 membered heteroaryl, benzo 3-6 membered cycloalkyl and benzo 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl is A heterocyclic group containing 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms; or a three-membered nitrogen-containing fused ring containing a benzene ring.
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, Alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycle Alkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing 1 to 4 heteroatoms and 5 to 14 ring atoms, where the heteroatoms are selected from oxygen, sulfur and nitrogen.
  • the heteroaryl group is preferably 5 to 12 yuan, more preferably 5 to 10 yuan, further preferably 5 to 8 yuan, even more preferably 5 yuan or 6 yuan, such as imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl , oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, 2-pyridinone, pyrimidinyl, thiadiazole, pyrazinyl, etc., preferably pyridyl, oxadiazolyl, triazolyl, Thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrimidinyl
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkyl, Thio, alkylamino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio group, carboxyl group or carboxylate group.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), where alkyl is as defined above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the alkoxy group may Is optionally substituted or unsubstituted, when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl amino group, halogen, mercapto group, hydroxyl group, nitro group, cyano group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, Aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio,
  • Haloalkyl refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where alkyl is as defined above.
  • Haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.
  • Hydroalkyl refers to an alkyl group substituted by hydroxyl, wherein alkyl is as defined above.
  • alkylthio refers to -S-(alkyl) and -S-(unsubstituted cycloalkyl), where alkyl is as defined above.
  • alkylthio groups include: methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio, cyclohexylthio, and the alkylthio may be Is optionally substituted or unsubstituted, when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, which are independently selected from alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkyl Amino, halogen, mercapto, hydroxyl, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloal
  • Aminocarbonyl refers to NH 2 -C(O)-.
  • Alkylaminocarbonyl refers to an aminocarbonyl group (NH 2 -C(O)-) in which one or both of the two hydrogens are substituted by an alkyl group, where alkyl is as defined above.
  • Alkylamino means that one or both of the two hydrogens on the amino group are substituted by alkyl, where alkyl is as defined above.
  • Alkylcarbonyl or “acyl” refers to (alkyl)-C(O)-, where alkyl is as defined above.
  • Chained borate group means R and R' are selected from alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, deuterated alkoxy or haloalkoxy, and each substituent is as defined above.
  • Cyclic boronic acid ester group means The ring can be a 5-membered ring, a 6-membered ring or a 7-membered ring.
  • one or more hydrogen atoms on the ring are substituted by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, alkyl, deuterated.
  • Alkyl, haloalkyl, hydroxyalkyl, alkoxy, deuterated alkoxy, haloalkoxy, etc. are substituted, and each substituent is as defined above; preferably substituted or unsubstituted More preferred
  • the hydrogen atoms described in the present invention can be replaced by its isotope deuterium, and any hydrogen atom in the example compounds involved in the present invention can also be replaced by a deuterium atom.
  • Optional or “optional” means that the subsequently described event or circumstance can but need not occur, and that description includes instances where the event or circumstance does or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present. This description includes the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group. .
  • Substituted means that one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, are independently substituted with a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and the person skilled in the art is able to determine (either experimentally or theoretically) possible or impossible substitutions without undue effort. For example, an amino or hydroxyl group with a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom with an unsaturated (eg, olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein, or physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiologically/pharmaceutically acceptable Carriers and excipients.
  • the purpose of pharmaceutical compositions is to facilitate administration to living organisms and facilitate the absorption of active ingredients to exert biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” refer to salts of the compounds of the present invention, which are safe and effective when used in mammals, and have appropriate biological activity.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid mass spectrometry (LC-MS). NMR chemical shifts ( ⁇ ) are given in parts per million (ppm) units. NMR was measured using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic instrument. The measurement solvents were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ). The internal standard was tetrahydrofuran. Methylsilane (TMS).
  • Liquid mass spectrometry LC-M was measured using an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer.
  • the HPLC measurement used Agilent 1200DAD high-pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 ⁇ 4.6mm column) and Waters 2695-2996 high-pressure liquid chromatograph (Gimini C 18 150 ⁇ 4.6mm column).
  • Thin layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specifications used for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai Silica Gel 200 ⁇ 300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the embodiments of the present invention are known and can be purchased on the market, or can be synthesized using or according to methods known in the art.
  • Step 1 Preparation of tert-butylbis(2-carbonylethyl)carbamate
  • Step 2 Preparation of tert-butyl N,N-bis(2-hydroxybut-3-enyl)carbamate
  • Step 3 1-[[tert-butoxycarbonyl-[2-(2,2,2-trichloroethylimidoyl)oxobut-3-enyl]amino]methyl]allyl 2 , Preparation of 2,2-trichloroethylimide
  • reaction solution was filtered, concentrated, and purified by column chromatography to obtain tert-butylrac-(3R,5S)-4-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3,5-divinyl-piper Azine-1-carboxylate (0.22g, yield 24%) was a colorless oil.
  • Step 5 tert-Butylrac-(1S,5R)-8-[(2,4-dimethoxyphenyl)methyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane- Preparation of 6-ene-3-carboxylic acid ester
  • Step 1 Preparation of 7-fluoro-8-(2-triisopropylsilylethynyl)naphthalene-1,3-diphenol
  • the target compound 7-fluoro-8-(2-triisopropylsilylethynyl)naphthalene-1,3-diphenol (18g, yield) was quickly separated and purified on a silica gel chromatography column. 89.4%).
  • Step 2 Preparation of [6-fluoro-4-hydroxy-5-(2-triisopropylsilylethynyl)-2-naphthyl]2,2-dimethylpropionate
  • reaction solution was quenched with saturated sodium bicarbonate solution, the organic phase was concentrated, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated to obtain a crude product, and separated on a silica gel chromatography column to obtain the target compound [6-fluoro-4-hydroxy-5-(2 -Triisopropylsilylethynyl)-2-naphthyl]2,2-dimethylpropionate (5.91 g, yield 79.8%).
  • the reaction was quenched with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with dichloromethane, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated under reduced pressure to obtain a crude product, and separated and purified on a silica gel chromatography column to obtain the target compound [6-fluoro-4-(trifluoromethylsulfoxy) )-5-(2-triisopropylsilylethynyl)-2-naphthyl]2,2-dimethylpropionate (7.24g, yield 87.1%).
  • Step 4 [6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(2-triisopropyl) Preparation of silylethynyl)-2-naphthyl]2,2-dimethylpropionate
  • Step 1 2-[8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-1-naphthyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -Preparation of dioxaboropentane
  • Step 2 2-[8-ethyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-1-naphthyl]-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2 -Preparation of dioxaboropentane
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (1R,5S)-3-phenylmethyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • reaction solution was poured into water (800 mL), extracted three times with ethyl acetate, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, the mother liquor was concentrated, and separated through a silica gel chromatography column to obtain a colorless oily substance tert-butyl (1R, 5S)-3-phenylmethyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (37.7 g, yield 66.2%).
  • Step 2 Preparation of tert-butyl 3-benzyl-1-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 3 Preparation of tert-butyl 1-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 3-phenylmethyl-1,5-dimethyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 2 Preparation of tert-butyl 1,5-dimethyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 1 tert-Butyl 3-[7-chloro-8-fluoro-2-[[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidine-4 Preparation of -yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 2 tert-butyl(1R,5S)-3-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-(pivaloylindenedioneoxy)naphthalene-1-yl)-8- Fluoro-2-((1-(hydroxymethyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diazabicyclo[3.2.1 ] Preparation of octane-8-carboxylate
  • Step 3 tert-Butyl 3-[7-[3-(2,2-dimethylpropyloxy)-8-ethyl-7-fluoro-1-naphthyl]-8-fluoro- 2-[[1-(methylsulfoxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2 .1]
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 4-(methoxyimino)piperidine-1-carboxylate
  • tert-butyl 4-carbonylpiperidine-1-carboxylate (1.59g, 8mmol) and O-methylhydroxylamine hydrochloride (801.77mg, 9.60mmol) in EtOH (20mL) under nitrogen replacement protection , add K 2 CO 3 (3.32g, 24.00mmol), and heat to reflux for 3 hours.
  • the reaction solution was concentrated, extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the organic phase was concentrated to obtain tert-butyl 4-(methoxyimino)piperidine-1-carboxylate (1.2g ,65.71%).
  • Step 3 tert-Butyl(1R,5S)-3-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)naphthalene-1-yl)-8-fluoro- 2-((1-((4-(methoxyimino)piperidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl) Preparation of -3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 4 1-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-7-(8-ethyl) yl-7-fluoro-3-hydroxynaphth-1-yl)-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl)oxo)methyl)cyclopropyl)methyl)piperidine- Preparation of 4-keto O-methyloxime
  • the reaction solution was concentrated and purified by preparative HPLC to obtain the target product 1-((1-(((4-((1R,5S))-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl )-7-(8-ethyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl)oxo)methyl)cyclopropan methyl)piperidin-4-one O-methyloxime (450 mg, 60.29%).
  • Step 1 (1R,5S)-3-(7-chloro-8-fluoro-2-((1-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)pyridine
  • reaction solution was quenched with saturated NaHCO 3 aqueous solution, extracted with dichloromethane, and the organic phase was washed with saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain (1R, 5S)-3-(7-chloro-8- Fluoro-2-((1-((methylsulfonyl)oxy)methyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8- Diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester (480 mg, yield 100%).
  • Step 2 (1R,5S)-3-[7-chloro-8-fluoro-2-[[1-[(4-methoxyimino-1-piperidyl)methyl]cyclopropyl]
  • Step 3 (1R,5S)-3-[7-[5-amino-3-chloro-2-(trifluoromethyl)phenyl]-8-fluoro-2-[[1-[(4- Methoxyimino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2. 1] Preparation of octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 4 3-Chloro-5-[4-[(1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-8-fluoro-2-[[1- [(4-Methoxyimino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-4-(trifluoromethyl )
  • Example 28 For the synthesis of Examples 26 to 27, refer to Example 28.
  • Step 1 tert-butyl 3-[2-[[1-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxomethyl]cyclopropyl]methoxy]-7-[3 -(2,2-dimethylpropyloxy)-8-ethyl-7-fluoro-1-naphthyl]-8-fluoro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl] Preparation of -3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 2 tert-butyl 3-[2-[[1-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxomethyl]cyclopropyl]methoxy]-7-(8 -Ethyl-7-fluoro-3-hydroxy-1-naphthyl)-8-fluoro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2. 1] Preparation of octane-8-carboxylate
  • Step 3 tert-butyl 3-[2-[[1-[[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxomethyl]cyclopropyl]methoxy]-7-[8 -Ethyl-7-fluoro-3-(trifluoromethylsulfoxy)-1-naphthyl]-8-fluoro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8- Preparation of diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 4 tert-Butyl 3-[7-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-8-ethyl-7-fluoro-1-naphthyl]-2-[[1-[[tert -Butyl(diphenyl)silyl]oxomethyl]cyclopropyl]methoxy]-8-fluoro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8- Preparation of diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 5 tert-Butyl 3-[7-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-8-ethyl-7-fluoro-1-naphthyl]-8-fluoro-2-[[1 -(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxy Preparation of acid esters
  • Step 6 tert-Butyl 3-[7-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-8-ethyl-7-fluoro-1-naphthyl]-8-fluoro-2-[[1 -(methylsulfoxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane
  • Methanesulfonyl chloride (46.01 mg, 401.69 ⁇ mol) was added dropwise in an ice bath, and the reaction was brought to room temperature for 30 minutes. Add saturated sodium bicarbonate solution to quench, extract with dichloromethane, dry with anhydrous sodium sulfate, filter, and concentrate to obtain tert-butyl 3-[7-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-8-ethyl Base-7-fluoro-1-naphthyl]-8- Fluoro-2-[[1-(methylsulfoxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo [3.2.1] Octane-8-carboxylate (220.91 mg, yield 100.00%).
  • Step 7 tert-Butyl 3-[7-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-8-ethyl-7-fluoro-1-naphthyl]-8-fluoro-2-[[1 -[(4-methoxyimino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diaza Preparation of heterobicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • N-methoxypiperidin-4-imine 68.36 mg, 533.38 ⁇ mol
  • Step 8 4-[4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro-2-[[1-[(4-methoxyylidene) Amino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-ethyl-6-fluoro-naphthyl-2-amine preparation
  • reaction solution is concentrated and purified by preparative HPLC to obtain 4-[4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro-2-[[1-[ (4-Methoxyimino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-ethyl-6-fluoro -Naphthyl-2-amine (24 mg, yield 34.7%).
  • Step 2 Preparation of tert-butyl 4-((methoxy-d3)imino)piperidine-1-carboxylate
  • reaction solution was quenched by adding saturated NH 4 Cl aqueous solution, extracted with ethyl acetate, and the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain tert-butyl 4-((methoxy-d3)imino)piperidine-1 -Carboxylic acid ester (0.5g, yield 92.6%).
  • Step 4 tert-Butyl(1R,5S)-3-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-(pivaloylindenedioneoxy)naphthalene-1-yl)-8- Fluoro-2-((1-((4-((methoxy-d3)imino)piperidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]
  • Step 5 4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro-2-((1-(( 4-((methoxy-d3)imino)piperidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethyl
  • Step 6 1-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-7-(8-ethyl) yl-7-fluoro-3-hydroxynaphth-1-yl)-8-fluoropyrido[4,3-d]pyrimidin-2-yl)oxo)methyl)cyclopropyl)methyl)piperidine- Preparation of 4-keto O-methyl-d3 oxime
  • Step 3 tert-Butyl(1R,5S)-3-(7-(8-ethyl-7-fluoro-3-(pivaloylindenedioneoxy)naphthalene-1-yl)-8- Fluoro-2-((1-((4-(fluoromethylene)piperidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl )-3,8-Diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid ester preparation
  • Step 4 4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro-2-((1-(( 4-(fluoromethylene)piperidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethyl-6-fluoro
  • Step 5 4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro-2-((1-(( 4-(Fluoromethylene) Preparation of piperidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethyl-6-fluoronaphthalene-2-phenol
  • the crude product was prepared by Compound 4-(4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro-2-((1-( (4-(fluoromethylene)piperidin-1-yl)methyl)cyclopropyl)methoxy)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl)-5-ethyl-6- Fluoronaphen-2-phenol (17 mg, 69% yield).
  • Example 85 For the synthesis of Examples 86 to 90, refer to Example 85.
  • Step 1 6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(2-triisopropylmethyl) Preparation of silylethynyl)naphthalene-2-phenol
  • reaction solution was concentrated and purified by column chromatography to obtain 6-fluoro-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-5-(2- Triisopropylsilylethynyl)naphthalene-2-phenol (5 g, yield 91%).
  • Step 3 tert-Butyl 3-[7-chloro-8-fluoro-2-[[1-(methylsulfoxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d Preparation of ]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 4 tert-Butyl 3-[7-chloro-8-fluoro-2-[[1-[(4-methoxyimino-1-piperidyl)methyl]cyclopropyl]methoxy
  • Step 5 tert-Butyl 3-[8-fluoro-7-[7-fluoro-3-hydroxy-8-(2-triisopropylsilylethynyl)-1-naphthyl]-2- [[1-[(4-Methoxyimino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8 - Preparation of diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 6 tert-Butyl 3-[8-fluoro-7-[7-fluoro-3-(trifluoromethylsulfoxy)-8-(2-triisopropylsilylethynyl)- 1-naphthyl]-2-[[1-[(4-methoxyimino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidine- Preparation of 4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 7 tert-Butyl 3-[7-[3-(tert-butoxycarbonylamino)-7-fluoro-8-(2-triisopropylsilylethynyl)-1-naphthyl ]-8-Fluoro-2-[[1-[(4-methoxyimino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidine- Preparation of 4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 8 4-[4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro-2-[[1-[(4-methoxyylidene) Amino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-6-fluoro-5-(2-triisopropylsilane Preparation of ethynyl)naphthalene-2-amine
  • Step 9 4-[4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro-2-[[1-[(4-methoxyylidene) Amino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-ethynyl-6-fluoro-naphthyl-2-amine preparation
  • Step 1 tert-Butyl 3-[7-[8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-1-naphthyl]-8-fluoro-2-[[1- [(4-Methoxyimino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diaza Preparation of bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 2 tert-Butyl 3-[7-[8-(2-chloroethynyl)-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-1-naphthyl]-8-fluoro-2 -[[1-[(4-Methoxyimino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3, Preparation of 8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 3 5-(2-chloroethynyl)-4-[4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro-2-[[ 1-[(4-Methoxyimino-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-6-fluoro-naphthalene Preparation of -2-phenol
  • Example 143 refers to Example 114, and can also be synthesized in the following manner:
  • reaction solution was cooled to room temperature, quenched by adding water, extracted with ethyl acetate, the organic phases were combined, washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, concentrated, and purified by column chromatography to obtain tert-butyl 4-(difluoromethylene base)piperidine-1-carboxylate (4.5g, yield 38.4%).
  • Step 3 tert-Butyl 3-[8-fluoro-7-[7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-8-(2-triisopropylsilylethynyl)-1 -Naphthyl]-2-[[1-(hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[ 3.2.1] Preparation of octane-8-carboxylate
  • Step 4 tert-Butyl 3-[7-[8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-1-naphthyl]-8-fluoro-2-[[1- (hydroxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid Preparation of esters
  • Step 5 tert-Butyl 3-[7-[8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-1-naphthyl]-8-fluoro-2-[[1- (methylsulfoxymethyl)cyclopropyl]methoxy]pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane- Preparation of 8-carboxylic acid esters
  • Step 6 tert-Butyl 3-[2-[[1-[[4-(difluoromethylene)-1-piperidinyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-7-[ 8-Ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-1-naphthyl]-8-fluoro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8- Preparation of diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 7 4-[4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-2-[[1-[[4-(difluoromethylene)- 1-piperidinyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-8-fluoro-pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-ethynyl-6-fluoro-naphthalene-2 -Preparation of phenol
  • Step 1 Preparation of 2,4-dibromo-3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-8-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 2 Preparation of 3-oxo-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-8-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 3 Preparation of 3-methoxyimino-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-ene-8-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 8-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-7-(8-acetylene) yl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoropyridin[4,3-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)cyclopropyl)methyl)-8-nitrogen
  • Step 6 8-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-7-(8-acetylene) yl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)-8-fluoropyridin[4,3-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)cyclopropyl)methyl)-8-nitrogen
  • reaction solution was added with saturated NaHCO 3 aqueous solution, added with a mixed solution of dichloromethane and methanol for extraction, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, separated by high performance liquid chromatography, and lyophilized to obtain 8-((1-(((4-( (1R,5S)-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-7-(8-ethynyl-7-fluoro-3-hydroxynaphthalen-1-yl)- 8-fluoropyridin[4,3-d]pyrimidin-2-yl)oxy)methyl)cyclopropyl)methyl)-8-azabicyclo[3.2.1]oct-6-en-3-one O-methyloxime (10.5 mg, yield 23.6%).
  • Step 1 Preparation of tert-butyl 4-cyclopropylidenepiperidine-1-carboxylate
  • Step 3 tert-Butyl 3-[2-[[1-[(4-cyclopropylene-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]-7-[8-ethyne methyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-1-naphthyl]-8-fluoro-1,6-naphthyridine-4-yl]-3,8-diazabicyclo [3.2.1] Preparation of octane-8-carboxylate
  • Octane-8-carboxylate 150 mg, 0.2 mmol
  • 4-cyclopropylidene piperidine 80 mg, 0.65 mmol
  • DIPEA 130 mg, 1 mmol
  • NaI 30 mg, 0.2 mmol
  • the crude product obtained is separated and purified by fast silica gel column chromatography to obtain the target compound tert-butyl 3-[2-[[1-[( 4-Cyclopropylene-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]-7-[8-ethynyl-7-fluoro-3-(methoxymethoxy)-1- Naphthyl]-8-fluoro-1,6-naphthyridine-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate (100 mg, yield 64 %).
  • Step 4 4-[2-[[1-[(4-cyclopropylene-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]-4-(3,8-diaza Preparation of bicyclo[3.2.1]octane-3-yl)-8-fluoro-1,6-naphthalene-7-yl]-5-ethynyl-6-fluoro-naphthalen-2-phenol
  • the crude product was separated and purified by preparative HPLC to obtain the target compound 4-[2-[[1-[ (4-Cyclopropylene-1-piperidinyl)methyl]cyclopropyl]methoxy]-4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-3-yl) -8-Fluoro-1,6-naphthyrid-7-yl]-5-ethynyl-6-fluoro-naphthalen-2-ol (30 mg, yield 36%).
  • Step 4 (3-(2,7-dichloro-8-fluoro-5-methylsulfanyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,8-diaza Preparation of bicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 5 3-[7-chloro-2-[[1-[[4-(difluoromethylene)-1-piperidinyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-8-fluoro -5-Methylsulfanyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester preparation
  • reaction solution was added with saturated NH 4 Cl aqueous solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and purified on a silica gel chromatography column to obtain 3-[7-chloro-2-[[1-[[4-(di Fluoromethylene)-1-piperidyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-8-fluoro-5-methylsulfanyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl ]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester (0.3g, yield 43.4%).
  • Step 6 3-[2-[[1-[[4-(difluoromethylene)-1-piperidinyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-8-fluoro-7-[ 7-Fluoro-3-hydroxy-8-(2-triisopropylsilylethynyl)-1-naphthyl]-5-methylsulfanyl-pyridine[4,3-d]pyrimidine-4- Preparation of tert-butyl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • Step 7 3-[2-[[1-[[4-(difluoromethylene)-1-piperidyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-7-(8-ethynyl -7-Fluoro-3-hydroxy-1-naphthyl)-8-fluoro-5-methylsulfanyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diaza
  • Step 8 4-[4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-[[1-[[4-(difluoromethylene)-1- Piperidinyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-8-fluoro-5-methylsulfanyl-pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-ethynyl-6 -Preparation of fluoro-naphthalen-2-ol
  • Second step Preparation of (2-chloro-3-fluoro-6-methylpyridine)-4-carbamic acid tert-butyl ester
  • reaction solution was cooled to room temperature, it was diluted with ethyl acetate, washed with saturated sodium sulfite solution, water and saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and purified by silica gel chromatography column to obtain 2-chloro-3-fluoro- 5-iodo-6-methylpyridin-4-amine (14 g, yield 86.8%).
  • Step 5 Preparation of 4-amino-6-chloro-5-fluoro-2-methylpyridine-3-carboxylic acid methyl ester
  • reaction solution was cooled to room temperature, quenched with saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase was concentrated, and purified by silica gel chromatography column to obtain 4-amino-6-chloro-5-fluoro-2-methylpyridine-3-carboxylic acid. Methyl ester (1.5g, yield 65.52%).
  • Step 6 Preparation of 4-amino-2-(bromomethyl)-6-chloro-5-fluoropyridine-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 7 Preparation of 4-amino-6-chloro-5-fluoro-2-(methoxymethyl)pyridine-3-carboxylic acid methyl ester
  • reaction solution was cooled to 0°C, quenched with saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and purified by silica gel chromatography column to obtain 4-amino -6-Chloro-5-fluoro-2-(methoxymethyl)pyridine-3-carboxylic acid methyl ester (0.9 g, yield 82.6%).
  • Step 8 6-chloro-5-fluoro-2-(methoxymethyl)-4-[(2,2,2-trichloroacetyl)carbamylamino]pyridine-3-carboxylic acid methyl ester
  • Step 9 Preparation of 7-chloro-8-fluoro-5-(methoxymethyl)pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diol
  • 6-chloro-5-fluoro-2-(methoxymethyl)-4-[(2,2,2-trichloroacetyl)carbamylamino]pyridine-3-carboxylic acid methyl The ester (1.5g, 3.43mmol) was dissolved in methanol (15mL), and ammonia methanol solution (5mL, 1M) was added. The reaction solution was stirred at 25°C for 6 hours. The reaction solution was filtered, and the filter cake was collected to obtain 7-chloro-8-fluoro-5-(methoxymethyl)pyrido[4,3-d]pyrimidine-2,4-diol (0.75g, yield 84.2 %).
  • Step 11 3-[2,7-dichloro-8-fluoro-5-(methoxymethyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diaza Preparation of heterobicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step 12 3-[7-chloro-2-[[1-[[4-(difluoromethylene)-1-piperidinyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-8- Tert-butyl fluoro-5-(methoxymethyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylate
  • reaction solution was cooled to 0°C, quenched with saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, the organic phase was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and purified by silica gel chromatography column to obtain 3-[ 7-Chloro-2-[[1-[[4-(difluoromethylene)-1-piperidinyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-8-fluoro-5-(methoxy Methyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane-8-carboxylic acid tert-butyl ester (350 mg, yield 56.3% ).
  • Step 13 3-[2-[[1-[[4-(difluoromethylene)-1-piperidinyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-8-fluoro-7- [7-Fluoro-3-hydroxy-8-(2-triisopropylsilylethynyl)-1-naphthyl]-5-(methoxymethyl)pyrido[4,3-d]pyrimidine
  • reaction solution was microwaved at 100°C for 1 hour.
  • the reaction solution was cooled to room temperature, quenched with saturated ammonium chloride solution, extracted with ethyl acetate, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and purified by silica gel chromatography column to obtain 3-[2-[[1-[[4-(difluoro methylene)-1-piperidyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-8-fluoro-7-[7-fluoro-3-hydroxy-8-(2-triisopropylsilyl) Ethynyl)-1-naphthyl]-5-(methoxymethyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane -8-tert-butylcarboxylate (200 mg, yield 38.9%).
  • Step 14 3-[2-[[1-[[4-(difluoromethylene)-1-piperidinyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-7-(8-ethyne methyl-7-fluoro-3-hydroxy-1-naphthyl)-8-fluoro-5-(methoxymethyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-4-yl]-3,8-di
  • Step 15 4-[4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]oct-3-yl)-2-[[1-[[4-(difluoromethylene)-1 -Piperidyl]methyl]cyclopropyl]methoxy]-8-fluoro-5-(methoxymethyl)pyrido[4,3-d]pyrimidin-7-yl]-5-ethynyl
  • Example 143 or 217 For the synthesis of Examples 250 to 253, refer to Example 143 or 217:
  • Example 143 For the synthesis of Examples 254 to 262, refer to Example 143:
  • test example The purpose of this test example is to test the compound's ability to block the binding of KRAS G12D and SOS1 proteins.
  • the centrifuge (5810R) was purchased from Eppendorf; the liquid container was purchased from Eppendorf or Rainin;
  • microplate reader was purchased from BioTek Company in the United States, and the model is SynergyH1 full-function microplate reader.
  • KRAS-G12D/SOS1 Binding Assay Kit was purchased from Cisbio, item number 63ADK000CB17PEG;
  • GTP was purchased from Sigma, Cat. No. G8877; 384-well plates were purchased from Perkin Elmer, Cat. No. 6007299.
  • Diluent buffer in the kit to dilute the compounds into 10 ⁇ compound solutions of different concentrations, and add 2uL per well to the 384-well plate.
  • Add the 2 ⁇ anti-Tag1-Tb 3+ and anti-Tag2-XL665 mixed solution prepared using detection buffer to the 384-well plate, 10 ⁇ L per well, and incubate at 4°C in the dark for 3 hours.
  • the plate was read using the time-resolved fluorescence program of the Biotek Synergy H1 instrument to detect fluorescence values at emission wavelengths of 665 nm and 620 nm.
  • the signal ratio (665nm/620nm*10,000) was calculated, and the signal ratio and sample concentration were nonlinearly fitted using a four-parameter equation in GraphPad Prism 6 to obtain the IC 50 value.
  • the compounds of the embodiments of the present invention can effectively block the binding of KRAS G12D and SOS1 protein, and have good selectivity for wild type.
  • the proliferation inhibitory activity of the compounds of the examples against five KRAS G12D mutant cell lines SNU-1, HPAF-II, Panc0403, AsPC-1 and GP2D was determined.
  • HPAF-II, PANC0403, AsPC-1 and GP2D were purchased from Nanjing Kebai Biotechnology Co., Ltd.;
  • SNU-1 was purchased from the Cell Bank of the Chinese Academy of Sciences, and Cell Titer-Glo was purchased from Promega with the product number G7573;
  • RPMI 1640 was purchased from Gibco, the item number is 22400089;
  • DMEM was purchased from Gibco, the product number is 11995065; FBS was purchased from Gibco, the product number is 10091148;
  • PBS was purchased from Gibco, the catalog number is 10010023; trypsin was purchased from Gibco, the catalog number is 25200056;
  • SNU-1, HPAF-II, Panc0403, AsPC-1 or GP2D cells are cultured to the appropriate degree of confluence, collect SNU-1, HPAF-II, Panc0403, AsPC-1 or GP2D cells and use complete culture medium to adjust the cells to To determine the appropriate cell density, spread the cell suspension on a 96-well plate, with 90 ⁇ L per well, and place it in a 37°C, 5% CO2 incubator overnight.
  • Use DMSO and culture medium to prepare compound solutions of different concentrations, and set a vehicle control. Add the compound solution to the 96-well plate, 10 ⁇ L per well, and place it in a 37°C, 5% CO2 incubator for about 72 hours. After that, add the CellTiter-Glo solution, shake and mix evenly, and incubate in the dark for 10 minutes. Readings were performed on a BioTek Synergy H1 microplate reader.
  • the inhibition rate was calculated using the luminescence signal value, and the concentration and inhibition rate were calculated using Graphpad Prism software. Perform nonlinear regression curve fitting to obtain the EC 50 value.
  • the compounds of the present invention have significant proliferation inhibitory effects on SNU-1, HPAF-II, Panc0403, AsPC-1 and GP2D cells.
  • the inhibitory activity of the compounds of the examples on the level of phosphorylated ERK in KRAS G12D mutant cells AsPC-1 was determined.
  • Phosphorylated ERK1/2 (T202-Y204) LANCE Ultra Cellular Detection Kit was purchased from PerkinElmer Company, the product number is TRF4000M;
  • DMEM was purchased from Gibco, product number is 11995065;
  • FBS was purchased from Gibco, item number is 10091148;
  • PBS was purchased from Gibco, product number is 10010023;
  • Trypsin was purchased from Gibco, product number 25200056;
  • White opaque OptiPlate TM -384 plate was purchased from PerkinElmer Company, Cat. No. 6007290.
  • AsPC-1 cells When AsPC-1 cells are cultured to appropriate confluence, collect AsPC-1 cells, use complete culture medium to adjust the cell density to 1 ⁇ 10 6 /mL, spread the cell suspension on a 96-well plate, 50 ⁇ L per well, and place Adhere to the wall overnight in a 37°C, 5% CO 2 incubator. Use DMSO and complete culture medium to prepare compound solutions of different concentrations. Set up a solvent control.
  • the compounds of the present invention have good inhibitory effect on pERK in AsPC-1 cells.
  • mice were used as test animals to study the pharmacokinetic behavior of compounds administered orally in mice (plasma).
  • mice Male, purchased from Shanghai Jiesijie Experimental Animal Co., Ltd., animal production license number (SCXK(Shanghai)2013-0006N0.311620400001794).
  • Drug formulation for oral administration 10% Captisol in 50mM citrate buffer pH 5.0
  • Preparation of 50mM citric acid Weigh 4.8g of citric acid into a 1000ml glass bottle, add ultrapure water to 300ml, stir with magnetic stirring to completely dissolve, add ultrapure water to 500ml, and prepare 50mM citric acid.
  • 0.04 mL of blood was collected from the orbit before administration and at 0.25h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, and 24h after administration.
  • the blood was placed in an EDTA-2K test tube, centrifuged at 4°C and 6000rpm for 6 minutes to separate the plasma. Store at °C; eat 4 hours after administration.
  • the present invention provides a class of compounds that can be administered orally.
  • mice 8-10 week old female conventional immunodeficient mice (BALB/c nude) weighing 18g-22g were used as experimental animals, and the human colorectal cancer cell line (GP2D) transplanted tumor model was used to conduct in vivo drug efficacy experiments.
  • Test Examples Antitumor results of intragastric administration of compounds.
  • DMEM fetal bovine serum
  • FBS fetal bovine serum
  • trypsin 25200-056, Gibco
  • P/S penicillin-streptomycin double antibody
  • PBS Phosphate buffer saline
  • Matrigel 356234, Corning
  • the compound for implementing the present invention is self-made.
  • the human colorectal cancer cell line was derived from Nanjing Gibco, using DMEM medium (Gibco, 11995-065) plus 10% fetal calf serum (Gibco, 10091-148) and 1% penicillin/streptomycin (Gibco , 15140-122) for culture and observation under a microscope (Thermo Fisher, 311). When the cells cover the culture flask at a density of 80%-90%, cells are routinely passaged. The passaged cells are placed at 37°C, 5% CO 2 incubator (Thermo Fisher, 311).
  • mice Under sterile conditions, human colorectal cancer cells (GP2D) in the logarithmic growth phase were digested with 0.25% trypsin-EDTA (Gibco, 25200-056), washed and suspended with phosphate buffer, and mixed with Matrigel , Corning, 356234) mixed at 1:1 and transplanted subcutaneously on the right front side of the back of immunodeficient mice (BALB/c nude). Each mouse was inoculated with 5*10 6 cells in a volume of 100 microliters ( ⁇ L). After inoculation , when the tumor volume grows to 100-200mm3 , the mice will be randomly divided into 5 groups according to the balanced tumor size, with 5 mice in each group for in vivo efficacy experiments.
  • the positive control group is the compound MRTX-1133
  • the negative control group is the vehicle group.
  • Mode of administration Intraperitoneal injection of the positive control group, oral administration of the example compounds.
  • the dosage and administration period are as shown in the table.
  • TGI (%) 100-[(V t -V 0 ) administration group/(V t -V 0 ) vehicle control group]*100%, when the tumor regresses
  • TGI (%) [1-(V t -V 0 ) administration group/V 0 vehicle control group]*100%. All animals were euthanized after the experiment.
  • the compounds of the Examples can achieve efficacy at an oral dosage of 100 milligrams per kilogram (mg/kg) and the MRTX-1133 compound at an intravenous dosage of 10 milligrams per kilogram (mg/kg).
  • the inhibitory effect of tumor regression and the fact that the body weight of mice did not significantly decrease at each dose shows that oral administration of the example compounds has good tumor inhibitory effect and safety, and may provide a new medication regimen for future clinical applications.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及含嘧啶多环类化合物或其立体异构体、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其在制备治疗癌症及其他相关疾病药物中的应用。

Description

含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用 技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种含嘧啶多环类生物调节剂、其制备方法和应用，还涉及其药学上可接受的盐及其药物组合物在治疗癌症等相关疾病中的应用。
背景技术
大鼠肉瘤(rat sarcoma，RAS)蛋白由原癌基因HRAS、NRAS以及KRAS编码，分为4种蛋白HRAS、NRAS、KRAS4A和KRAS4B，是一种GTP(guanosine triphosphate)结合蛋白。RAS位于细胞膜内表面，上游为受体酪氨酸激酶(RTK)，激活后调控下游的PI3K，RAF等信号通路，从而调控细胞的生长、存活、迁移和分化等功能。
RAS在机体内主要有两种状态：与GDP(guanosine diphosphate)结合的失活状态和与GTP结合的激活状态。其活性受两个蛋白调控，鸟苷交换因子(guanine nucleotide exchange factor，GEF)促使GDP从RAS蛋白上释放，使GTP结合激活RAS；GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein，GAP)激活RAS蛋白的GTP酶活性，将结合在RAS蛋白上的GTP水解成GDP，使RAS失活。正常情况下，RAS蛋白处于非活化状态，突变后构象发生改变，RAS处于持续激活状态，且下游信号通路也被持续激活，从而导致多种癌症的发生。
RAS是第一个被确认的癌基因，也是突变率最高的致癌基因，在人类癌症中平均占25％。RAS家族中最常见的致癌突变为KRAS(85％)，而NRAS(12％)和HRAS(3％)则较为少见。KRAS突变主要高发于胰腺癌(95％)、结直肠癌(52％)和肺癌(31％)等一系列癌症。KRAS最常见的突变方式为点突变，多发生在p-loop(aa 10～17)中的G12、G13和Switch II区(aa59-76)的Q61，其中以G12突变最为常见(83％)。在欧美国家的的流行病学研究显示，在胰腺癌、肠癌、子宫内膜癌和肺癌中，KRAS G12D是最常见的致病突变，发生率分别为36％、12％、6％和4％。
虽然存在极大的临床需求，但至今没有一个直接靶向KRAS的药物上市，目前临床治疗KRAS突变的患者一般只能采取化疗。KRAS抑制剂的研发困难主要有两个因素，首先RAS蛋白结构平滑，小分子难以结合到蛋白表面；其次RAS GTP酶对GTP的亲和力高达皮摩尔(pM)级别，且内源性GTP水平高，小分子药物难以阻断二者结合。目前临床中Mirati Therapeutics的MRTX-1133进展最快，处于Phase 1b/2期。
KRAS G12D目前没有特异的靶向药，存在较大的临床需求。选择性更高、 活性更好、安全性更佳的KRAS G12D抑制剂有治疗多种癌症的潜力，具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于提供一种如通式(XV)或(XV-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
环E选自C3-12环烷基或3-12元杂环基；优选5-8元饱和或不饱和的杂环基、7-10元稠杂环基或6-10元桥杂环基；更优选5元杂环基、6元杂环基、5-6元杂环基并C3-6环烷基、5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基并苯基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基或6-10元桥杂环基；进一步优选 更进一步优选
Rj各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环 基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、＝CR4R5、＝N-R4或＝N-OR4，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)(CREERDD)n1R4、-(CREERDD)n1C(O)R4、-(CREERDD)n1C(O)OR4、-C(O)O(CREERDD)n1R4、-(CREERDD)n1C(O)NR4R5、-(CREERDD)n1OC(O)NR4R5、-(CREERDD)n1P(＝O)R4R5或-(CREERDD)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、＝N-R4或＝N-OR4，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
在本发明中，当Rj选自＝CR4R5时，其表示的结构包括但不限于如下类型
在本发明中，当Rj选自＝N-R4或＝N-OR4时，其表示的结构包括但不限于如下类型
或者任意两个Rj与其相邻地原子链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；优选形成环丙基，任选进一步被选自氘或羟基中的一个或多个取代基所取代；
Ra1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、 C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)(CH2)n9R4、-C(O)O(CH2)n9R4或-C(O)[(CH2NRFFC(O))]n10(CH2)n9R4，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中或C1-3烷基氨基羰基的一个或多个取代基所取代；
Rb1和Rb2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-OC(O)(CH2)n1OR4和-O(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
Re2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)R4、-O(CH2)n1C(O)OR4、-O(CH2)n1OC(O)OR4、-OC(O)O(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)NR4R5、-O(CH2)n1OC(O)NR4R5、-O(CH2)n1P(＝O)R4R5或-O(CH2)n1OP(＝O)R4R5，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤 代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-C(O)O(CH2)n1R4或-C(O)[CH2NRFFC(O)]n1(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)R4、-O(CH2)n1C(O)OR4、-O(CH2)n1OC(O)OR4、-OC(O)O(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)NR4R5、-O(CH2)n1OC(O)NR4R5、-O(CH2)n1P(＝O)R4R5或-O(CH2)n1OP(＝O)R4R5，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-C(O)O(CH2)n1R4或-C(O)[CH2NRFFC(O)]n1(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；
Re1、Re3、Re4、Re5、Re6和Re7各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取 代基所取代；
R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者R4和R5与其相邻地原子链接形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；优选链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
RDD、REE或RFF各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、 C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1选自0、1、2、3、4或5；
n9选自0、1、2、3或4；
n10选自0、1、2、3或4；
t选自1、2、3、4、5或6。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(XVI)、(XVI-A)或(XVI-B)所示：
本发明还提供一种如通式(XIX)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
X1选自N或CH；
X2选自CRc2Rc3或N-ORc1；
环G选自5-8元饱和或不饱和的杂环基、7-10元稠杂环基或6-10元桥杂环基；优选5-8元饱和或不饱和的单环杂环基、5-6元杂环基并C3-6环烷基、5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基并苯基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基或 6-10元桥杂环基；进一步优选
Rm各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、＝CR4R5、＝N-R4或＝N-OR4，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)(CREERDD)n1R4、-(CREERDD)n1C(O)R4、-(CREERDD)n1C(O)OR4、-C(O)O(CREERDD)n1R4、-(CREERDD)n1C(O)NR4R5、-(CREERDD)n1OC(O)NR4R5、-(CREERDD)n1P(＝O)R4R5或-(CREERDD)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；优选氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝CR4R5、＝N-R4或＝N-OR4，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rm与其相邻地原子链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘 代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；优选形成环丙基，任选进一步被选自氘或羟基中的一个或多个取代基所取代；
Ra1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)(CH2)n9R4、-C(O)O(CH2)n9R4或-C(O)[(CH2NRFFC(O))]n10(CH2)n9R4，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中或C1-3烷基氨基羰基的一个或多个取代基所取代；
Ra2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C1-6烷基氨基羰基和-O(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中或C1-3烷基氨基羰基的一个或多个取代基所取代；
Rb1和Rb2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、 C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-OC(O)(CH2)n1OR4和-O(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
Rd1和Rd2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
或者，Rd1和Rd2与其相邻的原子链接形成C3-8环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；优选链接形成环丙基或环丁基，任选地进一 步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
Re2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)R4、-O(CH2)n1C(O)OR4、-O(CH2)n1OC(O)OR4、-OC(O)O(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)NR4R5、-O(CH2)n1OC(O)NR4R5、-O(CH2)n1P(＝O)R4R5或-O(CH2)n1OP(＝O)R4R5，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-C(O)O(CH2)n1R4或-C(O)[CH2NRFFC(O)]n1(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)R4、-O(CH2)n1C(O)OR4、-O(CH2)n1OC(O)OR4、-OC(O)O(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)NR4R5、-O(CH2)n1OC(O)NR4R5、-O(CH2)n1P(＝O)R4R5或-O(CH2)n1OP(＝O)R4R5，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-C(O)O(CH2)n1R4或-C(O)[CH2NRFFC(O)]n1(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；
Re1、Re3、Re4、Re5、Re6和Re7各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6 氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
Rc1、Rc2或Rc3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者Rc2和Rc3与其相邻地原子链接形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；优选链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、 C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
RDD、REE或RFF各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6 环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
v选自0、1、2、3、4或5；
x1选自0、1、2、3、4或5；
n1选自0、1、2、3、4或5；
n9选自0、1、2、3或4；且
n10选自0、1、2、3或4。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，进一步如通式(XVIII)所示：
X1选自N或CH；
X2选自CRc2Rc3或N-ORc1；
Ra1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)(CH2)n9R4、-C(O)O(CH2)n9R4或-C(O)[(CH2NRFFC(O))]n10(CH2)n9R4，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中或C1-3烷基氨基羰基的一个或多个取代基所取代；
Rb1和Rb2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-OC(O)(CH2)n1OR4和-O(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
Re2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)R4、-O(CH2)n1C(O)OR4、-O(CH2)n1OC(O)OR4、-OC(O)O(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)NR4R5、-O(CH2)n1OC(O)NR4R5、-O(CH2)n1P(＝O)R4R5或-O(CH2)n1OP(＝O)R4R5，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-C(O)O(CH2)n1R4或-C(O)[CH2NRFFC(O)]n1(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)R4、-O(CH2)n1C(O)OR4、-O(CH2)n1OC(O)OR4、-OC(O)O(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)NR4R5、-O(CH2)n1OC(O)NR4R5、-O(CH2)n1P(＝O)R4R5或-O(CH2)n1OP(＝O)R4R5，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-C(O)O(CH2)n1R4或-C(O)[CH2NRFFC(O)]n1(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取 代；
Re1、Re3、Re4、Re5、Re6和Re7各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6 环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
RFF选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rc1、Rc2或Rc3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的 C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者Rc2和Rc3与其相邻地原子链接形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；优选链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
Rk各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rk与其相邻地原子链接形成C3-6饱和或不饱和的环烷基或3-6元饱和或不饱和的杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；优选链接形成环丙基、5-6元饱和或不饱和的杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
u选自0、1、2、3、4或5；
n1选自0、1、2、3、4或5；
n9选自0、1、2、3或4；
n10选自0、1、2、3或4；
n11选自1、2或3；且
n12选自1、2或3。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(XVIII)中的结构选自被u个Rk所取代的3-8元含N杂环基；优选地，选自3-8元含N杂环基；更优选地，选自4-8元含N杂环基；进一步优选地，选自
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(XVII)所示：
Rk各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
优选氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3 烷硫基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rk与其相邻地原子链接形成C3-6饱和或不饱和的环烷基或3-6元饱和或不饱和的杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；优选链接形成环丙基、5-6元饱和或不饱和的杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
u选自0、1、2、3、4或5；
y选自0、1、2或3；
n11选自1、2或3；且
n12选自1、2或3。
在本发明更进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(XVII-1)所示：
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Rc1选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基，优选甲基；
Rc2选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基，优选氢或氟；
Rc3选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基，优选氢或氟。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Rb1选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选氟或氯；
Rb2选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基或甲硫基，任选地进一步被选自氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代异丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氘代异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或甲硫基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基，任选地进一步被选自氘、氟、氯、甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基中的一个或多个取代基所取代；
Re1、Re3、Re6和Re7各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
Re2选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选羟基、氨基、氟、氯、甲基或三氟甲基；
Re4选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选羟基、氨基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙炔基或三氟甲基；
Re5选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选羟基、氨基、氟、氯、甲基或三氟甲基。
本发明还提供一种如通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
R1选自C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基或苯并5-6元杂芳基，所述的苯基、萘基、5元杂芳基、6元杂芳基和苯并5-6元杂芳基任选的被氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
R2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n4aORd、-(CH2)n4aSRd、-(CH2)n4aNRdRe、-(CH2)n4aC(O)Rd或-(CH2)n4aC(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的 C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORd、-NRdRe、-C(O)Rd或-C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R4a选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6 烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R5a选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-(CH2)n5aRm、-(CH2)n5aORm、-(CH2)n5aSRm、-(CH2)n5aNRmRn、-(CH2)n5aC(O)Rm、-(CH2)n5aC(O)NRmRn、-(CH2)n5aNRnC(O)Rm、-(CH2)n5a(O)m1NRmRn或-(CH2)n5aNRnS(O)m1Rm，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rb、Rc、Rd和Re各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8 元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
或者任意两个Rc与其相邻的原子链接形成C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选形成C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Rm和Rn各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
n1a选自0、1、2或3；
n2a选自0、1、2或3；
n4a选自0、1、2或3；
n5a选自0、1、2或3；
m1选自0、1或2；
x选自0、1、2、3、5或6；
y选自0、1、2、3、5或6；且
z选自0、1、2、3、5或6。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(II)所示：
R2a选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基、5-12元杂芳基、-ORd、-NRdRe、-C(O)Rd或-C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-ORd、-NRdRe、-C(O)Rd或-C(O)NRdRe，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f或R6g各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤 代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(III)所示：
R7a、R7b、R7c、R7d或R7e各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10 芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代。
在本发明进一步优选的实施方式中，所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Rb选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、氘代甲基、氘代乙基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、羟甲基或羟乙基，优选氢或氟；
y为0、1或2。
本发明还提供一种如通式(XVII-D)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
X2、Rb、Rk、n11、n12、y和u如上述任一实施方案中所定义。
本发明还提供一种如通式(XVII-E)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
Rx选自卤素、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C1-6烷基氨基羰基或(C1-6烷基)3-Si-C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
优选氟、氯、溴、碘、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或(C1-3烷基)3Si-C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
Ry选自氢或Pg；
所述Pg选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、笏甲氧羰基、9-芴甲氧羰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、乙酰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；优选叔丁氧羰基；
X2、Ra2、Rb1、Rb2、Rb、Rk、n11、n12、y和u如上述任一实施方案中所定义。
本发明还提供一种通式(XVII)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(XVII-C)所示化合物与通式(XVII-D)所示化合物在碱存在条件下反应得到通式(XVII-E)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
Rx选自卤素、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C1-6烷基氨基羰基或(C1-6烷基)3Si-C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
优选氟、氯、溴、碘、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或(C1-3烷基)3-Si-C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
Rz选自卤素，优选氯、溴或碘；
Ry选自氢或Pg；
所述Pg选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、笏甲氧羰基、9-芴甲氧羰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、乙酰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；优选叔丁氧羰基；
所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选氢化钠；
当Rx选自卤素时，通式(XVII-E)所示化合物进一步与通式(XVII-F)所示化合物在钯催化剂和碱存在条件下反应得到通式(XVII-G)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
Rw选自硼酸基、硼酸盐基、链状硼酸酯基或环状硼酸酯基；
所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选氢氧化钠或氢氧化钾；
所述钯催化剂选自(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯或甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；优选甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；
通式(XVII-E)所示化合物或通式(XVII-G)所示化合物任选地脱除保护基得到通式(XVII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
X2、Ra2、Rb1、Rb2、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、Re6、Re7、Rb、Rk、y和u如上述任一实施方案中所定义。
本发明还提供一种制备通式(XIX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(XIX-A)所示化合物与通式(XIX-B)所示化合物在卤代盐和碱存在条件下反应得到通式(XIX)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
R6选自氢或羟基保护基；所述羟基保护基选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；优选自三甲基硅烷基或叔丁基二甲硅烷基；
所述卤代盐选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠、氯化钾或氯化钠；优选碘化钾或碘化钠；
所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选N,N-二异丙基乙胺；
环G、X1、X2、Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rd1、Rd2、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、 Re6、Re7、Rm、x1和v如上述任一实施方案中所述。
本发明还提供一种制备通式(XV)或(XV-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
通式(XV-1)所示化合物或(XV-2)所示化合物与通式(XV-3)化合物在卤代盐和碱存在条件下反应得到通式(XV)或通式(XV-A)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
R6选自氢或羟基保护基；所述羟基保护基选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；优选自三甲基硅烷基或叔丁基二甲硅烷基；
所述卤代盐选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠、氯化钾或氯化钠；优选碘化钾或碘化钠；
所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选N,N-二异丙基乙胺；
环E、Ra1、Rb1、Rb2、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、Re6、Re7、Rj和t如上述任一实施方案种所述。
本发明还提供一种制备通式(XVIII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(XVIII-A)所示化合物与通式(XVIII-B)所示化合物在卤代盐和碱存在条件下反应得到通式(XVIII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
R6选自氢或羟基保护基；所述羟基保护基选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；优选自三甲基硅烷基或叔丁基二甲硅烷基；
所述卤代盐选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠、氯化钾或氯化钠；优选碘化钾或碘化钠；
所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选N,N-二异丙基乙胺；
X1、X2、Ra1、Rb1、Rb2、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、Re6、Re7、Rk、n11、n12和u如上述任一实施方案种所述。
本发明还提供一种制备通式(XVII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
通式(XVII-A)所示化合物与通式(XVII-B)所示化合物在卤代盐和碱存在条件下反应得到通式(XVII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
R6选自氢或羟基保护基；所述羟基保护基选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；优选自三甲基硅烷基或叔丁基二甲硅烷基；
所述卤代盐选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠、氯化钾或氯化钠；优选碘化钾或碘化钠；
所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选N,N-二异丙基乙胺；
X2、Ra2、Rb1、Rb2、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、Re6、Re7、Rb、Rk、y和u如上述任一实施方案种所述。
本发明还提供了一种优选方案，涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的上述文本任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明进一步涉及上述文本任一所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药，或所述的药用组合物在制备KRAS抑制剂药物中的应用；优选在KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D突变药物中的应用。
本发明还提供了一种优选方案，还涉及所述化合物、及其立体异构体或其药 学上可接受的盐或其前药，或所述的药用组合物在治疗预防和/或治疗预制备治疗由KRAS抑制剂介导的病症的方法，该方法包括向患者施用治疗有效剂量的通式所示的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药，或其药用组合物。
在本发明的某些实施方案中，所述的药用组合物，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的重量百分比为0.1％～95％，优选90％、85％、80％、75％、70％、60％、50％。
在本发明的某些实施方案中，所述药用组合物选自片剂、胶囊剂、液体制剂或注射剂，优选的，还包含填充剂，任选的还包含崩解剂，或者进一步包含助流剂或润滑剂中的一种或多种。
在本发明的某些实施方案中，所述药用组合物为速释制剂或缓释制剂。
在本发明的某些实施方案中，所述的药用组合物，以游离碱计，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的单位剂量为1-1000mg，优选1-500mg，或者优选1mg、2mg、3mg，5mg、10mg、20mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、200mg、300mg、400mg或500mg。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，可以通过任何便利的方法给予，例如，通过口服，肠胃外，口腔，舌下，鼻腔，直肠，鞘内或经皮给予，以及相应地调整的药物组合物。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，可以配制成液体或固体制剂，例如糖浆剂，混悬剂，乳剂，片剂，胶囊剂，粉剂，颗粒剂，或锭剂。
本发明还提供了一种优选方案，涉及本文任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或其前药，或所述的药用组合物在制备治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及其结肠癌等疾病或病症的药物中的应用；优选非小细胞肺癌、结肠癌、食管癌和头颈部肿瘤。
本发明还提供了一种优选方案，涉及本发明的化合物和组合物在治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、头颈部肿瘤、肺癌及其结肠癌等疾病或病症中的用途。
在一些实施例中，本发明提供一种治疗癌症病症的方法，其包含将本发明的化合物或组合物给予患有癌症病症的患者。
在一些实施例中，由本发明的化合物或组合物治疗的癌症为努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、乳腺癌、食道癌、头颈部肿瘤、胃癌、肺癌及其结肠癌；优选非小细胞肺癌、结肠癌、食管癌、头颈部肿瘤。
发明的详细说明
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指饱和脂肪族烃基团，其为包含1至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有1至12个碳原子的烷基，更优选含有1至8个碳原子的烷基，进一步优选1至6个碳原子的烷基，最优选1至3个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基，及其各种支链异构体等。更优选的是含有1至6个碳原子的低级烷基，非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、正庚基、4-庚基、1-丙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基等。烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价烷基，其中烷基如上所定义。例如：“亚甲基”指-CH2-、“亚乙基”指-(CH2)2-、“亚丙基”指-(CH2)3-、“亚丁基”指-(CH2)4-等。亚烷基链与分子其余部分及与基团的连接点可经由该链内的一个碳或任何两个碳。亚烷基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，所述取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基，本发明优选甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代烷基、氘代烷基、烷氧基取代的烷基和羟基取代的烷基。
术语“烯基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上定义的烷基，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至12个碳原子的烯基，更优选含有2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基，最优选2至4个碳原子的烯基。例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基或3-丁烯基等。烯基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“炔基”指由至少由两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上定义的烷基，其为包含2至20个碳原子的直链或支链基团，优选含有2至12个碳原子的炔基，更优选含有2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基，最优选2至4个碳原子的炔基。例如乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基或3-丁炔基等。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子，优选包含3至12个碳原子，更优选包含3至8个碳原子，进一步优选包含3至6个碳原子。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基，优选环丙基、环丁基、环己基、环戊基和环庚基。
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含3至20个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、C(O)或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。优选包含3至12个环原子，其中1～4个是杂原子；更优选包含3至10个环原子；最优选包含3至8个环原子；更优选包含3至6个环原子；更进一步优选包含1-3氮原子的3-6元杂环基，任选，被1-2个氧原子、硫原子、氧代基取代，包括含氮单环杂环基、含氮螺杂环基或含氮稠杂环基。
单环杂环基的非限制性实例包括氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基、吡喃基或四氢噻喃二氧化物基等；优选氧杂环丁基、氮杂环丁烷基、硫杂环丁基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、四氢噻喃二氧化物基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、六氢吡嗪基、六氢嘧啶基、吖庚基、1,4-二氮杂环庚基和哌嗪基；更优选哌啶基、 哌嗪基、吡咯烷基、吗啉基、氧杂环丁烷基或氮杂环丁烷基。多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接。
术语“螺杂环基”指5至20元的单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为5至12元，更优选为7至10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基，优选为单螺杂环基和双螺杂环基。更优选为3元/5元、3元/6元、4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基。螺杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“稠杂环基”指5至20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为7至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基，优选为双环或三环，更优选为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基。稠杂环基的非限制性实例包括：
等。
术语“桥杂环基”指5至14元，任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或S(O)m(其中m是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。优选为6至14元，更优选为6至10元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，优选为双环、三环或四环，更有选为双环或三环。桥杂环基的非限制性实例包括：
等。
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，其非限制性实例包括：
等。
杂环基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代基、羧基或羧酸酯基。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，优选为6至12元，更优选为6至10元，进一步优选苯基或萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，包括苯并5-10元杂环基、苯并3-8元环烷基、苯并3-8元杂环基和萘并5-6元杂芳基，优选苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基和苯并3-6元杂环基，其中杂环基为含1-3氮原子、氧原子、硫原子的杂环基；或者还包含含苯环的三元含氮稠环。
芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子、5至14个环原子的杂芳族体系，其中杂原子选自氧、硫和氮。杂芳基优选为5至12元，更优选5至10元，进一步优选5至8元，更进一步优选为5元或6元，例如咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、噁唑基、吡咯基、三唑基、四唑基、吡啶基、2-吡啶酮基、嘧啶基、噻二唑、吡嗪基等，优选吡啶基、噁二唑基、三唑基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、嘧啶基或噻唑基；更优选四氮唑基、噻吩基、吡啶基、噁二唑基、吡唑基、吡咯基、噻唑基和噁唑基。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基，烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、 芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基如上所定义。
“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基如上所定义。
“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基如上所定义。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基、环己硫基，烷硫基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、羧基或羧酸酯基。
“氨基羰基”指NH2-C(O)-。
“烷基氨基羰基”指氨基羰基(NH2-C(O)-)上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义如上所述。
“烷基氨基”指氨基上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义如上所述。
“烷基羰基”或“酰基”指(烷基)-C(O)-，其中烷基的定义如上所述。
“链状硼酸酯基”指R和R’选自烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基或卤代烷氧基，各取代基的定义如上所述。
“环状硼酸酯基”指所述的环可以为5元环、6元环或7元环，任选地，环上一个或多个氢原子被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、氘代烷氧基、卤代烷氧基等取代，各取代基的定义如上所述；优选取代或未取代的更优选
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明所述的氢原子均可被其同位素氘所取代，本发明涉及的实施例化合物中的任一氢原子也均可被氘原子取代。
“任选”或“任选”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
“药用组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“药学上可接受盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-M的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体1
2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶
第一步：4,6-二氯-5-氟尼克酰胺的制备
将4,6-二氯-5-氟尼古丁酸(25g，119mmol)溶于THF(100mL)中，分批加入N,N'-羰基二咪唑(21.2g，131mmol)，50℃搅拌2小时。反应液冷却至25℃，加入甲苯(100mL)，浓缩至80mL。浓缩物冷却至0℃，滴加氨水(30mL)，反应液逐渐升至室温搅拌2小时。加入大量水，乙酸乙酯萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，柱层析纯化得到目标产物4,6-二氯-5-氟尼克酰胺(17g，产率68％)。
MS m/z(ESI):209.1[M+H]+,211.1[M+H+2]+.
第二步：N-氨基甲酰-4,6-二氯-5-氟尼克酰胺的制备
室温下滴加草酰氯(5g,36mmol)到4,6-二氯-5-氟尼克酰胺(5g,23.8mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液里，加完升高温度到70℃，搅拌2小时，反应冷却至室温，加入三乙胺(10g,99mmol)，再加入氨水(15mL)，搅拌1小时。加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用饱和NaCl溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析纯化得到目标产物N-氨基甲酰-4,6-二氯-5-氟尼克酰胺(3.2g,产率53％)。
MS m/z(ESI):252.1[M+H]+,254.1[M+H+2]+.
第三步：7-氯-8-氟-4-羟基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮的制备
0℃往N-氨基甲酰-4,6-二氯-5-氟尼克酰胺(2.5g,9.9mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液里滴加六甲基二硅胺基钾(25mL,25mmol)，加完搅拌2小时。用氯化铵水溶液(40mL)淬灭反应，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯层用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到目标产物7-氯-8-氟-4-羟基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(1.7g,产率79％)。
MS m/z(ESI):216.1[M+H]+,218.1[M+H+2]+.
第四步：2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
室温下往7-氯-8-氟-4-羟基吡啶并[4,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(500mg,2.3mmol)的 乙腈(20mL)溶液里加N,N-二异丙基乙胺(4.5g,34.9mmol)，再加三氯氧磷(1.8g,11.8mmol)，80℃搅拌1小时，得到粗品2,4,7-三氯-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶，直接用于下一步反应。
中间体2
8-(2,4-二甲氧苄基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯的制备
第一步：叔-丁基二(2-羰基乙基)氨基甲酸酯的制备
0℃，氮气保护下，往叔-丁基rac-(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羧酸酯(4.1g,20.2mmol)的THF(30mL)和水(12mL)溶液中加入高碘酸钠(6.47g,30.3mmol),加完升温至20℃，搅拌12小时。反应液加入饱和NaCl水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，得到叔-丁基二(2-羰基乙基)氨基甲酸酯(4g,产率98％)无色油，立即直接用于下一步反应。
第二步：叔-丁基N,N-二(2-羟基丁-3-烯基)氨基甲酸酯的制备
0℃,氮气保护下，往叔-丁基二(2-羰基乙基)氨基甲酸酯(4g,19.88mmol)的THF(80mL)溶液中，滴加入乙烯基溴化镁(1M,119.27mL)，缓慢升至20℃，搅拌12小时。反应液加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，加入稀盐酸水溶液(1M)调节至pH～5-7，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基N,N-二(2-羟基丁-3-烯基)氨基甲酸酯(1.3g,产率25％)无色油。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ5.90-5.78(m,2H),5.35-5.19(m,2H),5.18-5.15(m,2H),4.54-4.35(m,2H),3.71-3.59(m,1H),3.58-3.40(m,2H),2.94-2.90(m,1H),1.48(s,9H).
第三步：1-[[叔-丁氧基羰基-[2-(2,2,2-三氯乙亚胺酰基)氧代丁-3-烯基]氨基]甲基]烯丙基2,2,2-三氯乙亚胺酸酯的制备
0℃,氮气保护下，往叔-丁基N,N-二(2-羟基丁-3-烯基)氨基甲酸酯(1.2g,4.7mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液中加入2,2,2-三氯乙酰腈(4.04g,28.0mmol)，DBU(355mg,2.33mmol,348μL)，缓慢升至20℃，搅拌12小时。反应液过滤后浓缩，柱层析纯化得到1-[[叔-丁氧基羰基-[2-(2,2,2-三氯乙亚胺酰基)氧代丁-3-烯基]氨基]甲基]烯丙基2,2,2-三氯乙亚胺酸酯(1.2g,产率47％)无色油。立即投于下一步反应。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.38(s,2H),5.95-5.77(m,2H),5.67-5.60(m,2H),5.46-5.38(m,2H),5.28-5.25(m,2H),3.84-3.77(m,2H),3.71-3.58(m,2H),1.48(s,9H).
第四步：叔-丁基rac-(3R,5S)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3,5-二乙烯基-哌嗪-1-羧酸酯的制备
氮气保护下，往1-[[叔-丁氧基羰基-[2-(2,2,2-三氯乙亚胺酰基)氧代丁-3-烯基]氨基]甲基]烯丙基2,2,2-三氯乙亚胺酸酯(1.2g,2.2mmol)的MeCN(30mL)溶液中加入[Ir(COD)Cl]2(74mg,110μmol)，缓慢升至60℃，搅拌12小时。反应液过滤后浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基rac-(3R,5S)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3,5-二乙烯基-哌嗪-1-羧酸酯(0.22g,产率24％)无色油。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.49-7.47(d,J＝8.0Hz,1H),6.46-6.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.35(s,1H),5.60-5.53(m,2H),5.24-5.19(m,2H),4.98-4.95(m,2H),3.79-3.73(d,8H),3.64(s,2H),2.95-2.79(m,4H),1.48(s,9H).
第五步：叔-丁基rac-(1S,5R)-8-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸酯的制备
氮气保护下，往叔-丁基rac-(3R,5S)-4-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3,5-二乙烯基-哌嗪-1-羧酸酯(250mg,643.5μmol)的甲苯(40mL)溶液中，加入Grubbs 2nd催化剂(55mg,64.4μmol)，缓慢升至120℃，搅拌12小时。反应液过滤后浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基rac-(1S,5R)-8-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸酯(127mg,产率55％)，无色油。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.42(bs,1H),6.50-6.48(m,1H),6.44-6.42(m,1H),6.06-6.01(m,2H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.75-3.71(m,1H),3.62-3.52(m,5H),3.23-3.19(m,2H),1.42(s,9H).
第六步：N-(2-(6-氯-7-甲氧基萘-1-基)乙基)乙酰胺的制备
0℃，氮气保护下往叔-丁基rac-(1S,5R)-8-[(2,4-二甲氧苯基)甲基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯-3-羧酸酯(127mg,352μmol)的二氯甲烷(5mL)中加入TFA(1mL),20℃下,搅拌1小时。浓缩得到(1R,5S)-8-(2,4-二甲氧苄基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛-6-烯三氟醋酸盐(200mg)。
MS m/z(ESI):261.1[M+H]+.
中间体3
[6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯的制备
第一步:7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1,3-二酚的制备
向2-溴乙炔基(三异丙基)硅烷(15.4g,58.94mmol),7-氟-1,3-萘二酚(10g,56.13mmol),乙酸钾(11.0g,112.26mmol)和二氧六环(70mL)的混合物中加入二氯双(4-甲基异丙基苯基)钌(II)(3.44g,5.61mmol)，氮气换气后，在110℃下反应2小时。过滤反应液，浓缩滤液得粗品，硅胶色谱柱快速分离纯化得目标化合物7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1,3-二酚(18g,产率89.4％)。
第二步:[6-氟-4-羟基-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯的制备
将7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-1,3-二酚(6g,16.74mmol)和二异丙基乙胺(6.5g,50.21mmol)溶于二氯甲烷(60mL)中。冰浴下滴加入特戊酰氯(2.3g,19.25mmol)，混合均匀后，在0℃下反应0.5小时。反应液用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，浓缩有机相，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品，硅胶色谱柱分离得目标化合物[6-氟-4-羟基-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(5.91g,产率79.8％)。
第三步:[6-氟-4-(三氟甲基磺氧基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2- 二甲基丙酸酯的制备
将[6-氟-4-羟基-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(6.4g,14.47mmol)溶于二氯甲烷(90mL)中，加入二异丙基乙胺(5.6g,43.42mmol)。在-40℃下，逐滴滴加三氟甲磺酸酐(7.4g,26.05mmol)，混合均匀后，在-40℃反应0.5小时。反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得粗品，硅胶色谱柱分离纯化得目标化合物[6-氟-4-(三氟甲基磺氧基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(7.24g,产率87.1％)。
第四步:[6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯的制备
将联硼酸频那醇酯(4.4g,17.40mmol)，[6-氟-4-(三氟甲基磺氧基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(5g,8.70mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯.二氯甲烷加合物(707mg,870.02μmol)，乙酸钾(2.6g,26.10mmol)和甲苯(60mL)混合。氮气换气，在130℃下反应3小时。抽滤除掉固体，滤液用水洗，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥后，减压浓缩得粗品，硅胶色谱柱分离得目标化合物[6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(2.4g,产率49.9％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝9.0,5.7Hz,1H),7.56(d,J＝2.4Hz,1H),7.47(d,J＝2.4Hz,1H),7.26(d,J＝2.1Hz,1H),1.42(s,12H),1.39(s,9H),1.18–1.11(m,21H).
中间体4
2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的制备
第一步:2-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的制备
氮气保护下,往((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(9.5g,18.54mmol)的乙腈(100mL)溶液中，加入氟化铯(28.16g,185.35mmol),20℃搅拌1小时。反应液过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到2-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(5g,产率75.7％)。
MS m/z(ESI):357[M+1]。
第二步:2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环的制备
2-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(5g,14.04mmol)溶于MeOH(100mL)，氮气保护下,加入Pd/C(1.70g),氢气置换三次，氢气氛围下，加热到30℃搅拌1小时。反应液过滤，甲醇洗涤，有机相浓缩得到2-[8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环(4.1g,产率81.1％)。
MS m/z(ESI):361[M+1]。
中间体5
[5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯的制备
第一步:[5-乙炔基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯的制备
茄形瓶中，把[6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(5.5g,9.95mmol)溶于乙腈(150mL)中，加入氟化铯(5.26g,79.62mmol),加热到80℃搅拌30分钟。反应液过滤， 浓缩，硅胶色谱柱纯化得到[5-乙炔基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(1.1g,产率27.8％)。
MS m/z(ESI):397[M+1]。
第二步:[5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯的制备
[5-乙炔基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(300mg,0.76mmol)溶于MeOH(10mL)，氮气保护下,加入Pd/C(600mg),氢气置换三次，氢气氛围下，加热到20℃搅拌1小时。反应液过滤，甲醇洗涤，有机相浓缩得到[5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(300mg,产率99.0％)。
MS m/z(ESI):401[M+1]。
中间体6
叔-丁基1-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基(1R,5S)-3-苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(40g,188.42mmol)溶于MeOH(800mL)中，加入K2CO3(65.10g,471.06mmol)，氮气置换三次，冰浴降温至0℃，再将BnBr(38.67g,226.11mmol)滴加到反应体系中，自然升至室温，反应过夜。将反应液倒入水(800mL)中，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩，经硅胶色谱柱分离得到无色油状物叔-丁基(1R,5S)-3-苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(37.7g,产率66.2％)。
MS m/z(ESI):303[M+1]。
第二步：叔-丁基3-苯甲基-1-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
向一个1L的三口瓶中加入叔-丁基(1R,5S)-3-苯甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(37.7g,124.67mmol)，再加入超干THF(500mL)将其溶清，氮气置换三次，将体系降温至-78℃后加入TMEDA(16.66g,143.36mmol)，然后缓慢滴加s-BuLi(144mL,187.00mmol,1.3M in hexane)到反应体系中，维持-78℃，搅拌反应1小时后，将MeI(26.54g,187.00mmol)缓慢滴加到体系中。自然升至室温，反应2小时。向反应液中缓慢倒入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩，经硅胶色谱柱分离得到无色油状物叔-丁基3-苯甲基-1-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(39.2g,产率99.4％)。
MS m/z(ESI):317[M+1]。
第三步：叔-丁基1-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-苯甲基-1-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(12g,37.92mmol)溶于MeOH(200mL)中，加入Pd(OH)2/C(2.4g)，氢气置换3次，室温反应过夜。反应液直接过滤，母液浓缩，经硅胶色谱柱分离得到无色油状物叔-丁基1-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(7.0g,产率81.6％)。
MS m/z(ESI):227[M+1]。
中间体7
叔-丁基1,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步：叔-丁基3-苯甲基-1,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
向一个1L的三口瓶中加入叔-丁基3-苯甲基-1-甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(27g,85.33mmol)，再加入超干THF(500mL)将其溶清，氮气置换3次，将体系降温至-78℃后加入TMEDA(11.40g,98.12mmol)，然后缓慢滴加s-BuLi(98.4mL,127.99mmol,1.3M in hexane)到反应体系中，维持-78℃，搅拌反应1小时后，将MeI(18.17g,127.99mmol)缓慢滴加到体系中。自然升至室温，反应2小时。向反应液中缓慢倒入水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，母液浓缩，经硅胶色谱柱分离得到无色油状物叔-丁基3-苯 甲基-1,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(11.9g,产率42.2％)。
MS m/z(ESI):331[M+1]。
第二步：叔-丁基1,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-苯甲基-1,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(11.9g,36.01mmol)溶于MeOH(200mL)中，加入Pd(OH)2/C(2.4g)，氢气置换3次，室温反应过夜。反应液直接过滤，母液浓缩，经硅胶色谱柱分离得到无色油状物叔-丁基1,5-二甲基-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(7.3g,产率84.4％)。
MS m/z(ESI):241[M+1]。
中间体8
叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
第一步:叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将[1-(羟甲基)环丙基]甲醇(1.07g,10.51mmol)溶于四氢呋喃(100mL)中，冰浴下加入60％氢化钠(841mg,21.01mmol)，混合均匀后，在0℃搅拌0.5小时。再加入叔-丁基3-(2,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.5g,3.50mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，冰浴搅拌0.5小时。反应液用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到粗品，硅胶色谱柱纯化得目标化合物叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,产率17％)。
MS m/z(ESI):494[M+1]。
第二步:叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(480mg,0.97mmol)，5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(450mg,1.1mmol)，甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)，二氯甲烷加合物(95mg,0.13mmol)，磷酸钾(550mg,2.6mmol)在四氢呋喃(15mL)中微波100℃搅拌45分钟。往反应液加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩后柱层析纯化得到叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(250mg,产率35％)。
MS m/z(ESI):732[M+H]。
第三步:叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
0℃往叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(800mg,1.09mmol)和三乙胺(332mg,3.28mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液里加甲磺酰氯(250mg,2.19mmol)，加完0℃搅拌1小时。反应用氯化铵水溶液(30mL)淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，再用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到叔-丁基3-[7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(885mg,产率100％)。
MS m/z(ESI):810[M+H]。
实施例1
1-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-酮O-甲基肟的制备
第一步：叔-丁基4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-羧酸酯的制备
将叔-丁基4-羰基哌啶-1-羧酸酯(1.59g,8mmol),O-甲基羟胺盐酸盐(801.77mg,9.60mmol)溶于EtOH(20mL)中，氮气置换保护下，加入K2CO3(3.32g,24.00mmol)，加热回流3小时。浓缩反应液，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到叔-丁基4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-羧酸酯(1.2g,65.71％)。
MS m/z(ESI):229[M+H]。
第二步：N-甲氧基哌啶-4-亚胺三氟醋酸盐的制备
将叔-丁基4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-羧酸酯(1.2g,5.26mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入TFA(599.35mg,5.26mmol)，室温搅拌4小时。将反应液浓缩得到目标化合物N-甲氧基哌啶-4-亚胺三氟醋酸盐(910mg,粗品)。
MS m/z(ESI):129[M+H]。
第三步：叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-((4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将N-甲氧基哌啶-4-亚胺三氟醋酸盐(910mg,粗品)溶于乙腈(10mL)中，加入DIPEA(825.95mg,6.39mmol,1.11mL),搅拌10分钟，然后加入叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(((甲磺酰)氧代)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(984mg,1.28mmol)和NaI(383.17mg,2.56mmol)，氮气置换保护下，加热到60℃ 搅拌8小时。加水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到粗品目标化合物，用柱层析纯化得到目标化合物叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-((4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(910mg,88.78％)。
MS m/z(ESI):802[M+H]。
第四步：1-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-酮O-甲基肟的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-((4-(甲氧基亚氨基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(910mg,1.13mmol)溶于二氯甲烷(10ml)，加入TFA(129.39mg,1.13mmol)，室温搅拌3小时。将反应液浓缩，用制备HPLC纯化得到目标产物1-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-酮O-甲基肟(450mg,60.29％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.10(d,J＝9.7Hz,1H),7.68(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.34–7.23(m,2H),7.03(d,J＝2.6Hz,1H),4.82–4.74(m,3H),4.60(s,2H),4.50(s,2H),4.19(d,J＝11.2Hz,2H),3.89(dd,J＝25.7,14.0Hz,2H),3.78(s,3H),2.93(d,J＝30.4Hz,4H),2.79(s,2H),2.67(s,2H),2.52–2.38(m,3H),2.21–2.14(m,1H),2.10(s,4H),0.82–0.78(m,3H),0.64(s,1H).
MS m/z(ESI):658[M+H]
实施例2～25的合成参考实施例1。


实施例28
3-氯-5-[4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-4-(三氟甲基)苯胺的制备
第一步：(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
0℃往叔-丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(340mg,688.32μmol)和三乙胺(209mg,2.06mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液里加甲磺酰氯(118mg,1.03mmol)，加完0℃搅拌1小时。反应液用饱和NaHCO3水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到(1R，5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(480mg,产率100％)。
MS m/z(ESI):572[M+H]。
第二步：(1R,5S)-3-[7-氯-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((1-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(400mg,699.24μmol)，N-甲氧基哌啶-4-亚胺三氟醋酸盐(0.8g,3.30mmol)，二异丙基乙胺(320mg,2.48mmol)，碘化钠(105mg,699.24μmol)在乙腈(20mL)中50℃搅拌12小时。往反应液中加入氯化铵水溶液(40mL)，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备薄层层析板纯化得到(1R,5S)-3-[7-氯-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(260mg,产率61.6％)。
MS m/z(ESI):604[M+H]。
第三步：(1R,5S)-3-[7-[5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
(1R,5S)-3-[7-氯-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基] 吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(50mg,82.77μmol)的二氧六环(5mL)溶液中，加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(12.05mg,16.55μmol),80℃下搅拌0.5小时。冷却到20℃，加入3-氯-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-4-(三氟甲基)苯胺(70mg,217.71μmol)，再加入NaOH(2M,206.91μL)，氮气保护下，70℃下搅拌1.5小时。往反应液加水，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备薄层层析板纯化得到(1R,5S)-3-[7-[5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(41mg,产率64.9％)。
MS m/z(ESI):763[M+H]。
第四步：3-氯-5-[4-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-4-(三氟甲基)苯胺的制备
室温下往(1R,5S)-3-[7-[5-氨基-3-氯-2-(三氟甲基)苯基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(41mg,53.72μmol)的二氯甲烷(4mL)溶液里加三氟乙酸(2mL)，室温搅拌0.5小时。反应液加饱和NaHCO3水溶液,二氯甲烷萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后酸法制备分离纯化得到3-氯-5-[4-[(1R，5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-4-(三氟甲基)苯胺(10mg,产率26.7％)。
MS m/z(ESI):663[M+H]。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.98(s,1H),7.09(m,1H),7.02(d,J＝4Hz,1H),4.78–4.60(m,2H),4.50–4.41(m,2H),3.99(s,2H),3.81(t,J＝12Hz,1H),3.76(s,3H),2.76–2.49(m,8H),2.32(t,J＝4Hz,2H),2.09–1.92(m,5H),0.79–0.70(m,2H),0.58–0.48(m,2H).
实施例26～27的合成参考实施例28。
实施例29
4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-胺的制备
第一步：叔-丁基3-[2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
在微波管中，将[5-乙基-6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-2-萘基]2,2-二甲基丙酸酯(900mg,2.25mmol)，叔-丁基3-[2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-7-氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.65g,2.25mmol)，2N氢氧化钠水溶液(3.37mL,6.74mmol)，和甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(245.61mg,337.26μmol)溶于30mL四氢呋喃中，氮气置换。微波100℃反应45分钟。反应完毕，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得叔-丁基3-[2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.18g,产率100％)。
第二步：叔-丁基3-[2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
在茄形瓶中，将叔-丁基3-[2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-7-[3-(2,2-二甲基丙基桥氧基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.2g,1.24mmol)溶于15mL甲醇中，加入碳酸铯(2.01g,6.18mmol)，室温反应2小时。加入20mL水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，柱层析纯化得叔-丁基3-[2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.10g,产率100％)。
第三步：叔-丁基3-[2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙基-7-氟-3-(三氟甲基磺氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
茄形瓶中加入叔-丁基3-[2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.24g,1.40mmol)，N,N-二异丙基乙胺(723.42mg,5.60mmol)和二氯甲烷(15mL)。冰浴条件下，逐滴滴加三氟甲磺酸酐(592.23mg,2.10mmol)，冰浴反应30分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，饱和氯化铵溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得叔-丁基3-[2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙基-7-氟-3-(三氟甲基磺氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.42g,1.39mmol,产率100％)。
第四步：叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
在茄形瓶中加入氨基甲酸叔丁酯(653.51mg,5.58mmol)，叔-丁基3-[2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙基-7-氟-3-(三氟甲基磺氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.42g,1.39mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(255.42mg,278.93μmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(403.49mg,697.33μmol)，碳酸铯(1.36g, 4.18mmol)和40mL甲苯。氮气氛围下，加热至100℃反应16小时。冷却，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.37g,1.39mmol,产率100％)。
第五步：叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
在茄形瓶中加入叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-2-[[1-[[叔-丁基(二苯基)甲硅烷基]氧代甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.47g,1.49mmol)，氟化铯(1.81g,11.94mmol)和20mL N,N-二甲基甲酰胺。油浴80℃反应1小时。冷却，加水，乙酸乙酯萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(300mg,产率26.9％)。
MS m/z(ESI):747[M+H]。
第六步：叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
茄形瓶中将叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(200mg,267.79μmol)和N,N-二异丙基乙胺(103.83mg,803.38μmol)溶于4mL二氯甲烷中。冰浴下滴加甲基磺酰氯(46.01mg,401.69μmol)，转至室温反应30分钟。加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8- 氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(220.91mg,产率100.00％)。
第七步：叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
在茄形瓶中，将N-甲氧基哌啶-4-亚胺(68.36mg,533.38μmol)，叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(110mg,133.34μmol)，碘化钠(59.96mg,400.03μmol)和N,N-二异丙基乙胺(86.17mg,666.72μmol)溶于10mL乙腈中，油浴加热55℃反应16小时。冷却，加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备层析板纯化得叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg,产率70.0％)。
MS m/z(ESI):857[M+H]。
第八步：4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-胺的制备
冰浴下，在茄形瓶中向叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-8-乙基-7-氟-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(80mg,93.35μmol)中加入二氯甲烷/三氟乙酸(3/1)的混合溶剂10mL，转至室温反应1小时。反应毕，浓缩反应液，制备HPLC纯化得4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙基-6-氟-萘-2-胺(24mg,产率34.7％)。
MS m/z(ESI):657[M+H]
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.05(s,1H),7.58(dd,J＝9.1,5.8Hz,1H),7.24–7.12(m,2H),6.98(d,J＝2.5Hz,1H),4.74(t,J＝12.2Hz,2H),4.54–4.43(m,2H),3.84(t,J＝13.5Hz,2H),3.76(s,2H),2.70(d,J＝29.5Hz,4H),2.58(s,3H),2.31(t,J＝5.9Hz,2H),2.02(d,J＝12.0Hz,4H),1.33-1.29(m,5H),0.94–0.85(m,2H),0.78(t,J＝7.1Hz,4H),0.55(s,2H).
实施例30～47的合成参考实施例29。

实施例48
1-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-酮O-甲基-d3肟的制备
第一步：叔-丁基4-肟基哌啶-1-羧酸酯的制备
氮气保护下往叔-丁基4-羰基哌啶-1-羧酸酯(2g,10.04mmol)和盐酸羟胺(1.05g,15.06mmol)的MeOH(10mL)溶液里加K2CO3(3.85g,27.86mmol)，加热至60℃搅拌12小时。反应液浓缩后加入饱和NaCl水溶液，加入乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩得到叔-丁基4-肟基哌啶-1-羧酸酯(2g,产率93％)。
MS m/z(ESI):215[M+H]。
第二步：叔-丁基4-((甲氧基-d3)亚氨基)哌啶-1-羧酸酯的制备
氮气保护下,把叔-丁基4-肟基哌啶-1-羧酸酯(0.5g,2.33mmol)的THF(10mL)溶液冷却至0℃，加入NaH(1.61g,40.26mmol,60％purity)，0℃下搅拌0.5小时,加入CD3I(676.54mg,4.67mmol,294.15mL)，20℃下搅拌1小时。反应液加入饱和NH4Cl水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔-丁基4-((甲氧基-d3)亚氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.5g,产率92.6％)。
MS m/z(ESI):232[M+H].
第三步：哌啶-4-酮O-甲基-d3肟三氟乙酸盐的制备
0℃,氮气保护下,往叔-丁基4-((甲氧基-d3)亚氨基)哌啶-1-羧酸酯(0.4g, 1.73mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入TFA(197.18mg,1.73mmol),逐渐升温至20℃搅拌1小时。反应液浓缩得到哌啶-4-酮O-甲基-d3肟三氟乙酸盐(0.4g,产率94.3％)。
MS m/z(ESI):132[M+H].
第四步：叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-((4-((甲氧基-d3)亚氨基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
氮气保护下，叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(((甲磺酰)氧代)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,61.73μmol)，哌啶-4-酮O-甲基-d3肟三氟乙酸盐(151.38mg,663.35μmol)，二异丙基乙胺(79.79mg,617.35μmol)，碘化钠(1.85mg,12.35μmol)在乙腈(20mL)中50℃搅拌12小时。冷却至室温，加入氯化铵水溶液淬灭(40mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-((4-((甲氧基-d3)亚氨基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,产率57.5％)。
MS m/z(ESI):845[M+H]。
第五步：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((4-((甲氧基-d3)亚氨基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基特戊酰茚二酮酸酯的制备
室温下往叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-((4-((甲氧基-d3)亚氨基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,35.50μmol)的二氯甲烷(3mL)溶液里加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时。反应液加入饱和NaHCO3水溶液，二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩得到4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((4-((甲氧基-d3)亚氨基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基特戊 酰茚二酮酸酯(25mg,产率94.5％)。
MS m/z(ESI):745[M+H]。
第六步：1-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-酮O-甲基-d3肟的制备
室温下往4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((4-((甲氧基-d3)亚氨基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基特戊酰茚二酮酸酯(25mg,33.56μmol)的MeOH(3mL)溶液中加入K2CO3(23.16mg,167.81μmol),20℃下搅拌1小时。浓缩反应液，制备HPLC纯化得到1-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶并[4,3-d]嘧啶-2-基)氧代)甲基)环丙基)甲基)哌啶-4-酮O-甲基-d3肟(11mg,产率46.4％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.94(s,1H),7.66–7.55(m,1H),7.23(d,J＝4Hz,1H),7.18(t,J＝8Hz,1H),6.99(d,J＝2.6Hz,1H),4.71–4.59(m,2H),4.52(s,1H),4.12–3.91(m,2H),3.88–3.63(m,5H),3.51–3.46(m,1H),3.45–3.29(m,1H),3.10–2.98(m,4H)，2.69–2.55(m,4H)，1.89–1.69(m,4H),0.75–0.66(m,3H),0.64–0.55(m,2H),0.51–0.43(m,2H).
MS m/z(ESI):661[M+H].
实施例49～84的合成参考实施例48。



实施例85
4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((4-(氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚的制备
第一步：叔-丁基4-(氟亚甲基)哌啶-1-羧酸酯的制备
将叔-丁基4-羰基哌啶-1-羧酸酯(100mg,500μmol)溶于THF(120mL)中，氮气保护下，加入四氟硼酸(氟甲基)三苯基磷(280mg，750μmol)，NaHMDS(1N，750μml)，反应液均匀混合后，在室温下搅拌1小时。加水淬灭，萃取，减压浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到目标化合物叔-丁基4-(氟亚甲基)哌啶-1-羧酸酯(50mg，产率46％)。
MS m/z(ESI):216[M+H].
第二步：4-(氟亚甲基)哌啶的制备
将叔-丁基4-(氟亚甲基)哌啶-1-羧酸酯(50mg，232μmol)，TFA(0.5mL)加入二氯甲烷(5mL)，反应液均匀混合后，在室温条件下反应1小时，减压浓缩，得粗品化合物4-(氟亚甲基)哌(26mg，产率97％)。
MS m/z(ESI):116[M+H].
第三步：叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-((4-(氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(((甲磺酰)氧代)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(60mg，74μmol)，4-(氟亚甲基)哌啶(26mg，225μmol)，NaI(11mg,74μmol)，DIPEA(30mg,232μmol)加入乙腈(10mL)中，氮气保护下，反应液在50℃条件下反应过夜，冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得到化合物叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-((4-(氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg，产率48％)。
MS m/z(ESI):829[M+H].
第四步：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((4-(氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基特戊酰茚二酮酸酯的制备
向叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-((4-(氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(30mg,36μmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中，加入TFA(1mL)，在室温下反应1小时，减压浓缩，所得粗品4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((4-(氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基特戊酰茚二酮酸酯(25mg，产率94％)。
MS m/z(ESI):729[M+H].
第五步：4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((4-(氟亚甲基) 哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚的制备
将4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((4-(氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-基特戊酰茚二酮酸酯(25mg，34μmol)溶于MeOH(5mL)，加入K2CO3(25mg，180μmol)，在室温下反应1小时，过滤，减压浓缩，所得粗品用制备HPLC分离纯化得到化合物4-(4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-((1-((4-(氟亚甲基)哌啶-1-基)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基)-5-乙基-6-氟萘-2-酚(17mg，产率69％)。
MS m/z(ESI):645[M+H].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.05(s,1H),7.67(dd,J1＝9.2Hz,J2＝3.2Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),7.04(d,J＝2.4Hz,1H),6.52(d,J＝86Hz,1H),4.68-6.63(m,2H),4.49-4.42(m,2H),3.78-3.72(m,4H),2.63-2.47(m,7H),2.37-2.23(m,2H),2.21-2.11(m,4H),1.94-1.85(m,4H),0.81-0.75(m,5H),0.56-0.53(m,2H).
实施例86～90的合成参考实施例85。

实施例91
4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-胺的制备
第一步：6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-酚的制备
冰浴冷却下往2-[2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-1-萘基]乙炔基-三异丙基-硅烷(6g,11.7mmol)的甲醇(10mL)溶液里加入盐酸(4M,30mL)，室温搅拌1小时。浓缩反应液后柱层析纯化得到6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-酚(5g,产率91％)。
MS m/z(ESI):469[M+H]。
第二步：N-甲氧基哌啶-4-亚胺三氟乙酸盐的制备
室温下往叔-丁基4-甲氧基亚氨基哌啶-1-羧酸酯(3g,13.1mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液里加入三氟乙酸(10mL)，加完室温搅拌2小时。浓缩反应液得到N-甲氧基哌啶-4-亚胺三氟乙酸盐(3.18g,产率100％)。
MS m/z(ESI):129[M+H]。
第三步：叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
冰浴冷却下往叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3g,5.9mmol)，和三乙胺(1.84g,18.2mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液里，加入甲磺酰氯(1g,8.7mmol)，加完0℃搅拌0.5小时。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用氯化铵水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.47g,产率100％)。
MS m/z(ESI):572[M+H]。
第四步：叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.47g,6.1mmol),N-甲氧基哌啶-4-亚胺三氟乙酸盐(2.94g,12.1mmol),二异丙基乙胺(7.8g,60.7mmol)，碘化钠(2.7g,18.2mmol)加入乙腈(100mL)中，加热至50℃搅拌13小时。往反应液中加入氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(3.2g,产率87％)。
MS m/z(ESI):604[M+H]。
第五步：叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基3-[7-氯-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(500mg,0.83mmol) 溶于四氢呋喃(10mL)中，加入6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-酚(504mg,1.08mmol)，甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(66.3mg,0.09mmol)，氢氧化钠(2M,2.07mL)，氮气置换，微波90℃搅拌40分钟。倒入氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(700mg,产率93％)。
MS m/z(ESI):910[M+H]。
第六步：叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-(三氟甲基磺氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
冰浴下往叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.1g,2.31mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液里加入三乙胺(700mg,6.92mmol)，滴加入三氟甲磺酸酐(976mg,3.46mmol)，氮气保护下，0℃搅拌1小时。用碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用氯化铵水溶液洗涤，再用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-(三氟甲基磺氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.4g,产率100％)。
MS m/z(ESI):1042[M+H]。
第七步：叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-(三氟甲基磺氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d] 嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.4g,2.30mmol)溶于甲苯(50mL)中,氮气保护下，加入叔-丁基氨基甲酸酯(1.08g,9.21mmol),三二亚苄基丙酮二钯(210.8mg,0.23mmol),4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(266mg,0.46mmol)和碳酸铯(2.25g,6.9mmol)，氮气置换，加热至100℃搅拌8小时。冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后柱层析纯化得到叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(1.8g,产率77％)。
MS m/z(ESI):1009[M+H]。
第八步：4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-6-氟-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-胺的制备
室温下往叔-丁基3-[7-[3-(叔-丁氧基羰基氨基)-7-氟-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,0.12mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液里，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌1小时。把反应液加入碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-6-氟-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-胺(96mg,产率100％)。
MS m/z(ESI):809[M+H]。
第九步：4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-胺的制备
4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-6-氟-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-胺(96mg,0.12mmol)溶于N,N-二甲基乙酰胺(3mL)中，加入氟化铯 (180mg,1.2mmol)，加热至80℃搅拌30分钟。冷却至室温，反应液过滤后，用二氯甲烷洗涤，浓缩，制备HPLC纯化得到4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-胺(20mg,产率26％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.00(s,1H),7.87-7.84(m,1H),7.35-7.32(m,2H),7.20(d,J＝4Hz,1H),6.81(d,J＝4Hz,1H),4.74(t,J＝12Hz,2H),4.54–4.43(m,3H),3.90-3.87(m,2H),3.80(t,J＝12Hz,2H),2.71-2.61(m,2H),2.58-2.53(m,2H),2.31(t,J＝4Hz,2H),2.00-1.94(m,4H),1.33(s,2H),0.94–0.85(m,2H),0.78(t,J＝8Hz,4H),0.55(s,2H).
MS m/z(ESI):653[M+H]。
实施例92～113的合成参考实施例91。

实施例114
5-(2-氯乙炔基)-4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-6-氟-萘-2-酚的制备
第一步：叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔 基)-1-萘基]-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(120mg,126μmol)和氟化铯(50mg,329μmol)加入5mL乙腈中，油浴80℃反应1小时。冷却至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,产率49.8％)。
MS m/z(ESI):798[M+H]。
第二步：叔-丁基3-[7-[8-(2-氯乙炔基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
茄形瓶中加入叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(50mg,62.67μmol)，三水合四丁基氟化铵(20mg,71.56μmol)，碳酸铯(61.25mg,188.00μmol)和3mL四氯化碳，室温反应2小时。浓缩反应液，加入乙酸乙酯溶解，有机相经水洗、饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔-丁基3-[7-[8-(2-氯乙炔基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(52.16mg,产率100％)，直接用于下一步反应中。
MS m/z(ESI):832[M+H]。
第三步：5-(2-氯乙炔基)-4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-6-氟-萘-2-酚的制备
茄形瓶中向叔-丁基3-[7-[8-(2-氯乙炔基)-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(52.16mg,62.67μmol)中加入二氯甲烷/ 三氟乙酸(3/1)的混合溶剂4mL，室温反应30分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，浓缩有机相，过滤出不溶固体。所得固体用制备HPLC纯化得到5-(2-氯乙炔基)-4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-2-[[1-[(4-甲氧基亚氨基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-6-氟-萘-2-酚(11.5mg,产率25.0％)。
MS m/z(ESI):688[M+H].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.15(s,1H),7.90(dd,J＝9.2,5.8Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),7.21(d,J＝2.6Hz,1H),4.76(d,J＝14.4Hz,2H),4.59–4.47(m,2H),4.24(s,2H),3.92(t,J＝14.4Hz,2H),3.80(s,3H),2.22–2.12(m,4H),2.06-1.98(s,4H),1.62-1.56(s,2H),1.03–0.84(m,6H),0.75(s,2H).
实施例115～142的合成参考实施例114。

实施例143
4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚
实施例143的合成参考实施例114，也可以通过以下方式合成：
第一步：叔-丁基4-(二氟亚甲基)哌啶-1-羧酸酯
在三口瓶中加入THF(300mL)，氮气置换后降温至0℃，加入二溴二氟甲烷(42.12g,200.76mmol)，搅拌10分钟，再加入HMPT(32.76g,200.76mmol)，继续搅拌1小时，随后加入叔-丁基4-羰基哌啶-1-羧酸酯(10g,50.19mmol)，逐渐升至室温搅拌1小时，再加入锌粉(12.85g,200.76mmol)和HMPT(2mL)，加热至70℃回流3小时。将反应液冷却至室温，加入水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基4-(二氟亚甲基)哌啶-1-羧酸酯(4.5g,产率38.4％)。
第二步：4-(二氟亚甲基)哌啶的制备
将叔-丁基4-(二氟亚甲基)哌啶-1-羧酸酯(380mg，1.63mol)加入二氯甲烷(20mL)，冰浴下滴加入TFA(3mL)，反应液均匀混合后，在室温条件下反应1小时，减压浓缩，得粗品化合物4-(二氟亚甲基)哌啶(400mg,TF盐，产率99％)。
MS m/z(ESI):134[M+H].
第三步：叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基(1R,5S)-3-(7-氯-8-氟-2-((1-(羟甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(15g,0.03mol),((2-氟-6-(甲氧基甲氧基)-8-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)萘-1-基)乙炔基)三异丙基硅烷(12.15g，0.034mol),加入二氧六环(150mL)中，搅拌溶解，加入H2O(30mL)，Cs2CO3(21.43g,0.06mol)，氮气置换3次，加入cataCXium A Pd G3(1.11g,1.52mmol)，氮气置换3次，升温至100℃搅拌16小时，加入乙酸乙酯和水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(15g,产率58.5％)。
第四步：叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
圆底烧瓶中，将叔-丁基3-[8-氟-7-[7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.8g,3.32mmol)溶于THF(20mL)，滴加入TBAF(1M,6.63mL)。氮气置换后，反应液在20℃搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，快速柱层析纯化得到叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(2.2g,产率96.4％)。
MS m/z(ESI):688[M+H].
第五步：叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
0℃下往叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(羟甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(400mg,581.62μmol)和三乙胺(176.6mg,1.74mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液里加入甲磺酰氯(133.3mg,1.16mmol)，加完0℃搅拌0.5小时。反应用碳酸氢钠水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，有机相用氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(445mg,产率99.9％)。
第六步：叔-丁基3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
叔-丁基3-[7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-2-[[1-(甲基磺氧基甲基)环丙基]甲氧基]吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(445mg,581.08μmol),4-(二氟亚甲基)哌啶(215.4mg,871.61μmol,TF),DIEA(751mg,5.81mmol),NaI(261.3mg,1.74mmol)在乙腈(15mL)中50℃搅拌13小时。往反应液加氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得到叔-丁基3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(430mg,产率92.2％)。
MS m/z(ESI):803[M+H].
第七步：4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚的制备
0℃下往叔-丁基3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(550mg,685.06μmol)的二氯甲烷(6mL)和MeOH(1.5mL)溶液里加入HCl(4M,6mL)，加完室温搅拌45分钟，然后把反应液慢慢加到碳酸氢钠水溶液中，二氯甲烷/甲醇(v/v＝10/1)萃取，有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后制备HPLC纯化得到4-[4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚(288mg,产率63.9％)。
MS m/z(ESI):659[M+H].
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.03(s,1H),7.87(dd,J＝8Hz,1H),7.38–7.28(m,2H),7.20(d,J＝4Hz,1H),4.80–4.66(m,2H),4.45(q,J＝12Hz,2H),4.12–4.01(m,2H),3.85(d,J＝12Hz,2H),3.36(s,1H),2.86–2.75(m,4H),2.71(s,2H),2.37–2.27(m,4H),2.11–1.99(m,4H),0.83–0.76(m,2H),0.64–0.56(m,2H).
实施例148
8-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯 -3-酮O-甲基肟的制备
第一步：2,4-二溴-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯的制备
0℃,氮气保护下往1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(3g,17.94mmol)和1,1,3,3-四溴丙酮(13.41g,35.88mmol)的甲苯(50mL)溶液里滴加二乙基锌的正己烷溶液(32.3mL,32.3mmol)，反应液在25℃搅拌16小时。冰浴冷却，用饱和氯化铵溶液淬灭反应液，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2,4-二溴-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(5g,产率73％)。
MS m/z(ESI):382[M+H]。
第二步：3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯的制备
0℃,氮气保护下,往2,4-二溴-3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(2g,5.25mmol)的氯化铵的甲醇饱和溶液(20mL)中加入新制备的锌-铜偶联剂(4g,40mmol)，25℃下搅拌1小时。反应液加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(0.2g,产率17.1％)。
MS m/z(ESI):224[M+H]。
第三步：3-甲氧基亚氨基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯的制备
氮气保护下,往3-氧代-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯(0.2g,0.90mmol)和盐酸羟胺(97mg,1.4mmol)的甲醇(5mL)溶液中，加入碳酸钾(370mg,2.7mmol)，25℃下搅拌2小时。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速硅胶色谱柱纯化得到8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯-3-酮-O-甲基肟(0.16g,产率70.8％)。
MS m/z(ESI):253[M+H]。
第四步：8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮-O-甲基肟三氟乙酸盐的制备
冰浴下,往8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-羧酸叔丁酯-3-酮-O-甲基肟(0.16g,0.64mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液中加入三氟乙酸(98.06mg,0.87mmol),20℃下搅拌1小时。反应液浓缩后得到8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮-O-甲基肟三氟乙酸盐(0.16g,产率95.3％)。
MS m/z(ESI):153[M+H]。
第五步：8-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮-O-甲基肟-8-羧酸叔丁酯的制备
叔-丁基(1R,5S)-3-(7-(8-乙基-7-氟-3-(特戊酰茚二酮氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-(((甲磺酰)氧代)甲基)环丙基)甲氧基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,130.6μmol)，8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮-O-甲基肟三氟乙酸盐(160mg,61.1μmol)，二异丙基乙胺(85mg,652.89μmol)，碘化钠(58.72mg,391.74μmol)在乙腈(8mL)中50℃搅拌12小时。往反应液加氯化铵水溶液(40mL)，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备薄层层析纯化得到8-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮-O-甲基肟-8-羧酸叔丁酯(60mg,产率55.9％)。
MS m/z(ESI):822[M+H]。
第六步：8-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮O-甲基肟的制备
冰浴下，往3-(7-(8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基-甲氧基)萘-1-基)-8-氟-2-((1-((3-(甲氧基亚氨基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-8-基)甲基)环丙基)甲氧基吡啶并[4,3-d]嘧 啶-4-基)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(60mg,73.10μmol)的二氯甲烷(1mL)和甲醇(0.3mL)溶液里，加入盐酸-二氧六环溶液(1mL)，室温搅拌1小时。反应液加入饱和NaHCO3水溶液，加入二氯甲烷和甲醇混合溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，经过高效液相色谱分离，冻干得到8-((1-(((4-((1R,5S)-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基萘-1-基)-8-氟吡啶[4,3-d]嘧啶-2-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-6-烯-3-酮O-甲基肟(10.5mg,产率23.6％)。
MS m/z(ESI):678[M+H]。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.01(s,1H),7.87(dd,J＝9.1,5.7Hz,1H),7.42–7.15(m,3H),6.04(s,2H),4.71–4.48(m,4H),3.99–3.69(m,7H),3.39–3.33(m,3H),2.70–2.20(m,6H),2.02–1.78(m,4H),0.78–0.65(m,2H),0.56–0.43(m,2H).
实施例144～187的合成参考实施例114或143。



实施例188
4-[2-[[1-[(4-环亚丙基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]-4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-1,6-二氮杂萘-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚
第一步：叔-丁基4-环亚丙基哌啶-1-羧酸酯的制备
将叔丁醇钾(6.75g,60.23mmol)加入THF(200mL)中，反应温度降至0℃，向反应液中加入(3-溴丙基)三苯基溴化磷(12.23g,30.11mmol),继续反应1小时，向反应液中加入叔-丁基4-羰基哌啶-1-羧酸酯(5g,25.09mmol),反应温度升至 室温并搅拌过夜。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得目标化合物叔-丁基4-环亚丙基哌啶-1-羧酸酯(800mg,产率14.3％).
MS m/z(ESI):168[M-55].
第二步：4-环亚丙基哌啶的制备
将叔-丁基4-环亚丙基哌啶-1-羧酸酯(150mg,0.67mmol)加入二氯甲烷(10mL)中，向反应液中加入TFA(1mL),室温反应1小时，减压浓缩得到粗品4-环亚丙基哌啶(80mg,产率96％)。
MS m/z(ESI):124[M+H].
第三步：叔-丁基3-[2-[[1-[(4-环亚丙基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-1,6-二氮杂萘-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯的制备
将叔-丁基3-[2-[[1-[(4-环亚丙基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-1,6-二氮杂萘-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(150mg,0.2mmol),4-环亚丙基哌啶(80mg,0.65mmol),DIPEA(130mg,1mmol),NaI(30mg,0.2mmol)加入乙腈(5mL)中，在50℃下反应过夜。加水，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，所得粗品用快速硅胶柱层析分离纯化得目标化合物叔-丁基3-[2-[[1-[(4-环亚丙基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-1,6-二氮杂萘-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,产率64％)。
MS m/z(ESI):793[M+H]。
第四步：4-[2-[[1-[(4-环亚丙基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]-4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-1,6-二氮杂萘-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚的制备
将叔-丁基3-[2-[[1-[(4-环亚丙基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]-7-[8-乙炔 基-7-氟-3-(甲氧基甲氧基)-1-萘基]-8-氟-1,6-二氮杂萘-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸酯(100mg,0.13mmol)加入二氯甲烷(5mL)中，向反应液加入二氧六环盐酸溶液(4N,5mL),反应0.5小时，用饱和NaHCO3水溶液调节至pH＝8，乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，有机相浓缩，所得粗品用制备HPLC分离纯化，得目标化合物4-[2-[[1-[(4-环亚丙基-1-哌啶基)甲基]环丙基]甲氧基]-4-(3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-氟-1,6-二氮杂萘-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-酚(30mg,产率36％)。
MS m/z(ESI):649[M+H]。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.04(s,1H),8.48(s,1H),7.87(dd,J＝9.2,5.7Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.20(d,J＝2.6Hz,1H),4.76–4.49(m,4H),4.42(d,J＝11.6Hz,1H),3.89–3.69(m,4H),3.35(s,1H),3.16–2.93(m,4H),2.60(s,3H),1.99–1.81(m,4H),1.45–1.20(m,2H),1.06(s,3H),0.96–0.84(m,2H),0.80–0.65(m,2H).
实施例189～193的合成参考实施例188。
实施例194～216的合成参考实施例143


实施例217
4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇的制备
第一步：(2,5,7-三氯-8-氟-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮的制备
氮气保护下，5,7-二氯-8-氟-吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(5g,20.00mmol)的POCl3(140mL)溶液中，加入DIEA(60.00mmol,10.45mL),100℃下搅拌12小时。反应液浓缩后加入1,4-二氧六环(60mL)，滴加入20％K2CO3水溶液(500mL)，20℃下搅拌2小时，冷却至0℃下,用稀盐酸(1M)调节pH＝2～3，有固体析出，过滤，滤饼用水洗涤，真空干燥后得到2,5,7-三氯-8-氟-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(4.5g,产率83.8％)。
MS m/z(ESI):266[M-H]。
第二步：2,7-二氯-8-氟-5-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇的制备
氮气保护下,2,5,7-三氯-8-氟-3H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-酮(2g,7.45mmol)的DMA(10mL)溶液中，加入甲硫醇钠(1.10g,14.90mmol,95％purity)，100℃下搅 拌2小时。冷却至0℃，反应液中加入乙酸乙酯(200mL),稀HCl水溶液(1M)洗涤,再用乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶色谱柱纯化得到2,7-二氯-8-氟-5-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(1.2g,产率57.5％)。
MS m/z(ESI):278[M-H]。
第三步：2,4,7-三氯-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
氮气保护下,2,7-二氯-8-氟-5-(甲硫基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-醇(1.2g,4.28mmol)的乙腈(32mL)溶液中加入POCl3(2.30g,14.99mmol,1.37mL)，DIEA(1.66g,12.85mmol),80℃下搅拌2小时。反应液浓缩后得到2,4,7-三氯-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.2g,产率93.8％).
第四步：(3-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
氮气保护下,2,4,7-三氯-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶(1.2g,4.02mmol)的乙腈(15mL)溶液中，加入DIEA(2.60g,20.10mmol)至pH＝8-9，3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1.71g,8.04mmol),20℃下搅拌2小时。反应液加饱和氯化钠水溶液,乙酸乙酯萃取，有机相用氯化钠水溶液洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后硅胶色谱柱纯化得到3-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(1g,产率52.5％)。
MS m/z(ESI):474[M+H].
第五步：3-[7-氯-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
氮气保护下,3-(2,7-二氯-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.5g,1.05mmol),[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲醇(297.7mg,1.37mmol)的THF(10mL)溶液中加入NaH(84.31mg,2.11mmol,60％purity),20℃下搅拌12小时。反应液加入饱和NH4Cl水溶液，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，硅胶色谱柱纯化得到3-[7-氯-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.3g,产率43.4％)。
MS m/z(ESI):655[M+H].
第六步：3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-5-甲基硫烷基-吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
氮气保护下,3-[7-氯-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.28g,427.37μmol),6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-醇(300.3mg,641.05μmol)的THF(5mL)溶液中加入甲磺酰氧基(二金刚烷基-正丁基膦基)-2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(31.1mg,42.74μmol),NaOH(2M,641.05μL),90℃下微波搅拌40分钟。浓缩后制备薄层层析板纯化得到3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-5-甲基硫烷基-吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.2g,产率48.7％)。
MS m/z(ESI):961[M+H].
第七步：3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
氮气保护下,3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟 -7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-5-甲基硫烷基-吡啶[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.2g,208.07μmol)的THF(4mL)溶液中，加入TBAF(1M,416.13μL),20℃下搅拌30分钟。反应液加饱和NH4Cl水溶液,二氯甲烷萃取，有机层用氯化钠水溶液洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，制备薄层层析板纯化得到3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.1g,产率59.7％)。
MS m/z(ESI):805[M+H].
第八步：4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇的制备
氮气保护下,3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(0.1g,124.24μmol)的1,1,1,3,3,3-六氟丙-2-醇(6mL)溶液,100℃下微波搅拌6小时。浓缩后制备液相纯化得到4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-甲基硫烷基-吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇(3.5mg,产率3.75％)。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.93(dd,J＝8Hz,1H),7.42–7.29(m,2H),7.22(d,J＝4Hz,1H),4.80–4.66(m,2H),4.45(q,J＝12Hz,2H),4.12–4.01(m,2H),3.85(d,J＝12Hz,2H),3.36(s,1H),2.86–2.75(m,4H),2.82(s,3H),2.71(s,2H),2.37–2.27(m,4H),2.11–1.99(m,4H),0.83–0.76(m,2H),0.64–0.56(m,2H).
MS m/z(ESI):705[M+H].
实施例218～222的合成参考实施例143或217：

实施例223
4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇的制备
第一步：2-氯-3-氟-4-碘-6-甲基吡啶的制备
在-65℃，氮气保护下往2-氯-3-氟-6-甲基吡啶(10g,68.7mmol)的THF(100mL)溶液里滴加LDA的THF溶液(2M,68.7mL,137.4mmol)，反应液在-65℃搅拌1小时。再将新配置的I2(34.87g,137.4mmol)的THF(10mL)溶液滴入反应液中，反应液在-65℃继续搅拌1小时。升温至0℃，反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2-氯-3-氟-4-碘-6-甲基吡啶(18g,产率96.5％)。
MS m/z(ESI):272[M+H]。
第二步：(2-氯-3-氟-6-甲基吡啶)-4-氨基甲酸叔丁酯的制备
在0℃,氮气保护下,往2-氯-3-氟-4-碘-6-甲基吡啶(18g,66.3mmol)的1,4-二氧六环溶液(200mL)中加入Pd3(dba)2(3g,3.3mmol)、XtanPhos(3.84g,6.63mmol),氨基甲酸叔丁酯(9.3g,79.6mmol)和碳酸铯(54g,165mmol)。反应液在 80℃下搅拌2小时。反应液冷却至室温，经硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，收集滤液，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到(2-氯-3-氟-6-甲基吡啶)-4-氨基甲酸叔丁酯(15g,产率86.7％)。
MS m/z(ESI):261[M+H]。
第三步：2-氯-3-氟-6-甲基吡啶-4-胺的制备
在0℃下,往(2-氯-3-氟-6-甲基吡啶)-4-氨基甲酸叔丁酯(15g,57.6mmol)的乙腈(150mL)中滴加入盐酸的二氧六环溶液(2M,90mL,180mmol)，反应液在20℃下搅拌3小时。反应液冷却至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，加入乙酸乙酯萃取两次，饱和氯化钠水溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2-氯-3-氟-6-甲基吡啶-4-胺(9g,产率97.7％)。
MS m/z(ESI):161[M+H]。
第四步：2-氯-3-氟-5-碘-6-甲基吡啶-4-胺的制备
氮气保护下,往2-氯-3-氟-6-甲基吡啶-4-胺(9g,56.3mmol)的乙腈(90mL)溶液中加NIS(16.5g,73.2mmol)和对甲苯磺酸一水合物(0.98g,5.63mmol)，70℃下搅拌1小时。反应液冷却至室温后，乙酸乙酯稀释，分别用饱和亚硫酸钠溶液、水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到2-氯-3-氟-5-碘-6-甲基吡啶-4-胺(14g,产率86.8％)。
MS m/z(ESI):287[M+H]。
第五步：4-氨基-6-氯-5-氟-2-甲基吡啶-3-羧酸甲酯的制备
将2-氯-3-氟-5-碘-6-甲基吡啶-4-胺(3g,10.47mmol)溶于甲醇(15mL)和DMF(15mL)中，加入TEA(4.5mL,32mmol)和双三苯基膦二氯化钯(750mg,1.05mmol)，依次用氮气和一氧化碳置换后，一氧化碳气氛下，反应液在80℃搅拌16小时。反应液冷却至室温，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，硅胶色谱柱纯化得到4-氨基-6-氯-5-氟-2-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(1.5g,产率65.52％)。
MS m/z(ESI):219[M+H]。
第六步：4-氨基-2-(溴甲基)-6-氯-5-氟吡啶-3-羧酸甲酯的制备
氮气保护下，往4-氨基-6-氯-5-氟-2-甲基吡啶-3-羧酸甲酯(1.5g,6.85mmol)的四氯化碳溶液(60mL)加入NBS(1.58g,8.87mmol)和AIBN(370mg,2.26mmol)。反应液在80℃搅拌2小时。反应液冷却至室温，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相浓缩，硅胶色谱柱纯化得到4-氨基-2-(溴甲基)-6-氯-5-氟吡啶-3-羧酸甲酯(1.3g,产率63.9％)。
MS m/z(ESI):297[M+H]。
第七步：4-氨基-6-氯-5-氟-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-羧酸甲酯的制备
在0℃，氮气保护下，将4-氨基-2-(溴甲基)-6-氯-5-氟吡啶-3-羧酸甲酯(1.3g,4.38mmol)溶于甲醇(15mL)，加入甲醇钠(4.5mL,32mmol)。反应液在25℃搅拌1小时。反应液冷却至0℃，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到4-氨基-6-氯-5-氟-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-羧酸甲酯(0.9g,产率82.6％)。
MS m/z(ESI):249[M+H]。
第八步：6-氯-5-氟-2-(甲氧基甲基)-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰基氨基]吡啶-3-羧酸甲酯的制备
氮气保护下，将4-氨基-6-氯-5-氟-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-羧酸甲酯(0.9g,3.62mmol)溶于THF(15mL)，加入三氯乙酰异氰酸酯(2.05g,10.86mmol)。反应液在25℃搅拌1小时。反应液浓缩至干得到6-氯-5-氟-2-(甲氧基甲基)-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰基氨基]吡啶-3-羧酸甲酯(1.5g,产率94.8％)。
MS m/z(ESI):435.9[M+H]。
第九步：7-氯-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇的制备
氮气保护下，将6-氯-5-氟-2-(甲氧基甲基)-4-[(2,2,2-三氯乙酰基)氨基甲酰基氨基]吡啶-3-羧酸甲酯(1.5g,3.43mmol)溶于甲醇(15mL)，加入氨甲醇溶液(5mL,1M)。反应液在25℃搅拌6小时。将反应液过滤，收集滤饼得到7-氯-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(0.75g,产率84.2％)。
MS m/z(ESI):260[M+H]。
第十步：2,4,7-三氯-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶的制备
氮气保护下，将7-氯-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-2,4-二醇(0.4g,1.54mmol)溶于SOCl2(4mL)，加入DIEA(1mL)。反应液在80℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，浓缩至干得到2,4,7-三氯-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(0.45g,产率99.8％)。
MS m/z(ESI):296[M+H]。
第十一步：3-[2,7-二氯-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下，将2,4,7-三氯-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶(420mg,1.42mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入DIEA(1.5mL,8.6mmol)，然后加入3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(450mg,2.13mmol)。反应液在25℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到3-[2,7-二氯-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(450mg,产率67.1％)。
MS m/z(ESI):472[M+H]。
第十二步：3-[7-氯-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
在0℃下，将3-[2,7-二氯-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(450mg,0.95mmol)和[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲醇(310mg,1.43mmol)溶于THF(15mL)，加入NaH(45mg,1.91mmol)。用氮气置换后，反应液在25℃搅拌1小时。反应液冷却至0℃，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到3-[7-氯-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(350mg,产率56.3％)。
MS m/z(ESI):653[M+H]。
第十三步：3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
将3-[7-氯-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(350mg,535.8μmol)溶于THF(5mL)，加入6-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)-5-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)萘-2-醇(326mg,696.6μmol)、Cata A Xium Pd G3(39mg,54μmol)和NaOH溶液(1mL,2M)。用氮气置换后，反应液在100℃微波反应1小时。反应液冷却至室温，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶色谱柱纯化得到3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg,产率38.9％)。
MS m/z(ESI):959[M+H]。
第十四步：3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯的制备
氮气保护下，将3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-7-[7-氟-3-羟基-8-(2-三异丙基甲硅烷基乙炔基)-1-萘基]-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(200mg,208.51μmol)溶于THF(3mL)，加入TBAF(1mL,1M)。反应液在25℃搅拌1小时。反应液冷却至室温，饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(150mg,产率89.6％)。
MS m/z(ESI):803[M+H]。
第十五步：4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇的制备
冰浴下，往3-[2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-7-(8-乙炔基-7-氟-3-羟基-1-萘基)-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-4-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁酯(150mg,186.83μmol)的二氯甲烷(3mL)和甲醇(0.6mL)溶液里加盐酸-二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌1小时。反应液加入饱和NaHCO3水溶液，加入二氯甲烷和甲醇混合溶液萃取，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，经过高效液相色谱分离，冻干得到4-[4-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-2-[[1-[[4-(二氟亚甲基)-1-哌啶基]甲基]环丙基]甲氧基]-8-氟-5-(甲氧基甲基)吡啶并[4,3-d]嘧啶-7-基]-5-乙炔基-6-氟-萘-2-醇(33mg,产率23.6％)。
MS m/z(ESI):703[M+H]。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝4Hz,1H),7.38–7.16(m,3H),4.72–4.53(m,4H),4.47–4.23(m,2H),4.11–4.03(m,2H),3.83(s,3H),3.79–3.43(m,3H),2.78–2.70(m,6H),2.34–2.21(m,4H),2.04–1.93(m,4H),0.86–0.76(m,2H),0.62–0.55(m,2H).
实施例224～249的合成参考实施例143或223：


实施例250～253的合成参考实施例实施例143或217：
实施例254～262的合成参考实施例实施例143：

生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、本发明化合物对阻断KRAS G12D-SOS1蛋白结合活性的测定
1.实验目的：
该测试例的目的是测试化合物阻断KRAS G12D和SOS1蛋白的结合能力。
2.实验试剂和仪器
2.1实验仪器：
离心机(5810R)购自Eppendorf公司；液器购自Eppendorf或Rainin公司；
酶标仪购自美国BioTek公司，型号为SynergyH1全功能酶标仪。
2.2实验试剂：
KRAS-G12D/SOS1 Binding Assay Kit购自Cisbio，货号63ADK000CB17PEG；
GTP购自Sigma，货号G8877；384孔板购自Perkin Elmer，货号6007299。
3.实验方法：
使用试剂盒里的Diluent buffer将化合物稀释成不同浓度的10×化合物溶液，每孔2uL加入至384孔板。使用Diluent buffer将Tag2-KRAS G12D蛋白和GTP配制成5×KRAS G12D-GTP蛋白混合溶液，将Tag1-SOS1蛋白配制成5×SOS1蛋白溶液，分别加入至384孔板，每孔4uL，室温孵育15分钟。将使用detection buffer配制的2×anti-Tag1-Tb3+和anti-Tag2-XL665混合溶液加入到384孔板中，每孔10μL，4℃避光孵育3小时。使用Biotek Synergy H1仪器的时间分辨荧光程序进行读板，检测665nm和620nm发射波长处的荧光值。
4.实验处理方法：
计算信号比值(665nm/620nm*10,000)，并在GraphPad Prism 6中将信号比值与样品浓度使用四参数方程进行非线性拟合，得出IC50值。
5.实验结果：
表1.化合物对阻断KRAS G12D-SOS1蛋白结合活性


6.实验结论：
本发明实施例化合物能有效阻断KRAS G12D和SOS1蛋白的结合，对野生型具有很好的选择性。
二、本发明化合物对KRAS G12D突变肿瘤细胞株的增殖抑制活性测定
1.实验目的：
测定实施例化合物对5株KRAS G12D突变细胞株SNU-1、HPAF-II、Panc0403、AsPC-1和GP2D的增殖抑制活性。
2.实验仪器：
2.1仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)；移液器(Eppendorf&Rainin)。
2.2试剂：
HPAF-II、PANC0403、AsPC-1和GP2D购自南京科佰生物科技有限公司；
SNU-1购自中科院细胞库，Cell Titer-Glo购自Promega公司，货号为G7573；
RPMI 1640购自Gibco，货号为22400089；
DMEM购自Gibco，货号为11995065；FBS购自Gibco，货号为10091148；
PBS购自Gibco，货号为10010023；胰酶购自Gibco，货号为25200056；
细胞培养板购自Corning公司，货号为3610。
3.实验方法：
培养SNU-1、HPAF-II、Panc0403、AsPC-1或GP2D细胞至合适的融合度时，收集SNU-1、HPAF-II、Panc0403、AsPC-1或GP2D细胞，使用完全培养基将细胞调整为合适的细胞密度，将细胞悬液铺于96孔板，每孔90μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔10μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养约72小时后，加入CellTiter-Glo溶液，振荡混合均匀，避光孵育10分钟，用BioTek Synergy H1酶标仪进行读数。
4.实验数据处理方法：
使用发光信号值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进 行非线性回归曲线拟合，得到EC50值。
5.实验结果：
表2.化合物对KRAS G12D突变肿瘤细胞株的增殖抑制活性

6.实验结论：
本发明实施例化合物对SNU-1、HPAF-II、Panc0403、AsPC-1和GP2D细胞具有显著的增殖抑制作用。
三、本发明化合物对AsPC-1细胞p-ERK的抑制活性
1.实验目的：
测定实施例化合物对KRAS G12D突变细胞AsPC-1中磷酸化ERK水平的抑制活性。
2.实验仪器：
2.1仪器：
酶标仪(BioTek Synergy H1)
移液器(Eppendorf&Rainin)
2.2试剂：
Phosphorylated ERK1/2(T202-Y204)LANCE Ultra Cellular Detection Kit购自PerkinElmer公司，货号为TRF4000M；
DMEM购自Gibco，货号为11995065；
FBS购自Gibco，货号为10091148；
PBS购自Gibco，货号为10010023；
胰酶购自Gibco，货号为25200056；
细胞培养板购自Corning公司，货号为3610；
White opaque OptiPlateTM-384板购自PerkinElmer公司，货号为6007290。
3.实验方法：
培养AsPC-1细胞至合适的融合度时，收集AsPC-1细胞，使用完全培养基将细胞密度调整为1×106/mL，将细胞悬液铺于96孔板，每孔50μL，放入37℃，5％CO2培养箱贴壁过夜，使用DMSO以及完全培养基配制不同浓度的化合物溶液，设置溶媒对照，将化合物溶液加入到96孔板中，每孔25μL，放入37℃，5％CO2培养箱中继续培养2小时后，细胞培养板弃去上清，每孔加入50μL的裂解液，室温振荡裂解30分钟，放入离心机1000rpm离心1分钟，转移15μL 上清到384孔板中，每孔加入5μL的检测混合液(检测终浓度为0.5nM的Eu-labeled anti-ERK1/2(T202-Y204)Antibody以及检测终浓度为5nM的ULight labeled anti-ERK1/2 Antibody)，1000rpm离心1分钟混合均匀，室温反应过夜，用BioTek Synergy H1进行读板，采用时间分辨荧光程序检测620nm以及665nm发射波长处的信号值。
4.实验数据处理方法：
计算665nm与620nm发射波长处信号值的比值，使用比值计算抑制率，将浓度以及抑制率使用Graphpad Prism软件进行非线性回归曲线拟合，得到IC50值。
5.实验结果：
表3.化合物对AsPC-1细胞p-ERK的抑制活性
6.实验结论：
本发明实施例化合物对AsPC-1细胞中pERK具有良好的抑制作用。
四、小鼠药代动力学测定
1.研究目的：
以Balb/c小鼠为受试动物，研究化合物口服给药在小鼠体内(血浆)的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：
本发明实施例化合物，自制；
2.2试验动物：
Balb/c小鼠，雄性，购自上海杰思捷实验动物有限公司，动物生产许可证号 (SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3药物配制：
口服给药药物配制：10％Captisol in 50mM citrate buffer pH 5.0
配制50mM柠檬酸:称量4.8g柠檬酸至1000ml玻璃瓶，加超纯水至300ml，磁力搅拌使其完全溶解，补充超纯水至500ml，配制成50mM柠檬酸。
配制含50mM柠檬酸(10％Captisol，PH＝5):称量50g Captisol粉末,加入至1000ml玻璃瓶，加入300ml 50mM柠檬酸，磁力搅拌使其完全溶解，补充柠檬酸至500ml，10M NaOH调节PH＝5。
称取实施例化合物，分别加入4-mL玻璃瓶，加入2.4mL该溶液，超声10分钟，得到无色澄清溶液，浓度为3mg/mL。
2.4给药：
Balb/c小鼠3只，雄性；禁食过夜后分别PO给药，剂量为30mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.5样品采集：
于给药前和给药后0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、8h、24h眼眶采血0.04mL，血液置于EDTA-2K试管中，4℃6000rpm离心6min分离血浆，于-20℃保存；给药后4h进食。
3测定结果：
应用LCMS/MS方法得到最后测定结果
表4.化合物口服给药在小鼠体内的药代动力学参数

4.实验结论：
结果显示实施例化合物具有较高的口服暴露量和较高的生物利用度。相比临床上需要通过静脉给药的化合物MRTX-1133，本发明提供了一类可用于口服给药的化合物。
五、在人结直肠癌细胞系(GP2D)小鼠移植瘤模型上的抗肿瘤药效实验
1.实验目的
以体重在18g-22g的8-10周龄雌性常规免疫缺陷小鼠(BALB/c nude)为实验动物，采用人结直肠癌细胞系(GP2D)移植瘤模型进行体内药效实验，测试实施例化合物灌胃给药的抗肿瘤结果。
2.实验仪器与试剂：
2.1仪器：
超净工作台(BSC-1300II A2，上海博讯实业有限公司医疗设备厂)
CO2培养箱(Thermo-311，Thermo)
离心机(Centrifuge 5720R，Eppendorf)
全自动细胞计数仪(Countess II，Life Technologies)
移液器(10-20μL，Eppendorf)
显微镜(Ts 2，尼康)；游标卡尺(CD-6”AX，日本三丰)
细胞培养瓶(T25/T75/T225，Corning)；恒温水槽(HWS12，上海一恒科学)
2.2试剂：
DMEM(11995-065，Gibco)；胎牛血清(FBS)(10091-148，Gibco)
0.25％胰蛋白酶(25200-056，Gibco)；青链霉素双抗(P/S)(SV30010，GE)
磷酸盐缓冲液(PBS)(10010-023，Gibco)；Matrigel(356234，Corning)
Gln(25030-081，Gibco)
3.实验方法
3.1实验用化合物
本发明实施化合物，自制。
3.2化合物的配制
称取一定量的实施例化合物，加入适量10％溶媒(solutol HS15)，在磁力搅拌器上搅拌0.5小时，配制成所需浓度的均一混悬溶液。
3.3细胞培养和传代
人结直肠癌细胞系(GP2D)来源于南京科伯，使用DMEM培养基(Gibco，11995-065)加10％的胎牛血清(Gibco,10091-148)和1％青霉素/链霉素(Gibco，15140-122)进行培养，显微镜(赛默飞世尔，311)下观察，待细胞铺满培养瓶80％-90％密度时，进行细胞常规传代，传代细胞置于37℃，5％CO2培养箱(赛默飞世尔，311)中培养。
3.4细胞接种和分组给药
在无菌条件下，将对数生长期的人结直肠癌细胞(GP2D)使用0.25％胰酶-EDTA(Gibco,25200-056)消化下来，并用磷酸缓冲液洗涤和悬浮，与基质胶(Matrigel，康宁，356234)1:1混合后移植于免疫缺陷小鼠(BALB/c nude)的背部右前侧皮下，每只小鼠接种5*106个细胞，体积100微升(μL)，接种后，待肿瘤体积生长至100-200mm3时，将小鼠根据肿瘤大小均衡随机分成5组，每组5只进行体内药效实验，阳性对照组为化合物MRTX-1133，阴性对照组为溶媒组。
给药方式：阳性对照组腹腔注射，实施例化合物口服给药，给药剂量和给药周期如表所示。
3.5肿瘤测量和肿瘤抑制率计算
每周两次用游标卡尺测量肿瘤的长径和短径，计算肿瘤体积(mm3)，计算公式为：V＝0.5*D*d*d，其中D和d分别是肿瘤的长径和短径。抗肿瘤药效是通过化合物处理过的动物的平均肿瘤增加体积除以未处理过动物的平均肿瘤增加体积来确定。抑瘤率计算公式为：当肿瘤无消退时，TGI(％)＝100-[(Vt-V0)给药组/(Vt-V0)溶媒对照组]*100％，当肿瘤消退时，TGI(％)＝[1-(Vt-V0)给药组/V0溶媒对照组]*100％。实验结束后将所有动物安乐死。
4.实验结果及结论
表5：化合物的移植瘤小鼠药效参数

如上表5所示，实施例化合物在100毫克每千克(mg/kg)的口服给药剂量下与MRTX-1133化合物在10毫克每千克(mg/kg)的静脉给药剂量下都能达到使肿瘤消退的抑制效果，各个剂量下小鼠体重没有明显降低，体现出实施例化合物口服给药具有很好的抑瘤效果和安全性，为未来在临床上应用可能提供一种全新的用药方案。

Claims (16)

  1. 一种如通式(XIX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    X1选自N或CH；
    X2选自CRc2Rc3或N-ORc1；
    环G选自5-8元饱和或不饱和的杂环基、7-10元稠杂环基或6-10元桥杂环基；
    优选5-8元饱和或不饱和的单环杂环基、5-6元杂环基并C3-6环烷基、5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基并苯基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基或6-10元桥杂环基；
    进一步优选
    Rm各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、＝CR4R5、＝N-R4或＝N-OR4，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6 卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)(CREERDD)n1R4、-(CREERDD)n1C(O)R4、-(CREERDD)n1C(O)OR4、-C(O)O(CREERDD)n1R4、-(CREERDD)n1C(O)NR4R5、-(CREERDD)n1OC(O)NR4R5、-(CREERDD)n1P(＝O)R4R5或-(CREERDD)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
    优选氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、＝CR4R5、＝N-R4或＝N-OR4，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
    或者任意两个Rm与其相邻地原子链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；优选形成环丙基，任选进一步被选自氘或羟基中的一个或多个取代基所取代；
    Ra1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)(CH2)n9R4、-C(O)O(CH2)n9R4或-C(O)[(CH2NRFFC(O))]n10(CH2)n9R4，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中或C1-3烷基氨基羰基的一个或多个取代基所取代；
    Ra2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、 卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C1-6烷基氨基羰基和-O(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中或C1-3烷基氨基羰基的一个或多个取代基所取代；
    Rb1和Rb2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-OC(O)(CH2)n1OR4和-O(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    Rd1和Rd2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14 芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    或者，Rd1和Rd2与其相邻的原子链接形成C3-8环烷基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    优选链接形成环丙基或环丁基，任选地进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    Re2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)R4、-O(CH2)n1C(O)OR4、-O(CH2)n1OC(O)OR4、-OC(O)O(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)NR4R5、-O(CH2)n1OC(O)NR4R5、-O(CH2)n1P(＝O)R4R5或-O(CH2)n1OP(＝O)R4R5，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-C(O)O(CH2)n1R4或-C(O)[CH2NRFFC(O)]n1(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)R4、-O(CH2)n1C(O)OR4、-O(CH2)n1OC(O)OR4、-OC(O)O(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)NR4R5、-O(CH2)n1OC(O)NR4R5、-O(CH2)n1P(＝O)R4R5或-O(CH2)n1OP(＝O)R4R5，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-C(O)O(CH2)n1R4或-C(O)[CH2NRFFC(O)]n1(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；
    Re1、Re3、Re4、Re5、Re6和Re7各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    Rc1、Rc2或Rc3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代 的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者Rc2和Rc3与其相邻地原子链接形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
    优选链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3 烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    RDD、REE或RFF各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    v选自0、1、2、3、4或5；
    x1选自0、1、2、3、4或5；
    n1选自0、1、2、3、4或5；
    n9选自0、1、2、3或4；且
    n10选自0、1、2、3或4。
  2. 一种如通式(XV)或(XV-A)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    环E选自5-8元饱和或不饱和的杂环基、7-10元稠杂环基或6-10元桥杂环基；
    优选5元杂环基、6元杂环基、5-6元杂环基并C3-6环烷基、5-6元杂环基并5-6元杂环基、5-6元杂环基并苯基、5-6元杂环基并5-6元杂芳基；
    进一步优选
    更进一步优选
    Rj各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、＝CR4R5、＝N-R4或＝N-OR4，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14 元杂芳基、-C(O)(CREERDD)n1R4、-(CREERDD)n1C(O)R4、-(CREERDD)n1C(O)OR4、-C(O)O(CREERDD)n1R4、-(CREERDD)n1C(O)NR4R5、-(CREERDD)n1OC(O)NR4R5、-(CREERDD)n1P(＝O)R4R5或-(CREERDD)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、＝N-R4或＝N-OR4，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)R4、-(CH2)n1C(O)OR4、-C(O)O(CH2)n1R4、-(CH2)n1C(O)NR4R5、-(CH2)n1OC(O)NR4R5、-(CH2)n1P(＝O)R4R5或-(CH2)n1OP(＝O)R4R5中的一个或多个取代基所取代；
    或者任意两个Rj与其相邻地原子链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；优选形成环丙基，任选进一步被选自氘或羟基中的一个或多个取代基所取代；
    Ra1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)(CH2)n9R4、-C(O)O(CH2)n9R4或-C(O)[(CH2NRFFC(O))]n10(CH2)n9R4，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中或C1-3烷基氨基羰基的一个或多个取代基所取代；
    Rb1和Rb2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、 C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-OC(O)(CH2)n1OR4和-O(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    Re2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)R4、-O(CH2)n1C(O)OR4、-O(CH2)n1OC(O)OR4、-OC(O)O(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)NR4R5、-O(CH2)n1OC(O)NR4R5、-O(CH2)n1P(＝O)R4R5或-O(CH2)n1OP(＝O)R4R5，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-C(O)O(CH2)n1R4或-C(O)[CH2NRFFC(O)]n1(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)R4、-O(CH2)n1C(O)OR4、-O(CH2)n1OC(O)OR4、-OC(O)O(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)NR4R5、-O(CH2)n1OC(O)NR4R5、-O(CH2)n1P(＝O)R4R5或-O(CH2)n1OP(＝O)R4R5，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤 代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-C(O)O(CH2)n1R4或-C(O)[CH2NRFFC(O)]n1(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；
    Re1、Re3、Re4、Re5、Re6和Re7各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、 氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者R4和R5与其相邻地原子链接形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
    优选链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    RDD、REE或RFF各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    n1选自0、1、2、3、4或5；
    n9选自0、1、2、3或4；
    n10选自0、1、2、3或4；
    t选自1、2、3、4、5或6。
  3. 根据权利要求1或2所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(XVIII)所示：
    X1选自N或CH；
    X2选自CRc2Rc3或N-ORc1；
    Ra1选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)(CH2)n9R4、-C(O)O(CH2)n9R4或-C(O)[(CH2NRFFC(O))]n10(CH2)n9R4，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基中或C1-3烷基氨基羰基的一个或多个取代基所取代；
    Rb1和Rb2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-OC(O)(CH2)n1OR4和-O(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代 基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    Re2选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)R4、-O(CH2)n1C(O)OR4、-O(CH2)n1OC(O)OR4、-OC(O)O(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)NR4R5、-O(CH2)n1OC(O)NR4R5、-O(CH2)n1P(＝O)R4R5或-O(CH2)n1OP(＝O)R4R5，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-C(O)O(CH2)n1R4或-C(O)[CH2NRFFC(O)]n1(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-OC(O)(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)R4、-O(CH2)n1C(O)OR4、-O(CH2)n1OC(O)OR4、-OC(O)O(CH2)n1R4、-O(CH2)n1C(O)NR4R5、-O(CH2)n1OC(O)NR4R5、-O(CH2)n1P(＝O)R4R5或-O(CH2)n1OP(＝O)R4R5，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3烷基-C(O)O-、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-C(O)(CH2)n1R4、-C(O)O(CH2)n1R4或-C(O)[CH2NRFFC(O)]n1(CH2)n1R4中的一个或多个取代基所取代；
    Re1、Re3、Re4、Re5、Re6和Re7各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、 C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基和C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    R4或R5各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    RFF各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    Rc1、Rc2或Rc3各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6 元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    或者Rc2和Rc3与其相邻地原子链接形成C3-8环烷基或3-8元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基或C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
    优选链接形成C3-6环烷基或3-6元杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    Rk各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
    或者任意两个Rk与其相邻地原子链接形成C3-6饱和或不饱和的环烷基或3-6元饱和或不饱和的杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；优选链接形成环丙基、5-6元饱和或不饱和的杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    u选自0、1、2、3、4或5；
    n1选自0、1、2、3、4或5；
    n9选自0、1、2、3或4；
    n10选自0、1、2、3或4；
    n11选自1、2或3；且
    n12选自1、2或3。
  4. 根据权利要求3所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，通式(XVIII)中的结构选自被u个Rk所取代的3-8元含N杂环基，
    优选地，选自3-8元含N杂环基，
    更优选地，选自4-8元含N杂环基，
    进一步优选地，选自
  5. 根据权利要求1所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物进一步如通式(XVII)所示：
    Rk各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6烷基-C(O)O-、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、羟基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、氧代基、硫代基、C1-3烷 基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基或3-6元杂环基，所述的氨基、羟基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基、C2-4炔基、C3-6环烷基和3-6元杂环基任选进一步被C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基或C1-3卤代烷氧基中的一个或多个取代基所取代；
    或者任意两个Rk与其相邻地原子链接形成C3-6饱和或不饱和的环烷基或3-6元饱和或不饱和的杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；优选链接形成环丙基、5-6元饱和或不饱和的杂环基，任选进一步被选自氘、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3羟烷基、C1-3烷氧基、C1-3烷硫基、C1-3卤代烷氧基、C2-4烯基或C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    Rb选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基或5-12元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、氧代基、硫代基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-12芳基和5-12元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氢、氘、氟、氯、溴、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、-C(O)-C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选的被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、氧代基、硫代基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    u选自0、1、2、3、4或5；
    y选自0、1、2或3；
    n11选自1、2或3；且
    n12选自1、2或3；
    优选地，所述通式(XVII)进一步如通式(XVII-1)所示：
  6. 根据权利要求1、3～5任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Rc1选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基，优选甲基；
    Rc2选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基，优选氢或氟；
    Rc3选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基，优选氢或氟。
  7. 根据权利要求1～6任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Rb1选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选氟或氯；
    Rb2选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基或甲硫基，任选地进一步被选自氘、氟、氯、溴、氨基、硝基、羟基、氰基、巯基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、卤代丙氧基、卤代异丙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、氘代丙氧基、氘代异丙氧基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、羟异丙基中的一个或多个取代基所取代；优选氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或甲硫基，所述的甲基、乙基、丙基、异丙基，任选地进一步被选自氘、氟、氯、甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基中的一个或多个取代基所取代；
    Re1、Re3、Re6和Re7各自独立地选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、巯基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选氢、氟、氯、甲基或三氟甲基；
    Re2选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选羟基、氨基、氟、氯、甲基或三氟甲基；
    Re4选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、乙烯基、丙烯基、乙炔基、丙炔基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选羟基、氨基、氰基、氟、氯、甲基、乙基、乙炔基或三氟甲基；
    Re5选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、羟基、氰基、硝基、甲基、乙基、丙基、异丙基、氘代甲基、氘代乙基、氘代丙基、氘代异丙基、卤代甲基、卤代乙基、卤代丙基、卤代异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，羟甲基、羟乙基、羟丙基或羟异丙基，优选羟基、氨基、氟、氯、甲基或三氟甲基。
  8. 根据权利要求5～7任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，Rb选自氢、氘、氟、氯、溴、碘、氨基、氰基、甲基、乙基、氘代甲基、氘代乙基、卤代甲基、卤代乙基、甲氧基、乙氧基、氘代甲氧基、氘代乙氧基、卤代甲氧基、卤代乙氧基、羟甲基或羟乙基，优选氢或氟；
    y为0、1或2。
  9. 根据权利要求1～8任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，所述化合物结构如下：








  10. 一种如通式(XVII-D)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的 盐：
    X2、Rb、Rk、n11、n12、y和u如上述任一权利要求所定义。
  11. 一种如通式(XVII-E)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    Rx选自卤素、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C1-6烷基氨基羰基或(C1-6烷基)3Si-C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氟、氯、溴、碘、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或(C1-3烷基)3-Si-C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    Ry选自氢或Pg；所述Pg选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、笏甲氧羰基、9-芴甲氧羰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、乙酰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；优选叔丁氧羰基；
    X2、Ra2、Rb1、Rb2、Rb、Rk、n11、n12、y和u如上述任一权利要求所定义。
  12. 一种通式(XVII)所示化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
    通式(XVII-C)所示化合物与通式(XVII-D)所示化合物在碱存在条件下反应得到通式(XVII-E)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
    Rx选自卤素、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基、5-14元杂芳基、C1-6烷基氨基羰基或(C1-6烷基)3Si-C2-6炔基中的一个或多个取代基所取代；
    优选氟、氯、溴、碘、C6-10芳基或5-10元杂芳基，所述的C6-10芳基和5-10元杂芳基，任选进一步被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、氰基取代的C1-3烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基或(C1-3烷基)3-Si-C2-4炔基中的一个或多个取代基所取代；
    Rz选自卤素，优选氯、溴或碘；
    Ry选自氢或Pg；所述Pg选自烯丙氧羰基、三氟乙酰基、2,4-二甲氧基苄基、笏甲氧羰基、9-芴甲氧羰基、对甲苯磺酰基、对甲氧基苄基、乙酰基、苄氧羰基、邻苯二甲酰基、叔丁氧羰基、苄基或对甲氧苯基；优选叔丁氧羰基；
    所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选氢化钠；
    当Rx选自卤素时，通式(XVII-E)所示化合物进一步与通式(XVII-F)所示化合物在钯催化剂和碱存在条件下反应得到通式(XVII-G)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
    Rw选自硼酸基、硼酸盐基、链状硼酸酯基或环状硼酸酯基；
    所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选氢氧化钠或氢氧化钾；
    所述钯催化剂选自(1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯、四(三苯基膦)钯、二(三苯基膦)二氯化钯、醋酸钯或甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；优选甲磺酸[正丁基二(1-金刚烷基)膦](2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；
    通式(XVII-E)所示化合物或通式(XVII-G)所示化合物任选地脱除保护基得到通式(XVII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
    X2、Ra2、Rb1、Rb2、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、Re6、Re7、Rb、Rk、y和u如上述任一权利要求所述。
  13. 一种制备通式(XIX)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法，包括如下步骤：
    通式(XIX-A)所示化合物与通式(XIX-B)所示化合物在卤代盐和碱存在条件下反应得到通式(XIX)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
    优选为如下：一种制备通式(XVII)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的方法制备方法
    通式(XVII-A)所示化合物与通式(XVII-B)所示化合物在卤代盐和碱存在条件下反应得到通式(XVII)所示化合物或其立体异构体及其药学上可接受盐；
    R6选自氢或羟基保护基；所述羟基保护基选自甲基、叔丁基、三苯基、甲硫甲基醚、2-甲氧基乙氧甲基醚、甲氧甲基醚、对甲氧基苄基醚、特戊酰基、苄醚基、甲氧基甲基、三甲基硅烷基、叔丁基二甲硅烷基、乙酰基、苯甲酰基或对甲苯磺酰基；优选自三甲基硅烷基或叔丁基二甲硅烷基；
    所述卤代盐选自碘化钾、碘化钠、溴化钾、溴化钠、氯化钾或氯化钠；优选碘化钾或碘化钠；
    所述碱选自选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、正丙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三甲胺、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺；优选N,N-二异丙基乙胺；
    环G、X1、X2、Ra1、Ra2、Rb1、Rb2、Rd1、Rd2、Re1、Re2、Re3、Re4、Re5、Re6、Re7、Rm、Rk、x1、y、v和u如上述任一权利要求所述。
  14. 一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～9中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  15. 根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求14所述的药用组合物在制备KRAS抑制剂药物中的应用；优选在KRAS G12D、KRAS G12V或KRAS G13D突变药物中的应用。
  16. 根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐或权利要求14所述的药用组合物在制备治疗努南氏症候群、豹皮症候群、白血病、神经母细胞瘤、黑色素瘤、食管癌、头颈部肿瘤、乳腺癌、肺癌及其结肠癌等疾病或病症的药物中的应用；优选在制备治疗非小细胞肺癌、结肠癌、食管癌和头颈部肿瘤的药物中的应用。
PCT/CN2023/118011 2022-09-09 2023-09-11 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用 WO2024051852A1 (zh)

Applications Claiming Priority (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202211105027 2022-09-09
CN202211105027.8 2022-09-09
CN202211255986 2022-10-13
CN202211255986.8 2022-10-13
CN202211496649 2022-11-24
CN202211496649.8 2022-11-24
CN202211551759.X 2022-12-05
CN202211551759 2022-12-05
CN202310182355.6 2023-02-28
CN202310182355 2023-02-28
CN202310506193.7 2023-05-06
CN202310506193 2023-05-06
CN202310686995.0 2023-06-09
CN202310686995 2023-06-09

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2024051852A1 true WO2024051852A1 (zh) 2024-03-14

Family

ID=90192098

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2023/118011 WO2024051852A1 (zh) 2022-09-09 2023-09-11 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024051852A1 (zh)

Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022015375A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2022042630A1 (en) * 2020-08-26 2022-03-03 InventisBio Co., Ltd. Heteroaryl compounds, preparation methods and uses thereof
WO2022068921A1 (zh) * 2020-09-30 2022-04-07 上海医药集团股份有限公司 一种喹唑啉类化合物及其应用
CN114615981A (zh) * 2019-08-29 2022-06-10 米拉蒂治疗股份有限公司 Kras g12d抑制剂
WO2022184178A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras g12d inhibitors
WO2022187528A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Nikang Therapeutics, Inc Quinazoline amine derivatives as kras inhibitors
WO2022214102A1 (zh) * 2021-04-09 2022-10-13 杭州英创医药科技有限公司 作为kras g12d抑制剂的杂环化合物
WO2022228568A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 劲方医药科技(上海)有限公司 吡啶或嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
CN115368382A (zh) * 2021-05-21 2022-11-22 贝达药业股份有限公司 Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
WO2022247760A1 (zh) * 2021-05-22 2022-12-01 上海科州药物研发有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途
WO2023284730A1 (en) * 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
WO2023030385A1 (zh) * 2021-08-31 2023-03-09 劲方医药科技(上海)有限公司 嘧啶并环类化合物及其制法和用途
CN115974896A (zh) * 2021-10-15 2023-04-18 广东东阳光药业有限公司 新的嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途
WO2023098832A1 (zh) * 2021-12-02 2023-06-08 思路迪生物医药(上海)有限公司 一类作为小gtp酶kras突变抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物
WO2023104018A1 (zh) * 2021-12-09 2023-06-15 苏州浦合医药科技有限公司 取代的双环杂芳基化合物作为kras g12d抑制剂
WO2023138583A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 上海湃隆生物科技有限公司 杂环类化合物、药物组合物及其应用
CN116731044A (zh) * 2022-03-09 2023-09-12 上海翰森生物医药科技有限公司 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用

Patent Citations (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114615981A (zh) * 2019-08-29 2022-06-10 米拉蒂治疗股份有限公司 Kras g12d抑制剂
WO2022015375A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2022042630A1 (en) * 2020-08-26 2022-03-03 InventisBio Co., Ltd. Heteroaryl compounds, preparation methods and uses thereof
WO2022068921A1 (zh) * 2020-09-30 2022-04-07 上海医药集团股份有限公司 一种喹唑啉类化合物及其应用
WO2022184178A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Kras g12d inhibitors
WO2022187528A1 (en) * 2021-03-05 2022-09-09 Nikang Therapeutics, Inc Quinazoline amine derivatives as kras inhibitors
WO2022214102A1 (zh) * 2021-04-09 2022-10-13 杭州英创医药科技有限公司 作为kras g12d抑制剂的杂环化合物
WO2022228568A1 (zh) * 2021-04-30 2022-11-03 劲方医药科技(上海)有限公司 吡啶或嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
CN115368382A (zh) * 2021-05-21 2022-11-22 贝达药业股份有限公司 Kras g12d抑制剂及其在医药上的应用
WO2022247760A1 (zh) * 2021-05-22 2022-12-01 上海科州药物研发有限公司 作为kras抑制剂的杂环化合物，及其制备和治疗用途
WO2023284730A1 (en) * 2021-07-14 2023-01-19 Nikang Therapeutics, Inc. Alkylidene derivatives as kras inhibitors
WO2023030385A1 (zh) * 2021-08-31 2023-03-09 劲方医药科技(上海)有限公司 嘧啶并环类化合物及其制法和用途
CN115974896A (zh) * 2021-10-15 2023-04-18 广东东阳光药业有限公司 新的嘧啶并吡啶化合物、其药物组合物及其用途
WO2023098832A1 (zh) * 2021-12-02 2023-06-08 思路迪生物医药(上海)有限公司 一类作为小gtp酶kras突变抑制剂的吡啶并嘧啶类衍生物
WO2023104018A1 (zh) * 2021-12-09 2023-06-15 苏州浦合医药科技有限公司 取代的双环杂芳基化合物作为kras g12d抑制剂
WO2023138583A1 (zh) * 2022-01-21 2023-07-27 上海湃隆生物科技有限公司 杂环类化合物、药物组合物及其应用
CN116731044A (zh) * 2022-03-09 2023-09-12 上海翰森生物医药科技有限公司 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN113423703B (zh) 含氮杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN113396147B (zh) 芳香杂环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
JP6928185B2 (ja) 縮合環化合物
CN113166103B (zh) Egfr抑制剂及其应用
CN111295384B (zh) 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
TWI765908B (zh) 苯並咪唑類化合物激酶抑制劑及其製備方法和應用
TW202028183A (zh) 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN107253963B (zh) 吡啶酮和氮杂吡啶酮化合物及使用方法
WO2020253862A1 (zh) 含氮芳基磷氧化物类衍生物、其制备方法和应用
JP2021512136A (ja) 縮合環化合物
KR20220008322A (ko) 2환식 유도체를 포함하는 억제제, 이의 제조방법 및 용도
KR20130101044A (ko) 피리디논/피라지논, 그의 제조 방법 및 사용 방법
CN114163454A (zh) 含吡啶多环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
TW202128670A (zh) 含氮多環類衍生物抑制劑、其製備方法和應用
CN116731044A (zh) 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2022247816A1 (zh) 含氮杂环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115485278A (zh) 通过缀合btk抑制剂与e3连接酶配体降解布鲁顿氏酪氨酸激酶(btk)及其使用方法
TW202337890A (zh) 橋環類化合物、其製備方法及其在醫藥上的應用
WO2024022444A1 (zh) 稠环类化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN115052866A (zh) 含氮杂芳类衍生物自由碱的晶型
WO2024051852A1 (zh) 含嘧啶多环类生物抑制剂、其制备方法和应用
TW202426463A (zh) 含嘧啶多環類生物抑制劑、其製備方法和應用
WO2024125642A1 (zh) 含嘧啶多元并环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
WO2023125845A1 (zh) 芳杂双环化合物及其抗病毒用途
CN118561872A (zh) 嘧啶并吡啶类生物抑制剂、其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23862545

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1