KR20210141659A - Wee1 억제제 및 이의 제조 및 용도 - Google Patents

Wee1 억제제 및 이의 제조 및 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20210141659A
KR20210141659A KR1020217034093A KR20217034093A KR20210141659A KR 20210141659 A KR20210141659 A KR 20210141659A KR 1020217034093 A KR1020217034093 A KR 1020217034093A KR 20217034093 A KR20217034093 A KR 20217034093A KR 20210141659 A KR20210141659 A KR 20210141659A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
pyridin
pyrrolo
pyrimidin
dimethyl
alkyl group
Prior art date
Application number
KR1020217034093A
Other languages
English (en)
Inventor
옌 주
진수어 이야오
예류 왕
친 옌
웨이난 허
창쥔 천
시앤싱 샹
지쥔 리
잉휘 순
훙쥐엔 리
창 루
진칭 장
떵 허우
샤오쥔 장
치차오 리우
Original Assignee
쇼우야오 홀딩스 (베이징) 코., 엘티디.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from CN201910225653.2A external-priority patent/CN111718348A/zh
Priority claimed from CN201910972247.2A external-priority patent/CN112724144A/zh
Application filed by 쇼우야오 홀딩스 (베이징) 코., 엘티디. filed Critical 쇼우야오 홀딩스 (베이징) 코., 엘티디.
Publication of KR20210141659A publication Critical patent/KR20210141659A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

본 발명은 WEE1 억제제 및 이의 제조 및 용도에 관한 것이다. 본 발명에 따른 WEE1 억제제는 식I의 화합물 또는 식II의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체이다. 본 발명은 또한 상기 WEE1 억제제가 WEE1 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물을 제조함에 있어서의 용도를 제공한다. 본 발명이 제공하는 WEE1 억제제는 WEE1 활성과 관련된 질환을 효과적으로 치료할 수 있다.

Description

WEE1 억제제 및 이의 제조 및 용도
본원 발명은 WEE1 키나아제 활성을 억제하는 화합물에 관한 것이고, 또한 이러한 화합물의 제조 방법 및 이의 약학적 조성물 및 용도에 관한 것이다.
교차 인용
본원 발명은 2019년 3월 22일에 제출한, 특허 명칭이 "WEE1 억제제 및 이의 제조 및 용도”인 제201910225653.2호 중국 특허 출원 및 2019년 10월 14일에 제출한 특허 명칭이 "WEE1 억제제 및 이의 제조 및 용도"인 제201910972247.2호 중국 특허 출원의 우선권을 주장하며, 이의 전체 개시 내용은 인용을 통해 본문에 통합된다.
WEE1 티로신 키나아제는 세포 주기의 G2기의 체크 포인트이다. 세포 주기는 엄격하게 조절되고, 세포의 DNA가 손상되지 않은 경우, G1기, S기 및 G2기의 체크 포인트는 세포가 분열기에 진입하도록 촉진하여 세포 주기가 원활하게 완료되도록 확보한다(Clinical Cancer Research, 2011, 17 (13): 4200-4207.). 세포 주기는 세포 사이클린 의존성 키나아제(CDKs)에 의해 조절되고, CDKs 패밀리에는 14개의 세린/트레오닌 단백질 키나아제가 있다. CDK의 활성은 인산화 및 상이한 사이클린의 결합에 의해 조절된다. G2기에서 분열기로 진입하는 세포 전환은 CDK1(또한 CDC2라 지칭됨)의 인산화 및 이와 관련된 사이클린B에 의해 양성 조절된다. 세포 분열 전, CDK1은 비활성 상태이고, 이의 제15사이트의 티로신은 WEE1에 의해 인산화된 후, 이의 제14사이트의 트레오닌은 미엘린 전사 인자(MYT1)에 의해 인산화된다. 따라서, WEE1은 세포 주기의 음성 조절자이고, 사이클린B와 활성화된 CDK1 복합체가 세포핵으로 진입하는 것을 방지하여 음성 조절 세포는 G2기로부터 분열기로 진입한다. S기 및 G2기에서의 WEE1의 발현량 및 활성은 모두 향상되고, 고도로 인산화된 M기에서 감소된다. 세포가 G2기에 진입하고, DNA 손상이 발생하지 않을 경우, polo 유사 단백질 키나아제1(PLK1)은 WEE1을 인산화하고, 유비퀴틴 리가제 복합체를 통해 WEE1을 분해한다. PLK1은 또한 인산화되고 탈인산화에 의해 CDK1을 활성화하는 단백질 포스포타제 세포 분열 주기25 유사체(CDC25)를 활성화한다. 활성화된 CDK1은 사이클린B에 결합되어 세포가 분열기에 진입하도록 촉진할 수 있다(Molecular & Cellular Biology, 2012, 32 (20): 4226.).
세포의 DNA가 손상되면 G1기, S기 및 G2기 검사는 세포가 분열기에 진입하는 것을 지연시켜 세포가 분열에 진입하기 전에 손상된 DNA를 복구할 시간을 쟁취함으로써 게놈의 완전성을 확보하였다. G1기 체크 포인트의 핵심 조절자인 P53은 많은 악성 종양 세포에서 돌연변이 형태이다(Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 2007, 104 (10): 3753-3758.). P53 기능에 결함이 있는 종양 세포는, DNA가 손상되면 세포 주기를 G1에 차단할 수 없으므로 G2기의 체크 포인트에 더 의존한다. DNA 손상에 대하여, G2기의 체크 포인트는 평행되고 서로 연결된 두 개의 경로를 통해 CDK1의 인산화를 억제함으로써 세포가 분열기에 진입하는 것을 지연시킨다. DNA 손상 유형에 근거하여 모세혈관확장증 변이체(ATM) 단백질 키나아제 또는 모세혈관확장 관련(ATR) 단백질 키나아제는 활성화된다(Oncotarget, 2016, 7 (31): 49902-49916.).
ATM은 이온 방사선, 방사능 작용제 및 이중 사슬 DNA 절단을 유발하는 시약에 의해 활성화된다. ATM은 인산화되고 체크 포인트 키나아제2(CHK2)를 활성화시키며, CHK2는 세포 분열 주기25C 포스포타제(CDC25C)의 Ser216을 인산화한다. 이러면 CDC25C의 핵으로의 수출 및 세포질 분리를 초래함으로써 이의 인산화 활성을 억제한다. CDC25C의 활성을 억제하면 사이클린B 복합체에 결합하는 CDK1/CDK2의 인산화가 억제되어 CDK1이 불활성 형태가 되도록 하고, 세포가 분열기에 진입하는 것을 억제한다(Molecular Cancer, 2014, 13 (1): 72.).
ATR은 단일 사슬 DNA 절단을 유발하는 광범위한 유전 독성 자극에 의해 활성화된다. ATR은 CHK1의 인산화 및 활성화를 담당하는 주요 키나아제이다. CHK2가 ATM에 의해서만 활성화될 수 있는 것과 비교하여 CHK1은 ATM 및 ATR에 의해 활성화될 수 있다. CHK1은 WEE1 및 CDC25C를 동시에 인산화하고, WEE1 키나아제 활성을 활성화시키며, CDC25C의 포스포타제 활성을 억제한다. WEE1 CDK1-결합 사이클린B를 인산화하고 세포 주기는 G2기에 차단되어 DNA 복구에 시간을 제공한다(Drug News & Perspectives, 2010, 23 (7): 425.).
WEE1은 간암, 유방암, 악성 신경 교종, 흑색종, 성인 뇌종양 및 소아 뇌종양과 같은 많은 악성 종양에서 과발현된다. 여기서, 일부 종양 세포의 G1체크 포인트가 비정상이고, 만약 WEE1 활성을 억제하면 G2기의 체크 포인트가 고장나며, 이때 복구되지 않은 손상 DNA를 갖는 세포는 계속하여 분열되고, 결국 분열되어 사멸된다(Molecular Cancer Therapeutics, 2013, 12 (12): 2675-2684.). 피리미딘 유도체(PD0166285) 또는 작은 간섭 RNA 녹다운 방법을 통해 WEE1의 활성을 억제하면 모두 난소암, 결장암, 자궁 경부암, 골육종, 악성 신경교종 및 폐암 세포로 하여금 방사선 및 토포이소머라제 억제에 의해 발생한 DNA 손상에 더 민감하도록 한다. 따라서, WEE1 억제제의 단일 투여 및 연합 투여는 모두 넓은 개발 공간을 갖는다(Cancer Biology & Therapy, 2010, 9 (7): 523-525.).
특허 WO2007126122, WO2008133866, WO2013012681, WO2013126656, WO2014167347, WO2015092431, WO2018011569, WO2018011570, WO2018090939, WO2018133829, WO2018171633에서는 WEE1 키나아제 억제 활성을 갖는 소분자 화합물을 설명하였다. 현재 가장 선두적인 화합물은 AZD1775로서 이미 임상II기 시험에 진입하였고, 우수한 암 치료 효과를 나타냈다.
한편으로, 본 발명은 식I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체를 제공하는데,
Figure pct00001
여기서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 N 및 C-R4로부터 선택되고;
R1은 C1-6알킬기, -O-C1-6알킬기,
Figure pct00002
,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
,
Figure pct00008
및
Figure pct00009
로부터 선택되며;
R2는 H, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, C2-6알케닐기, 알릴기, -(CH2)n-OH 및 -(CH2)n-O-C1-6알킬기로부터 선택되고;
R3은 H, 할로겐 및 C1-6알킬기로부터 선택되며;
R4는 H, 할로겐, CF3, C1-6알킬기 및 -O-C1-6알킬기로부터 선택되고;
R5는 -(CH2)m-NRaRb, -(CH2)-(CO)-N(CH3)2 및 3원 내지 10원 헤테로 고리로부터 선택되며, 상기 3원 내지 10원 헤테로 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 R6에 의해 치환될 수 있거나; 또는
R4 및 R5는 함께 연결되어 하나의 3원 내지 8원 헤테로 고리를 형성하고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있으며;
R6은 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, -(CO)-NH2, -CH2(CO)OH, -CH2(CO)OCH3, -CH2CN, -CH2(CO)NHOH, -(CH2)2-NRcRd, -NRcRd, -(CH2)n-OH, -(CO)-O-C1-6알킬기, 및 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 C1-6알킬기 또는 C3-8시클로알킬기에 의해 치환될 수 있으며;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬기로부터 선택되고, 상기 알킬기는 선택적으로 -NRcRd에 의해 치환될 수 있으며;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬기로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
n은 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00010
및
Figure pct00011
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬기 및 C3-8시클로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 메틸기 및 시클로프로필기이다.
일부 실시형태에서, R3은 H 및 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 및 불소이며, 더 바람직하게는 H이다.
일부 실시형태에서, R4는 H 및 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 및 불소이다.
R5는 -(CH2)m-NRaRb, -(CH2)-(CO)-N(CH3)2 및 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 R6에 의해 치환될 수 있으며; R6은 C1-6알킬기, -NRcRd, -(CH2)n-OH, -(CO)-O-C1-6알킬기, 및 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, R5는 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 R6에 의해 치환될 수 있으며, R6은 C1-6알킬기, -NRcRd, -(CH2)n-OH, -(CO)-O-C1-6알킬기, 및 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, R5는 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 R6에 의해 치환될 수 있으며, R6은 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, R6은 선택적으로 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택되고, 상기 알킬기는 선택적으로 -NRcRd에 의해 치환될 수 있으며, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬기로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택되고, 상기 알킬기는 선택적으로 -NRcRd에 의해 치환될 수 있으며, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택된다.
Figure pct00012
및
Figure pct00013
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, m은 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시형태에서, n은 독립적으로 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은,
Figure pct00014
Figure pct00015
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체로부터 선택된다.
다른 한편으로, 본 발명은 식II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체를 제공하는데,
Figure pct00016
여기서,
R1은 C1-6알킬기,
Figure pct00017
,
Figure pct00018
,
Figure pct00019
및
Figure pct00020
로부터 선택되고;
R2는 H, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, 알릴기, -(CH2)n-OH 및 -(CH2)n-O-C1-6알킬기로부터 선택되며;
R3은 H, 할로겐 및 C1-6알킬기로부터 선택되고;
R4는 H, 할로겐, CF3, C1-6알킬기 및 -O-C1-6알킬기로부터 선택되며;
R5는 -(CH2)m-NRaRb, -(CH2)-(CO)-N(CH3)2 및 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 R6에 의해 치환될 수 있거나; 또는
R4 및 R5는 함께 연결되어 하나의 3원 내지 8원 헤테로 고리를 형성하며, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고;
R6은 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, -NRcRd, -(CH2)n-OH, -(CO)-O-C1-6알킬기, 및 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되며, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 C1-6알킬기 또는 C3-8시클로알킬기에 의해 치환될 수 있고;
Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬기로부터 선택되며, 상기 알킬기는 선택적으로 -NRcRd에 의해 치환될 수 있고;
Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬기로부터 선택되며;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이며;
p는 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, R1은
Figure pct00021
및
Figure pct00022
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R2는 C1-6알킬기 및 C3-8시클로알킬기로부터 선택되고, 바람직하게는 C3-8시클로알킬기이며, 더 바람직하게는 시클로프로필기이다.
일부 실시형태에서, R3은 H 및 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 및 불소이다.
일부 실시형태에서, R4는 H 및 할로겐으로부터 선택되고, 바람직하게는 H 및 불소이다.
일부 실시형태에서, R5는 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 R6에 의해 치환될 수 있으며,
R6은 C1-6알킬기, -NRcRd, -(CH2)n-OH, -(CO)-O-C1-6알킬기, 및 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되며, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 C1-6알킬기 또는 C3-8시클로알킬기에 의해 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, R5는 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 R6에 의해 치환될 수 있으며,
R6은 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, R6은 선택적으로 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있다.
일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택되고, 상기 알킬기는 선택적으로 -NRcRd에 의해 치환될 수 있으며, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬기로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택되고, 상기 알킬기는 선택적으로 -NRcRd에 의해 치환될 수 있으며, Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 C1-6알킬기로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, R5는
Figure pct00023
및
Figure pct00024
로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, m은 0, 1, 또는 2이다.
일부 실시형태에서, n은 독립적으로 1 또는 2이다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 화합물은,
Figure pct00025
Figure pct00026
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체로부터 선택된다.
본 발명의 식I의 화합물 및 식II의 화합물은 WEE1 활성과 관련된 질환을 치료하는데 사용될 수 있고; 일부 실시형태에서, WEE1 활성과 관련된 상기 질환은 간암, 유방암, 악성 신경 교종, 흑색종, 성인 뇌종양, 소아 뇌종양, 난소암, 결장암, 자궁 경부암, 골육종, 폐암, 위암, 두경부암 또는 백혈병이다.
본 발명의 다른 양태는 또한 약학적 조성물에 관한 것이고, 본 발명의 식I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체, 및/또는 식II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본 발명의 WEE1 억제제는 식I의 화합물 또는 식II의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체, 또는 상기 약학적 조성물 일 수 있다.
또 다른 한편으로, 본 발명은 WEE1 활성과 관련된 질환을 치료하는 방법을 제공하는데, 상기 방법은 대상체에게 유효량의 식I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체, 및/또는 식II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체, 또는 상기 조성물을 투여하는 단계를 포함하고; 일부 실시형태에서, 상기 WEE1 활성과 관련된 질환은 간암, 유방암, 악성 신경 교종, 흑색종, 성인 뇌종양, 소아 뇌종양, 난소암, 결장암, 자궁 경부암, 골육종, 폐암, 위암, 두경부암 또는 백혈병이다.
본 발명의 일부 실시형태에서, 본 발명에 관한 상기 대상체는 인간을 포함하는 포유 동물이다.
또 다른 한편으로, 본 발명은 식I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 식II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체가 WEE1활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물을 제조함에 있어서의 용도를 제공하는데; 일부 실시형태에서, 상기 WEE1 활성과 관련된 질환은 간암, 유방암, 악성 신경 교종, 흑색종, 성인 뇌종양, 소아 뇌종양, 난소암, 결장암, 자궁 경부암, 골육종, 폐암, 위암, 두경부암 또는 백혈병이다.
하기 발명의 상세한 내용에서 본 발명의 원리를 이용한 예시적인 실시형태를 설명하였다. 이하 발명의 내용을 참조하여 본 발명의 특징 및 장점을 더 잘 이해할 수 있다.
본 발명의 각 양태의 보호 범위는 특허청구범위에 의해 결정되고, 이러한 특허청구범위 내의 방법 및 구조 및 이의 등가적인 방법 및 구조는 모두 본 특허청구범위에 포함되는 범위 내에 있음을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본문의 모든 과학 기술 용어가 갖는 의미는 특허청구범위의 주제가 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하는 의미와 동일하다. 달리 명시되지 않는 한, 본문의 전문에 인용된 모든 특허, 특허 출원, 개시 재료는 인용 방법을 통해 전체가 본문에 통합된다.
상기 간단한 설명 및 하기 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적이나, 본 발명의 임의의 주제를 한정하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 달리 구체적으로 설명되지 않는 한, 단수 형태를 사용할 경우 또한 복수를 포함한다. 달리 명시되지 않는 한, 사용되는 "또는", "또는"은 "및/또는"을 나타낸다. 이 밖에, 사용되는 용어 "포함하는" 및 "포함", "내포" 및 "함유"는 한정적이지 않다.
일부 화학 용어
용어 "임의로 선택", "임의로 선택되는" 또는 "임의로 선택된"은 후술하는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있거나 발생하지 않을 수도 있음을 의미하고, 이 설명은 상기 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않음을 포함한다. 예를 들어, "임의로 치환된 알킬기"는 "비치환된 알킬기" 또는 "치환된 알킬기"를 나타낸다. 또한, 임의로 치환된 라디칼은 비치환된(예를 들어: -CH2CH3), 완전 치환된(예를 들어: -CF2CF3), 단일 치환된(예를 들어: -CH2CH2F) 또는 단일 치환과 완전 치환 사이의 임의의 수준(예를 들어: -CH2CHF2, -CF2CH3, -CFHCHF2 등) 일 수 있다. 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는, 하나 또는 복수개의 치환기를 포함하는 임의의 라디칼에 있어서, 공간적으로 존재하는 것이 불가능하고 및/또는 합성될 수 없는 임의의 치환 또는 치환 모드가 도입되지 않을 것임을 이해할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 질량 스펙트럼, 핵자기, 고성능 액체 크로마토그래피, 적외선 및 자외선/가시광선 분광법 및 약리학적 방법과 같은 본 기술분야의 기술적 범위 내의 통상적인 방법을 사용한다. 달리 구체적인 정의가 제출되지 않는 한, 본문에서 분석 화학, 유기 합성 화학 및 약물 및 의약 화학의 관련 용어 및 실험 단계와 기술은 본 기술분야에 공지된 것이다. 화학 합성, 화학 분석, 약물 제조, 제제 및 전달 및 환자의 치료에서 표준 기술을 사용할 수 있다. 예를 들어, 키트의 사용에 대한 공급업체에서 사용 설명 또는 본 기술분야에 공지된 방법 또는 본 발명의 설명에 따라 반응을 실시하거나 정제를 수행할 수 있다. 일반적으로 본 명세서에서 인용 및 논의된 복수개의 요약적 및 보다 구체적인 문헌의 설명에 근거하여 본 기술분야에서 공지된 통상적인 방법에 따라 상기 기술 및 방법을 실시할 수 있다. 본 명세서에서, 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 라디칼 및 그 치환기를 선택하여 안정한 구조 부분 및 화합물을 제공할 수 있다.
왼쪽에서 오른쪽으로 기재하는 통상적인 화학식으로 치환기를 설명할 경우, 이 치환기에는 마찬가지로 오른쪽에서 왼쪽으로 구조식을 기재할 경우 얻어지는 화학적으로 등가인 치환기도 포함된다. 예를 들어, -CH2O-는 -OCH2-와 동일하다.
본문에서 사용되는 용어 "라디칼", "화학 그룹"은 분자의 특정 부분 또는 작용기를 지칭한다. 화학 그룹은 종종 하나의 분자에 내장되거나 부착된 화학 물질로 간주된다.
여기에 명명된 일부 화학 그룹은 약어를 사용하여 탄소 원자의 총 개수를 나타낼 수 있다. 예를 들어, C1-C6알킬기는 모두 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 하나의 알킬기를 설명한다. 약어에 표시된 탄소 원자의 총 개수는 가능한 치환기의 탄소 원자를 포함하지 않는다.
용어 "할로겐", "할로" 또는 "할로겐화물"은 브롬, 염소, 불소 또는 요오드를 지칭한다.
본문에서 사용되는 용어 "방향족", "방향족 고리", "방향족", "방향족", "방향족 고리의"는 4n+2개의 전자를 함유하는 비편재화된 전자 공액계를 갖는 평면 단일 고리 또는 다중 고리의 고리 부분을 지칭하고, 여기서 n은 정수이다. 방향족 고리는 5, 6, 7, 8, 9 또는 9개 이상의 원자에 의해 형성될 수 있다. 방향족 화합물은 선택적으로 치환될 수 있고, 다중 고리 또는 축합 고리의 다중 고리일 수 있다. 용어 방향족 화합물은 모든 탄소 고리(예: 벤젠 고리) 및 하나 또는 복수개의 헤테로 원자를 포함하는 고리(예: 피리딘)를 포함한다.
본문에서 단독으로 또는 기타 성분의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로 원자" 또는 "헤테로"는 탄소 및 수소 이외의 원자를 지칭한다. 헤테로 원자는 독립적으로 산소, 질소, 황, 인, 규소, 셀렌 및 주석으로부터 선택되지만 이러한 원자에 한정되지 않는다. 두 개 또는 더 많은 헤테로 원자가 존재하는 실시형태에서, 상기 두 개 또는 더 많은 헤테로 원자는 서로 동일할 수 있거나 상기 두 개 또는 더 많은 헤테로 원자의 일부 또는 전부는 서로 상이할 수 있다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "축합" 또는 "축합 고리"는 두 개 또는 더 많은 고리가 하나 또는 더 많은 결합을 공유하는 고리형 구조를 지칭한다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "스피로" 또는 "스피로 고리"는 두 개 또는 더 많은 고리가 하나 또는 더 많은 원자를 공유하는 고리형 구조를 지칭한다.
본문에서 단독으로 또는 기타 성분의 일부(예: 모노알킬아미노기)로서 사용되는 용어 "알킬기"는 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄의 1가 포화 탄화수소를 지칭하고, 이는 1개 내지 12개의 탄소 원자, 바람직하게는 1개 내지 8개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 1개 내지 6개의 탄소 원자를 가지며, 단일 결합을 통해 분자의 기타 부분에 연결되고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, 2-메틸헥실기, 3-메틸헥실기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기 등이다.
본문에서 단독으로 또는 조합하여 사용되는 용어 "알케닐기"는 임의로 치환된 직쇄 또는 임의로 치환된 분지쇄의 1가 포화 탄화수소를 지칭하고, 이는 하나 또는 복수개의 C=C 이중 결합을 가지며 2개 내지 약 10개의 탄소 원자, 보다 바람직하게는 2개 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 이러한 라디칼의 이중 결합은 시스형 또는 트랜스형 구조일 수 있고, 상기 두 가지 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 구현예는 비닐기(CH=CH2), 1-프로페닐기(CH2CH=CH2), 이소프로페닐기(C(CH3)=CH2), 부테닐기 및 1,3-부타디에닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 단독으로 또는 기타 성분의 일부로서 사용되는 용어 "시클로알킬기"는 안정한 1가 비방향족 단일 고리 또는 다중 고리 탄화수소기를 지칭하고, 탄소 원자 및 수소 원자만 포함하며, 융합 고리, 스피로 고리 또는 브릿지 고리 시스템을 포함할 수 있고, 3개 내지 15개의 고리-형성 탄소 원자를 포함하며, 바람직하게는 3개 내지 10개의 고리-형성 탄소 원자를 포함하고, 보다 바람직하게는 3개 내지 8개의 고리-형성 탄소 원자를 포함하며, 포화되거나 불포화될 수 있고, 단일 결합을 통해 분자의 기타 부분에 연결된다. "시클로알킬기"의 비한정적인 구현예는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 및 시클로헵틸기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 단독으로 또는 기타 성분의 일부로서 사용되는 용어 "헤테로사이클릴기", "헤테로시클로알킬기", "헤테로 고리"는 안정한 3원 내지 18원 1가 비방향족 고리를 지칭하고, 2개 내지 12개의 탄소 원자, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 6개의 헤테로 원자를 포함한다. 달리 설명되지 않는 한, 헤테로사이클릴기는 단일 고리, 이중 고리, 삼중 고리 또는 사중 고리 시스템일 수 있고, 이는 융합 고리, 스피로 고리 또는 브릿지 고리 시스템을 포함할 수 있으며, 헤테로사이클릴기의 질소, 탄소 또는 황은 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 4차화될 수 있으며, 헤테로사이클릴기는 부분적으로 또는 완전히 포화될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 고리의 탄소 원자 또는 헤테로 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 하나의 단일 결합에 의해 연결될 수 있다. 분자의 나머지 부분이 비방향족 고리의 원자에 연결되어 있는 한, 융합 고리를 포함하는 헤테로사이클릴기에는 하나 또는 복수개의 방향족 고리 또는 헤테로 방향족 고리가 포함될 수 있다. 본원 발명을 위해, 헤테로사이클릴기는 바람직하게는 하나의 안정한 4원 내지 11원 1가 비방향족 단일 고리 또는 이중 고리이고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함하며, 보다 바람직하게는 하나의 안정한 4원 내지 8원 1가 비방향족 단일 고리이고, 이는 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1개 내지 3개의 헤테로 원자를 포함한다. 헤테로사이클릴기의 비한정적인 구현예는 아제파닐기, 아제티디닐기, 데카히드로이소퀴놀리닐기, 디히드로푸라닐기, 인돌릴기, 디옥솔란, 1,1-디옥소-티오모르폴리닐기, 이미다졸리디닐기, 이미다졸리닐기, 이소티아졸리디닐기, 이속사졸리디닐기, 모르폴리닐기, 옥타히드로인돌릴기, 옥타히드로이소인돌릴기, 옥사지닐기, 피페라지닐기, 피페리디닐기, 4-피페리디논, 피라닐기, 피라졸리디닐기, 피롤리디닐기, 퀴나지닐기, 퀴누클리디닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "아릴기"는 6개 내지 14개의 탄소 원자, 바람직하게는 6개 내지 12개의 탄소 원자, 가장 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 갖는 완전 공액된 ð전자 시스템을 갖는 전체 탄소 단일 고리 또는 융합 고리를 지칭한다. 아릴기는 비치환되거나 또는 하나 또는 복수개의 치환기에 의해 치환될 수 있고, 상기 치환기의 구현예는 알킬기, 알킬옥시기, 아릴기, 아랄킬기, 아미노기, 할로겐, 히드록시기, 설포닐기, 설피닐기, 포스포릴기 및 헤테로 지방족 고리기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비치환된 아릴기의 비한정적인 구현예는 페닐기, 나프틸기 및 안트릴기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
용어 "헤테로 아릴기"는 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 고리 원자를 갖는 5개 내지 12개의 고리 원자의 단일 고리 또는 융합 고리를 지칭하는데, 여기서 N, O, S로부터 선택되는 1, 2, 3 또는 4개의 고리 원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C이며, 완전 공액된 π-전자 시스템을 갖는다. 헤테로 아릴기는 비치환되거나 치환된 것일 수 있고, 상기 치환기는 알킬기, 알킬옥시기, 아릴기, 아랄킬기, 아미노기, 할로겐, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 카르보닐기 및 헤테로 지방족 고리기를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비치환된 헤테로 아릴기의 비한정적인 구현예는 피롤릴기, 푸릴기, 티에닐기, 이미다졸릴기, 옥사졸릴기, 피라졸릴기, 피리딜기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 테트라졸릴기, 트리아지닐기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서 사용되는 용어 "다형체" 또는 "다형성(현상)"은 본 발명의 화합물이 다양한 결정 격자 형태를 갖는 것을 지칭한다. 본 발명의 일부 화합물은 하나 이상의 결정 형태를 가질 수 있고, 본 발명은 모든 다형성 형태 또는 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물의 중간체 화합물 및 이의 다형체도 본 발명의 범위 내에 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 화합물에 함유되는 올레핀 이중 결합은 E 및 Z 이성질체를 포함한다.
본 발명의 화합물은 비대칭 중심을 함유할 수 있다. 이러한 비대칭 중심은 독립적으로 R 또는 S구성일 수 있다. 일부 본 발명의 화합물은 또한 시스-트랜스 이성질체 현상을 나타낼 수 있고, 이는 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 자명한 것임을 이해해야 한다. 본 발명의 화합물은 이들의 개별 기하 이성질체와 입체 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함하고, 라세미 혼합물을 포함하는 것을 이해해야 한다. 크로마토그래피 기술 및 재결정화 기술과 같은 공지된 방법을 실시하거나 수정하여, 혼합물로부터 이러한 이성질체를 분리할 수 있거나 또는 이들의 중간체의 적합한 이성질체에 의해 각각 제조될 수 있다.
본문에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 산 부가염을 포함할 뿐만 아니라 염기 부가염도 포함한다.
"약학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 화합물의 유리염기의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 기타 측면에서 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 무기산 또는 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, 아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 카프르산, 카프로산, 탄산, 계피산, 구연산 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는 유기산과 형성할 필요가 없는 염을 지칭한다. "약학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 화합물의 유리산의 생물학적 효과 및 특성을 보유하고, 생물학적으로 또는 기타 측면에서 바람직하지 않은 염을 지칭한다. 이러한 염은 유리산을 무기 염기 또는 유기 염기와 반응시켜 제조된다. 무기 염기와 반응하여 형성된 염은, 나트륨염, 칼륨염, 리튬염, 암모늄염, 칼슘염, 마그네슘염, 철염, 아연염, 구리염, 망간염, 알루미늄염 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 무기염은 암모늄염, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 및 망간염이다.
염을 형성하는 유기 염기는, 암모니아, 이소프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 에탄올아민, 디시클로헥실아민, 에틸렌디아민, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, 콜린 및 카페인과 같은 1차 아민, 2차 아민, 3차 아민, 시클로아민 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특히 바람직한 유기 염기는 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실아민, 콜린 및 카페인이다.
결정화는 종종 본 발명의 화합물의 용매화물을 생성한다. 본문에서 사용되는 용어 "용매화물"은 하나 또는 복수개의 본 발명의 화합물 분자 및 하나 또는 복수개의 용매 분자로 구성된 복합체를 지칭한다.
용매는 물일 수 있고, 이 경우, 용매화물은 수화물이다. 이 밖에 또한 유기 용매일 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 일수화물, 이수화물, 반수화물, 삼수화물, 사수화물 등을 포함하는 수화물로 존재할 수 있거나 상응한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물은 진정한 용매화물일 수 있지만, 다른 경우에, 본 발명의 화합물은 단지 우연히 물 또는 물과 일부 기타 용매의 혼합물을 보유하는 것일 수 있다. 본 발명의 화합물은 용매에서 반응하거나 용매에서 침전 또는 결정화될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본문에서 사용되는 용어 "약학적 조성물"은 생물학적 활성을 갖는 화합물을 포유 동물(예를 들어 인간)에게 전달하기 위해 본 발명의 화합물 및 본 기술분야에서 일반적으로 허용되는 매개물이 혼합된 제제를 지칭한다. 이러한 매개물은 모든 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
본문에서 사용되는 제제, 조성물 또는 성분과 관련된 용어 "허용 가능한"은 치료 대상의 전반적인 건강에 지속적인 유해한 영향을 미치지 않음을 지칭한다.
본문에서 사용되는 용어 "약학적으로 허용 가능한"은 본 발명의 화합물의 생물학적 활성 또는 특성에 영향을 미치지 않는 물질(예를 들어 담체 또는 희석제)을 지칭하고, 상대적으로 무독성, 즉 상기 물질을 개체에게 투여하여 바람직하지 않은 생물학적 반응을 일으키지 않거나 또는 바람직하지 않은 방식으로 조성물에 포함된 임의의 성분과 서로 작용한다.
"약학적으로 허용 가능한 담체"는 관련 정부 행정 부서에서 승인하였고 인간 및 가축에 사용할 수 있는 보조제, 담체, 부형제, 보조제, 탈취제, 희석제, 방부제, 염료/착색제, 풍미 증강제, 계면활성제 및 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정제, 등장제, 용매, 또는 유화제를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
본문에서 사용되는 용어 "대상", "환자", "대상체" 또는 "개체"는 질환, 문란 또는 병증을 앓고 있는 개체를 지칭하고, 포유 동물 및 비포유 동물을 포함한다. 포유 동물의 구현예는, 인간, 인간이 아닌 영장류 동물(예를 들어, 침팬지 및 기타 유인원 및 원숭이); 예를 들어 소, 말, 양, 염소, 돼지와 같은 가축; 예를 들어 토끼, 개, 고양이와 같은 가축 동물; 예를 들어 래트, 마우스 및 기니피그와 같은 설치류를 포함하는 실험실 동물과 같은 포유 동물강의 모든 구성원을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 비포유 동물의 구현예는 새 및 물고기 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 본문에서 제공하는 방법 및 조성물의 실시형태에서, 상기 포유 동물은 인간이다.
본문에서 사용되는 용어 "치료"는 포유 동물, 특히 인간의 관련 질환 또는 병증에 대한 치료를 지칭하고,
(i)포유 동물, 특히 이전에 질환 또는 병증에 노출되었지만 아직 질환 또는 병증으로 진단되지 않은 포유 동물이 상응한 질환 또는 병증을 일으키는 것을 예방하며;
(ii)질환 또는 병증을 억제, 즉, 이의 발병을 제어하며;
(iii)질환 또는 병증을 완화, 즉, 질환 또는 병증을 감퇴시키며;
(iv)질환 또는 병증으로 인한 증상을 완화시키는 것을 포함한다.
본문에서 사용되는 용어 "질환" 및 "병증"은 서로 대체될 수 있거나, 상이한 의미일 수 있고, 이는 일부 특정 질환 또는 병증에 공지된 치병 인자가 없기 때문에(발병 원인은 명확하지 않음) 질환으로 간주될 수 없으며 단지 원치 않는 상태 또는 증후군으로 간주될 수 있으며, 상기 증후군의 일부 구체적인 증상은 다소간 임상 연구자에 의해 확인되었다.
본문에서 사용되는 용어 "유효량", "치료 유효량" 또는 "약학적 유효량"은 투여 후 어느 정도 치료되는 질환 또는 병증의 하나 또는 복수개의 증상을 완화시키기에 충분한 적어도 하나의 약제 또는 화합물의 양을 지칭한다. 그 결과는 징후, 증상 또는 병인의 감소 및/또는 완화, 또는 생물학적 시스템의 임의의 기타 원하는 변화일 수 있다. 예를 들어, 치료를 위한 "유효량"은 임상적으로 현저한 질환 완화 효과를 제공하는데 필요한 본문에 개시된 화합물을 포함하는 조성물의 양이다. 용량 증가 시험과 같은 기술을 사용하여 임의의 개체 사례에 적합한 유효량을 측정할 수 있다.
본문에서 사용되는 용어 "복용", "시용", "투여"는 화합물 또는 조성물을 생물학적 작용을 위해 원하는 사이트에 전달하는 방법을 지칭한다. 이러한 방법은 경구 경로, 경십이지장 경로, 비경구 주사(정맥내, 피하, 복막내, 근육내, 동맥내 주사 또는 주입 포함), 국소 투여 및 직장 투여를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시형태에서, 본문에서 논의된 화합물 및 조성물은 경구로 투여된다.
본 발명의 화합물의 제조
이하 반응 경로도는 본원 발명의 화합물을 제조하는 방법을 나타낸다.
이하 설명에서, 안정한 화합물을 형성하는 경우에만 치환 그룹 및/또는 상기 분자식의 변수가 조합되는 것을 허용하는 것으로 이해해야 한다.
본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 또한 이하 상기 과정에서 중간체 화합물의 작용기가 적합한 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 이해해야 한다. 보호기는 본 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 공지된 표준 기술 방법에 의해 추가 또는 제거될 수 있다.
구체적인 실시형태
합성 방법
과정1
Figure pct00027
과정2
Figure pct00028
과정3
Figure pct00029
과정1 또는 과정2 또는 과정3의 상기 경로에 따라 본원 발명의 화합물을 제조할 수 있다. 과정1 또는 과정2 또는 과정3의 반응으로부터 얻은 매 하나의 결과물은 전통적인 분리 기술에 의해 얻을 수 있고, 이러한 전통적인 기술은 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 분리 등을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 시재료는 자체 합성 또는 산업 기구(예를 들어, AdricH 또는 Sigma에 한정되지 않음)에서 구입할 수 있다. 이러한 원료는 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터와 같은 통상적인 수단을 사용하여 특성화될 수 있다. 본원 발명에 설명된 화합물은 합성 방법을 사용하여 단일 이성질체 또는 이성질체의 혼합물을 얻을 수 있다.
과정1에서, 원료1은 적합한 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기 존재 하에서 설피닐이민계 원료와 커플링 반응하여, 중간체2를 얻고; 중간체2는 산화제1구리의 촉매 하에서 암모니아수와 SN2 반응하여 중간체3을 얻으며; 중간체3은 적합한 염기 존재 하에서 원료4와 치환 반응하여 중간체5를 생성하고; 중간체5 및 알킨 원료6은 적합한 팔라듐, 구리 촉매, 리간드 및 염기 존재 하에서 SonogasHira 결합 반응하며, 추가로 승온시킨 후 분자내 이성질화 및 고리화 반응이 발생하여, 중간체7을 생산하고; 중간체7은 불소화 시약과 치환 반응하여 중간체8을 생성하며; 중간체8은 방향족 아민 원료와 적합한 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기 존재 하에서 BucHwald-Hartwig 반응하여 목표 결과물9를 생성한다. 또는 비불소화 중간체7은 방향족 아민 원료와 적합한 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기 존재 하에서 BucHwald-Hartwig 반응하여 목표 결과물10을 생성한다.
과정2에서, 원료1을 부틸리튬 또는 적합한 염기로 처리한 후, 케톤계 원료와 반응하여 중간체11을 생성하고; 중간체11은 산화제1구리의 촉매 하에서 암모니아수와 SN2 반응하여 중간체12를 생성하며; 중간체12는 적합한 염기 존재 하에서 원료4와 치환 반응하여 중간체13을 생성하고; 중간체13은 알킨 원료6과 적합한 팔라듐, 구리 촉매, 리간드 및 염기 존재 하에서 SonogasHira 커플링 반응하며, 추가로 승온시킨 후 분자내 이성질화 및 고리화 반응이 발생하여, 중간체14를 생산하고; 중간체14는 불소화 시약과 치환 반응하여 중간체15를 생성하며; 중간체15는 방향족 아민 원료와 적합한 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기 존재 하에서 BucHwald-Hartwig 반응하여 목표 결과물16을 생성한다. 또는 비불소화 중간체14는 방향족 아민 원료와 적합한 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기 존재 하에서 BucHwald-Hartwig 반응하여 목표 결과물17을 생성한다.
과정3에서, 원료18은 적합한 염기 존재 하에서 원료4와 치환 반응하여 중간체19를 생성하고; 중간체19는 알킨 원료6과 적합한 팔라듐, 구리 촉매, 리간드 및 염기 존재 하에서 SonogasHira 커플링 반응하며, 추가로 승온시킨 후 분자내 이성질화 및 고리화 반응이 발생하여, 중간체20을 생산하고; 중간체20은 염기 존재 하에서 알킬설포닐클로라이드와 반응하여 중간체21을 생성하며; 중간체21은 불소화 시약과 치환 반응하여 중간체22를 생성하고; 중간체22는 방향족 아민 원료와 적합한 팔라듐 촉매, 리간드 및 염기 존재 하에서 BucHwald-Hartwig 반응하여 목표 결과물23을 생성한다.
실시예
하기 비한정적인 실시예는 단지 예시적인 것일 뿐 어떠한 방식으로도 본원 발명을 한정하지 않는다.
달리 명시되지 않는 한, 온도는 섭씨 온도이다. 시약은 시노팜화학시약북경유한회사(Sinopharm Chemical Reagent Beijing Co., Ltd.,), 알파에이사(Alfa Aesar), 또는 북경바이링웨이과학기술유한회사(Beijing Bailingwei Technology Co., Ltd.)와 같은 산업 공급업체에서 구입하였고, 이러한 시약은 달리 명시되지 않는 한 추가 정제없이 직접 사용할 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 다음 반응은 실온, 무수 용매에서, 질소 및 아르곤의 정압 조건에서 또는 건조관을 사용하여 수행하고; 반응 플라스크에는 주사기를 통해 기질 및 시약을 넣도록 고무 격막이 장착되어 있으며; 유리 제품은 건조 및/또는 가열 건조된다.
달리 명시되지 않는 한, 컬럼 크로마토그래피는 청도해양화학공업공장(Qingdao Ocean Chemical Factory)의 200메쉬 내지 300메쉬 실리카겔을 사용하고; 제조 박층 크로마토그래피는 연태시화학공업연구소(Yantai Institute of Chemical Industry)에서 생산한 박층 크로마토그래피 실리카겔 조립판(HSGF254)을 사용하며; MS의 측정은 THermo LCQ Fleet형(ESI) 액체 크로마토그래피-질량 스펙트럼을 사용하고; 상해선광계측기유한회사(Shanghai Shenguang Instrument and Meter Co., Ltd.)의 SGW-3 자동 편광계를 사용하여 편광을 측정하였다.
핵자기 데이터(1H NMR)는 Varian 기기를 사용하여 400 MHz에서 작동되었다. 핵자기 데이터가 사용한 용매는 CDCl3, CD3OD, D2O, DMSO-d 6 등이고, 테트라메틸실란(0.00 ppm)을 기준으로 또는 잔류 용매를 기준으로(CDCl3: 7.26 ppm; CD3OD: 3.31 ppm; D2O: 4.79 ppm; d 6- DMSO: 2.50 ppm) 사용하였다. 피크 형태의 다양성을 표시할 경우, 이하 약어는 상이한 피크 형태를 표시한다. s (단일 피크), d (이중 피크), t (삼중 피크), q (사중 피크), m (다중 피크), br (넓은 피크), dd (더블 이중 피크), dt (더블 삼중 피크). 만약 결합 상수가 주어지면 Hertz (Hz)를 단위로 사용한다.
약어:
DCM 디클로로메탄
DMAP 4-N,N-디메틸아미노피리딘
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
EDCI 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염
EtOAc 에틸아세테이트
h 시간
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
MeOH 메탄올
MS 질량 스펙트럼
Pd2(dba)3 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐
Pd(dppf)Cl2 1,1'-비스디페닐포스피노페로센팔라듐디클로라이드
PE 석유 에테르
TEA 트리에틸아민
THF 테트라히드로푸란
TLC 박층 크로마토그래피
실시예1((6-(5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00030
단계A: ((6-브로모피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00031
질소 가스 보호 하에서, 2,6-디브로모피리딘(6.00 g), 디메틸설피닐이민(1.63 g), 4,5-비스(디페닐포스핀)-9,9-디메틸크산텐(1.50 g), Pd2(dba)3 (0.793 g) 및 탄산세슘(8.59 g)을 함유하는 1,4-디옥산(100 mL) 현탁액을 환류될 때까지 가열하여 하룻밤 경과하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 결과물(4.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.31-7.35 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 6.69 (dd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H).
단계B: ((6-아미노피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00032
((6-브로모피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(4.0 g), 산화제1구리(0.230 g), N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.142 g), 무수 탄산칼륨(4.43 g), 암모니아수(20 mL) 및 에틸렌글리콜(20 mL)을 함유하는 혼합물을 60℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 규조토로 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하며, 분액시킨 후 수상을 디클로로메탄(100 mL×4)으로 추출하고, 유기상을 합병하며, 증발 건조시켜 용매를 제거한 후 결과물(1.4 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.27-7.31 (m, 1H), 6.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.26 (brs, 2H), 3.35 (s, 6H).
단계C: ((6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4일)아미노)피리딘-1-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00033
질소 가스 보호 하에서, ((6-아미노피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(0.83 g), 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(1.02 g), 디이소프로필에틸아민(1.16 g) 및 이소프로판올(10 mL)을 함유하는 혼합물을 환류될 때까지 가열하여 하룻밤 경과하였다. 실온으로 냉각시킨 후 여과하여 석출된 고체를 수집하고 소량의 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시킨 후 결과물(1.20 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (s, 1H), 7.76-7.81 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36 (s, 6H).
단계D: ((6-(2-클로로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00034
질소 가스 보호 하에서, 1-펜틴(0.352 g)을 ((6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4일)아미노)피리딘-1-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(1.95 g), 요오드화 제1구리(0.393 g), Pd(dppf)Cl2 (0.37 g)를 함유하는 DMF(20 mL) 및 트리에틸아민(20 mL)의 혼합 용액에 천천히 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하며, 50℃로 승온시켜 하룻밤 교반하고, 반응액을 규조토로 여과하며 디클로로메탄으로 세척하고, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/PE 내지 100% EtOAc)로 정제하여 결과물(0.65 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.0 Hz, 0.4 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 8.8 Hz, 0.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 3.36 (s, 6H), 2.88-2.90 (m, 2H), 1.58-1.64 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계E: ((6-(2-클로로-5-플루오로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00035
질소 가스 보호 하에서, ((6-(2-클로로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(184 mg)의 아세토니트릴(3 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 횟수를 나누어 선택적 불소 시약(90 mg)을 넣으며, 실온으로 천천히 승온시켜 하룻밤 교반하였다. 물을 넣어 반응을 퀀칭시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 농축시킨 후 분취용 TLC(100% EtOAc)로 정제하여 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 7.71-7.75 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.34 (s, 6H), 2.98-3.03(m, 2H), 1.42-1.47 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.2 Hz, 3H ).
단계F: ((6-(5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00036
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(30 mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(30 mg), Pd2(dba)3 (7.5 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(11 mg) 및 탄산세슘(40 mg)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 마이크로파 반응기에 밀폐시키고 101℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 3H), 7.19(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 3.41-3.43 (m, 4H), 3.31 (s, 6H), 3.13 (brs, 4H), 3.01-3.05 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.35-1.41(m, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예2
2-(6-(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00037
단계A: 2-(6-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00038
질소 가스 보호 하에서, 삼구 플라스크에 2.5 M의 부틸리튬 n-헥산 용액(19.4 mL)을 넣고, -78℃로 냉각시킨 후, 반응계에 2,6-디브로모피리딘(11.5 g)의 테트라히드로푸란(50 mL) 용액을 천천히 적가하며, 이 온도에서 반시간 동안 교반하였다. 아세톤(6.0 mL)을 천천히 넣었다. 반응계를 25℃로 천천히 승온시키고, 이 온도에서 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 반응계에 포화 염화암모늄 용액(100 mL)을 천천히 넣어 반응을 퀀칭시키고 디클로로메탄으로 추출하였다. 용매를 증발시킨 후 결과물(10.5 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.56 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.35-7.39 (m, 2H), 3.72-4.42 (brs, 1H), 1.55 (s, 6H).
단계B: 2-(6-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00039
실시예1의 단계B의 방법을 참조하고, 2-(6-브로모피리딘-2-일)프로판-2-올 및 암모니아수를 원료로 사용하여 결과물(4.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.39-4.53 (brs, 2H), 1.48 (s, 6H).
단계C: 2-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2일)프로판-2-올
Figure pct00040
실시예1의 단계C의 방법을 참조하고, 2-(6-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘을 원료로 사용하여 결과물(5.41 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40 (s, 1H), 8.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 1H), 1.56 (s, 6H).
단계D: 2-(6-(2-클로로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00041
실시예1의 단계D의 방법을 참조하고, 2-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2일)프로판-2-올 및 1-펜틴을 원료로 사용하여 결과물(50 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 3.92 (s, 1H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.50-1.67 (m, 8H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계E: 2-(6-(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00042
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.21 (brs, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.91 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.51-2.85 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 1.59-1.66 (m, 8H), 0.92 (t, J = 9.6 Hz, 3H).
실시예3
2-(6-((5-플루오로-6-(2-히드록시에틸)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00043
단계A: 2-(6-(2-클로로-6-(2-히드록시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00044
실시예1의 단계D의 합성 방법을 참조하고, 3-부티놀 및 2-(6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2일)프로판-2-올을 원료로 사용하여 결과물(1.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.67-3.79 (brs, 1H), 3.20 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.53-2.60 (brs, 1H), 1.62 (s, 6H).
단계B: 2-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-(2-히드록시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00045
실시예1의 단계E의 합성 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-(2-히드록시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올을 원료로 사용하여 결과물(0.2 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.88 (s, 1H), 7.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.10-4.45 (brs, 2H), 3.92 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.62 (s, 6H).
단계C: 2-(6-((5-플루오로-6-(2-히드록시에틸)-2-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00046
실시예1의 단계F의 합성 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-(2-히드록시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.53 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.39-4.40(brs, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.32-3.37 (m, 4H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.88-2.99 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.63 (s, 6H).
실시예4
((6-(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00047
((6-(2-클로로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-
Figure pct00048
6-설피닐이민(30 mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(30 mg), Pd2(dba)3(7.5 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(11 mg) 및 탄산세슘(40 mg)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 마이크로파 반응기에 밀폐시키고 101℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 3H), 6.25 (s, 1H), 3.30-3.34 (m, 4H), 3.28 (s, 6H), 2.91-2.99 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 1.33-1.39 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예5
2-(6-(5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00049
단계A: 2-(6-(5-플루오로-2-클로로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00050
실시예1의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 선택적 불소 시약을 원료로 사용하여 결과물(50 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.65-3.92 (brs, 1H), 2.99 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.39-1.49 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
단계B: 2-(6-(5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00051
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 2-(6-(5-플루오로-2-클로로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81-4.16 (brs, 1H), 3.39-3.48 (m, 4H), 3.00-3.12 (m, 4H), 2.98 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.37-1.46 (m, 2H), 0.86 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예6
((6-(6-이소프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00052
단계A: ((6-(2-클로로-6-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00053
상온에서, ((6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(226 mg), 요오드화 제1구리(12 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(42 mg)를 DMF/TEA(2 ml/2 mL)가 들어있는 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 버블링시키며, 3-메틸부틴(40 mg)을 넣고, 25℃에서 7시간 동안 교반하며, 50℃로 승온시키고 하룻밤 경과하며, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=30/1)로 정제하여 결과물(70 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.37 (s, 6H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.34 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계B: ((6-(6-이소프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00054
((6-(2-클로로-6-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-
Figure pct00055
6-설피닐이민(50 mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(53 mg), Pd2(dba)3(13 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(20 mg) 및 탄산세슘(68 mg)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 마이크로파 반응기에 밀폐시키고 101℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.83-6.88 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 3.63-3.71 (m, 1H), 3.28 (s, 6H), 3.24-3.28 (m, 4H), 2.76-2.86 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예7
((6-(6-시클로프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00056
단계A: ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00057
상온에서, ((6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ66-설피닐이민(226 mg), 요오드화 제1구리(12 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(42 mg)를 DMF/TEA(2 ml/2 mL)가 들어있는 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 버블링시키며, 시클로프로필아세틸렌(60 mg)을 넣고, 35℃에서 하룻밤 교반하며, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=30/1)로 정제하여 결과물(50 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.43 (s, 6H), 2.12-2.18 (m, 1H), 0.99-1.05 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 2H).
단계B: ((6-(6-시클로프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00058
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(40 mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(40 mg), Pd2(dba)3(9 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(14 mg) 및 탄산세슘(52 mg)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 마이크로파 반응기에 밀폐시키고 101℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.23-7.28(m, 1H), 6.83-6.87 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 3.46-3.53 (m, 4H), 3.31 (s, 6H), 3.15-3.29 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.31-2.39 (m, 1H), 0.86-0.94 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H).
실시예8
4-(4-((7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-메틸포르메이트
Figure pct00059
단계A: 1-(4-니트로페닐)피페라진
Figure pct00060
질소 가스 보호 하에서, 피페라진(4.6 g), p-니트로플루오로벤젠(5.0 g), 트리에틸아민(7.2 g)을 함유하는 아세토니트릴(50 mL) 용액을 환류될 때까지 가열하여 하룻밤 경과하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 결과물(5.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.38-3.41 (m, 4H), 3.02-3.04 (m, 4H).
단계B: 4-(4-니트로페닐)피페라진-1-메틸포르메이트
Figure pct00061
1-(4-니트로페닐)피페라진(5.0 g) 및 디이소프로필에틸아민(4.58 g)을 함유하는 테트라히드로푸란(100 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 교반 하에서 시스템에 메틸클로로포르메이트(3.17 g)를 한 방울씩 넣으며, 실온으로 승온시킨 후, 1시간 동안 교반하였다. 물을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 증발 건조시켜 용매를 제거한 후 조품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/PE)로 정제하여 결과물(4.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.63-3.69 (m, 4H), 3.41-3.46 (m, 4H).
단계C: 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-메틸포르메이트
Figure pct00062
반응 플라스크에 순차적으로 4-(4-니트로페닐)피페라진-1-메틸포르메이트(300 mg), 10% Pd/C(10 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 결과물(100 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.58-3.65 (m, 4H), 2.94-3.02 (m, 4H).
단계D: 4-(4-((7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-메틸포르메이트
Figure pct00063
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-5-플루오로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민 및 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-메틸포르메이트을 원료로 사용하여 결과물(12 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.20(brs, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.59-3.67 (m, 4H), 3.29 (s, 6H), 3.01-3.09 (m, 6H), 1.33-1.42 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예9
((6-(5-플루오로-2-((4-모르폴리닐페닐)아미노)-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00064
단계A: N-(4-니트로페닐)모르폴린
Figure pct00065
실시예8의 단계A의 방법을 참조하고, 모르폴린 및 p-니트로플루오로벤젠을 원료로 사용하여 결과물(28 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.85-3.89 (m, 4H), 3.36-3.39 (m, 4H).
단계B: 4-모르폴리닐 아닐린
Figure pct00066
실시예8의 단계C의 방법을 참조하고, N-(4-니트로페닐)모르폴린을 원료로 사용하여 결과물(10 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.83-3.87(m, 4H), 2.99-3.05(m, 4H).
단계C: ((6-(5-플루오로-2-((4-모르폴리닐페닐)아미노)-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00067
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-5-플루오로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민 및 4-모르폴리닐 아닐린을 원료로 사용하여 결과물(8 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.20 (brs, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.83-3.91 (m, 4H), 3.29 (s, 6H), 3.07-3.13 (m, 4H), 3.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.32-1.42 (m, 2H), 0.84 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예10
4-(4-((7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-카르복실산메틸에스테르
Figure pct00068
((6-(2-클로로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(10 mg), 4-(4-아미노페닐)피페라진-1-카르복실산메틸에스테르(13 mg), Pd2(dba)3(2.5 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(4 mg) 및 탄산세슘(13 mg)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스 보호 하에서, 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(3 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.61-3.67 (m, 4H), 3.30 (s, 6H), 3.02-3.08 (m, 4H), 2.95 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51-1.59 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예11
((6-(2-((4-(모르폴린-1-일)페닐)아미노)-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00069
((6-(2-클로로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(10 mg), 4-(모르폴린-1-일)아닐린(10 mg), Pd2(dba)3 (2.5 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(4 mg) 및 탄산세슘(13 mg)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스 보호 하에서, 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(3 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 6.27 (s, 1H), 3.83-3.89 (m, 4H), 3.27 (s, 6H), 3.06-3.12 (m, 4H), 2.92 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.49-1.58 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예12
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00070
단계A: ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00071
상온에서, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(280 mg)를 아세토니트릴(10 mL)에 넣고, 아이스 배스 하, 질소 가스 분위기에서 선택적 불소 시약(248 mg)을 넣으며, 1시간 동안 교반하고, 물을 넣어 반응을 퀀칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EA=1/1)로 정제하여 결과물(100 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.05-2.11 (m, 1H), 0.88-0.99 (m, 4H).
단계B: ((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00072
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(50 mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(50 mg), Pd2(dba)3(12 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(19 mg) 및 탄산세슘(65 mg)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 마이크로파 반응기에 밀폐시키고 101℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(8 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.36-3.43 (m, 4H), 3.30 (s, 6H), 2.96-3.09 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.18-2.27 (m, 1H), 0.82-0.91 (m, 2H), 0.72-0.78 (m, 2H).
실시예13
((6-(6-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00073
단계A: ((6-(2-클로로-6-히드록시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00074
질소 가스 보호 하에서, 프로피놀(0.135 g)을 ((6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4일)아미노)피리딘-1-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(0.756 g), 요오드화 제1구리(0.191g) 및 Pd(dppf)Cl2(0.143g)를 함유하는 DMF(10 mL) 및 트리에틸아민(10 mL)의 혼합 용액에 천천히 넣고, 50℃로 승온시켜 하룻밤 교반하며, 반응액을 규조토로 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/PE 내지 100% EtOAc)로 정제하여 결과물(0.25g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.69 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.57 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.30 (s, 6H).
단계B: ((6-(2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00075
질소 가스 보호 하에서, ((6-(2-클로로-6-히드록시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(112 mg)의 디클로로메탄(3 mL) 용액에 트리플루오로아세트산(1.5 mL) 및 트리에틸실란(10 mL)을 넣고, 70℃로 승온시켜 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 포화된 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 농축시킨 후 분취용 TLC(100% EtOAc)로 정제하여 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 3.39 (s, 6H), 2.54 (s, 3H).
단계C: ((6-(6-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00076
((6-(2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(33mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(20mg), Pd2(dba)3(10mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(15mg) 및 탄산세슘(49 mg)을 1,4-디옥산(5mL) 및 DMF(1mL)의 혼합 용액에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 마이크로파 반응기에 밀폐시키고 95℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.42 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 8H), 7.47 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.32 (s, 6H), 3.25-3.11(m, 8H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
실시예14
((6-(5-플루오로-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00077
단계A: N1,N1,N2-트리메틸-N2-(4-니트로페닐)-1,2-에틸렌디아민
Figure pct00078
질소 가스 보호 하에서, N1,N1,N2-트리메틸1,2-에틸렌디아민(1.0g), p-니트로플루오로벤젠(1.4g), 탄산칼륨(4.2 g)을 함유하는 디메틸설폭사이드(20 mL) 현탁액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.7 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.50 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 6H).
단계B: N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-N1-메틸-1,4-페닐렌디아민
Figure pct00079
반응 플라스크에 순차적으로 N1,N1,N2-트리메틸-N2-(4-니트로페닐)-1,2-에틸렌디아민(1.7 g), 10% Pd/C(500 mg) 및 메탄올(15 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.4 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.61-6.70 (m, 4H), 3.33 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.96-3.28 (brs, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.46 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.29 (s, 6H).
단계C: ((6-(5-플루오로-2-((4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)아미노)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메
Figure pct00080
틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00081
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(25 mg), N1-(2-(디메틸아미노)에틸)-N1-메틸-1, 4-페닐렌디아민(30 mg), Pd2(dba)3 (6 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(8 mg) 및 탄산세슘(43 mg)을 1,4-디옥산(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스 보호 하에서, 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(4 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 3.11 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.83 (s, 6H), 2.15-2.22 (m, 1H), 0.83-0.90 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H).
실시예15
((6-(5-플루오로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00082
단계A: N,N-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-아민
Figure pct00083
질소 가스 보호 하에서, N,N-디메틸피페리딘-4-아민의 염산염(1.0 g), p-니트로플루오로벤젠(706 mg), 탄산칼륨(2.8 g)을 함유하는 디메틸설폭사이드(20 mL) 현탁액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.2 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.85-4.01 (m, 2H), 2.94-3.03 (m, 2H), 2.36-2.43 (m, 1H), 2.31 (s, 6H), , 1.91-1.98 (m, 2H), 1.52-1.64 (m, 2H).
단계B: 1-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민
Figure pct00084
반응 플라스크에 순차적으로 N,N-디메틸-1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-아민(1.2 g), 10% Pd/C(360 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(900 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.58-2.64 (m, 2H), 2.33-2.42 (m, 7H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 2H).
단계C: ((6-(5-플루오로-2-((4-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00085
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(30 mg), 1-(4-아미노페닐)-N,N-디메틸피페리딘-4-아민(35 mg), Pd2(dba)3 (8 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(12 mg) 및 탄산세슘(40 mg)을 1,4-디옥산(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스 보호 하에서, 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(6 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.15-12.20 (brs, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80-6.85 (m, 3H), 3.64-3.73 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.17-3.28 (m, 1H), 2.81 (s, 6H), 2.74 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.18-2.30 (m, 3H), 1.86-1.99 (m, 2H), 0.82-0.91 (m, 2H), 0.72-0.78 (m, 2H).
실시예16
6-시클로프로필-5-플루오로-7-(6-이소프로필피리딘-2-일)-N-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00086
단계A: 5-브로모-2-클로로-N-(6-이소프로필피리딘-2-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00087
실시예CT-4500의 단계C의 방법을 참조하고, 2-이소프로필-6-아미노피리딘 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘을 원료로 사용하여 결과물(1.9 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 1.29 (t, J = 6.8 Hz, 6H).
단계B: 2-클로로-6-시클로프로필-7-(6-이소프로필피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00088
실시예CT-4500의 단계D의 방법을 참조하고, 5-브로모-2-클로로-N-(6-이소프로필피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 및 시클로프로필아세틸렌을 원료로 사용하여 결과물(250 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (s, 1H), 7.86 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.07-3.15 (m, 1H), 2.25-2.33(m, 1H), 1.31 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.86-0.92 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H).
단계C: 2-클로로-6-시클로프로필5-플루오로-7-(6-이소프로필피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00089
실시예CT-4500의 단계E의 방법을 참조하고, 2-클로로-6-시클로프로필-7-(6-이소프로필피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 선택적 불소 시약을 원료로 사용하여 결과물(40 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05-3.14 (m, 1H), 2.13-2.21 (m, 1H), 1.30 (d, J = 7.2 Hz, 6H), 0.81-0.87 (m, 4H).
단계D: 6-시클로프로필-5-플루오로-7-(6-이소프로필피리딘-2-일)-N-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00090
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 2-클로로-6-시클로프로필5-플루오로-7-(6-이소프로필피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(8 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.44-3.11 (m, 4H), 3.06-3.28 (m, 5H), 2.78(s, 3H), 2.15-2.24 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.68-0.82 (m, 4H).
실시예17
(6-(6-알릴-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00091
단계A: ((6-(2-클로로-6-(2-히드록시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00092
질소 가스 보호 하에서, 3-부틴-1-올(0.140g)을 ((6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4일)아미노)피리딘-1-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(0.756 g), 요오드화 제1구리(0.191g), Pd(dppf)Cl2(0.143g)를 함유하는 DMF(10 mL) 및 트리에틸아민(10 mL)의 혼합 용액에 천천히 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하며, 50℃로 승온시켜 하룻밤 교반하고, 반응액을 규조토로 여과하며 디클로로메탄으로 세척하고, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/PE 내지 100% EtOAc)로 정제하여 결과물(0.37g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.36 (s, 6H), 3.23 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 1H).
단계B: ((6-(2-클로로-6-아세트알데히드-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00093
질소 가스 보호 하에서, ((6-(2-클로로-6-(2-히드록시에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(120 mg)을 디클로로메탄(10 mL)에 용해시킨 후 아이스 배스에 넣고, 용액에 Dess-Martin 시약(200 mg)을 넣으며, 15분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 승온시켜 계속하여 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 포화된 탄산수소나트륨 수용액 및 포화된 티오황산나트륨으로 세척한 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 농축시킨 후 분취용 TLC(50% EtOAc/PE)로 정제하여 결과물(60 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.36 (s, 6H).
단계C: ((6-(2-클로로-6-알릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00094
질소 가스 보호 하에서, 메틸트리페닐포스포늄브로마이드(100 mg)를 50 mL의 건조한 삼구 플라스크에 넣은 다음 테트라히드로푸란(3 mL)을 넣고, 반응이 -20℃로 냉각된 후, 주사기로 2 mol//L의 LDA 테트라히드로푸란 용액(0.14 mL)을 넣어 10분 동안 교반한 후, 0℃로 승온시켜 계속하여 1시간 동안 교반하며, ((6-(2-클로로-6-알릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-
Figure pct00095
6-설피닐이민(76 mg)의 디클로로메탄(2 mL) 용액을 천천히 넣어 15분 동안 교반한 후, 실온으로 천천히 승온시켜 계속하여 2시간 동안 교반하였다. 다음 포화 염화암모늄 용액으로 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 농축시킨 후 분취용 TLC(50% EtOAc/PE)로 정제하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.75 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.93-5.81 (m, 1H), 5.11-5.06 (m, 2H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 6H).
단계D: (6-(6-알릴-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00096
((6-(2-클로로-6-알릴-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(36mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(20mg), Pd2(dba)3(10mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(15mg) 및 탄산세슘(49 mg)을 1,4-디옥산(5mL) 및 DMF(1mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 마이크로파 반응기에 밀폐시키고 85℃로 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(7 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.42 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H),7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.78-5.62 (m, 1H), 5.15 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.90-4.83 (m, 1H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.18-3.11 (m, 4H), 2.98-2.91 (m, 4H), 2.57 (s, 3H).
실시예18
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00097
단계A: 1-메틸-4-(1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진
Figure pct00098
실시예8의 단계A의 방법을 참조하고, p-니트로플루오로벤젠 및 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)-피페라진을 원료로 사용하여 제품(0.5 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.94-4.03 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 2.56-2.68 (m, 4H), 2.39-2.55 (m, 5H), 2.29 (s, 3H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.57-1.66 (m, 2H).
단계B: 1-메틸-4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피페라진
Figure pct00099
실시예8의 단계C의 방법을 참조하고, 1-메틸-4-(1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 제품(0.4 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.94-3.56 (m, 2H), 3.31-3.48 (brs, 2H), 2.41-2.70 (m, 10H), 2.30-2.39 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.87-1.96 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H).
단계C: ((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00100
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(50 mg), 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(18 mg), Pd2(dba)3(12 mg), Dave-phos(16 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(18 mg)를 톨루엔(3 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 101℃로 밀폐 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.72-3.02 (m, 8H), 2.68 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.48-2.59 (m, 4H), 2.17-2.26 (m, 1H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, 2H), 0.82-0.91 (m, 2H), 0.71-0.77(m, 2H).
실시예19
((6-(6-시클로프로필-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00101
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(144 mg), 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(55 mg), Pd2(dba)3(37 mg), Dave-phos(47 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(58 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 101℃로 밀폐 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(100 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.62 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.55-2.89 (m, 10H), 2.41-2.53 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.29-2.38 (m, 1H), 1.97 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
실시예20
6-시클로프로필-7-(6-이소부틸피리딘-2-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00102
단계A: 2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리딘
Figure pct00103
2-아미노-6-메틸피리딘(10.0 g), 2,5-헥산디온(10.8 mL), 아세트산(1.0 mL) 및 톨루엔(100 mL)의 혼합물을 환류될 때까지 가열하고, 수분 분리기를 통해 생성된 물을 제거하며, 교반 하에서 하룻밤 환류시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄으로 희석하고 순차적으로 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 식염수로 세척하며, 유기상에서 용매를 제거한 후 결과물(12.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.12 (s, 6H).
단계B: 2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-이소부틸피리딘
Figure pct00104
2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-메틸피리딘(1.86 g)을 함유하는 무수 에테르(10 mL) 용액을 -70℃로 냉각시키고, 교반 하에서 2 mol/L의 LDA 테트라히드로푸란 용액(7.5 mL)을 적가하며, 적가 완료 후 이 온도에서 반시간 동안 교반한 다음 브로모이소프로판(1.85 g)을 넣었다. 반응액을 천천히 실온으로 승온시키고, 실온에서 2시간 동안 교반하며, 포화 염화암모늄 수용액으로 반응을 퀀칭시켰다. 에테르로 반응액을 추출하고, 유기상을 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/PE)로 정제하여 결과물(1.5 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 5.88 (s, 2H), 2.69 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11-2.20 (m, 1H), 2.12 (s, 6H), 0.93 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계C: 2-아미노-6-이소부틸피리딘
Figure pct00105
2-(2,5-디메틸-1H-피롤-1-일)-6-이소부틸피리딘(1.5 g), 염산히드록실아민(2.27 g), 메탄올(10 mL) 및 물(5 mL)의 혼합물을 100℃로 가열하고, 하룻밤 교반하였다. 증발 건조시켜 용매를 제거한 후 잔류물을 디콜로로메탄에 용해시키고, 얻은 용액을 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 식염수로 세척한 후 용매를 증발 건조시키며, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% 내지 20% MeOH/DCM)로 정제한 후 결과물(0.6 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.70 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 2.46 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.01-2.08 (m, 1H), 0.92 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계D: 5-브로모-2-클로로-N-(6-이소부틸피리딘-2-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00106
실시예1의 단계C의 방법을 참조하고, 2-아미노-6-이소부틸피리딘 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘을 원료로 사용하여 결과물(0.66 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.05-2.15 (m, 2H), 0.94 (t, J = 6.4 Hz, 6H).
단계E: 2-클로로-6-시클로프로필-7-(6-이소부틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00107
상온에서, 5-브로모-2-클로로-N-(6-이소부틸피리딘-2-일)피리미딘-4-아민(760 mg), 요오드화 제1구리(125 mg), Pd(dppf)Cl2(157 mg)를 DMF/TEA(5 ml/5 mL)가 들어있는 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 버블링시키며, 시클로프로필아세틸렌(145 mg)을 넣고, 30℃에서 하룻밤 교반하며, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=30/1)로 정제하여 결과물(230 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 2.71 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.09-2.24 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.73-0.77(m, 2H).
단계F: 6-시클로프로필-7-(6-이소부틸피리딘-2-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00108
2-클로로-6-시클로프로필-7-(6-이소부틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(34 mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(19 mg), Pd2(dba)3(9 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(14 mg) 및 탄산세슘(49 mg)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 마이크로파 반응기에 밀폐시키고 101℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.81 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.13-3.19 (m, 4H), 2.72 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.58-2.66 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.23-2.29 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 1H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.76-0.81 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
실시예21
6-시클로프로필-5-플루오로-7-(6-이소부틸피리딘-2-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00109
단계A: 2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7-(6-이소부틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00110
상온에서, 2-클로로-6-시클로프로필-7-(6-이소부틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(135 mg)을 아세토니트릴(10 mL)에 넣고, 아이스 배스에서 0℃로 냉각시키며, 질소 가스 분위기에서 선택적 불소 시약(146 mg)을 넣고, 1시간 동안 교반하며, 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EA=1/1)로 정제하여 결과물(50 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 7.84 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.04-2.18 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.81-0.86 (m, 4H).
단계B: 6-시클로프로필-5-플루오로-7-(6-이소부틸피리딘-2-일)-N-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00111
2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7-(6-이소부틸피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘(42 mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(35 mg), Pd2(dba)3(9 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(19 mg) 및 탄산세슘(58 mg)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 마이크로파 반응기에 밀폐시키고 101℃로 가열하여 2시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.21-3.28 (m, 4H), 2.75-2.86 (m, 4H), 2.70 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.07-2.22 (m, 2H), 0.95 (d, J = 6.8 Hz, 6H), 0.69-0.81 (m, 4H).
실시예22
((6-(5-플루오로-2-((4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00112
단계A: 1-(4-니트로페닐)피페라진
Figure pct00113
질소 가스 보호 하에서, 무수 피페라진(900 mg), p-니트로플루오로벤젠(1.0 g), 탄산칼륨(3.8 g)의 디메틸설폭사이드(20 mL) 용액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.1 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.36-3.42 (m, 4H), 2.99-3.06 (m, 4H).
단계B: 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(4-니트로페닐)피페라진
Figure pct00114
1-(4-니트로페닐)피페라진(1.1 g), N-메틸피페리돈(934 mg)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 혼합액에 빙초산(1 mL)을 적가하며, 실온에서 0.5시간 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(2.3 g)을 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 1N의 수산화나트륨 용액으로 pH를 알칼리성으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.41-3.45 (m, 4H), 2.89-2.96 (m, 2H), 2.68-2.73 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.92-2.04 (m, 3H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 2H).
단계C: 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(4-아미노페닐)피페라진
Figure pct00115
반응 플라스크에 순차적으로 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(4-니트로페닐)피페라진(1 g), 10% Pd/C(300 mg) 및 메탄올(20 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(800 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.32-3.49 (brs, 2H), 3.04-3.08 (m, 4H), 2.89-2.96 (m, 2H), 2.69-2.75 (m, 4H), 2.23-2.32 (m, 4H), 1.94 (td, J = 12.0 Hz, 2.4Hz, 2H), 1.80-1.87 (m, 2H), 1.57-1.67 (m, 2H).
단계D: ((6-(5-플루오로-2-((4-(4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00116
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(38 mg), 1-(1-메틸피페리딘-4-일)-4-(4-아미노페닐)피페라진(28 mg), Pd2(dba)3 (10 mg), Dave-phos (12 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(15 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(4 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.57-3.68 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.01-3.29 (m, 8H), 2.88 (s, 3H), 2.29-2.43 (m, 4H), 2.16-2.24 (m, 1H), 1.90-2.07 (m, 4H), 0.79-0.85 (m, 2H), 0.68-0.74 (m, 2H).
실시예23
((6-(5-플루오로-2-((4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00117
단계A: 4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-tert-부틸포르메이트
Figure pct00118
N-Boc피페라진(1.0 g), 2-브로모에탄올(675 mg), 트리에틸아민(3 mL)의 1,4-디옥산(10 mL) 용액을 50℃로 가열하여 세 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% DCM)로 정제하여 결과물(1.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.64 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.42 (s, 1H), 2.83-2.89 (m, 4H), 2.56 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.44-2.49 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계B: 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올 염산염
Figure pct00119
4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-tert-부틸포르메이트(1.0 g)를 메탄올(10 mL)에 용해시키고, 혼합액에 12 N의 염산 용액(5 mL)을 적가하며, 두 시간 동안 교반하고, 용매를 증발 건조시켜 결과물(1.2 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.58 (s, 3H), 3.79 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.41-3.64 (m, 8H), 3.27 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
단계C: 2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)에탄-1-올
Figure pct00120
질소 가스 보호 하에서, 2-(피페라진-1-일)에탄-1-올 염산염(1.2 g), p-니트로플루오로벤젠(1.3 g), 탄산칼륨(5.5 g)의 디메틸설폭사이드(20 mL) 용액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(500 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.69 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.43-3.47 (m, 4H), 2.65-2.71 (m, 4H), 2.63 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
단계D: 2-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-올
Figure pct00121
반응 플라스크에 순차적으로 2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)에탄-1-올(500 mg), 10% Pd/C(150 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(420 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.65 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.26-3.58 (brs, 2H), 3.04-3.09 (m, 4H), 2.65-2.69 (m, 4H), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H).
단계E: ((6-(5-플루오로-2-((4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-
Figure pct00122
6-설피닐이민
Figure pct00123
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(30 mg), 2-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-올(35 mg), Pd2(dba)3 (8 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(12 mg) 및 탄산세슘(78 mg)을 1,4-디옥산(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스 보호 하에서, 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(3 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81-3.87 (m, 4H), 3.38-3.40(m, 2H), 3.28-3.36 (m, 6H), 2.93-3.04 (m, 4H), 2.83-2.91 (m, 3H), 2.18-2.27 (m, 1H), 0.83-0.91 (m, 2H), 0.72-0.77 (m, 2H).
실시예24
((6-(2-((4-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00124
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(100 mg), 2-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-올(62 mg), Pd2(dba)3 (26 mg), Dave-phos(33 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(41 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.75 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 3.19-3.26 (m, 4H), 2.81-2.89 (m, 4H), 2.74 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 2.31-2.38 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
실시예25
(N-(6-(5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일))메틸설폰아미드
Figure pct00125
단계A: N-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4일)아미노)피리딘-2,6-디아민
Figure pct00126
질소 가스 보호 하에서, 2,6-디아미노피리딘(1.09 g), 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘(2.28g), 디이소프로필에틸아민(2.58 g) 및 이소프로판올(10 mL)의 혼합물을 환류될 때까지 가열하고 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 여과하여 석출된 고체를 수집하고 소량의 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시킨 후 결과물(2.32 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (s, 2H).
단계B: 6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-아민
Figure pct00127
질소 가스 보호 하에서, 시클로프로필아세틸렌(0.33g)을 질소-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4일)아미노)피리딘-2,6-디아민(1.5 g), 요오드화 제1구리(0.475g), Pd(dppf)Cl2(0.35g)를 함유하는 DMF(20 mL) 및 트리에틸아민(20 mL)의 혼합 용액에 천천히 넣고, 40℃로 승온시켜 하룻밤 교반하며, 반응액을 규조토로 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/PE 내지 100% EtOAc)로 정제하여 결과물(0.45g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.66(t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 4.63(s, 2H), 2.12-2.03(m, 1H), 0.96-0.90 (m, 2H), 0.81-0.75 (m, 2H).
단계C: (N-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일))메틸설폰아미드
Figure pct00128
질소 가스 보호 하에서, 6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-아민(84mg)을 5 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 반응을 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(20 mg)을 넣으며, 반응을 10분 동안 교반한 후, 메탄설포닐클로라이드(18 mg)의 디클로로메탄(1 mL) 용액을 반응액에 천천히 적가하고, 30분 동안 교반한 후, 실온으로 승온시켜 계속하여 2시간 동안 교반하며, 반응액을 규조토로 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 포화 탄산수소나트륨으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 합병하고, 스핀 건조시켜 결과물(80mg)을 얻었으며, 정제할 필요없이 직접 다음 단계를 수행하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 7.92(t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.29-2.27 (m, 1H), 0.98-0.96(m, 2H), 0.78-0.74(m, 2H).
단계D: (질소-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일))메틸설폰아미드
Figure pct00129
질소 가스 보호 하에서, (질소-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일))메틸설폰아미드(108 mg)의 아세토니트릴(3 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 횟수를 나누어 선택적 불소 시약(80 mg)을 넣으며, 실온으로 천천히 승온시켜 하룻밤 교반하였다. 물을 넣어 반응을 퀀칭시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 농축시킨 후 분취용 TLC(100% EtOAc)로 정제하여 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.93(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 2.20-2.12 (m, 1H), 0.98-0.90(m, 2H), 0.89-0.81(m, 2H).
단계E: (N-(6-(5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일) )메틸설폰아미드
Figure pct00130
(N-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일))메틸설폰아미드(38 mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(30 mg), Pd2(dba)3(7.5 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(11 mg) 및 탄산세슘(40 mg)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 마이크로파 반응기에 밀폐시키고 95℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(11 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.97 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.46-3.32 (m, 9H), 3.27 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 1H), 0.84-0.78 (m, 2H), 0.69-0.64 (m, 2H).
실시예26
(질소-(6-(5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일))에틸설폰아미드
Figure pct00131
단계A: (N-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일))에틸설폰아미드
Figure pct00132
질소 가스 보호 하에서, 6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-아민(87mg)을 5 mL 디클로로메탄에 용해시키고, 반응을 0℃로 냉각시킨 후, 트리에틸아민(20 mg)을 넣으며, 반응을 10분 동안 교반한 후, 에틸설포닐클로라이드(18 mg)의 디클로로메탄(1 mL) 용액을 반응액에 천천히 적가하고, 30분 동안 교반한 후, 실온으로 승온시켜 계속하여 5시간 동안 교반하며, 반응액을 규조토로 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 합병하고, 스핀 건조시켜 결과물(75 mg)을 얻었으며, 정제할 필요없이 직접 다음 단계를 수행하였다. 질소 가스 보호 하에서, (N-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일))에틸설폰아미드(11 mg)의 아세토니트릴(2 mL) 용액을 0℃로 냉각시키고, 횟수를 나누어 선택적 불소 시약(80 mg)을 넣으며, 실온으로 천천히 승온시켜 하룻밤 교반하였다. 물을 넣어 반응을 퀀칭시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상을 농축시킨 후 분취용 TLC(100% EtOAc)로 정제하여 결과물(32 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.20-2.12 (m, 1H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.97-0.91 (m, 2H), 0.86-0.81 (m, 2H).
단계B: (N-(6-(5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일) )에틸설폰아미드
Figure pct00133
(N-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일))에틸설폰아미드(40 mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(30 mg), Pd2(dba)3(7.5 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(11 mg) 및 탄산세슘(40 mg)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 마이크로파 반응기에 밀폐시키고 95℃로 가열하여 4시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(11 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.96(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.47-3.25 (m, 9H), 3.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.36-2.24 (m, 1H), 1.31(t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.84-0.78(m, 2H), 0.70-0.64(m, 2H).
실시예27
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(3-히드록시메틸-4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00134
단계A: 3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-tert-부틸포르메이트
Figure pct00135
3-(히드록시메틸)피페라진-1-tert-부틸포르메이트(540 mg), 40% 포름알데히드 수용액(5 mL), 아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(20 mL)에 넣고, 30분 동안 교반하며, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(2.1 g)를 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하여 결과물(540 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 3.78-3.94 (m, 3H), 3.49 (dd, J = 11.6 Hz, 1.6 Hz, 1H), 2.89-3.09 (m, 2H), 2.78 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.07-2.16 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계B: (1-메틸피페라진-2-일)메탄올
Figure pct00136
3-(히드록시메틸)-4-메틸피페라진-1-tert-부틸포르메이트(500 mg)를 4 mol/L의 염화수소의 메탄올 용액(5 mL)에 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하며, 증발 건조시켜 용매를 제거한 후 염산염 결과물(400 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO -d 6) δ 10.56-11.02 (brs, 1H), 9.95-10.06 (brs, 2H), 3.12-3.89 (m, 9H), 2.88 (s, 3H).
단계C: (1-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-2-일)메탄올
Figure pct00137
실온에서, p-플루오로니트로벤젠(352 mg), (1-메틸피페라진-2-일)메탄올(327 mg) 및 탄산칼륨(690 mg)을 DMF(10 mL)에 넣고, 90℃에서 하룻밤 교반하였다. 물을 넣고, 에틸아세테이트로 추출하며, 물로 유기상을 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 결과물(250 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.6 Hz, 4.8 Hz, 1H), 3.75-3.81 (m, 2H), 3.62 (dd, J = 11.6 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.10-3.22 (m, 2H), 2.96-3.02 (m, 1H), 2.51 (td, J = 11.6 Hz, 3.2 Hz, 1H), 2.41-2.48 (brs, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.31-2.37 (m, 1H).
단계D: (4-(4-아미노페닐)-1-메틸피페라진-2-일)메탄올
Figure pct00138
(1-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-2-일)메탄올(100 mg) 및 Pd/C(10 mg)를 메탄올(5 mL)에 넣고, 수소 가스 분위기에서 하룻밤 교반하며, 반응액을 규조토로 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 결과물(60 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.89-3.96 (m, 1H), 3.51-3.57 (m, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.26-3.33 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 1H), 2.87 (dd, J = 11.6 Hz, 9.6 Hz, 1H), 2.78 (td, J = 11.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 2.57 (td, J = 11.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 7.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.33-2.38 (m, 1H).
단계E: ((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(3-히드록시메틸-4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-
Figure pct00139
6-설피닐이민
Figure pct00140
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(38 mg), 4-(4-아미노페닐)-1-메틸피페라진-2-일)메탄올(22 mg), Pd2(dba)3(9 mg), Dave-phos(16 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(18 mg)를 톨루엔(3 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 101℃로 밀폐 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(12 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.46 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 12.0 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 12.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 3.52-3.62 (m, 2H), 3.43 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.24-3.34 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 2.89-3.02 (m, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.09-2.13 (m, 1H), 0.70-0.75 (m, 2H), 0.59-0.63 (m, 2H).
실시예28
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(2-히드록시메틸-4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00141
단계A: 3-(히드록시메틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진-1-tert-부틸포르메이트
Figure pct00142
실온에서, p-플루오로니트로벤젠(528 mg), 3-(히드록시메틸)피페라진-1-tert-부틸포르메이트(327 mg) 및 디포타슘 포스페이트(783 mg)을 DMSO(5 mL)에 넣고, 90℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 물을 넣으며, 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 유기상을 세척하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시킨 후 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=20/1)로 정제하여 결과물(150 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.21-4.47 (m, 1H), 4.01-4.18 (m, 2H), 3.48-3.76 (m, 3H), 3.08-3.29 (m, 3H), 2.77-2.96 (brs, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계B: (1-(4-니트로페닐)피페라진-2-일)메탄올
Figure pct00143
3-(히드록시메틸)-4-(4-니트로페닐)피페라진-1-tert-부틸포르메이트(200 mg)를 3 mol/L의 염화수소의 메탄올 용액(3 mL)에 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하며, 증발 건조시켜 용매를 제거한 후 염산염 결과물(130 mg)을 얻었다.
단계C: (4-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진-2-일)메탄올
Figure pct00144
(1-(4-니트로페닐)피페라진-2-일)메탄올(170 mg), 40% 포름알데히드 수용액(3 mL) 및 아세트산(0.5 mL)을 디클로로메탄(20 mL)에 넣고, 30분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(600 mg)를 넣으며, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 1 N 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하여 결과물(150 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 4.03-4.09 (m, 1H), 3.98 (dd, J = 10.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.24 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 2.51 (dd, J = 11.6 Hz, 2.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.31 (td, J = 11.6 Hz, 4.4 Hz, 1H).
단계D: (1-(4-아미노페닐)-4-메틸피페라진-2-일)메탄올
Figure pct00145
(4-메틸-1-(4-니트로페닐)피페라진-2-일)메탄올(200 mg) 및 Pd/C(20 mg)를 메탄올(5 mL)에 넣고, 수소 가스 분위기에서 하룻밤 교반하며, 반응액을 규조토로 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 결과물(130 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.75 (dd, J = 11.2 Hz, 3.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.55-3.68 (m, 2H), 3.24 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.04 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.46-3.54 (m, 1H), 3.34-3.41 (m, 1H), 3.10-3.15 (m, 1H), 2.84 (dd, J = 11.2 Hz, 4.4 Hz, 1H), 2.68-2.78 (m, 1H), 2.46-2.53 (m, 1H), 2.35 (s, 3H).
단계E: ((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(2-히드록시메틸-4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-
Figure pct00146
6-설피닐이민
Figure pct00147
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(38 mg), 4-(4-아미노페닐)-1-메틸피페라진-2-일)메탄올(22 mg), Pd2(dba)3(9 mg), Dave-phos(18 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(18 mg)를 톨루엔(3 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 101℃로 밀폐 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85-3.94 (m, 1H), 3.76-3.82 (m, 1H), 3.60-3.67 (m, 1H), 3.42-3.51 (m, 1H), 3.33-3.41 (m, 1H), 3.230 (s, 6H), 3.22-3.28 (m, 1H), 3.02-3.08 (m, 1H), 2.84-2.96 (m, 1H), 2.65-2.78 (m, 1H), 2.58 (s, 3H ), 2.17-2.6 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.72-0.78 (m, 2H).
실시예29
((6-(6-시클로프로필-2-((4-(2-히드록시메틸-4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00148
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(144 mg), (1-(4-아미노페닐)-4-메틸피페라진-2-일)메탄올(46 mg), Pd2(dba)3(37 mg), Dave-phos(47 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(58 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 101℃로 밀폐 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(50 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.86 (dd, J = 10.8 Hz, 4.0 Hz, 1H), 3.69-3.76 (m, 1H), 3.63-3.68 (m, 1H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.30 (s, 6H), 3.24-3.32 (m, 1H), 3.11 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.89-2.97 (m, 1H), 2.77 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.52-2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.28-2.37 (m, 1H), 0.84-0.93 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H).
실시예30
((6-(5-플루오로-2-((4-(N,N-디메틸아세트아미도)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00149
단계A: N,N-디메틸-2-(4-니트로페닐)아세트아미드
Figure pct00150
반응 플라스크에 순차적으로 p-니트로페닐아세트산 (1.0 g), 디메틸아민(248 mg), EDCI(2.1 g), DMAP(1.3 g), 트리에틸아민(1.1 g) 및 디클로로메탄(20 mL)을 넣고, 실온에서 네 시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(800 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.99 (s, 3H).
단계B: N,N-디메틸-2-(4-아미노페닐)아세트아미드
Figure pct00151
반응 플라스크에 순차적으로 N,N-디메틸-2-(4-니트로페닐)아세트아미드(200 mg), 10% Pd/C(60 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(180 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.60 (s, 4H), 2.98 (s, 3H), 2.95 (s, 3H).
단계C: ((6-(5-플루오로-2-((4-(N,N-디메틸아세트아미도)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00152
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(30 mg), N,N-디메틸-2-(4-아미노페닐)아세트아미드(15 mg), Pd2(dba)3 (8 mg), Dave-phos (10 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(12 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.29 (s, 6H), 3.01 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.16-2.24 (m, 1H), 0.82-0.91 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 2H).
실시예31
1-((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜
Figure pct00153
단계A: 1-이미노테트라히드로-1H-1
Figure pct00154
6-1-옥시티오펜
Figure pct00155
반응 플라스크에 테트라메틸렌설폭사이드(1.0 g), 요오드벤젠아세테이트(9.3 g), 암모늄 카바메이트(3.0 g) 및 메탄올(20 mL)을 넣고, 개방된 상태에서 실온에서 1시간 동안 교반하며, 증발 건조시켜 용매를 제거하고, 조제품을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 제품(1.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 4.56 (s, 1H), 3.09-3.23 (m, 4H), 2.22-2.31 (m, 4H).
단계B: 1-((6-브로모피리딘-2-일)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜
Figure pct00156
실시예1의 단계A의 방법을 참조하고, 1-이미노테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜 및 2,6-디브로모피리딘을 원료로 사용하여 결과물(1.4 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.73(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61-3.71(m, 2H), 3.27-3.36(m, 2H), 2.24-2.41(m, 4H).
단계C: 1-((6-아미노피리딘-2-일)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜
Figure pct00157
실시예1의 단계B의 방법을 참조하고, 1-((6-브로모피리딘-2-일)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜 및 암모니아수를 원료로 사용하여 결과물(0.44 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.19-4.36 (brs, 2H), 3.58-3.67(m, 2H), 3.28-3.37(m, 2H), 2.14-2.38(m, 4H).
단계D: 1-((6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜
Figure pct00158
실시예1의 단계C의 방법을 참조하고, 1-((6-아미노피리딘-2-일)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜 및 5-브로모-2,4-디클로로피리미딘을 원료로 사용하여 결과물(0.31 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.63 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.61-3.69 (m, 2H), 3.34-3.43 (m, 2H), 2.20-2.43 (m, 4H).
단계E: 1-((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜
Figure pct00159
실시예1의 단계D의 방법을 참조하고, 1-((6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜 및 시클로프로필아세틸렌을 원료로 사용하여 결과물(0.31 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.73(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18(s, 1H), 3.78-3.87 (m, 2H), 3.21-3.31(m, 2H), 2.14-2.43(m, 5H), 0.98-1.04(m, 2H), 0.76-0.82(m, 2H).
단계F: 1-((6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜
Figure pct00160
실시예1의 단계E의 방법을 참조하고, 1-((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜 및 선택적 불소 시약으로 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.22-3.31 (m, 2H), 2.08-2.44 (m, 5H), 0.87-0.98 (m, 4H).
단계G: 1-((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜
Figure pct00161
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 1-((6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)테트라히드로-1H-1λ6-1-옥시티오펜 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.74(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08(s, 1H), 6.83-6.88 (m, 3H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.41-3.48 (m, 4H), 3.21-3.28(m, 2H), 3.01-3.19(m, 4H), 2.73(s, 3H), 2.21-2.32(m, 3H), 2.10-2.18(m, 2H), 0.83-0.88(m, 2H), 0.72-0.76(m, 2H).
실시예32
((6-(5-플루오로-2-((4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00162
단계A: N,N-디메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민
Figure pct00163
반응 플라스크에 순차적으로 N,N-디메틸-2-(4-니트로페닐)아세트아미드(350 mg), 삼불화 디에틸 에테르산 붕소 용액(2 mL), 수소화붕소 나트륨(128 mg) 및 테트라히드로푸란(15 mL)을 넣고, 80℃로 가열하여 두 시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2%MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(100 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.20-3.25 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 2H), 2.69 (s, 6H).
단계B: 4-(2-(디메틸아미노)에틸)아닐린
Figure pct00164
반응 플라스크에 순차적으로 N,N-디메틸-2-(4-니트로페닐)에틸아민(100 mg), 10% Pd/C(20 mg) 및 메탄올(5 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.75-3.80 (brs, 2H), 2.73-2.78 (m, 2H), 2.59-2.63 (m, 2H), 2.39 (s, 6H).
단계C: ((6-(5-플루오로-2-((4-(2-(디메틸아미노)에틸)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00165
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(38 mg), 4-(2-(디메틸아미노)에틸)아닐린(30 mg), Pd2(dba)3 (10 mg), Dave-phos (12 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(15 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(7 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.12 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.16 (s, 4H), 2.83 (s, 6H), 2.21-2.27 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.73-0.78 (m, 2H).
실시예33
((6-(6-메톡시메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00166
0℃下, ((6-(2-클로로-6-히드록시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(50 mg)를 건조한 테트라히드로푸란(4 mL)에 용해시킨 후, 수소화나트륨(60%, 6 mg)을 넣고, 30분 동안 교반한 후 요오드메탄(40 mg)을 넣으며, 계속하여 4시간 동안 교반한 후, 반응을 물로 퀀칭시키고, 에틸아세테이트로 추출하며, 유기상을 스핀 제거하여 ((6-(2-클로로-6-메톡시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(36 mg)을 얻은 후; ((6-(2-클로로-6-메톡시메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(36 mg), 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(20 mg), Pd2(dba)3(10 mg), 2-디시클로헥실포스핀-2',4',6'-트리이소프로필비페닐(15 mg) 및 탄산세슘(49 mg)을 1,4-디옥산(5 mL) 및 DMF(1 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 마이크로파 반응기에 밀폐시키고 95℃로 가열하여 5시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(17 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.25(s, 3H), 3.19-3.14(m, 4H), 2.78-2.72 (m, 4H), 2.45 (s, 3H).
실시예34
((6-(2-((4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00167
단계A: 4-(1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)모르폴린
Figure pct00168
질소 가스 보호 하에서, 4-(피페리딘-4-일)모르폴린(600 mg), p-니트로플루오로벤젠(1.0 g) 및 탄산칼륨(1.9 g)의 디메틸설폭사이드(20 mL) 용액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.1 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.95-4.02 (m, 2H), 3.71-3.76 (m, 4H), 2.95-3.04 (m, 2H), 2.54-2.59 (m, 4H), 2.40-2.50 (m, 1H), 1.93-2.02 (m, 2H), 1.53-1.64 (m, 2H).
단계B: 4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)모르폴린
Figure pct00169
반응 플라스크에 순차적으로 4-(1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)모르폴린(1.1 g), 10% Pd/C(300 mg) 및 메탄올(20 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(950 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.69-3.78 (m, 4H), 3.48-3.56 (m, 2H), 3.31-3.48 (brs, 2H), 2.55-2.64 (m, 6H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.88-1.98 (m, 2H), 1.61-1.75 (m, 2H).
단계C: ((6-(2-((4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00170
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(100 mg), 4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)모르폴린(73 mg), Pd2(dba)3 (26 mg), Dave-phos(33 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(41 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(40 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.76-3.96 (m, 4H), 3.59-3.68 (m, 2H), 3.29 (s, 6H), 2.63-2.84 (m, 6H), 2.40-2.59 (m, 1H), 2.29-2.38 (m, 1H), 1.97-2.08 (m, 2H), 1.68-1.84 (m, 2H), , 0.87-0.92 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
실시예35
((6-(5-플루오로-2-((4-(4-(모르폴린-4-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00171
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(50 mg), 4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)모르폴린(17 mg), Pd2(dba)3 (12 mg), Dave-phos(16 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(20 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(16 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.31-4.47 (m, 2H), 3.76-3.95 (m, 4H), 3.62-3.68 (m, 3H), 3.30 (s, 6H), 2.64-2.81 (m, 3H), 2.41-2.53 (m, 1H), 2.18-2.26 (m, 1H), 1.97-2.11 (m, 2H), 1.67-1.84 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H), , 0.72-0.76 (m, 2H).
실시예36
((6-(6-시클로프로필-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00172
단계A: 1-메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00173
질소 가스 보호 하에서, 2-클로로-5-니트로피리딘(3.00 g), N-메틸피페라진(1.89 g) 및 탄산칼륨(2.61 g)의 DMF(50 mL) 현탁액을 100℃로 가열하여 하룻밤 경과하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 결과물(2.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.04 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.20(dd, J = 5.6 Hz, 2.8Hz, 1H), 6.57(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.76-3.83(m, 4H), 2.48-2.55(m, 4H), 2.36(s, 3H).
단계B: 1-메틸-4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00174
실시예8의 단계C의 방법을 참조하고, 1-메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진을 원료로 사용하여 촉매 수소화에 의해 결과물(310 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 4.8 Hz, 2.8Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.37-3.43 (m, 4H), 3.23-3.36 (brs, 2H), 2.51-2.58 (m, 4H), 2.34 (s, 3H).
단계C: ((6-(6-시클로프로필-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00175
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 1-메틸-4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진 및 ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민을 원료로 사용하여 결과물(50 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50(s, 1H), 8.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 5.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.64-3.72(m, 4H), 3.31 (s, 6H), 2.78-2.86 (m, 4H), 2.54(s, 3H), 2.27-2.36 (m, 1H), 0.86-0.93 (m, 2H), 0.64-0.70 (m, 2H).
실시예37
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00176
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 1-메틸-4-(5-아미노피리딘-2-일)피페라진 및 ((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민을 원료로 사용하여 결과물(31 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57(s, 1H), 8.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 5.2Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.67-3.75 (m, 4H), 3.31 (s, 6H), 2.83-2.92 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.16-2.23 (m, 1H), 0.82-0.88 (m, 2H), 0.71-0.77 (m, 2H).
실시예38
((6-(2-(((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐))아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00177
단계A: 1-(2-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진
Figure pct00178
질소 가스 보호 하에서, N-메틸피페라진(585 mg), 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(1.0 g), 탄산칼륨(3.2 g)의 디메틸설폭사이드(20 mL) 용액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.3 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.86 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.23-3.29 (m, 4H), 2.58-2.64 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
단계B: 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00179
반응 플라스크에 순차적으로 1-(2-메톡시-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진(200 mg), 10% Pd/C(50 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 결과물을 얻었으며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계C: ((6-(2-(((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐))아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00180
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(100 mg), 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(31 mg), Pd2(dba)3 (26 mg), Dave-phos(33 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(41 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(48 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.88 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.34-3.43 (m, 4H), 3.28 (s, 6H), 3.01-3.22 (m, 4H), 2.79 (s, 3H), 2.14-2.23 (m, 1H), 0.86-0.92 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H).
실시예39
((6-(5-플루오로-2-(((3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐))아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00181
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(76 mg), 3-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(22 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.62 (s, 3H), 3.21-3.38 (m, 10H), 2.98-3.18 (m, 4H), 2.67 (s, 3H), 2.02-2.11 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.72-0.78 (m, 2H).
실시예40
((6-(2-(((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐))아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00182
단계A: 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진
Figure pct00183
질소 가스 보호 하에서, N-메틸피페라진(630 mg), 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(1.0 g), 탄산칼륨(3.5 g)의 디메틸설폭사이드(20 mL) 용액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.2 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97-8.01 (m, 1H), 7.91 (dd, J = 13.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.31-3.36 (m, 4H), 2.57-2.63 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
단계B: 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00184
반응 플라스크에 순차적으로 1-(2-플루오로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진(200 mg), 10% Pd/C(50 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 결과물을 얻었으며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계C: ((6-(2-(((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐))아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00185
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(100 mg), 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(30 mg), Pd2(dba)3 (26 mg), Dave-phos(33 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(41 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(50 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.75-7.84 (m, 2H), 7.24-7.27 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4Hz, 1H), 6.82-6.89 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.03-3.11 (m, 4H), 2.59-2.67 (m, 4H), 2.38-2.46 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 0.87-0.94 (m, 2H), 0.64-0.70 (m, 2H).
실시예41
((6-(5-플루오로-2-(((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐))아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00186
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(76 mg), 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(21 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(40 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 15.4 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.4 Hz, 1.6Hz, 1H), 6.88 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 6H), 3.06-3.12 (m, 4H), 2.61-2.69 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.24-2.53 (m, 1H), 0.84-0.91 (m, 2H), 0.72-0.78 (m, 2H).
실시예42
((6-(5-플루오로-2-((1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00187
단계A: N-(퀴놀린-6-일)아세트아미드
Figure pct00188
퀴놀린-6-아민(2.0 g)을 디클로로메탄(20 mL)에 용해시키고, 혼합액에 아세트산 무수물(2 mL)을 적가하며, 두 시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 증발 건조시켜 조생성물을 얻었고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계B: N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드
Figure pct00189
N-(퀴놀린-6-일)아세트아미드(2.0 g), 염화니켈 6수화물(2.6 g), 수소화붕소 나트륨(1.7 g)을 메탄올(20 mL)에 혼합하고, 실온에서 한 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 잔류물을 디콜로로메탄에 용해시키며, 규조토로 여과하고, 여과액을 물로 세척하며, 증발 건조시킨 후 조생성물을 얻었고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계C: N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드
Figure pct00190
N-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(2.0 g), 요오드메탄(2.7 g) 및 탄산칼륨(2.6 g)을 N,N-디메틸포름아미드(30 mL)에 혼합하고, 실온에서 네 시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상을 증발 건조시켜, 조생성물을 얻었으며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계D: 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-아민
Figure pct00191
N-(1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아세트아미드(1.0 g)를 1,4-디옥산(10 mL)에 용해시키고, 상기 용액에 12 N의 염산 용액(5 mL)을 적가하며, 두 시간 동안 교반하고, 용매를 증발 건조시켜 결과물(230 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.58-10.01 (brs, 3H), 8.38-8.68 (brs, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.70 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.84-1.92 (m, 2H).
단계E: ((6-(5-플루오로-2-((1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-일)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00192
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(38 mg), 1-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-6-아민(7 mg), Pd2(dba)3 (10 mg), Dave-phos(12 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(15 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(3 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.82-6.99 (brs, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.29 (s, 6H), 3.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.19-2.27 (m, 1H), 1.94-2.03 (m, 2H), 0.81-0.89 (m, 2H), 0.70-0.76 (m, 2H).
실시예43
((6-(2-(((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐))아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00193
단계A: 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진
Figure pct00194
질소 가스 보호 하에서, N-메틸피페라진(568 mg), 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠(1.0 g), 탄산칼륨(3.2 g)의 디메틸설폭사이드(20 mL) 혼합액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.3 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.22-3.29 (m, 4H), 2.59-2.66 (m, 4H), 2.38 (s, 3H).
단계B: 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00195
반응 플라스크에 순차적으로 1-(2-클로로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진(200 mg), 아연 분말(254 mg), 빙초산(2 mL) 및 에탄올(10 mL)을 넣고, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 1N의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(160 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8Hz, 1H), 3.54-3.82 (brs, 2H), 2.97-3.04 (m, 4H), 2.63-2.75 (m, 4H), 2.40 (s, 3H).
단계C: ((6-(2-(((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐))아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00196
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(50 mg), 4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)모르폴린(32 mg), Pd2(dba)3 (13 mg), Dave-phos(17 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(21 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 1H), 6.98-7.02 (m, 2H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 3.12-3.35 (m, 4H), 2.51-2.88 (m, 7H), 2.41-2.49 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 2H), 0.65-0.70 (m, 2H).
실시예44
((6-(5-플루오로-2-(((3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐))아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00197
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(76 mg), 3-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(23 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 6H), 3.08-3.17 (m, 4H), 2.71-2.86 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 2.26-2.36 (m, 1H), 0.84-0.91 (m, 2H), 0.72-0.78 (m, 2H).
실시예45
((6-(5-플루오로-2-((4-(디메틸아미노)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00198
단계A: N,N-디메틸-4-니트로아닐린
Figure pct00199
질소 가스 보호 하에서, 디메틸아민 (315 mg), p-니트로플루오로벤젠(1.0 g) 및 탄산칼륨(4.0 g)의 디메틸설폭사이드(15 mL) 용액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.1 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.12 (s, 6H).
단계B: N1,N1-디메틸-1,4-페닐렌디아민
Figure pct00200
반응 플라스크에 순차적으로 N,N-디메틸-4-니트로아닐린(1.1 g), 10% Pd/C(330 mg) 및 메탄올(15 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(900 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.65-6.71 (m, 4H), 3.22-3.43 (brs, 2H), 2.83 (s, 6H).
단계C: ((6-(5-플루오로-2-((4-(디메틸아미노)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00201
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(30 mg), N1,N1-디메틸-1,4-페닐렌디아민(11 mg), Pd2(dba)3 (8 mg), Dave-phos(10 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(12 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(3 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H),, 7.41-7.51 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.94-7.06 (brs, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.65-6.78 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.91 (s, 6H), 2.18-2.26 (m, 1H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.71-0.77 (m, 2H).
실시예46
((6-(5-플루오로-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00202
단계A: 1-(1-(2-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진
Figure pct00203
질소 가스 보호 하에서, 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진의 염산염(4.2 g), 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(3.0 g), 탄산칼륨(9.7 g)의 디메틸설폭사이드(50 mL) 용액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(3.6 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 2H), 2.57-2.77 (m, 6H), 2.39-2.56 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H).
단계B: 3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린
Figure pct00204
반응 플라스크에 순차적으로 1-(1-(2-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(1.0 g), 10% Pd/C(300 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(900 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 2H), 2.59-2.78 (m, 6H), 2.39-2.54 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.59 (brs, 2H).
단계C: ((6-(5-플루오로-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00205
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(76 mg), 3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(31 mg), Pd2(dba)3(19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 6.78-6.85 (m, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.44-3.52 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 2.87-3.17 (m, 8H), 2.49-2.64 (m, 6H), 1.97-2.12 (m, 3H), 1.79-1.94 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 2H), 0.73-0.79 (m, 2H).
실시예47
((6-(5-플루오로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00206
단계A: 1-(1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진
Figure pct00207
질소 가스 보호 하에서, 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진의 염산염(1.5 g), 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠(1.0 g), 탄산칼륨(3.5 g)의 디메틸설폭사이드(20 mL) 용액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.5 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94-7.98 (m, 1H), 7.89 (dd, J = 13.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.73-3.82 (m, 2H), 2.85-2.94 (m, 2H), 2.31-2.72 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 2H).
단계B: 3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린
Figure pct00208
반응 플라스크에 순차적으로 1-(1-(2-플루오로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(300 mg), 10% Pd/C(100 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(270 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.37-6.44 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.29-3.37 (m, 2H), 2.32-2.72 (m, 11H), 2.30 (s, 3H), 1.84-1.94 (m, 2H),, 1.69-1.82 (m, 2H).
단계C: ((6-(5-플루오로-2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00209
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(76 mg), 3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(30 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(23 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 15.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.4 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.39-3.46 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.61-2.89 (m, 10H), 2.45-2.58 (m, 1H), 2.45 (s, 3H), 2.24-2.33 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.72-1.85 (m, 2H), 0.84-0.91 (m, 2H), 0.72-0.78 (m, 2H).
실시예48
((6-(2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00210
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(72 mg), 3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(30 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.24-7.26 (m, 2H), 6.98 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.38-3.45 (m, 2 H), 3.32 (s, 6H), 2.58-2.86 (m, 10H), 2.40-2.56 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.91-1.98 (m, 2H), 1.71-1.84 (m, 2H), 0.87-0.94 (m, 2H), 0.64-0.69 (m, 2H).
실시예49
((6-(5-플루오로-2-((3-트리플루오로메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00211
단계A: 1-(1-(2-트리플루오로메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진
Figure pct00212
질소 가스 보호 하에서, 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진의 염산염(1.2 g), 1-플루오로-2-트리플루오로메틸-4-니트로벤젠(1.0 g), 탄산칼륨(2.7 g)의 디메틸설폭사이드(20 mL) 현탁액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.3 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.41-3.49 (m, 2H), 2.89 (t, J = 12.4 Hz, 2H), 2.33-2.74 (m, 9H), 2.30 (s, 3H), 1.92-2.01 (m, 2H), 1.67-1.79 (m, 2H).
단계B: 3-트리플루오로메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린
Figure pct00213
반응 플라스크에 순차적으로 1-(1-(2-트리플루오로메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(200 mg), 10% Pd/C(60 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(150 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 8.4 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 2H), 2.96-3.03 (m, 2H), 2.52-2.84 (m, 10H), 2.36-2.46 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.85-1.94 (m, 2H), 1.63-1.76 (m, 2H).
단계C: ((6-(5-플루오로-2-((3-트리플루오로메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00214
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(76 mg), 3-트리플루오로메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(35 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(35 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 6H), 3.02-3.09 (m, 2H), 2.67-2.97 (m, 10H), 2.48-2.59 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.23-2.32 (m, 1H), 1.92-2.02 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.71-0.76 (m, 2H).
실시예50
((6-(2-((3-트리플루오로메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00215
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(72 mg), 3-트리플루오로메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(35 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (dd, J = 8.4 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.19-7.22 (m, 2H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.30 (s, 6H), 3.01-3.07 (m, 2H), 2.75-2.98 (m, 8H), 2.70 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.49-2.62 (m, 1H), 2.49 (s, 3H), 2.35-2.43 (m, 1H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.65-1.78 (m, 2H), 0.86-0.93 (m, 2H), 0.64-0.69 (m, 2H).
실시예51
((6-(5-플루오로-2-((3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00216
단계A: 1-(1-(2-메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진
Figure pct00217
질소 가스 보호 하에서, 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 염산염(1.6 g), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(1.0 g) 및 탄산칼륨(3.6 g)의 디메틸설폭사이드(20 mL) 용액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 결과물을 얻었으며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계B: 3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린
Figure pct00218
반응 플라스크에 순차적으로 1-(1-(2-메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(200 mg), 10% Pd/C(60 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(80 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.38-3.52 (brs, 2H), 3.03-3.09 (m, 2H), 2.54-2.87 (m, 10H), 2.34-2.48 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 2H).
단계C: ((6-(5-플루오로-2-((3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00219
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(76 mg), 3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(29 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.08-7.15 (brs, 1H), 6.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 6H), 3.09-3.17 (m, 2 H), 2.67-2.99 (m, 9H), 2.63 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.22-2.29 (m, 4H), 1.92-2.03 (m, 2H), 1.66-1.81 (m, 2H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.72-0.77 (m, 2H).
실시예52
((6-(2-((3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00220
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(72 mg), 3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(29 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.30 (s, 6H), 2.90-3.16 (m, 10H), 2.54-2.66 (m, 6H), 2.34-2.42 (m, 1H), 2.23 (s, 3H), 1.98-2.08 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 2H), 0.87-0.93 (m, 2H), 0.64-0.69 (m, 2H).
실시예53
((6-(5-플루오로-2-((3-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00221
단계A: 1-(1-(2-클로로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진
Figure pct00222
질소 가스 보호 하에서, 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진의 염산염(1.4 g), 2-클로로-1-플루오로-4-니트로벤젠(1.0 g) 및 탄산칼륨(3.1 g)의 디메틸설폭사이드(20 mL) 용액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.6 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.61-3.69 (m, 2H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.58-2.74 (m, 4H), 2.36-2.57 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.94-2.02 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 2H).
단계B: 3-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린
Figure pct00223
반응 플라스크에 순차적으로 1-(1-(2-클로로-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(340 mg), 아연 분말(325 mg), 빙초산(2 mL) 및 에탄올(10 mL)을 넣고, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 1N의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 12로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 결과물을 얻었고, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계C: ((6-(5-플루오로-2-((3-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00224
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(76 mg), 3-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(31 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.65-2.96 (m, 9H), 2.62 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.25-2.34 (m, 1H), 1.92-2.04 (m, 2H), 1.72-1.87 (m, 2H), 0.83-0.91 (m, 2H), 0.71-0.77 (m, 2H).
실시예54
((6-(2-((3-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00225
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(72 mg), 3-클로로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(31 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL) 용액에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.35-3.41 (m, 2 H), 3.32 (s, 6H), 2.65-2.91 (m, 8H), 2.61 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.44-2.56 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.37-2.45 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 2H), 0.87-0.96 (m, 2H), 0.64-0.69 (m, 2H).
실시예55
2-(6-(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00226
단계A: 2-(6-((5-요오드-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2일)프로판-2-올
Figure pct00227
질소 가스 보호 하에서, 2-(6-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올(2.9 g), 5-요오드-2,4-디클로로피리미딘(5.25 g), 디이소프로필에틸아민(2.94 g) 및 이소프로판올(30 mL)의 혼합물을 환류될 때까지 가열하고 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 여과하여 석출된 고체를 수집하고 소량의 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시킨 후 결과물(2.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 1.56 (s, 6H).
단계B: 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00228
실시예1의 단계D의 방법을 참조하고, 2-(6-((5-요오드-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2일)프로판-2-올 및 시클로프로필아세틸렌을 원료로 사용하여 결과물(102 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 0.94-0.97 (m, 2H), 0.80-0.83 (m, 2H).
단계C: 2-(6-(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00229
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.96(t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.20-3.31 (m, 4H), 2.79-2.91 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 2.15-2.17 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.71-0.75 (m, 2H).
실시예56
2-(6-(2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00230
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 1-메틸-4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.04(brs, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.62-3.65 (m, 2H), 2.79-3.00 (m, 8H), 2.65-2.71 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.16-2.18 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 0.86-0.90 (m, 2H), 0.72-0.75 (m, 2H).
실시예57
2-(6-(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00231
단계A: 2-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00232
실시예1의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 선택적 불소 시약을 원료로 사용하여 결과물(112 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0 Hz, 0.8Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 0.8Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.59 (s, 6H), 0.84-0.91 (m, 4H).
단계B: 2-(6-(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00233
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.180-4.25 (brs, 1H), 3.33-3.40 (m, 4H), 2.90-3.10 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.05-2.07 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.82-0.85 (m, 2H), 0.75-0.77 (m, 2H).
실시예58
2-(6-(2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00234
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 1-메틸-4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(50 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 (brs, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.60 (brs, 1H), 3.63-3.66 (m, 2H), 2.79-2.95 (m, 8H), 2.65-2.71 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.06-2.10 (m, 1H), 1.95-2.01 (m, 2H), 1.72-1.76 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 0.82-0.84 (m, 2H), 0.74-0.75 (m, 2H).
실시예59
2-(6-(2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00235
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 1-메틸-4-(1-(3-플루오로-4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.63 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78-7.85 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96-6.99 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 6.83-6.88 (m, 1H), 4.40 (brs, 1H), 3.43-3.49 (m, 2H), 2.79-3.20 (m, 8H), 2.60-2.79 (m, 6H), 1.75-2.05 (m, 5H), 1.60 (s, 6H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.77-0.79 (m, 2H).
실시예60
((6-(2-((4-((1S,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00236
단계A: 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린
Figure pct00237
질소 가스 보호 하에서, 4-브로모아닐린(5.00 g), 피나콜디보레이트(14.80 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(3.30 g) 및 아세트산 칼륨 (5.80 g)의 1,4-디옥산(100 mL) 현탁액을 100℃로 가열하여 하룻밤 경과하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(4.0 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.66 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 1.32 (s, 12H).
단계B: (1S,5R)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시))-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-8-tert-부틸포르메이트
Figure pct00238
질소 가스 보호 하에서, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(4.90 g)의 테트라히드로푸란(50 mL) 현탁액을 -60℃로 냉각시키고, 혼합액에 (1R,5S)-3-옥소-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트(5.00 g)를 넣으며, 2시간 동안 반응시킨 후, 1,1,1-트리플루오로-N-페닐-N-((트리플루오로메틸)설포닐)메탄설폰아미드(4.90 g)를 넣고, 계속하여 5시간 동안 반응시킨 후 실온으로 승온시켜 2시간 동안 반응시켰다. 물을 넣어 반응을 퀀칭시킨 후, 디클로로메탄으로 추출하고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(2%MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(7.5 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.07-6.12 (m, 1H), 4.31-4.61 (m, 2H), 2.93-3.17 (m, 1H), 2.18-2.32 (m, 1H), 1.95-2.16 (m, 3H), 1.66-1.81 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).
단계C: (1S,5R)-3-(4-아미노페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-8-tert-부틸포르메이트
Figure pct00239
질소 가스 보호 하에서, 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(4.00 g), (1S,5R)-3-(((트리플루오로메틸)설포닐)옥시))-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-8-tert-부틸포르메이트(5.40 g), Pd(dppf)Cl2(1.10 g) 및 탄산세슘 (9.80 g)의 디메틸설폭사이드(60 mL) 및 물(15 mL)에서의 혼합액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 여과하고, 여과액을 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(3.5 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.23-6.33 (m, 1H), 4.32-4.58 (m, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.91-3.19 (m, 1H), 2.11-2.26 (m, 2H), 1.88-2.02 (m, 2H), 1.60-1.74 (m, 1H), 1.44 (s, 9H).
단계D: (1S,5R)-3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-8-tert-부틸포르메이트
Figure pct00240
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-
Figure pct00241
6-설피닐이민(73 mg), (1S,5R)-3-(4-아미노페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-8-tert-부틸포르메이트(30 mg), Pd2(dba)3(19 mg), Dave-phos (24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(5% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(40 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21-7.32 (m, 4H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31-6.41 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.36-4.58 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.92-3.21 (m, 1H), 2.32-2.42 (m, 1H), 2.13-2.28 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 1.62-1.77 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.86-0.97 (m, 2H), 0.65-0.72 (m, 2H).
단계E: ((6-(2-((4-((1S,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00242
염화아세틸(2 mL)을 메탄올(4 mL)에 천천히 적가하고, 혼합액에 (1S,5R)-3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-8-tert-부틸포르메이트(40 mg)를 넣으며, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.24 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 6H), 6.55 (s, 1H), 6.44 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.31-4.42 (m, 2H), 3.59 (s, 6H), 3.14-3.23 (m, 2H), 2.68 (d, J = 18.0 Hz, 1H), 2.17-2.45 (m, 3H), 1.93-2.08 (m, 2H), 1.01-1.07 (m, 2H), 0.87-0.93 (m, 2H).
실시예61
((6-(2-((4-((1S,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00243
단계A: (1S,5R)-3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-8-tert-부틸포르메이트
Figure pct00244
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(76 mg), (1S,5R)-3-(4-아미노페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-8-tert-부틸포르메이트(30 mg), Pd2(dba)3(19 mg), Dave-phos (24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(5% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(40 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.25-7.27 (m, 3H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.31-6.43 (m, 1H), 4.36-4.61 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.91-3.21 (m, 1H), 2.11-2.31 (m, 3H), 1.89-2.06 (m, 2H), 1.62-1.76 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 0.83-0.92 (m, 2H), 0.72-0.79 (m, 2H).
단계B: ((6-(2-((4-((1S,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00245
염화아세틸(2 mL)을 메탄올(4 mL)에 천천히 적가하고, 혼합액에 (1S,5R)-3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-8-tert-부틸포르메이트(40 mg)를 넣으며, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.68 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.15 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.55 (m, 4H), 7.34-7.41 (m, 2H), 6.44 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.31-4.43 (m, 2H), 3.55 (s, 6H), 3.13-3.23 (m, 2H), 2.68 (d, J = 17.6 Hz, 1H), 2.17-2.45 (m, 3H), 1.93-2.07 (m, 2H), 0.95-1.03 (m, 2H), 0.85-0.93 (m, 2H).
실시예62
((6-(2-((4-((1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00246
단계A: (1R,5S)-3-(4-아미노페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트
Figure pct00247
반응 플라스크에 순차적으로 (1S,5R)-3-(4-아미노페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-8-tert-부틸포르메이트(300 mg), 10% Pd/C(50 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(280 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96-7.02 (m, 2H), 6.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.16-4.37 (m, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.91-3.02 (m, 0.5H), 2.48-2.58 (m, 0.5H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.71-1.81 (m, 2H), 1.62-1.69 (m, 2H), 1.54-1.62 (m, 2H), 1.50 (s, 9H).
단계B: tert-부틸(1R,5S)-3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트
Figure pct00248
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(50 mg), (1R,5S)-3-(4-아미노페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트(21 mg), Pd2(dba)3(13 mg), Dave-phos (17 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(20 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(5% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.72-7.77 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.05-7.12 (m, 2H), 6.81-6.85 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.18-4.39 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.97-3.08 (m, 0.5H), 2.56-2.66 (m, 0.5H), 2.32-2.53 (m, 2H), 1.58-2.06 (m, 7H), 1.51 (s, 9H), 0.86-0.94 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H).
단계C: ((6-(2-((4-((1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00249
염화아세틸(2 mL)을 메탄올(4 mL)에 천천히 적가하고, 혼합액에 (1R,5S)-3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트(35 mg)를 넣으며, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.48-7.54 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.72-6.75 (m, 1H), 6.07-6.09 (m, 1H), 3.92-4.03 (m, 2H), 3.24 (s, 6H), 3.20-3.23(m, 1H), 2.95-3.06 (m, 1H), 2.29-2.37 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 2H), 2.03-2.09 (m, 2H), 1.72-1.97 (m, 4H), 0.72-0.81 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H).
실시예63
((6-(2-((4-((1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00250
단계A: (1R,5S)-3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트
Figure pct00251
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(53 mg), (1R,5S)-3-(4-아미노페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트(21 mg), Pd2(dba)3(13 mg), Dave-phos (17 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(20 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(5% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.22-7.25 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.07-7.13 (m, 2H), 6.79-6.83 (m, 1H), 4.19-4.39 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.97-3.09 (m, 0.5H), 2.56-2.67 (m, 0.5H), 2.34-2.54 (m, 1H), 2.20-2.29 (m, 1H), 1.88-2.08 (m, 3H), 1.58-1.72 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 0.83-0.91 (m, 2H), 0.74-0.78 (m, 2H).
단계B: ((6-(2-((4-((1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00252
염화아세틸(2 mL)을 메탄올(4 mL)에 천천히 적가하고, 혼합액에 (1R,5S)-3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트(30 mg)를 넣으며, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.59 (s, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 2H), 7.29 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.21-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 4.01-4.13 (m, 2H), 3.33 (s, 6H), 3.06-3.18 (m, 1H), 2.39-2.49 (m, 1H), 2.27-2.36 (m, 1H), 2.11-2.25 (m, 3H), 1.81-2.08 (m, 5H), 0.79-0.85 (m, 2H), 0.67-0.74 (m, 2H).
실시예64
((6-(6-시클로프로필-2-((4-((1S,5R)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00253
((6-(2-((4-((1S,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(30 mg), 40%의 포름알데히드 수용액(0.1 mL) 및 빙초산(0.1 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(64 mg)을 넣으며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(6 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 3.71-3.81 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.92-2.99 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.26-2.45 (m, 4H), 2.01-2.06 (m, 1H), 1.71-1.79 (m, 1H), 0.89-0.95 (m, 2H), 0.65-0.71 (m, 2H).
실시예65
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-((1S,5R)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00254
((6-(2-((4-((1S,5R)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-2-엔-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(25 mg), 40%의 포름알데히드 수용액(0.1 mL) 및 빙초산(0.1 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(49 mg)을 넣으며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.81-3.91 (m, 2H), 3.32 (s, 6H), 2.98-3.07 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.40 (d, J = 18.4 Hz, 1H), 2.20-2.28 (m, 1H), 2.09-2.15 (m, 1H), 1.80-1.84 (m, 1H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.74-0.78 (m, 2H).
실시예66
((6-(6-시클로프로필-2-((4-((1R,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00255
((6-(2-((4-((1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(25 mg), 40%의 포름알데히드 수용액(0.1 mL) 및 빙초산(0.1 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(50 mg)을 넣으며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.75-7.79 (m, 1H), 7.67-7.81 (brs, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.25-7.28 (m, 2H), 7.16-7.23 (m, 1H), 6.84-6.87 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.78-3.82 (m, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.87-3.11 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 3H), 2.48 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 2.26-2.41 (m, 2H), 2.09-2.14 (m, 1H), 1.97-2.05 (m, 1H), 1.82-1.87 (m, 3H), 0.88-0.94 (m, 2H), 0.66-0.72 (m, 2H).
실시예67
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-((1R,5S)-8-메틸-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00256
((6-(2-((4-((1R,5S)-8-아자비시클로[3.2.1]옥틸-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(10 mg), 40%의 포름알데히드 수용액(0.05 mL) 및 빙초산(0.1 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(19 mg)을 넣으며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.74-7.79 (m, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.33 (m, 3H), 7.17-7.23 (m, 1H), 6.82-6.84 (m, 1H), 3.87-3.92 (m, 1H), 3.78-3.84 (m, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 2.86-3.17 (m, 2H), 2.83 (s, 1.5H), 2.76 (s, 1.5H), 2.46 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 2.17-2.28 (m, 1H), 2.09-2.16 (m, 1H), 1.96-2.07 (m, 1H), 1.76-1.92 (m, 3H), 0.83-0.91 (m, 2H), 0.74-0.78 (m, 2H).
실시예68
((6-(6-시클로프로필-2-((4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00257
단계A: 4-(4-아미노페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-tert-부틸포르메이트
Figure pct00258
4-브로모아닐린(1.7 g), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-tert-부틸포르메이트(3.7 g), 인산칼륨(4.3 g) 및 Pd(dppf)Cl2(720 mg)를 에틸렌글리콜디메틸에테르(50 mL) 및 물(10 mL)의 혼합 용매에 혼합하고, 질소 가스 보호 하에서, 85℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(1.1 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.86-5.94 (m, 1H), 4.02-4.06 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.61 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44-2.51 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
단계B: 4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-부틸tert-부틸에스테르피리딘-2-일)아미노)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-tert-부틸포르메이트
Figure pct00259
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(50 mg), 4-(4-아미노페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-tert-부틸포르메이트(19 mg), Pd2(dba)3 (13 mg), Dave-phos(17 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(20 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.93-6.01 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 2H), 3.63 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.47-2.54 (m, 2H), 2.32-2.40 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.88-0.94 (m, 2H).
단계C: ((6-(6-시클로프로필-2-((4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00260
염화아세틸(2 mL)을 메탄올(4 mL)에 천천히 적가하고, 혼합액에 4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-부틸tert-부틸에스테르피리딘-2-일)아미노)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-tert-부틸포르메이트(20 mg)를 넣으며, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 6.04-6.08 (m, 1H), 3.80-3.84 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 6H), 3.19-3.25 (brs, 1H), 2.75-2.81 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H).
실시예69
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00261
단계A: 4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-부틸tert-부틸에스테르피리딘-2-일)아미노)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-tert-부틸포르메이트
Figure pct00262
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(53 mg), 4-(4-아미노페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-tert-부틸포르메이트(19 mg), Pd2(dba)3 (13 mg), Dave-phos(17 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(20 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(18 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93-6.03 (m, 1H), 4.04-4.11 (m, 2H), 3.63 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.47-2.55 (m, 2H), 2.21-2.28 (m, 1H), 1.49 (s, 9H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.74-0.78 (m, 2H).
단계B: ((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00263
염화아세틸(2 mL)을 메탄올(4 mL)에 천천히 적가하고, 혼합액에 4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-부틸tert-부틸에스테르피리딘-2-일)아미노)페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-tert-부틸포르메이트(18 mg)를 넣으며, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(8 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.04-6.07 (m, 1H), 3.81-3.84 (m, 2H), 3.44 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 6H), 3.19-3.25 (brs, 1H), 2.75-2.80 (m, 2H), 2.27-2.35 (m, 1H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H).
실시예70
((6-(6-시클로프로필-2-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00264
단계A: 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-tert-부틸포르메이트
Figure pct00265
반응 플라스크에 순차적으로 4-(4-아미노페닐)-3,6-디히드로피리딘-1(2H)-tert-부틸포르메이트(300 mg), 10% Pd/C(50 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(270 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.13-4.29 (m, 2H), 3.58 (s, 2H), 2.77 (t, J = 13.2 Hz, 2H), 2.48-2.57 (m, 1H), 1.78 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.49-1.62 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계B: 4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-부틸tert-부틸에스테르피리딘-2-일)아미노)페닐)-피페리딘-1-tert-부틸포르메이트
Figure pct00266
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(50 mg), 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-tert-부틸포르메이트(20 mg), Pd2(dba)3 (13 mg), Dave-phos(17 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(20 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.24-7.31 (brs, 1H), 7.22 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.16-4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.73-2.84 (m, 2H), 2.55-2.63 (m, 1H), 2.33-2.41 (m, 1H), 1.79 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.88-0.94 (m, 2H), 0.65-0.70 (m, 2H).
단계C: ((6-(6-시클로프로필-2-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00267
염화아세틸(2 mL)을 메탄올(4 mL)에 천천히 적가하고, 혼합액에 4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-부틸tert-부틸에스테르피리딘-2-일)아미노)페닐)-피페리딘-1-tert-부틸포르메이트(15 mg)를 넣으며, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(8 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.19-3.25 (brs, 1H), 3.11 (td, J = 12.8 Hz, 3.2Hz, 2H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.26-2.33 (m, 1H), 2.04 (d, J = 14.8 Hz, 2H), 1.81-1.93 (m, 2H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H).
실시예71
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00268
단계A: 4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-부틸tert-부틸에스테르피리딘-2-일)아미노)페닐)-피페리딘-1-tert-부틸포르메이트
Figure pct00269
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(53 mg), 4-(4-아미노페닐)피페리딘-1-tert-부틸포르메이트(20 mg), Pd2(dba)3 (13 mg), Dave-phos(17 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(20 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18-4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.73-2.85 (m, 2H), 2.55-2.64 (m, 1H), 2.19-2.28 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 2H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.49 (s, 9H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.72-0.78 (m, 2H).
단계B: ((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00270
염화아세틸(2 mL)을 메탄올(4 mL)에 천천히 적가하고, 혼합액에 4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-부틸tert-부틸에스테르피리딘-2-일)아미노)페닐)-피페리딘-1-tert-부틸포르메이트(10 mg)를 넣으며, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(7 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.45-3.51 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.19-3.25 (brs, 1H), 3.11 (td, J = 13.2 Hz, 2.8Hz, 2H), 2.78-2.87 (m, 1H), 2.17-2.25 (m, 1H), 1.99-2.07 (m, 2H), 1.81-1.93 (m, 2H), 0.80-0.84 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H).
실시예72
((6-(6-시클로프로필-2-((4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00271
((6-(6-시클로프로필-2-((4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(10 mg), 40%의 포름알데히드 수용액(0.05 mL) 및 빙초산(0.1 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(20 mg)을 넣으며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 5.90-5.94 (m, 1H), 3.62-3.89 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 3.26-3.39 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.81-3.02 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 1H), 0.89-0.94 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H).
실시예73
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00272
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(8 mg), 40%의 포름알데히드 수용액(0.05 mL) 및 빙초산(0.1 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(20 mg)을 넣으며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(8 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.95-5.99 (m, 1H), 3.38-3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.69-2.75 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.19-2.27 (m, 1H), 0.83-0.91 (m, 2H), 0.73-0.78 (m, 2H).
실시예74
((6-(6-시클로프로필-2-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00273
((6-(6-시클로프로필-2-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(8 mg), 40%의 포름알데히드 수용액(0.05 mL) 및 빙초산(0.1 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(20 mg)을 넣으며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11-7.14 (m, 3H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.36-3.43 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.66 (s, 3H), 2.54-2.65 (m, 3H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.19-2.32 (m, 2H), 1.95 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H).
실시예75
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(1-메틸피페리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00274
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(피페리딘-4-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(7 mg), 40%의 포름알데히드 수용액(0.05 mL) 및 빙초산(0.1 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(20 mg)을 넣으며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.23 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.30 (s, 6H), 3.12-3.19 (m, 2H), 2.45-2.52 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.19-2.29 (m, 3H), 1.81-1.96 (m, 4H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.71-0.77 (m, 2H).
실시예76
2-(6-(2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00275
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(19 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79-7.84 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86-6.91 (m, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.45-4.55 (brs, 1H), 3.19-3.30 (m, 4H), 2.80-3.01 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 2.18-2.20 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H).
실시예77
2-(6-(2-((3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00276
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 3-플루오로-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(17 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 15.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.55-4.65 (brs, 1H), 3.43-3.46 (m, 2H), 2.80-3.31 (m, 8H), 2.5-2.8 (m, 6H), 2.18-2.25 (m, 1H), 1.70-2.15 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 0.89-0.92 (m, 2H), 0.74-0.77 (m, 2H).
실시예78
2-(6-(2-((3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00277
실시예1의 단계F의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 3-플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(21 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 8.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76-7.78 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87-6.92 (m, 1H), 4.30-4.50 (brs, 1H), 3.00-3.60 (m, 8H), 2.82 (s, 3H), 2.01-2.10 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.85-0.95 (m, 2H), 0.73-0.80 (m, 2H).
실시예79
((6-(2-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00278
단계A: ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00279
상온에서, ((6-((5-브로모-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(2.26 g), 요오드화 제1구리(120 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(420 mg)를 DMF/TEA(20 ml/20 mL)가 들어있는 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 버블링시키며, 시클로프로필아세틸렌(600 mg)을 넣고, 35℃에서 하룻밤 교반하며, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=30/1)로 정제하여 결과물(510 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 3.43 (s, 6H), 2.12-2.18 (m, 1H), 0.99-1.05 (m, 2H), 0.78-0.83 (m, 2H).
단계B: 3-(4-니트로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트
Figure pct00280
p-플루오로니트로벤젠(141 mg), (1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트(212 mg) 및 탄산칼륨(553 mg)을 디메틸설폭사이드(10 mL)에 혼합하고, 질소 가스 보호 하에서, 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% DCM)로 정제하여 결과물(215 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.32-4.52 (m, 2H), 3.56 (dd, J = 12.0 Hz, 2.0Hz, 2H), 3.12-3.26 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.75-1.81 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).
단계C: (1R,5S)-3-(4-아미노페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트
Figure pct00281
3-(4-니트로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트(215 mg) 및 Pd/C(30 mg)를 메탄올(10 mL)에 혼합하고, 수소 가스를 완전히 치환하며, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(120 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.65-6.73 (m, 4H), 4.21-4.41 (m, 2H), 3.23 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 2.41-3.01 (m, 4H), 1.83-1.96 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계D: (1R,5S)-3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-
Figure pct00282
6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트
Figure pct00283
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(72 mg), (1R,5S)-3-(4-아미노페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트(30 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(28 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.21-4.47 (m, 2H), 3.24-3.37 (m, 8H), 2.84-3.03 (m, 2H), 2.31-2.39 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 0.87-0.93 (m, 2H), 0.64-0.69 (m, 2H).
단계E: ((6-(2-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00284
염화아세틸(2 mL)을 메탄올(4 mL)에 천천히 적가하고, 혼합액에 (1R,5S)-3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트(28 mg)를 넣으며, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(12 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.56 (m, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.89 (m, 3H), 6.16 (s, 1H), 4.12-4.18 (m, 2H), 3.49-3.62 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.20-3.25 (brs, 1H), 2.98-3.18 (m, 2H), 2.21-2.32 (m, 1H), 2.06-2.18 (m, 4H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H).
실시예80
((6-(2-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00285
단계A: ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00286
상온에서, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(1.4 g)를 아세토니트릴(50 mL)에 넣고, 아이스 배스 및 질소 가스 분위기 하에서 선택적 불소 시약(1.24 g)을 넣으며, 1시간 동안 교반하고, 물을 넣어 반응을 퀀칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키며, 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EA=1/1)로 정제하여 결과물(600 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 6H), 2.05-2.11 (m, 1H), 0.88-0.99 (m, 4H).
단계B: (1R,5S)-3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트
Figure pct00287
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(76 mg), (1R,5S)-3-(4-아미노페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트(30 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.24-4.44 (m, 2H), 3.31-3.36 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.86-3.02 (m, 2H), 2.19-2.27 (m, 1H), 1.82-1.98 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 0.82-0.88 (m, 2H), 0.73-0.76 (m, 2H).
단계B: ((6-(2-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00288
염화아세틸(2 mL)을 메탄올(4 mL)에 천천히 적가하고, 혼합액에 (1R,5S)-3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트(30 mg)를 넣으며, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(17 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.13-4.18 (m, 2H), 3.55-3.61 (m, 2H), 3.34 (s, 6H), 3.19-3.25 (brs, 1H), 3.07 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.07-2.24 (m, 5H), 0.78-0.82 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H).
실시예81
((6-(6-시클로프로필-2-((4-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00289
((6-(2-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(10 mg), 40%의 포름알데히드 수용액(0.05 mL) 및 빙초산(0.1 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(50 mg)을 넣으며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22-7.27 (brs, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.07 (s, 1H), 3.71-3.92 (m, 4H), 3.33-3.39 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.83 (s, 3H), 2.18-2.36 (m, 5H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H).
실시예82
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-((1R,5S)-8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00290
((6-(2-((4-((1R,5S)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(15 mg), 40%의 포름알데히드 수용액(0.05 mL) 및 빙초산(0.1 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(50 mg)을 넣으며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(8 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77-6.82 (m, 3H), 3.71-3.87 (m, 4H), 3.34-3.41 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.81 (s, 3H), 2.16-2.29 (m, 5H), 0.83-0.89 (m, 2H), 0.72-0.77 (m, 2H).
실시예83
((6-(2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00291
단계A: 7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-tert-부틸포르메이트
Figure pct00292
p-플루오로니트로벤젠(141 mg), 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-tert-부틸포르메이트(226 mg) 및 탄산칼륨(553 mg)을 디메틸설폭사이드(10 mL)에 혼합하고, 질소 가스 보호 하에서, 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% DCM)로 정제하여 결과물(250 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.71 (s, 4H), 3.38-3.41 (m, 4H), 1.85-1.88 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계B: 7-(4-아미노페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-tert-부틸포르메이트
Figure pct00293
7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-tert-부틸포르메이트(250 mg) 및 Pd/C(25 mg)를 메탄올(10 mL)에 혼합하고, 수소 가스를 완전히 치환하며, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(205 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66 (s, 4H), 3.27-3.74 (brs, 2H), 2.92-2.99 (m, 4H), 1.86-1.94 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계C: 7-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-tert-부틸포르메이트
Figure pct00294
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(72 mg), 7-(4-아미노페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-tert-부틸포르메이트(32 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.51 (m, 3H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80-6.86 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 3.67 (s, 4H), 3.27 (s, 6H), 3.01-3.03 (m, 4H), 2.28-2.37 (m, 1H), 1.87-1.90 (m, 4H), 1.46 (s, 9H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
단계D: ((6-(2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00295
염화아세틸(2 mL)을 메탄올(4 mL)에 천천히 적가하고, 혼합액에 7-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-tert-부틸포르메이트(30 mg)를 넣으며, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.71-3.75 (m, 4H), 3.36 (s, 6H), 2.95-2.99 (m, 5H), 2.18-2.26 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 4H), 0.79-0.85 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
실시예84
((6-(2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00296
단계A: 7-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-tert-부틸포르메이트
Figure pct00297
((6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(76 mg), 7-(4-아미노페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-tert-부틸포르메이트(32 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(29 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.85-6.89 (m, 3H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.68 (s, 4H), 3.29 (s, 6H), 3.02-3.05 (m, 4H), 2.19-2.26 (m, 1H), 1.86-1.92 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H).
단계B: ((6-(2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00298
염화아세틸(2 mL)을 메탄올(4 mL)에 천천히 적가하고, 혼합액에 7-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-tert-부틸포르메이트(29 mg)를 넣으며, 실온에서1시간 동안 교반하였다. 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.28 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.83 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.72 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 4H), 3.34 (s, 6H), 2.97-3.02 (m, 5H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.82-1.89 (m, 4H), 0.76-0.81 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H).
실시예85
((6-(6-시클로프로필-2-((4-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00299
((6-(2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(10 mg), 40%의 포름알데히드 수용액(0.05 mL) 및 빙초산(0.1 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(20 mg)을 넣으며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(6 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.82-6.84 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 4.03-4.39 (m, 4H), 3.31 (s, 6H), 2.98-3.05 (m, 4H), 2.89 (s, 3H), 2.31-2.38 (m, 1H), 1.89-2.28 (m, 4H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
실시예86
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00300
((6-(2-((4-(2,7-디아자스피로[3.5]노난-7-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(10 mg), 40%의 포름알데히드 수용액(0.05 mL) 및 빙초산(0.1 mL)을 디클로로메탄(5 mL)에 혼합하고, 실온에서 20분 동안 교반한 후, 아세트산 수소화붕소나트륨(20 mg)을 넣으며, 계속하여 3시간 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 용액으로 pH를 7.0으로 조절하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(7 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.80-6.88 (m, 3H), 4.25-4.36 (m, 2H), 3.45-3.53 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.97-3.09 (m, 4H), 2.90 (s, 3H), 2.18-2.34 (m, 3H), 1.91-1.99 (m, 2H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.72-0.77 (m, 2H).
실시예87
((6-(6-시클로프로필-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00301
단계A: 1-(1-(2-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진
Figure pct00302
질소 가스 보호 하에서, 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진의 염산염(8.4 g), 1-플루오로-2-메톡시-4-니트로벤젠(6.0 g), 탄산칼륨(19.4 g)의 디메틸설폭사이드(80 mL) 용액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(6 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.73-3.79 (m, 2H), 2.57-2.77 (m, 6H), 2.39-2.56 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.89-1.97 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H).
단계B: 3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린
Figure pct00303
반응 플라스크에 순차적으로 1-(1-(2-메톡시-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(4.0 g), 10% Pd/C(300 mg) 및 메탄올(20 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(2.5 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.72-3.79 (m, 2H), 2.59-2.78 (m, 6H), 2.39-2.54 (m, 5H), 2.30 (s, 3H), 1.89-1.98 (m, 2H), 1.68-1.81 (m, 2H), 1.59 (brs, 2H).
단계C
((6-(6-시클로프로필-2-((3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00304
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(72 mg), 3-메톡시-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(31 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(35 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.79-6.82 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.50 (m, 2H), 3.26 (s, 6H), 2.62-2.96 (m, 9H), 2.54 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.91-2.02 (m, 2H), 1.78-1.89 (m, 2H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H).
실시예88
2-(6-(6-시클로프로필-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00305
단계A: 2-(6-((5-요오드-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2일)프로판-2-올
Figure pct00306
질소 가스 보호 하에서, 2-(6-아미노피리딘-2-일)프로판-2-올(29 g), 5-요오드-2,4-디클로로피리미딘(52.5 g), 디이소프로필에틸아민(29.4 g) 및 이소프로판올(200 mL)의 혼합물을 환류될 때까지 가열하고 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 여과하여 석출된 고체를 수집하고 소량의 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시킨 후 결과물(22.1 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.82 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 1H), 1.56 (s, 6H).
단계B: 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00307
실시예79의 단계A의 방법을 참조하고, 2-(6-((5-요오드-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2일)프로판-2-올 및 시클로프로필아세틸렌을 원료로 사용하여 결과물(10.1 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.73 (s, 1H), 8.00 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.31 (s, 1H), 2.05-2.14 (m, 1H), 1.58 (s, 6H), 0.94-0.97 (m, 2H), 0.80-0.83 (m, 2H).
단계C: 1-메틸-4-(2-메틸4-니트로페닐)피페라진
Figure pct00308
질소 가스 보호 하에서, 1-메틸피페라진(1.50 g), 3-메틸-4-플루오로니트로벤젠(1.55 g) 및 탄산칼륨(5.50 g)을 함유하는 무수 DMSO(30 mL) 현탁액을 120℃로 가열하여 하룻밤 경과하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 물(100 mL)에 넣었다. 석출된 고체를 여과하고 물로 세척하며, 건조시킨 후 결과물(1.8 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.00-3.02 (m, 4H), 2.49-2.51 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.24 (s, 3H).
단계D: 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00309
1-메틸-4-(2-메틸4-니트로페닐)피페라진(400 mg) 및 Pd/C(10 mg)를 메탄올(10 mL)에 혼합하고, 수소 가스를 완전히 치환하며, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(280 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 6.88 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.39-3.55 (brs, 2H), 2.85-2.87 (m, 4H), 2.49-2.59 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.23 (s, 3H).
단계E: 2-(6-(6-시클로프로필-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00310
2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올(33 mg), 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(15 mg), Pd2(dba)3 (9.2 mg), Dave-phos(12 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(14 mg)를 톨루엔(4 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발 건조시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.0 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.15-7.23 (brs, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.40-4.60 (brs, 1H), 3.30-3.65 (m, 4H), 2.90-3.20 (m, 4H), 2.86 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16-2.18 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 0.87-0.91 (m, 2H), 0.73-0.76 (m, 2H).
실시예89
2-(6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00311
단계A: 2-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00312
실시예80의 단계A의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 선택적 불소 시약을 원료로 사용하여 결과물(112 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 8.0 Hz, 0.8Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 8.0 Hz, 0.8Hz, 1H), 4.10-4.15 (m, 1H), 2.05 (s, 1H), 1.59 (s, 6H), 0.84-0.91 (m, 4H).
단계B: 2-(6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00313
2-(6-(2-클로로-5-플루오로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올(35 mg), 3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(15 mg), Pd2(dba)3 (9.2 mg), Dave-phos(12 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(14 mg)를 톨루엔(4 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발 건조시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.34-7.54 (m, 1H), 7.42(d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.18-7.21(brs, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.30-4.60 (brs, 1H), 3.08-3.22 (m, 4H), 2.90-3.08 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.03-2.08 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.82-0.85 (m, 2H), 0.75-0.77 (m, 2H).
실시예90
((6-(2-((3,5-디플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00314
단계A: 1-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진
Figure pct00315
질소 가스 보호 하에서, 1-메틸피페라진(1.10 g), 1,2,3-트리플루오로-5-니트로벤젠(1.77 g) 및 탄산칼륨(5.52 g)을 함유하는 무수 DMSO(20 mL) 현탁액을 120℃로 가열하여 하룻밤 경과하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응액을 물(100 mL)에 넣었다. 석출된 고체를 여과하고 물로 세척하며, 건조시킨 후 결과물(2.36 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 8.8 Hz, 1.2 Hz, 2H), 3.39-3.42 (m, 4H), 2.52-2.62 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
단계B: 3,5-디플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00316
1-(2,6-디플루오로-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진(400 mg) 및Pd/C(16 mg)를 메탄올(10 mL)에 혼합하고, 수소 가스를 완전히 치환하며, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(290 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 6.14 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 3.71-3.89 (brs, 2H), 3.05-3.08 (m, 4H), 2.45-2.58 (m, 4H), 2.33 (s, 3H).
단계C: ((6-(2-((3,5-디플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00317
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(36 mg), 3,5-디플루오로-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(16 mg), Pd2(dba)3 (9.2 mg), Dave-phos(12 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(14 mg)를 톨루엔(4 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시키고, 용매를 증발 건조시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(28 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.08-7.15 (brs, 1H), 6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 3.33 (s, 6H), 3.21-3.50 (m, 4H), 2.79-2.95 (m, 4H), 2.57 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 1H), 0.92-0.94 (m, 2H), 0.67-0.69 (m, 2H).
실시예91
((6-(6-시클로프로필-2-((2-플루오로-3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00318
단계A: 1-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진
Figure pct00319
1,3-디플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(1 g), 1-메틸피페라진(578 mg) 및 탄산칼륨(3.2 g)을 디메틸설폭사이드(30 mL)에 혼합하고, 질소 가스 보호 하에서, 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% DCM)로 정제하여 결과물(1.1 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J = 8.8 Hz, 1.6Hz, 1H), 3.05-3.08 (m, 4H), 2.58-2.63 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.24 (d, J = 3.2 Hz, 3H).
단계B: 2-플루오로-3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00320
1-(3-플루오로-2-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진(100 mg) 및 Pd/C(20 mg)를 메탄올(10 mL)에 혼합하고, 수소 가스를 완전히 치환하며, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(85 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.84-2.87 (m, 4H), 2.48-2.64 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.19 (d, J = 2.8 Hz, 3H).
단계C: ((6-(6-시클로프로필-2-((2-플루오로-3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00321
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(72 mg), 2-플루오로-3-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(23 mg), Pd2(dba)3 (19 mg), Dave-phos(24 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, 질소 가스로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(37 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.32 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.34 (brs, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 2.91-3.68 (m, 14H), 2.87 (s, 3H), 2.36-2.44 (m, 1H), 2.19 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 0.89-0.94 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H).
실시예92
2-(6-(6-프로필-2-((3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00322
단계A: 1-(1-(2-메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진
Figure pct00323
질소 가스 보호 하에서, 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진 염산염(1.6 g), 1-플루오로-2-메틸-4-니트로벤젠(1.0 g) 및 탄산칼륨(3.6 g)의 디메틸설폭사이드(20 mL) 용액을 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 결과물을 얻었으며, 직접 다음 단계의 반응에 사용하였다.
단계B: 3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린
Figure pct00324
반응 플라스크에 순차적으로 1-(1-(2-메틸-4-니트로페닐)피페리딘-4-일)-4-메틸피페라진(200 mg), 10% Pd/C(60 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(80 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.0 Hz, 2.8 Hz, 1H), 3.38-3.52 (brs, 2H), 3.03-3.09 (m, 2H), 2.54-2.87 (m, 10H), 2.34-2.48 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.91-1.99 (m, 2H), 1.64-1.77 (m, 2H).
단계C: 2-(6-(6-프로필-2-((3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00325
2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올(33 mg), 3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(17 mg), Pd2(dba)3 (9 mg), Dave-phos(11 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(14 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, N2로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 106℃에서 밀폐시켜 5시간 동안 반응시켰다. 반응액을 농축 건조시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 2.76-3.17 (m, 10H), 2.58-2.69 (m, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.15-2.22 (m, 1H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.71-1.83 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.71-0.75 (m, 2H) 。
실시예93
2-(6-(6-프로필-2 - ((4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00326
단계A: 1-시클로프로필-4-(4-니트로페닐)피페라진
Figure pct00327
상온에서, 1-(4-니트로페닐)피페라진(1.04 g), (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란(3.48 g), 시아노보로하이드라이드 나트륨(1.89 g)를 메탄올에 넣고, 60℃에서 하룻밤 교반하며, 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(1% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(820 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.37-3.41 (m, 4H), 2.74-2.78 (m, 4H), 1.65-1.71 (m, 1H), 0.45-0.54 (m, 4H).
단계B: 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00328
상온에서, 1-시클로프로필-4-(4-니트로페닐)피페라진(200 mg), Pd/C(20 mg)를 메탄올에 놓고, 수소 가스 분위기에서 하룻밤 교반하며, 반응액에서 용매를 증발시킨 후 목표 결과물(150 mg)을 얻었다.
1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.27-3.56 (brs, 2H), 2.99-3.05 (m, 4H), 2.75-2.81 (m, 4H), 1.64-01.69 (m, 1H), 0.45-0.50 (m, 4H).
단계C: 2-(6-(6-프로필-2-((4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00329
2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올(40 mg), 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)아닐린(17 mg), Pd2(dba)3 (9 mg), Dave-phos(16 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(17 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, N2로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 106℃에서 밀폐시켜 5시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 3.06-3.28 (m, 4H), 2.76-3.03 (m, 4H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.71-1.87 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.71-0.75 (m, 2H), 0.45-0.69 (m, 4H).
실시예94
((6-(6-프로필-2-((4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00330
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(40 mg), 4-(4-시클로프로필피페라진-1-일)아닐린(14 mg), Pd2(dba)3 (9 mg), Dave-phos(12 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(15 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, N2로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 106℃에서 밀폐시켜 5시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.29 (s, 6H), 3.14-3.26 (m, 4H), 2.83-3.02 (m, 4H), 2.29-2.38 (m, 1H), 1.75-1.93 (m, 1H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.66-0.69 (m, 2H), 0.51-0.65 (m, 4H).
실시예95
2-(6-(6-프로필-2-((3-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00331
단계A: 1-(2-플루오로-3-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진
Figure pct00332
상온에서, 1,2-디플루오로-3-메틸-4-니트로벤젠(1.00 g), 1-메틸피페라진(580 mg), 탄산칼륨(2.4 g)을 디메틸설폭사이드(10 mL)에 넣고, 120℃에서 하룻밤 교반하며, 반응액에 물(50 mL)을 넣고, 여과하여 고체 목표 결과물(1.25 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 6.80 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.25-3.28 (m, 4H), 2.58-2.60 (m, 4H), 2.51 (d, J = 3.2 Hz, 3H), 2.36 (s, 3H).
단계B: 3-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00333
상온에서, 1-(2-플루오로-3-메틸-4-니트로페닐)-4-메틸피페라진(200 mg), Pd/C(20 mg)를 메탄올에 넣고, 수소 가스 분위기에서 하룻밤 교반하며, 반응액에서 용매를 증발시킨 후 목표 결과물(160 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.71 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 8.4 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.48 (s, 2H), 2.98-3.04 (m, 4H), 2.56-2.63 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (d, J = 2.0 Hz, 3H).
단계C: 2-(6-(6-프로필-2-((3-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00334
2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올(50 mg), 3-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(20 mg), Pd2(dba)3 (9 mg), Dave-phos(16 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(21 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, N2로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 106℃에서 밀폐시켜 5시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 7.99 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82-6.95 (brs, 1H), 6.80 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.57 (s, 1H), 3.01-3.63 (m, 8H), 2.84 (s, 3H), 2.21 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H).
실시예96
((6-(6-프로필-2-((3-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00335
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(50 mg), 3-플루오로-2-메틸-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린(18 mg), Pd2(dba)3 (9 mg), Dave-phos(16 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(19 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, N2로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 106℃에서 밀폐시켜 5시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(8 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.51 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.76-6.86 (m, 3H), 6.08 (s, 1H), 2.94-3.72 (m, 14H), 2.82 (s, 3H), 2.33-2.40 (m, 1H), 2.20 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 0.89-0.94 (m, 2H), 0.66-0.70 (m, 2H).
실시예97
2-(6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00336
2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올(35 mg), 3-메틸-4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(17 mg), Pd2(dba)3 (9 mg), Dave-phos(11 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(14 mg)를 톨루엔(5 mL)에 혼합하고, N2로 완전히 버블링시킨 후, 튜브를 밀봉하며 106℃에서 밀폐시켜 5시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.8 Hz, 2.0 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 1H), 2.91-3.45 (m, 10H), 2.59-2.72 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.02-2.13 (m, 3H), 1.76-1.89 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 0.81-0.88 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H).
실시예98
((6-(6-시클로프로필-2-((4-(4-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00337
단계A: 1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-온
Figure pct00338
4-플루오로니트로벤젠(3.54 g), 4-피페리돈 염산염(3.50 g) 및 탄산칼륨(13.9 g)을 함유하는 디메틸설폭사이드(50 mL) 현탁액을 120℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 150 mL의 물을 넣고 얻은 현탁액을 여과한 후 물로 세척하며, 얻은 고체를 건조시켜 결과물(2.60 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.16 (d, J = 9.6 Hz 2H), 6.84 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.81 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 2.62 (t, J = 7.6 Hz, 4H).
단계B: 3-메틸-1-(1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)아제티딘-2-올
Figure pct00339
1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-온(200 mg), 3-메틸아제티딘-3-올 염산염(112 mg) 및 3방울의 아세트산의 디클로로메탄(10 mL) 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 반응액에 아세트산 수소화붕소나트륨(772 mg)을 횟수를 나누어 넣었다. 반응액을 실온에서 하룻밤 교반한 후, 물로 퀀칭시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하며, 유기상을 증발 건조시킨 후 조제품을 얻었고, 컬럼 크로마토그래피(100% AcOEt)로 정제하여 결과물(210 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.10 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 5.33-5.36 (brs, 1H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.03-3.08 (m, 4H), 2.29-2.37 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.26-1.29 (m, 2H).
단계C: 3-메틸-1-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)아제티딘-2-올
Figure pct00340
반응 플라스크에 순차적으로 3-메틸-1-(1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-일)아제티딘-2-올(210 mg), 10% Pd/C(10 mg) 및 메탄올(10 mL)을 넣고, 수소 가스를 완전히 치환한 후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액을 규조토로 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% AcOEt)로 정제하여 결과물(150 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.81 (d, J = 8.0 Hz 2H), 6.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.29-3.42 (m, 4H), 3.06(d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60-2.66 (m, 2H), 2.20-2.24 (m, 1H), 1.50 (s, 3H), 1.40-1.46 (m, 2H), 1.23-1.26 (m, 2H).
단계D: ((6-(6-프로필-2-((4-(4-(3-히드록시-3-메틸피롤리딘-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00341
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(258 mg), 3-메틸-1-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)아제티딘-2-올(130 mg), Pd2(dba)3 (65 mg), Dave-phos(84 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(102 mg)를 톨루엔(5 mL) 용액에 혼합하고, N2로 완전히 버블링시키며, 튜브를 밀봉하고 100℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.19 (brs, 1H), 6.80 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.10-4.13 (m, 2H), 3.90-3.92 (brs, 1H), 3.55-3.58 (m, 2H), 3.27 (s, 6H), 3.08-3.09 (brs, 1H), 2.61-2.67 (m, 4H), 2.25-2.29 (m, 1H), 1.85-1.96 (m, 4H), 1.58 (s, 3H), 0.88-0.89 (m, 2H), 0.66-0.67 (m, 2H).
실시예99
1-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설파닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-포름아미드
Figure pct00342
단계A: 1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-포름아미드
Figure pct00343
실시예98의 단계A의 방법을 참조하고, 4-플루오로니트로벤젠 및 피페리딘-4-포름아미드를 주요 원료로 반응시켜 결과물(10 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.11 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29-5.33 (brs, 2H), 3.96-3.99 (m, 2H),3.04 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 2.41-2.47 (m, 1H), 1.99-2.02 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H).
단계B: 1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-포름아미드
Figure pct00344
실시예98의 단계C의 방법을 참조하고, 1-(4-니트로페닐)피페리딘-4-포름아미드를 원료로 사용하여 결과물(0.9 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ7.13-7.16 (brs, 2H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.29-5.33 (brs, 2H), 3.59-3.63 (m, 2H),2.88-2.96 (m, 2H), 2.41-2.47 (m, 1H), 2.00-2.08 (m, 2H), 1.83-1.90 (m, 2H).
단계C: 1-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설파닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-포름아미드
Figure pct00345
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민 및 1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-포름아미드를 주요 원료로 사용하여 결과물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 5.33-5.37 (brs, 2H), 3.59-3.62(d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.28 (s, 6H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.19-2.32 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 1H), 1.77-1.90 (m, 4H), 0.85-0.92 (m, 2H), 0.65-0.67 (m, 2H).
실시예100
1-(4-((6-시클로프로필-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-포름아미드
Figure pct00346
2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올(30 mg), 1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-포름아미드(13 mg), Pd2(dba)3 (9 mg), Dave-phos(11 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(14 mg)를 혼합하고 톨루엔(5 mL)이 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 넣으며, N2 보호 하 및 106
Figure pct00347
에서 6시간 동안 반응시켰다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.48 (s, 1H), 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50-7.56 (m, 3H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.88-7.01 (m, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.51-5.57 (brs, 1H), 5.30-5.37 (brs, 1H), 4.50 (s, 1H,), 3.61-3.68 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 2H), 2.27-2.38 (m, 1H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.90-2.04 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 0.89-0.93 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H).
실시예101
((6-(2-((4-(3, 8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00348
단계A: 3-(2-플루오로-4-니트로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸카르복실레이트
Figure pct00349
실시예98의 단계A의 방법을 참조하고, 1,2-디플루오로-4-니트로벤젠 및 3, 8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸카르복실레이트를 주요 원료로 사용하여 결과물(110 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96(dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.89(dd, J = 13.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 4H), 1.48 (s, 9H).
단계B: 3-(2-플루오로-4-아미노페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸카르복실레이트
Figure pct00350
실시예98의 단계C의 방법을 참조하고, 3-(2-플루오로-4-아미노페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸카르복실레이트를 원료로 사용하여 결과물(100 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.58 (m, 2H), 6.64 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.88 (s, 2H), 4.09-4.18 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
단계C: 3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-
Figure pct00351
6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘tert-부틸피리딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트
Figure pct00352
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민 및 3-(2-플루오로-4-아미노페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸카르복실레이트를 주요 원료로 반응시켜 결과물(23 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44-7.58 (m, 2H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.60 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.10 (s, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 3.37-3.41 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.01-3.09 (m, 2H), 2.88-2.96 (m, 4H), 2.34-2.37 (m, 1H), 1.47 (s, 9H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
단계D: ((6-(2-((4-(3, 8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00353
3-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘tert-부틸피리딘-2-일)아미노)-2-플루오로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸포르메이트(23 mg)를 4 mol/L의 염산/1,4-디옥산 용액(1 mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하며, 용매를 증발 건조시키고, 분취용 TLC(DCM/MeOH=10:1)로 정제하여 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.20(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81 (m, 2H), 6.58-6.62 (m, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 3.33-3.38 (m, 2H), 3.21 (s, 6H), 2.99-3.11 (m, 2H), 2.70-2.85 (m, 4H), 2.31-2.36 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
실시예102
((6-(2-((4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00354
실시예98의 단계B의 방법을 참조하고, ((6-(2-((4-(3, 8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)-3-플루오로페닐)아미노)-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민 및 30%의 포름알데히드 수용액을 주요 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.57 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 15.2 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.77 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.57 (brs, 1H), 7.22(d, t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02(dd, J = 8.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 6.85 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 3.76-3.80 (m, 4H), 3.32 (s, 6H), 3.14-3.16 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.35-2.38 (m, 1H), 2.19-2.33 (m, 4H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
실시예103
(S)-2-(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설파닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1-메틸피페라진-2-일)아세토니트릴
Figure pct00355
단계A: (S)-2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-2-일)아세토니트릴
Figure pct00356
실시예98의 단계A의 방법을 참조하고, 4-플루오로니트로벤젠 및 (S)-2-(피페라진-2-일)아세토니트릴을 주요 원료로 사용하여 결과물(74 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.11 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.66-3.73 (m, 4H), 2.87-2.90 (dd, J = 8.4 Hz, 3.2 Hz, 2H), 2.45-2.55 (m, 3H).
단계B: (S)-2-(1-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-2-일)아세토니트릴
Figure pct00357
실시예98의 단계B의 방법을 참조하고, (S)-2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-2-일)아세토니트릴 및 30%의 포름알데히드 수용액을 주요 원료로 사용하여 결과물(60 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.13 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68-3.75 (m, 4H), 2.89-2.92 (dd, J = 8.4 Hz, 3.2 Hz, 2H), 2.48-2.56 (m, 3H), 2.36 (s, 3H).
단계C: (S)-2-(1-메틸-4-(4-아미노페닐)피페라진-2-일)아세토니트릴
Figure pct00358
실시예98의 단계C의 방법을 참조하고, (S)-2-(1-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-2-일)아세토니트릴을 원료로 사용하여 결과물(50 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.28-3.30 (m, 4H), 2.85-2.87 (dd, J = 8.4 Hz, 3.2 Hz, 2H), 2.57-2.71 (m, 3H), 2.38 (s, 3H).
단계D: (S)-2-(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설파닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1-메틸피페라진-2-일)아세토니트릴
Figure pct00359
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민 및 (S)-2-(1-메틸-4-(4-니트로페닐)피페라진-2-일)아세토니트릴을 원료로 사용하여 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.29-3.37 (m, 2H), 3.25 (s, 6H), 3.20-3.24 (m, 2H), 2.82-2.85 (dd, J = 8.4 Hz, 3.2 Hz, 2H), 2.57-2.71 (m, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.34-2.37 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
실시예104
2-(6-(6-프로필-2-((4-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00360
단계A: 7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[3,4]노난-2-tert-부틸카르복실레이트
Figure pct00361
1-플루오로-4-니트로벤젠(282 mg), 2,7-디아자스피로[3.5]노난-2-tert-부틸카르복실레이트(452 mg) 및 탄산칼륨(552 mg)을 디메틸설폭사이드(10 mL)에 넣고 120
Figure pct00362
로 가열하여 3시간 동안 반응시키며, 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 mL)을 넣은 후 고체를 석출시키고, 여과하여 제품(600 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.11 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 4H), 3.38-3.41 (m, 4H), 1.85-1.88 (m, 4H), 1.45 (s, 9H).
단계B: 7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난
Figure pct00363
7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[3,4]노난-2-tert-부틸카르복실레이트(500 mg)를 염화수소의 메탄올 용액(3 M)에 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하며, 증발 건조시킨 후 염산염 결과물(350 mg)을 얻었다.
단계C: 2-메틸-7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난
Figure pct00364
7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난(490 mg) 및 37%의 포름알데히드 수용액(0.5 mL)을 디클로로메탄(10 mL)에 넣고, 30분 동안 교반한 후 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(1.6 g)를 넣어 하룻밤 교반하며, 1N의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하여 결과물(450 mg)을 얻었다.
단계D: 4-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)아닐린
Figure pct00365
2-메틸-7-(4-니트로페닐)-2,7-디아자스피로[3.5]노난(100 mg) 및 Pd/C(10 mg)를 메탄올(5 mL)에 넣고, 수소 가스 분위기에서 하룻밤 교반하며, 반응액을 규조토로 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 결과물(50 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 6.80 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.32-3.48 (brs, 2H), 3.08 (s, 4H), 2.91-2.94 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 1.86-1.89 (m, 4H).
단계E: 2-(6-(6-프로필-2-((4-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00366
2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올(50 mg), 4-(2-메틸-2,7-디아자스피로[3.5]논-7-일)아닐린(22 mg), Pd2(dba)3(14 mg), Dave-phos(18 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(22 mg)를 톨루엔(3 mL)이 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 106℃로 가열하여 6시간 동안 교반하였다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.52 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.63 (s, 1H), 3.70 (s, 4H), 2.99-3.02 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.12-2.18 (m, 1H,), 2.04-2.07 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H).
실시예105
4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1-이미노-1λ6-티오모르폴린1-옥사이드
Figure pct00367
단계A: 1-이미노-4-(4-니트로페닐)-1λ6-티오모르폴린1-옥사이드
Figure pct00368
4-(4-니트로페닐)티오모르폴린(1.3 g), 요오드벤젠디아세트산(11.3 g) 및 암모늄 카바메이트(3.6 g)을 메탄올(50 mL)에 넣고 5시간 동안 교반하며, 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% MeOH/DCM)로 정제하여 결과물(380 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.97-4.09 (m, 4H), 3.13-3.15 (m, 4H), 2.65 (s, 1H).
단계B: 벤질(4-(4-니트로페닐)-1-옥소-1λ6-티오모르폴린-1-일리덴)카바메이트
Figure pct00369
1-이미노-4-(4-니트로페닐)-1λ6-티오모르폴린1-옥사이드(310 mg), 탄산수소나트륨(202 mg) 및 벤질클로로포르메이트(410 mg)를 테트라히드로푸란(10 mL)에 넣고 실온에서 하룻밤 교반하며, 규조토로 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하며, 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(10% EA/DCM)로 정제하여 결과물(360 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.19 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.25-7.39 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.13 (s, 2H), 4.10-4.14 (m, 2H), 3.88-3.94 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.31-3.37 (m, 2H).
단계C: 벤질(4-(4-아미노페닐)-1-옥소-1λ6-티오모르폴린-1-일리덴)카바메이트
Figure pct00370
벤질(4-(4-니트로페닐)-1-옥소-1λ6-티오모르폴린-1-일리덴)카바메이트(360 mg) 및 Pd/C(40 mg)을 메탄올(5 mL)에 넣고, 하룻밤 교반하며, 반응액을 규조토로 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 결과물(210 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 7.28-7.40 (m, 5H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 3.63-3.70 (m, 4H), 3.51-3.58 (m, 2H), 3.36-3.43 (m, 2H).
단계D: 벤질(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1-옥소 브릿지1λ6-티오모르폴린-1-일리덴)tert-부틸카바메이트
Figure pct00371
2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올(66 mg), 벤질(4-(4-아미노페닐)-1-옥소-1λ6-티오모르폴린-1-일리덴)카바메이트(43 mg), Pd2(dba)3(18 mg), Dave-phos(23 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)이 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 106℃로 가열하여 6시간 동안 교반하였다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.55 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.30-7.44 (m, 6H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.18 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 4.56 (s, 1H), 3.76-3.82 (m, 2H), 3.60-3.72 (m, 4H), 3.39-3.44 (m, 2H), 2.12-2.18 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.86-0.91 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H).
단계E: 4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1-이미노-1λ6-티오모르폴린1-옥사이드
Figure pct00372
벤질(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)-1-옥소 브릿지1λ6-티오모르폴린-1-일리덴)tert-부틸카바메이트(30 mg)를 트리플루오로아세트산(5 mL)에 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하며, 1N의 수산화나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하며, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 제거하여 결과물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.54 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25-7.29 (brs, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.17 (s, 1H), 4.42-4.62 (brs, 1H), 3.65-3.77 (m, 4H), 3.12-3.23 (m, 4H), 2.11-2.18 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.87-0.91 (m, 2H), 0.71-0.75 (m, 2H).
실시예106
((6-(6-프로필-2-((4-(1-이미노-1-옥소-1λ6티오모르폴리노)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00373
단계A: 벤질(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-피리딘-2-일)아미노)페닐)-1-옥소 브릿지1λ6-티오모르폴린-1-일리덴)tert-부틸카바메이트
Figure pct00374
((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(74 mg), 벤질(4-(4-아미노페닐)-1-옥소-1λ6-티오모르폴린-1-일리덴)카바메이트(43 mg), Pd2(dba)3(18 mg), Dave-phos(23 mg) 및 나트륨 tert-부톡사이드(29 mg)를 톨루엔(5 mL)이 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 106℃로 가열하여 6시간 동안 교반하였다. 반응액에서 용매를 증발시킨 후 분취용 TLC(10% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(29 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.52 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.31-7.41 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82-6.86 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 5.15 (s, 2H), 3.76-3.81 (m, 2H), 3.59-3.71 (m, 4H), 3.37-3.43 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.33-2.39 (m, 1H), 0.87-0.93 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
단계B: ((6-(6-프로필-2-((4-(1-이미노-1-옥소-1λ6티오모르폴리노)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00375
실시예105의 단계E의 방법을 참조하고 벤질(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-피리딘-2-일)아미노)페닐)-1-옥소 브릿지1λ6-티오모르폴린-1-일리덴)tert-부틸카바메이트를 원료로 사용하여 목표 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.50 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.18-7.24 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.64-3.76 (m, 4H), 3.31 (s, 6H), 3.12-3.22 (m, 4H), 2.40-2.60 (brs, 1H), 2.32-2.38 (m, 1H), 0.88-0.93 (m, 2H), 0.65-0.69 (m, 2H).
실시예107
2-(6-(6-프로필-2-((4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00376
단계A: 3-(4-니트로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00377
상온에서, 3-(4-니트로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-tert-부틸카르복실레이트(0.5 g)를 4 mol/L의 염산/1,4-디옥산 용액(4 mL)에 용해시키고, 실온에서1시간 동안 교반한 후 농축시켜 결과물(0.4 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10(d, J = 8.0 Hz, 2H),6.68(d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.66 (s, 1H), 3.67-3.78 (m, 2H), 3.44-3.60 (m, 2H), 3.22-3.30 (m, 2H), 2.32-2.39 (m, 4H).
단계B: 8-메틸-3-(4-니트로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄
Figure pct00378
실시예98의 단계B의 방법을 참조하고, 3-(4-니트로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄 및 30%의 포름알데히드 수용액을 주요 원료로 사용하여 결과물(0.3 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14(d, J = 8.0 Hz, 2H),6.81(d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82-3.93 (m, 2H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.09-3.13 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 4H).
단계C: 4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)아닐린
Figure pct00379
실시예98의 단계C의 방법을 참조하고, 8-메틸-3-(4-니트로페닐)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄을 원료로 사용하여 결과물(180 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.17-7.21 (brs, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.95-4.03 (m, 2H), 3.67-3.71 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 4H).
단계D: 2-(6-(6-프로필-2-((4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00380
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, 4-(8-메틸-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)아닐린 및 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올을 원료로 사용하여 결과물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.12 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.07 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.72(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.78(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 3.95-4.03 (m, 2H), 3.50-3.61 (m, 2H), 3.03-3.11 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.13-2.22 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 1H), 1.44 (s, 6H), 0.73-0.76 (m, 2H), 0.63-0.65 (m, 2H).
실시예108
((6-(6-프로필-2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00381
단계A: N, N-디메틸-2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)에탄-1-아민
Figure pct00382
1-플루오로-4-니트로벤젠(141 mg), N, N-디메틸-2-(피페라진-1-일)에탄-1-아민(235 mg) 및 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(387 mg)을 아세토니트릴(10 mL)에 넣고 튜브를 밀봉하며 80℃로 가열하여 3시간 동안 반응시키고, 실온으로 냉각시킨 후, 물(100 mL)을 넣은 후 고체를 석출시키며, 여과하여 제품(300 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.12 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 3.42-3.45 (m, 4H), 2.61-2.64 (m, 4H), 2.53-2.56 (m, 2H), 2.44-2.48 (m, 2H), 2.27 (s, 6H).
단계B: 4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)아닐린
Figure pct00383
실시예104의 단계D의 방법을 참조하고 N, N-디메틸-2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)에탄-1-아민을 원료로 사용하여 목표 결과물(90 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 6.80 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.06-3.09 (m, 4H), 2.71-2.78 (m, 4H), 2.66-2.69 (m, 4H), 2.51 (s, 6H), 2.18-2.48 (brs, 2H).
단계C: ((6-(6-프로필-2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00384
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.48 (s, 1H), 7.74 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.81-6.85 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 3.29 (s, 6H), 3.11-3.17 (m, 6H), 2.96 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.72-2.75 (m, 4H), 2.29-2.35 (m, 1H), 0.87-0.92 (m, 2H), 0.66-0.69 (m, 2H).
실시예109
2-(6-(6-프로필-2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00385
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 목표 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.52 (s, 1H), 7.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.54-4.68 (brs, 1H), 3.12-3.17 (m, 4H), 2.58-2.68 (m, 8H), 2.39 (s, 6H), 2.13-2.19 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H).
실시예110
((6-(6-프로필-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00386
단계A: 1-메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)피페라진
Figure pct00387
실시예104의 단계A의 방법을 참조하고, 5-브로모-2-니트로피리딘, 1-메틸피페라진을 원료로 사용하여 결과물(3 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.15 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 3.45-3.48 (m, 4H), 2.56-2.59 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
단계B: 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민
Figure pct00388
실시예104의 단계D의 방법을 참조하고, 1-메틸-4-(6-니트로-피리딘-3-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(1 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 7.79 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.99 (dd, J =8.8 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.41-3.44 (m, 4H), 3.22-3.34 (brs, 2H), 2.57-2.60 (m, 4H), 2.37 (s, 3H).
단계C: ((6-(6-프로필-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00389
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민을 원료로 사용하여 결과물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.49 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.71-3.74 (m, 4H), 3.29 (s, 6H), 2.90-2.93 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 2.59-2.33 (m, 1H), 0.87-0.91 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H).
실시예111
2-(6-(6-프로필-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00390
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민을 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.52 (s, 1H), 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90-7.95 (m, 2H), 7.72 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.46-4.72 (brs, 1H), 3.50-3.59 (m, 4H), 2.58-2.68 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.10-2.17 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 0.85-0.90 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H).
실시예112
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00391
실시예CT-5132의 단계E의 방법을 참조하고 ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 5-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-2-아민을 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.65 (s, 1H), 8.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18-7.23 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.31 (s, 6H), 3.17-3.20 (m, 4H), 2.66-2.69 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.17-2.24 (m, 1H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H).
실시예113
2-(6-(6-프로필-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00392
단계A: 1-메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진
Figure pct00393
실시예108의 단계A의 방법을 참조하고, 2-클로로-5-니트로피리딘 및 1-메틸피페라진을 주요 원료로 사용하여 결과물(2 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 9.03 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76-3.82 (m, 4H), 2.49-2.54 (m, 4H), 2.35 (s, 3H).
단계B: 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00394
실시예104의 단계D의 방법을 참조하고 1-메틸-4-(5-니트로피리딘-2-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(1 g)을 얻었다.
단계C: 2-(6-(6-프로필-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00395
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 원료로 결과물(16 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.50 (1H, s), 8.38 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.94-7.98 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.39-7.44 (brs, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.40-4.62 (brs, 1H), 3.70-4.20 (m, 4H), 2.94-3.44 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.07-2.14 (m, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.88-0.92 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H).
실시예114
2-(6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00396
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 원료로 사용하여 결과물(16 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.58 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.08-7.12 (brs, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.36-4.54 (brs, 1H), 3.52-3.58 (m, 4H), 2.58-2.68 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.99-2.07 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.71-0.75 (m, 2H).
실시예115
2-(6-(6-프로필-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00397
단계A: 1-메틸-4-(1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)피페라진
Figure pct00398
실시예104의 단계A의 방법을 참조하고, 2-클로로-5-니트로피리딘, 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(1 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 9.02 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.17 (dd, J = 9.6 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.52-4.55 (m, 2H), 2.99-3.07 (m, 2H), 2.38-2.68 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 1.96-2.01 (m, 2H), 1.48-1.58 (m, 2H).
단계B: 6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민
Figure pct00399
실시예104의 단계D의 방법을 참조하고 1-메틸-4-(1-(5-니트로피리딘-2-일)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(500 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.06-4.11 (m, 2H), 3.12-3.36 (brs, 2H), 2.71 (td, J = 12.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 2.34-2.66 (m, 9H), 2.27 (s, 3H), 1.88-1.94 (m, 2H), 1.52-1.62 (m, 2H).
단계C: 2-(6-(6-프로필-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00400
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 원료로 사용하여 결과물(18 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.50 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.8 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.52-4.72 (brs, 1H), 4.22-4.29 (m, 2H), 2.89-3.18 (m, 7H), 2.68-2.82 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.09-2.16 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.52-1.68 (m, 8H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H).
실시예116
2-(6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00401
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 원료로 사용하여 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.58 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.63 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30-4.58 (brs, 1H), 4.24-4.28 (m, 2H), 2.62-3.02 (m, 11H), 2.54 (s, 3H), 1.96-2.06 (m, 3H), 1.55-1.66 (m, 8H), 0.79-0.83 (m, 2H), 0.71-0.75 (m, 2H).
실시예117
((6-(6-프로필-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00402
실시예104의 단계E를 참조하고 ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 원료로 사용하여 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.47 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.20-4.23 (m, 2H), 3.28 (s, 6H), 2.69-2.99 (m, 10H), 2.58-2.68 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.25-2.31 (m, 1H), 1.94-1.97 (m, 2H), 1.53-1.63 (m, 2H), 0.84-0.89 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H).
실시예118
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00403
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 6-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-3-아민을 원료로 사용하여 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.56 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 8.8 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.31 (m, 2H), 3.30 (s, 6H), 2.89-3.13 (m, 8H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.59-2.72 (m, 4H), 2.16-2.22 (m, 1H), 1.96-2.04 (m, 2H), 1.56-1.66 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H).
실시예119
2-(6-(6-프로필-2-((5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00404
단계A: 1-메틸-4-(1-(6-니트로-피리딘-3-일)피페리딘-4-일)피페라진
Figure pct00405
실시예104의 단계A의 방법을 참조하고 5-브로모-2-니트로피리딘, 1-메틸-4-(피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(1.1 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2 Hz, 2.4 Hz, 1H), 3.94-4.01 (m, 2H), 2.99-3.06 (m, 2H), 2.40-2.64 (m, 9H), 2.29 (s, 3H), 1.98-2.02 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H).
단계B: 5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민
Figure pct00406
실시예104의 단계D의 방법을 참조하고, 1-메틸-4-(1-(6-니트로-피리딘-3-일)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(500 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 7.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.42-3.48 (m, 2H), 2.47-2.70 (m, 10H), 2.34-2.40 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.90-1.96 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H).
단계C: 2-(6-(6-프로필-2-((5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00407
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민을 원료로 사용하여 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.58 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 9.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 3.57-3.63 (m, 2H), 2.74-2.90 (m, 8H), 2.62-2.70 (m, 2H), 2.46-2.54 (m, 4H), 2.14-2.21 (m, 1H), 1.92-2.01 (m, 2H), 1.58-1.68 (m, 2H), 1.57 (s, 6H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.67-0.71 (m, 2H).
실시예120
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00408
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민을 원료로 사용하여 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.64 (s, 1H), 8.20 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.60-2.82 (m, 10H), 2.42-2.49 (m, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.16-2.22 (m, 1H), 1.92-1.99 (m, 2H), 1.65-1.75 (m, 2H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.73-0.77 (m, 2H).
실시예121
2-(6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00409
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민을 원료로 사용하여 결과물(17 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.67 (s, 1H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04-8.12 (brs, 1H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.94 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.24-4.50 (brs, 1H), 3.57-3.62 (m, 2H), 2.80-3.01 (m, 8H), 2.70 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.51-2.61 (m, 4H), 1.97-2.06 (m, 3H), 1.68-1.76 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 0.79-0.86 (m, 2H), 0.72-0.77 (m, 2H).
실시예122
((6-(6-프로필-2-((5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00410
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)피리딘-2-아민을 원료로 사용하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.56 (s, 1H), 8.20-8.25 (brs, 1H), 7.88-7.96 (m, 2H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.2 Hz, 2.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.31 (s, 6H), 2.78-2.98 (m, 8H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.49-2.57 (m, 4H), 2.26-2.34 (m, 1H), 1.93-2.01 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 0.85-0.91 (m, 2H), 0.64-0.69 (m, 2H).
실시예123
((6-(6-프로필-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00411
단계A: 9-(4-니트로페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-tert-부틸카르복실레이트
Figure pct00412
실시예104의 단계A의 방법을 참조하고 1-플루오로-4-니트로벤젠, 3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-tert-부틸카르복실레이트를 원료로 사용하여 목표 결과물(500 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.10 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.40-3.44 (m, 8H), 1.63-1.66 (m, 4H), 1.48-1.51 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
단계B: 3-(4-니트로페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸
Figure pct00413
실시예104의 단계B의 방법을 참조하고, 9-(4-니트로페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-tert-부틸카르복실레이트를 원료로 사용하여 목표 결과물(200 mg)을 얻었다.
단계C: 3-메틸-9-(4-니트로페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸
Figure pct00414
실시예104의 단계C의 방법을 참조하고, 3-(4-니트로페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 원료로 사용하여 목표 결과물(200 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.09 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.38-3.41 (m, 4H), 2.38-2.42 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 1.58-1.63 (m, 8H).
단계D: 4-(-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아닐린
Figure pct00415
실시예104의 단계D의 방법을 참조하고, 3-메틸-9-(4-니트로페닐)-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸을 원료로 사용하여 목표 결과물(100 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.64 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 3.30-3.51 (brs, 2H), 2.96-2.99 (m, 4H), 2.36-2.41 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.61-1.64 (m, 4H), 1.55-1.58 (m, 4H).
단계E: ((6-(6-프로필-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00416
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 4-(-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아닐린을 원료로 사용하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.48 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.79-6.84 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 3.27 (s, 6H), 2.84-3.18 (m, 8H), 2.73 (s, 3H), 2.27-2.33 (m, 1H), 1.88-2.02 (m, 4H), 1.66-1.72 (m, 4H), 0.84-0.90 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H).
실시예124
2-(6-(6-프로필-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00417
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아닐린을 원료로 사용하여 목표 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.51 (s, 1H), 7.93 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.50-4.71 (brs, 1H), 3.05-3.08 (m, 4H), 2.61-2.68 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.70-1.73 (m, 4H), 1.65-1.68 (m, 4H), 1.58 (s, 6H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.69-0.73 (m, 2H).
실시예125
2-(6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00418
CT-5132 단계E의 방법을 참조하고 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 4-(-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(16 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.58 (s, 1H), 7.91 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.26-4.62 (brs, 1H), 3.05-3.08 (m, 4H), 2.58-2.64 (m, 4H), 2.43 (s, 3H) 2.02-2.09 (m, 1H), 1.69-1.72 (m, 4H), 1.64-1.67 (m, 4H), 1.58 (s, 6H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.71-0.75 (m, 2H).
실시예126
((6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00419
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-5-플루오로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 4-(-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.55 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.28 (s, 6H), 3.04-3.07 (m, 4H), 2.76-2.82 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.16-2.22 (m, 1H), 1.79-1.82 (m, 4H), 1.66-1.69 (m, 4H), 0.81-0.86 (m, 2H), 0.71-0.75 (m, 2H).
실시예127
2-(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸아세테이트
Figure pct00420
단계A: 2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸아세테이트
Figure pct00421
반응 플라스크에 1-(4-니트로페닐)피페라진(1.0 g), 메틸클로로아세테이트(0.49 g), 트리에틸아민(1.24 g) 및 N, N-디메틸포름아미드를 넣고, 질소 가스 보호 하에서 40℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 승온시킨 후 에틸아세테이트를 넣어 희석하고 물로 세척하며, 유기상을 건조 및 농축시킨 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸아세테이트)로 정제하여 결과물(1.1 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.10 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.18-3.22 (m, 4H), 2.71-2.73 (m, 4H).
단계B: 2-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)메틸아세테이트
Figure pct00422
실시예98의 단계C의 방법을 참조하고, 2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸아세테이트를 원료로 사용하여 결과물(80 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 2H), 6.80(dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 6.64(dd, J = 6.4 Hz, 2.4 Hz, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.27 (s, 2H), 3.08-3.11 (m, 4H), 2.71-2.74 (m, 4H).
단계C: 2-(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸(옥소)-λ6-설피닐)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)메틸아세테이트
Figure pct00423
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민 및 2-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)메틸아세테이트를 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.79-6.89 (m, 3H), 6.04 (s, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.28 (s, 6H), 3.26 (s, 2H), 3.15-3.18 (m, 4H), 2.72-2.75 (m, 4H), 2.31-2.35 (m, 1H), 0.86-0.90 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H).
실시예128
2-(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-((디메틸옥-λ6-설파닐아미드)아미노)피리딘-2-일)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)아세트산
Figure pct00424
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈 및 2-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)메틸아세테이트를 원료로 사용하여 결과물(20mg)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD), 8.45 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.43-3.51 (m, 4H), 3.34-3.39 (m, 4H), 3.33 (s, 6H), 2.22-2.29 (m, 1H), 0.82-0.87 (m, 2H), 0.64-0.68 (m, 2H).
실시예129
2-(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-N-히드록시아세트아미드
Figure pct00425
단계A: 2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)아세트산
Figure pct00426
2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)메틸아세테이트(1.968 g) 및 1mol/L의 LiOH 수용액(0.150 g)을 반응 플라스크에 넣고, 상온에서 3시간 동안 교반하며, 여과한 후, 얻은 모액에서 용매를 제거한 후 결과물(1.852 g)을 얻었다.
단계B: 2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아세트아미드
Figure pct00427
1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 염산염(1.510 g), 1-히드록시벤조트리아졸(1.060 g), O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민(0.920 g), DIEA(2.03 g)를 함유하는 혼합물을 상온에서 4시간 동안 교반하였다. 하루 동안 방치한 후 침전이 발생하고, 여과한 후 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상을 증발 건조시킨 후 결과물(1.223 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3), 9.39 (s, 1H), 8.12 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 4.97-5.01 (m, 1H), 3.94-4.01 (m, 1H), 3.62-3.68 (m, 1H), 3.41-3.44 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 2.68-2.71 (m, 4H), 1.78-1.89 (m, 3H), 1.55-1.65 (m, 3H).
단계C: 2-(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-(2-히드록시프로필)피리딘-2-일)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아세트아미드
Figure pct00428
SY-5266의 단계A의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 2-(4-(4-니트로페닐)피페라진-1-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아세트아미드를 원료로 사용하여 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3), 9.42-9.55 (brs, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.16 (s, 1H), 4.98-5.01 (m, 1H), 4.46-4.72 (brs, 1H), 3.95-4.01 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 1H), 3.48 (s, 6H), 3.17 (s, 2H), 3.11-3.14 (m, 4H), 2.69-2.72 (m, 4H), 2.12-2.19 (m, 1H), 1.62-1.90 (m, 6H), 0.86-0.90 (m, 2H), 0.70-0.74 (m, 2H).
단계D: 2-(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-N-히드록시아세트아미드
Figure pct00429
질소 가스 보호 하에서, 2-(4-(4-((6-시클로프로필-7-(6-(2-히드록시프로필)피리딘-2-일)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아세트아미드(0.010 g) 및 p-톨루엔설폰산(0.006 g)을 혼합하고, 실온에서 하룻밤 교반하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% EtOAc/PE 내지 100% EtOAc)로 정제하여 결과물(0.001 g)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CD3OD), 8.50 (s, 1H), 8.05 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.12-3.33 (m, 8H), 2.18-2.22 (m, 1H), 1.57 (s, 6H), 0.79-0.84 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H).
실시예130
1-(6-(6-프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00430
단계A: 1-(6-브로모피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00431
질소 가스 보호 하에서, 2,6-디브로모피리딘(7.68 g), 3-메틸아제티딘-3-올 염산염(2.0 g), 탄산세슘(26.4 g), L-프롤린(0.93 g) 및 요오드화 제1구리(1.54 g)를 함유하는 1,4-디옥산(100 mL) 현탁액을 90
Figure pct00432
로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후 규조토로 여과하고, 여과액을 에틸아세테이트 및 포화 식염수에서 분액시키며, 유기상을 건조 및 농축시킨 후 조제품을 얻었고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸아세테이트/석유 에테르 용액=10% 내지 50%)로 정제하여 결과물(3.5 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ7.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88-3.97 (m, 4H), 1.58 (s, 3H).
단계B: 1-(6-아미노피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00433
1-(6-브로모피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올(3.5 g), 산화제1구리(0.206 g), N,N'-디메틸에틸렌디아민(0.127 g), 무수 탄산칼륨(4.00 g), 암모니아수(10 mL) 및 에틸렌글리콜(10 mL)을 함유하는 혼합물을 60℃로 가열하여 하룻밤 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 규조토로 여과하고, 디클로로메탄으로 세척하며, 분액시킨 후 수상을 디클로로메탄(100 mL×4)으로 추출하고, 유기상을 합병하며, 증발 건조시킨 후 결과물(1.6 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.26-4.29(brs, 2H), 3.80-3.87 (m, 4H), 1.56 (s, 3H).
단계C: 1-(6-((2-클로로-5-요오드피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00434
N2 보호 하에서, 1-(6-아미노피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올(1.6 g), 5-요오드-2,4-디클로로피리미딘(2.46 g), 디이소프로필에틸아민(1.4 g) 및 이소프로판올(20 mL)을 함유하는 혼합물을 환류될 때까지 가열하고, 48시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후 여과하여 석출된 고체를 수집하고 소량의 에틸아세테이트로 세척하며, 건조시킨 후 결과물(1.36 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.47 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09 (d, 1H), 3.96 (d, J = 8.8Hz, 2H), 3.90 (d, J = 8.8Hz, 2H),1.98 (s, 1H), 1.60 (s, 3H).
단계D: 1-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00435
N2 보호 하에서, 시클로프로필아세틸렌(0.215 g)을 1-(6-((2-클로로-5-요오드피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올(1.36 g), 요오드화 제1구리(0.31 g), Pd(dppf)Cl2 (0.234 g)를 함유하는 DMF(10 mL) 및 트리에틸아민(10 mL)의 혼합 용액에 천천히 넣고, 실온에서 하룻밤 교반하며, 50℃로 승온시켜 하룻밤 교반하고, 반응액을 규조토로 여과하며 디클로로메탄으로 세척하고, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(50% AcOEt/PE 내지 100% AcOEt)로 정제하여 결과물(0.75 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H),6.92(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.34(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.94-4.00 (m, 4H),3.18-3.21 (m, 4H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.19-2.21 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.71-0.72 (m, 2H).
단계E: 1-(6-(6-프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올
Figure pct00436
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, 1-(6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-올 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 주요 원료로 사용하여 결과물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H),6.92(d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.34(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.73 (s, 1H), 3.94-4.00 (m, 4H),3.18-3.21 (m, 4H), 2.60-2.80 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.19-2.21 (m, 1H), 1.56 (s, 3H), 0.83-0.88 (m, 2H), 0.71-0.72 (m, 2H).
실시예131
1-((6-(6-프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00437
단계A: 1-((6-브로모피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00438
2-메틸프로판-1,2-디올(0.95 g)을 N, N-디메틸포름아미드(10 mL)에 용해시키고, 0
Figure pct00439
로 냉각시킨 후, 반응액에 60%의 NaH(208 mg)를 횟수를 나누어 넣으며, 반응액을 이 온도에서 반시간 동안 교반한 후 2, 6-디브로모피리딘을 넣었다. 반응액을 실온으로 승온시킨 후 1시간 동안 교반하고, 물을 넣어 반응을 퀀칭시키며, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세척하며, 유기상을 건조 및 농축시킨 후, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르:에틸아세테이트=2:1)로 정제하여 결과물(0.7 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.02 (s, 1H), 1.32 (s, 6H).
단계B: 1-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00440
실시예131의 단계B의 방법을 참조하고, 1-((6-브로모피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 및 암모니아수를 원료로 사용하여 결과물(190 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.04-6.08 (m, 2H), 4.70 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 1.26 (s, 6H).
단계C: 1-((6-((2-클로로-5-요오드피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00441
실시예131의 단계C의 방법을 참조하고, 1-((6-아미노피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 및 5-요오드-2,4-디클로로피리미딘을 주요 원료로 사용하여 결과물(116 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.73 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.15 (s, 2H), 2.38 (s, 1H), 1.35 (s, 6H).
단계D: 1-((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00442
실시예131의 단계D의 방법을 참조하고, 1-((6-((2-클로로-5-요오드피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 및 시클로프로필아세틸렌을 주요 원료로 사용하여 결과물(70 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.70 (s, 1H), 7.83 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 2.06-2.08 (m, 1H), 1.31 (s, 6H), 0.91-0.96 (m, 2H), 0.77-0.80 (m, 2H).
단계E: 1-((6-(6-프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올
Figure pct00443
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, 1-((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)옥시)-2-메틸프로판-2-올 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 주요 원료로 사용하여 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.27(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.88 (m, 3H), 6.10 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.47 (s, 1H), 3.28-3.31 (m, 4H), 2.85-2.90 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.06-2.08 (m, 1H), 1.32 (s, 6H), 0.86-0.90 (m, 2H), 0.72-0.76 (m, 2H).
실시예132
6-시클로프로필-7-(6-메톡시피리딘-2-일)-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00444
단계A: 2-클로로-5-요오드-N-(6-메톡시피리딘-2-일)피리미딘-4-아민
Figure pct00445
실시예131의 단계C의 방법을 참조하고, 2-아미노-6-메톡시피리딘 및 5-요오드-2,4-디클로로피리미딘을 주요 원료로 사용하여 결과물(0.51g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H).
단계B: 2-클로로-6-시클로프로필-7-(6-메톡시피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
Figure pct00446
실시예131의 단계C의 방법을 참조하고, 2-클로로-5-요오드-N-(6-메톡시피리딘-2-일)피리미딘-4-아민 및 시클로프로필아세틸렌을 주요 원료로 사용하여 결과물(110 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.15-2.19 (m, 1H), 0.94-0.95 (m, 2H), 0.76-0.81 (m, 2H).
단계C: 6-시클로프로필-7-(6-메톡시피리딘-2-일)-N-(6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pct00447
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, 2-클로로-6-시클로프로필-7-(6-메톡시피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 및 6-(4-메틸피페라진-1-일)피리딘-3-아민을 주요 원료로 사용하여 결과물(8 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.02(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.65-3.80 (m, 4H), 2.85-2.96 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 2.20-2.25 (m, 1H), 0.84-0.88 (m, 2H), 0.71-0.73 (m, 2H).
실시예133
N-(2-(6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로프-2-일)아세트아미드
Figure pct00448
반응 플라스크에 2-(6-(6-시클로프로필-5-플루오로-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올(20 mg), 아세토니트릴(3 mL) 및 98%의 삼불화 디에틸 에테르산 붕소 용액(0.1 mL)을 넣고, 질소 가스 보호 하에서 70
Figure pct00449
로 가열하여 하룻밤 경과하였다. 실온으로 냉각시킨 후 물을 넣어 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 건조 및 농축시킨 후, 잔류물을 분취용 TLC(메탄올:디클로로메탄=20:1)로 정제하여 목표 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 7.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.48(d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.42(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.18-3.21 (m, 4H), 3.07-3.10 (m, 4H), 2.77 (s, 3H), 2.18-2.20 (m, 1H), 2.02 (s, 3H), 1.89-2.01 (m, 4H), 1.67-1.73 (m, 10H), 0.83-0.87 (m, 2H), 0.75-0.76 (m, 2H).
실시예134
((6-(5-클로로-6-프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00450
단계A: ((6-(2,5-디클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00451
상온에서, ((6-(2-클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(100 mg)를 디클로로메탄(5 mL)에 용해시키고, 이 용액에 N-클로로숙신이미드(41 mg)를 넣으며, 48시간 동안 교반한 후, 물을 넣어 반응을 퀀칭시키고, 디클로로메탄으로 추출하며, 유기상을 건조시켜 용매를 제거한 후 분취용 TLC(100% 에틸아세테이트)로 정제하여 결과물(63 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.76 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.38 (s, 6H), 2.07-2.11 (m, 1H), 1.01-1.07 (m, 2H), 0.80-0.85 (m, 2H).
단계B: ((6-(5-클로로-6-프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00452
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, ((6-(2,5-디클로로-6-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 주요 원료로 사용하여 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.54(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.81-6.86 (m, 4H), 3.25-3.40 (m, 4H), 3.19 (s, 6H), 2.67-2.80 (m, 4H), 2.45(s, 3H), 2.19(m, 1H), 0.82-0.89 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H).
실시예135
디메틸((6-(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-(프로프-1-엔-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)-λ6-설피닐이민
Figure pct00453
단계A: ((6-(2-클로로-6-(2-히드록시프로프-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00454
상온에서, ((6-((5-요오드-2-클로로피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(226 mg), 요오드화 제1구리(12 mg) 및 Pd(dppf)Cl2(42 mg)를 DMF/TEA(2 ml/2 ml)가 들어있는 밀봉된 튜브에 넣고, 질소 가스로 버블링시키며, 2-메틸부트-3-인-2-올(45 mg)을 넣고, 0℃로 냉각시켜 7시간 동안 교반하며, 50℃로 승온시키고 하룻밤 경과하며, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH=30/1)로 정제하여 결과물(70 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.80 (s, 1H), 7.81 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 1.48 (s, 6H).
단계B: ((6-(2-클로로-6-(프로프-1-엔-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6설피닐이민
Figure pct00455
((6-(2-클로로-6-(2-히드록시프로프-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민(150 mg), p-톨루엔설폰산(34 mg)을 톨루엔(10 mL)이 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 90℃로 가열하여 3시간 동안 교반하며, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 10으로 조절하고, 디클로로메탄으로 추출하며(100 mLХ4), 유기상을 합병하고, 증발 건조시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EA=4/1)로 정제하여 결과물(60 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.78 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.88 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 5.21-5.23 (m, 1H), 5.12-5.14 (m, 1H), 3.42 (s, 6H), 1.90 (s, 3H).
단계C: 디메틸((6-(2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-(프로프-1-엔-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)-λ6-설피닐이민
Figure pct00456
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-(프로프-1-엔-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-
Figure pct00457
6-설피닐이민, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.60 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03-7.08 (brs, 1H), 6.82-6.86 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.95 (s, 1H), 3.39-3.42 (m, 4H), 3.25 (s, 6H), 3.02-3.13 (m, 4H), 2.69 (s, 3H), 1.92 (s, 3H).
실시예136
디메틸((6-(2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-프로필-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)-λ6-설폰아미돈
Figure pct00458
질소 가스 보호 하에서, ((6-(2-클로로-6-프로필-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈(0.075 g), 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린(0.032 g), Pd2(dba)3(0.019 g), Dave-phos(0.025 g) 및 나트륨 tert-부톡사이드(0.03 g)를 톨루엔(10 mL) 용매에 혼합하고, 106℃로 승온시켜 하룻밤 교반하며, 반응 용액을 물 및 디클로로메탄 용매로 추출하고, 용액에서 용매를 제거한 후 분취용 TLC(100% EtOAc)로 정제하여 결과물(40 mg)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3), 8.52 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.58-3.64 (m, 2H), 3.28 (s, 6H), 2.81-3.05 (m, 10H), 2.58-2.69 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.68-1.79 (m, 2H), 1.49-1.58 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예137
2-(6-(2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00459
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 1-메틸-4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.54 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.02-4.22 (brs, 1H), 3.60-3.64 (m, 2H), 2.92-3.12 (m, 8H), 2.90 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.61-2.70 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.98-2.04 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.48-1.58 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예138
((6-(6-이소프로필-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00460
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 ((6-(2-클로로-6-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 1-메틸-4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.53 (s, 1H), 7.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82-6.86 (m, 4H), 6.25 (s, 1H), 3.59-3.69 (m, 3H), 3.27 (s, 6H), 2.46-2.78 (m, 10H), 2.38-2.42 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.92-1.95 (m, 2H), 1.64-1.74 (m, 2H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예139
((6-(6-메틸-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈
Figure pct00461
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-이소프로필-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈 및 4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3), 8.53 (s, 1H), 7.73 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.83 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 3.62-3.69 (m, 1H), 3.27 (s, 6H), 3.04-3.07 (m, 4H), 2.51-2.59 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 1.64-1.68 (m, 8H), 1.15 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예140
2-(6-(6-이소프로필-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00462
단계A: 2-(6-(2-클로로-6-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00463
실시예138의 단계A의 방법을 참조하고, 2-(6-((2-클로로-5-요오드피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올, 3-메틸-1-부틴을 원료로 사용하여 결과물(280 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.75 (s, 1H), 7.98 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.88 (s, 1H), 3.48-3.55 (m, 1H), 1.59 (s, 6H), 1.20 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
단계B: 2-(6-(6-이소프로필-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00464
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 1-메틸-4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.55 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.02-4.28 (brs, 1H), 3.53-3.62 (m, 3H), 2.84-3.02 (m, 8H), 2.58-2.68 (m, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.16 (d, J = 7.2 Hz, 6H).
실시예141
2-(6-(6-이소프로필-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00465
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.56 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6394 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.02-418 (brs, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3.22-3.25 (m, 4H), 2.74-2.82 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예142
2-(6-(6-이소프로필-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00466
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-이소프로필-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)을 원료로 사용하여 결과물(39 mg)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3), 8.55 (s, 1H), 7.95 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.12 (brs, 1H), 6.85 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 4.06-4.16 (brs, 1H), 3.52-3.59 (m, 1H), 3.24-3.48 (m, 2H), 3.06-3.08 (m, 4H), 2.80-2.97 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.66-2.22 (m, 8H), 1.60 (s, 6H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예143
2-(6-(2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-이소프로필-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00467
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-이소프로필-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3), 8.54 (s, 1H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46-7.51 (m, 3H), 7.14-7.22 (brs, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 6H), 2.94-3.01 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.72-2.80 (m, 4H), 1.60 (s, 6H), 1.16 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예144
((6-(2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-이소프로필-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈
Figure pct00468
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-이소프로필-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈 및 4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(6 mg)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3), 8.44 (s, 1H), 7.88-8.01 (brs, 1H), 7.75 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84-6.86 (m, 3H), 6.29 (s, 1H), 3.59-3.64 (m, 1H), 3.25 (s, 6H), 3.16-3.21 (m, 4H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H), 2.74-2.78 (m, 4H), 1.15 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
실시예145
2-(6-(6-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00469
단계A: 2-(6-(2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00470
상온에서, 2-(6-((2-클로로-5-요오드피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올(1.18 g), 요오드화 제1구리(285 mg), Pd(dppf)Cl2(215 mg), 불화칼륨 이수화물(250 mg), 트리메틸(프로프-1-인-1-일)실란(336 mg)을 DMF/TEA(5 mL/5 mL)가 들어있는 둥근 바닥 플라스크에 넣고, 80℃로 가열하여 하룻밤 교반하며, 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 디클로로메탄으로 세척하며, 여과액에서 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(DCM/EA=10/1)로 정제하여 결과물(170 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.74 (s, 1H), 7.97 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 3.90 (s, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.59 (s, 6H).
단계B: 2-(6-(6-메틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00471
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 2-(6-(2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.49 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.72 (m, 2H), 7.55 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.18-3.22 (m, 4H), 2.91-2.96 (m, 4H), 2.58 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 1.58 (s, 6H).
실시예146
2-(6-(2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-메틸-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00472
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-메틸-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3), 8.53 (s, 1H), 7.95 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.19 (brs, 1H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 3.16-3.20 (m, 4H), 3.13 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.74-2.88 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
실시예147
2-(6-(6-메틸-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00473
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-메틸-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)을 원료로 사용하여 결과물(40 mg)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3), 8.54 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.80-3.42 (m, 8H), 2.75 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.82-2.24 (m, 4H), 1.70-1.78 (m, 4H), 1.60 (s, 6H).
실시예148
2-(6-(6-메틸-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00474
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 2-(6-(2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 1-메틸-4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.54 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.86 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 4.06-4.22 (brs, 1H), 3.61-3.64 (m, 2H), 2.86-3.16 (m, 8H), 2.57-2.71 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 1.98-2.06 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 2H), 1.60 (s, 6H).
실시예149
디메틸((6-(6-메틸-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)-λ6-설폰아미돈
Figure pct00475
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-메틸-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈 및 4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(35 mg)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3), 8.51 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.21 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 3.29 (s, 6H), 3.05-3.07 (m, 4H), 2.51 (s, 3H), 2.39-2.46 (m, 4H), 2.31 (s, 3H), 1.58-1.66 (m, 8H).
실시예150
((6-(6-메틸-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)-λ6-설피닐이민
Figure pct00476
실시예CT-5132의 단계E의 방법을 참조하고 ((6-(2-클로로-6-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 1-메틸-4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(30 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.50 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.58-3.62 (m, 2H), 3.28 (s, 6H), 2.91-3.04 (m, 8H), 2.59-2.68 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.98-2.02 (m, 2H), 1.69-1.78 (m, 2H).
실시예151
((6-(2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-메틸-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈
Figure pct00477
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-메틸-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈 및 4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400MHz, CDCl3), 8.50 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 3.28 (s, 6H), 3.11-3.14 (m, 4H), 2.74-2.84 (m, 4H), 2.67-2.70 (m, 4H), 2.58 (s, 6H), 2.50 (s, 3H).
실시예152
((6-(6-에틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00478
단계A: ((6-(2-클로로-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00479
((6-((5-요오드-2-클로로피리미딘-4일)아미노)피리딘-1-일)이미노)디메틸-
Figure pct00480
6-설피닐이민(400 mg), 1-트리메틸실릴-1-부틴(120 mg), 요오드화 제1구리(92 mg), Pd(dppf)Cl2 (67 mg), 불화칼륨 삼수화물(97 mg) 및 트리에틸아민(5 mL)의 N, N-디메틸포름아미드(10 mL) 혼합 용액을 N2로 완전히 버블링시킨 후, 80℃로 가열하여 36시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄을 넣어 희석하고 물로 세척하며, 용매를 증발시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여 목표 결과물(230 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92(d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79(d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 (s, 6H), 2.88(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계B: ((6-(6-에틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00481
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 주요 원료로 사용하여 결과물(20 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82-6.87 (m, 3H), 6.26 (s, 1H), 3.40-3.48 (m, 4H), 3.33 (s, 6H), 3.09-3.15 (m, 4H), 2.95(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예153
((6-(6-에틸-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00482
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민 및 4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아닐린을 주요 원료로 사용하여 결과물(10 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 1H), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.79-6.1 (m, 4H), 6.23 (s, 1H), 3.28 (s, 6H), 3.04-3.08 (m, 4H), 2.95(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55-2.65 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.64-1.69 (m, 4H), 1.18 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예154
((6-(6-에틸-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00483
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 ((6-(2-클로로-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 1-메틸-4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(18 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.53 (s, 1H ), 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.84-6.87 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.60-3.63 (m, 2H), 3.28 (s, 6H), 2.95 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.72-2.92 (m, 9H), 2.62-2.69 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.95-2.01 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예155
((6-(2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민
Figure pct00484
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 ((6-(2-클로로-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설피닐이민, 4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(18 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CD3OD), 8.49 (s, 1H), 7.80 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.14 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88-6.96 (m, 2H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.31-3.35 (m, 8H), 3.12-3.24 (m, 4H), 2.86-2.96 (m, 8H), 2.71-2.82 (m, 6H), 1.16 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예156
2-(6-(6-에틸-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00485
단계A: 2-(6-(2-클로로-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00486
2-(6-((2-클로로-5-요오드피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올(1.5 g), 1-트리메틸실릴-1-부틴(480 mg), 요오드화 제1구리(372 mg), Pd(dppf)Cl2 (272 mg), 불화칼륨 삼수화물(393 mg) 및 트리에틸아민(10 mL)의 N, N-디메틸포름아미드(20 mL) 혼합 용액을 N2로 완전히 버블링시킨 후, 80℃로 가열하여 36시간 동안 반응시켰다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 디클로로메탄을 넣어 희석하고 물로 세척하며, 용매를 증발시킨 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% 에틸아세테이트)로 정제하여 목표 결과물(0.52 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.64 (s, 1H), 7.88 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.85(q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.51 (s, 6H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계B: 2-(6-(6-에틸-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00487
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 1-메틸-4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피페라진을 주요 원료로 사용하여 결과물(11 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.54 (s, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42-7.49 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.85(d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 3.46-3.62 (m, 2H), 2.70-2.96 (m, 10H), 2.65(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.40-2.60 (m, 4H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.70-1.76 (m, 2H), 1.59 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예157
2-(6-(6-에틸-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00488
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아닐린을 주요 원료로 사용하여 결과물(5 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.72(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 3H), 6.84(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 2.98-3.13 (m, 6H), 2.89-2.93 (m, 4H), 2.78(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.60-2.72 (m, 2H), 1.81-2.01 (m, 4H), 1.60-1.68 (m, 4H), 1.59 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예158
2-(6-(2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00489
실시예98의 단계D의 방법을 참조하고, 2-(6-(2-클로로-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올 및 4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)아닐린을 주요 원료로 사용하여 결과물(12 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75(d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.51 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.85(d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.30 (s, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.14 (s, 6H), 2.76-2.97 (m, 8H), 2.69(q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.55-2.620 (m, 4H),1.60 (s, 6H), 1.17 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예159
2-(6-(6-에틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00490
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 2-(6-(2-클로로-6-에틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(18 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.56 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.12-4.22 (brs, 1H), 3.22-3.25 (m, 4H), 2.94 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74-2.80 (m, 4H), 2.48 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.20 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예160
2-(6-(6-(tert-부틸)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00491
단계A: 2-(6-(6-(tert-부틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00492
실시예CT-5274의 단계A의 방법을 참조하고 2-(6-((2-클로로-5-요오드피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)프로판-2-올, 3,3-디메틸-1-부틴을 원료로 사용하여 결과물(180 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.72 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.49 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 1.58 (s, 6H), 1.24 (s, 9H).
단계B: 2-(6-(6-에틸-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00493
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 2-(6-(6-(tert-부틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(15 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.54 (s, 1H), 7.94 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.32-7.35 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 3.90-4.30 (brs, 1H), 3.26-3.31 (m, 4H), 2.92-2.99 (m, 4H), 2.61 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.24 (s, 9H).
실시예161
2-(6-(6-(tert-부틸)-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올
Figure pct00494
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고 2-(6-(6-(tert-부틸)-2-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)프로판-2-올, 1-메틸-4-(1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-일)피페라진을 원료로 사용하여 결과물(25 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.53 (s, 1H), 7.92 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.30-7.33 (m, 3H), 6.96-7.04 (brs, 1H), 6.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.31 (s, 1H), 3.96-4.36 (brs, 1H), 3.53-3.56 (m, 2H), 2.82-3.02 (m, 8H), 2.48-2.64 (m, 6H), 1.94-1.99 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, 2H), 1.60 (s, 6H), 1.24 (s, 9H).
실시예162
((6-(6-(2-tert-부틸)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이민)디메틸-λ6-설폰아미돈
Figure pct00495
단계A: ((6-((2-클로로-5-(3,3-디메틸-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6설폰아미돈
Figure pct00496
질소 가스 보호 하에서, ((6-((2-클로로-5-요오드피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈(1.000 g), 3,3-디메틸-1-인(0.180 g), Pd(dppf)Cl2(0.169 g), 요오드화 제1구리(0.225 g)를 혼합하고, DMF(15 mL) 및 TEA(15 mL)를 넣어 용해시키며, 아이스 배스에서 하룻밤 경과하고, 물 및 디클로로메탄에 분액시키며, 유기상을 농축시켜 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 결과물(0.355 g)을 얻었다.
단계B: ((6-(2-클로로-6-(2-tert-부틸)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈
Figure pct00497
질소 가스 보호 하에서, ((6-((2-클로로-5-(3,3-디메틸-1-인-1-일)피리미딘-4-일)아미노)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6설폰아미돈(0.335 g) 및 요오드화 제1구리(0.190 g)를 혼합하고, DMF(10 mL)를 용매로 사용하며, 153℃에서 1시간 동안 가열 환류시킨 후, 물 및 디클로로메탄에 분액시키고, 유기상을 농축시켜 용매를 제거한 후 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(100% EtOAc)로 정제하여 결과물(0.340 g)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.69 (s, 1H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 3.25 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
단계C: ((6-(6-(2-tert-부틸)-2-((4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이민)디메틸-λ6-설폰아미돈
Figure pct00498
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-(2-tert-부틸)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈 및 4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(45 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.51 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.19 (s, 6H), 3.08-3.11 (m, 4H), 2.56-2.59 (m, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.28 (s, 9H).
실시예163
((6-(6-(2-tert-부틸)-2-((4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이민)디메틸-λ6-설폰아미돈
Figure pct00499
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(2-클로로-6-(2-tert-부틸)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이미노)디메틸-λ6-설폰아미돈 및 4-(4-(2-(디메틸아미노)에틸)피페라진-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(45 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.51 (s, 1H), 7.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.18 (s, 6H), 3.06-3.12 (m, 4H), 2.50-2.66 (m, 8H), 2.31 (s, 6H), 1.27 (s, 9H).
실시예164
((6-(6-(tert-부틸)-2-((4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)페닐)아미노)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이민)디메틸-1-λ6-설폰아미돈
Figure pct00500
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(6-(tert-부틸)-2-클로로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이민)디메틸-λ6-설폰아미돈 및 4-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(9 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.50 (s, 1H), 7.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.98 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.24 (s, 1H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.17 (s, 6H), 2.50-2.74 (m, 10H), 2.34-2.41 (m, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.88-1.94 (m, 2H), 1.62-1.72 (m, 2H), 1.26 (s, 9H).
실시예165
((6-(6-(tert-부틸)-2-((4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)페닐)아미노)-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이민)디메틸-1-λ6-설폰아미돈
Figure pct00501
실시예104의 단계E의 방법을 참조하고, ((6-(6-(tert-부틸)-2-클로로-7H-피롤[2,3-d]피리미딘-7-일)피리딘-2-일)이민)디메틸-λ6-설폰아미돈 및 4-(9-메틸-3,9-디아자스피로[5.5]운데칸-3-일)아닐린을 원료로 사용하여 결과물(11 mg)을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), 8.51 (s, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.25 (s, 1H), 3.18 (s, 6H), 3.01-3.04 (m, 4H), 2.68-2.80 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 1.75-1.82 (m, 4H), 1.65-1.68 (m, 4H), 1.28 (s, 9H).
화합물 생물 활성 실험
1. 화합물의 WEE1 키나아제 억제 활성(IC50) 검출
LanthaScreen EU를 사용하여 WEE1 키나아제 결합 실험 방법을 구축하고 최적화함으로써 화합물 활성의 테스트를 진행하였다. 화합물을 10 mM부터 시작하여 100% DMSO를 사용하여 10배의 구배로 희석(총 6개의 농도)하고, 각 농도에서 5 μL를 취하여 45 μL의 반응 완충액(50 mM HEPES(4-히드록시에틸피페라진에탄설폰산)에 넣되, pH는 7.5이고, 10 mM MgCl2(염화마그네슘), 1 mM EGTA(에틸렌글리콜디에틸에테르디아민테트라아세트산), 0.01% Brij-35(폴리옥시에틸렌라우릴에테르))과 균일하게 혼합하며, 이 기초 상에, 각 농도에서 2 μL를 취하여 48 μL의 반응 완충액에 넣고, 균일하게 혼합하여 4*화합물(최종 농도는 1000, 100, 10, 1, 0.1, 0 nM)로 사용하였다. 반응 완충액을 사용하여 4*WEE1 키나아제(Carna bioscience에서 구입하였고, 최종 농도는 20 nM), 4*LanthaScreen EU-anti-GST Antibody(Invitrogen, PV5594에서 구입하였고, 최종 농도는 2 nM) 및 4*Kinase Tracer 178(Invitrogen, PV5593에서 구입하였고, 최종 농도는 100 nM)를 조제하였다. 2.5 μL의 4*화합물을 취하여 384웰 플레이트(OptiPlate-384, PerkinElmer에서 구입함)에 넣고, 2.5 μL의 4*WEE1 키나아제를 더 넣으며, 실온에서 5분 동안 방치하였다. 다음 2.5 μL의 4*LanthaScreen EU-anti-GST Antibody를 넣고, 2.5 μL의 4*Kinase Tracer 178을 더 넣었다. 원심 분리하여 반응을 시작하였다(총 반응 부피는 10 μL임). 384웰 플레이트를 주석 호일로 싸서 23℃의 인큐베이터에 넣고 60분 동안 반응시켰다. Envision(PerkinElmer에서 구입함)에서 형광값(320 nm에서 여기시키고, 665 nm 및 615 nm의 방출광을 검출하며, 양자의 비율은 효소 활성임)을 판독하였다. 각 화합물은 각각 6개의 농도에서 효소의 활성을 측정하였고, GraFit6.0 소프트웨어(Erithacus Software)를 사용하여 데이터를 계산하여 상기 화합물의 IC50값을 얻었다.
전술한 "*"은 곱셈을 의미하고, 배수를 나타낸다.
화합물 WEE1 IC50(nM) 화합물 WEE1 IC50(nM)
실시예1 0.57 실시예35 0.61
실시예2 0.88 실시예37 1.08
실시예4 0.76 실시예38 0.30
실시예6 0.96 실시예40 0.51
실시예7 0.92 실시예47 0.97
실시예13 0.51 실시예48 0.80
실시예14 1.00 실시예52 0.63
실시예27 0.57 실시예54 1.04
실시예28 1.30 실시예55 0.98
실시예32 0.69 실시예63 0.85
화합물 WEE1 IC50 (nM) 화합물 WEE1 IC50 (nM)
실시예80 1.18 실시예127 0.66
실시예81 0.33 실시예135 0.68
실시예82 0.58 실시예136 0.90
실시예85 0.85 실시예139 0.69
실시예86 0.54 실시예141 0.84
실시예87 0.98 실시예145 0.60
실시예98 0.79 실시예147 0.91
실시예101 0.70 실시예150 0.22
실시예108 0.61 실시예151 0.60
실시예109 1.12 실시예152 0.20
실시예110 0.69 실시예154 0.53
실시예123 0.30 실시예155 1.02
실시예124 1.03 실시예159 0.59
실시예126 0.48
2. 화합물의 세포 증식 활성 측정: Promega 회사의 CellTiter-Glo 검출 시약을 사용하여 NCI-H1299 세포 증식 억제 선별 방법을 구축하였다.
인간 비소세포폐암 세포 NCI-H1299를 10%의 소태아혈청(Hyclone)이 보충된 DMEM(Gibco) 배지에서 배양하였고, 배양 조건은 37℃, 95%의 공기 및 5%의 CO2이며, 25 cm2 또는 75 cm2의 플라스틱 조직 배양 플라스크(Corning)에서 배양하고, 주 2회 내지 3회 계대 배양하였다.
세포를 1000개의 세포/웰로 96-웰 세포 배양 플레이트(Corning)에 접종하고, 195 μL/웰, 37℃, 95%의 공기 및 5%의 CO2에서 배양하였다. 다음날 시험 화합물을 넣는다. 즉 화합물을 10 mM(DMSO에 용해시킴)에서 DMSO를 사용하여 3배 구배로 희석하고, 각 농도에서 2 μL를 취하여 48 μL의 무혈청 배지에 넣으며, 마지막으로 5 μL의 희석 후의 화합물을 취하여 세포가 접종된 배양 플레이트에 넣었다. 세포 배양액의 DMSO의 최종 농도는 0.1%이고, 시험 화합물의 최종 농도는 0.3 nM 내지 10 μM이다. 상기 세포를 37℃에서 3일 동안 배양하였다.
3일 후, CellTiter-Glo(Promega) 키트를 통해 세포 활력을 측정하였고, 마지막으로 소프트웨어 Prism을 통해 데이터를 처리하여 세포 증식에 대한 화합물의 반억제 농도, 즉 IC50값을 얻었다.
화합물 NCI-H1975
IC50 (nM)		 화합물 NCI-H1975
IC50 (nM)
실시예1 43 실시예32 31
실시예4 33 실시예40 42
실시예7 42 실시예47 63
실시예13 59 실시예48 42
실시예27 60 실시예52 56
실시예28 40
화합물 NCI-H1975IC50 (nM) 화합물 NCI-H1975
IC50 (nM)
실시예81 38 실시예135 74
실시예82 64 실시예136 87
실시예85 79 실시예139 64
실시예86 60 실시예145 67
실시예87 90 실시예147 85
실시예98 84 실시예150 32
실시예101 66 실시예151 66
실시예108 70 실시예152 23
실시예110 88 실시예154 69
실시예123 44 실시예155 89
실시예126 53 실시예159 54
실시예127 70
3. 화합물의 동물 약동학 연구: 약물 약동학 실험은 3마리의 건강한 성인 수컷 래트를 사용하고, 북경찰스리버실험동물기술유한회사(Beijing Charles River LaboratoryAnimal Technology Co., Ltd.)에서 구입하였다. 화합물을 20%의 설포부틸에테르-β-시클로덱스트린(W/W/V) 용액에 현탁시키고, 용액 농도는 1 mg/mL이며, 투여 부피는 5 mL/kg이고, 단일 위내 약물 투여하였으며, 용량은 5 mg/kg이다. 동물은 실험 전 하룻밤 금식시키는데 금식 시간은 투여 전 10시간으로부터 투여 후 4시간이다. 투여 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 및 24시간 후 채혈하였다. 동물을 이소플루란으로 가볍게 마취시키고, 유리 채혈관을 사용하여 안와정맥총에서 약 0.4mL의 전혈을 채취하며, 헤파린 항응고관에 넣고, 샘플을 4℃, 4200 rpm에서 5 min 동안 원심 분리하며, 혈장을 원심 분리관으로 옮기고, -80℃에서 분석할 때까지 보관하였다. 혈장 샘플 분석은 아세토니트릴 단백질 침전법을 사용하여 래트의 혈장에서 시험 화합물과 내부 표준(와파린 또는 프로프라놀롤)을 추출하고, 추출액을 LC/MS/MS로 분석하였다. 측정된 개체 동물의 혈장 농도-시간 데이터는 WinNonlin(버전 5.2.1; Pharsight회사) 소프트웨어의 비구획 모델을 사용하여 분석하였고, 다음과 같은 약동학적 파라미터를 얻었다. 최대(피크) 혈장 약물 농도Cmax; 피크 시간Tmax; 반감기T1/2 및 무한 시간으로 외삽된 혈장 약물 농도-시간 곡선 하부 면적AUC0-inf.
화합물 AUC0-inf (hr*ng/mL) T1/2 (hr) Tmax (hr) Cmax (ng/mL)
실시예56 1424 7.6 4.0 116
실시예57 1084 11.2 2.3 68
실시예58 1751 10.9 6.0 83
실시예59 4581 33.4 6.7 117
실시예77 2342 13.6 5.33 98
화합물 AUC0-inf (hr*ng/mL) T1/2 (hr) Tmax (hr) Cmax (ng/mL)
실시예124 4066 19.2 4.8 163
실시예148 1102 9.2 5.4 64
본 발명은 WEE1 억제제 및 이의 제조 및 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 WEE1 억제제는 식I의 화합물 또는 식II의 화합물, 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체이다. 본 발명은 또한 WEE1 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물을 제조하기 위한 상기 WEE1 억제제의 용도를 제공한다. 본 발명에서 제공하는 WEE1 억제제는 WEE1 활성과 관련된 질환을 효과적으로 치료할 수 있고, 우수한 경제적 가치 및 적용 전망을 갖는다.
Figure pct00502

Claims (9)

  1. 식I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체에 있어서,
    Figure pct00503

    여기서,
    X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 N 및 C-R4로부터 선택되고;
    R1은 C1-6알킬기, -O-C1-6알킬기,
    Figure pct00504
    ,
    Figure pct00505
    ,
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    ,
    Figure pct00509
    ,
    Figure pct00510
    및
    Figure pct00511
    로부터 선택되며;
    R2는 H, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, C2-6알케닐기, 알릴기, -(CH2)n-OH 및 -(CH2)n-O-C1-6알킬기로부터 선택되고;
    R3은 H, 할로겐 및 C1-6알킬기로부터 선택되며;
    R4는 H, 할로겐, CF3, C1-6알킬기 및 -O-C1-6알킬기로부터 선택되고;
    R5는 -(CH2)m-NRaRb, -(CH2)-(CO)-N(CH3)2 및 3원 내지 10원 헤테로 고리로부터 선택되며, 상기 3원 내지 10원 헤테로 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 R6에 의해 치환될 수 있거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 연결되어 하나의 3원 내지 8원 헤테로 고리를 형성하고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있으며;
    R6은 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, -(CO)-NH2, -CH2(CO)OH, -CH2(CO)OCH3, -CH2CN, -CH2(CO)NHOH, -(CH2)2-NRcRd, -NRcRd, -(CH2)n-OH, -(CO)-O-C1-6알킬기, 및 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 C1-6알킬기 또는 C3-8시클로알킬기에 의해 치환될 수 있으며;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬기로부터 선택되고, 상기 알킬기는 선택적으로 -NRcRd에 의해 치환될 수 있으며;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    n은 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이고;
    p는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 식I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체.
  2. 제1항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00512
    및
    Figure pct00513
    로부터 선택되고;
    바람직하게는, R2는 C1-6알킬기 및 C3-8시클로알킬기로부터 선택되며;
    바람직하게는, R3은 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    바람직하게는, R4는 H 및 할로겐으로부터 선택되며;
    바람직하게는, R5는 3원 내지 10원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 10원 헤테로 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 R6에 의해 치환될 수 있으며, 또한
    R6은 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, R6은 선택적으로 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure pct00514

    Figure pct00515

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 식II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체에 있어서,
    Figure pct00516

    여기서,
    R1은 C1-6알킬기,
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    및
    Figure pct00520
    로부터 선택되고;
    R2는 H, C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, 알릴기, -(CH2)n-OH 및 -(CH2)n-O-C1-6알킬기로부터 선택되며;
    R3은 H, 할로겐 및 C1-6알킬기로부터 선택되고;
    R4는 H, 할로겐, CF3, C1-6알킬기 및 -O-C1-6알킬기로부터 선택되며;
    R5는 -(CH2)m-NRaRb, -(CH2)-(CO)-N(CH3)2 및 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 R6에 의해 치환될 수 있거나; 또는
    R4 및 R5는 함께 연결되어 하나의 3원 내지 8원 헤테로 고리를 형성하며, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있고;
    R6은 C1-6알킬기, C3-8시클로알킬기, -NRcRd, -(CH2)n-OH, -(CO)-O-C1-6알킬기, 및 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되며, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 C1-6알킬기 또는 C3-8시클로알킬기에 의해 치환될 수 있고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬기로부터 선택되며, 상기 알킬기는 선택적으로 -NRcRd에 의해 치환될 수 있고;
    Rc 및 Rd는 각각 독립적으로 H 및 C1-6알킬기로부터 선택되며;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    n은 독립적으로 1, 2, 3, 또는 4이며;
    p는 1 또는 2인 것을 특징으로 하는 식II의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은
    Figure pct00521
    및
    Figure pct00522
    로부터 선택되고;
    바람직하게는, R2는 C1-6알킬기 및 C3-8시클로알킬기로부터 선택되며;
    바람직하게는, R3은 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
    바람직하게는, R4는 H 및 할로겐으로부터 선택되며;
    바람직하게는, R5는 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, 상기 3원 내지 8원 헤테로 고리는 선택적으로 1개 내지 3개의 R6에 의해 치환될 수 있으며, 또한
    R6은 3원 내지 8원 헤테로 고리로부터 선택되고, R6은 선택적으로 C1-6알킬기에 의해 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure pct00523

    Figure pct00524

    또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 다형체 또는 이성질체, 및 제7항에 따른 조성물이 WEE1 활성과 관련된 질환을 치료하기 위한 약물을 제조함에 있어서의 용도.
  9. 제8항에 있어서,
    WEE1 활성과 관련된 상기 질환은 간암, 유방암, 악성 신경 교종, 흑색종, 성인 뇌종양, 소아 뇌종양, 난소암, 결장암, 자궁 경부암, 골육종, 폐암, 위암, 두경부암 또는 백혈병인 것을 특징으로 하는 용도.
KR1020217034093A 2019-03-22 2020-03-20 Wee1 억제제 및 이의 제조 및 용도 KR20210141659A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910225653.2 2019-03-22
CN201910225653.2A CN111718348A (zh) 2019-03-22 2019-03-22 Wee1抑制剂及其制备和用途
CN201910972247.2A CN112724144A (zh) 2019-10-14 2019-10-14 Wee1抑制剂及其制备和用途
CN201910972247.2 2019-10-14
PCT/CN2020/080401 WO2020192581A1 (zh) 2019-03-22 2020-03-20 Wee1抑制剂及其制备和用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210141659A true KR20210141659A (ko) 2021-11-23

Family

ID=72610998

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217034093A KR20210141659A (ko) 2019-03-22 2020-03-20 Wee1 억제제 및 이의 제조 및 용도

Country Status (6)

Country Link
US (1) US20220194960A1 (ko)
EP (1) EP3943496A4 (ko)
JP (1) JP2022528047A (ko)
KR (1) KR20210141659A (ko)
CN (1) CN113614087B (ko)
WO (1) WO2020192581A1 (ko)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022174796A1 (zh) * 2021-02-19 2022-08-25 微境生物医药科技(上海)有限公司 作为Wee-1抑制剂的嘧啶化合物
CN117222649A (zh) * 2021-04-30 2023-12-12 微境生物医药科技(上海)有限公司 吡咯并嘧啶衍生物及其制备方法和用途
WO2023036252A1 (zh) * 2021-09-08 2023-03-16 希格生科（深圳）有限公司 吡咯并嘧啶类或吡咯并吡啶类衍生物及其医药用途

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1713806B1 (en) * 2004-02-14 2013-05-08 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
WO2005107760A1 (en) * 2004-04-30 2005-11-17 Irm Llc Compounds and compositions as inducers of keratinocyte differentiation
AR060635A1 (es) * 2006-04-27 2008-07-02 Banyu Pharma Co Ltd Derivados de 1,2-dihidro-3h-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona, composiciones farmaceuticas que los comprenden y su uso en el tratamiento del cancer
EP2155752B1 (en) * 2007-04-25 2018-09-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Polymorph of dihydropyrazolopyrimidinone derivative as weel kinase.inhibitor
EP2731953A1 (en) 2011-07-15 2014-05-21 Abbvie Inc. Tricyclic inhibitors of kinases useful for the treatment of proliferative diseases
MX2014010176A (es) 2012-02-23 2014-11-10 Abbvie Inc Inhibidores de cinasas de piridopirimidinona.
GB201306610D0 (en) 2013-04-11 2013-05-29 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
US20160222014A1 (en) * 2013-09-10 2016-08-04 Asana Biosciences, Llc Compounds for regulating fak and/or src pathways
GB201322602D0 (en) 2013-12-19 2014-02-05 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
AU2016344040B2 (en) * 2015-11-01 2020-12-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Wee 1 kinase inhibitors and methods of making and using the same
GB201612095D0 (en) 2016-07-12 2016-08-24 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
GB201612092D0 (en) * 2016-07-12 2016-08-24 Almac Discovery Ltd Pharmaceutical compounds
WO2018090939A1 (zh) 2016-11-16 2018-05-24 上海瑛派药业有限公司 8,9-二氢咪唑[1,2-a]嘧啶并[5,4-e]嘧啶-5(6H)-酮类化合物
JP6717457B2 (ja) 2017-01-23 2020-07-01 シージャーズォアン サガシティ ニュー ドラッグ デベロップメント カンパニー リミテッド Ｗｅｅ１阻害剤としての１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−３−オン誘導体
CN108623615B (zh) 2017-03-23 2022-12-13 上海迪诺医药科技有限公司 吡唑[3,4-d]嘧啶-3-酮的大环衍生物、其药物组合物及应用
CN109422754A (zh) * 2017-08-24 2019-03-05 上海迪诺医药科技有限公司 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物、其药物组合物及应用
CN110467615A (zh) * 2018-05-10 2019-11-19 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 吡咯并嘧啶类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP3943496A1 (en) 2022-01-26
CN113614087B (zh) 2023-06-02
WO2020192581A1 (zh) 2020-10-01
EP3943496A4 (en) 2022-05-18
JP2022528047A (ja) 2022-06-08
US20220194960A1 (en) 2022-06-23
CN113614087A (zh) 2021-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012300248B2 (en) Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
JP2022517222A (ja) Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤
AU2012302042B2 (en) Compounds and compositions as c-kit kinase inhibitors
CA3098261A1 (en) Tetracyclic heteroaryl compounds
IL262345A (en) Inhibitors of the kinase-like activin receptor
JP2022523981A (ja) 抗癌剤として有用な縮合三環式化合物
CN113614087B (zh) Wee1抑制剂及其制备和用途
CN111718348A (zh) Wee1抑制剂及其制备和用途
BR112015007061B1 (pt) Composto, composição farmacêutica e uso do composto
JP7378488B2 (ja) Ｆｇｆｒ４キナーゼ阻害剤、その製造方法及び用途
CA3002717A1 (en) Imidazo[4,5-c]quinolin-2-one compounds and their use in treating cancer
WO2021190616A1 (en) Methods for inhibiting casein kinases
AU2020410470B2 (en) Triazolopyridazine derivative, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and use thereof
BR112021002979A2 (pt) inibidores da interação proteína-proteína de keap1-nrf2
CN116406272A (zh) Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途
JPWO2017188287A1 (ja) 置換プリン誘導体
WO2022109580A1 (en) Inhibition of tyk2 dependent signaling pathways
JP6816287B2 (ja) ピリジン並びに５員芳香環系化合物、その製造方法及び使用
CN112584898A (zh) P2x3受体拮抗剂
JP7406674B2 (ja) スピロ環化合物
CN114195805A (zh) Dna-pk选择性抑制剂及其制备方法和用途
CN112724144A (zh) Wee1抑制剂及其制备和用途
CA3116141C (en) Cycloalkane-1,3-diamine derivative
CA3213823A1 (en) Selective modulators of ataxia telangiectasia mutated (atm) kinase and uses thereof
CA3231988A1 (en) Azaindazole macrocycle compound and use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal