BR112021002979A2 - inibidores da interação proteína-proteína de keap1-nrf2 - Google Patents

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Jianmei Wei
Wenying Chai
Gavin C. Hirst
Kevin D. Kreutter
David A. Kummer
Kelly J. McClure
Rachel T. Nishimura
Amy Y. Shih
Jennifer D. Venable
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Abstract

inibidores da interação proteínaproteína de keap1-nrf2. a presente invenção refere-se a compostos de sultamo, composições farmacêuticas contendo os mesmos, métodos para prepará-los e métodos para usá-los, incluindo métodos para tratar estados de doença, distúrbios e condições associadas à interação keap1-nrf2, como doença inflamatória intestinal, incluindo a doença de crohn e colite ulcerativa.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "INIBIDORES DA INTERAÇÃO PROTEÍNA-PROTEÍNA DE KEAP1- NRF2".
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção refere-se a certos compostos de sultam, composições farmacêuticas contendo os mesmos, métodos de preparo dos mesmos e métodos de uso dos mesmos incluindo métodos para tratar estados, distúrbios e condições de doença associados com a in- teração KEAP1-Nrf2.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Foi mostrado que KEAP1 interage com Nrf2, um regulador da resposta antioxidante, que é importante para a melhora do estresse oxidativo. A ativação de Nrf2 é desejável porque leva a respostas anti- inflamatórias e antioxidantes coordenadas. Entretanto, KEAP1 reprime a ativação de Nrf2. Então, há interesse em inibir a interação que KEAP1 tem com Nrf2.
[0003] Em mais detalhes, o fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2 (Nrf2) é um fator de transcrição de zíper de leucina básico que compreende sete domínios funcionais, Neh1 (homologia de Nrf2-ECH) a Neh7. Neh1 é um domínio CNC-bZIP que permite que Nrf2 interaja com a pequena proteína fibrossarcoma musculoaponeurótico (Maf), ou- tros parceiros de transcrição, e DNA, enquanto Neh3, Neh4, e Neh5 se ligam a outros coativadores para acentuar a expressão gênica direcio- nada para Nrf2. Neh2 contém dois motivos importantes conhecidos como DLG e ETGE, que são essenciais para a interação entre Nrf2 e seu regulador negativo KEAP1 (proteína 1 associada a ECH similar a Kelch1).
[0004] KEAP1 é um adaptador de substrato para ubiquitina ligase E3 à base de culina, que se liga a Nrf2 sob condições basais e inibe a atividade transcricional de Nrf2 através de ubiquitinação e degradação de Nrf2 no proteasoma. Os domínios KELCH do homodímero KEAP1 se ligam aos motivos ETGE e DLG do domínio Nrf2-Neh2 no citosol. Sob estresse oxidativo, a modificação de tiol de resíduos de cisteína KEAP1 leva à alteração conformacional em KEAP1 e dissociação de Nrf2 de KEAP1, o que evita a ubiquitinação e degradação proteasomal de Nrf2. O Nrf2, então, transloca-se no núcleo e induz respostas anti- oxidantes pela ligação ao elemento de resposta antioxidante (ARE) no promotor de genes antioxidantes. Mais recentemente, foi mostrado que o Nrf2 se liga a regiões promotoras de genes de citocina pró-inflamatória (com ou sem ARE) e inibe o recrutamento de RNA Pol II, levando à inibição da expressão gênica de citocinas. Além disso, o Nrf2 regula ne- gativamente a sinalização de NF-kB, uma via que está envolvida na in- flamação e apoptose. O estresse oxidativo e a inflamação são caracte- rísticas comuns em muitas doenças. A via de sinalização Nrf2 desem- penha um papel de importância crítica nas respostas antioxidantes e anti-inflamatórias regulando mais de 600 genes, muitos dos quais estão associados a doenças imunológicas. Os dados pré-clínicos e clínicos demonstraram o potencial terapêutico de direcionamento da via em do- enças neuronais, renais, cardiovasculares, respiratórias, oculares, da pele e inflamatórias intestinais. Os ativadores Nrf2 também poderiam ser úteis no tratamento de outras doenças neuronais, incluindo doença de Parkinson (PD), doença de Alzheimer (AD), esclerose lateral amio- trófica (ALS) (Mimoto, T. et al., Brain Research. 2012, 1446, 109-118) e ataxia de Friedreich.
[0005] Na clínica, fumarato de dimetila, uma molécula covalente pe- quena, pode ativar Nrf2 (entre outros alvos) através de modificação ro- busta de resíduos de cisteína em KEAP1, e é aprovado nos EUA para tratar esclerose múltipla (MS). Uma outra molécula pequena, metil-bar- doxolona, de direcionamento da via de Nrf2 mediante modificação co- valente de KEAP1, mostrou eficácia clínica para o tratamento de doença renal crônica (CKD) (Aleksunes, L.M., et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010, 335, 2-12), embora os ensaios de fase III tenham sido interrompi- dos devido a eventos adversos. (Chin, M.P., et al., Am. J. Nephrol. 2014, 39, 499-508). Um corpo crescente de evidência que suporta uma função para o ARE de KEAP1-Nrf2 na regulação de processos fisiológicos que servem para inibir o desenvolvimento e a progressão de múltiplas doen- ças que afetam os rins (Shelton, L. M., et al., Kidney International 2013, 84, 1090-1095).
[0006] Apesar do término de metil-bardoxolona em ensaios de CKD de fase III, este fármaco é testado em ensaios clínicos contínuos em pacientes com hipertensão arterial pulmonar ≤https://clinicaltri- als.gov/ct2/show/NCT02036970>, acessado em 20 Nov. 2017. A ativa- ção de Nrf2 pode estar envolvida no reparo do miocárdio e na remode- lagem cardíaca e ser útil para o tratamento de doenças cardiovasculares incluindo, mas não se limitando a, aterosclerose (Niture, S. K., et al., Free Radic. Biol. Med. 2014, 66, 36-44), hipertensão e insuficiência car- díaca (Howden, R. Oxidative Medicine and Cellular Longevity 2013, 1- 10), síndrome coronária aguda, infarto do miocárdio, arritmias cardía- cas, insuficiência cardíaca com fração de ejeção preservada, insuficiên- cia cardíaca com fração de ejeção reduzida e cardiomiopatia diabética. (Jiang, S. et al., Expert Opinion on Therapeutic Targets 2016, 20, 1413- 1424).
[0007] A modulação da interação KEAP1-Nrf2 é uma abordagem atraente em estratégias de intervenção e prevenção em doença pulmo- nar obstrutiva crônica (DPOC) (Davies, T.G. et al., J. Med. Chem. 2016, 59, 3991-4006). A evidência sugere que a baixa atividade de Nrf2 no pul- mão contribui para a patofisiologia de DPOC (Yamada, K., et al., BMC Pulmonary Medicine, 2016, 16, 27), provavelmente devido a um equilíbrio alterado entre reguladores Nrf2 positivos e negativos. Comparados a fi- lhotes de camundongos do tipo selvagem, camundongos knockout para
Nrf2 mostram inflamação e atividade de elastase neutrofílica mais pro- nunciadas na lavagem broncoalveolar e apresentam uma maior susceti- bilidade a enfisema pulmonar induzido por fumaça de cigarro (FC) ou por elastase. Inversamente, a deleção de KEAP1 nos pulmões ativa a sinali- zação de Nrf2 e atenua o estresse oxidativo e a inflamação agudos indu- zidos por fumaça de cigarros em camundongos (Boutten, A., et al., Trends Mol. Med. 2011, 17, 363-371). As moléculas que direcionam a interação proteína-proteína de KEAP1-Nrf2 podem tratar DPOC e outras doenças respiratórias como asma, fibrose pulmonar (Cho, H-Y., et al., Toxicol. Appl. Pharmacol. 2010, 244, 43-56, Adenuga, D. et al., Biochem. Biophys. Res. Commun. 2010, 403, (3-4), 452-456), e enfisema induzido por fumaça de cigarros (Iizuka, T. et al., Genes to Cells, 2005, 10 (12) 1113-1125.
[0008] A doença inflamatória intestinal (DII), incluindo doença de Crohn (DC) e colite ulcerativa (CU), é uma resposta imunológica inade- quada às alterações ambientais e à microbiota intestinal em um antece- dente geneticamente suscetível. O acúmulo de dados derivados de mo- delos e estudos clínicos experimentais indicam que o estresse oxidativo e a disfunção da sinalização de Nrf2 contribuem para o desenvolvimento de DII.
[0009] Aumento de espécies reativas de oxigênio (EROs) e de lesão oxidativa foi demonstrado na mucosa intestinal de pacientes com UC ou CD (Cracowski, J-L., et al., Am. J.Gastroenterol. 2002, 97, 99-103; Hat- sugai, M., et al., J. Gastroenterol. 2010, 45, 488-500). Por outro lado, os níveis de antioxidantes da mucosa intestinal são reduzidos em pacien- tes com DII em comparação com os indivíduos de controle (Rezaie, A., et al., Dig. Dis. Sci. 2007, 52, 2015-2021; Kruidenier, L., et al., Aliment Pharmacol. Ther. 2002, 16, 1997-2015; Catarzi, S., et al., Inflamm. In- testino Dis. 2011, 17, 1674-84). Os níveis de antioxidantes e os biomar- cadores de estresse oxidativo são geralmente correlacionados com a gravidade da doença e a extensão da inflamação intestinal nos pacien- tes com DII. Muitos dos antioxidantes reduzidos na DII, incluindo gluta- tiona, glutationa S-transferase (GST), superóxido dismutase, catalase, paraoxonase-1 e metalotioneína, são regulados por Nrf2.
[0010] Estudos de associação de todo o genoma têm ligado polimor- fismos de nucleotídeo único (SNPs, "single nucleotide polymorphisms") associados a DII aos genes envolvidos na resposta ao estresse oxidativo (por exemplo, GPX1, GPX4, PARK7, BACH2, PRDX5, ADO, SLC22A4, LRRK2, NOD2, CARD9, HSPA6, DLD, UTS2, e PEX13) (Khor, B., et al. Nature 2011, 474(7351), 307–317) muitos dos quais são genes direcio- nados a Nrf2 ou reguladores de sinalização de Nrf2.
[0011] De acordo com esses achados, uma mutação no promotor do gene Nrf2 diminui a expressão de Nrf2 e predispõe à UC em uma população japonesa (Arisawa, T. et al. Hepato-Gastroenterology 2008, 55, 394-397). Além disso, uma das observações epidemiológicas mais fortes no campo da DII é que ação de fumar cigarros protege contra o desenvolvimento de CU (Cope, G. F., et al., Human Toxicol. 1987, 6, 189-193) e o efeito está ligado à ativação de Nrf2 por um componente proeminente de fumaça de cigarro, monóxido de carbono (CO) (Onyiah, J. C. et al., Gut Microbes 2014, 5(2), 220-224).
[0012] Os dados pré-clínicos indicam que Nrf2 desempenha um pa- pel importante na proteção da integridade intestinal e na preservação da tolerância à microbiota entérica. Verificou-se que camundongos knockout para Nrf2 são mais suscetíveis à colite induzida por DSS, com uma perda substancial de criptas em comparação com camundongos do tipo selvagem. Descobriu-se que o aumento da severidade de colite em camundongos knockout para Nrf2 está associada com a expressão reduzida de enzimas desintoxicantes antioxidante/fase II incluindo heme-oxigenase-1 (HO-1), NAD(P)H-quinona redutase-1 (NQO1), UDP-glicurosiltransferase 1A1 (UGT1A1) e glutationa S-transferase Mu-
1 (GSTM1) e expressão aumentada de genes pró-inflamatórios, inclu- indo IL-1β, IL-6, IL-8, iNOS e COX-2 (Khor, T. O., et al., Cancer Res. 2006, 66 (24), 11580-11584). Além disso, foi demonstrado que a micro- biota entérica ativa Nrf2, levando à indução de genes-alvo Nrf2 como HO-1. A ativação de Nrf2/indução de HO-1 evita colite induzida pela mi- crobiota entérica em camundongos knockout IL-10, com depuração bac- teriana aumentada (Onyah, J. C., et al., Gastroenterology 2013, 144, 789-798). Mais recentemente, mostrou-se que um inibidor não cova- lente da interação proteína-proteína (PPI) de molécula pequena de KEAP1-Nrf2 protege as células colônicas humanas contra danos celu- lares induzidos por estresse in vitro e melhora a colite induzida por DSS em camundongos (Lu, M. C., et al., Nature, Sci Rep. 2016, 6, 26585). A mesma molécula também mostrou reduzir as citocinas séricas induzidas por LPS camundongos (TNFα, IFNγ, IL-6, IL-12, IL-17) (Jiang, Z-Y., et al., J. Med. Chem. 2015, 58(16), 6410-6421).
[0013] O estresse oxidativo leva a danos da camada mucosa no trato GI e à invasão bacteriana que, por sua vez, estimula a resposta imunológica e inicia a DII. O Nrf2 pode manter a homeostase da mucosa protegendo contra lesão oxidativa e resposta pró-inflamatória na DII. Portanto, a ativação farmacológica da sinalização de Nrf2 pode repre- sentar uma estratégia eficaz para a intervenção de DII humana (Alme- nier, H. A. et al., Fronteirs in Bioscience E4, 2012, 1335-1344).
[0014] A interação KEAP1-Nrf2 está também envolvida em doenças de pele como psoríase (Kadam, D. P., et al., Ind. J. Clin. Biochem. 2010, 25(4), 388-392) e doenças inflamatórias oculares como degeneração macular relacionada à idade (Schimel, A. M. et al., Am. J. Pathol. 2011, 178, 2032-2043), distrofia córnea endotelial de Fuchs (FECD) (Bitarra, M. S. et al., 2012, Invest. Ophthalmol. Visual Sci, 2012, 53 (9), 5806- 5813), uveíte e outras condições inflamatórias oftalmológicas. A ativa-
ção de Nrf2 pode ter um papel potencial no tratamento de doenças in- flamatórias relacionadas ao estresse oxidativo em geral. Além disso, ini- bidores da interação KEAP1-Nrf2, também chamados na presente in- venção de "inibidores KEAP1-Nrf2", são contemplados como candida- tos para o tratamento de outras doenças (Abed, D. A. et al., Acta Phar- maceutica Sinica B, 2015, 5 (4), 285-299). Eles são contemplados para uso no tratamento de diabetes tipo 1 (Aleksunes, L.M. et al., J. Pharma- col. Exp. Ther. 2010, 333 (1), 140-151), diabetes tipo 2 (Bitar, M. S. et al., Am. J. Phsiol. Endocrinol. Metab. 2011, 301 (6), E1119-1129; Ro- chette, L. et al., Biochimica et Biophysica Acta 2014, 1840 (9), 2709- 2729, Bhakkiyalakshmi, E. et al., Pharmacol. Research 2015, 91, 104- 114), e resistência à insulina (Houstis, N. et al., Nature, 2006, 440 (7086) 944-948), lesão renal aguda induzida por sepse e lesão renal aguda (consulte Shelton, 2013, citado acima), pré-eclâmpsia (Kweider, N. et al., Annals of Anatomy, 2014, 196, 268-277), doença aguda de monta- nha (Lisk, C. et al., Free Radical Biology and Medicine, 2013, 63, 264- 273), dermatite e efeitos tópicos da radiação (Schafer, M. et al., Genes and Development 2010, 24(10), 1045), imunossupressão devido à ex- posição à radiação (Kim, J.-H. et al., J. Clin. Investigation 2014, 124, 730-741), esteato-hepatite não alcoólica (Shimozono, R. et al., Mol. Pharmacol. 2013, 84, 62-70; Chowdry, S. et al., Free Radical Biology and Medicine, 2010, 48, 357-371), hepatite viral, cirrose, e doença he- pática induzida por toxina, como doença hepática induzida por acetami- nofenol (consulte Howden, 2013, citado acima).
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0015] As modalidades da presente invenção referem-se a compos- tos, composições farmacêuticas contendo os mesmos, métodos de pre- paro e purificação dos mesmos, métodos de uso dos mesmos como inibi- dores de KEAP1-Nrf2 e métodos para usá-los no tratamento dos estados, distúrbios e condições da doença associados com a interação KEAP1-
Nrf2. Uma modalidade adicional da invenção é um método de tratamento de um indivíduo que sofre ou foi diagnosticado com uma doença, distúrbio ou condição clínica associado com a interação KEAP1-Nrf2 usando-se os compostos da invenção, ou agentes ativos da invenção.
[0016] Modalidades, características e vantagens adicionais da in- venção ficarão evidentes a partir da descrição detalhada apresentada a seguir, e por meio da prática da invenção.
[0017] As modalidades desta invenção são compostos da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
, (I) em que: X é CH ou N; Q é CH ou N; M é CH ou N; em que: quando X é N, cada um dentre Q e M é CH; quando Q é N, cada um dentre X e M é CH; e quando M é N, cada um dentre X e Q são CH; R15 é CH3 ou Cl; R13 é H, F ou alquila C1-C4; R14 é H, F ou alquila C1-C4; HetA é selecionado do grupo que consiste em em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila C3- C4, alquila C1-C4 e alquila C1-C4 monossubstituída com ciclopropila ou ciclobutila; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C4 e per-haloalquila C1-C4; R3 é H ou alquila C1-C4; R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila C1-C4, per-haloalquila C1-C4 e cicloalquila C3-C4; R7 é H ou alquila C1-C4; R8 é alquila C1-C4; R9 é alquila C1-C4; R10 é selecionado do grupo que consiste em H, cicloalquila - OC3-C4 e per-haloalquila -OC1-C4; HetB é selecionado do grupo que consiste em
, em que: Z é selecionado do grupo que consiste em O, CH2, NH e N(CH3); T é CH ou N; Y é CH ou N; W é CH ou N; V é O ou N(CH3); R16 é H ou F; R17 é H ou F; n é 0, 1 ou 2; R18 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, halo,
C(O)NH2, alquila C1-C4 e per-haloalquila C1-C4; R19 é selecionado do grupo que consiste em H; CN; halo; C(O)NH2; alquila N(R38)C1-C6; alquila C1-C4; per-haloalquila C1-C4;
; ; ; ; alquila OC1-C6; alquila OC1-C6 substituída por um ou dois substituintes sele- cionados do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37,
alquila C1-C4, , , , ,
, e ; alquila -N(R38)C1-C6 substituída por um ou dois substituin- tes selecionados do grupo que consiste em OH, -OCH3, -N(R36)R37, al-
quila C1-C4, , , , , ,
e ;e alquila C1-C4 monossubstituída por um substituinte selecio- nado do grupo que consiste em -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 e OH; R20 é H ou alquila C1-C4; R21 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, halo, alquila C1-C4 e per-haloalquila C1-C4; R22 e R23 são considerados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formarem
(a) a porção , sendo que R é selecionado do grupo que consiste em CH2, NR38 e O, m é 0 ou 1, e p é 0 ou 1; ou
(b) a porção ; R22’ é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C4, e R23’ é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C4; R24 é selecionado do grupo que consiste em H; CN; halo; C(O)NH2; cicloalquilC(O)(NH)C3-C4 alquila-N(R38)C1-C6; alquila
C1-C4; per-haloalquila C1-C4; ; ; ;
; alquila OC1-C6; alquila OC1-C6 substituída por um ou dois substituintes se- lecionados do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -
O(CH2)3OH, -N(R36)R37, alquila C1-C4; , ,
, , , e ; alquila -N(R38)C1-C6 substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, -OCH3, -N(R36)R37, alquila
C1-C4, , , , , ,
e ;e alquila C1-C4 monossubstituída por um substituinte seleci- onado do grupo que consiste em -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 e OH; R25 é selecionado do grupo que consiste em H; CN; halo; C(O)NH2; alquila N(R38)C1-C6; alquila C1-C4; per-haloalquila C1-C4;
; ; ; ; alquila OC1-C6; alquila OC1-C6 substituída por um ou dois substituintes se- lecionados do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -
O(CH2)3OH, -N(R36)R37, alquila C1-C4, , ,
, , , e ; alquila -N(R38)C1-C6 substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, -OCH3, -N(R36)R37, alquila
C1-C4, , , , , ,
e ;e alquila C1-C4 monossubstituída por um substituinte sele- cionado do grupo que consiste em -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 e OH;
R26 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, halo, alquila C1-C4 e per-haloalquila C1-C4; R27 é H ou alquila C1-C4; R36 e R37 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e alquila C1‑C4; R38 é H ou alquila C1-C4; desde que quando HetA é , então HetB não é .
[0018] Modalidades ilustrativas da Fórmula (I) são compostos sele- cionados do grupo que consiste em ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)- 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*R)- 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)- 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (*R)- 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)- 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)- 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-
hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido 3-(6-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico;
ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpi- ridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’-
dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)- 4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-meti-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi-
rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (R/S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico;
ácido (R/S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)pro- panoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,3’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico;
ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(4-(difluorometil-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*R) 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-
hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-
7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[benzo[b]]oxetiaze- pino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[benzo[b]]oxetia- zepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[benzo[b]]oxetia- zepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin]-4,1’-ciclopropan]-2(3H)-il)metil)-4-me- tilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil]-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-((7’-cloro-1’,1’-dióxido-espiro(ciclopropano-
1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((2-hidroxietil)amino-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((2-hidroxipropil)amino-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-
il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-hidróxi-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4’-pirido[2,3,-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-metoxipropil)amino)-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-hidroxipropil)(metil)amino)-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-metoxipropóxi)-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-hidroxietil)(metil)amino)-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dino-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(4-metil-((7’-((2-morfolinoetil)amino)-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-((2-(piperidin-1- il)etil)amino)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(butilamino)-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((R)-3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)amino)- 8’-metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((1s,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)-8’- metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido3-(3-((7’-
(((*S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidin-1- il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-3-(3- ((7’-(((*S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(3-((2-hidroxietil)amino)-3-oxopropil)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propa- noico; ácido (3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propa- noico; ácido 3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4-triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropa- noico; ácido (3*R)-3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4- triazolo[4,3-a]piridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-
hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico; ácido (3*S)-3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4- triazolo[4,3-a]piridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-[3-[(5,5-dioxo-7a,8,9,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[2,1-d][1,2,5]benzotiadiazepin-6-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4- metil-benzotriazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-[3-[(5,5-dioxo-7a,8,9,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[2,1-d][1,2,5]benzotiadiazepin-6-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4- metil-benzotriazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-[3-[(4,4-dimetil-1,1-dioxo-3H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4-metil-benzo- triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(4-metil-3-(((*S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido-
7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(t*rifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (R/S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi-
rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (3*S)-3-(3-((3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-4-etil-8-metil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro- 2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra- hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hi- dro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-3-(trifluorometil)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-3-(trifluorometil)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-ciano-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-2-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-2-carbamoil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-2-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico;
ácido (*S)-3-(3-(((*R)-2-carbamoil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido ((R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-
5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxa- tiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-
5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R/S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatia- zepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; e ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(3-(((S)-5,5--dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidrobenzo[f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil-
fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidrobenzo[f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-etil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-etil-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino- 4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido 3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico;
ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-di- metil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es-
piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoe- tóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoe- tóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoe- tóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-
dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-aminoetóxi)etil)amino)-3-oxo- propil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-aminoetóxi)etil)amino)-3-oxo- propil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1-il)-
etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)-etóxi)es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)-etóxi)es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’-(3’H)-il)me- til)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((1R,3R)-3-hidroxiciclobutil)amino)-8’- metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((R-1-morfoli- nopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((S-1-morfoli- nopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((1-morfoli- nopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-((2-morfolino- etil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-((2-morfolino- etil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((S)-1-(pirrolidino-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperazin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(piperidin-4-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico;
ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirroli- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-((1-piperidin-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi-
ridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirroli- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)etóxi)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((S)-1-piperidin-1-il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido [2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[fu- rano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[fu- rano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*S)-8'-metil-1',1'-dió- xido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*R)-8'-metil-1',1'-dió- xido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-
2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[fu- rano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[fu- rano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*S)-8'-metil-1',1'-dió- xido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*R)-8'-metil-1',1'-dió- xido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri-
din-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propa- noico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico;
ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (3S*)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidro- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-((8- fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3- (6-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxati- azepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-
(6-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxati- azepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R*)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (S*)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R*)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-difluoro-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'- tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(((R)- 5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiaze- pin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-
(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tia- diazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tia- diazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(((S)- 5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiaze- pin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tia- diazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tia- diazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(((S)- 5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tia- diazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-
(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-((10,10-difluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-
il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi-
ridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'- oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'- oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- pirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- pirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino- 4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico;
ácido 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido 3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-
hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (3*S)-3-(6-(((S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (3*R)-3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-
hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido 3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((*R)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (3*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)pro- panoico; ácido (3*S)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (3*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)pro- panoico;
ácido (*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(6-((3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluoro- metil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(di- fluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(di- fluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propa- noico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((7'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe-
nil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido 3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (2*S,3*R)-2-metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoico; ácido (2*R,3*R)-2-metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoico; 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida; (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-di- pirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida; (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-di- pirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida;
ácido 3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(di- fluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (2S,3*R)-3-(3-(trifluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)pi- ridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)pi- ridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)pi- ridin-3-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-te- tra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi-
ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hi- droespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hi- droespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-di- metilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-
4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-di- metilpropanoico; ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)pi- ridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)pi- ridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)pi- ridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico;
ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etóxi)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(2-morfolinoe- tóxi)-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1-il)etóxi)es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-((7’-(3-amino-3-oxopropil)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- ((1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((*R)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((*S)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((*R)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-8’-metil-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(3-ciclobutilamino-3-oxopropil)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-hidroxietóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-te-
tra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)me- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-es- piro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[oxetano- 3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dió- xido-7'-(((S)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[oxetano- 3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[oxetano- 3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)piridino-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-
pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)piridino-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)piridino-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[oxetano- 3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[oxetano- 3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)piridino-3-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azeti- dino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico;
ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azeti- dino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-
1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-
5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[piperidino- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[piperidino- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dió- xido-espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dió- xido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(5-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6-metil- piridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(5-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6-metil- piridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(5-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6-metil- piridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(5-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6-metil- piridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin- 1-il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin- 1-il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)eespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)eespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[0019] Para uso na presente invenção, os termos "incluindo", "con- tendo" e "compreendendo" são usados em seu sentido aberto e não li- mitador.
[0020] A menos que qualificado especificamente em determinados casos de uso, o termo "alquila" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 8 átomos de carbono na cadeia. Os exemplos de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), n-propila, iso- propila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila (tBu), pentila, isopentila, terc-pentila, hexila, iso-hexila e grupos que, à luz da técnica e dos ensi- namentos aqui fornecidos, seriam considerados equivalentes a qual- quer um dos exemplos anteriormente mencionados. O termo "alquila C1- C4" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia.
[0021] O termo "cicloalquila" se refere a um carbociclo saturado ou parcialmente saturado, monocíclico, policíclico fundido ou espiro policí- clico tendo de 3 a 12 com átomos de anel por carbociclo. Os exemplos ilustrativos de grupos cicloalquila incluem as seguintes entidades, sob a forma de porções adequadamente ligadas:
[0022] O termo "halogênio" ou" halo" representa cloro, flúor, bromo ou iodo.
[0023] O termo "per-haloalquila" ou "haloalquila" se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 6 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente, substituindo hidrogênios por halogê- nios. O termo "haloalquila C1-C4", como usado aqui, se refere a um grupo alquila de cadeia linear ou ramificada tendo de 1 a 4 átomos de carbono na cadeia, opcionalmente, substituindo hidrogênios por halogênios. Os exemplos de grupos "per-haloalquila", "haloalquila" incluem trifluorome- tila (CF3), difluorometila (CF2H), monofluorometila (CH2F), pentafluoro- etila (CF2CF3), tetrafluoroetila (CHFCF3), monofluoroetila (CH2CH2F), tri- fluoroetila (CH2CF3), tetrafluorotrifluorometiletila (-CF(CF3)2), e grupos que, à luz da habilidade ordinária na técnica e dos ensinamentos aqui fornecidos, seriam considerados equivalentes a qualquer um dos exem- plos anteriores.
[0024] Os versados na técnica reconhecerão que as espécies de gru- pos heteroarila, cicloalquila mencionados ou ilustrados acima não são exa- ustivos, e que espécies adicionais no escopo desses termos definidos po- dem também ser selecionadas.
[0025] O termo "substituído" significa que o grupo ou a porção es- pecificada apresenta um ou mais substituintes. O termo "não substitu- ído" significa que o grupo especificado não apresenta quaisquer substi- tuintes. O termo "opcionalmente substituído" significa que o grupo es- pecificado é não substituído ou substituído por um ou mais substituintes. Quando o termo "substituído" é usado para descrever um sistema es-
trutural, a substituição destina-se a ocorrer em qualquer posição do sis- tema permitida pela valência.
[0026] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar compostos com estruturas representadas pela fórmula estrutural, bem como certas variações ou formas. Em particular, os compostos de qual- quer fórmula aqui apresentada podem ter centros assimétricos e, portanto, existir em diferentes formas enantioméricas. Todos os isômeros e estere- oisômeros ópticos dos compostos da fórmula geral, e misturas dos mes- mos, são considerados dentro do escopo da tal fórmula. Os compostos desta invenção podem possuir um ou mais centros assimétricos; tais com- postos podem, portanto, ser produzidos como estereoisômeros (R) -ou (S) individuais ou como uma mistura dos mesmos. Assim, qualquer fórmula aqui apresentada se destina a representar um racemato, uma ou mais for- mas enantioméricas, uma ou mais de suas formas diastereoméricas, e misturas dos mesmos. Adicionalmente, qualquer fórmula aqui apresen- tada se destina a representar também hidratos, solvatos, e polimorfos de tais compostos, e misturas dos mesmos, ainda que tais formas não este- jam explicitamente mencionadas.
[0027] Referência a um composto, na presente invenção, representa uma referência a qualquer um dentre: (a) a forma realmente citada de tal composto e (b) qualquer uma das formas de tal composto no meio em que o composto está sendo considerado quando nomeado. Por exemplo, a re- ferência na presente invenção a um composto como R-COOH, abrange a referência a qualquer um dentre, por exemplo, R-COOH(s), R-COOH(sol), e R-COO-(sol). Neste exemplo, R-COOH(s) se refere ao composto sólido, já que poderia estar, por exemplo, em um tablete ou alguma outra compo- sição ou preparação farmacêutica sólida; R-COOH(sol) se refere à forma não dissociada do composto em um solvente; e R-COO-(sol) se refere à forma dissociada do composto em um solvente, como a forma dissociada do composto em um ambiente aquoso, quer esta forma dissociada seja derivada de R-COOH, a partir de um sal do mesmo ou a partir de qualquer outra entidade que gere R-COO- mediante dissociação no meio sendo considerado. Em outro exemplo, uma expressão como "expor uma enti- dade ao composto da fórmula R-COOH" se refere à exposição dessa en- tidade à forma ou às formas, do composto R-COOH que existe ou existem no meio em que essa exposição ocorre. Em ainda um outro exemplo, uma expressão como "reagir uma entidade com um composto de fórmula R- COOH" se refere à reação de (a) essa entidade em uma ou mais formas quimicamente relevantes dessa entidade que existe no meio em que essa reação ocorre, com (b) uma ou mais formas quimicamente relevantes do composto R-COOH que existe no meio em que essa reação ocorre. Nesse sentido, se essa entidade estiver, por exemplo, em um ambiente aquoso, compreende-se que o composto R-COOH está nesse mesmo meio e, por- tanto, a entidade está sendo exposta a espécies como R-COOH(aq) e/ou R-COO-(aq), em que o subscrito "(aq)" corresponde a "aquoso", de acordo com seu significado convencional na química e bioquímica. Um grupo fun- cional de ácido carboxílico foi escolhido nestes exemplos de nomencla- tura; esta escolha não tem intenção, entretanto, de ser uma limitação, mas é meramente uma ilustração. Deve-se compreender que exemplos análo- gos podem ser obtidos em termos de outros grupos funcionais incluindo, mas não se limitando a, hidroxila, membros de nitrogênio básico como aqueles em aminas, e qualquer outro grupo que interaja ou se transforme de acordo com modos conhecidos no meio que contém o composto. Essas interações e transformações incluem, mas não se limitam a, dissociação, associação, tautomerismo, solvólise, inclusive hidrólise, solvatação, inclu- sive hidratação, protonação e desprotonação. Não são fornecidos na pre- sente invenção exemplos adicionais nesse sentido, pois essas interações e transformações em um dado meio são conhecidas pelo versado na téc- nica.
[0028] Qualquer fórmula aqui apresentada se destina, também, a representar tanto formas não identificadas como formas isotopicamente identificadas dos compostos. Os compostos isotopicamente identifica- dos têm estruturas representadas pelas fórmulas aqui apresentadas, exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou um número de massa selecio- nados em uma forma enriquecida. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção em uma forma que excede abundâncias naturais incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogê- nio, oxigênio, fósforo, enxofre, flúor, cloro e iodo, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14 C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, e 125I, respectivamente. Esses compostos isotopicamente identificados são úteis em estudos metabó- 14 licos (de preferência, com C), estudos de cinética da reação (por exemplo, com 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento [como tomografia por emissão de pósitrons (PET, ou positron emission tomo- graphy) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT, ou single-photon emission computed tomography)] inclusive ensaios de distribuição de fármaco ou substrato em tecidos, ou no tra- tamento radioativo de pacientes. Em particular, um composto marcado 18 11 com F ou C pode ser particularmente preferencial para estudos de PET ou SPECT. Adicionalmente, a substituição com isótopos mais pe- sados, como deutério (isto é, 2H) pode render certas vantagens terapêu- ticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por exemplo maior meia-vida in vivo ou redução nos requisitos de dosagem. Os compostos isotopicamente marcados dessa invenção podem geralmente ser pre- parados mediante a realização de procedimentos revelados nos esque- mas ou nos exemplos e nas preparações descritos a seguir, mediante a substituição de um reagente isotopicamente marcado prontamente dis- ponível, por um reagente não isotopicamente marcado.
[0029] O termo alquila Cn-m se refere a uma cadeia alifática, linear ou ramificada, com um número total N de membros de carbono na ca- deia que satisfaz a inequação n ≤ N ≤ m, com m > n.
[0030] Quando a mesma pluralidade de substituintes é atribuída a vários grupos, a atribuição de substituinte individual específica a cada um de tais grupos destina-se a ser feita independentemente em relação às atribuições de substituinte individual específico aos grupos restantes. A título de ilustração, mas não como uma limitação, se cada um dos grupos Q e R puder ser H ou F, a escolha de H ou F para Q é feita independentemente da escolha de H ou F para R, então a escolha de atribuição para Q não determina ou condiciona a escolha de atribuição para R, ou vice-versa, a menos que seja expressamente indicado de outro modo. A menção de reivindicação ilustrativa nesse sentido seria lida como "cada um dentre Q e R é independentemente H ou F", ou "cada um dentre Q e R é independentemente selecionado do grupo que consiste em H e F".
[0031] Exceto onde indicado em contrário, a descrição ou nomen- clatura de um composto específico no relatório descritivo e nas reivindi- cações destina-se a incluir os enantiomêros individuais e as misturas, racêmicas ou caso contrário, dos mesmos. Os métodos para a determi- nação de estereoquímica e a separação de estereoisômeros são bem conhecidos na técnica.
[0032] Em um outro exemplo, um composto zwitteriônico seria abrangido aqui recorrendo-se um composto que é conhecido por for- mar um zwitteríon, ainda que isto não esteja explicitamente mencio- nado na sua forma zwitteriônica. Termos como zwitteríon, zwitteríons e seu(s) composto(s) zwitteriônico(s) sinônimo(s) é(são) nomes padrão aceitos pela IUPAC que são bem conhecidos e fazem parte dos grupos padrão de nomes científicos definidos. Nesse sentido, o nome zwitte- ríon é atribuído à identificação de nome CHEBI:27369 pelo Dicionário de Entidades Químicas de Interesse Biológico (ChEBI ou Chemical En- tities of Biological Interest) de entidades moleculares. Como é geral- mente bem conhecido, um zwitteríon ou composto zwitteriônico é um composto neutro que em cargas de unidade formais de sinal oposto. Às vezes, esses compostos são chamados pelo termo "sais internos". Outras fontes referem-se a estes compostos como "íons dipolares", embora este último termo seja considerado por outras fontes como um nome inapropriado. Como um exemplo específico, o ácido aminoeta- noico (o aminoácido glicina) tem a fórmula H2NCH2COOH, e existe em alguns meios (nesse caso em meios neutros) sob a forma do zwitteríon +H3NCH2COO-. Os zwitteríons, compostos zwitteriônicos, sais internos e íons dipolares nos significados conhecidos e bem estabelecidos des- tes termos estão dentro do escopo desta invenção, como seria em qualquer caso apreciado pelos elementos versados na técnica. Pelo fato de não haver necessidade de nomear toda e qualquer das moda- lidades que seriam reconhecidas pelos elementos versados na técnica, nenhuma estrutura dos compostos zwitteriônicos que estão associa- das com os compostos desta invenção são explicitamente fornecidas aqui. Entretanto, elas fazer parte das modalidades desta invenção. Ne- nhum exemplo adicional nesse sentido é fornecido aqui porque as in- terações e transformações em um dado meio que levam às várias for- mas de um dado composto são conhecidas por um versado na técnica.
[0033] Em referência a qualquer fórmula aqui apresentada, a sele- ção de uma porção específica a partir de uma lista de possíveis espé- cies para uma variável especificada não se destina a definir a mesma escolha da espécie para a variável aparecendo em outro ponto. Em ou- tras palavras, quando uma variável aparece mais de uma vez, a escolha das espécies a partir de uma lista especificada é independente da es- colha da espécie para a mesma variável em outro lugar da fórmula, ex- ceto onde especificado em contrário.
[0034] A título de um primeiro exemplo na terminologia de substi- tuinte, se o substituinte S1exemplo for um de S1 e S2, e o substituinte S2exem- plo for um de S3 e S4, então, essas atribuições se referem às modalida- des desta invenção dadas de acordo com as escolhas S 1exemplo é S1 e S2exemplo é S3; S1exemplo é S1 e S2exemplo é S4; S1exemplo é S2 e S2exemplo é S3; S1exemplo é S2 e S2exemplo é S4; e equivalentes de cada uma destas esco- lhas. A terminologia mais curta "S1exemplo é uma dentre S1 e S2, e S2exemplo é uma dentre S3 e S4" é consequentemente usada na presente invenção por uma questão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O primeiro exemplo anteriormente mencionado na terminologia de subs- tituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribuições de substituinte aqui descritas.
[0035] Além disso, quando mais de uma atribuição for dada a qual- quer membro ou substituinte, as modalidades desta invenção compre- endem os vários agrupamentos que podem ser feitos a partir das atri- buições mencionadas, tomadas independentemente, bem como equiva- lentes das mesmas. A título de um segundo exemplo sobre a terminolo- gia dos substituintes, se for aqui descrito que o substituinte Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3, esta listagem se refere a modalidades desta invenção para as quais Sexemplo é S1; Sexemplo é S2; Sexemplo é S3; Sexemplo é um dentre S1 e S2; Sexemplo é um dentre S1 e S3; Sexemplo é um dentre S2 e S3; Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3; e Sexemplo é qualquer equivalente de cada uma destas escolhas. A terminologia mais curta "Sexemplo é um dentre S1, S2 e S3" é consequentemente usada na presente invenção por uma ques- tão de brevidade, mas não como um modo de limitação. O segundo exemplo anteriormente mencionado na terminologia de substituinte, que é declarado em termos genéricos, se destina a ilustrar as várias atribui- ções de substituinte aqui descritas.
[0036] A nomenclatura "Ci-Cj" com j > i, quando aplicada na pre-
sente invenção a uma classe de substituintes, se destina a fazer refe- rência a modalidades desta invenção para as quais todo e qualquer nú- mero de membros de carbono, de i a j inclusive i e j, é realizada inde- pendentemente. A título de exemplo, o termo C1-C3 se refere indepen- dentemente a modalidades que têm um membro de carbono (C1), mo- dalidades que têm dois membros de carbono (C2), e a modalidades que têm três membros de carbono (C3).
[0037] O termo "sal farmaceuticamente aceitável" destina-se a sig- nificar um sal de um ácido ou base de um composto representado pela Fórmula (I) que é não tóxico, biologicamente tolerável ou, de outro modo, biologicamente adequado para administração ao indivíduo. Consulte, para uma referência geral, S.M, Berge, et al., "Pharmaceuti- cal Salts", J. Pharm. Sci., 1977, 166 (1) e o Handbook of Pharmaceu- tical Salts, Properties, Selection, and Use, Stahl e Wermuth, Eds., Wi- ley-VCH e VHCA, Zurique, Suíça, 2002. Os sais farmacologicamente aceitáveis preferenciais são aqueles farmacologicamente eficazes e adequados ao contato com os tecidos de pacientes sem causar toxici- dade, irritação ou resposta alérgica indevidas.
[0038] Um composto da Fórmula (I) pode ter um grupo suficiente- mente ácido, um grupo suficientemente básico, ou ambos os tipos de gru- pos funcionais e, consequentemente, reagir com inúmeras bases inorgâ- nicas ou orgânicas, bem como ácidos inorgânicos e orgânicos, para formar um sal farmaceuticamente aceitável.
[0039] Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sul- fatos, pirossulfatos, bissulfatos, sulfitos, bissulfitos, fosfatos, mono-hi- drogenofosfatos, di-hidrogenofosfatos, metafosfatos, pirofosfatos, clore- tos, brometos, iodetos, acetatos, propionatos, decanoatos, caprilatos, acrilatos, formiatos, isobutiratos, caproatos, heptanoatos, propiolatos, oxalatos, malonatos, succinatos, suberatos, sebacatos, fumaratos, ma-
leatos, butino-1,4-dioatos, hexino-1,6-dioatos, benzoatos, clorobenzoa- tos, metilbenzoatos, dinitrobenzoatos, hidroxibenzoatos, metoxibenzoa- tos, ftalatos, sulfonatos, xilenossulfonatos, fenilacetatos, fenilpropiona- tos, fenilbutiratos, citratos, lactatos, γ-hidroxibutiratos, glicolatos, tarta- ratos, metanossulfonatos, propanossulfonatos, naftaleno-1-sulfonatos, naftaleno-2-sulfonatos e mandelatos.
[0040] Os compostos da Fórmula (I) podem conter ao menos um nitrogênio básico, assim os sais farmaceuticamente aceitáveis deseja- dos podem ser preparados por qualquer método adequado disponível na técnica, por exemplo, tratamento da base livre com um ácido inorgâ- nico, como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido sul- fâmico, ácido nítrico, ácido bórico, ácido fosfórico e similares, ou com um ácido orgânico, como ácido acético, ácido fenilacético, ácido propiô- nico, ácido esteárico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido isetiônico, ácido succínico, ácido valérico, ácido fumárico, ácido malônico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido glicólico, ácido salicílico, ácido oleico, ácido palmítico, ácido láurico, um ácido pi- ranosidílico, como ácido glucurônico ou ácido galacturônico, um alfa- hidroxiácido, como ácido mandélico, ácido cítrico ou ácido tartárico, um aminoácido, como ácido aspártico ou ácido glutâmico, um ácido aromá- tico, como ácido benzoico, ácido 2-acetoxibenzoico, ácido naftoico ou ácido cinâmico, um ácido sulfônico, como ácido laurilsulfônico, ácido p- toluenossulfônico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, qual- quer mistura compatível de ácidos, como aquelas apresentadas aqui como exemplos, bem como quaisquer outros ácidos e misturas dos mesmos que sejam considerados equivalentes.
[0041] Uma vez que os compostos da Fórmula (I) contêm um por- ção de ácido carboxílico, um sal farmaceuticamente aceitável desejado pode ser preparado por qualquer método adequado, por exemplo, me- diante o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica,
como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino, hidróxido de metal alcalino-terroso, qualquer mistura compatível de bases como aquelas oferecidas aqui como exemplos, e quaisquer outras bases e misturas das mesmas, que são consideradas equivalentes ou substitutos aceitáveis à luz da técnica nesta tecnologia. Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos deriva- dos de aminoácidos, como glicina e arginina, amônia, carbonatos, bicar- bonatos, aminas primárias, secundárias e terciárias, e aminas cíclicas, como benzilaminas, pirrolidinas, piperidina, morfolina, piperazina, N-me- til-glucamina e trometamina e sais inorgânicos derivados de sódio, cál- cio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
[0042] Os compostos da invenção, incluindo seus sais farmaceuti- camente aceitáveis, sozinhos ou em combinação (coletivamente, "agente ativo" ou "agentes ativos") da presente invenção são úteis como inibidores KEAP1-Nrf2 nos métodos da invenção. Tais métodos para modular interação KEAP1-Nrf2 compreendem o uso de uma quantidade eficaz de pelo menos um composto químico da invenção.
[0043] Em algumas modalidades, o inibidor KEAP1-Nrf2 é usado em um indivíduo diagnosticado com ou sofrendo de uma doença, dis- túrbio ou condição médica associada com a interação KEAP1-Nrf2 como aqueles descritos na presente invenção. Os sintomas ou estados de doença se destinam a ser incluídos dentro do escopo de "doença, distúrbios ou condições médicas".
[0044] Por conseguinte, a invenção se refere aos métodos de uso dos agentes ativos aqui descritos para tratar indivíduos diagnosticados com ou sofrendo de uma doença, um distúrbio ou uma condição clínica associada com a interação KEAP1-Nrf2. O termo "tratar" ou "trata- mento", como usado na presente invenção, se refere à administração de um agente ativo ou uma composição da invenção a um indivíduo, com o propósito de afetar um benefício terapêutico ou profilático através da modulação da interação KEAP1-Nrf2. Tratar inclui reverter, melhorar, aliviar, inibir o progresso de, reduzir a gravidade de ou prevenir uma doença, distúrbio ou condição ou um ou mais sintomas desta doença, distúrbio ou condição associado com a interação KEAP1-Nrf2. O termo "indivíduo" se refere a um paciente mamífero que precise desse trata- mento, como um humano. O termo " inibidores " ou " inibidor " se refere a compostos que diminuem, evitam, inativam, dessensibilizam ou regu- lam negativamente a interação KEAP1-Nrf2.
[0045] Nos métodos de tratamento de acordo com a invenção, uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a in- venção é administrada a um indivíduo padecendo de ou diagnosticado com esse tipo de doença, distúrbio ou condição clínica. Uma "quanti- dade eficaz" significa uma quantidade ou dose suficiente para produzir de modo geral o benefício terapêutico ou profilático em pacientes preci- sando de tal tratamento para a doença, distúrbio ou condição designa- dos. As quantidades eficazes ou doses dos agentes ativos da presente invenção podem ser determinadas por meio de métodos rotineiros, como modelagem, estudos de escalação de dose ou testes clínicos, e ao levar em consideração os fatores rotineiros, por exemplo o modo ou a via de administração ou de liberação de medicamentos, a farmacoci- nética do agente, a gravidade e o curso da doença, do distúrbio ou da condição, a terapia anterior ou corrente do indivíduo, o estado de saúde do indivíduo e sua resposta a fármacos, bem como o julgamento do mé- dico responsável pelo tratamento. Para um ser humano de 70 kg, uma faixa ilustrativa para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 1 a 1000 mg/dia, em unidades de dosagem individuais ou múltiplas (por exemplo., BID, TID, QID ou conforme exigido pela modalidade).
[0046] Uma vez ocorrida a melhora da doença, do distúrbio ou da condição do paciente, a dose pode ser ajustada para tratamento pre- ventivo ou de manutenção. Por exemplo, a dosagem ou a frequência de administração ou ambos podem ser reduzidos como função dos sinto- mas, até um nível em que seja mantido o efeito terapêutico ou profilático desejado. É claro que, se os sintomas tiverem sido aliviados até um ní- vel adequado, o tratamento pode cessar. Os pacientes podem, no en- tanto, requerer tratamento intermitente a longo prazo ao ocorrer qual- quer recorrência dos sintomas.
[0047] Além disso, os compostos da invenção são previstos para uso sozinhos, em combinação com um ou mais outros compostos desta invenção ou em combinação com ingredientes ativos adicionais no tra- tamento das condições discutidas abaixo. Os ingredientes ativos adici- onais podem ser coadministrados separadamente com pelo menos um composto da invenção, com os agentes ativos da invenção ou incluídos com tal agente em uma composição farmacêutica de acordo com a in- venção. Em uma modalidade ilustrativa, os ingredientes ativos adicio- nais são os que são conhecidos ou averiguados como sendo eficazes no tratamento de condições, distúrbios ou doenças associadas com a interação KEAP1-Nrf2, como um outro inibidor de KEAP1-Nrf2 ou um composto ativo contra um outro alvo associado com a condição, distúr- bio ou doença específica. A combinação pode servir para aumentar a eficácia (por exemplo, pela inclusão na combinação de um composto que intensifica a potência ou efetividade de um agente de acordo com a invenção), diminuir um ou mais efeitos colaterais ou diminuir a dose ne- cessária do agente ativo de acordo com a invenção.
[0048] Quando se refere à inibição do alvo, uma "quantidade eficaz" significa uma quantidade suficiente para afetar a interação KEAP1-Nrf2.
[0049] Os agentes ativos da invenção são previstos para serem usados, sozinhos ou em combinação, com um ou mais ingredientes ativos adicionais, para formular composições farmacêuticas da inven- ção. Uma composição farmacêutica da invenção compreende uma quantidade eficaz de pelo menos um agente ativo de acordo com a invenção.
[0050] Excipientes farmaceuticamente aceitáveis comumente usa- dos nas composições farmacêuticas são substâncias que são não tóxi- cas, biologicamente toleráveis e, de outro modo, biologicamente adequa- das para administração a um indivíduo, como uma substância inerte, adi- cionado a uma composição farmacológica ou, de outro modo, usada como um veículo, carreador ou diluente para facilitar a administração de um agente e que é compatível com isto. Exemplos de tais excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietilenoglicóis.
[0051] As formas de liberação das composições farmacêuticas con- tendo uma ou mais unidades de dosagem dos agentes ativos podem ser preparadas com o uso de excipientes farmacêuticos adequados e técnicas de composição conhecidas ou que venham a tornar-se dispo- níveis aos versados na técnica. As composições podem ser administra- das nos métodos da invenção por uma rota de liberação adequada, por exemplo, pelas vias oral, parenteral, retal, tópica ou ocular ou por inala- ção.
[0052] A preparação pode estar sob a forma de tabletes, cápsulas, sachês, drágeas, pós, grânulos, pastilhas, pós para reconstituição, pre- parações líquidas ou supositórios. As composições podem ser formula- das para qualquer uma dentre uma pluralidade de vias de administra- ção, como infusão intravenosa, administração tópica ou administração oral. De preferência, as composições podem ser formuladas para admi- nistração oral.
[0053] Para administração oral, os agentes ativos da invenção po- dem ser fornecidos sob a forma de tabletes ou cápsulas, ou como uma solução, emulsão ou suspensão. Para preparar as composições orais, os agentes ativos podem ser formulados para produzir uma dosagem de, por exemplo, para um ser humano de 70 kg, onde uma faixa ilustra- tiva para uma quantidade de dosagem adequada é de cerca de 1000 mg/dia em unidades de dosagem únicas ou múltiplas.
[0054] Os comprimidos orais podem incluir ingrediente(s) ativo(s) misturado(s) a excipientes compatíveis farmaceuticamente aceitáveis, como diluentes, agentes de desintegração, agentes de ligação, agentes lubrificantes, agentes adoçantes, agentes flavorizantes, agentes coran- tes e agentes conservantes. As cargas inertes adequadas incluem car- bonato de sódio e de cálcio, fosfato de sódio e de cálcio, lactose, açúcar de amido, glicose, metilcelulose, estearato de magnésio, manitol, sorbi- tol e similares. Exemplos ilustrativos de excipientes líquidos de uso oral incluem etanol, glicerol, água e similares. Amido, polivinilpirrolidona (PVP), amidoglicolato de sódio, celulose microcristalina e ácido algínico são exemplos de agentes de desintegração. Os agentes de ligação po- dem incluir amido e gelatina. O agente lubrificante, caso esteja presente, pode ser estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Caso seja desejado, os comprimidos podem ser revestidos com um material como monoestearato de glicerila ou diestaerato de glicerila, para retardar a absorção no trato gastrointestinal, ou podem ser revestidos com um re- vestimento entérico.
[0055] As cápsulas para administração oral incluem cápsulas de ge- latina dura ou macia ou de (hidroxipropil)metilcelulose. Para preparar cápsulas de gelatina dura, o(s) ingrediente(s) ativo(s) pode(m) ser mis- turado(s) a um diluente sólido, semissólido ou líquido. Os líquidos para administração oral podem estar sob a forma de suspensões, soluções, emulsões ou xaropes ou podem ser liofilizados ou apresentados sob a forma de um produto seco para reconstituição com água ou outro veí- culo adequado antes do uso. Tais composições líquidas podem, opcio- nalmente conter: excipientes farmaceuticamente aceitáveis como agen-
tes de suspensão (por exemplo, sorbitol, metilcelulose, alginato de só- dio, gelatina, hidroxietilcelulose, carboximetilcelulose, gel de estearato de alumínio e similares); veículos não aquosos, por exemplo, óleo (por exemplo, óleo de amêndoa ou óleo de coco fracionado), propilenoglicol, álcool etílico, ou água; conservantes (por exemplo, p-hidroxibenzoato de metila ou de propila ou ácido sórbico); agentes umectantes como lecitina; e, se desejado, agentes flavorizantes ou corantes.
[0056] Os agentes ativos da presente invenção podem, também, ser administrados por vias não orais. Por exemplo, as composições podem ser formuladas para administração retal, sob a forma de um supositório, enema ou espuma. Para uso parenteral, inclusive pelas rotas intravenosa, intramuscular, intraperitoneal ou subcutânea, os agentes da invenção podem ser fornecidos em soluções ou suspen- sões aquosas estéreis, tamponadas a um pH e uma isotonicidade ade- quados ou em óleo parenteralmente aceitável. Veículos aquosos ade- quados incluem solução de Ringer e cloreto de sódio isotônico. Estas formas podem ser apresentadas sob a forma de dose unitária, como ampolas ou dispositivos de injeção descartáveis, em formas com múl- tiplas doses, como em frascos dos quais a dose adequada pode ser retirada, ou em uma forma sólida ou pré-concentrada que pode ser usada para preparar uma formulação injetável. Doses ilustrativas para infusão estão na faixa de cerca de 1 a 1000 µg/kg/minuto de agente misturado a um carreador farmacêutico ao longo de um período na faixa de vários minutos a vários dias.
[0057] Para administração tópica, os agentes podem ser misturados com um carreador farmacêutico em uma concentração de cerca de 0,01% a cerca de 20% de medicamento para veículo, de preferência, de 0,1% a 10%. Um outro modo de administrar os agentes da invenção pode usar uma formulação em emplastro para obter-se liberação trans- dérmica.
[0058] Os agentes ativos podem, alternativamente, ser administrados em métodos desta invenção por meio de inalação, através das rotas nasal ou oral, por exemplo, em uma formulação para aspersão também con- tendo um carreador adequado.
[0059] Em uma modalidade adicional, a invenção é direcionada a um método de tratamento de um indivíduo que sofre de ou é diagnosti- cado com uma doença, distúrbio ou condição médica associada com a interação KEAP1-Nrf2, que compreende administrar ao indivíduo que precisa de tal tratamento uma quantidade eficaz do agente ativo.
[0060] Em certas modalidades do método da invenção, a doença, distúrbio ou condição médica é uma doença inflamatória intestinal, como doença de Crohn e colite ulcerativa.
[0061] Outras modalidades desta invenção fornecem um método para modular a interação KEAP1-Nrf2, incluindo quando a interação KEAP1-Nrf2 está em um indivíduo, que compreende expor a interação KEAP1-Nrf2 a uma quantidade eficaz de pelo menos um composto se- lecionado a partir dos compostos da invenção.
[0062] As modalidades desta invenção são compostos da Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
, (I) em que: X é CH ou N; Q é CH ou N; M é CH ou N; em que: quando X é N, cada um dentre Q e M é CH; quando Q é N, cada um dentre X e M é CH; e quando M é N, cada um dentre X e Q são CH; R15 é CH3 ou Cl; R13 é H, F ou alquila C1-C4; R14 é H, F ou alquila C1-C4; HetA é selecionado do grupo que consiste em em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila C3- C4, alquila C1-C4 e alquila C1-C4 monossubstituída com ciclopropila ou ciclobutila; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C4 e per-haloalquila C1-C4; R3 é H ou alquila C1-C4; R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila C 1-C4, per-haloalquila C1-C4 e cicloalquila C3-C4; R7 é H ou alquila C1-C4; R8 é alquila C1-C4; R9 é alquila C1-C4; R10 é selecionado do grupo que consiste em H, cicloalquila - OC3-C4 e per-haloalquila -OC1-C4; HetB é selecionado do grupo que consiste em
, em que: Z é selecionado do grupo que consiste em O, CH2, NH e N(CH3);
T é CH ou N; Y é CH ou N; W é CH ou N; V é O ou N(CH3); R16 é H ou F; R17 é H ou F; n é 0, 1 ou 2; R18 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, halo, C(O)NH2, alquila C1-C4 e per-haloalquila C1-C4; R19 é selecionado do grupo que consiste em H; CN; halo; C(O)NH2; alquila N(R38)C1-C6; alquila C1-C4; per-haloalquila C1-C4;
; ; ; ; alquila OC1-C6; alquila OC1-C6 substituída por um ou dois substituintes sele- cionados do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37,
alquila C1-C4, , , , ,
, e ; alquila -N(R38)C1-C6 substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, -OCH3, -N(R36)R37, alquila
C1-C4, , , , , ,
e ;e alquila C1-C4 monossubstituída por um substituinte seleci- onado do grupo que consiste em -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 e OH; R20 é H ou alquila C1-C4; R21 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, halo, alquila C1-C4 e per-haloalquila C1-C4; R22 e R23 são considerados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formarem
(a) a porção , sendo que R é selecionado do grupo que consiste em CH2, NR38 e O, m é 0 ou 1, e p é 0 ou 1; ou
(b) a porção ; R22’ é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C4, e R23’ é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C4; R24 é selecionado do grupo que consiste em H; CN; halo; C(O)NH2; cicloalquila C(O)(NH)C3-C4; alquila N(R38)C1-C6; alquila
C1-C4; per-haloalquila C1-C4; ; ; ;
; alquila OC1-C6; alquila OC1-C6 substituída por um ou dois substituintes sele- cionados do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37,
alquila C1-C4; , , , ,
, e ; alquila -N(R38)C1-C6 substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, -OCH3, -N(R36)R37, alquila
C1-C4, , , , , ,
e ;e alquila C1-C4 monossubstituída por um substituinte seleci- onado do grupo que consiste em -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 e OH; R25 é selecionado do grupo que consiste em H; CN; halogê- nio; C(O)NH2; alquila N(R38)C1-C6; alquila C1-C4; per-haloalquila C1-C4;
; ; ; ; alquila OC1-C6; alquila OC1-C6 substituída por um ou dois substituintes sele- cionados do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH, -N(R36)R37,
alquila C1-C4, , , , ,
, e ; alquila -N(R38)C1-C6 substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, -OCH3, -N(R36)R37, alquila
C1-C4, , , , , , e ;e alquila C1-C4 monossubstituída por um substituinte sele- cionado do grupo que consiste em -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 e OH; R26 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, halo, alquila C1-C4 e per-haloalquila C1-C4; R27 é H ou alquila C1-C4; R36 e R37 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e alquila C1‑C4; R38 é H ou alquila C1-C4; desde que quando HetA é , então HetB não é .
[0063] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é
[0064] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é
.
[0065] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R1 é alquila C1-C4, R10 é H e R2 é alquila C1-C4.
[0066] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R1 é alquila C1-C4, R10 é H e R2 é CH3.
[0067] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R1 é alquila C1-C2, R10 é H e R2 é CH3.
[0068] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R1 é CH2CH3, R10 é H e R2 é CH3.
[0069] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R1 é CH3, R10 é H e R2 é CH3.
[0070] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é .
[0071] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é e R4 é alquila C1-C4 ou per-haloalquila C1-C4.
[0072] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é e R4 é per-haloalquila C1-C4.
[0073] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é e R4 é per-haloalquila C1-C2.
[0074] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é e R4 é CF3.
[0075] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R4 é per-haloalquila C1-C4, R3 é alquila C1-C4 e R7 é H.
[0076] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R4 é per-haloalquila C1-C4, R3 é alquila C1-C4 e R7 é H.
[0077] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R4 é per-haloalquila C1-C2, R3 é alquila C1-C4 e R7 é H.
[0078] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R4 é per-haloalquila C1-C2, R3 é CH3 e R7 é H.
[0079] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R4 é CF3, R3 é CH3 e R7 é H.
[0080] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que X é N.
[0081] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que X é CH.
[0082] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que Q é N.
[0083] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que Q é CH.
[0084] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que M é N.
[0085] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que M é CH.
[0086] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R15 é CH3.
[0087] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que que R15 é Cl.
[0088] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R13 é CH3.
[0089] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R13 é CH3 e R14 é H.
[0090] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R13 é CH3 e R14 é CH3.
[0091] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R13 é H e R14 é H.
[0092] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R4 é CF3, R3 é CH3, R7 é H e X é N.
[0093] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R4 é CF3, R3 é CH3, R7 é H, X é N e R15 é CH3.
[0094] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R4 é CF3, R3 é CH3, R7 é H, X é N, R15 é CH3, R13 é H e R14 é H.
[0095] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R4 é CF3, R3 é CH3, R7 é H, X é N, R15 é CH3, R13 é CH3 e R14 é CH3.
[0096] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R4 é CF3, R3 é CH3, R7 é H e X é CH.
[0097] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R4 é CF3, R3 é CH3, R7 é H, X é CH e R15 é Cl.
[0098] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R1 é CH2CH3, R10 é H, R2 é CH3 e X é N.
[0099] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R1 é CH2CH3, R10 é H, R2 é CH3, X é N, R15 é CH3, R13 é H e R14 é H.
[0100] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R1 é CH2CH3, R10 é H, R2 é CH3, X é N e R15 é Cl.
[0101] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R1 é CH2CH3, R10 é H, R2 é CH3, X é CH, R15 é CH3, R13 é H e R14 é H.
[0102] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , R1 é CH2CH3, R10 é H, R2 é CH3, X é CH e R15 é Cl.
[0103] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), em que HetB é selecionado do grupo que consiste em:
[0104] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), em que HetB é selecionado do grupo que consiste em:
[0105] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetB é .
[0106] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetB é .
[0107] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetB é .
[0108] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetB é .
[0109] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetB é , R 22 e R 23 são considerados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formarem a porção ,
sendo que R é CH2 ou O, m é 0 ou 1 e p é 0 ou 1.
[0110] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetB é , R 22 e R 23 são considerados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formarem a porção , sendo que R é O, m é 0 ou 1 e p é 0 ou 1.
[0111] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), HetB é 22 23 ,R eR são considerados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formarem a porção , sendo que R é O, m é 1 e p é 1.
[0112] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetB é , R22 e R23 são considerados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formarem a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R13 é alquila C1-C4 e R14 é alquila C1-C4.
[0113] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetB é
, R22 e R23 são considerados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formarem a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R13 é CH3 e R14 é CH3.
[0114] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , HetB é ,R4 é CF3, R3 é CH3, R7 é H, X é CH, R15 é CH3, R22 e R23 são considerados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formarem a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R13 é CH3 e R14 é CH3.
[0115] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , HetB é , R4 é ciclopropila, R3 é CH3, R7 é H, X é CH, Q é CH, M é CH, R24 é CH3, R3 e R23 são consi- derados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formarem a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R13 é CH3 e R14 é CH3.
[0116] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que
HetA é , HetB é , R4 é CF3, R3 é CH3, R7 é H, X é CH, R15 é CH3, R22 e R23 são considerados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formarem a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R13 é CH3 e R14 é CH3 e R24 é alquila OC2-C4 ou a alquila OC2-C4 é substituída por .
[0117] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , HetB é , R4 é ciclopropila, R3 é CH3, R7 é H, X é CH, Q é CH, M é CH, R15 é CH3, R22 e R23 são considerados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formarem a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R13 é CH3 e R14 é CH3.
[0118] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , HetB é , R1 é CH2CH3, R3 é CH3, R10 é H, X é CH, Q é CH, M é N, R15 é CH3, R22 e R23 são conside-
rados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para for- marem a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R13 é CH3 e R14 é CH3.
[0119] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que HetA é , HetB é , R1 é ciclopropila, R2 é CH3, R10 é H, X é CH, Q é CH, M é N, R15 é CH3, R22 e R23 são consi- derados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formarem a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R13 é CH3 e R14 é CH3.
[0120] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R1 é alquila C1-C4 que é substituída com uma dentre ciclopropila e ciclobutila.
[0121] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R18 é alquila OC1-C4 substituída com um dentre -OH, -N(R36)R37 e .
[0122] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R18 é alquila NHC1-C4 substituída com um dentre OH e CH3.
[0123] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R18 é alquila C1-C4 substituída com um dentre C(O)NHCH2CH2OH e OH.
[0124] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R24 é alquila OC1-C4 substituída com um dentre -OH, -N(R36)R37 e .
[0125] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R24 é NHC1-C4alquila substituída com um dentre OH e CH3.
[0126] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R24 é alquila C1-C4 substituída com um dentre C(O)NHCH2CH2OH e OH.
[0127] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R25 é alquila OC1-C4 substituída com um dentre -OH, -N(R36)R37 e .
[0128] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R25 é NHC1-C4alquila substituída com um dentre OH e CH3.
[0129] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), em que R25 é alquila C1-C4 substituída com um dentre C(O)NHCH2CH2OH e OH.
[0130] As modalidades ilustrativas adicionais da invenção são com- postos de Fórmula (I) selecionados do grupo que consiste em: ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-
hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)- 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*R)- 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-
il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico;
ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)- 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)- 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)- 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)- 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil-
fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido 3-(6-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-
hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpi- ridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)- 4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-meti-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico;
ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (R/S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-
3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (R/S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)pro- panoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,3’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(4-(difluorometil-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*R) 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es-
piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-
hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[benzo[b]]oxetiaze- pino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[benzo[b]]oxetia- zepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[benzo[b]]oxetia- zepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin]-4,1’-ciclopropan]-2(3H)-il)metil)-4-me- tilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil]-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-((7’-cloro-1’,1’-dióxido-espiro(ciclopropano-
1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-((7’-((2-hidroxietil)amino-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((2-hidroxipropil)amino-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-hidróxi-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4’-pirido[2,3,-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-metoxipropil)amino)-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-hidroxipropil)(metil)amino)-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-metoxipropóxi)-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-
metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-hidroxietil)(metil)amino)-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-((7’-((2-morfolinoetil)amino)-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-((2-(piperidin-1- il)etil)amino)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(butilamino)-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-
2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((R)-3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)amino)- 8’-metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-
3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((1s,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)-8’- metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido3-(3-((7’- (((*S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidin-1- il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-3-(3- ((7’-(((*S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(3-((2-hidroxietil)amino)-3-oxopropil)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propa- noico; ácido (3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propa- noico;
ácido 3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4-triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropa- noico; ácido (3*R)-3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4- triazolo[4,3-a]piridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico; e ácido (3*S)-3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4- triazolo[4,3-a]piridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
[0131] As modalidades ilustrativas adicionais da invenção são com- postos de Fórmula (I) selecionados do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-
hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
[0132] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
[0133] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em:
ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
[0134] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
[0135] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-
(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0136] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0137] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0138] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0139] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0140] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpi- ridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)- 4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-meti-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’dióxido-2,3,5,6-te- tra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)me- til)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico;
ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (R/S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-
3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (R/S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)pro- panoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
[0141] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico;
ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpi- ridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’-
dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)- 4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-meti-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’dióxido-2,3,5,6-te- tra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)me- til)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
[0142] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em: ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’-
dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)- 4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-meti-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’dióxido-2,3,5,6-te- tra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)me- til)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
[0143] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri-
din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; ácido (*S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
[0144] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi-
rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0145] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropa- noico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0146] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0147] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0148] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0149] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0150] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em: ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,3’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(4-(difluorometil-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*R) 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi-
rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico;
ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[benzo[b]]oxetiaze- pino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[benzo[b]]oxetia- zepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[benzo[b]]oxetia- zepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin]-4,1’-ciclopropan]-2(3H)-il)metil)-4-me- tilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil]-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-((7’-cloro-1’,1’-dióxido-espiro(ciclopropano-
1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((2-hidroxietil)amino-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((2-hidroxipropil)amino-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-hidróxi-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4’-pirido[2,3,-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-
metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-metoxipropil)amino)-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-hidroxipropil)(metil)amino)-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-metoxipropóxi)-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-hidroxietil)(metil)amino)-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-((7’-((2-morfolinoetil)amino)-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dino-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-((2-(piperidin-1- il)etil)amino)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(butilamino)-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((R)-3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)amino)- 8’-metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((1s,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)-8’- metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido3-(3-((7’- (((*S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidin-1- il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico;
ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-3-(3- ((7’-(((*S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(3-((2-hidroxietil)amino)-3-oxopropil)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propa- noico; ácido (3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propa- noico; ácido 3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4-triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropa- noico; ácido (3*R)-3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4- triazolo[4,3-a]piridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico; e ácido (3*S)-3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4- triazolo[4,3-a]piridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-
hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
[0151] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em: ácido (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-
etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-[3-[(5,5-dioxo-7a,8,9,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[2,1-d][1,2,5]benzotiadiazepin-6-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4- metil-benzotriazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-[3-[(5,5-dioxo-7a,8,9,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[2,1-d][1,2,5]benzotiadiazepin-6-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4- metil-benzotriazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-[3-[(4,4-dimetil-1,1-dioxo-3H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4-metil-benzo- triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-
etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico;
ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(4-metil-3-(((*S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido-
7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(t*rifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (R/S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi-
rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (3*S)-3-(3-((3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-4-etil-8-metil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro- 2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra- hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hi- dro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-3-(trifluorometil)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-3-(trifluorometil)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-ciano-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-2-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-2-carbamoil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-2-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico;
ácido (*S)-3-(3-(((*R)-2-carbamoil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-
5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxa- tiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-
5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (R/S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatia- zepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; e ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
[0152] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em: ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(3-(((S)-5,5--dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidrobenzo[f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidrobenzo[f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-etil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-etil-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-
benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino- 4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H-
azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-
6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe-
nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-di- metil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico;
ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoe- tóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoe- tóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoe- tóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-
dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-aminoetóxi)etil)amino)-3-oxo- propil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-aminoetóxi)etil)amino)-3-oxo- propil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1-il)-
etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)-etóxi)es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)-etóxi)es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’-(3’H)-il)me- til)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((1R,3R)-3-hidroxiciclobutil)amino)-8’- metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((R-1-morfoli- nopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((S-1-morfoli- nopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((1-morfoli- nopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-((2-morfolino- etil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-((2-morfolino- etil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((S)-1-(pirrolidino-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperazin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(piperidin-4-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico;
ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirroli- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-((1-piperidin-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi-
ridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirroli- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)etóxi)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((S)-1-piperidin-1-il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido [2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[fu- rano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[fu- rano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*S)-8'-metil-1',1'-dió- xido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*R)-8'-metil-1',1'-dió- xido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-
2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[fu- rano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[fu- rano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*S)-8'-metil-1',1'-dió- xido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*R)-8'-metil-1',1'-dió- xido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri-
din-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propa- noico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propa- noico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico; ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mes- mos.
[0153] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto de Fórmula (I), sendo que o composto é selecionado do grupo que consiste em: ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes-
piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)pro- panoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[fu- rano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirroli- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0154] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)pro- panoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0155] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- rano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0156] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0157] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[fu- rano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-
2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0158] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é : ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0159] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0160] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirroli- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0161] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0162] Uma modalidade ilustrativa adicional da invenção é um com- posto da Fórmula (I), sendo que o composto é ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[0163] As abreviações e os acrônimos aqui usados incluem os mos- trados na Tabela 1. Tabela 1: Tabela de abreviações Acrônimo Termo Ac Acila ou Acetila ACN ou MeCN Acetonitrila AcOH, HOAc Ácido acético AcOK ou KOAc Acetato de potássio Ar Argônio B2Pin2 Bis(pinacolato)diboro HATU: Hexafluorofosfato de 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-oxid BF3-Et2O Dietileterato de trifluoreto de boro Boc terc-Butilcarbamoíla (Boc)2O Dicarbonato de diterc-butila br Largo t-BuOK ou KtOBu terc-Butóxido de sódio CSA Ácido canforsulfônico dccp•2HBF4 Bis(tetrafluoroborato) de 1,3-bis(diciclo-hexilfosfino)propano DBAD Azodicarboxilato de di-terc-butila DBU 1,8-Diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno DCE Dicloroetano DCM Diclorometano DIAD Azodicarboxilato de di-isopropila DIBAL-H Hidreto de di-isobutilalumínio DIPEA Di-isopropiletilamina DMA Dimetilacetamida DMAP 4-Dimetil-aminopiridina DMF N,N-Dimetilformamida DMSO Sulfóxido de dimetila DPPF 1,1'-Ferrocenodi-il-bis(difenilfosfina) EtOAc Acetato de etila EtOH Etanol ESI Ionização por eletrospray HATU Hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio, N-óxido de hexafluorofosfato de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazolo-[4,5-b]piridin-1-ilmetileno]-N-metilmetanamino Catalisador de Herrmann trans-Bis(acetato)bis[o-(di-o-tolilfosfino)benzil]dipaládio(II) HPLC Cromatografia líquida de alta pressão iPrNH2 Isopropilamina Pré-catalisador Josiphos Pd(0) G3 Metanossulfonato de {(R)-1-[(Sp)-2-(diciclo-hexilfosfino)ferrocenil]etildi-terc-butilfosfina}[2-(2′-amino-1,1′- bifenil)]paládio(II)
Acrônimo Termo LCMS Cromatografia líquida e espectrometria de massa LAH Hidreto de lítio e alumínio LDA Di-isopropilamida de lítio LG Grupo de saída m/z Razão entre massa e carga MeOH Metanol MeI Iodeto de metila MS Espectrometria de massa MTBE Éter metil-terc-butílico NaOAc Acetato de sódio NaOMe Metoxido de sódio NBS N-Bromossuccinimida NCS N-Clorossuccinimida NMP N-metil-2-pirrolidona RMN Ressonância magnética nuclear OMs O-CH3S(O)2 OTf ou triflato CF3S(O)2O− OTs O-S(O)2-p-CH3-C6H5 Pd(P(tBu3)2 Bis(tri-terc-butilfosfino)paládio(0) Pd2(dba)3 Tris(dibenzilidenoacetona(dipaládio(0) Pd(dppf)Cl2 [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2 Complexo de [1,1’-Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (II) com diclorometano Pd(PPh3)2Cl2 Dicloreto de paládio(II)bis(trifenilfosfina) Pd(PPh3)4 Tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) Pd(dtbpf)Cl2 [1,1′-Bis(di-terc-butilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) P(1-nap)3 Tri-1-naftilfosfina Pd(OAc)2 Acetato de paládio (II) P(o-tol)3 Tri(o-tolil)fosfina PG Grupo protetor POBr3 Oxibrometo de fósforo(V) [Rh(COD)Cl]2 Dímero de cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) RockPhos G3 Metanossulfonato de [(2-di-terc-butilfosfino-3-metóxi-6-metil-2′,4′,6′-tri-isopropil-1,1′-bifenil)-2-(2-aminobife- nil)]paládio(II) SFC Cromatografia de fluido supercrítico Me3Si Trimetilsilila TMSCN Cianeto de trimetilsilila TBAF Fluoreto de tetra-n-butilamônio TBAB Brometo de tetrabutilamônio TBS Terc-butildimetilsilila TBSCl Cloreto de terc-butildimetilsilila TBSOTf Triflato de terc-butildimetilsilila TEA ou Et3N Trietilamina TFA Ácido trifluoroacético TFAA Anidrido trifluoroacético tosila p-Toluenossulfonila THF Tetra-hidrofurano CCF Cromatografia em camada fina tol-BINAP 2,2′-Bis(di-p-tolilfosfino)-1,1′-binaftila X-Phos 2-Diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropilbifenila X-Phos Pd G2 Cloro(2-diciclo-hexilfosfino-2′,4′,6′-tri-isopropil-1,1′-bifenil)[2-(2′-amino-1,1′-bifenil)]paládio(II) Zn(CN)2 Cianeto de zinco
[0164] Os compostos ilustrativos úteis nos métodos desta invenção são descritos a seguir por referência aos esquemas sintéticos ilustrati- vos ("Esquemas") e aos exemplos específicos para a sua preparação. Os compostos da Fórmula (I) são sintetizados de acordo com os esquemas. A título de ilustração, mas não como uma limitação, os compostos de acordo com esta invenção são preparados de acordo com os seguintes procedimentos de preparo gerais dados pelos Esquemas 1 a 12. Um versado na técnica reconhe- cerá que, para obter os vários compostos da presente invenção, os ma- teriais de partida podem ser adequadamente selecionados de modo que os substituintes mais desejados sejam utilizados através do esquema reacional com ou sem proteção, conforme for adequado, para resultar no produto desejado. Alternativamente, pode ser necessário ou desejá- vel empregar, em lugar do substituinte mais desejado, um grupo ade- quado que possa ser carreado através dos esquemas de reação e subs- tituído conforme adequado com o substituinte desejado.
[0165] Exceto onde especificado em contrário, as variáveis nos Es- quemas 1 a 12 são conforme definido acima em referência à Fórmula (I). As seguintes características gerais relativas às temperaturas de re- ação, aos grupos protetores PG ("protecting groups"), aos grupos de saída LG ("leaving groups"), e ao substituinte R35 se referem, conforme aplicável, a todos os Esquemas 1 a 12.
[0166] Se nenhuma faixa de temperatura ou temperatura for esta- belecida, deve-se compreender que a reação deve ocorrer à tempera- tura ambiente.
[0167] O termo PG nos seguintes esquemas representa um grupo protetor como uma acetila (Ac) ou uma t-butildimetilsilila (TBS).
[0168] As condições para proteger um álcool como uma acetila in- cluem o tratamento do álcool com (i) cloreto de acetila na presença de uma base como trietilamina, DIPEA ou piridina em um meio de reação fornecido por solventes como diclorometano, DMF ou THF a uma tem- peratura na faixa de cerca de 0 °C a cerca da temperatura ambiente em que DMAP pode, opcionalmente, ser adicionado, ou (ii) anidrido acético na presença de uma base, como trietilamina, DIPEA ou piridina, em um meio de reação fornecido por solventes, como diclorometano, DMF ou THF, a uma temperatura na faixa de cerca de 0 °C a cerca de tempera- tura ambiente, sendo que DMAP pode ser opcionalmente adicionado. Essas condições são chamadas de "condições de proteção de acetila". As condições para remover um grupo acetila incluem o uso de uma base, como carbonato de potássio, em um meio de reação fornecido por solventes como THF, metanol, etanol, água ou misturas dos mesmos. Essas condições de desproteção são chamadas de "condições de des- proteção do grupo acetila".
[0169] Outras condições para proteger um álcool dependem de sua proteção como um éter de TBS mediante o acoplamento do álcool com TBS-Cl ou TBS-OTf na presença de uma base como imidazol, 2,6-luti- dina, trietilamina, DIPEA ou piridina em um meio de reação fornecido por solventes como diclorometano, DMF ou THF a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca da temperatura ambiente, sendo que DMAP pode, opcionalmente, ser adicionado. Essas condições são cha- madas de "condições do grupo protetor TBS". O grupo TBS é removido por (i) TBAF em um solvente como THF ou DMF a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 70°C, ou (ii) HCl ou CSA em um meio de reação fornecido por solventes como THF, etanol, metanol, água ou misturas dos mesmos a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de temperatura ambiente. Essas condições de desproteção são chamadas de "condições de desproteção do grupo TBS".
[0170] R35 é definido como alquila C1-C4.
[0171] O termo LG se refere a um grupo de saída. Exemplos de grupos de saída incluem I, Cl, Br, OMs e OTs.
[0172] Quando amostras isomericamente puras são desejadas, misturas isoméricas de compostos sintetizados de acordo com o Es- quema 1 podem ser separadas por SFC quiral ou HPLC. Esquema 1
[0173] Conforme mostrado no Esquema 1, o composto II é conver- tido no composto IV por acoplamento do mesmo com um dos compostos IIIa’ a d’ (HetBH) sob condições de reação de Mitsunobu. Esta reação de Mitsunobu é realizada com o uso de azodicarboxilato de di-isopropila ou azodicarboxilato de di-terc-butila na presença de trifenilfosfina ou tri- fenilfosfina suportada em sólido em um meio de reação fornecido por solventes como THF, DMF, diclorometano ou misturas dos mesmos, a uma temperatura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente.
Essas condições são chamadas de "condições de reação de Mitsunobu". O composto IIIa’ é produzido con- forme mostrado nos Esquemas 10a e 12a, o composto IIIb’ é produzido conforme mostrado nos Esquemas 10b e 12b, o composto IIIc’ é produ- zido conforme mostrado no Esquema 10c e o composto IIId’ é produzido conforme mostrado no Esquema 10d.
O composto V é convertido no composto IV por acoplamento do mesmo com um dos compostos IIIa’ a d’ (HetBH) em uma reação de alquilação.
Essa reação de alquilação é realizada com o uso de uma base como hidreto de sódio ou terc-butó- xido de potássio, em um meio de reação fornecido por solventes como THF ou DMF.
Alternativamente, o composto IV é produzido conforme mostrado no Esquema 3b.
O composto IV é convertido no composto (I) sob condições de reação de hidrólise, usando-se uma solução aquosa de NaOH ou LiOH, em um meio de reação fornecido por solventes como água, THF, 1,4-dioxano, metanol, etanol ou misturas dos mesmos, a uma temperatura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente.
Essas condições são chamadas de "condições básicas da reação de hidrólise". O composto VI (PG é Ac) é convertido no composto II sob condições de desproteção do grupo ace- tila.
Alternativamente, o composto II é produzido conforme mostrado no Esquema 3b.
O composto VI (PG é TBS) é convertido no composto V por tratamento com um agente de cloração como cloreto de tionila com ou sem DMF como um aditivo em um meio de reação fornecido por sol- ventes como diclorometano ou dicloroetano, para fornecer o composto V.
O composto VI é produzido conforme mostrado nos Esquemas 2, 3b e 4.
Esquema 2
[0174] Conforme mostrado no Esquema 2, o composto VIIa é con- vertido no composto VIIb por um processo de duas etapas. A primeira etapa neste processo de duas etapas é a redução de benzoato VIIa para um álcool benzílico (estrutura não mostrada) com um agente redutor como LiAlH4 em um meio de reação fornecido por um solvente como THF a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 15°C. A segunda etapa neste protocolo de duas etapas é a proteção do álcool benzílico como um éter TBS sob condições de proteção de TBS. O com- posto VIIb é convertido no composto IX pelo tratamento inicial do com- posto VIIB com um reagente como n-butil-lítio a uma baixa temperatura como cerca de-78°C em um meio de reação fornecido por um solvente como THF, formando um intermediário de organolítio (estrutura não mostrada), esse intermediário de organolítio é, então, tratado com o composto VIIIa (produzido conforme mostrado nos Esquemas 4 e 9) ou VIIIb (produzido conforme mostrado no Esquema 5) para formar o com- posto IX. O composto IX é convertido no composto VI por acoplamento com um sililceteno acetal X, com o uso de tricloroacetonitrila na pre- sença dos aditivos DBU e trifluorometanossulfonamida em um meio de reação fornecido por um solvente como acetonitrila, a uma temperatura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente de reação. Alternativamente, esse acoplamento tam- bém pode ser realizado com o uso de um composto X e um reagente como BF3-Et2O ou TiCl4 em um meio de reação fornecido por um sol- vente como diclorometano. O composto XIV também é preparado com um grupo HetA diferente conforme mostrado no Esquema 8. Esquema 3a
[0175] Conforme mostrado no Esquema 3a, HetA-Br (XIa ou XIb) é convertido no composto XIV por um acoplamento catalisado por paládio com o composto XII com um catalisador de paládio como Pd(dppf)Cl 2 ou Pd(dppf)Cl2CH2Cl2 na presença de um aditivo de base como carbo- nato de potássio ou carbonato de sódio em um meio de reação fornecido por um solvente como uma mistura de 1,4-dioxano e água a uma tem- peratura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca da tempe- ratura de refluxo do solvente. Quando o composto XIII é usado, os com- postos XIa (preparados conforme mostrado nos Esquemas 6 e 7) ou XIb (conforme mostrado no Esquema 5) são tratados com um catalisador de paládio como paladaciciclo de Herrmann, Pd(dppf)Cl2, Pd(dtbpf)Cl2, Pd(PPh3)4 ou Pd(OAc)2 na presença de aditivos como hidrato de cloreto de tetrabutilamônio ou P(o-tol)3 e bases como acetato de sódio, trietila- mina, di-isopropiletilamina ou N,N-diciclo-hexilmetilamina em um meio de reação fornecido por um solvente como DMF ou DMA, a uma tem- peratura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca da tempe- ratura de refluxo do solvente. Esquema 3b
[0176] Conforme mostrado no Esquema 3b, o composto XIV (pro- duzido conforme mostrado no Esquema 3a) é convertido no composto II, por acoplamento do mesmo ao composto XV, com o uso de uma re- ação de adição conjugada catalisada por ródio. Esta reação de adição conjugada é realizada com um catalisador de ródio como [Rh(COD)Cl]2 na presença de uma base como trietilamina, carbonato de sódio, ou KOH; em um meio de reação fornecido por um solvente como 1,4- dioxano, água, THF, isopropanol ou misturas dos mesmos; a uma tem- peratura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca da tempe- ratura de refluxo do solvente. Essas condições de reação são aqui cha- madas de "condições de reação de adição conjugada catalisada por ró- dio". O composto XIV é convertido no composto VI pelo tratamento com o composto XVI sob condições de reação de adição conjugada catali- sada por ródio. O composto VIIb é convertido no composto XVI pelo tratamento do mesmo com bis(pinacolato)diboro, um catalisador como Pd(dppf)Cl2, um aditivo como KOAc em um meio de reação fornecido por um solvente como DMF, DMSO, tolueno ou 1,4-dioxano a uma tem- peratura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca da tempe- ratura de refluxo do solvente. Esquema 4
[0177] Conforme ilustrado no Esquema 4, o composto XVII é conver- tido no composto XVIII por um processo de três etapas. Na primeira etapa, o composto XVII é convertido em um éster (estrutura não mos- trada) com o uso de um reagente como cloreto de tionila em um meio de reação fornecido por um solvente como metanol ou etanol a uma tempe- ratura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 50°C. Na segunda etapa, o grupo éster formado na etapa 1 é convertido no álcool correspondente por redução (estrutura não mostrada) com um reagente como boro-hi- dreto de sódio em um meio de reação fornecido por um solvente como THF a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 30°C. Na terceira etapa, o álcool formado na etapa dois é convertido no composto XVIII com o uso de condições de proteção de acetila. O composto XVIII é convertido no composto XIX sob condições de reação de Heck com o uso do composto XIII, um catalisador como Pd(OAc)2, aditivos como trie- tilamina e TBAB, em um meio de reação fornecido por um solvente como
DMF a uma temperatura de cerca de 120°C. O composto XIX é conver- tido no composto VI por acoplamento do mesmo com o composto XX com o uso de condições de reação de adição conjugada catalisado por ródio. Esquema 5
[0178] Conforme mostrado no Esquema 5, o composto XXI é con- vertido no composto XXII por tratamento com hidrazina aquosa a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca de 65 °C. O composto XXII é convertido no composto XIb por uma reação de cicli- zação com um anidrido de ácido como LXXVII. Alternativamente, o com- posto XXII é tratado com R4CO2H (LXVIII) em um meio de reação for- necido por um solvente como ácido propiônico a uma temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca de 140°C para fornecer XIb. O composto XIb é convertido no composto XX por tratamento com bis(pi- nacolato)diboro, Pd(dppf)Cl2, e KOAc em um meio de reação fornecido por um solvente como DMF, DMSO, tolueno, ou 1,4-dioxano, a uma temperatura de cerca de 70°C a 100°C. O composto XIb é convertido no composto XXIII por tratamento com viniltrifluoroborato de potássio, um catalisador de paládio como (Ph3P)4Pd, Pd(OAc)2, Pd(dppf)Cl2 ou Pd(dppf)Cl2CH2Cl2, uma base como K3PO4, TEA, K2CO3 ou NaOAc em um meio de reação fornecido por um solvente como uma mistura de 1,4- dioxano e água, a uma temperatura de cerca de 100 °C a 110 °C. O composto XXIII é convertido no composto VIIIb por (i) tratamento com ozônio em um meio de reação fornecido por um solvente como dicloro- metano, MeOH, ou misturas dos mesmos, a uma temperatura de cerca de -78 °C seguido pela adição de trifenilfosfina ou sulfeto de dimetila, ou (ii) tratamento com OsO4 em um meio de reação fornecido por um sol- vente como uma mistura de 1,4-dioxano e água, seguido por periodato de sódio ou (iii) tratamento com K2OsO42H2O na presença de periodato de sódio em um meio de reação fornecido por um solvente como uma mistura de 1,4-dioxano e água. Esquema 6
[0179] Conforme representado no Esquema 6, o composto XXIV é convertido no composto XXV por tratamento com R36-LG (LXXVI), em que R36 é cicloalquila -C3-C4 ou per-haloalquila -C1-C4 e LG é definido acima, na presença de uma base como hidrato de hidróxido de césio ou carbonato de potássio em um meio de reação fornecido por um solvente como DMSO, DMF e água ou misturas dos mesmos a uma temperatura de cerca de 150°C. O composto XXV é convertido no composto XXVI por (i) uma reação de halogenação com bromo na presença de acetato de sódio em um meio de reação fornecido por um solvente como ácido acético ou (ii) com NBS em um meio de reação fornecido por um sol- vente como ácido acético. O composto XXVI é convertido no composto XXVII por alquilação da anilina com R1-LG (LXXIX), sendo que LG é um grupo de saída conforme definido acima, na presença de uma base como hidreto de sódio em um meio de reação fornecido por um solvente como DMF. O composto XXVII é convertido no composto XXVIII por uma redução do grupo nitro com ferro ou zinco em um meio de reação fornecido por um solvente como acetona, etanol, água, ácido acético, solução aquosa de cloreto de amônio ou misturas dos mesmos, a uma temperatura de cerca de 0°C a uma temperatura aproximadamente igual à temperatura ambiente. Alternativamente, essa redução é reali- zada por hidrogenação com o uso de um catalisador que é um sólido finamente granulado composto principalmente de níquel derivado de uma liga de níquel-alumínio, como níquel de Raney, em um meio de reação fornecido por um solvente como etanol sob uma atmosfera de gás hidrogênio. O composto XXVIII é convertido no composto XIa por ciclização com nitrato de sódio na presença de um ácido como ácido sulfúrico aquoso ou HCl aquoso em um meio de reação fornecido por um solvente como água, ácido acético ou metanol, ou mistura dos mes- mos. Esquema 7
[0180] Conforme ilustrado no Esquema 7, o composto XXIX é con- vertido no composto XXV por deslocamento do átomo de flúor com R1- NH2 (LXXX); com ou sem uma base como trietilamina; com ou sem um meio de reação fornecido por um solvente como etanol ou acetonitrila a uma temperatura na faixa entre cerca de 50°C e cerca de 150°C durante um período de tempo na faixa entre 4 e 48 horas. O composto XXV é convertido no composto XIa por um processo de três etapas que inclui uma reação de brominação, uma reação de redução de grupo nitro e uma reação de ciclização. As condições para estas reações são con- forme descrito no Esquema 6 da seguinte forma: as condições da rea- ção de brominação são conforme descrito na conversão de XXV a XXVI, as condições do grupo nitro são conforme descrito na conversão de XXVII a XXVIII e as condições da reação de ciclização são conforme descrito na conversão de XXVIII a XIa. Alternativamente, o composto XXV é convertido no composto XIa com o uso de um processo de três etapas similar no qual a ordem das etapas de reação é uma reação de redução de grupo nitro, então uma reação de ciclização, seguida de uma reação de brominação. Esquema 8
[0181] Conforme descrito no Esquema 8, o composto L é convertido no composto LI por um processo em duas etapas. Na primeira etapa, o átomo de cloro é deslocado por R9-NH2 (LXXXI) em um meio de reação fornecido por um solvente como metanol a uma temperatura de cerca de 110 °C. Na segunda etapa, a anilina produzida na primeira etapa (estrutura não mostrada) é tratada com bromo em um meio de reação fornecido por um solvente como ácido acético para fornecer o composto LI. O composto LI é convertido no composto LII por acoplamento a 3,3-dietoxiprop-1-ino (estrutura não mostrada) com o uso de um catalisador de paládio como Pd(PPh3)2Cl2 na presença de aditivos como CuI e trietilamina a uma tem- peratura de cerca de 65°C durante cerca de 1,5 hora. O composto LII é convertido no composto LIII por tratamento com um reagente como TBAF em um meio de reação fornecido por um solvente como THF a uma tem- peratura de cerca de 65°C. O composto LIII é convertido no composto LIV usando-se um ácido como HCl em um meio de reação fornecido por um solvente como 1,4-dioxano. O composto LIV é convertido no composto XIV com um reagente como 2-(dietoxifosforil)acetato de etila (estrutura não mostrada) com o uso de uma base como hidreto de sódio em um meio de reação fornecido por um solvente como THF. Esquema 9
[0182] Conforme mostrado no Esquema 9, o composto XIV é con- vertido no composto VIIIa pelo tratamento com ozônio em um meio de reação fornecido por um solvente como diclorometano, MeOH, ou mis- turas dos mesmos, a uma temperatura de cerca de -78 °C a cerca de 15 °C seguido pela adição de trifenilfosfina ou sulfeto de dimetila. Esquema 10a
[0183] Conforme representado no Esquema 10a, o composto LVa é convertido no composto LVIIa pelo acoplamento a um reagente de amina LVIa com o uso de uma base como carbonato de potássio em um meio de reação fornecido pela mistura de solventes como THF e água. Essas condições são chamadas de "condições de reação de formação de sulfonamida". O composto LVIIa é convertido nos compostos IIIa’ através de um processo em duas etapas.
A primeira etapa desse pro- cesso de duas etapas é a remoção do grupo protetor terc-butilcarboxila para produzir a amina livre (estrutura de amina livre não mostrada). Nesta primeira etapa, o composto LVIIa é tratado com TFA em um meio de reação fornecido por um solvente como diclorometano.
Essas condi- ções são chamadas de "condições de remoção do grupo protetor terc- butilcarboxila". Na segunda etapa deste processo de duas etapas, a amina livre produzida na etapa 1 é ciclizada para IIIa’ pelo tratamento com uma base como trietilamina ou DIPEA a uma temperatura na faixa de cerca da temperatura de refluxo de THF ou tolueno a cerca de 160 °C em um meio de reação fornecido por um solvente como tolueno, DMSO ou THF.
Essas condições são chamadas de "condições de ciclização com base". Quando esta reação é realizada com o composto LVIa em que Z é N-Cbz, então, o grupo Cbz do composto IIIa’ pode ser removido com o uso de condições de hidrogenólise como Pd(OH)2/C sob H2 em um solvente como MeOH a uma temperatura na faixa de cerca da tem- peratura ambiente a cerca de 50°C.
Essas condições são chamadas de "condições de remoção do grupo protetor Cbz". A amina livre que é pro- duzida a partir dessa remoção de Cbz pode, então, ser metilada por tratamento com HCHO aquoso a 37% e NaBH3CN em uma mistura de solventes como MeOH:DCM (2:1) a uma faixa de temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca de 50°C para fornecer o composto IIIa’, sendo que Z é NMe.
Esquema 10b
[0184] Conforme representado no Esquema 10b, o composto LVb é convertido no composto LVIIb pelo acoplamento a um reagente de amina LVIb (produzido conforme mostrado no Esquema 11) com o uso de condições de reação de formação de sulfonamida. O composto LVIIb é convertido no composto IIIb através de um processo em duas etapas. Nesta primeira etapa, o composto LVIIb é submetido a condições de remoção do grupo protetor ter-butilcarboxila. Na segunda etapa desse processo de duas etapas, a amina livre produzida na etapa um é cicli- zada para IIIb’ com o uso das condições de ciclização com base. Esquema 10c
[0185] Conforme representado no Esquema 10c, o composto LVc é convertido no composto LVIIc por acoplamento a um reagente aminado LVIc com o uso de condições de reação de formação de sulfonamida. O composto LVIIc é convertido no composto IIIc’ pelo tratamento com uma base como carbonato de potássio ou terc-butóxido de potássio em um meio de reação fornecido por um solvente como DMSO ou água, ou mis- turas dos mesmos, a uma faixa de temperatura de cerca de 80 °C a cerca de 110 °C durante uma faixa de tempo entre 2 e 40 horas. Essas condi- ções são chamadas de "condições de ciclização com base alternativas". No reagente de amina, LVIc, quando R22 e R23 são considerados em con- junto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar uma azetidina, pirrolidina ou piperidina, o átomo de nitrogênio da azetidina, pirrolidina ou piperidina é protegido com um grupo protetor como grupo terc-butilcarbo- xila. Esse grupo protetor poderia, então, ser removido após o composto
IIIc’ ter sido formado com o uso de "condições de remoção do grupo pro- tetor terc-butilcarboxila". Esquema 10d
[0186] Conforme representado no Esquema 10d, o composto LVd é convertido no composto LVIId por acoplamento a um reagente de amina LVId com o uso de condições de reação de formação de sulfonamida. O composto LVII é convertido no composto III’ com o uso de condições de ciclização com base alternativas. Esquema 10e
[0187] Conforme representado no Esquema 10e, o composto LVd é convertido no composto CXX por acoplamento a um reagente amina XXXe com o uso de condições de reação de formação de sulfonamida. O composto CXX é convertido no composto CXXI pela remoção do grupo protetor (PG) com o uso de condições de remoção do grupo pro- tetor Cbz quando PG é Cbz. O composto CXXI é convertido no com- posto III’d em condições de ciclização com base alternativas. Esquema 11
[0188] Conforme descrito no Esquema 11, o composto LX é conver- tido no composto LXI pelo tratamento do composto LX com uma base como LDA em um meio de reação fornecido por um solvente como THF, éter, hexanos, tolueno e misturas dos mesmos e, então, adicionando um reagente haleto de alquila R20-LG (LXXXII). O composto LXI é con- vertido no composto LVIb com o uso de um catalisador que é um sólido finamente granulado composto principalmente de níquel derivado de uma liga de níquel-alumínio, como níquel de Raney, em um meio de reação fornecido por uma mistura de solvente como metanol e amônia aquosa, sob uma atmosfera de hidrogênio. Esquema 12a
[0189] Conforme mostrado no Esquema 12a, o composto LXX é convertido no composto LXXI por tratamento com HBF4 e nitrito de terc-
butila em um meio de reação fornecido por um solvente como acetoni- trila a uma temperatura de cerca de 0°C.
O composto LXXI, mostrado acima entre colchetes, não é isolado, e é convertido no composto LXXII pela adição da solução de reação contendo LXXI a uma solução sepa- rada de CuCl em um meio de reação fornecido por um solvente como ácido acético que é saturado por borbulhamento com gás SO 2. O com- posto LXXII é convertido no composto LXXXIV com o uso de um pro- cesso em duas etapas, sendo que o composto LXXII é acoplado ao composto LVIa com o uso de condições de reação de formação de sul- fonamida.
Este produto é então submetido às condições de remoção do grupo protetor ter-butilcarboxila para fornecer o composto LXXXIV.
O composto LXXXIV é convertido no composto LXXIII usando-se condição de ciclização catalisada por base ou condição de ciclização catalisada por base alternativa.
O composto LXXIII é convertido nos compostos IIIa', em que R26 é -CN, por uma reação de cianação catalisada por pa- ládio.
Essa reação de cianação é obtida com o uso de um catalisador de paládio como Pd(dppf)Cl2 ou Pd2(dba)3, com o uso de cianeto de zinco, zinco como um aditivo, e com ou sem X-Phos adicionado, em um meio de reação fornecido por um solvente como DMF ou DMA, a uma temperatura de cerca de 110 °C a cerca de 140 °C por um intervalo de tempo de 3 a 16 horas.
Estas condições são chamadas de "condições de reação de cianação catalisada por paládio". Esquema 12b
[0190] Conforme mostrado no Esquema 12b, o composto LXXIV é convertido no composto LXXXIII com o uso de um processo em duas etapas em que o composto LXXIV é acoplado ao composto LVIb (pro- duzido conforme mostrado no Esquema 11) com o uso de condições de reação de formação de sulfonamida. Esse produto é, então, submetido a condições de remoção do grupo protetor terc-butilcarboxila para for- necer o composto LXXXIII. O composto LXXXIII é convertido no com- posto LXXV com o uso da condição de ciclização catalisada por base ou da condição de ciclização catalisada por base alternativa. O com- posto LXXV é convertido no composto IIIb’, em que R18 é -CN, com o uso de condições de reação de cianação catalisada por paládio. Esquema 13
[0191] Conforme mostrado no Esquema 13, o composto XC é con- vertido no composto XCI mediante sua submissão às condições de hi- drólise ácida como HCl aquoso em um meio de reação fornecido por solventes como água, dioxano, THF ou misturas dos mesmos em uma faixa de temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca da tem- peratura de refluxo do solvente. O composto XCI é convertido no com- posto XCII sob condições de carbonilação, usando-se um catalisador como Pd(OAc)2, um aditivo como dccp•2HBF4 na presença de uma base como K2CO3 em um meio de reação fornecido por um solvente como MeOH a uma temperatura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente sob uma atmosfera de CO a uma faixa de pressão de cerca de 15 psi a cerca de 50 psi. O composto
XCII é convertido em XCIII pelo tratamento do mesmo com POBr3 em um meio de reação fornecido por um solvente como tolueno a uma tem- peratura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca da tempe- ratura de refluxo do solvente. O composto XCIII é convertido no com- posto XCIV por redução com um reagente como boro-hidreto de sódio em um meio de reação fornecido por um solvente como THF a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 30°C. O composto XCIV é convertido no composto XCV mediante sua submissão às con- dições do grupo protetor TBS. Esquema 14
[0192] Conforme mostrado no Esquema 14, o composto XCVI é convertido no composto XCVII por redução com um reagente como boro-hidreto de sódio em um meio de reação fornecido por um solvente como THF a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 30 °C. O composto XCVII é convertido no composto XCVIII, submetendo XCVII às condições do grupo protetor TBS. Esquema 15
[0193] Conforme mostrado no Esquema 15, o composto XVII é con- vertido no composto XCIX com o uso de cloreto de tionila em um meio de reação fornecido por um solvente como metanol a uma temperatura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 50°C.
XCIX é convertido no com- posto C por redução com um reagente como boro-hidreto de sódio em um meio de reação fornecido por um solvente como THF a uma tempe- ratura na faixa de cerca de 0°C a cerca de 30°C.
O composto C é con- vertido no composto CI mediante sua submissão às condições do grupo protetor TBS.
O composto CI é convertido no composto CII sob condi- ções de carbonilação, usando-se um catalisador como Pd(dppf)2Cl2 na presença de uma base como TEA em um meio de reação fornecido por solventes como MeOH, DMF ou misturas dos mesmos a uma faixa de temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C sob uma atmosfera de CO a uma faixa de pressão de cerca de 15 psi a cerca de 50 psi.
O composto CII é convertido em CIII por tratamento com DIBAL-H em um meio de reação fornecido por um solvente como diclo- rometano a uma temperatura na faixa de cerca de -78°C a cerca de - 50°C.
Esquema 16
[0194] Conforme mostrado no Esquema 16, o composto CVIII é pre- parado a partir do composto CIV através de várias vias diferentes de- pendendo das condições usadas e da escolha do substituinte R24. Por exemplo, o composto CIV é convertido no composto CV através de uma reação de duas etapas.
Na primeira etapa, o composto XXXa ou XXXb é tratado com tBuOK ou NaH em um meio de reação fornecido por um solvente como t-butanol quando se usa tBuOK ou THF quando se usa NaH.
O produto desta primeira etapa é então adicionado a uma solução do composto CIV em a em um meio de reação fornecido por um solvente como DMSO a uma temperatura na faixa de cerca da temperatura am- biente a cerca de 100°C.
Alternativamente, o composto CIV é convertido no composto CV através de um processo de duas etapas diferente.
Na primeira etapa, o composto XXXa ou XXXb é tratado com tBuOK ou NaH em um meio de reação fornecido por um solvente como t-butanol quando se usa tBuOK ou como THF quando se usa NaH.
O produto desta primeira etapa é então adicionado a uma solução do composto CIV em um meio de solvente como tolueno sob condições de catálise de paládio com o uso de reagentes como NaH, Pd2dba3, 2-(di-t-butilfos- fino)-1,1'-binaftila racêmica, a uma temperatura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente.
Alternativamente, o composto CIV é convertido no composto CV pelo tratamento do composto CIV com o composto XXXc ou XXXd em um meio de reação fornecido por um solvente como DMSO a uma tempe- ratura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C.
O composto CV é convertido no composto CVII por acoplamento do mesmo com o composto II sob condições de reação de Mitsunobu.
Al- ternativamente, o composto CV é convertido no composto CVII por aco- plamento com o composto V em uma reação de alquilação.
Esta reação de alquilação é realizada pelo tratamento do composto CV com uma base como hidreto de sódio, terc-butóxido de potássio ou K2CO3, em um meio de reação fornecido por solventes como THF, DMF, CH 3CN ou misturas dos mesmos.
O composto V é então adicionado a esta mistura para fornecer o composto CVII.
Essas condições são chamadas de "condições de reação de alquilação". O composto CIV é convertido no composto IVC por acoplamento do mesmo com II sob condições de re- ação de Mitsunobu.
Alternativamente, o composto CIV é convertido no composto IVC por acoplamento com o composto V sob condições de reação de alquilação.
O composto CVI é convertido em CVII nas condi- ções descritas acima para a conversão do composto CIV no composto CV.
O composto CVII é convertido no composto CVIII sob condições básicas de reação de hidrólise.
Alternativamente, a hidrólise também é realizada sob condições ácidas usando-se TFA em um meio de reação fornecido por solvente como DCM a uma faixa de temperatura de cerca da temperatura ambiente a cerca da temperatura de refluxo do solvente.
Essas condições são chamadas de "condições de hidrólise ácida". Nos casos em que o R35 é Bn, condições de hidrogenação são usadas para a remoção do grupo benzila como condições de hidrogenação de trans- ferência com o uso de Pd/C como o catalisador e ciclo-hexadieno em um meio de reação fornecido por um solvente como etanol a uma tem- peratura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca da tempe- ratura de refluxo do solvente.
Alternativamente, o grupo benzila é remo- vido com o uso de Pd(OH)2/C a 10% ou Pd/C a 10% em um meio de reação como metanol como solvente a uma temperatura na faixa de cerca da temperatura ambiente a cerca de 50°C sob uma atmosfera de gás H2, sendo que a reação pode ser conduzida em um frasco de reação convencional ou com o uso de um reator de hidrogenação de fluxo con- tínuo.
As condições acima para remover um grupo benzila são chama- das de "condições de desproteção de benzila". Quando os compostos XXXb e XXXc são usados, o grupo protetor, PG, é removido com o uso de condições de desproteção TBS quando PG é TBS ou condições do grupo protetor benzila quando PG é benzila.
Esquema 17
Esquema 18
Esquema 19
[0195] Conforme mostrado no Esquema 19, o composto CVIII é pre- parado a partir do composto CIV por uma via que prossegue através dos intermediários chave CXX e CXXI. O composto CIV é transformado no composto CXX por uma sequência de duas etapas. Na primeira etapa, nas condições de reação de Heck, o composto CIV em R29 é halo é convertido no composto CIV em R29 é (CH3)3(C)C(O)CH=CH (estru- tura não mostrada), usando-se acrilato de terc-butila, um catalisador como acetato de paládio, aditivos como trietilamina e 2-(di-terc-butilfos- fino)bifenila, em um meio de reação fornecido por um solvente como DMF a uma temperatura de cerca de 120 °C. Na segunda etapa, o com- posto CIV em que R29 é (CH3)3(C)C(O)CH=CH- é reduzido ao composto CIV em que R29 é (CH3)3(C)C(O)CH2CH2 (composto CXX) sob uma at- mosfera de gás hidrogênio, a uma pressão de cerca de 50 psi, com o uso de um catalisador como paládio em carbono, em um meio de reação fornecido por um solvente como metanol a uma temperatura a cerca da temperatura ambiente. O composto CXX é transformado no composto
CXXI por uma sequência de duas etapas. Na primeira etapa, o com- posto CXX e o composto II (mostrado no Esquema 1) são acoplados sob condições de reação de Mitsunobu conforme descrito acima no Es- quema 1. Na segunda etapa, o grupo protetor ter-butilcarboxila é remo- vido sob as condições de reação descritas acima no Esquema 10a. O composto CXXI é transformado no composto CVIII por uma sequência de reação em duas etapas ou uma sequência de reação em três etapas dependendo do substituinte R24. Se o substituinte R24 contém uma amida primária (substituinte AA), uma amida substituída por ciclobutila secundária (substituinte BB), ou um grupo etanolamina amida (substi- tuinte CC), então, a sequência de reação em duas etapas é usada. Na primeira etapa da sequência de reação de duas etapas, uma ligação amida é formada com a amina adequada na presença de aditivos como HATU e DIPEA em um meio de reação fornecido por um solvente como DMF a uma temperatura aproximadamente igual à temperatura ambi- ente. Na segunda etapa da sequência de reação em duas etapas, o grupo protetor ácido R35 é removido sob condições básicas de hidrólise (R35 = metila) ou sob condições de hidrogenação (R35 = Bn) conforme descrito no Esquema 16. No caso em que o substituinte R 24 é o grupo N-(2-(2-aminoetóxi)etil)propionamida (substituinte DD), a sequência de reação em três etapas é seguida. Essa sequência de reação em três etapas consiste na sequência de reação de duas etapas acima, seguida pela adição de uma terceira etapa, em que o NH2 terminal do substi- tuinte DD é desprotegido. A desproteção do grupo Boc sob as condições de remoção do grupo protetor terc-butilcarboxila descritas no Esquema 10a.
[0196] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar aspectos adicionais da invenção e das várias modalidades preferenciais.
[0197] Para a obtenção dos compostos descritos nos exemplos abaixo, bem como dos dados analíticos correspondentes, foram seguidos os protocolos experimentais e analíticos apresentados a seguir, exceto onde indicado em contrário.
[0198] As misturas de reação foram magneticamente agitadas à tem- peratura ambiente. Quando as soluções são caracterizadas como "secas", elas foram, em geral, submetidas à secagem com um agente secante como Na2SO4 ou MgSO4. Nos casos em que as misturas, soluções e ex- tratos foram "concentrados", os mesmos foram tipicamente concentrados em um evaporador giratório sob pressão reduzida.
[0199] Cromatografia de camada fina foi realizada com o uso de placas de gel de sílica pré-revestidas com gel de sílica 60 F254 da Merck 2,5 cm x 7,5 cm, 250 µm ou 5,0 cm x 10,0 cm, 250 µm.
[0200] Cromatografia em coluna flash (FCC) de fase normal foi re- alizada em coluna com gel de sílica (SiO2) eluída com NH3 2 M em MeOH/ CH2Cl2, exceto onde especificado em contrário.
[0201] Espectros de massa (MS, "mass spectra") foram obtidos em um equipamento Agilent série 1100 MSD, com o uso de ionização por electrospray (ESI) em modo positivo, exceto onde indicado em contrá- rio. A massa calculada (calc.) corresponde à massa exata.
[0202] A cromatografia líquida de alto desempenho foi realizada conforme descrito para os compostos individuais. A purificação do com- posto foi feita, em alguns casos, por HPLC ácida que envolveu a purifi- cação em um sistema de HPLC de fase reversa com o uso de diferentes fases móveis que começaram inicialmente com uma fase móvel de 5% de ACN em H2O (ambos com 0,05% de TFA) que foi mantida durante 1 minuto, então mudada para um gradiente de 5 a 99% de ACN durante 6 minutos, que foi mantido a 99% de ACN durante 3 minutos, com uma vazão de 80 mL/min. Os seguintes artigos de teste foram usados: Wa- ters Xbridge Prep OBD C18 (tamanho dos poros de 130 Å, área superfi- cial de 185 m2/g, carga de carbono de 18%), Phenomenex Luna C18, (tamanho dos poros de 100 Å, área superficial de 440 m2/g, carga de carbono de 19%), Phenomenex Synergi-Max C18 (tamanho dos poros de 100 Å, área superficial de 475 m2/g, carga de carbono de 11 a 19%), SunFire Prep C18 OBD (tamanho dos poros de 100 Å, área superficial de 340 m2/g, carga de carbono de 16%) e Phenomenex Gemini (tama- nho dos poros de 110 Å, área superficial de 375 m2/g, carga de carbono de 14%).
[0203] A SFC foi realizada conforme descrito para compostos indi- viduais com o uso das seguintes colunas de fase estacionária Chiralpak AD-H, Chiralpak IG, Chiralpak IC, Chiralpak AS-H, Chiralcel OJ-H, Chi- ralcel OZ-H, Phenomenex celulose-2, Whelk O1 (S,S). As fases móveis usadas são descritas nas descrições experimentais individuais e nor- malmente consistiram em quantidades variadas de CO2 e solventes al- coólicos como metanol, etanol, isopropanol, EtOH/H2O contendo 0,1% de NH3.
[0204] Espectros de ressonância magnética nuclear (RMN) foram obtidos em espectrômetros Bruker modelo DRX. O formato dos dados de RMN 1H abaixo consiste em: deslocamento químico em ppm em campo baixo da referência de tetrametilsilano ou ao prótio residual no solvente (multiplicidade, constante de acoplamento J em Hz, integra- ção).
[0205] Os nomes químicos foram gerados usando-se o software ChemDraw (CambridgeSoft, Cambridge, MA, EUA) ou ACD/Nome Ver- são 9 (Advanced Chemistry Development, Toronto, Ontário, Canadá).
[0206] Para fornecer uma descrição mais concisa, algumas das ex- pressões quantitativas aqui apresentadas não são qualificadas com o termo "cerca de". Para proporcionar uma descrição mais concisa, algu- mas das expressões quantitativas aqui apresentadas não estão qualifi- cadas com o termo "cerca de. Deve-se compreender que, se o termo "cerca de" for usado explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a referir-se ao valor real fornecido, desti- nando-se também a se referir à aproximação a esse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo equivalen- tes e aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido.
[0207] Sempre que um rendimento for apresentado como porcenta- gem, esse rendimento se refere a uma massa da entidade para a qual o rendimento é dado, com respeito à quantidade máxima da mesma en- tidade que poderia ser obtida sob condições estequiométricas específi- cas. As concentrações de reagentes que são fornecidas como porcen- tagens se referem a razões entre massas, exceto onde indicado em contrário. Intermediário 1: 5,5-Dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0208] Etapa A: 2-((2-Cloropiridina-3-sulfonamido)metil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila. K2CO3 (22,6 g, 163 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (50,08 g, 233,7 mmol), em THF (525 mL) e H2O (105 mL). Foi, então, adicionado cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila (33,0 g, 156 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por 6,5 horas. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas, secas com MgSO4 anidro, filtradas e con- centradas até a secura sob pressão reduzida e purificadas por croma- tografia em coluna flash (eluente: hexanos/acetato de etila, 1:0 a 1:1, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (60 g, 99%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C16H24ClN3O4S, 389,1; m/z encontrada, 290,1 [M – BOC + H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,73 (s, 1H), 4,38 (dt, J = 10,2, 5,5 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,93 (dt, J = 12,3, 5,1 Hz, 1H), 2,74 – 2,69 (m, 1H), 2,05 (s, 1H), 1,62 – 1,52 (m, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,39 (tdd, J = 10,1, 4,8, 2,5 Hz, 2H).
[0209] Etapa B: 5,5-Dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. Uma solução de TFA a 20% em DCM (165 mL, 2,15 mol) foi adicionada a 2-((2-cloropiridina-3-sulfona- mido)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (55,0 g, 141 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente, concentrada até a secura sob pressão reduzida e redissolvida em tolu- eno (645 mL). TEA (119,1 mL, 857,2 mmol) foi adicionada e a mistura resultante foi aquecida até o refluxo durante 15 horas, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: hexanos/acetato de etila, 1:0 a 0:1, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (31 g, 82%) (95% de pureza)). MS (ESI): massa cal- culada para C11H15N3O2S, 253,1; m/z encontrada, 254,2 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 8,24 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,36 – 4,20 (m, 2H), 3,49 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 3,44 – 3,31 (m, 2H), 1,84 – 1,74 (m, 3H), 1,71 – 1,55 (m, 3H). Intermediário 2: 5,5-Dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0210] A mistura racêmica de enantiômeros de 5,5-dióxido de
7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 1, 31 g) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 70% de CO 2, 30% de MeOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (14,6 g) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C11H15N3O2S, 253,1; m/z encontrada, 254,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,25 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,37 – 4,28 (m, 1H), 4,24 (dt, J = 13,3, 4,9 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J = 13,4, 11,9, 6,4 Hz, 1H), 3,47 – 3,32 (m, 2H), 1,87 – 1,75 (m, 3H), 1,72 – 1,56 (m, 3H). Intermediário 3: 5,5-Dióxido de (*R)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0211] O segundo isômero que eluiu da separação de isômeros por SFC quiral descrita no Intermediário 2 (15,2 g) foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C11H15N3O2S, 253,1; m/z encontrada, 254,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,23 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 5,42 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 4,31 (dq, J = 12,0, 4,7 Hz, 1H), 4,23 (dt, J = 13,3, 4,8 Hz, 1H), 3,50 (ddd, J = 13,5, 12,0, 6,4 Hz, 1H), 3,47 – 3,31 (m, 2H), 1,85 – 1,73 (m, 3H), 1,69 – 1,55 (m, 3H). Intermediário 4: 5,5-Dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina.
[0212] Etapa A: (R)-2-(((2-Cloropiridina)-3-sulfonamido)metil)pirroli-
dina-1-carboxilato de terc-butila. Água (17 mL) foi adicionada a uma so- lução de (R)-2-(aminometil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (7,50 g, 37,4 mmol) em THF. K2CO3 (3,67 g, 26,6 mmol) e cloreto de 2-cloro- piridina-3-sulfonila (5,25 g, 24,8 mmol) foram sequencialmente adicio- nados e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. O THF foi removido sob pressão reduzida e a mistura foi partici- onada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 20% de EtOAc/DCM, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (8,9 g, 95%). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,39 – 8,26 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,74 – 3,51 (m, 1H), 3,12 (t, J = 14,1 Hz, 3H), 2,93 – 2,78 (m, 1H), 1,94 – 1,63 (m, 4H), 1,36 (s, 9H).
[0213] Etapa B: 5,5-Dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina. TFA em DCM (1:4 v/v, 80 mL) foi adicionado a (R)-2-(((2-cloropiridina)-3-sulfonamido)metil)pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila (8,50 g, 22,6 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 1 hora e os solventes foram re- movidos sob pressão reduzida. THF (80 mL) e TEA (20 mL, 143,8 mmol) foram adicionados e a mistura resultante foi aquecida até o refluxo du- rante 18 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente e os solventes foram removidos sob pressão reduzida. Acetato de etila foi adi- cionado ao resíduo. A solução resultante foi lavada com salmoura, seca com MgSO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: 0 a 30% de EtOAc/DCM, eluição gradiente) para fornecer o com- posto do título (4,7 g, 86%). MS (ESI): massa calculada para
C10H13N3O2S, 239,1; m/z encontrada, 240,1 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,94 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 4,25 – 4,15 (m, 1H), 3,66 – 3,56 (m, 1H), 3,56 – 3,48 (m, 1H), 3,29 (dd, J = 13,2, 3,4 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 13,2, 11,9 Hz, 1H), 2,15 – 2,02 (m, 1H), 1,94 – 1,84 (m, 2H), 1,74 – 1,65 (m, 1H). Intermediário 5: 1',1'-Dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0214] Etapa A: 2-Cloro-N-((1-hidroxiciclopropil)metil)piridina-3-sul- fonamida. Uma solução de cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila (13,0 g, 61,3 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada por gotejamento a uma mis- tura de 1-(aminometil)ciclopropanol (5,0 g, 57 mmol), K2CO3 (15,0 g, 109 mmol), THF (20 mL) e H2O (10 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agi- tada durante 12 horas com aquecimento gradual até a temperatura am- biente antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. A reação foi diluída com água (150 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida para fornecer o composto do título (10 g) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C9H11ClN2O3S, 262,0; m/z encontrada, 262,8 [M+H]+.
[0215] Etapa B: 1',1'-Dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. t-BuOK (10 g, 89 mmol) foi adicio- nado em porções a uma solução de 2-cloro-N-((1-hidroxiciclopropil)me- til)piridina-3-sulfonamida (10 g) em DMSO (50 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi aquecida até 80°C durante 4 horas antes de ser concen- trada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (100 mL) e o pH foi ajustado para ~6 com HCl aquoso 1 N. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combina- das, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 1:4, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (4,3 g, 47%) como um só- lido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C9H10N2O3S, 226,0; m/z encontrada, 227,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 - 8,35 (m, 1H), 8,24 - 8,13 (m, 2H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 3,54 - 3,43 (m, 2H), 0,91 - 0,84 (m, 2H), 0,77 - 0,70 (m, 2H). Intermediário 6: 1',1'-Dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0216] Etapa A: 2-Cloro-N-((1-hidroxiciclopropil)metil)-5-metilpiri- dina-3-sulfonamida. Cloreto de 2-cloro-5-metilpiridina-3-sulfonila (89,0 g, 394 mmol) em THF (300 mL) foi adicionado por gotejamento a uma mistura de 1-(aminometil)ciclopropanol(68,5 g, 413 mmol) e K2CO3 (136 g, 984 mmol) em THF (1,3 L) e H2O (400 mL) mantendo, ao mesmo tempo, a temperatura interna em torno de 0~ 5°C. A mistura reacional foi deixada para aquecer naturalmente até a temperatura ambiente e foi agitada a 25°C durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com água (500 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (500 mL x 1, 300 mL x 2). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (800 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (eluente: éter de petróleo/acetato de etila/etanol, 9:3:1 a 3:1:0, eluição gradiente), se- guido de trituração em MTBE (120 mL) para fornecer o composto do título (42 g, 39%). MS (ESI): massa calculada para C10H13ClN2O3S, 276,1; m/z encontrada, 276,8 [M+H]+.
[0217] Etapa B: 1',1'-Dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. Uma solução aquosa de K2CO3 (3 M, 152 mL) foi adicionada a uma mistura de 2-cloro-N-((1-hi- droxiciclopropil)metil)-5-metilpiridina-3-sulfonamida (42,0 g, 152 mmol) em DMSO (800 mL) e a solução foi agitada a 95°C durante 40 horas sob N2. Uma suspensão marrom preta foi obtida. A mistura foi diluída com H2O (1,5 L) e HCl 4 N em MeOH foi adicionado à solução até o pH atingir ~ 7. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 500 mL). Es- sas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (1 L), secas com Na2SO4 ani- dro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:1 a 1:4, eluição gradiente) e triturado em MTBE (100 mL) durante 0,5 hora para fornecer o composto do título (21,5 g, 59%). MS (ESI): massa calculada para C10H12N2O3S, 240,1; m/z encontrada, 241,3. [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H) 8,13 (br s, 1H) 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H) 3,49 (s, 2H) 2,34 (s, 3H) 0,86 - 0,93 (m, 2H) 0,69 - 0,79 (m, 2H). Intermediário 7: 1,1-Dióxido de 2,3-di-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxati- azepina-4,3'-oxetano].
[0218] Etapa A: 2-Fluoro-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)benzenossul- fonamida. Uma mistura de 3-(aminometil)oxetan-3-ol (30,0 g, 291 mmol),
cloreto de 2-fluorobenzeno-1-sulfonila (38,0 g, 195 mmol), K2CO3 (23,0 g, 217 mmol), THF (240 mL) e H2O (60 mL) foi agitada à temperatura ambi- ente durante 2,5 horas. A mistura de reação foi vertida em H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (40 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C10H12FNO4S, 261,1: m/z encontrada, 262,2 [M+H]+.
[0219] Etapa B: 1,1-Dióxido de 2,3-di-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano]. Uma mistura de 2-fluoro- N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)benzenossulfonamida (40 g), t-BuOK (47,0 g, 419 mmol) e DMSO (150 mL) foi espargida com N 2 durante 5 minutos e foi agitada a 95°C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, acidificada até pH ~2 com HCl aquoso 5 N, e vertida em H2O (50 mL). A suspensão resultante foi fil- trada e lavada com H2O (30 mL) e éter de petróleo (20 mL). O sólido foi triturado com éter de petróleo/acetato de etila (4:1, 50 mL) e filtrado, seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (23,6 g, 62%) como um sólido amarelo. Para se obter uma segunda porção do composto do título, o filtrado foi extraído com acetato de etila (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (30 mL), secos com MgSO4 anidro, filtrados, e concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir uma segunda porção do composto do título, que foi purificado por HPLC preparativa com uma coluna Phe- nomenex Synergi Max-RP 250 x 50 mm x 10 µm (eluente: 10% a 40% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,225% de HCOOH) para produzir o produto puro. O produto foi suspenso em água (20 mL), a mistura foi congelada com o uso de gelo seco/acetona, e depois liofilizada até a secura para fornecer o composto do título (6,35 g,) como um sólido amarelo. O com- posto total obtido a partir deste experimento foi 30,0 g. LC-MS (ESI): RT = 3,27 min, massa calculada para C10H11NO4S 241,0, m/z encontrada 242,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,40 (m, 1H), 7,35 - 7,30 (m, 1H), 4,43 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,74 (d, J = 6,6 Hz, 2H). Intermediário 8: 5,5-Dióxido de 7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina.
[0220] Etapa A: 2-Ciano-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-bu- tila. N-BuLi (20 mL, 2,5 M em n-hexano, 50 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução consistindo em di-isopropilamina (8,6 mL, 61 mmol) e THF anidro (120 mL) a -78°C. A mistura resultante foi agi- tada a -78 °C por 30 minutos e foi adicionada por gotejamento a uma solução de 2-cianopirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (8,0 g, 41 mmol) em THF (150 mL) a -78°C. A mistura resultante foi agitada a - 78°C durante 2 horas e, em seguida, ela foi tratada com MeI (5,0 mL, 80 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas antes de ser res- friada com água (100 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (100 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila, 50:1 a 5:1, eluição gradiente) para fornecer o com- posto do título (5 g, 58%) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,59 (br s, 1H), 3,48 - 3,36 (m, 1H), 2,58 - 2,45 (m, 1H), 2,04 - 1,85 (m, 3H), 1,70 (br s, 3H), 1,52 (br s, 9H).
[0221] Etapa B: 2-(Aminometil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. Ni de Raney (1 g) foi adicionado a uma mistura de 2-ciano- 2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (1,0 g, 4,8 mmol), metanol (20 mL), e 25% de NH3 aquoso (5 mL) sob argônio. A mistura de reação resultante foi agitada sob H2 (15 psi) à temperatura ambiente por 2 hora. A suspensão foi filtrada através de terra diatomácea como Celite® e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (750 mg, 74%) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 3,41 - 3,28 (m, 1H), 3,23 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,08 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 2,72 - 2,59 (m, 1H), 2,12 - 1,96 (m, 1H), 1,69 - 1,54 (m, 2H), 1,47 (d, J = 13,9 Hz, 12H).
[0222] Etapa C: 2-((2-Cloropiridina-3-sulfonamido)metil)-2-metilpir- rolidina-1-carboxilato de terc-butila. Cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila (3,5 g, 16 mmol) foi adicionado em porções a uma mistura de 2-(amino- metil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,6 g, 17 mmol), K2CO3 (2,74 g, 20,0 mmol) em THF (60 mL) e H2O (15 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, antes de diluição com H2O (25 mL) e extração da camada aquosa com acetato de etila (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo/ace- tato de etila, 10:1 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (5,5 g, 85%). MS (ESI): massa calculada para C16H24ClN3O4S, 389,1; m/z encontrada, 412,0 [M+H-Na]+.
[0223] Etapa D: 2-Cloro-N-((2-metilpirrolidin-2-il)metil)piridina-3-sul- fonamida. TFA (6,5 mL, 85 mmol) foi adicionado a uma solução de 2- ((2-cloropiridina-3-sulfonamido)metil)-2-metilpirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (5,5 g, 14 mmol) em diclorometano (20 mL). A mistura resul- tante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (4 g) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purifi- cação adicional. MS (ESI): massa calculada para C11H16ClN3O2S, 289,1; m/z encontrada, 289,9 [M+H]+.
[0224] Etapa E: 5,5-Dióxido de 7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina. DIPEA (9,1 mL,55 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-N-((2-metilpirrolidin-2-il)metil)piri- dina-3-sulfonamida (4,0 g, 14 mmol) e DMSO (30 mL). A mistura resul- tante foi agitada à 160°C durante 6 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (200 mL) e a mistura resultante foi lavada com H2O (100 mL x 3). A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com o uso de uma coluna Phenomenex Gemini, 150 x 25 mm x 5 µm (eluente: 15% a 35% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,05% de NH3) para produzir o composto do título. O produto foi suspenso em água (50 mL), a mistura congelada com o uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir o composto do título (2,9 g, 82%). MS (ESI): massa calculada para C11H15N3O2S, 253,1; m/z encontrada, 254,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 - 8,32 (m, 1H), 8,04 - 7,99 (m, 1H), 7,98 - 7,92 (m, 1H), 7,02 - 6,96 (m, 1H), 3,92 - 3,82 (m, 1H), 3,31 - 3,20 (m, 2H), 3,17 - 3,08 (m, 1H), 2,01 - 1,68 (m, 4H), 0,78 (s, 3H). Intermediário 9: 5,5-Dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila.
[0225] Etapa A: Cloreto de 5-bromo-2-cloropiridina-3-sulfonila. HBF4 (29,0 mL, 189 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 5-
bromo-2-cloropiridin-3-amina (25,0 g, 121 mmol) em acetonitrila (200 mL) e a temperatura da solução foi mantida entre 0°C e 5°C. A mistura resul- tante foi agitada a 0°C durante 10 minutos antes da adição de nitrito de terc-butila (22,0 mL, 185 mmol) por gotejamento sob uma atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada a 0°C por mais 2 horas para produzir a solução um. Enquanto a solução um estava sob agitação, uma segunda solução separada foi preparada em que uma mistura de cloreto de cobre (I) (18,0 g, 182 mmol) e ácido acético (200 mL) foi resfriada até 0 °C, e gás SO2 foi borbulhado através da solução (> 1,3 M) durante 1 hora. A solução um foi, então, adicionada por gotejamento à solução dois a 0 °C sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada por 16 horas com aquecimento gradual até temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e lavada com acetato de etila (30 mL x 2). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo) para produzir o composto do título (24,5 g, 71%) como um líquido marrom. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,50 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H).
[0226] Etapa B: 2-(((5-Bromo-2-cloropiridina)-3-sulfonamido)me- til)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 2-(Aminometil)piperidina-1- carboxilato de terc-butila (18,1 g, 84,5 mmol) foi adicionado a uma sus- pensão de K2CO3 (34,9 g, 253 mmol) em THF (150 mL) e H2O (30 mL) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos a 0°C e, en- tão, tratada com cloreto de cloreto de 5-bromo-2-cloropiridina-3-sulfonila (24,5 g, 84,2 mmol). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 2,5 horas e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (50 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo:acetato de etila, 1:0 a 7:3, eluição gradi- ente) para produzir o composto do título (31 g, 74%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C16H23BrClN3O4S, 467,0; m/z encontrada, 490,1 [M+Na]+.
[0227] Etapa C: 5-Bromo-2-cloro-N-(piperidin-2-ilmetil)piridina-3- sulfonamida. TFA (69,0 mL, 995 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de 2-((5-bromo-2-cloropiridina-3-sulfonamido)metil)pipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (31 g, 66 mmol) em diclorometano (120 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada por 16 horas com aque- cimento gradual até temperatura ambiente. A seguir foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (35 g, bruto) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C11H15BrClN3O2S, 367,0; m/z encontrada, 367,8 [M+H]+.
[0228] Etapa D: 5,5-Dióxido de 3-bromo-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. DIPEA (120 mL, 881 mol) foi adicionada a uma mistura de 5-bromo-2-cloro-N-(piperidin-2-ilmetil)piri- dina-3-sulfonamida (35 g) em tolueno (120 mL). A solução resultante foi agitada a 130 °C durante 2 horas antes de ser resfriada até a tempera- tura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O re- síduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 3:1, gradiente de eluição) para produzir o composto do título (19 g, 96%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C11H14BrN3O2S, 331,0; m/z encontrada, 331,7 [M+H]+.
[0229] Etapa E: 5,5-Dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila. Zn(CN)2 (16,7 g, 142 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5,5-dióxido de 3-bromo- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (23,0 g, 69,2 mmol), Zn (906 mg, 13,9 mmol) e DMF (100 mL). A mistura resultante foi espargida com argônio durante 5 minutos e então tratada com Pd(dppf)Cl2 (5,07 g, 6,93 mmol). A mistura resultante foi espargida com argônio por mais 5 minutos e, então, agitada a 140°C durante 3 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi enxaguado com acetato de etila (10 mL x 2). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e pu- rificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petró- leo:acetato de etila, 1:0 a 1:1) para produzir o composto do título como um sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C 12H14N4O2S, 278,1; m/z encontrada, 278,9 [M+H]+. Intermediário 10: 5,5-Dióxido de (*R)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-di- pirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila.
[0230] A mistura de enantiômeros de 5,5-dióxido de 7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila (In- termediário 9, 30,0 g) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Phenomenex cellulose-2, 10 µm 250 x 50 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH/H2O com 0,1% de NH3) para fornecer 2 enantiômeros. O primeiro enantiômero que eluiu (12,9 g) foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C12H14N4O2S, 278,1; m/z encontrada, 279,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,48 - 8,00 (m, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 2H), 3,54 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 13,6, Hz, 1H), 1,79 - 1,49 (m, 6H). Intermediário 11: 5,5-Dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-di- pirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila.
[0231] O segundo enantiômero que eluiu da separação de isômeros por SFC quiral descrita no Intermediário 10 foi designado (*S) (13,1 g, 43%). MS (ESI): massa calculada para C12H14N4O2S, 278,08; m/z en- contrada, 279,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,33 - 8,30 (m, 1H), 8,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,44 - 4,34 (m, 2H), 3,54 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 3,42 - 3,35 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 13,2, 3,6 Hz, 1H), 1,79 - 1,49 (m, 6H). Intermediário 12: 5,5-Dióxido de 6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0232] Etapa A: 4-(((2-Cloropiridina)-3-sulfonamido)metil)-1,3-oxa- zinano-3-carboxilato de terc-butila. Cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila (8,9 g, 42 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(aminometil)-1,3- oxazinano-3-carboxilato de terc-butila (10 g, 46 mmol) e carbonato de potássio (6,8 g, 49 mmol) em THF (150 mL) à temperatura ambiente. Após 5 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resí- duo foi particionado entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 e filtradas. Após deixar um sólido es- facelado do filtrado. Éter etílico foi adicionado e a pasta fluida foi agitada à temperatura ambiente, os sólidos foram removidos por filtração para fornecer o composto do título (16,5 g, 100%) como um sólido. MS (ESI): massa calculada para C15H22ClN3O5S, 391,1; m/z encontrada 292,0 [M+2H-CO2tBu]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,61 – 8,55 (m, 1H), 8,45
– 8,39 (m, 1H), 7,44 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,85 – 5,32 (m, 1H), 4,28 – 4,04 (m, 1H), 3,92 – 3,67 (m, 3H), 3,60 – 3,55 (m, 1H), 3,48 – 3,40 (m, 1H), 3,23 – 2,97 (m, 2H), 1,50 (s, 9H).
[0233] Etapa B: 5,5-Dióxido de 6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina. Ácido trifluoroacético em DCM (165 mL) foi adicionado a 4-(((2-cloropiridina)-3-sulfonamido)metil)-1,3- oxazinano-3-carboxilato de terc-butila (23 g, 58,7 mmol) à temperatura ambiente. Após 2,5 horas, a mistura foi concentrada sob pressão redu- zida e o resíduo foi dissolvido em tolueno (270 mL). TEA (50,0 mL, 357 mmol) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 130°C durante mais 15 horas. A reação foi deixada para resfriar até temperatura ambi- ente e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (18,0 g) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C10H13N3O3S, 255,3; m/z encontrada, 256,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 5,46 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,38 (ddt, J = 12,0, 4,7, 2,7 Hz, 2H), 4,20 - 3,98 (m, 1H), 3,89 - 3,65 (m, 4H), 3,58 - 3,38 (m, 2H). Intermediário 13: 5,5-Dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0234] A mistura de enantiômeros de 5,5-dióxido de 6,7,7a,8,10,11- hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermedi- ário 12, 18 g) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de metanol) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (8,25 g) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C10H13N3O3S,
255,3; m/z encontrada, 256,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 5,29 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,46 – 4,37 (m, 2H), 4,05 (dt, J = 11,2, 3,7 Hz, 1H), 3,91 – 3,82 (m, 1H), 3,85 – 3,76 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, 1H), 3,60 – 3,45 (m, 2H). Intermediário 14: 5,5-Dióxido de (*R)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0235] O segundo isômero que eluiu (8,25 g) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Intermediário 13 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C10H13N3O3S, 255,3; m/z encontrada, 256,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 5,23 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,46 – 4,38 (m, 2H), 4,05 (dt, J = 11,3, 3,7 Hz, 1H), 3,92 – 3,83 (m, 1H), 3,86 – 3,77 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, 1H), 3,60 – 3,46 (m, 2H). Intermediário 15: (E)-3-(6-(Acetoximetil)-5-metilpiridin-2-il)acrilato de etila.
[0236] Etapa A: 6-Cloro-3-metilpicolinato de metila. SOCl2 (90,1 g, 757,6 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido 6-cloro-3-metilpicolí- nico (65,0 g, 379 mmol) em MeOH (300 mL) a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 15 minutos a 0°C, 0,5 hora a 20 a 30°C e 6 horas a 50°C. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc (300 mL). A fração orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de Na2CO3 (100 mL x 3), salmoura (300 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir o composto do título (133,0 g, 94%) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz CDCl3) δ 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 12 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,49 (s, 3H).
[0237] Etapa B: (6-Cloro-3-metilpiridin-2-il)metanol. A uma suspen- são de 6-cloro-3-metilpicolinato de metila (65,0 g, 350 mmol) em THF (300 mL) a 0°C sob N2 adicionou-se NaBH4 (79,5 g, 2,1 mol) em por- ções. A mistura resultante foi aquecida até 70°C e agitada por 20 minu- tos. A reação foi, então, resfriada até 20 a 30°C e MeOH (60,0 mL) foi adicionado por gotejamento ao longo de 15 minutos e a efervescência foi observada. A mistura foi agitada a 60°C durante 3 horas. A reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente, bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl (500 mL) e agitada durante 1,5 hora. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (250 mL × 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas para produzir o composto do título (104,0 g, 94%) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz CDCl3) δ 7,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 2,12 (s, 3H).
[0238] Etapa C: Acetato de 6-cloro-3-metilpiridin-2-il)metila. Cloreto de acetila (213,8 g, 2,09 mol) foi adicionado a uma solução de 6-cloro-3- metilpiridin-2-il)metanol (110,0 g, 697,9 mmol) e TEA (353 g, 3,49 mol) em THF (1,0 L) a 0°C. A mistura de reação foi agitada durante 16 horas e gradualmente aquecida até 40°C durante um período de 24 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com EtOAc (350 mL). A porção orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (250 mL x 3), salmoura (300 mL de x3), seca com Na2SO4, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila, 100:1 a 50:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (95,0 g, 68 %) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8 Hz, 1H), 5,10 (s, 2H), 2,28 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).
[0239] Etapa D: (E)-3-(6-(Acetoximetil)-5-metilpiridin-2-il)acrilato de etila. DMF (500 mL) foi adicionado a uma suspensão de 6-cloro-3-metil- piridin-2-il)acetato de metila (56,0 g, 280 mmol), acrilato de etila (112 g, 1,12 mol), TEA (56,77 g, 561,0 mmol), TBAB (78,40 g, 243,2 mmol), DPPF (22,40 g, 40,41 mmol) e Pd(OAc)2 (9,07 g, 40,4 mmol). A mistura foi espargida com N2 durante 10 minutos, aquecida até 120°C e agitada nessa temperatura sob atmosfera N2 durante 24 horas. A mistura de re- ação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc (100 mL) e a porção orgânica foi lavada sequencialmente com solução aquosa de NaHCO3 a 10% (500 mL) e salmoura (500 mL). A porção orgânica resultante foi seca com Na2SO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petró- leo/acetato de etila, 60:1 a 15:1, eluição gradiente para produzir o com- posto do título (47 g, 63%) como um óleo verde. MS (ESI): massa calcu- lada para C14H17NO4, 263,1; m/z encontrada, 263,9 [M+H]+. RMN 1H: (400 MHz CDCl3) δ 7,65 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,30 (d, J = 8 Hz, 1 H), 6,87 (d, J = 16 Hz, 1 H), 5,24 (s, 2 H), 4,29 – 4,24 (m, 2 H), 2,36 (s, 3 H), 2,16 (s, 3 H), 1,33 (t, J = 8 Hz, 3 H). Intermediário 16: 5-Bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol.
[0240] Etapa A: N-Etil-3-metil-2-nitroanilina. Etilamina (210 mL, 3,22 mol) foi adicionada a uma solução de 1-fluoro-3-metil-2-nitrobenzeno (50,0 g, 322 mmol) em etanol (500 mL). A mistura foi agitada a 50°C durante 48 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão re- duzida e o resíduo de óleo vermelho (57,0 g, 98%) foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,22 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,46 (br s, 1H), 3,21 - 3,30 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 1,28 - 1,36 (m, 3H).
[0241] Etapa B: 4-Bromo-N-etil-3-metil-2-nitroanilina. Duas batela- das dessa sequência de reação foram realizadas em paralelo. NBS (23,4 g, 131 mmol) foi adicionado em uma porção a uma mistura de N- etil-3-metil-2-nitroanilina (25,0 g, 138 mmol) em AcOH (125 mL) a 15 °C. A mistura foi agitada durante 12 minutos. As misturas de reação das duas bateladas paralelas foram combinadas. A mistura resultante foi concentrada sob pressão reduzida. DCM (500 mL) foi adicionado. A fase orgânica foi lavada com H2O (300 mL x 2), solução aquosa saturada de NaHCO3 (300 mL), seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (70,0 g, 97%) como um sólido vermelho que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0242] Etapa C: 4-Bromo-N1-etil-3-metilbenzeno-1,2-diamina. Em uma porção, Fe (32,3 g, 578 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4- bromo-N-etil-3-metil-2-nitroanilina(50,0 g, 192 mmol) e NH4Cl (62,1 g, 1,16 mol) em uma mistura de etanol (400 mL) e H2O (100 mL) a 50°C. A mistura resultante foi agitada por 12 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi então tratado com H2O (200 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (200 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (42,0 g, 94%) como um sólido vermelho que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,4 Hz, 1H),
3,45 (br s, 2H), 3,12 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,32 (br s, 3H), 1,31 (t, J = 6,4 Hz, 3H).
[0243] Etapa D: 5-Bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol. A uma mistura de 4-bromo-N1-etil-3-metilbenzeno-1,2-diamina (42,0 g, 183 mmol) em AcOH (200 mL) a 10°C foi adicionada em uma porção uma solução de NaNO2 (13,9 g, 201 mmol) em água (10,9 mL). A mis- tura foi agitada a 15 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi con- centrada sob pressão reduzida e adicionada a H2O (200 mL). Essa mis- tura foi extraída com DCM (200 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 5:1, elui- ção gradiente) para produzir o composto do título (25,0 g, 40%) como um sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C9H10BrN3, 239,0; m/z encontrada, 240,0 [M+H]+. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,66 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,55 - 1,67 (m, 3H). Intermediário 17: (E)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de etila.
[0244] Uma mistura de 5-bromo-1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol (Intermediário 16, 13,0 g, 54,1 mmol), prop-2-eno- ato de etila (6,51 g, 64,9 mmol, 7,08 mL), Pd(PPh3)4 (5,0 g, 4,33 mmol), TEA (10,9 g, 108 mmol, 15,0 mL) em DMF (65 mL) foi espargida com N2 e, então, aquecida a 130°C durante 12 horas sob N2. O resíduo foi vertido em água (200 mL) e agitado durante 10 minutos. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL x 2), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 3:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (13,0 g, 92%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C14H17N3O2, 259,1; m/z encontrada, 260,1 [M+H]+. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,63 - 4,74 (m, 2H), 4,31 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,93 (br s, 3H), 1,64 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 6,2 Hz, 3H). Intermediário 18: (5-Bromo-2-metilfenil)metanol.
[0245] Duas bateladas da reação foram executadas em paralelo. Li- AlH4 (4,74 g, 124 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-2- metilbenzoato de metila (26,0 g, 113 mmol) em THF (260 mL) a 0°C durante um período de 10 minutos sob N2. A mistura reacional foi aque- cida até 15 °C e agitada durante 12 horas. A mistura de reação foi brus- camente resfriada pela adição sequencial dos seguintes: água (4,75 mL), 15% de NaOH aquoso (4,75 mL) e água (14,2 mL). A fase aquosa foi extraída com DCM (300 mL), e esta fração de solvente orgânico foi seca com Na2SO4 anidro e filtrada. O filtrado das duas bateladas foi combinado e concentrado sob pressão reduzida para produzir o com- posto do título (42,0 g, 92%) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,00 - 7,09 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,28 (s, 3H). Intermediário 19: ((5-Bromo-2-metilbenzil)óxi)(terc-butil)dimetilsilano.
[0246] TBSCl (89,96 g, 596,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-bromo-2-metilfenil)metanol (80,0 g, 398 mmol) e imidazol (54,2 g, 796 mmol) em DMF (1,5 L) e a mistura de reação foi agitada a 25°C durante 16 horas sob N2. A mistura de reação foi vertida em H2O (2 L) e extraída com EtOAc (1 L x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com sal- moura (2 L), secas com Na2SO4 anidro e concentradas sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: éter de petróleo:acetato de etila) para produzir o composto do título (106 g, 83%) como um líquido incolor. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 2,3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,1, 0,8 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 0,84 (s, 9H). Intermediário 20: Acetato de 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)benzila.
[0247] Etapa A: Acetato de 5-bromo-2-metilbenzila. Uma solução de cloreto de acetila (10,6 mL, 149 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionada por gotejamento a 0°C durante um período de 30 minutos a uma mistura de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (25,0 g, 124 mmol) e Et3N (25,1 g, 248 mmol) em DCM (200 mL). Após a adição, a mistura de reação foi agitada a 15°C por 3 horas. Água (200 mL) foi adicionada à mistura de reação e a camada aquosa foi extraída com DCM (200 mL x 2). Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com-
binadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 15:1, eluição gradiente para produzir o composto do título (26,0 g, 86%) como um óleo amarelo claro. RMN 1 H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
[0248] Etapa B: Acetato de 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)benzila. B2Pin2 (32,6 g, 128 mmol), AcOK (15,7 g, 160 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (7,83 g, 10,7 mmol) foram adicionados sequencial- mente a uma solução de acetato de 5-bromo-2-metilbenzila (26,0 g, 106 mmol) em 1,4-dioxano (150 mL). A mistura foi agitada a 90 °C durante 12 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila, 1:0 a 15:1, eluição gradiente) para produzir o com- posto do título (5,0 g, 16%) como um sólido branco. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,70 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,14 (s, 2H), 2,38 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,35 (s, 12H). Intermediário 21: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila.
[0249] Etapa A: 3-(3-(Acetoximetil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila. Cinco bateladas dessa se- quência de reação foram realizadas em paralelo. [Rh(COD)Cl]2 (1,33 g, 2,7 mmol) foi adicionado a uma mistura de (E)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de etila (Intermediário 17, 7,0 g, 27 mmol), acetato de 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ben- zila (Intermediário 20, 15,6 g, 54,0 mmol) e KOH (1,51 g, 27 mmol) em 1,4-
dioxano (80 mL) e H2O (8 mL). A mistura foi agitada a 110 °C durante 12 hora sob N2. As cinco bateladas de misturas de reação foram combinadas, filtradas e concentradas sob pressão reduzida e purificadas por cromato- grafia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 2:1) para produzir o composto do título (30,0 g, 52%) como um óleo amarelo. RMN 1 H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,26 - 7,37 (m, 2H), 7,04 - 7,16 (m, 3H), 5,02 (s, 2H), 4,96 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,62 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 3,95 - 4,07 (m, 2H), 2,94 - 3,15 (m, 2H), 2,83 (br s, 3H), 2,22 - 2,31 (m, 3H), 2,03 - 2,09 (m, 3H), 1,58 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,08 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
[0250] Etapa B: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Uma mistura de 3-(3- (acetoximetil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoato de etila (1,39 g, 3,00 mmol) e carbonato de potássio (870,4 mg, 6,298 mmol) em etanol (15 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, então dissolvida em água e DCM. A mistura bifá- sica resultante foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,14 g, 96%) como uma espuma que foi usada sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C22H27N3O3, 381,2; m/z encontrada, 382,1 [M+H]+. Intermediário 22: 1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldeído.
[0251] Ozônio foi borbulhado em uma solução de (E)-3-(1-etil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de etila (Intermediário 17, 13,0 g, 50,1 mmol) em DCM (130 mL) a -78°C durante 45 minutos. A mistura de reação foi aquecida a 15°C e o ozônio foi purgado da mistura de reação por borbulhamento de oxigênio através da solução. Me2S (30 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada à 15°C por 12 horas. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (5,6 g, 58%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C10H11N3O, 189,1; m/z encontrada, 190,1 [M+H]+. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 10,53 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,63 - 4,77 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,66 (t, J = 6,6 Hz, 3H). Intermediário 23: 4-Bromo-2-fluoro-3-metilanilina.
[0252] Uma mistura de hidrato de hidrazina (87,4 g, 1,75 mol) e 4- bromo-2-fluoro-3-metilpiridina (32,50 g, 171,0 mmol) foi agitada a 25°C durante 6 dias. Então, solução aquosa de NaOH (70 mL, 3 M) e água (70 mL) foram adicionadas à mistura e a suspensão foi agitada a 25°C durante 1 hora. O sólido foi filtrado, lavado com água (100 mL) e seco sob pressão reduzida para produzir o composto do título (28,9 g, 84%) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purifica- ção adicional. RMN 1H: (400 MHz, CD3OD) δ 7,78 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 6,88 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 2,20 (s, 3 H). Intermediário 24: 7-Bromo-8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina.
[0253] TFAA (151,5 mL, 1,1 mol) foi lentamente adicionado a 4- bromo-2-hidrazinil-3-metilpiridina (Intermediário 23, 10,0 g, 49,5 mmol)
e a mistura foi aquecida até refluxo durante 24 horas sob uma atmosfera de N2. O resíduo foi dissolvido em EtOAc (100 mL). A solução resultante foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 mL x 2), sal- moura (80 mL), seca com Na2SO4, e concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (13,0 g, 93,8%) como um sólido ama- relo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1 H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 2,79 (s, 3 H). Intermediário 25: 3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila.
[0254] Etapa A: (E)-3-(8-Metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)acrilato de etila. Uma suspensão de 7-bromo-8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 24, 10,0 g, 35,7 mmol), acrilato de etila (10,7 g, 107,1 mmol), Pd(PPh3)4 (3,3 g, 2,9 mmol) e TEA (10,8 g, 107,1 mmol) em DMF (100 mL) foi espargida com N2 durante 10 minutos e, então, a mistura foi aquecida a 110°C e agitada sob uma atmosfera de N2 durante 58 horas. Água foi então adicionada e a mistura foi agitada durante 10 minutos. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (80 mL x 2). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com água (50 mL x 4), salmoura (50 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 6:1) para produzir o composto do título (10,7 g, 84 %) como um sólido branco. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, J = 16,0 Hz, 1 H), 7,21 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,50 (d, J = 16,0 Hz, 2 H), 4,31 (q, J = 7,2 Hz, 2 H),
2,86 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[0255] Etapa B: 3-(3-(Acetoximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Oito batela- das da reação foram executadas em paralelo. Uma mistura de (E)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)acrilato de etila (2,0 g, 6,7 mmol), acetato de 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolan-2-il)benzila (Intermediário 20, 2,91 g, 10,0 mmol), [Rh(COD)Cl] 2 (329,5 mg, 0,668 mmol) e Na2CO3 (708,4 mg, 6,7 mmol) em 1,4-dioxano (18 mL) e água (3 mL), foi aspergido com N2 durante 10 minutos e agi- tada a 80 °C sob uma atmosfera de N2 durante 25 horas. As oito bate- ladas da reação foram combinadas. A mistura resultante foi filtrada para remover sólidos e o filtrado foi coletado. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 15:1 a 8:1, eluição gra- diente) para produzir o composto do título (18,0 g, 75%) como uma goma amarela. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,18 - 7,07 (m, 3 H), 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4,97 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,08 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,14 (dd, J = 15,6, 6,8 Hz, 1 H), 3,01 (dd, J = 15,6, 6,8 Hz, 1 H), 2,86 (s, 3 H), 2,31 (s, 3 H), 2,09 (s, 3 H), 1,17 (t, J = 7,2 Hz, 3 H).
[0256] Etapa C: 3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Duas bate- ladas da reação foram executadas em paralelo. 3-(3-(Acetoximetil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila (8,5 g, 18,3 mmol) foi dissolvido em etanol (200 mL) e agitado a 25°C. HCl aquoso 2 M (90 mL) foi adicionado à solução acima e a mistura foi agitada a 25°C durante 24 horas. As duas batela- das da reação foram combinadas e a mistura de reação resultante foi lentamente bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de
NaHCO3. O etanol foi removido sob pressão reduzida e a camada orgâ- nica foi extraída com CH2Cl2 (200 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna com gel de sílica (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 8:1 a 4:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (10,0 g, 65%) como uma goma amarela. MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3, 421,2 m/z encontrada, 422,2 [M+H]+. RMN 1H: (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,25 (s, 1 H), 7,13 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 6,92 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 4,96 (t, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,06 (q, J = 7,2 Hz, 2 H), 3,15 (dd, J = 15,6, 6,8 Hz, 1 H), 3,01 (dd, J = 15,6, 6,8 Hz, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 2,29 (s, 3 H), 1,16 (t, J = 7,2 Hz, 3 H). Intermediário 26: (*S)-3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila.
[0257] A mistura de enantiômeros de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propano- ato de etila (Intermediário 25, 16 g) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 65% de CO2, 35% de MeOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isô- mero de eluição (8,04 g) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3, 421,2 m/z encontrada, 422,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 – 7,26 (m, 1H), 7,14 – 7,10 (m, 1H), 7,07 – 7,03 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,01 – 4,91 (m, 1H), 4,67 (d, J = 3,2 Hz, 2H), 4,11 – 4,02 (m, 2H), 3,20 – 3,11 (m, 1H), 3,08 – 2,98 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 – 2,06 (m, 1H), 1,20
– 1,13 (m, 3H). Intermediário 27: (*R)-3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila.
[0258] O segundo isômero que eluiu (7,94 g) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Intermediário 26 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3, 421,2 m/z encontrada, 422,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 – 7,24 (m, 1H), 7,14 – 7,10 (m, 1H), 7,08 – 7,03 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,99 – 4,94 (m, 1H), 4,67 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 4,12 – 4,01 (m, 2H), 3,20 – 3,11 (m, 1H), 3,08 – 2,97 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 – 2,09 (m, 1H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Intermediário 28: 8-Metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina- 7-carbaldeído.
[0259] Etapa A: 8-Metil-3-(trifluorometil)-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina. Uma mistura de 7-bromo-8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 24, 38,0 g, 136 mmol), triflu- oro(vinil)borato de potássio (36,3 g, 271 mmol), K 3PO4 (86,0 g, 405 mmol), 1,4-dioxano (400 mL), e H2O (80 mL) foi espargida com argônio durante 5 minutos e, então, tratada com Pd(dppf)Cl2 (5,0 g, 6,8 mmol). A mistura resultante foi espargida com argônio durante 5 minutos e, en- tão, agitada a 110°C durante 16 horas. Após o resfriamento até a tem- peratura ambiente, a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi ver- tido em H2O (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (200 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila, 10:1 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o com- posto do título (33 g, 99%) como um sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C10H8F3N3, 227,1; m/z encontrada 227,9 [M+H]+.
[0260] Etapa B: 8-Metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina- 7-carbaldeído. K2OsO4•2H2O (1,6 g, 4,3 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de 8-metil-3-(trifluorometil)-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (25,0 g, 110 mmol) e 1,4-dioxano (600 mL) em H2O destilada (600 mL). A mistura resultante foi tratada com NaIO4 (75,0 g, 351 mmol), agitada à temperatura ambiente durante 2 horas e, então, concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (150 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10: 1 a 1:1, eluição gradiente) para pro- duzir o composto do título (22 g, 87%) como um sólido cinza. MS (ESI): massa calculada para C9H6F3N3O, 229,1; encontrada, 230,0 (M+H)+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 8,52 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,98 (s, 3H). Intermediário 29: 5-Bromo-1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol.
[0261] Etapa A: N-Ciclopropil-3-metil-2-nitroanilina. Três bateladas da reação foram executadas em paralelo. Uma mistura de 1-fluoro-3-
metil-2-nitrobenzeno (10 g, 64,46 mmol), ciclopropanamina (18,40 g, 322,3 mmol, 22,33 mL) e TEA (13,05 g, 128,9 mmol) em MeCN (30 mL) foi agitada a 112°C durante 16 horas. Após o resfriamento até a tempe- ratura ambiente, as misturas de reação das três bateladas foram com- binadas, diluídas com EtOAc (200 mL) e sequencialmente lavadas com solução aquosa de NaHCO3 a 10% (100 mL) e salmoura (100 mL). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (35 g, 94%) como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação adicional.
[0262] Etapa B: 4-Bromo-N-ciclopropil-3-metil-2-nitroanilina. NBS (30,79 g, 172,9 mmol) foi adicionado a uma mistura de N-ciclopropil-3- metil-2-nitroanilina (35,0 g, 182 mmol) em AcOH (300 mL) a 20°C, e a reação foi agitada a 20°C durante 6 horas. A mistura de reação foi ver- tida em água (1000 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 mL x 2). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de NaHCO3 (500 mL x 3), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (46 g, 93%) como um sólido vermelho. MS (ESI): massa calculada para C10H11BrN2O2, 270,0; m/z encontrada, 270,9 [M+H]+.
[0263] Etapa C: 4-Bromo-N1-ciclopropil-3-metilbenzeno-1,2-dia- mina. Uma mistura de Ni de Raney (8,60 g, 100 mmol) e 4-bromo-N- ciclopropil-3-metil-2-nitroanilina (30,0 g, 110 mmol) em etanol (300 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob H2 (50 psi) durante 6 horas. A mistura de reação foi filtrada, lavada com etanol (50 mL x 2) e os sol- ventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir o composto do título (21 g, 61%) como um sólido vermelho. MS (ESI): massa calcu- lada para C10H13BrN2, 240,0; m/z encontrada, 240,7 [M+H]+.
[0264] Etapa D: 5-Bromo-1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol. Uma solução de NaNO2 (7,76 g, 112 mmol) em
H2O (30 mL) foi adicionada a uma solução de 4-bromo-N1-ciclopropil-3- metilbenzeno-1,2-diamina (26,0 g, 107 mmol) em HCl 2 M (250 mL, 500 mmol) a 0°C e a reação foi agitada a 0 a 10°C durante 1 hora. CH2Cl2 (300 mL) foi adicionada à mistura de reação e a fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (200 mL x 2). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (200 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/CH2Cl2, 10:1 a 3:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (8,4 g, 27%) como um sólido esbranqui- çado. MS (ESI): massa calculada para C10H10BrN3, 251,0; m/z encon- trada, 251,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,38 – 7,35 (m, 1H), 3,80 – 3,69 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 1,38 – 1,27 (m, 4H). Intermediário 30: 8-Metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
[0265] Uma mistura de 7-bromo-8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 24, 1,2 g, 4,3 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (5,4 g, 21 mmol), KOAc (1,26 g, 12,8 mmol) e tolueno (15 mL) foi espargida com N2 durante 5 minutos e então tratada com Pd(dppf)Cl2 (314 mg, 0,429 mmol). A mis- tura foi espargida com N2 durante mais 5 minutos e, então, agitada a 80 °C durante 36 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada através de terra diatomácea como Celite® e la- vada com acetato de etila (30 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 50:1 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (1,1 g, 63%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)δ 7,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 2,95 (s, 3H), 1,36 (s, 12H). Intermediário 31: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila.
[0266] Cloreto de tionila (0,85 mL, 12 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroxi- metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Intermediário 21, 2,94 g, 7,71 mmol) em DCM (38 mL). Cinco gotas de DMF foram adicionadas à so- lução, e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (3,05 g, 99%) como um óleo que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C22H26ClN3O2, 399,2; m/z encontrada, 400,0 [M+H]+. Intermediário 32: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-ciclopropil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila.
[0267] Etapa A: (E)-3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de etila. 1,4-Dioxano (17 mL) e água (5 mL) foram adicionados a uma mistura de 5-bromo-1-ciclopropil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol (Intermediário 29, 1,25 g, 4,96 mmol), carbonato de potássio (1,38 g, 9,99 mmol), Pd(dppf)Cl2 (364 mg, 0,497 mmol), e (E)-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de etila (1,37 g, 6,05 mmol). A mistura foi aquecida até 90°C e agitada por 4,5 horas. Após esse tempo, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, então fil- trada através de um bloco de terra diatomácea como Celite®. O bloco foi enxaguado com acetato de etila. O filtrado foi coletado, lavado com sal- moura, então, seco com MgSO4, filtrado e concentrado até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 20% de acetato de etila/DCM, eluição gradiente) para produzir o composto do título (980 mg, 73%). MS (ESI): massa calculada para C15H17N3O2, 271,1; m/z encontrada, 272,2 [M+H]+.
[0268] Etapa B: 3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Ácido (3-(hidroxi- metil)-4-metilfenil)borônico (907 mg, 5,46 mmol), trietilamina (0,76 mL, 5,5 mmol), e [Rh(COD)Cl]2 (92 mg, 0,19 mmol) foram adicionados a uma solução de (E)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)acrilato de etila (980 mg, 3,6 mmol) em 1,4-dioxano (25 mL) e água (12 mL). A mistura foi agitada a 95°C durante 2 horas. Ácido (3-(hidro- ximetil)-4-metilfenil)borônico adicional (905 mg, 5,45 mmol) e [Rh(COD)Cl]2 (92 mg, 0,19 mmol) foram então adicionados e a reação foi agitada a 95°C durante 1 hora. Após esse tempo, a reação foi resfri- ada até a temperatura ambiente e, então, diluída com água e acetato de etila. A mistura bifásica resultante foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com DCM. Essas extrações resultaram em vá- rias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 50% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (1,2 g, 84%). MS (ESI): massa calculada para C23H27N3O3, 393,2; m/z encontrada, 394,1 [M+H]+.
[0269] Etapa C: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-ciclopropil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila. O composto do tí- tulo (1,2 g, 97%) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 31, em que 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila foi usado em vez de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila. MS (ESI): massa cal- culada para C23H26ClN3O2, 411,2; m/z encontrada, 412,1 [M+H]+. Intermediário 33: 5-Bromo-7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol.
[0270] Etapa A: 2-(Difluorometóxi)-6-nitroanilina. A uma solução de 2-amino-3-nitrofenol (20,2 g, 131 mmol) em DMF (130 mL) e água (13 mL) adicionou-se clorodifluoroacetato de sódio (49,8 g, 327 mmol) e K2CO3 (27,1 g, 196 mmol). A mistura de reação foi aquecida sob argônio a 100°C sob um condensador de refluxo durante 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com água (300 mL) e extraída com EtOAc (300 mL). A fase orgânica foi lavada com 1 N de NaOH aquoso (200 mL). A fases aquosas básica foi extraída com EtOAc (200 mL). Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com- binadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 40% de DCM/heptano) para produzir o composto do título (14,6 g, 55%) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (dd, J = 8,8, 1,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 6,67 (dd, J = 8,8, 7,8 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 6,47 - 6,25 (m, 2H).
[0271] Etapa B: 4-Bromo-2-(difluorometóxi)-6-iodobenzeno A uma solução de 2-(difluorometóxi)-6-nitroanilina (14,6 g, 71,3 mmol) em
AcOH (182 mL) foi adicionado acetato de sódio (9,36 g, 114 mmol) se- guido de bromo (4,05 mL, 78,5 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. Água (180 mL) foi adicio- nada e o precipitado foi coletado por filtração a vácuo e seco ao ar. Esse sólido amarelo foi adicionalmente seco sob vácuo para produzir o com- posto do título (15,3 g, 76%). MS (ESI): massa calculada para C7H5BrF2N2O3, 284,0; m/z encontrada, 284,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,56 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 6,49 - 6,26 (m, 2H).
[0272] Etapa C: 4-Bromo-2-(difluorometil)-N-metil-6-nitroanilina. A uma solução de 4-bromo-2-(difluorometóxi)-6-nitroanilina (15,3 g, 54,2 mmol) em DMF (100 mL) a 0°C adicionou-se NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 2,60 g, 65,0 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 0°C sob argônio durante 45 minutos. Iodometano (3,71 mL, 59,6 mmol) foi, então, adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 30 mi- nutos a 0°C. A mistura de reação foi vertida em água (250 mL). A mis- tura foi filtrada e o precipitado foi lavado com água, seco ao ar e seco sob vácuo para produzir o composto do título (15,7 g) que foi usado sem purificação adicional na reação seguinte. MS (ESI): massa calculada para C8H7BrF2N2O3, 298,0; m/z encontrada, 299,0 [M+H]+.
[0273] Etapa D: 4-Bromo-6-(difluorometóxi)-N1-metilbenzeno-1,2- diamina. A uma solução de 4-bromo-2-(difluorometóxi)-N-metil-6-nitroa- nilina (15,7 g, 52,9 mmol) em AcOH (160 mL) adicionou-se zinco (10,4 g, 159 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 horas sob argônio à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um leito de terra diatomácea como Celite®, lavado cuidadosamente com EtOAc. O filtrado foi concentrado para fornecer um resíduo. O resíduo foi concentrado duas vezes de tolueno sob pressão reduzida para re- mover o AcOH residual. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 40% de EtOAc/heptanos, eluição gradiente),
para produzir o composto do título (6,34 g, 45%) como um óleo verme- lho. MS (ESI): massa calculada para C8H9BrF2N2O, 268,0; m/z encon- trada, 269,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,72 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 - 6,63 (m, 1H), 6,47 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 3,88 - 4,16 (m, 2H), 2,66 (s, 3H).
[0274] Etapa E: 5-Bromo-7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol. A 4-bromo-6-(difluorometóxi)-N1-metilbenzeno- 1,2-diamina (6,34 g, 23,7 mmol) foi adicionado H2SO4 (10% de solução aquosa, 24 mL, 450 mmol). A suspensão resultante foi resfriada até 0°C. Nitrito de sódio (2,29 g, 33,2 mmol) foi adicionado lentamente durante 6 minutos, e a mistura de reação foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Diclorometano (50 mL) foi adicionado e, então, a mistura foi filtrada. O sólido castanho-amarelado coletado foi lavado com água (duas vezes) e seco ao ar. Foi subsequentemente seco adicionalmente sob vácuo para produzir o composto do título (6,71 g) que foi usado sem purifica- ção adicional na etapa seguinte. MS (ESI): massa calculada para C8H6BrF2N3O, 279,0; m/z encontrada, 280,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,28 – 7,27 (m, 1H), 6,72 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 4,45 (s, 3H). Intermediário 34: 5-Bromo-7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol.
[0275] Etapa A: 2-(Ciclopropóxi)-6-metilanilina. Uma mistura de mono-hidrato de hidróxido de césio (16,08 g, 95,76 mmol), DMSO (50 mL), 2-amino-3-nitrofenol (14,71 g, 95,44 mmol) e brometo de ciclopro- pila (21,1 g, 174 mmol) foi colocada em um frasco de alta pressão de 500 mL com uma tampa de rosca, purgada com argônio por 1 minuto, então vedada e agitada a 150°C. Após 16 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, tratada com brometo de ciclopropila adici- onal (24,44 g, 202,0 mmol), argônio foi borbulhado através da solução por 30 segundos, então o vaso de reação foi novamente vedado e agi- tado a 150°C. Após 24 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e a mistura de reação foi deixada em repouso durante 9 se- manas. A mistura de reação foi, então, vertida em água (400 mL) e 5:1 de éter dietílico: DCM (600 mL) foi adicionado. Uma emulsão escura foi formada e filtrada através de terra diatomácea como Celite® para per- mitir que as camadas orgânica e aquosa se separarem. A camada aquosa do filtrado foi separada e extraída com DCM (1 x 600 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi inicial- mente purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: hepta- nos/acetato de etila, 95:5 a 70:30, eluição gradiente). Uma vez que as impurezas ainda estavam presentes, o resíduo foi subsequentemente purificado novamente por cromatografia em coluna flash (eluente: hep- tanos/acetato de etila, 95:5 a 80:20, eluição gradiente) para produzir o composto do título (2,22 g, 12%). MS (ESI): massa calculada para C9H10N2O3, 194,1; m/z encontrada, 195,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (dd, J=1,3, 8,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,24 (m, 1H), 6,62 (t, J=8,2 Hz, 1H), 6,33 (br s, 2H), 3,83 - 3,78 (m, 1H), 0,90 - 0,80 (m, 4H).
[0276] Etapa B: 4-Bromo-2-ciclopropóxi-6-nitroanilina. Uma mistura de 4-bromo-2-ciclopropóxi-6-nitroanilina (2,10 g, 10,8 mmol), HOAc (23 mL), e acetato de sódio (1,405 g, 17,13 mmol) foi agitada a 10 a 15°C enquanto uma solução de bromo (1,92 g, 12,0 mmol) em HOAc (5 mL) foi adicionada por gotejamento ao longo de 6 minutos. O banho de resfri- amento foi imediatamente removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 2,5 horas, a reação foi tratada com água (90 mL) durante 3 a 4 minutos, filtrada, e a torta do filtro lavada com água (2 x 25 mL) e seca sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,92 g,
99%). MS (ESI): massa calculada para C9H9BrN2O3, 272,0; m/z encon- trada 273,0, 275,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,36 (br s, 2H), 3,80 (tt, J = 5,8, 3,0 Hz, 1H), 0,95 - 0,82 (m, 5H).
[0277] Etapa C: 4-Bromo-2-ciclopropóxi-N-metil-6-nitroanilina. Uma solução de 4-bromo-2-ciclopropóxi-6-nitroanilina (2,79 g, 10,2 mmol) e DMF (41 mL) foi agitada a 0°C sob argônio enquanto NaH (60,8% de dispersão em óleo mineral, 0,451 g, 11,4 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada durante 30 minutos. Mantendo-se a mistura de reação a 0 °C, uma solução de MeI (1,605 g, 11,31 mmol) em DMF (8,5 mL, 10,2 mmol) foi adicionada por gotejamento ao longo de 10 mi- nutos. A reação foi agitada a 0°C por mais 40 minutos e foi, então, tra- tada com água (60 mL) por gotejamento ao longo de 6 minutos. A agi- tação foi interrompida ainda a 0°C por ~30 minutos e a mistura de rea- ção foi então filtrada. A torta do filtro foi lavada com água (2 x 25 mL), seca sob pressão reduzida, e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: heptanos/acetato de etila, 100:0 a 80:20, eluição gradi- ente) para produzir o composto do título (1,54 g, 53%). MS (ESI): massa calculada para C10H11BrN2O3, 286,0; m/z encontrada 287,1, 289,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,65 (br s, 1H), 7,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 3,72 (tt, J = 5,9, 3,0 Hz, 1H), 3,13 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 0,90 - 0,80 (m, 4H).
[0278] Etapa D: 4-Bromo-6-ciclopropóxi-N1-metilbenzeno-1,2-dia- mina. Uma solução de 4-bromo-2-ciclopropóxi-N-metil-6-nitroanilina (1,51 g, 5,26 mmol) e HOAc (26 mL) foi agitada à temperatura ambiente enquanto pó de ferro (1,47 g, 26,3 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada durante 2 horas e, então, diluída com EtOAc (30 mL) e filtrada através de terra diatomácea como Celite®. A torta do filtro foi lavada com EtOAc (4 x 30 mL), os filtrados combinados foram concentra- dos até a secura sob pressão reduzida, e o resíduo foi particionado entre
EtOAc (100 mL) e 10 M de NaOH (20 mL). A emulsão resultante foi fil- trada através de terra diatomácea como Celite® e a torta do filtro lavada com EtOAc (2 x 50 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 x 100 mL) e as frações de solvente orgânico foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título. MS (ESI): massa calculada para C10H13BrN2O, 256,0; m/z encontrada 257,0, 259,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,94 - 3,82 (m, 2H), 3,82 - 3,58 (m, 1H), 2,65 - 2,57 (m, 3H), 0,84 - 0,70 (m, 4H).
[0279] Etapa E: 5-Bromo-7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol. Uma pasta fluida espessa de 4-bromo-6-ciclopro- póxi-N1-metilbenzeno-1,2-diamina (1,39 g, 5,41 mmol) em água (4,9 mL) e H2SO4 (1,2 mL, 23 mmol) a 0°C foi tratada com uma solução de nitrito de sódio (0,536 g, 7,77 mmol) em água (4,9 mL) como um fluxo fino intermitente por seringa ao longo de 4 minutos com agitação perió- dica com uma espátula da mistura espessa. A mistura foi agitada inter- mitentemente com uma espátula e agitada a 0°C por mais 10 minutos, momento em que a reação ficou mais fina facilitando a agitação da mis- tura. Após 35 minutos a 0°C, a reação foi bruscamente resfriada com água (10 mL), deixada resfriar no banho de gelo, e filtrada. A torta do filtro foi lavada com água (4 x 10 mL) e a torta do filtro foi seca sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,31 g, 90%) que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C10H10BrN3O, 267,0; m/z encontrada, 268,0, 270,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,39 (s, 3H), 3,94 - 3,88 (m, 1H), 0,98 - 0,85 (m, 4H). Intermediário 35: (E)-3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de etila.
[0280] Etapa A: N-(Ciclopropilmetil)-3-metil-2-nitroanilina. Uma solu- ção de 3-fluoro-2-nitrotolueno (6,92 g, 44,6 mmol), ciclopropilmetilamina (4,45 g, 62,6 mmol) e TEA (6,2 mL, 45 mmol) foi aquecida em um tubo vedado a 150°C sob argônio. Após 4 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, combinada e particionada entre EtOAc (80 mL) e 1 M de NaH2PO4 (80 mL). A fração de solvente orgânico foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título contaminado com 7% em mol de EtOAc (9,36 g, 102 % em mol). MS (ESI): massa calculada para C11H14N2O2, 206,2; m/z encontrada, 207,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 2H), 2,47 (s, 3H), 1,18 - 1,08 (m, 1H), 0,66 - 0,55 (m, 2H), 0,33 - 0,24 (m, 2H).
[0281] Etapa B: 4-Bromo-N-(ciclopropilmetil)-3-metil-2-nitroanilina. Uma mistura de N-(ciclopropilmetil)-3-metil-2-nitroanilina (9,2 g, 44,6 mmol), HOAc (90 mL), e N-bromossuccinimida (7,93 g, 44,6 mmol) foi agitada a 0°C durante 4 minutos e, então, foi aquecida até a temperatura ambiente. Após 3 horas, a reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir 35 g de um óleo vermelho alaranjado transparente. NaOH 10 M (40 mL) foi adicionado em porções ao óleo vermelho alaranjado transparente, e então a mistura de reação foi particionada entre água (60 mL) e EtOAc (100 mL). A camada aquosa (pH ~14) foi extraída com EtOAc (1 x 50 mL), e as frações de solvente orgânico foram combina- das, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pres- são reduzida para produzir o composto do título (12,1 g, 95%). MS (ESI): massa calculada para C11H13BrN2O2, 284,0; m/z encontrada, 285,0, 287,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,52
(d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,78 (br s, 1H), 2,99 (dd, J = 7,1, 5,1 Hz, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,14 - 1,04 (m, 1H), 0,63 - 0,54 (m, 2H), 0,29 - 0,22 (m, 2H).
[0282] Etapa C: 4-Bromo-N1-(ciclopropilmetil)-3-metilbenzeno-1,2- diamina. Uma mistura de 4-bromo-N-(ciclopropilmetil)-3-metil-2-nitroa- nilina (11,71 g, 41,07 mmol), HOAc (123 mL) e pó de ferro (11,48 g, 205,6 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas. A reação foi, então, filtrada através de terra diatomácea como Celite®, e a torta do filtro foi lavada com EtOAc (2 x 50 mL). O filtrado foi concen- trado sob pressão reduzida para fornecer 33,7 g de um óleo escuro. Então, NaOH 3 M (133 mL) e EtOAc (1 x 100 mL) foram adicionados ao resíduo, a emulsão resultante foi filtrada através de terra diatomácea como Celite® e a torta do filtro lavada com EtOAc (2 x 50 mL). Isto re- sultou em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (9,6 g, 91%). MS (ESI): massa calculada para C11H15BrN2, 255,2; m/z encontrada, 255,1, 257,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,51 (br s, 3H), 2,90 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,21 - 1,07 (m, 1H), 0,63 - 0,50 (m, 2H), 0,29 - 0,14 (m, 2H).
[0283] Etapa D: 5-Bromo-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol. Uma solução contendo 4-bromo-N1-(ciclopropil- metil)-3-metilbenzeno-1,2-diamina (9,34 g, 36,6 mmol), HOAc (110 mL) e MeOH (110 mL) foi agitada a 0°C enquanto uma solução de nitrito de sódio (3,55 g, 51,4 mmol) em água (50 mL) foi adicionada por goteja- mento ao longo de 5 minutos através de funil de adição de equalização de pressão. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 ho- ras e, então, parcialmente concentrada sob pressão reduzida para re- mover os solventes orgânicos voláteis. A solução restante foi vertida so- bre gelo (300 mL), neutralizada com K2CO3 sólido até pH ~7e extraída com EtOAc (2 x 100 mL). Essas extrações resultaram em múltiplas fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash com o uso de dois con- juntos diferentes de condições. A primeira coluna usou heptanos/ace- tato de etila, 80:20 a 60:40, eluição gradiente como o eluente e a se- gunda coluna usou heptanos/acetato de etila 90:10 a 75:25, eluição gra- diente como o eluente para produzir o composto do título (3,9 g, 40%). MS (ESI): massa calculada para C11H12BrN3, 265,0; m/z encontrada, 266,0, 268,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,43 - 1,33 (m, 1H), 0,70 - 0,59 (m, 2H), 0,54 - 0,46 (m, 2H).
[0284] Etapa E: (E)-3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de etila. Uma mistura de 5-bromo-1-(ci- clopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (3,9 g, 14,7 mmol), DMF (7,3 mL), DIPEA (7,6 mL, 44 mmol), tri-o-tolilfosfina (0,894 g, 2,94 mmol), acrilato de etila (3,2 mL, 29 mmol), e Pd(OAc)2 (0,331 g, 1,47 mmol) foi agitada sob argônio a 80°C. Após 60 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, particionada entre 0,5 M de NaH2PO4 (100 mL) e 1:1 de EtOAc:éter dietílico (100 mL). A fração de solvente orgânico foi separada e lavada com 0,5 M de NaH2PO4 (1 x 100 mL), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O re- síduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: hepta- nos/acetato de etila, 60:40 a 80:20, eluição gradiente) para fornecer 2,9 g do composto do título que ainda continha algumas impurezas. Para pu- rificar adicionalmente o composto do título, ele foi aquecido até o refluxo em 200 mL de éter dietílico durante ~10 minutos, resfriado até a tempe- ratura ambiente e filtrado. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto de título (2,49 g, 60%). MS (ESI): massa calculada para C16H19N3O2, 285,2; m/z encontrada, 286,2
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,44 - 1,34 (m, 4H), 0,69 - 0,62 (m, 2H), 0,52 - 0,47 (m, 2H). Intermediário 36: 1',1'-Dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0285] Etapa A: Cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila (4,24 g, 20,0 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(aminometil)tetra-hidro-2H-pi- ran-4-ol (2,62 g, 20,0 mmol) e K2CO3 (4,14 g, 30,0 mmol) em THF (70 mL) e água (15 mL) à temperatura ambiente. Após 2 horas, adicionou-se H2O (30 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (60 mL x 2). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida para produzir 2- cloro-N-((1-hidroxiciclo-hexil)metil)piridina-3-sulfonamida. MS (ESI): massa calculada para C21H17ClN2O3S, 304,1; m/z encontrada, 307,1 [M+H]+.
[0286] Etapa B: 2-Cloro-N-((1-hidroxiciclo-hexil)metil)piridina-3-sul- fonamida foi redissolvida em DMF (20 mL), e KtOBu (5,60 g, 50 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 110°C durante 2 horas. A mis- tura foi resfriada até a temperatura ambiente e o pH foi ajustado para ~3 a 4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. O sólido precipitado foi coletado e seco sob pressão reduzida para produzir o composto do título (3,20 g, 59%). MS (ESI): massa calculada para C11H14N2O4S, 270,1; m/z encontrada, 271,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,56 – 8,37 (m, 1H), 8,25 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,49 – 7,29 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,75 – 3,52 (m, 4H), 1,84 – 1,57 (m, 4H).
Intermediário 37: 1',1'-Dióxido de 8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0287] Etapa A: 2-Cloro-N-((4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)- 5-metilpiridina-3-sulfonamida. Cloreto de 2-cloro-5-metilpiridina-3-sulfo- nila (2,60 g, 20 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-(aminometil)te- tra-hidro-2H-piran-4-ol (2,62 g, 20,0 mmol) e K2CO3 (4,14 g, 30,0 mmol) em THF (70 mL) e água (15 mL) à temperatura ambiente. Após 2 horas, H2O (30 mL) e acetato de etila foram adicionados. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (60 mL × 2). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas e concentradas para produzir o composto do título (4,30 g, 68%). MS (ESI): massa calculada para C12H17ClN2O4S, 320,1; m/z encontrada, 321,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,51 – 8,36 (m, 1H), 8,34 – 8,24 (m, 1H), 3,81 – 3,57 (m, 4H), 2,99 (s, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,76 – 1,60 (m, 2H), 1,54 – 1,37 (m, 2H).
[0288] Etapa B: 1',1'-Dióxido de 8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. 2-Cloro-N-((4-hidroxite- tra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5-metilpiridina-3-sulfonamida (4,20 g, 13,2 mmol) foi dissolvido em DMSO (12 mL), e KtOBu (3,68 g, 32,8 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida até 95 °C durante 2 horas. A mistura foi, então, resfriada, o pH da mistura foi ajustado para 5 pela adição de solução aquosa de HCl 5 M. Acetato de etila foi adicionado à solução. A camada aquosa foi separada e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna flash (10% de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (1,70 g, 45%). MS (ESI): massa calculada para
C12H16N2O4S, 284,1; m/z encontrada, 285,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,14 – 3,90 (m, 2H), 3,79 – 3,63 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,41 (s, 3H), 1,67 (d, J = 6,0 Hz, 4H). Intermediário 38: 7-Bromo-3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina.
[0289] Anidrido 2,2-difluoroacético (34,50 g, 197,9 mmol) foi adicio- nado lentamente a 4-bromo-2-hidrazinil-3-metilpiridina (Intermediário 23, 2,00 g, 9,99 mmol). A reação começou a refluxar e os sólidos se tornaram amarelos, mas dentro de 5 minutos a reação ficou homogê- nea. A mistura de reação foi aquecida até 50°C. Após 18 horas, a mis- tura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila (100 mL) foi adicionado, seguido de solução aquosa saturada de NaHCO3 até o pH da solução atingir 7 a 8 e as camadas serem separa- das. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com- binadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. Os componentes orgânicos foram secos com MgSO4, filtrados e con- centrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna flash (0 a 100% de etOAc/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (2,50 g, 96%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C8H6BrF2N3, 262,1; m/z encontrada, 262,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 2H), 2,76 (d, J = 0,8 Hz, 3H). Intermediário 39: 5,5-Dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina.
[0290] A mistura de enantiômeros de 5,5-dióxido de 7a-metil- 6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 8, 2,9 g) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Whelk O1 (S,S) 5 µm 250 x 21,1 mm, fase móvel: 65% de CO2, 35% de isopropanol) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (1,3 g) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C11H15N3O2S, 253,1; m/z encontrada, 254,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,40 – 8,36 (m, 1H), 8,13 – 8,10 (m, 1H), 6,93 – 6,88 (m, 1H), 4,85 – 4,72 (m, 1H), 4,06 – 3,97 (m, 1H), 3,67 – 3,56 (m, 2H), 3,18 – 3,11 (m, 1H), 2,07 – 1,88 (m, 4H), 0,94 (s, 3H). Intermediário 40: 5,5-Dióxido de (*R)-7a-Metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina.
[0291] O segundo isômero que eluiu (1,25 g) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Intermediário 39 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C11H15N3O2S, 253,1; m/z encontrada, 254,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,41 – 8,36 (m, 1H), 8,14 – 8,09 (m, 1H), 6,92 – 6,89 (m, 1H), 4,90 – 4,74 (m, 1H), 4,07 – 3,94 (m, 1H), 3,69 – 3,56 (m, 2H), 3,19 – 3,09 (m, 1H), 2,07 – 1,88 (m, 4H), 0,94 (s, 3H). Intermediário 41: Pivalato de 5-bromo-2-metilbenzila.
[0292] Cloreto de pivaloíla (119 mL, 966 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (87,8 g, 437 mmol), trietilamina (243 mL, 1,75 mol) e diclorometano (800 mL) que foi resfriada até 0°C. A mistura resultante foi deixada aquecer len- tamente até a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas antes de ser vertida em água (600 mL). A porção aquosa foi extraída com diclo- rometano (300 mL x 2). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (300 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo) para produzir o composto do título (160 g, 96%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,13 (s, 9H). Intermediário 42: Pivalato de 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxa- borolan-2-il)benzila.
[0293] Uma mistura de pivalato de 5-bromo-2-metilbenzila (Interme- diário 41, 40,0 g, 140 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5-octametil-2,2'-bi(1,3,2- dioxaborolano) (53,5 g, 211 mmol), KOAc (55,1 g, 561 mmol), e 1,4- dioxano (600 mL) foi espargida com N2 durante 5 minutos e, então, tra- tada com Pd(dppf)Cl2 (8,2 g, 11 mmol). A mistura foi aspergida com N 2 por mais 5 minutos e, então, aquecida até 90°C por 4 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi então vertida em H2O (200 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL x 3). Essas ex- trações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. Esse resí-
duo foi inicialmente purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: éter de petróleo/acetato de etila, 10:1) e adicionalmente purificado por HPLC preparativa com o uso de uma coluna SANPONT C18, 250 mm x 50 mm x 5 µm (eluente: 50% a 95% (v/v) de CH 3CN e H2O com 0,1% de TFA) para produzir o composto do título como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,28 (s, 12H), 1,14 (s, 9H). Intermediário 43: Terc-butildimetil((2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzil)óxi)silano.
[0294] Complexo de dicloreto de diclorometano de 1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno-paládio(II) (655 mg, 0,79 mmol) foi adicionado a uma mistura de ((5-bromo-2-metilbenzil)óxi)(terc-butil)dimetilsilano (Interme- diário 19, 5,00 g, 15,9 mmol), bis(pinacolato)diboro (8,19 g, 32,3 mmol), acetato de potássio (4,64 g, 47,3 mmol) e 1,4-dioxano (45,0 mL). A mis- tura de reação foi agitada 90°C sob nitrogênio por 4 horas. Após a filtra- ção da mistura através de um bloco de terra diatomácea, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi particionado entre acetato de etila e água e a camada aquosa foi adicionalmente ex- traída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas e secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 50% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (4,00 g, 70%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,55-7,51 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,25 (s,
3H), 1,24 (s, 12H), 0,84 (s, 9H), 0,10 (s, 6H). Intermediário 45: 3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina- 7-carbaldeído.
[0295] Etapa A: 3-(Difluorometil)-8-metil-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina. Pd(dppf)Cl2 (11,1 g, 15,2 mmol) foi adicionado a uma mistura de 7-bromo-3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Inter- mediário 38, 40,0 g, 152 mmol,), trifluoroborato de vinila e potássio (40,9 g, 305 mmol) e K3PO4 (97,2 g, 457 mmol) em H2O (100 mL) e 1,4- dioxano (400 mL) a 25°C. A mistura foi aquecida até 80°C e agitada por 1 hora sob N2. A suspensão acastanhada foi filtrada, o filtrado foi vertido em H2O (200 mL) e essa suspensão aquosa foi extraída com DCM (300 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente or- gânico que foram combinadas e lavadas com salmoura (300 mL x 3), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi triturado com éter de petróleo (300 mL) e filtrado, seco sob vácuo para produzir o composto do título (30 g, 89%) como um sólido esbranquiçado.
[0296] Etapa B: 3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-7-carbaldeído. K2OsO4.2H2O (2,11 g, 5,74 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em 3-(difluorometil)-8-metil-7-vinil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (30,0 g, 143 mmol) em 1,4-dioxano (450 mL) e H2O (450 mL) a 25°C, e então NaIO4 (92,0 g, 430 mmol) foi adi- cionado. A suspensão resultante foi agitada a 25°C durante 2 horas, então filtrada e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo resultante foi diluído com água e a fase aquosa foi ex- traída com CH2Cl2 (500 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com sal- moura (500 mL x 2), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com éter de petróleo (500 mL), então o solvente foi removido por filtração e o sólido foi seco em um forno a vácuo para produzir o composto do título (20,6 g, 67%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): massa calculada para C9H7F2N3O, 211,1; m/z encontrada, 211,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,55 (s, 1H), 8,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,17 (m, 1H), 3,12 (s, 3H). Intermediário 46: 5-Bromo-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metilpiri- dina.
[0297] Etapa A: (5-Bromo-2-metilpiridin-3-il)metanol NaBH4 (9,40 g, 248 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 5-bromo-2-me- tilnicotinato de etila (20,2 g, 82,8 mmol) e MeOH (100 mL) a 0°C. A mis- tura resultante foi agitada por 4 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente. A mistura foi resfriada bruscamente com H2O (80 mL) e extraída com diclorometano (120 mL x 3). Essas extrações resul- taram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 100: 0 a 4: 1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (14,2 g) como um óleo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,47 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,34 (s, 3H).
[0298] Etapa B: 5-Bromo-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metil- piridina. TBSCl (14,5 g, 96,2 mmol) foi adicionado a uma solução de (5- bromo-2-metilpiridin-3-il)metanol (13 g, 64 mmol), 1H-imidazol (13,1 g,
192 mmol) e diclorometano (120 mL). A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente durante 20 minutos. A mistura de reação combinada foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com acetato de etila (60 mL). Os extratos orgânicos combinados foram concentrados até a secura sob pressão reduzida e purificados por cro- matografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 100:0 a 10:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (16,8 g). O produto ainda impuro (16,8 g) foi combinado com uma outra bate- lada preparada a partir de (5-bromo-2-metilpiridin-3-il)metanol (14,2 g, 70,3 mmol) para produzir um total de 35,4 g que foi dissolvido em ace- tato de etila e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL x 2), seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi adicionalmente purificado por cro- matografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 100:0 a 10:1, eluição gradiente) e adicionalmente purificado por HPLC preparativa com o uso de uma coluna Phenomenex Synergi Max-RP, de 250 mm x 50 mm x 10 µm (eluente: 50% a 99% (v/v) de CH3CN e H2O com NH4HCO3 10 mM) para produzir o composto do título. O pro- duto foi suspenso em água (50 mL), a mistura congelada com o uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir o com- posto do título (26 g, 58%). MS (ESI): massa calculada para C13H22BrNOSi, 315,1; m/z encontrada, 316 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 6H). Intermediário 47: 2-Bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiri- dina.
[0299] Etapa A: 4-Iodo-5-metilpiridin-2(1H)-ona. HCl concentrado
(200 mL) foi adicionado a 2-fluoro-4-iodo-5-metilpiridina (100 g, 422 mmol) em 1,4-dioxano:água (1:1, 400 mL). A mistura resultante foi aque- cida até 100°C por 2 horas, então foi resfriada até a temperatura ambi- ente. A reação foi, então, bruscamente resfriada com água (400 mL) e agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi, então, resfriada até 0°C, e os sólidos foram isolados por filtração. A torta do filtro foi lavada com éter dietílico (100 mL) antes da secagem sob pres- são reduzida para produzir o composto do título (79 g, 80%). MS (ESI): massa calculada para C6H6INO, 234,9; m/z encontrada, 235,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 2,10 (s, 3H).
[0300] Etapa B: 5-Metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-carboxilato de metila. 4-Iodo-5-metilpiridin-2(1H)-ona (59,5 g, 253 mmol), MeOH (1 L), e K2CO3 (35,0 g, 253 mmol) foram adicionados a um frasco de hidroge- nação de 2 L. A mistura resultante foi purgada com N2 durante 5 minutos e então tratada com Pd(OAc)2 (11,4 g, 50,8 mmol), dcpp•2HBF4 (31,0 g, 50,6 mmol). A mistura resultante foi agitada sob CO (50 psi) a 80 °C por 36 minutos. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diato- mácea e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com acetato de etila (500 mL) e os sólidos isolados por filtração. A torta do filtro foi lavada com acetato de etila (50 mL) antes da secagem sob pressão reduzida para produzir o composto do título (58 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0301] Etapa C: 2-Bromo-5-metilisonicotinato de metila. POBr3 (222,3 g, 775,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 5-metil-2-oxo- 1,2-di-hidropiridina-4-carboxilato (45,0 g) em tolueno (500 mL). A mis- tura resultante foi aquecida até 120°C por 15 horas antes de ser resfri- ada até a temperatura ambiente. A mistura foi combinada com uma ou- tra batelada preparada a partir de metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-car- boxilato (13,0 g) e a mistura resultante foi vertida em gelo/água (500 mL). O pH da solução resultante foi ajustado para pH = 8 com solução aquosa de NaOH (5 N) e, então, a solução foi extraída com acetato de etila (500 mL x 2). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (400 mL x 2), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em co- luna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 100:1 a 20:1, elui- ção gradiente) para produzir o composto do título (18 g) como um sólido amarelo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 8,39 - 8,23 (m, 1H), 7,89 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,51 (s, 3H).
[0302] Etapa D: (2-Bromo-5-metilpiridin-4-il)metanol. NaBH4 (5,92 g, 157 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-bromo-5-metilisonicoti- nato de metila (18 g, 78 mmol) em MeOH (400 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora antes de ser resfriada brus- camente com H2O (50 mL). O solvente foi evaporado sob pressão redu- zida e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (150 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (17 g) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C7H8BrNO, 200,9. m/z encontrada, 201,8 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,10 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 5,55 (br s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,18 - 2,09 (m, 3H).
[0303] Etapa E: 2-Bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metil- piridina. TBSCl (7,76 g, 51,5 mmol) foi adicionado a uma solução de (2- bromo-5-metilpiridin-4-il)metanol (8,00 g, 39,6 mmol), 1H-imidazol (8,08 g, 119 mmol), e diclorometano (100 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi combinada com uma outra batelada preparada a partir de (2-bromo-5-metilpiridin-4-il)metanol (1,6 g, 7,9 mmol). A mistura combinada foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo que foi purificado por
HPLC preparativa com o uso de uma coluna SANPONT C18, 250 mm x 80 mm x 10 µm (eluente: 70% a 100% (v/v) de CH 3CN e H2O com NH4HCO3 10 mM). As frações que continham o produto desejado foram coletadas, suspensas em água (25 mL), a mistura congelada com o uso de gelo seco/acetona, e depois liofilizada até a secura para produzir o composto do título (10 g, 67%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C13H22BrNOSi 315,1, m/z encontrada 316,0 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 2,15 (s, 3H), 0,97 (s, 9H), 0,14 (s, 6H). Intermediário 48: 3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila.
[0304] Etapa A: Pivalato de 5-(hidróxi(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)metil)-2-metilbenzila. A uma mistura de 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbaldeído (Intermediá- rio 28, 2,00 g, 8,73 mmol), pivalato de 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzila (Intermediário 42, 3,80 g, 11,4 mmol), e K2CO3 (3,74 g, 27,1 mmol) em THF foi adicionado tri(1-naftila)fosfina (106 mg, 0,60 mmol) e cloreto de paládio II (285 mg, 0,67 mmol). Após o aqueci- mento a 60°C durante 24 horas, a mistura de reação foi resfriada, vertida em água e extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluente: 0 a 60% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (1,90 g, 50,0%). MS (ESI): massa calcu- lada para C22H24F3N3O3, 435,2; m/z encontrada, 436,1 [M+H]+.
[0305] Etapa B: Pivalato de 5-(cloro-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)metil)-2-metilbenzila. A uma solução de pivalato de 5-(hidróxi(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)metil)-2-metilbenzila (1,80 g, 4,13 mmol) em DCM (50 mL) adicionou- se por gotejamento cloreto de tionila (3,50 mL, 47,8 mmol). Após 24 ho- ras, a mistura de reação foi lentamente adicionada a bicarbonato aquoso saturado e extraída com éter dietílico. Essas extrações resulta- ram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, la- vadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluente: 0 a 50% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (1,40 g, 75%). MS (ESI): massa cal- culada para C22H23ClF3N3O2, 453,1; m/z encontrada, 454,1 [M+H]+.
[0306] Etapa C: 2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((pivaloilóxi)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de me- tila. A uma mistura de pivalato de 5-(cloro-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)metil)-2-metilbenzila (1,10 g, 2,42 mmol), dimetilceteno-metiltrimetilsilil- acetal (1,61 mL, 7,93 mmol) em DCM (32 mL) foi adicionado brometo de índio III (200 mg, 0,56 mmol). Após 18 horas, a reação foi vertida em bicarbonato de sódio aquoso saturado e extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluente: 0 a 50% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (760 mg, 60%). MS (ESI): massa calculada para C27H32F3N3O4, 519,2; m/z encontrada, 520,2 [M+H]+.
[0307] Etapa D: 3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato. Uma solução de metóxido de sódio em metanol (1,0 mL, 4,37 mmol, 25% p/p)
foi adicionada a uma solução de 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((pivaloi- lóxi)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina- 7-il)propanoato de metila (760 mg, 1,46 mmol) em metanol e agitada durante 2 horas. A reação foi vertida em cloreto de amônio aquoso sa- turado e extraída três vezes com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluente: 0 a 80% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (630 mg, 99%). Uma preparação alterna- tiva desse composto é descrita na preparação do Intermediário 48, eta- pas A a I. MS (ESI): massa calculada para C27H32F3N3O4, 435,2; m/z encontrada, 436,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 2H), 7,12 (dd, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,52 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). Intermediário 49: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de me- tila.
[0308] Etapa A: (3-(((Terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. Uma mis- tura de 3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbalde- ído (Intermediário 19, 0,5 g, 2,4 mmol), terc-butildimetil((2-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzil)óxi)silano (Intermediá-
rio 45, 1,3 g, 3,5 mmol), cloreto de paládio (II) (22 mg, 0,1 mmol), car- bonato de potássio (1,0 g, 7,3 mmol), e tri-1-naftilfosfina (57 mg, 0,1 mmol) foi carregada em um vaso de reação, seguido pela adição de THF (15 mL). O frasco foi tampado e desgaseificado mediante borbu- lhamento de argônio através da reação durante 5 minutos, então a rea- ção foi agitada de um dia para o outro em um bloco pré-aquecido a 75°C. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, então filtrada através de terra diatomácea e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (0,9 g, 85%). MS (ESI): massa calculada para C23H31F2N3O2, 447,2; m/z encontrada, 448,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,09 - 7,02 (m, 1H), 6,08 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 3,26 (s, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 0,80 (s, 9H), 0,00 (d, J = 4,7 Hz, 6H).
[0309] Etapa B: 7-((3-(((Terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfe- nil)clorometil)-3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. Clo- reto de tionila (1,6 mL, 23 mmol) foi adicionado a uma solução de (3- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(3-difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (7,8 g, 17 mmol) e 2,6-di-terc-bu- tilpiridina (7,8 mL, 35 mmol) em DCM (86 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi bruscamente resfri- ada com solução aquosa saturada de NaHCO3, então extraída duas ve- zes com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (7,5 g, 92%). MS (ESI) massa calculada para C23H30ClF2N3OSi, 465,2; m/z encontrada, 466,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 – 7,36 (m, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,26 – 7,03 (m, 4H), 6,42 (s, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,08 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,19 (s, 3H), 0,79 (s, 9H), 0,29 – -0,22 (m, 6H).
[0310] Etapa C: 3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpro- panoato de metila. ((1-Metóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (16 mL, 79 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-((3-(((terc-butildimetil- silil)óxi)metil)-4-metilfenil)clorometil)-3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (7,5 g, 16 mmol) em DCM (80 mL). Brometo de índio(III) (1,7 g, 4,9 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi filtrada, concen- trada e purificada por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de ace- tato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (6,0 g, 70%). MS (ESI): massa calculada para C28H39F2N3O3Si, 531,3; m/z encontrada, 532,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 7,06 - 6,96 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,54 (s, 3H), 2,73 - 2,67 (m, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 0H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (dd, J = 16,9, 5,9 Hz, 6H).
[0311] Etapa D: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 23 mL, 23 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)- 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpro- panoato de metila (6,0 g, 11 mmol) em THF (62 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi bruscamente resfri- ada com NH4Cl aquoso saturado, então extraída duas vezes com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (4,6, 98%). MS (ESI): massa calculada para C22H25F2N3O3, 417,2 m/z encon- trada, 418,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 7,09 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,68 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 4,13 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,58 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,35 (s, 6H). Intermediário 50: 3-(4-(Hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila.
[0312] Etapa A: (4-(((Terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. n- Butil-lítio (2,0 M, 3,1 mL, 6,2 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução sob agitação de 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)me- til)-5-metilpiridina (Intermediário 47, 2,0 g, 6,3 mmol) em THF (14 mL) a -78 °C sob nitrogênio. Essa reação foi agitada a -78°C durante 2 minu- tos, para preparar a mistura de reação de litiato. Uma solução de 3- (trifluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbaldeído (Inter- mediário 28, 1,2 g, 5,1 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada por gote- jamento à mistura de reação de litiato. A mistura reacional resultante foi agitada a -78°C durante 5 minutos. A reação foi então bruscamente res- friada com NaHCO3 aquosa saturada e então extraída duas vezes com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentra- das até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cro-
matografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, elui- ção gradiente) para produzir o composto do título (1,0 g, 42%). MS (ESI): massa calculada para C22H29F3N4O2Si, 466,2; m/z encontrada, 467,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,65 (dd, J = 15,6, 1,1 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 15,6, 1,0 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 0,78 (s, 9H), 0,84 - 0,72 (m, 1H), 0,05 (s, 3H).
[0313] Etapa B: 7-((4-(((Terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)clorometil)-8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. Cloreto de tionila (0,3 mL, 4,2 mmol) foi adicionado a uma solução de (4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (1,5 g, 3,2 mmol) e 2,6-di- terc-butilpiridina (1,4 mL, 6,4 mmol) em DCM (16 mL). A reação foi agi- tada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3, então extraída duas vezes com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (1,0 g, 64%). MS (ESI): massa calculada para C22H28ClF3N4OSi, 484,2; m/z encontrada, 485,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,15 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,58 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 0,80 (s, 9H), 0,86 - 0,74 (m, 1H), 0,05 (s, 3H).
[0314] Etapa C: 3-(4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-
il)propanoato de metila. ((1-Metóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsi- lano (6,1 mL, 30 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-((4-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)clorometil)-8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (3,0 g, 6,2 mmol) em DCM (31 mL). Brometo de índio(III) (0,67 g, 1,9 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o com- posto do título (0,5 g, 15% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C27H37F3N4O3Si, 550,2; m/z encontrada, 551,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,60 - 4,49 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,01 (s, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 0,74 (s, 9H), 0,76 - 0,70 (m, 1H), 0,14 - 0,07 (m, 6H).
[0315] Etapa D: 3-(4-(Hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 1,4 mL, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-me- tilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de metila (0,5 g, 0,9 mmol) em THF (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi bruscamente resfriada com NH4Cl aquoso saturado, então extraída duas vezes com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas, concentradas e purificadas por cromatografia em co- luna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (280 mg, 71% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C21H23F3N4O3, 436,2; m/z encontrada, 437,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,00 (s, 1H),
4,71 - 4,66 (m, 2H), 3,60 (s, 4H), 2,86 - 2,82 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H). Intermediário 51: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5- (hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila.
[0316] Etapa A: (5-(((Terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3- il)(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol. n-Butil-lítio (2,5 M, 9,2 mL, 23 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução sob agitação de 5-bromo-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metilpiridina (Intermediário 46, 4,8 g, 15 mmol) em THF (20 mL) a -78°C sob nitrogê- nio. A mistura de reação foi agitada a -78°C durante 2 minutos, para preparar a mistura de reação de litiato. Uma solução de 1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldeído (Intermediário 22, 2,9 g, 15 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada por gotejamento à mistura de re- ação de litiato. A reação foi agitada a -78°C por 5 minutos. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e en- tão extraída duas vezes com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (4,0 g, 61%). MS (ESI): massa calculada para C23H34N4O2Si, 426,2; m/z encontrada, 427,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 7,25 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,79 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 4,53 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (d, J = 1,1 Hz, 6H).
[0317] Etapa B: 3-(5-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropano- ato de metila. Tricloroacetonitrila (1,4 g, 9,4 mmol) e DBU (0,1 g, 0,7 mmol) foram adicionados a uma solução de (5-(((terc-butildimetilsi- lil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3-il)(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)metanol (2,0 g, 4,7 mmol) em ACN (25 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 hora. ((1-Metóxi-2-metil- prop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (1,6 g, 9,4 mmol) foi então adicionado à reação, seguido de trifluorometanossulfonamida (0,7 g, 2,3 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 3 ho- ras. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3, então extraída duas vezes com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combina- das, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pres- são reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 50% de EtOAc/hexanos, eluição gradiente) para fornecer o com- posto do título que foi levado adiante sem purificação adicional (1,5 g, 63% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C 28H42N4O3Si, 510,3; m/z encontrada, 511,3 [M+H]+.
[0318] Etapa C: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5- (hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Fluo- reto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 11,7 mL, 11,7 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 3-(5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiri- din-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noato de metila (3,0 g, 5,8 mmol) e 3 gotas de DMF em THF (60 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO 3, então extraída duas vezes com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até um óleo sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (1,8 g, 77 %). MS (ESI): massa calculada para C22H28N4O3, 396,2; m/z encontrada, 397,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,69 - 4,56 (m, 4H), 4,35 (s, 1H), 3,50 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,57 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). Intermediário 52: 2-Hidrazinil-4-iodo-3-metilpiridina.
[0319] Uma mistura de hidrato de hidrazina (47,0 mL, 630 mmol) e 2-fluoro-4-iodo-3-metilpiridina (23,39 g, 98,69 mmol) foi agitada a 60 °C durante 24 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e, então, solução aquosa de NaOH (60 mL, 3 M) e água (60 mL) foram adicionadas à mistura e a suspensão foi agitada a 25°C durante 45 mi- nutos. O sólido foi filtrado, lavado com água, e o sólido foi seco sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido branco (20,4 g, 83%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C6H8IN3, 249,05; m/z encon- trada, 250 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,57 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,03 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 4,17 (s, 2H), 2,19 – 2,11 (m, 3H). Intermediário 53: 7-Iodo-8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridina
[0320] TFAA (53,0 mL, 375 mmol) foi lentamente adicionado a uma mistura de 2-hidrazinil-4-iodo-3-metilpiridina (Intermediário 52, 20,4 g, 81,9 mmol) em tolueno (40 mL). A mistura foi aquecida até 60°C durante 22 horas sob uma atmosfera de nitrogênio. Os solventes foram removi- dos sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução resultante foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3, salmoura, seca e concentrada sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado com DCM/hexanos para produzir o composto do título como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C8H5F3IN3, 327,0; m/z encontrada, 328,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,68 (d, J = 0,8 Hz, 3H). Intermediário 54: 7-Bromo-3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina.
[0321] Etapa A: 4-Bromo-2-fluoro-3-metilanilina. Hidrato de hidra- zina (391 mL, 8,04 mol) foi adicionado a 4-bromo-2-fluoro-3-metilpiridina (240 g, 1,3 mol) e a suspensão branca foi aquecida até 60 °C durante 7 horas. A suspensão branca foi concentrada sob pressão reduzida e o precipitado branco resultante foi coletado por filtração. O sólido foi tritu- rado com éter metílico e terc-butílico (200 mL) para produzir o composto do título (255 g, 99,7% de rendimento) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional, MS (ESI): massa calculada para C6H8BrN3, 203,0; m/z encontrada, 203,8 [M+H]+.
[0322] Etapa B: 7-Bromo-3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridina. Ciclopropanocarbaldeído (28,5 mL, 381 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-bromo-2-hidrazinil-3-metilpiridina (70,0 g, 346 mmol) em EtOH (700 mL), e a mistura amarela clara foi agitada a 30°C durante 3 horas. H2O (175 mL), CuBr2 (1,62 mL, 34,6 mmol), e oxona (255,5 g,
415,7 mmol) foram, em seguida, adicionados em porções e a solução amarela resultante foi agitada por mais 3 horas a 30°C. A mistura resul- tante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Água (200 mL) foi adicionada à mistura de reação, o pH foi ajustado para 8 com solução aquosa saturada de NaHCO3, e a camada aquosa foi extraída com diclorometano (200 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com sal- moura (500 mL), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O produto foi triturado com EtOAc (200 mL) e filtrado. A torta sólida resultante foi seca sob pressão reduzida para produzir o composto do título (48 g, 52% de rendimento) como um sólido, que foi usado sem purificação adicional, MS (ESI): massa calculada para C10H10BrN3, 253,0; m/z encontrada, 253,8 [M+H]+. Intermediário 55: 3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila.
[0323] Etapa A: 3-Ciclopropil-8-metil-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina. Uma mistura de 7-bromo-3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina (Intermediário 54, 48,0 g, 190 mmol), trifluoro(vinil)borato de potássio(25,5 g, 190 mmol),fosfato de potássio (121,6 g, 573,1 mmol), e Pd(dppf)Cl2(16,1 g, 19,8 mmol) em EtOH(720 mL) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio 3 vezes e, então, a suspensão foi agitada a 85°C durante 12 horas sob nitrogênio. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi filtrado através de terra dia- tomácea e enxaguado com DCM (200 mL). A reação foi concentrada até a secura e purificada por FCC (5% de MeOH/DCM) para produzir o com-
posto do título (38,0 g, 80%, 80% de pureza). MS (ESI): massa calcu- lada para C12H13N3, 199,1; m/z encontrada, 200,2 [M+H]+.
[0324] Etapa B: 3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- carbaldeído. Osmato de potássio (2,44 g, 6,62 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-ciclopropil-8-metil-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (33,0 g, 166 mmol), dioxano (825 mL) e H2O (825 mL). Então periodato de sódio (113,3 g, 530 mmol) foi adicionado e a suspensão foi agitada a 30 °C por 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi, então, diluído pela adição de H2O (200 mL) e a camada aquosa foi extraída com DCM (200 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combina- das, lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio, filtradas e con- centradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi triturado com DCM/hexanos (50 mL/250 mL) e adicionalmente purificado por cro- matografia em coluna flash (5% de EtOAc/DCM) para produzir o com- posto do título (20,9 g, 62%). MS (ESI): massa calculada para C11H11N3O, 201,1; m/z encontrada, 202,0 [M+H]+.
[0325] Etapa C: (3-(((Terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(3- ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. 3-Ciclopropil- 8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbaldeído (3,0 g, 15 mmol), terc- butildimetil((2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)ben- zil)óxi)silano (Intermediário 43, 6,9 g, 18 mmol), cloreto de paládio (II) (0,26 g, 1,5 mmol), carbonato de potássio (6,2 g, 45 mmol), e tri-1-naf- tilfosfina (0,93 g, 2,2 mmol) foram carregados em um frasco. O frasco foi evacuado e preenchido novamente com nitrogênio. THF (75 mL) foi desgaseificado com argônio e, então, adicionado com uma seringa. Ar- gônio foi borbulhado através da mistura de reação durante 1 minuto, então a reação foi agitada de um dia para o outro em um bloco pré- aquecido a 75°C sob um condensador de refluxo e nitrogênio. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, então filtrada através de terra diatomácea e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O pro- duto foi purificado por cromatografia em coluna flash (carregada a seco com gel de sílica, 0 a 5% de MeOH/DCM, eluição gradiente) para forne- cer o composto do título que foi levado adiante sem purificação adicional (0,66 g, 10%). MS (ESI): massa calculada para C25H35N3O2Si, 437,2; m/z encontrada, 438,3 [M+H]+. Um método alternativo que foi usado para preparar (3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(3-ciclopro- pil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol é mostrado abaixo: 3- Ciclopropil-7-iodo-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 162, 5,05 g, 16,9 mmol) em 2-metiltetra-hidrofurano (60 mL) foi resfriada em um banho de gelo sob nitrogênio, resultando em uma suspensão. Solução complexa de cloreto de isopropilmagnésio e cloreto de lítio (1,3 M, 17 mL, 22 mmol) foi adicionada por gotejamento à suspensão e a reação foi removida do banho de gelo e deixada aquecer até a tempe- ratura ambiente por 30 minutos. 3-(((Terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4- metilbenzaldeído (Intermediário 163, 5,34 g, 20,2 mmol) foi então adici- onado à reação através de seringa usando-se 2-metiltetra-hidrofurano (4 mL). A suspensão foi agitada durante 2 horas e tornou-se uma solu- ção laranja, então foi diluída com água e acetato de etila. A mistura bi- fásica resultante foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (MeOH/DCM 0 a 10%) para for- necer o composto do título (5,99 g, 81% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C25H35N3O2Si, 437,2; m/z encontrada, 438,3 [M+H]+.
[0326] Etapa D: 7-((3-(((Terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfe- nil)clorometil)-3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. Cloreto de tionila (0,2 mL, 3 mmol) foi adicionado a uma solução de (3-((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(3-ciclopropil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (0,59 g, 1,3 mmol) e 2,6-di-terc- butilpiridina (0,7 mL, 3,1 mmol) em DCM (7 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi bruscamente resfri- ada com solução aquosa saturada de NaHCO3, então extraída duas ve- zes com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purifi- cado por cromatografia de coluna rápida (carregada a seco com gel de sílica, 0 a 50% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para pro- duzir o composto do título (200 mg, 32%). MS (ESI): massa calculada para C25H34ClN3OSi, 455,2; m/z encontrada, 456,2 [M+H]+.
[0327] Etapa E: 3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3- (3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropa- noato de metila. ((1-Metóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (0,6 mL, 3,0 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-((3-(((terc-butildimetil- silil)óxi)metil)-4-metilfenil)clorometil)-3-ciclopropil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (267 mg, 0,585 mmol) em DCM (3 mL). Bro- meto de índio (III) (114 mg, 0,322 mol) foi adicionado e a reação foi agi- tada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura de reação foi fil- trada, concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cro- matografia em coluna flash (0 a 10% de MeOH/EtOAc, eluição gradi- ente) para produzir o composto do título (197 mg, 64%). MS (ESI): massa calculada para C30H43N3O3Si, 521,3; m/z encontrada, 522,3 [M+H]+.
[0328] Etapa F: 3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Fluoreto de tetrabutilamônio (1M em THF, 0,5 mL, 0,5 mmol) foi adicio-
nado a uma solução de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfe- nil)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil- propanoato de metila (197 mg, 0,38 mmol) em THF (2 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Fluoreto de tetrabutila- mônio adicional (1M em THF, 0,1 mL, 0,1 mmol) foi adicionado e a rea- ção foi agitada à temperatura ambiente por mais 3,5 horas. A reação foi bruscamente resfriada com NH4Cl aquoso saturado, então extraída duas vezes com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (145 mg, 94 %) que foi usado sem purifi- cação adicional. MS (ESI): massa calculada para C24H29N3O3, 407,2; m/z encontrada, 408,2 [M+H]+. Intermediário 56: 3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila.
[0329] Etapa A: 1-Ciclopropil-4-metil-5-vinil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol. Uma mistura de 5-bromo-1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol (Intermediário 29, 17 g, 67,4 mmol), trifluoro(vi- nil)borato de potássio(18,1 g, 135 mmol),fosfato de potassium (42,9 g, 202 mmol) , e Pd(dppf)Cl2 (2,75 g, 3,37 mmol) foi adicionada a um frasco, que foi, então, evacuado e preenchido novamente com nitrogênio. 1,4- Dioxano (170 mL) e água (30 mL) foram borbulhados com nitrogênio du- rante 10 minutos, então adicionados aos reagentes sólidos. A mistura de reação foi aquecida até 100°C sob um condensador de refluxo e nitrogê- nio durante 4 horas. A reação foi, então, resfriada até a temperatura am- biente e filtrada através de terra diatomácea, enxaguada com EtOAc. O filtrado foi lavado com salmoura, submetido à secagem com MgSO4, fil- trado e concentrado até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por FCC (0 a 20% de EtOAc/hexanos) para produzir o com- posto do título que foi levado adiante sem purificação adicional (2,1 g, 52%). MS (ESI): massa calculada para C12H13N3, 199,1; m/z encontrada, 200,2 [M+H]+.
[0330] Etapa B: 1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- carbaldeído. Osmato de potássio (2,22 g, 6,0 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-ciclopropil-4-metil-5-vinil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (30 g, 150 mmol), 1,4-dioxano (750 mL) e H2O (750 mL). Então, perio- dato de sódio (103 g, 482 mmol) foi adicionado. A suspensão foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A mistura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e enxaguada com EtOAc. O filtrado foi extra- ído duas vezes com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram lavadas com salmoura, combina- das, secas com sulfato de sódio, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (10 a 30% de EtOAc/hexanos) para fornecer um resíduo. Este resíduo foi, em se- guida, agitado com hexanos (100 mL) durante 2 horas, filtrado e a torta do filtro foi seca sob pressão reduzida para produzir o composto do título (21,2 g, 70%). MS (ESI): massa calculada para C11H11N3O, 201,1; m/z encontrada, 201,9 [M+H]+.
[0331] Etapa C: (5-(((Terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3- il)(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol. n-Butil-lítio (1,6 M, 9 mL, 14 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução e 5-bromo-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metilpiridina (Intermediário 46, 4,05 g, 12,8 mmol) em THF sob nitrogênio (95 mL) que foi resfriado até -78 °C para preparar a mistura de reação de litiado. Em um frasco separado, 1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldeído
(2,81 g, 14 mmol) foi misturado com THF (70 mL) e a suspensão resul- tante foi agitada e aquecida para formar uma solução. Após a dissolução de todos os sólidos, essa solução de 1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldeído foi resfriada até a temperatura ambi- ente e, então, adicionada à mistura de reação de litiato sob a forma de uma corrente. A mistura de reação resultante foi, então, removida do ba- nho a -78 °C e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa satu- rada de NaHCO3 e então extraída duas vezes com EtOAc. Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com- binadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (carregado a seca com gel de sílica, 0 a 5% de MeOH/DCM, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (1,96 g, 35%). MS (ESI): massa calculada para C24H34N4O2Si, 438,2; m/z encontrada, 439,3 [M+H]+.
[0332] Etapa D: 3-(5-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil- propanoato de metila. Tricloroacetonitrila (0,9 mL, 9 mmol) e DBU (0,15 mL, 1 mmol) foram adicionados a uma solução de (5-(((terc-butildimetil- silil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3-il)(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (1,91 g, 4,4 mmol) em ACN (22 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 hora. ((1-Metóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (4,4 mL, 22 mmol) foi então adicionado à reação, seguido de trifluorometanossulfo- namida (1,28 g, 4,6 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambi- ente sob nitrogênio durante 3 horas. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3, então extraída duas vezes com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 50% de EtOAc/hexanos, eluição gra- diente) para fornecer o composto do título que foi levado adiante sem purificação adicional (1,5 g, 66%). MS (ESI): massa calculada para C29H42N4O3Si, 522,3; m/z encontrada, 523,4 [M+H]+.
[0333] Etapa E: 3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 5,7 mL, 5,7 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 3-(5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiri- din-3-il)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dime- tilpropanoato de metila (1,5 g, 2,9 mmol) e 3 gotas de DMF em THF (29 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3, então extraída duas vezes com EtOAc. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até um óleo sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de EtOAc/hexanos, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (0,77 g, 66%). MS (ESI): massa calculada para C23H28N4O3, 408,2; m/z encontrada, 409,2 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 – 8,28 (m, 1H), 7,63 – 7,56 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,68 – 4,57 (m, 2H), 3,77 – 3,66 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,26 (s, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,39 – 1,23 (m, 10H). Intermediário 57: 6-(((tert-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpicolinalde- ído.
[0334] Etapa A: 6-Cloro-3-metilpicolinato de metila. Cloreto de tio- nila (208 g, 1,75 mol) foi adicionado a uma solução de ácido 6-cloro-3- metilpicolínico (200 g, 1,17 mol) em metanol (300 mL) e a mistura de reação foi aquecida até 65°C. Após 3 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e solução aquosa saturada de NaHCO3 (1 L) foi adicionada. A camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila que resultou em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentra- das até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido marrom escuro (210 g, 97%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,57 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 7,36 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) 3,95 (s, 3 H) 2,53 (s, 3 H).
[0335] Etapa B: (6-Cloro-3-metilpiridin-2-il)metanol Boro-hidreto de sódio (257 g, 6,79 mol) foi adicionado a uma solução sob agitação de 6- cloro-3-metilpicolinato de metila (210 g, 1,13 mol) em THF (200 mL) e a mistura foi aquecida até 66°C. Após 30 minutos, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e metanol (50 mL) foi adicionado por gote- jamento. A solução resultante foi aquecida até 66 °C. Após 2 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, solução aquosa saturada de NH4Cl foi adicionada e a mistura bifásica foi agitada durante 1,5 hora. A mistura foi filtrada e a camada aquosa foi extraída duas vezes com acetato de etila. Isto resultou em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, lavadas com solução aquosa sa- turada de NaCl, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um óleo amarelo claro (140 g, 78%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 – 7,33(d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,07 – 7,05(d, J = 8 Hz, 1 H), 4,57 (s, 2 H), 2,12 (s, 3 H).
[0336] Etapa C: 2-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-cloro-3-metilpi-
ridina. TBSCl (36,8 g, 244 mmol) foi adicionado a uma solução em agi- tação de (6-cloro-3-metilpiridin-2-il)metanol (35 g, 222 mmol) e imidazol (30,2 g, 444 mmol) em diclorometano (450 mL). Após 16 horas, dicloro- metano (400 mL) foi adicionado e a mistura foi lavada sequencialmente com água e solução aquosa saturada de NaCl. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna flash (éter de petróleo (contendo 1% de trietila- mina)/acetato de etila (50:1 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título como um líquido incolor (58 g, 94%). MS (ESI): massa calculada para C13H22ClNOSi, 271,1; m/z encontrada, 271,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,39 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,12 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 4,75 (s, 2 H) 2,36 (s, 3 H) 0,87 (s, 9 H) 0,07 (s, 6 H).
[0337] Etapa D: 6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpicolinato de metila. Uma mistura contendo 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6- cloro-3-metilpiridina (65 g, 239 mmol), trietilamina (66,6 mL), e Pd(dppf)2Cl2 (17,5 g, 23,9 mmol) em DMF (350 mL) e metanol (350 mL) foi agitada a 80 °C sob uma atmosfera de monóxido de carbono de 50 psi. Após 16 horas, a mistura de reação foi filtrada, concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A mis- tura foi lavada com água e as camadas aquosas foram extraídas com acetato de etila. Isto resultou em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna flash (éter de petróleo:acetato de etila contendo 1% de trietilamina) para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (60 g, 84%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 7,95 (d, J = 7,6 Hz, 1 H) 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 4,88 (s, 2 H) 3,97 (s, 3 H) 2,47 (s, 3 H) 0,88 (s, 9 H) 0,07 (s, 6 H).
[0338] Etapa E. 6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpicolinalde- ído. Uma solução 1 M de DIBAL-H em diclorometano (264 mL, 264 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma mistura em agitação de 6-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpicolinato de metila (68 g, 219 mmol) em diclorometano (1,5 L) a uma taxa que manteve uma temperatura interna menor que ‒60°C. Após 2 horas, metanol (20 mL) foi adicionado e a rea- ção foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio (1 L) foi adicionada e a mistura bifásica resultante foi agitada durante 1 hora. A mistura foi extra- ída duas vezes com diclorometano que resultou em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de NaCl, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo-acetato de etila) para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (33,1 g, 53%). MS (ESI) massa calculada para C14H23NO2Si, 265,2; m/z encontrada, 266,1[M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) 10,03 (s, 1 H) 7,81 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1 H) 4,91 (s, 2 H) 2,50 (s, 3 H) 0,90 (s, 9 H) 0,09 (s, 6 H). Intermediário 58: 3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila.
[0339] Etapa A: 1-Cloro-3-(difluorometil)-2-nitrobenzeno. Dietilamino trifluoreto de enxofre (32,6 g, 202 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 °C (gelo/água) consistindo em 3-cloro-2-nitrobenzaldeído (15 g, 81 mmol) e diclorometano (200 mL). A mistura resultante foi agitada durante 3 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser bruscamente resfriada com H2O (200 mL) e extraída com diclorome- tano (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram com- binadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 20:1, eluição gradi- ente) para produzir o composto do título (12 g, 64%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 - 7,95 (m, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 2H), 7,42 - 7,11 (m, 1H).
[0340] Etapa B: N-(Ciclopropilmetil)-3-(difluorometil)-2-nitroanilina. 1-Cloro-3-(difluorometil)-2-nitrobenzeno (2,0 g, 9,6 mmol) e ciclopropil- metanamina (10 mL) foram adicionados a um tubo vedado de 20 mL. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 16 horas antes de ser res- friada até a temperatura ambiente, resfriada bruscamente com água (60 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 5a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (2,1 g, 90%). MS (ESI): massa calculada para C11H12F2N2O2 242,1, m/z encontrada 242,7 [M+H]+.
[0341] Etapa C: 4-Bromo-N-(ciclopropilmetil)-3-(difluorometil)-2-ni- troanilina. N-(Ciclopropilmetil)-3-(difluorometil)-2-nitroanilina (2,1 g, 8,7 mmol), NBS (1,54 g, 8,65 mmol), e DMF (10 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 mL. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, antes de ser resfriada rapida- mente com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (2,1 g, 68%). RMN 1H (400 MHz,
DMSO-d6) δ 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 - 6,79 (m, 2H), 6,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,91 - 0,79 (m, 1H), 0,28 - 0,18 (m, 2H), 0,05 - 0,04 (m, 2H).
[0342] Etapa D: 4-Bromo-N1-(ciclopropilmetil)-3-(difluorometil)piri- din-1,2-amina Zn (3,4 g, 52 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- bromo-N-(ciclopropilmetil)-3-(difluorometil)-2-nitroanilina (2,1 g, 6,5 mmol), NH4Cl (5,6 g, 105 mmol) e THF (20 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com ace- tato de etila (1X). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto do título (1,8 g, 95%). MS (ESI): massa calculada para C11H13BrF2N2, 290,0, m/z encontrada 292,8 [M+H] +.
[0343] Etapa E: 5-Bromo-1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol. Uma solução de NaNO2 (5,7 g, 83 mmol) e H2O (10 mL) foram adicionados a uma mistura a 0°C (gelo/água) de 4-bromo- N1-(ciclopropilmetil)-3-(difluorometil)benzeno-1,2-diamina (8,0 g, 27 mmol), hidrato de ácido 4-metilbenzenossulfônico (18,3 g, 96,2 mmol), e CH3CN (100 mL). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 3 horas antes de ser resfriada bruscamente com NaHCO3 aquoso (300 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo:ace- tato de etila, 1:0 a 5:1) para fornecer o composto do título (6,2 g, 75%). MS (ESI): massa calculada para C11H10BrF2N3, 301,0, m/z encontrada 303,7 [M+H]+.
[0344] Etapa F: 3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)- 1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etila. 5-Bromo-1-(ciclopropil- metil)-4-(difluorometil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (2,0 g, 6,6 mmol), 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de (E)-etila (3,0 g, 13 mmol), e Na2CO3 (1,4 g, 13 mmol) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de três bocas de 100 mL e a mistura resultante dissolvida em 1,4-dioxano (30 mL) e H2O (6 mL). A mistura foi espargida com N2 durante 5 minutos e então tratada com Pd(dppf)Cl2 (484 mg, 0,661 mmol). A mistura resultante foi espargida com N2 por mais 5 minutos e, então, agitada e aquecida a 100°C durante 16 horas antes de ser resfri- ada até a temperatura ambiente, resfriada bruscamente com água (60 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila, 20:1 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (2,0 g, 80%) como um sólido preto. MS (ESI): massa calculada para C16H17F2N3O2 321,1, m/z encontrada 321,9 [M+H]+.
[0345] Etapa G: 3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila. 3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)acrilato de (E)-etila (1,5 g, 4,7 mmol), ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)borônico (2,3 g, 14 mmol), KOH aquoso (5,6 mL, 1,0 M, 5,6 mmol) e 1,4-dioxano (20 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura foi espargida com N2 durante 5 minutos e então tratada com dímero de cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) (230 mg, 0,47 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, antes de ser bruscamente resfriada com H2O (60 mL) e extra- ída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi puri- ficado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente: MeCN/água com 0,05% de NH3, 3:7 a 7:3, eluição gradiente). O produto foi suspenso em água (10 mL), a mistura congelada com o uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir o composto do título (510 mg, 24%). MS (ESI): massa calculada para C24H27F2N3O3 443,20, m/z encontrada 444,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 - 7,75 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 5,17 - 5,07 (m, 1H), 5,01 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,43 - 4,35 (m, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 3,28 - 3,19 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,38 - 1,26 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,55 - 0,39 (m, 4H). Intermediário 59: 1',1'-Dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0346] Etapa A: 3-(Nitrometil)oxetan-3-ol. Et3N (0,5 mL) foi adicio- nado por gotejamento a uma solução consistindo em oxetan-3-ona (10,0 g, 139 mmol) e MeNO2 (25 mL). A mistura resultante foi agitada à tem- peratura ambiente durante 16 horas antes de ser concentrada até a se- cura para produzir o produto, que foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, eluição gradiente de 10:1 a 1:1) para produzir o composto do título (15 g, 81%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,76 (s, 2H), 4,68 - 4,59 (m, 4H), 4,26 (s, 1H).
[0347] Etapa B: 3-(Aminometil)oxetan-3-ol. Pd/C seco (1,0 g, 10% em peso, 0,95 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(nitrome- til)oxetan-3-ol (10 g, 75 mmol) e etanol (50 mL) sob N2. A mistura de reação resultante foi agitada sob H2 (1 atm) à temperatura ambiente por 16 horas. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomá- cea e o bloco foi lavado com etanol (50 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer produto (8 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,52 (br s, 2H), 4,45 (d, J = 6,6 Hz, 2H), 4,37 - 4,32 (m, 2H),
2,97 (s, 2H), 2,69 (s, 1H).
[0348] Etapa C: 2-Cloro-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)piridina-3-sul- fonamida. Cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila (10 g, 47 mmol) foi adi- cionado a uma solução de 3-(aminometil)oxetan-3-ol (7,3 g), K2CO3 (7,8 g, 56 mmol), THF (90 mL) e H2O (20 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído em água (30 mL) e extraído com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em vá- rias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e con- centradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (7 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicio- nal. MS (ESI): massa calculada para C9H11ClN2O4S, 278,01; m/z encon- trada, 279,1 [M+H]+.
[0349] Etapa D: 1',1'-Dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. t-BuOK (7,1 g, 63 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em 2-cloro-N-((3-hidroxioxetan-3-il)metil)piri- dina-3-sulfonamida (6,5 g) e DMSO (24 mL). A mistura resultante foi agitada durante o aquecimento a 95°C durante 2 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente, diluição com água (20 mL), acidi- ficação até pH de 4 com HCl 1 N, e extração com acetato de etila (50 mL x 4). Essas extrações resultaram em várias frações que foram com- binadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida, que foi purificada por HPLC preparativa com o uso de HPLC preparativa (eluente: CH3CN/H2O com 0,225% de HCOOH, elui- ção gradiente de 1:99 a 1:4) para produzir o produto puro. O produto foi suspenso em água (20 mL), a mistura congelada com o uso de gelo seco/acetona, e então liofilizada até a secura para produzir o composto do título (2,1 g). MS (ESI): massa calculada para C9H10N2O4S, 242,0; m/z encontrada, 243,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (dd, J = 2,0, 4,9 Hz, 1H), 8,36 (br s, 1H), 8,16 (dd, J = 2,0, 7,7 Hz, 1H), 7,50
- 7,35 (m, 1H), 4,40 (s, 4H), 3,90 - 3,77 (m, 2H). Intermediário 60: 3-(4-Difluorometil)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila.
[0350] Etapa A: 3-(Difluorometil)-N-metil-2-nitroanilina. 1-Cloro-3- (difluorometil)-2-nitrobenzeno (9,0 g, 43 mmol) e metanamina (30 mL, 33% de pureza em etanol) foram adicionados a um tubo vedado de 100 mL. A mistura resultante foi agitada a 70°C durante 16 horas, antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (10 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,51 - 7,45 (m, 1H), 7,43 - 7,13 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 5,1 Hz, 3H).
[0351] Etapa B: 4-Bromo-3-(difluorometil)-N-metil-2-nitroanilina. NBS (8,8 g, 49 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(difluorometil)- N-metil-2-nitroanilina (10,0 g, 49,5 mmol) em DMF (100 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, antes de ser vertida em água (300 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (13 g, 93%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (br s, 2H), 7,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,06 - 6,80 (m, 1H), 6,78 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,63 (br s, 1H), 2,91 (d, J = 5,1 Hz, 3H).
[0352] Etapa C: 4-Bromo-3-(difluorometil)-N1-metilbenzeno-1,2-dia- mina. Zn (22,3 g, 341 mmol) foi adicionado a uma mistura de 4-bromo- 3-(difluorometil)-N-metil-2-nitroanilina (12,0 g, 42,7 mmol), NH4Cl (36,5 g, 682 mmol), e THF (300 mL). A mistura resultante foi agitada à tem- peratura ambiente por 16 horas. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com acetato de etila (200 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 50:1 a 10:1, eluição gradiente) para produzir o composto de título (9,5 g, 89%). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,40 - 7,06 (m, 1H), 7,03 - 6,95 (m, 1H), 6,58 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 2,91 - 2,82 (m, 3H).
[0353] Etapa D: 5-Bromo-4-(difluorometil)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol. Uma solução consistindo em NaNO2 (7,4 g, 0,11 mol) e H2O (20 mL) foi adicionada a uma mistura a 0 °C (gelo/água) consistindo em 4-bromo-3-(difluorometil)-N1-metilbenzeno-1,2-diamina (9,0 g, 36 mmol), mono-hidrato de ácido p-toluenossulfônico (23,9 g, 126 mmol), e CH3CN (300 mL). A mistura resultante foi agitada a 0°C du- rante 3 horas antes de ser resfriada bruscamente com NaHCO3 satu- rada (500 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (5,0 g, 47%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 52,4 Hz, 1H), 4,40 - 4,26 (m, 3H).
[0354] Etapa E: 3-(4-(Difluorometil)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etila. 5-Bromo-4-(difluorometil)- 1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (3,2 g, 12 mmol), 3-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de (E)-etila (5,5 g, 24 mmol) e Na2CO3 (3,9 g, 37 mmol) foram dissolvidos em 1,4-dioxano (100 mL) e H2O (20 mL). A mistura foi espargida com nitrogênio durante 5 minutos e, então, tratada com Pd(dppf)Cl2 (0,89 g, 1,2 mmol). A mistura foi espargida com nitrogênio durante 5 minutos e então agitada a 100°C durante 16 horas sob nitrogênio antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e dilu- ída com acetato de etila (100 mL). A camada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi purificado por cromatografia flash (elu- ente: éter de petróleo:acetato de etila, 1:0 a 1:2, eluição gradiente) para produzir o composto do título (2,3 g, 93%). MS (ESI): massa calculada para C13H13F2N3O2, 281,1 m/z 281,9.
[0355] Etapa F: 3-(4-(Difluorometil)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila. 3-(4-(Difluorometil)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etila (500 mg, 1,78 mmol), ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)borônico (885 mg, 5,33 mmol) e KOH aq. (1,8 mL, 1 M, 1,8 mmol) foram adicionados a um tubo vedado e a mistura resultante dissolvida em 1,4-dioxano (15 mL). A mistura foi espargida com argônio durante 20 minutos e, então, tratada com [Rh(cod)Cl]2 (88 mg, 0,18 mmol). A mistura foi espargida com argônio por mais 20 minutos. A mistura resul- tante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas sob argônio. A suspensão foi filtrada e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 0:1, diclorome- tano/metanol, 20:1, isocrático) para produzir o composto do título (378,7 mg, 52%). MS (ESI): massa calculada para C21H23F2N3O3, 403,17 m/z encontrada, 404,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 - 7,75 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,30 (m, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,46 - 4,36 (m, 2H), 4,30 (s, 3H), 3,99 - 3,90 (m, 2H), 3,30 - 3,21 (m, 1H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,04 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Intermediário 61: 1',1'-Dióxido de 5'-metil-2',3'-di-hidro-5'H-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina].
[0356] Etapa A: (1-Carbamoilciclopropil)carbamato de terc-butila. Piridina (11,8 g,149 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma mistura de ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropanocarboxílico (50,0 g, 248 mmol), Boc2O (70,5 g, 323 mmol), NH4HCO3 (24,6 g, 311 mmol) e MeCN (500 mL) ao longo de um período de 10 minutos. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser concen- trada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O(100 mL), o pH foi ajustado para 7 com HCl 1 N e, então, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (3X). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (40,1 g, 80 %), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicio- nal. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,42 (br s, 1H), 5,71 (br s, 1H), 5,18 (br s, 1H), 1,61 - 1,56 (m, 2H), 1,46 - 1,45 (m, 9H), 1,09 - 0,98 (m, 2H).
[0357] Etapa B: (1-Cianociclopropil)carbamato de terc-butila. TFAA (47,3 g, 225 mmol) foi adicionado por gotejamento à solução de (1-carbamoilciclopropil)carbamato de terc-butila (30,0 g, 150 mmol), tri- etilamina (62,7 g, 450 mmol) e diclorometano (180 mL) ao longo de um período de 1 hora. A mistura resultante foi agitada à temperatura am- biente durante 4 horas antes de ser concentrada até a secura sob pres- são reduzida para produzir o produto, que foi purificado por FCC (elu- ente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (22,5 g, 82,3%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,60 (br s, 1H), 2,63 (s, 9H), 1,28 (s, 2H), 1,24 - 1,20 (m, 1H), 1,07 - 1,01 (m, 1H).
[0358] Etapa C: (1-Cianociclopropil)(methyl)carbamate. Hidreto de sódio em óleo mineral (15,0 g, 60% de pureza, 375 mmol) foi adicionado em porções a uma solução a 0°C (gelo/água) de (1-cianociclopropil)car- bamato de terc-butila (22,5 g, 123 mmol) e THF (150 mL). A mistura resultante foi tratada com iodometano (34,7 g, 244 mmol) por adição por gotejamento a 0 °C e, então, agitada durante 12 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser bruscamente resfriada com solução saturada de NH4Cl aq. (100 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com sulfato de sódio e con- centradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (23,0 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adi- cional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,90 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,27 - 1,26 (m, 2H), 0,86 - 0,82 (m, 2H).
[0359] Etapa D: (1-(Aminometil)ciclopropil)(metil)carbamato de terc- butila. Ni Raney (2 g) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 1 L contendo uma mistura de (1-cianociclopropil)(metil)carbamato de terc- butila (23 g), metanol (200 mL) e NH3(aq) aquosa a 25% (5 mL) sob argônio. A mistura de reação resultante foi agitada sob H2 (15 psi) à temperatura ambiente por 15 horas. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para pro- duzir o produto do título (25 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,86 (br s, 3H), 1,84 - 1,80 (m, 2H), 1,44 (br s, 9H), 1,23 - 1,22 (m, 2H), 0,85 - 0,81 (m, 2H).
[0360] Etapa E: (1-((2-Cloropiridina-3-sulfonamido)metil)ciclopro- pil)(metil)carbamato de terc-butila. Uma solução de cloreto de 2-cloropi- ridina-3-sulfonila (20 g, 94 mmol) e THF (50 mL) foi adicionada por go- tejamento a uma mistura a 0°C de (1-(aminometil)ciclopropil)(metil)car- bamato de terc-butila (20 g), K2CO3 (20,0 g, 145 mmol), THF (150 mL), e H2O (40 mL). A mistura foi agitada durante 12 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser concentrada até a se- cura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com acetato de etila (2X). Essas extrações resultaram em vá- rias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e con- centradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (30 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): massa calculada para C15H22ClN3O4S, 375,1 m/z encontrada, 398,0 [M+Na]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 - 8,54 (m, 1H), 8,40 - 8,35 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 6,83 (br s, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 0,97 - 0,93 (m, 2H), 0,85 - 0,78 (m, 2H).
[0361] Etapa F: 2-Cloro-N-((1-(metilamino)ciclopropil)metil)piridina- 3-sulfonamida. TFA (30,0 mL, 433 mmol) foi adicionado a uma solução a 0°C de (1-((2-cloropiridina-3-sulfonamido)metil)ciclopropil)(metil)car- bamato de terc-butila (35 g) e diclorometano (100 mL). A mistura foi agi- tada durante 2 horas com aquecimento gradual à temperatura ambiente, antes de concentração até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (30 g), que foi usado na etapa seguinte sem purifi- cação adicional. MS (ESI): massa calculada para C10H14ClN3O2S, 275,1; m/z encontrada, 275,9 [M+H]+.
[0362] Etapa G: 1',1'-Dióxido de 5'-metil-3',5'-di-hidro-2'H-espiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina]. DIPEA (30,0 mL, 172 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2-cloro-N-((1- (metilamino)ciclopropil)metil)piridina-3-sulfonamida (10 g) e DMSO (60 mL). A mistura resultante foi agitada durante o aquecimento a 160 °C durante 2 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (200 mL) e extraído com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi triturado com acetato de etila: éter de petróleo (1:10, 80 mL). A suspensão foi isolada por filtração e a torta do filtro lavada com acetato de etila: éter de petróleo (1: 30, 30 mL) antes da secagem sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,58 g, 41%). MS (ESI): massa calculada para C10H13N3O2S 239,1, m/z encontrada 240,0[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 - 8,19 (m, 1H), 8,15 - 7,79 (m, 2H), 6,98 - 6,89 (m, 1H), 3,32 - 3,06 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 0,99 - 0,57 (m, 4H). Intermediário 62: (2-Cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)metanol.
[0363] (5-Bromo-2-clorofenil)metanol (15,0 g, 67,7 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (27,5 g, 108 mmol),KOAc(19,9 g, 203 mmol), e 1,4-dioxano (100 mL) foram adicio- nados a um frasco de fundo redondo de 250 mL sob N 2. A mistura foi espargida com N2 durante 5 minutos e, então, tratada com Pd(dppf)Cl2•CH2Cl2 (4,96 g, 6,07 mmol). A mistura foi espargida com N2 por mais 5 minutos e, então, agitada a 100°C por 16 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura resultante foi filtrada, e o filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para pro- duzir o produto, que foi purificado por HPLC preparativa (eluente: CH3CN/H2O e H2O com 0,04% de NH3, 1:5 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o produto puro. O produto foi suspenso em água (10 mL), a mistura foi congelada com o uso de gelo seco/acetona, e depois liofili- zada até a secura para produzir o composto do título (6,8 g) como um sólido branco. O sólido branco (6,8 g) foi adicionalmente purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 20:1 a 0:1) para produzir o composto do título (4,0 g, 22%). MS (ESI): massa calculada para
C13H18BClO3 268,1, m/z encontrada 251,0 [M-H2O+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (s, 1H), 7,68 - 7,63 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,90 (t, J = 6,6 Hz, 1H), 1,33 (s, 12H). Intermediário 63: 5,5-Dióxido de (S*)-3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0364] Etapa A: Cloreto de 2-cloro-5-metilpiridina-3-sulfonila. HBF4 (7,6 mL, 48 mmol) foi adicionado por gotejamento a um frasco de fundo redondo de três bocas de 100 mL contendo uma solução a 0 °C de 2-cloro- 5-metilpiridin-3-amina (5,0 g, 35 mmol) e acetonitrila (30 mL). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 10 minutos antes da adição de nitrito de terc-butila (6,3 mL, 53 mmol) por gotejamento a 0°C. A mistura resul- tante foi agitada a 0°C por mais 1 hora. Cloreto de cobre(I) (5,5 g, 56 mmol) e ácido acético (50 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de três bocas de 250 mL. A mistura resultante foi resfriada até 0°C, borbu- lhada com gás SO2 (> 1,3 M) a 0°C durante 1 hora, e então tratada com a solução acima de tetrafluoroborato de 2-cloro-5-metilpiridina-3-diazônio por adição por gotejamento a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 4 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser bruscamente resfriada com solução saturada de NaHCO3 (100 mL). A mistura resultante foi agitada por 20 minutos e, então, extraída com ace- tato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com água (2X), secas com sulfato de sódio e con- centradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 10:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (3 g, 38%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,27 - 8,19 (m, 1H), 2,46 (s, 3H).
[0365] Etapa B: 2-((2-Cloro-5-metilpiridina-3-sulfonamido)metil)pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila, Uma solução consistindo em clo- reto de 2-cloro-5-metilpiridina-3-sulfonila (2,5 g, 11 mmol) e THF (10 mL) foi adicionada por gotejamento a uma mistura a 0°C de 2-(aminome- til)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (2,5 g, 12 mmol), K2CO3 (2,5 g, 18 mmol), THF (10 mL) e H2O (5 mL). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e a mistura resultante extraída com acetato de etila (2X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (3,5 g, 77%). MS (ESI): massa calculada para C17H26ClN3O4S, 403,1; m/z encontrada, 426,0 [M+Na]+.
[0366] Etapa C: 2-Cloro-5-metil-N-(piperidin-2-ilmetil)piridina-3-sul- fonamida. TFA (5,0 mL, 72 mmol) foi adicionado a uma solução a 0°C consistindo em 2-((2-cloro-5-metilpiridina-3-sulfonamido)metil)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (3,5 g, 8,7 mmol) e diclorometano (20 mL). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente, antes de ser concentrada até a se- cura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (3,1 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C12H18ClN3O2S 303,1; m/z encontrada, 303,9 [M+H]+.
[0367] Etapa D: 5,5-Dióxido de 3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. DIPEA (8,0 mL, 46 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2-cloro-5-metil-N-(piperi- din-2-ilmetil)piridina-3-sulfonamida (3,0 g) e DMSO (20 mL). A mistura resultante foi agitada e aquecida a 160°C durante 2 horas antes de con- centrar até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com
H2O (200 mL), e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 3:1, eluição gradiente) para pro- duzir o composto do título (1,6 g). MS (ESI): massa calculada para C12H17N3O2S 267,1, m/z encontrada 267,9 [M+H]+.
[0368] Etapa E: 5,5-Dióxido de (S*)-3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:nvv,3'-f][1,2,5]tiadiazepina. A mistura de isômeros de 5,5-dióxido de 3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (1,6 g, 6,0 mmol) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: AD 250 mm x 50 mm, fase móvel: 40% de CO2, 40% de EtOH e H2O com 0,1% de NH3) para fornecer 2 diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (370 mg) foi designado *S: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 - 8,07 (m, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 1H), 4,19 - 4,06 (m, 2H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,32 - 3,24 (m, 1H), 3,19 - 3,10 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,72 - 1,49 (m, 6H). Intermediário 64: 5,5-Dióxido de (S*)-3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0369] Etapa A: 2-Cloro-5-fluoropiridin-3-amina. Fe (15,2 g, 272 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 2-cloro-5-fluoro-3- nitropiridina (12 g, 68 mmol) e HOAc (200 mL). A mistura de reação foi agitada a 80°C durante 0,5 hora antes de resfriamento até a temperatura ambiente e concentração até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em acetato de etila (100 mL), a suspensão resultante foi filtrada através de um bloco de Celite® e o bloco foi lavado com acetato de etila (20 mL). O filtrado foi neutralizado com NaHCO3 sat. (200 mL) e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (11 g), que foi usado na etapa seguinte sem purifi- cação adicional. MS (ESI): massa calculada para C5H4ClFN2, 146,0; m/z encontrada, 146,8 [M+H].
[0370] Etapa B: Cloreto de 2-cloro-5-fluoropiridina-3-sulfonila. HBF4 (59,2 mL, 380 mmol) foi adicionado por gotejamento a um frasco de fundo redondo de três bocas de 1 L contendo uma mistura a 0°C de 2-cloro-5-fluoropiridin-3-amina (40,0 g, 273 mmol) e acetonitrila (300 mL). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 10 minutos antes da adição por gotejamento de nitrito de terc-butila (48,8 mL, 410 mmol) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0°C por mais 1 hora. Cloreto de cobre(I) (30,3 g, 303 mmol) e ácido acético (100 mL) foram adicio- nados a um frasco de fundo redondo de três bocas de 1 L. A mistura resultante foi resfriada até 0°C, borbulhada com gás SO 2 (> 1,3 M) a 0°C durante 1 hora, seguido de adição por gotejamento da solução de tetrafluoroborato de 2-cloro-5-fluoropiridina-3-diazônio a 0 °C. A mis- tura resultante foi agitada durante 4 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser bruscamente resfriada com solução saturada de NaHCO3 (100 mL). A mistura resultante foi agitada por 20 minutos e, então, extraída com acetato de etila (3X). Essas ex- trações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com água (2X), salmoura (1X) secas com sulfato de sódio e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 9:1, gradiente) para produzir o composto do título (30 g).
[0371] Etapa C: 2-((2-Coro-5-fluoropiridina-3-sulfonamido)metil)pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila. Uma solução consistindo em 2- (aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (30,7 g, 143 mmol) e
THF (100 mL) foi adicionada por gotejamento a uma mistura a 0 °C con- sistindo em cloreto de 2-cloro-5-fluoropiridina-3-sulfonila (30 g), K2CO3 (28,8 g, 208 mmol), THF (100 mL) e H2O (40 mL). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (80 mL) e extraído com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combi- nadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 5:1, gradiente) para pro- duzir o composto do título (35 g, 64%). MS (ESI): massa calculada para C16H23ClFN3O4S 407,1, m/z encontrada 308,1 [M+H-Boc]+.
[0372] Etapa D: 2-Cloro-5-fluoro-N-(piperidin-2-ilmetil)piridina-3-sul- fonamida. TFA (40 mL) foi adicionado a uma solução de 2-((2-cloro-5- fluoropiridina-3-sulfonamido)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (23,0 g, 56,4 mmol) e diclorometano (80 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, antes de ser concen- trada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto do título (17 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): massa calculada para C11H15ClFN3O2S 307,1; m/z encontrada, 308,0 [M+H]+.
[0373] Etapa E: 5,5-Dióxido de 3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. DIPEA (50,0 mL, 287 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2-cloro-5-fluoro-N-(pi- peridin-2-ilmetil)piridina-3-sulfonamida (17 g) e DMSO (150 mL) à tem- peratura ambiente. A mistura resultante foi agitada 160 °C durante 2 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (200 mL), e a mistura resultante extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi purifi- cado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 3:1, gra- diente) para produzir o composto do título (11 g). MS (ESI): massa cal- culada para C11H14FN3O2S 271,1; m/z encontrada, 271,9 [M+H]+.
[0374] Etapa F: 5,5-Dióxido de (*S)-3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. A mistura de isômeros de 5,5-dióxido de 3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (11 g, 40 mmol) foi separada por SFC quiral (AS 250 mm x 50 mm, fase móvel: 30% de CO2, 30% de EtOH e H2O com 0,1% de NH3) para fornecer dois diastereômeros. O primeiro isô- mero de eluição (5,2 g) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C11H14FN3O2S 271,1, m/z encontrada 272,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,22 (br s, 1H), 7,86 - 7,74 (m, 1H), 4,20 - 4,08 (m, 2H), 3,47 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 3,30 - 3,22 (m, 1H), 3,21 - 3,11 (m, 1H), 1,71 - 1,48 (m, 6H). Intermediário 65: 1’,1’-Dióxido de 8-fluoro-2,3-di-hidroes- piro[benzo][b][1,4,5]oxatiazepina-4,1’-ciclopropano].
[0375] Etapa A: 2,5-Difluoro-N-((1-hidroxiciclopropil)metil)benzenos- sulfonamida. Em um frasco de fundo redondo de 250 mL adicionou-se 1- (aminometil))ciclopropanol (3,1 g, 35 mmol), THF (90 mL) e água (21 mL). A essa mistura foram adicionados carbonato de potássio (3,9 g, 28 mmol) e cloreto de 2,5-difluorobenzenossulfonila (5,0 g, 23 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, a mistura foi particionada entre acetato de etila/água e a camada aquosa extraída mais uma vez com ace- tato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: acetato de etila/hexanos, 0:1 a 1:0, eluição gradiente) for- necendo o produto do título. MS (ESI): massa calculada para C10H11F2NO3S 263,0; m/z encontrada, 264,0 [M+H]+.
[0376] Etapa B: 1',1'-Dióxido de 8-fluoro-2,3-di-hidroes- piro[benzo][b][1,4,5]oxatiazepina-4,1'-ciclopropano]. A um frasco de fundo redondo de 100 mL adicionou-se 2,5-difluoro-N-((1-hidroxiciclo- propil)metil)benzenossulfonamida (938 mg, 3,6 mmol), carbonato de po- tássio (3,5 mL, 10,5 mmol, solução 3 M em água) e DMSO (15 mL). A reação foi aquecida até 90°C e deixada em agitação durante 20 horas. A reação foi resfriada, o volume reduzido para cerca de metade, vertida em água e extraída com acetato de etila (5X). Essas extrações resulta- ram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila, 0:1 a 1:0, eluiçãogradiente) para produzir o com- posto do título (365 mg, 42%). MS (ESI): massa calculada para C10H10FNO3S 243,0, m/z encontrada 243,9 [M+H]+. Intermediário 66: 1',1'-Dióxido de 8-fluoro-2,3-di-hidroes- piro[benzo][b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano].
[0377] O composto do título (820 mg, 34%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 65, em que 3-(aminome- til)oxetan-3-ol foi usado em vez de 1-(aminometil))ciclopropanol na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C10H10FNO4S 259,0,m/z en- contrada 260,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 5,08 (s, 1H), 4,67 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,38 - 4,27 (m, 2H), 3,95 (d, J = 5,7 Hz, 2H).
Intermediário 67: 1',1'-Dióxido de 7'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0378] Etapa A: Cloreto de 2,6-dicloropiridina-3-sulfonila SOCl2 (365 g, 3,07 mol) foi adicionado por gotejamento a H2O (1,6 L) resfriado a 0 a 5°C e deixado em agitação a 0 a 15°C durante 16 horas. A um se- gundo frasco foram adicionados 2,6-dicloropiridin-3-amina (100 g, 613 mmol) e HCl (745 g, 7,36 mol, 36% de pureza). A essa mistura foi adici- onada uma solução de NaNO2 (50,8 g, 736 mmol) em H2O (160 mL) a 0°C. Após a adição, a suspensão laranja foi agitada a 0 °C por 0,5 hora. CuCl (6,07 g, 61,3 mmol) foi adicionado ao primeiro frasco seguido de adição imediata por gotejamento da suspensão do segundo frasco a 0 a 5°C. A mistura de reação foi agitada a 0 a 5°C durante 1 hora. A mis- tura foi extraída com EtOAc e água. Essas extrações resultaram em vá- rias frações que foram lavadas com salmoura (2X), combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em éter de petróleo (300 mL) durante 1 hora. A mistura foi filtrada e a torta foi lavada com éter de petróleo (50 mL). A torta foi seca em vácuo para produzir o produto desejado (94,1 g, 48% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C5H2Cl3NO2S 244,9; m/z encontrada, 297,1. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
[0379] Etapa B: 2,6-Dicloro-N-((1-hidroxiciclopropil)metil)piridina-3- sulfonamida. A uma mistura de 1-(aminometil)ciclopropano-1-ol (18,5 g, 212 mmol) e K2CO3 (42,0 g, 304,2 mmol) em THF (500 mL) e H2O (150 mL) adicionou-se cloreto de 2,6-dicloropiridina-3-sulfonila (50,0 g, 202 mmol) em THF (150 mL) por gotejamento enquanto se manteve a tem- peratura de reação entre 0 e 5°C. A mistura de reação foi agitada a 20°C durante 16 horas seguido de extração da suspensão com EtOAc (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com água (1X), salmoura (1X), secas com sulfato de sódio e con- centradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluente: acetato de etila/éter de pe- tróleo, 0:1 a 1:3, eluição gradiente) para produzir o composto do título (63,1 g, 86,9%). MS (ESI): massa calculada para C9H10Cl2N2O3S 296,0, m/z encontrada 296,9 [M+H]+.
[0380] Etapa C: 1',1'-Dióxido de 7'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. A uma solução de 2,6-di- cloro-N-((1-hidroxiciclopropil)metil)piridina-3-sulfonamida (61,3 g, 173 mmol) em DMSO (1,2 L) adicionou-se K2CO3 (71,8 g, 519 mmol). A sus- pensão amarela foi agitada a 60°C durante 4 horas. A suspensão foi vertida em água (3 L) e extraída com EtOAc (3X). Essas extrações re- sultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com água (2X) e salmoura (1X), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (eluente: MeCN/água (TFA a 0,1%), 1:9 a 2:3, eluição gradiente) para produzir o composto do título (18,5 g, 40,0%). MS (ESI): massa calcu- lada para C9H19ClN2O3S, 260,0; m/z encontrada, 261,0 [M+H]+. Intermediário 68: 1',1'-Dióxido de 7'-cloro-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]
[0381] Etapa A: 4-Hidroxitetra-hidro-2H-4-carbonitrila. A uma solu- ção de tetra-hidro-4H-4-ona (50,0 g, 499 mmol) em THF (1,5 L) adicio- nou-se TMSCN (49,5 g, 499 mmol) seguido de BF3.Et2O (74,4 g, 524 mmol). A temperatura interna da reação foi mantida abaixo de 10°C du-
rante a adição do BF3.Et2O. A mistura de reação foi agitada a 20°C du- rante 3 horas. A mistura de reação foi diluída com solução aquosa sa- turada de NaHCO3 (1,5 mL), e extraída com EtOAc (3X). Essas extra- ções resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura (1X), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluente: acetato de etila/éter de petróleo, 0:1 a 3:7, eluição gradiente) para produzir o composto do título (56,4 g, 88,8%).
[0382] Etapa B: 4-(aminometil)tetra-hidro-2H-piran-4-ol. A uma so- lução de LAH (19,0 g, 487 mmol) em THF (500 mL) a 0 °C sob N2 adici- onou-se por gotejamento 4-hidroxitetra-hidropiran-4-carbonitrila (56,4 g, 443 mmol) em THF (100 mL). A reação foi deixada aquecer até 20 °C seguido da adição de H2O (19 mL), 15% de NaOH (19 mL) e H2O (19 mL). A reação foi filtrada e concentrada sob pressão reduzida para for- necer o composto do título (43,6 g, 74,9%), que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação.
[0383] Etapa C: 2,6-Dicloro-N-((4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4- il)metil)piridina-3-sulfonamida. A uma mistura de 4-(aminometil)tetra-hi- dro-2H-piran-4-ol (30,0 g, 229 mmol) e K2CO3 (45,2 g, 327 mmol) em THF (300 mL) e H2O (90 mL) adicionou-se por gotejamento cloreto de 2,6-dicloropiridina-3-sulfonila (63,1 g, 217 mmol) em THF (90 mL) man- tendo-se a temperatura interna entre 0°C e 5°C. A mistura de reação foi então agitada a 15°C durante 13 horas. A suspensão foi vertida em água (200 mL) e extraída com EtOAc (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura (1X), se- cas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash em gel de sílica (eluente: acetato de etila/éter de petróleo, 0:1 a 3:7, eluição gradiente) para pro- duzir o composto do título (45,4 g, 58,0%). MS (ESI): massa calculada para C11H14Cl2N2O4S 340,0, m/z encontrada 341,1 [M+H]+.
[0384] Etapa D: 1',1'-Dióxido de 7'-cloro-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] A uma solução de 2,6-di- cloro-N-((4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)piridina-3-sulfonamida (14,6 g, 42,8 mmol) em THF (300 mL) adicionou-se t-BuOK (4,80 g, 42,8 mmol). A mistura foi agitada a 10°C durante 1,5 hora. A suspensão foi vertida em água (50 mL), extraída com EtOAc (5X). Essas extrações re- sultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com sal- moura (1X), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pres- são reduzida lavadas. O resíduo foi agitado em 30 mL de mistura de éter de petróleo: acetato de etila (3:1, 50 mL) durante 30 minutos. A mistura foi removida por filtração e a torta foi lavada com éter de petróleo e ace- tato de etila (5:1, 20 mL) e seca sob vácuo para produzir o composto do título (10,7 g, 48,4%). MS (ESI): massa calculada para C11H13ClN2O4S, 304,0; m/z encontrada, 304,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO) δ 8,55 (s, 1H) 8,17 (d, J = 8,0, 1H) 7,5 (d, J = 8,0 Hz, 1H) 3,75 (m, 2H) 3,62 (d, J = 11,3 Hz, 2H) 3,53 (s, 2H) 1,64 (m, 4H). Intermediário 69: 3-(3-((7’-(Cloro-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfe- nil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoato de metila.
[0385] O composto do título (760 mg, 73%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 11, em que 3-(3-(hidroximetil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 48) foi usado em vez de 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hi- droximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 1’,1’-dióxido de 7'-cloro-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 68) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S) -7a-metil-6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f] pir- rolo[2,1-i][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C33H35ClF3N5O6S, 721,2; m/z encontrada, 722,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 7,03 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,47 - 4,33 (m, 2H), 3,98 - 3,90 (m, 2H), 3,60 - 3,45 (m, 6H), 3,38 - 3,32 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,71 - 1,57 (m, 2H), 1,49 - 1,37 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). Intermediário 71: (*S)-3-(3-Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila.
[0386] Etapa A: Ácido (*S)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dime- til)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propa- noico. A uma solução de (*S)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 145, 2,64 g, 5,9 mmol) em uma mistura 1:1 de metanol (24 mL) e THF (24 mL) adicionou-se uma solução 1M de LiOH em água (42 mL). A mistura foi aquecida a 60°C durante 18 horas, resfri- ada e o pH foi ajustado para ~5 com HCl 1M. O precipitado resultante foi coletado e lavado com água. O filtrado aquoso foi extraído com acetato de etila (4X) resultando em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O precipitado e o resíduo da extração foram combinados para produzir o composto do título (2,48 g, 99%). MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3, 421,2 m/z encontrada, 422,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,32 - 1,24 (m, 6H).
[0387] Etapa B: (*S)-3-(3-Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila. A um frasco sob N2 adicionou-se ácido (*S)-3-(3-hidroximetil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridina-7-il)propanoico (500 mg, 1,19 mmol), carbonato de potássio (410 mg, 2,97 mmol) e acetonitrila (5,0 mL). Após agitação durante 5 minutos, brometo de benzila (0,17 mL, 1,43 mmol) foi adicionado à mistura seguido de agitação à temperatura ambiente por mais 24 horas. A reação foi ver- tida em água e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resul- taram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila, 0:1 a 1:0, eluição gradiente) para produzir o com- posto do título (540 mg, 89%). MS (ESI): massa calculada para C28H28F3N3O3, 511,2; m/z encontrada, 512,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,10 - 7,00 (m, 7H), 5,09 - 5,00 (m, 2H), 4,87 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,41 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). Intermediário 72: 1',1'-Dióxido de 8’-metil-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina.
[0388] Etapa A: 6-Bromo-2-cloro-N-((4-hidroxitetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-5-metilpiridina-3-sulfonamida. Uma solução de 4-(aminome- til)tetra-hidro-2H-piran-4-ol (14,0 g, 83,5 mmol) em THF:H2O (230 mL, 4:1) foi resfriada até 0°C e K2CO3 (26,2 g, 189 mmol) foi adicionado em porções à mesma. A mistura resultante foi agitada durante 5 min a 0 °C e, então, tratada com cloreto de 6-bromo-2-cloro-5-metilpiridina-3-sulfo- nila (23,1 g, 75,7 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas, antes de ser vertida em água (80 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações or- gânicas que foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (27,8 g). MS (ESI): massa calculada para C12H16BrClN2O4S 399,7 m/z encontrada, 400,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,57 - 3,51 (m, 4H), 2,89 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,33 (d, J = 13,0 Hz, 2H).
[0389] Etapa B: 1',1'-Dióxido de 7'-bromo-8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. t-BuOK (7,91 g, 70,5 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 6-bromo-2- cloro-N-((4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)piridina-3-sulfonamida (14,1 g, 35,2 mmol) e DMSO (110 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 2 horas antes de ser resfriada até a tempera- tura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O re- síduo foi diluído com H2O (60 mL), a mistura acidificada com HCl 1 N (100 mL) até pH = 6, e a suspensão foi isolada por filtração. A torta do filtro foi lavada com éter de petróleo (60 mL) antes da secagem sob pressão reduzida para fornecer o produto (10,08 g, 79%). O produto (8,28 g) foi purificado por HPLC preparativa (fase estacionária: coluna YMC Triart C18, 250 mm x 50 mm x 7 µm; eluente: 10% a 40% (v/v) de CH3CN e H2O com HCOOH a 0,225%) para produzir o composto do título (7,13 g, 56%). MS (ESI): massa calculada para C12H15BrN2O4S, 363,2 m/z encontrada, 363,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 3,61 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,36 (s, 3 H), 1,69 - 1,55 (m, 4H).
[0390] Etapa C: 1',1'-Dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina]. Cs2CO3 (6,72 g, 20,6 mmol) foi adicionado a uma mistura de 1',1'- dióxido de 7'-bromo-8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (2,5 g, 6,9 mmol), 2-(pirrolidin-1-il)etanol (2,67 g, 20,7 mmol), pré-catalisador JosiPhos G3 (0,64 g, 0,70 mmol), e DMA (30 mL) sob N2. A mistura resultante foi agitada a 95°C durante 16 horas, antes de ser bruscamente resfriada com H2O e extraída com ace- tato de etila (2X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 0:1, gradi- ente) para produzir o composto do título (2,1 g, 69,5%). MS (ESI) massa calculada para C19H29N3O5S 411,5 m/z encontrada 412,2 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 4,39 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,87 - 3,76 (m, 2H), 3,62 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,66 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,44 (s, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,60 (s, 4H), 1,51 - 1,45 (m, 4H), 1,40 - 1,33 (m, 2H). Intermediário 73: 1’1’-Dióxido de 7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6- hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0391] A uma solução de 2-piperidin-1-il)etan-1-ol (2,00 mL, 14,9 mmol) em DMSO (20 mL), que foi resfriada até 0°C, foi adicionado NaH
(558 mg, 13,9 mmol). A mistura foi agitada a 0°C por 2 minutos então deixada para aquecer até a temperatura ambiente e agitada por mais 45 minutos. 1’,1’-Dióxido de 7'-cloro-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (1,00 g, 3,28 mmol, Intermedi- ário 68) foi então adicionado como um sólido em uma porção e a reação foi agitada por mais 15 horas. A reação foi então bruscamente resfriada com NH4Cl saturado e o pH foi ajustado para cerca de 7 com solução aquosa de HCl 1M. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (5X) resultando em várias frações orgânicas que foram combinadas, la- vadas com salmoura (1X), secas com MgSO4 e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente:acetato de etila/metanol; 1:0 a 9:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (1,00 g, 77%). MS (ESI) massa calculada para C18H27N3O5S 397,2 m/z encontrada 398,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,18 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,85 -3,78 (m, 2H), 3,67 - 3,60 (m, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,65 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,45 - 2,38 (m, 4H), 1,69 - 1,58 (m, 4H), 1,52 - 1,45 (m, 4H), 1,41 - 1,33 (m, 2H). Intermediário 74: 3-(3-((7’-(3-(terc-Butóxi)-3-oxopropil)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de (*R)-metila.
[0392] Etapa A: 3-(1',1'-Dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-
4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)acrilato de (E)-terc-butila. Acri- lato de terc-butila (477 mg, 3,72 mmol), Pd(OAc)2 (32,1 mg, 0,143 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil (85,5 mg, 0,287 mmol), e Et3N (580 mg, 5,73 mmol) foram adicionados a uma solução de 1',1'-dióxido de 7'- bromo-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepina] (1,00 g, 2,86 mmol) e DMF (18 mL). A mistura resultante foi espargida com N2 durante 5 minutos e então agitada e aquecida a 120°C durante 3 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com NH4Cl (7 mL) sat. e a solução resultante foi extraída com acetato de etila (2X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10: 1 a 1: 5, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (805 mg, 71%). MS (ESI) massa calculada para C18H24N2O6S 396,1 m/z encontrada 396,9 [M+H]+.
[0393] Etapa B: 3-(1',1'-Dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)propanoato de terc-butila. 3- (1',1'-Dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)acrilato de (E)-terc-butila (805 mg, 2,03 mmol), MeOH (10 mL), e Pd/C seco (200 mg, 10% em peso, 0,189 mmol) foram adicionados a um frasco de hidrogenação de 75 mL. A mistura resul- tante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas sob H2 (50 psi). A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com MeOH (20 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 1:5, eluição gradiente) para produzir o composto de título (780,5 mg). MS (ESI) massa calculada para C18H26N2O6S 398,1 m/z encontrada 399,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 - 8,10 (m, 1H), 8,02
(d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 9,78 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 10,76 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,97 (t, J = 6,97 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 6,97 Hz, 2H), 1,72 - 1,46 (m, 4H), 1,34 (s, 9H).
[0394] Etapa C: 3-(3-((7’-(3-(terc-Butóxi)-3-oxopropil)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de (*R)-metila. DIAD (2,33 g, 11,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(hidroximetil)-4-me- tilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoato de (*R)-metila (Intermediário 141, 2,5 g, 5,7 mmol), 3-(1',1'-dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)propanoato de terc-butila (2,75 g, 6,90 mmol), PPh3 (3,02 g, 11,5 mmol), e THF (30 mL). A mistura resultante foi agi- tada à temperatura ambiente durante 3 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi pu- rificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila, 10:1 a 1:3, eluição gradiente) para produzir o com- posto do título (6,1 g, 47%). MS (ESI): massa calculada para C40H48F3N5O8S, 815,32 m/z encontrada, 816,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 7,09 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,83 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,54 - 4,24 (m, 2H), 3,76 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 3,55 - 3,40 (m, 6H), 2,99 (t, J = 6,85 Hz, 2H), 2,76 - 2,59 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 1,52 - 1,40 (m, 4H), 1,36 (s, 12H), 1,29 (s, 3H). Intermediário 75: 5,5-Dióxido de (S)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina.
[0395] O composto do título (4,3 g) foi preparado em condições aná- logas às descritas no Intermediário 4, usando-se (S)-2-(aminometil)pir- rolidina-1-carboxilato de terc-butila em vez de (R)-2-(aminometil)pirroli- dina-1-carboxilato de terc-butila na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C10H13N3O2S, 239,1; m/z encontrada, 240,1 [M+H]+. Intermediário 76: 5,5-Dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina.
[0396] Etapa A: 2-((2-Fluorofenil)(hidróxi)metil)piperidina-1-carboxi- lato de terc-butila. Cloreto de 2-fluorobenzeno-1-sulfonila (15 g, 77 mmol) foi adicionado em porções a uma mistura de 2-(aminometil)pipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila (17 g, 81 mmol) e carbonato de potás- sio (13 g, 93 mmol) em THF (150 mL) e água (38 mL). Após 16 horas, sulfato de sódio foi adicionado e a suspensão foi filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo:acetato de etila) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (28 g, 93%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dt, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,61–7,53 (m, 1H), 7,30–7,25 (m, 1H), 7,21 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 5,14 (br s, 1H), 4,33 (br s, 1H), 3,88 (br d, J = 12,6 Hz, 1H), 3,34 (br s, 1H), 2,59 (br s, 1H), 1,69–1,52 (m, 5H), 1,47 (s, 9H), 1,41–1,33 (m, 2H).
[0397] Etapa B: Cloridrato de 2-Fluoro-N-(piperidin-2-ilmetil)benze- nossulfonamida. 2-(((2-Fluorofenil)sulfonamido)metil)piperidina-1-car- boxilato de terc-butila (24 g, 64 mmol) foi dissolvido em uma mistura de HCl 4 M em metanol (81 mL, 320 mmol). Após 2 horas, a mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o com- posto do título como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (19,9 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,26–9,05 (m, 2H), 8,38 (br t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,77–7,70 (m, 1H), 7,51–7,38 (m, 2H), 3,24–3,16 (m, 2H), 3,10– 2,98 (m, 2H), 2,87–2,73 (m, 1H), 1,88–1,56 (m, 4H), 1,40 (br s, 2H).
[0398] Etapa C: 5,5-Dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina. A reação abaixo foi realizada três vezes em 2 escalas diferentes: duas vezes com o uso de 5 g de cloridrato de 2-fluoro-N-(piperidin-2-ilmetil)benzenossulfonamida e uma vez com o uso de 13,2. Os detalhes da reação em escala de 13,2 g são fornecidos. Uma solução contendo cloridrato de 2-fluoro-N-(piperidin-2- ilmetil)benzenossulfonamida (13,2 g, 42,7 mmol), DIPEA (27,6 g, 214 mmol) e DMSO (240 mL) foi desgaseificada por borbulhamento de ni- trogênio através da solução durante 5 minutos. A mistura foi aquecida até 160 °C. Após 6 horas, a solução foi resfriada até a temperatura am- biente. Neste ponto, a mistura de reação resfriada foi combinada com as duas misturas de reação adicionais mencionadas acima para proces- samento adicional. A mistura combinada foi evaporada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. Os extratos orgânicos foram secos sob sulfato de sódio, fil- trados e concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi triturado com uma mistura de éter de petróleo e acetato de etila (4:1, 40 mL) para produzir uma suspensão. Os sólidos foram isolados por filtra- ção e então secos para fornecer o composto do título como uma mistura de enantiômeros (5,73 g). A mistura de isômeros foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralcel OD-H 5 µm 3 x 25 cm; fase móvel: 25% de metanol, 75% de CO2 com 0,3% de iPrNH2) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (2,16 g) foi designado (*S): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79–7,69 (m, 1H), 7,61–7,56 (m, 1H), 7,42–7,35 (m, 1H), 7,19–7,14 (m, 1H), 7,03–6,96 (m, 1H), 3,73 (s, 1H), 3,52–3,33 (m, 3H), 3,10–2,98 (m, 1H), 1,74–1,51 (m, 6H).
Intermediário 77: 5,5-Dióxido de (*S)-3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0399] Etapa A: Cloreto de 2-cloro-5-metilpiridina-3-sulfonila. HBF4 (7,6 mL, 48 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2- cloro-5-metilpiridin-3-amina (5,0 g, 35 mmol) em acetonitrila (30 mL) a 0 °C. Após 10 minutos, nitrito de terc-butila (6,3 mL, 53 mmol) foi adici- onado por gotejamento. Após 1 hora, essa solução foi adicionada à mis- tura de cloreto de cobre (5,5 g, 56 mmol) e ácido acético (50 mL) que foi desgaseificada mediante borbulhamento de SO2 através da mesma du- rante 1 hora a 0°C. Após 4 horas, a mistura foi aquecida até a tempera- tura ambiente e, então, a solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada. Após 20 minutos, a porção aquosa foi extraída com acetato de etila e essas extrações resultaram em várias frações orgâni- cas que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petró- leo:acetato de etila) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (3 g, 38%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,27‒ 8,19 (m, 1H), 2,46 (s, 3H).
[0400] Etapa B: 5,5-Dióxido de 3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. O composto do título (1,6 g) foi preparado em condições análogas às descritas na preparação do Intermediário 76, usando-se cloreto de 2-cloro-5-metilpiridina-3-sulfonila em vez de cloreto de 2-fluorobenzeno-1-sulfonila na etapa A e TFA em diclorometano em vez de HCl 4 M em metanol na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C12H17N3O2S, 267,1; m/z encontrada, 267,9 [M+H]+.
[0401] Etapa C: 5,5-Dióxido de (*S)-3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. A mistura de isômeros de 5,5-dióxido de 3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina da etapa B foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD 10 µm 5 x 25 cm; fase móvel: 40% de etanol, 60% de CO2 com 0,1% de NH3) para produzir dois enantiômeros. O pri- meiro isômero de eluição (370 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C12H17N3O2S, 267,1; m/z encontrada, 268,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11–8,07 (m, 1H), 8,05–7,99 (m, 1H), 7,72–7,66 (m, 1H), 4,19–4,06 (m, 2H), 3,47–3,38 (m, 1H), 3,32–3,24 (m, 1H), 3,19–3,10 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 1,72–1,49 (m, 6H). Intermediário 78: 5,5-Dióxido de (*S)-3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0402] Etapa A: 2-Cloro-5-fluoropiridin-3-amina. Ferro (15 g, 270 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 2-cloro-5-fluoro-3- nitropiridina (12 g, 68 mmol) e ácido acético (200 mL). A mistura foi aquecida até 80°C. Após 30 minutos, a mistura foi esfriada até a tempe- ratura ambiente e concentrada até secura sob pressão reduzida. O re- síduo foi suspenso em acetato de etila e a suspensão filtrada através de um bloco de terra diatomácea. O filtrado foi levado até um pH neutro mediante a adição de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional (11 g). MS (ESI): massa calculada para C5H4ClFN2, 146,0; m/z encontrada, 146,8 [M+H]+.
[0403] Etapa B: 5,5-Dióxido de 3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. O composto do título (11 g) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 77, usando-se 2-cloro-5-fluoropiridin-3-amina em vez de 2-cloro-5-metilpiri- din-3-amina na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C11H14FN3O2S, 271,1; m/z encontrada, 271,9 [M+H]+.
[0404] Etapa C: 5,5-Dióxido de (*S)-3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. A mistura de isômeros de 5,5-dióxido de 3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina preparada na etapa B foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AS 10 µm 5 x 25 cm; fase móvel: 30% de etanol, 70% de CO2 com 0,1% de NH3) para produzir dois enan- tiômeros. O primeiro isômero de eluição (5,22 g) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C11H14FN3O2S, 271,1; m/z encontrada, 272,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,22 (br s, 1H), 7,86–7,74 (m, 1H), 4,20–4,08 (m, 2H), 3,47 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 3,30–3,22 (m, 1H), 3,21–3,11 (m, 1H), 1,71–1,48 (m, 6H). Intermediário 79: 5,5-Dióxido de (*R)-3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0405] O segundo isômero que eluiu (4,95 g) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Intermediário 78 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C11H14FN3O2S, 271,1; m/z encontrada, 272,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,26–8,19 (m, 1H), 7,85–7,78 (m, 1H), 4,22–4,07 (m, 2H), 3,53–3,42 (m, 1H), 3,31–3,23 (m, 1H), 3,22–3,12 (m, 1H), 1,72–1,49 (m, 6H). Intermediário 80: 1',1'-Dióxido de 8'-fluoro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0406] O composto do título (2,2 g) foi preparado em condições aná- logas às descritas no Intermediário 78, usando-se 1-aminometil)ciclo- propan-1-ol em vez de 2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc- butila na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C9H9FN2O3S, 244,0; m/z encontrada, 245,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,99–7,95 (m, 1H), 5,02–4,87 (m, 1H), 3,70 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,29–1,17 (m, 2H), 0,82–0,67 (m, 2H). Intermediário 81: 1,1-Dióxido de 4,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepina.
[0407] O composto do título (238 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 7, usando-se 1-amino-2-metilpro- pan-2-ol em vez de 3-(aminometil)oxetan-3-ol na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C10H13NO3S, 227,1; m/z encontrada, 228,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,45 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (td, J = 7,7, 1,2 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 4,85 – 4,74 (m, 1H), 3,61 – 3,40 (m, 2H), 1,29 (s, 6H). Intermediário 82: 1,1-Dióxido de 4,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina.
[0408] O composto do título (139 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 5, usando-se 1-amino-2-metil- propan-2-ol em vez de 1-(aminometil)ciclopropanol na etapa A. MS
(ESI): massa calculada para C9H12N2O3S, 228,1; m/z encontrada, 229,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,11 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 3,43 (s, 2H), 1,21 (s, 6H). Intermediário 83: 5,5-Dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina.
[0409] Etapa A: (R)-2-Fluoro-N-(pirrolidin-2-ilmetil)benzenossulfo- namida. Uma mistura de 2-fluorobenzenossulfonamida (11,2 g, 64,2 mmol), (R)-pirrolidin-2-ilmetanol (19 g, 188 mmol) em DMSO (33 mL) foi aquecida até 150 °C. Após 2,5 horas, a mistura foi resfriada até a tem- peratura ambiente e então acetato de etila foi adicionado. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa saturada de bicarbonato de só- dio e, então, com solução saturada de cloreto de sódio. As camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano-acetato de etila) para fornecer o com- posto do título (5,5 g, 33%). As frações de produto impuro foram con- centradas, trituradas com diclorometano, filtradas e os sólidos coletados para obter uma porção adicional do composto do título (5,4 g, 33%). MS (ESI): massa calculada para C11H16N2O3S, 256,1; m/z encontrada, 257,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 – 7,99 (m, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37 – 7,27 (m, 1H), 5,96 (s, 2H), 3,78 – 3,51 (m, 4H), 2,88 (s, 1H), 2,66 (s, 1H), 2,19‒1,91 (m, 4H).
[0410] Etapa B: 5,5-Dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina. Azodicarboxilato de di-terc-bu- tila (5,6 g, 24 mmol) foi adicionado a uma pasta fluida sob agitação de (R)-2-fluoro-N-(pirrolidin-2-ilmetil)benzenossulfonamida (5,2 g, 20 mmol) e trifenilfosfina (8 g, 30 mmol) em diclorometano (104 mL). Após 30 minutos, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (diclorometano-acetato de etila) para produzir o composto do título (1,5 g, 31%). MS (ESI): massa calculada para C11H14N2O2S, 238,1; m/z encontrada, 238,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,40 (ddd, J = 8,6, 7,1, 1,6 Hz, 1H), 7,00 – 6,90 (m, 2H), 4,84 (s, 1H), 4,16 (s, 1H), 3,55 – 3,35 (m, 3H), 3,18 – 3,02 (m, 1H), 2,21 – 1,99 (m, 3H), 1,83 – 1,73 (m, 1H). Intermediário 84: 5,5-Dióxido de (S)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina.
[0411] O composto do título (1,7 g) foi preparado em condições aná- logas às encontradas no Intermediário 83, usando-se (S)-pirrolidin-2-il- metanol em vez de (R)-pirrolidin-2-ilmetanol na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C11H14N2O2S, 238,1; m/z encontrada, 239,1 [M+H]+. RMN 1HR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 – 7,71 (m, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,38 (ddd, J = 8,6, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,00 – 6,94 (m, 1H), 6,90 (ddd, J = 8,0, 7,1, 1,1 Hz, 1H), 3,86 – 3,74 (m, 1H), 3,37 – 3,24 (m, 2H), 3,17 (ddd, J = 13,4, 4,7, 3,3 Hz, 1H), 2,95 (ddd, J = 13,3, 11,6, 7,8 Hz, 1H), 2,12 – 1,82 (m, 3H), 1,67 (ddt, J = 12,2, 6,0, 1,8 Hz, 1H). Intermediário 85: 5,5-Dióxido de (*S)-9-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-pirazina[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0412] Etapa A: 2-Carbamoilpiperazina-1,4-dicarboxilato de 4-ben- zil 1-(terc-butila). NH4HCO3 (9 g, 114 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de ácido 4-((benzilóxi)carbonil)-1-(terc-butoxicarbonil)piperazina-2- carboxílico (33 g, 91 mmol), Boc2O (25,7 g, 118 mmol), piridina (4,3 g, 54 mmol), e 1,4-dioxano (462 mL). Após 14 horas, a mistura foi concen- trada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila (300 mL) e a solução foi lavada com salmoura. A ca- mada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (36 g). Este mate- rial foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C18H25N3O5, 363,2; m/z encontrada, 386,0 [M+Na]+.
[0413] Etapa B: 1-(terc-Butil) 2-cianopiperazina-1,4-dicarboxilato de 4-benzila. A reação abaixo foi realizada duas vezes em 2 escalas dife- rentes: uma vez usando-se 10 g de 2-carbamoilpiperazina-1,4-dicarboxi- lato de 4-benzil 1-terc-butila e uma vez usando-se 26 g. Os detalhes da reação em escala de 26 g são fornecidos. TFAA (19,5 g, 93,0 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada em gelo‒água de 2-carbamoilpipera- zina-1,4-dicarboxilato de 4-benzil 1-terc-butila (26 g, 72 mmol), Et3N (23 g, 230 mmol) e THF (260 mL). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente e então combinada com uma mistura de reação similar àquela descrita acima co- meçando com 10 g de 2-carbamoilpiperazina-1,4-dicarboxilato de 4-ben- zil 1-terc-butila. A mistura combinada foi concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petró- leo/acetato de etila, 10:1 a 2:1, eluição gradiente) para produzir o com- posto do título (26 g) como um óleo amarelo claro. MS (ESI): massa cal- culada para C18H23N3O4, 345,2; m/z encontrada, 345,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,42–7,29 (m, 5H), 5,24–4,98 (m, 3H), 4,54–4,16 (m, 2H), 3,95 (br s, 1H), 3,24–3,01 (m, 2H), 2,88 (br s, 1H), 1,49 (s, 9H).
[0414] Etapa C: 2-(Aminometil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 4- benzila 1-(terc-butila). A reação abaixo foi realizada duas vezes em 2 es- calas diferentes: 2-cianopiperazin-1,4-dicarboxilato de 4-benzila 1-terc- butila e uma segunda, usando-se 16 g de 2-cianopiperazin-1,4-dicarbo- xilato de 4-benzila 1-terc-butila. Os detalhes para a reação de 16 g são mostrados abaixo. NaBH4 (17,5 g, 463 mmol) foi adicionado em porções a uma solução resfriada em gelo‒água de 2-cianopiperazina-1,4-dicarbo- xilato de 4-benzil 1-terc-butila (16 g, 46 mmol) e CoCl2 (22 g, 93 mmol), e MeOH (347 mL). A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambi- ente. Após 2 horas, a mistura foi combinada com a mistura de reação conforme descrito acima começando com 10 g de 2-cianopiperazina-1,4- dicarboxilato de 4-benzil 1-terc-butila. A mistura foi diluída com acetato de etila (300 mL) e a suspensão filtrada através de um bloco de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e água foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com diclorometano que re- sultou em várias frações orgânicas. Estas frações foram combinadas, se- cas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (21 g) como um óleo amarelo escuro, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C18H27N3O4, 349,2; m/z encontrada, 350,0 [M+H]+.
[0415] Etapa D: 2-(((2-cloropiridina)-3-sulfonamido)metil)pipera- zina-1,4-dicarboxilato de 4-benzil e 1-(terc-butila). K2CO3 (5,44 g, 39,4 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-(aminometil)piperazina-1,4-di- carboxilato de 4-benzil 1-terc-butila (11,5 g), THF (124 mL), e H2O (31 mL). Após 5 minutos, cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila (6,96 g, 32,8 mmol) foi adicionado em porções. Após 2 horas, a mistura foi extraída com acetato de etila que resultou em inúmeras frações orgânicas. Estas frações foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e con- centradas sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (18 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI):
massa calculada para C23H29ClN4O6S, 524,2; m/z encontrada, 547,0 [M+H-Na]+.
[0416] Etapa E: 2,2,2-Trifluoroacetato de 3-(((2-Cloropiridina)-3-sul- fonamido)metil)piperazina-1-carboxilato de benzila. TFA (20,0 mL, 269 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-((2-cloropiridina-3-sulfona- mido)metil)piperazina-1,4-dicarboxilato de 4-benzil 1-terc-butila (13,0 g, 24,8 mmol) e cloreto de metileno (100 mL). Após 2 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o composto do título (14,5 g) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C18H21ClN4O4S, 424,1; m/z encontrada, 425,0 [M+H]+.
[0417] Etapa F: 5,5-Dióxido de 6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-9H-pira- zina[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina-9-carboxilato de benzila. Cs2CO3 (43,8 g, 134 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2,2-triflu- oroacetato de 3-((2-cloropiridina-3-sulfonamido)metil)piperazina-1-car- boxilato de benzila (14,5 g) e DMSO (250 mL). A mistura foi aquecida até 160 °C. Após 6 horas, a mistura foi esfriada até a temperatura am- biente e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi dissol- vido em acetato de etila (350 mL) e lavado com água. A camada orgâ- nica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna (éter de petróleo:acetato de etila, = 10:1 a 2:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (4,5 g, 43%) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C18H20N4O4S, 388,1; m/z encontrada, 389,0 [M+H]+.
[0418] Etapa G: 5,5-Dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pira- zino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina. 5,5-Dióxido de 6,7,7a,8,10,11- Hexa-hidro-9H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina-9-carboxi- lato de benzila (4,0 g, 10 mmol), MeOH (200 mL), e Pd(OH)2 em carbono (2,0 g, 10% em peso, 1,4 mmol) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 500 mL. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 (15 psi) à temperatura ambiente. Após 1 hora, a suspensão foi filtrada atra- vés de um bloco de terra diatomácea e o bloco lavado com MeOH. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título (2,5 g) como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C10H14N4O2S, 254,1; m/z encontrada, 255,1 [M+H]+.
[0419] Etapa H: 5,5-Dióxido de (*S)-9-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-pirazina[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina. NaBH3CN (3,7 g, 59 mmol) foi adicionado em porções a uma solução resfriada em gelo‒ água de 5,5-dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazina[2,1-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina (2,5 g), 37% de formaldeído aquoso (16 g, 197 mmol), MeOH (100 mL) e diclorometano (50 mL). A mistura foi dei- xada aquecer até a temperatura ambiente. Após 1 hora, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. Água foi adicionada ao resíduo e a fase aquosa foi extraída com acetato de etila. Isso resultou em várias frações orgânicas que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (com o uso de uma coluna (Waters Xbridge Prep OBD C18 250 x 50 mm x 10 µm, eluente: 5% a 25% (v/v) de CH3CN e H2O com NH3 0,05%) para produzir o composto do título como uma mistura racêmica como um sólido cor de rosa (900 mg, 33%). Isto foi combinado com 750 mg adicionais da mistura racê- mica (total de 1,6 g). Uma segunda purificação foi realizada por croma- tografia líquida preparativa (sílica irregular exposta, metanol 5% em di- clorometano com NH4OH 0,5%) para produzir o composto do título (1,4 g) como a mistura racêmica. Os isômeros foram separados por SFC quiral (fase estacionária: Chiralcel OD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 80% de CO2 e 20% de metanol) para produzir dois enantiômeros. O primeiro enantiômero que eluiu (625 mg) foi designado (*S). MS (ESI):
massa calculada para C11H16N4O2S, 268,1; m/z encontrada, 268,9 [M+H]+. Intermediário 86: 5,5-Dióxido de (*R)-9-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-pirazina[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0420] O segundo isômero que eluiu (650 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Intermediário 85 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C11H16N4O2S, 268,1; m/z encontrada, 268,9 [M+H]+. Intermediário 87: 5,5-Dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila.
[0421] Etapa A: (R)-2-(((2,5-Dicloropiridina)-3-sulfonamido)me- til)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila. (R)-2-(Aminometil)pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila (2,44 g, 12,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão consistindo em K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol), THF (27 mL) e H2O (5,5 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos a 0 °C e, então, tratada com cloreto de 2,5-dicloropiridina-3-sulfonila (2,0 g, 8,1 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6,5 horas e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com sal- moura (20 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (3,0 g, 90%) como um só- lido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C15H21Cl2N3O4S, 409,1; m/z 310,1 [M-100]-. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,51 (s, 1H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 3,25 (dt, J = 11,5, 6,3 Hz, 1H), 3,20 - 3,12 (m, 1H), 2,94 - 2,85 (m, 1H), 2,08 - 1,96 (m, 2H), 1,85 - 1,72 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
[0422] Etapa B: 5,5-Dióxido de (R)-3-cloro-6,7,7a,8,9,10-hexa-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina. TFA (5 mL) foi adicio- nado por gotejamento a uma solução de (R)-2-(((2,5-dicloropiridina)-3- sulfonamido)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,0 g,7,3 mmol) e diclorometano (20 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada por 16 horas com aquecimento gradual até temperatura ambiente. Ela foi, então, concentrada até a secura sob pressão reduzida. TEA (6,2 mL, 44 mol) foi adicionado ao resíduo em tolueno (33 mL). A solução resul- tante foi agitada à temperatura de refluxo durante 16 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (2,0 g, 99%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C10H12ClN3O2S, 273,0; m/z encontrada, 274,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,16 - 8,09 (m, 1H), 7,83 (dd, J = 5,3, 2,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,46 - 4,35 (m, 1H), 4,15 - 4,00 (m, 2H), 3,61 (p, J = 4,8 Hz, 2H), 3,49 - 3,39 (m, 1H), 3,17 - 3,03 (m, 1H), 2,15 – 2,05 (m, 1H), 1,76 – 1,68 (m, 1H).
[0423] Etapa C: 5,5-Dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila. Zn(CN)2 (1,47 g, 12,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5,5-dióxido de (R)-3-
cloro-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiaze- pina (2,0 g, 7,3 mmol), Zn (185 mg, 2,83 mmol) e DMA (42 mL). A mis- tura foi borbulhada com argônio durante 5 minutos e então tratada com Pd(dppf)Cl2 (631 mg, 0,69 mmol), X-Phos (526 mg, 1,10 mmol). A mis- tura resultante foi espargida com argônio por mais 5 minutos e, então, agitada a 110 °C durante 18 horas antes de ser resfriada até a tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi enxaguado com acetato de etila (10 mL x 2). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (1,7 g, 88%) como um sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C11H12N4O2S, 264,1; m/z encontrada, 264,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 6,6, 3,8 Hz, 1H), 4,85 – 4,75 m, 1H), 3,86 - 3,65 (m, 2H), 3,56 (dt, J = 12,9, 3,7 Hz, 1H), 3,20 (td, J = 12,6, 6,5 Hz, 1H), 2,11 - 1,94 (m, 3H), 1,84 - 1,74 (m, 1H). Intermediário 88: 5,5-Dióxido de (S)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila.
[0424] Etapa A: (S)-2-(((2,5-Dicloropiridina)-3-sulfonamido)metil)pir- rolidina-1-carboxilato de terc-butila. (S)-2-(Aminometil)pirrolidina-1-car- boxilato de terc-butila(2,44 g, 12,2 mmol) foi adicionado a uma suspensão consistindo em K2CO3 (1,18 g, 8,52 mmol), THF (27 mL) e H2O (5,5 mL) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada durante 10 minutos a 0 °C e, então, tratada com cloreto de 2,5-dicloropiridina-3-sulfonila (2,0 g, 8,1 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 6,5 horas e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em água (20 mL) e a camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila (20 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (3,0 g, 90%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C15H21Cl2N3O4S, 409,1; m/z 310,1 [M- 100]-. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 3,93 (tt, J = 8,4, 4,1 Hz, 1H), 3,33 (dt, J = 10,9, 7,5 Hz, 1H), 3,22 (dt, J = 11,6, 6,3 Hz, 1H), 3,15 - 3,07 (m, 1H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,04 - 1,91 (m, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 1,39 (s, 9H).
[0425] Etapa B: 5,5-Dióxido de (S)-3-Cloro-6,7,7a,8,9,10-hexa-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina. TFA (5 mL) foi adicio- nado por gotejamento a uma solução de (S)-2-(((2,5-dicloropiridina)-3- sulfonamido)metil)pirrolidina-1-carboxilato de terc-butila (3,0 g,7,3 mmol) e diclorometano (20 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada por 16 horas com aquecimento gradual até temperatura ambiente. Ela foi, então, concentrada até a secura sob pressão reduzida. TEA (6,2 mL, 44 mol) foi adicionado ao resíduo em tolueno (33 mL). A solução resul- tante foi agitada a 130°C durante 16 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (2,0 g, 99%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C10H12ClN3O2S, 273,0; m/z encontrada, 273,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,00 (s, 1H), 4,44 - 4,35 (m, 1H), 3,68 - 3,53 (m, 2H), 3,43 (dd, J = 13,1, 3,6 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 13,1, 12,1 Hz, 1H), 2,03 - 1,88
(m, 3H), 1,76 - 1,67 (m, 1H).
[0426] Etapa C: 5,5-Dióxido de (S)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila. Zn(CN)2 (1,47 g, 12,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de 5,5-dióxido de (R)-3- cloro-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiaze- pina (2,0 g, 7,3 mmol), Zn (185 mg, 2,83 mmol) e DMA (42 mL). A mis- tura foi borbulhada com argônio durante 5 minutos e então tratada com Pd(dppf)Cl2 (631 mg, 0,69 mmol), X-Phos (526 mg, 1,10 mmol). A mis- tura resultante foi espargida com argônio por mais 5 minutos e, então, agitada a 110 °C durante 18 horas antes de ser resfriada até a tempe- ratura ambiente. A mistura de reação foi filtrada e o sólido foi enxaguado com acetato de etila (10 mL x 2). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (1,7 g, 87%) como um sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C11H12N4O2S, 264,1; m/z encontrada, 264,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,42 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,50 (s, 1H), 4,87 – 4,75 (m, 1H), 3,86 - 3,64 (m, 2H), 3,58 (dt, J = 12,9, 3,5 Hz, 1H), 3,20 (td, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 2,25 – 2,15 (m, J = 12,7, 11,4, 8,6, 6,7 Hz, 1H), 2,12 - 1,93 (m, 2H), 1,84 - 1,75 (m, 1H). Intermediário 89: 5,5-Dióxido de (*S)-3-cloro-6,7,7a,8,10,11-hexa-hi- dro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0427] 5,5-Dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 13, 300 mg, 1,18 mmol) foi dissolvido em DCM (24 mL). À temperatura ambiente, N-clo- rossuccinimida (314 mg, 2,35 mmol) foi adicionada. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi dissolvida em água (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (10 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (10 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% acetato de etila/hexanos) para fornecer o com- posto do título (200 mg, 59%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C10H12ClN3O3S, 289,0; m/z encontrada 290,0 [M+1]. RMN 1 H (600 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,88 - 5,83 (m, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 2H), 4,10 - 4,00 (m, 1H), 3,84 (td, J = 13,0, 6,4 Hz, 1H), 3,79 - 3,71 (m, 2H), 3,70 (dd, J = 12,2, 2,0 Hz, 1H), 3,55 – 3,47 (m, 1H), 3,42 (dt, J = 13,4, 4,5 Hz, 1H). Intermediário 90: 3-(6-(Acetoximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-ciclopropil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila.
[0428] Etapa A: 1-Ciclopropil-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol. Uma mistura de 5-bromo-1- ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (Intermediário 29, 135 mg, 0,54 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (166 mg, 0,64 mmol), KOAc (158 mg, 1,61 mmol) e dioxano (15 mL) foi espargida com N2 durante 5 minutos e, então, tratada com Pd(dppf)Cl2 (12 mg, 0,02 mmol). A mistura foi espargida com N2 por mais 5 minutos e, então, agitada a 90°C durante 4 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, a suspensão foi filtrada através de terra diatomá- cea e lavada com acetato de etila (10 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (150 mg, 94%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C16H22BN3O2, 299,2; m/z encontrada, 299,0 [M+H]+.
[0429] Etapa B: 3-(6-(Acetoximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-ciclopro- pil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila. 1-Ciclopro- pil-4-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol (258 mg, 0,86 mmol), trietilamina (0,12 mL, 0,86 mmol), e [Rh(COD)Cl]2 (14 mg, 0,03 mmol) foram adicionados a uma solução de (E)-3-(6-(acetoximetil)-5-metilpiridin-2-il)acrilato de etila (In- termediário 15, 150 mg, 0,57 mmol) em 1,4-dioxano (4 mL) e água (2 mL). A mistura reacional foi agitada a 95°C durante 2 horas.
[0430] Após esse tempo, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente e, então, diluída com água e acetato de etila. A mistura bifá- sica resultante foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente ex- traída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 20% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (50 mg, 20% de rendi- mento). MS (ESI): massa calculada para C24H28N4O4, 436,2; m/z encon- trada, 437,0 [M+H]+. Intermediário 91: 1,1-Dióxido de (R)-4-etil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina.
[0431] Etapa A: (R)-1-Aminobutan-2-ol. (R)-2-Etiloxirano (6,0 g, 83 mmol) e 28% de NH3 aquosa (100 mL, 727 mmol) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de três bocas de 250 mL. A mistura foi agi- tada à temperatura ambiente durante 18 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (8 g) como um óleo amarelo, 1ue foi usado na etapa seguinte sem purifica- ção. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 3,47 - 3,38 (m, 1H), 2,85 - 2,74 (m, 1H), 2,57 - 2,48 (m, 4H), 1,50 - 1,35 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
[0432] Etapa B: (R)-2-Cloro-N-(2-hidroxibutil)piridina-3-sulfona- mida. Uma solução de 2-cloropiridina-3-sulfonila (20 g, 94 mmol) e THF (80 mL) foi adicionada por gotejamento a uma mistura a 0 °C de (R)-1- aminobutan-2-ol (8,0 g), K2CO3 (24,0 g, 173 mmol), THF (80 mL) e H2O (40 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (150 mL) e a mistura resultante extraída com ace- tato de etila (100 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para forne- cer o composto do título (20 g) como um óleo amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada C9H13ClN2O3S 264,03 m/z, encontrada 264,8 [M+H]+.
[0433] Etapa C: 1,1-Dióxido de (R)-4-etil-3,4-d-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina. t-BuOK (25,0 g, 223 mmol) foi adicionado em por- ções a uma solução a 0°C de (R)-2-cloro-N-(2-hidroxibutil)piridina-3-sul- fonamida (20 g) e DMSO (100 mL). A mistura foi aquecida até 80 °C por 12 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concen- trada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (200 mL), e a mistura resultante acidificada para pH 6 com HCl 1 N, e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por HPLC ácida preparativa com o uso de uma coluna Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 m (eluente: 5% a 35% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,225% de HCOOH) para produzir o composto do título (6 g). O produto continha impurezas e foi triturado com éter de pe- tróleo: acetato de etila (30:1, 100 mL) e a suspensão foi isolada por filtra- ção. A torta do filtro foi lavada com éter de petróleo (50 mL) antes da secagem sob pressão reduzida para produzir o composto do título (5,67 g) como um sólido branco. MS (ESI) massa calculada para C9H12N2O3S 228,06 m/z encontrada 229,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,04 (s, 1H), 8,85 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 6,76 - 6,70 (m, 1H), 6,68 - 6,65 (m, 1H), 5,40 (s, 2H), 4,49 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 6,4 Hz, 2H). Intermediário 92: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4- (difluorometil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila.
[0434] Etapa A: 1-Cloro-3-(difluorometil)-2-nitrobenzeno. Dietila- mino trifluoreto de enxofre (32,6 g, 202 mmol) foi adicionado a uma so- lução a 0°C fr 3-cloro-2-nitrobenzaldeído (15 g, 81 mmol) e diclorome- tano (200 mL). A mistura foi agitada durante 3 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser bruscamente resfriada com H2O (200 mL) e extraída com diclorometano (100 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 20:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (12 g, 64%) como um óleo amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 - 7,95 (m, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 2H), 7,42 - 7,11 (m, 1H).
[0435] Etapa B: N-(Ciclopropilmetil)-3-(difluorometil)-2-nitroanilina. 1-Cloro-3-(difluorometil)-2-nitrobenzeno (2,0 g, 9,6 mmol) e ciclopropil- metanamina (10 mL) foram adicionados a um tubo vedado de 20 mL. A mistura foi agitada a 80 °C durante 16 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. Naquele momento a mistura de reação foi res- friada bruscamente com água (60 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purifi- cado por FCC (éter de petróleo:acetato de etila, 1:0 a 5:1, eluição gra- diente) para produzir o composto do título (2,1 g, 90%) como um sólido vermelho.
[0436] Etapa C: 4-Bromo-N-(ciclopropilmetil)-3-(difluorometil)-2-ni- troanilina. N-(Ciclopropilmetil)-3-(difluorometil)-2-nitroanilina (2,1 g, 8,7 mmol), NBS (1,54 g, 8,65 mmol), e DMF (10 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 mL. A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente durante 4 horas, antes de ser bruscamente resfriada com água (50 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com- binadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo:acetato de etila, 1:0 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (2,1 g, 68%) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,09 - 6,79 (m, 2H), 6,22 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 2,86 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 0,91 - 0,79 (m, 1H), 0,28 - 0,18 (m, 2H), 0,05 -0,04 (m, 2H).
[0437] Etapa D: 4-Bromo-N1-(ciclopropilmetil)-3-(difluorometil)piri- din-1,2-amina Zn (3,4 g, 52 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- bromo-N-(ciclopropilmetil)-3-(difluorometil)-2-nitroanilina (2,1 g, 6,5 mmol), NH4Cl (5,60 g, 105 mmol) e THF (20 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com ace- tato de etila (60 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto do título (1,8 g, 95%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C11H13BrF2N2 290,02, m/z en- contrada 292,8 [M+H] +.
[0438] Etapa E: 5-Bromo-1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol. Uma solução de NaNO2 (5,7 g, 83 mmol) e H2O (10 mL) foi adicionada a uma mistura a 0°C de 4-bromo-N1-(ciclopropilmetil)- 3-(difluorometil)benzeno-1,2-diamina (8,0 g, 27 mmol), hidrato de ácido 4- metilbenzenossulfônico (18,3 g, 96,2 mmol), e CH3CN (100 mL). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 3 horas antes de ser resfriada brusca- mente com NaHCO3 aq. e extraída com acetato de etila (100 mL x 3). Es- sas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que fo- ram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo;acetato de etila, 1:0 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o com- posto do título (6,2 g, 75%) como um sólido marrom.
[0439] Etapa F: 3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)- 1Hbenzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etila. 5-Bromo-1-(ciclopropil- metil)-4-(difluorometil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (2,0 g, 6,6 mmol), 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de (E)-etila (3,0 g, 13 mmol), e Na2CO3 (1,4 g, 13 mmol) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de três bocas de 100 mL e a mistura dissolvida em 1,4- dioxano (30 mL) e H2O (6 mL). A mistura foi espargida com N2 durante 5 minutos e então tratada com Pd(dppf)Cl2 (484 mg, 0,661 mmol). A mis- tura resultante foi espargida com N2 por mais 5 minutos e, então, agitada e aquecida a 100 °C durante 16 horas antes de ser resfriada até a tem- peratura ambiente, resfriada bruscamente com água (60 mL) e extraída com acetato de etila (40 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petró- leo/acetato de etila, 20:1 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o com- posto do título (2,0 g, 80%) como um sólido preto. MS (ESI): massa cal- culada para C16H17F2N3O2 321,13, m/z encontrada 321,9 [M+H]+.
[0440] Etapa G: 3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila. 3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)acrilato de (E)-etila (1,5 g, 4,7 mmol), ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)borônico (2,3 g, 14 mmol), KOH (5,6 mL, 1,0 M, 5,6 mmol), e 1,4- dioxano (20 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura foi espargida com N2 durante 5 minutos e então tra- tada com dímero de cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) (230 mg, 0,466 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, antes de ser bruscamente resfriada com H2O (60 mL) e extra- ída com acetato de etila (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida. O material foi purificado por HPLC básica preparativa com o uso de uma coluna Phenomenex Gemini C18 250 mm x 50 mm, 10 µm (elu- ente: 30% a 70% (v/v) de CH3CN e H2O com NH3 0,05%) para produzir o composto do título. MS (ESI): massa calculada para C24H27F2N3O3 443,20, m/z encontrada 444,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 - 7,75 (m, 2H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 1H), 7,07 - 7,01 (m, 1H), 5,17 - 5,07 (m, 1H), 5,01 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 4,43 - 4,35 (m, 2H), 3,97 - 3,88 (m, 2H), 3,28 - 3,19 (m, 1H), 3,14 - 3,05 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,38 - 1,26 (m, 1H), 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 0,55 - 0,39 (m, 4H).
[0441] ETAPA H: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-(ciclopropilme- til)-4-(difluorometil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila. Cloreto de tionila (0,16 mL, 2,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3- (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila. (502 mg, 1,1 mmol) em DCM (5,5 mL) e 2 gotas de DMF. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. Essas ex- trações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C24H26ClF2N3O2, 461,9; m/z encontrada, 462,3 [M+H]+. Intermediário 93: 1',1'-Dióxido de 5'-metil-2',3'-di-hidro-5'H-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina].
[0442] Etapa A: (1-Carbamoilciclopropil)carbamato de terc-butila. Piridina(11,8 g,149 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma mistura consistindo em ácido 1-((terc-butoxicarbonil)amino)ciclopropanocarbo- xílico (50,0 g, 248 mmol), Boc2O (70,5 g, 323 mmol), NH4HCO3 (24,6 g, 311 mmol) e MeCN (500 mL) ao longo de um período de 10 minutos. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (100 mL), ajustado para pH 7 com HCl 1 N e, então, a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (300 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (40,1 g, 80 %)
como um sólido branco, que foi usado na etapa seguinte sem purifica- ção adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,42 (br, s, 1 H), 5,71 (br, s, 1 H), 5,18 (br, s, 1 H), 1,61 - 1,56 (m, 2 H), 1,46 - 1,45 (m, 9 H), 1,09 - 0,98 (m, 2 H).
[0443] Etapa B: (1-Cianociclopropil)carbamato de terc-butila. TFAA (47,3 g, 225 mmol) foi adicionado por gotejamento à solução consistindo em (1-carbamoilciclopropil)carbamato de terc-butila (30,0 g, 150 mmol), trietilamina (62,7 g, 450 mmol) e diclorometano (180 mL) ao longo de um período de 1 hora. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título, que foi purificado por FCC (éter de petróleo:acetato de etila, 1:0 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (22,5 g, 82,3%) como um sólido ama- relo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 6,60 (br s, 1 H), 2,63 (s, 9 H), 1,28 (s, 2 H), 1,24 - 1,20 (m, 1 H), 1,07 - 1,01 (m, 1 H).
[0444] Etapa C: (1-Cianociclopropil)(metil)carbamato de terc-butila. Hidreto de sódio em óleo mineral (15,0 g, 60% de pureza, 375 mmol) foi adicionado em porções a uma solução a 0°C de (1-cianociclopropil)car- bamato de terc-butila (22,5 g, 123 mmol) e THF (150 mL). A mistura resultante foi tratada com iodometano (34,7 g, 244 mmol) por adição por gotejamento a 0 °C e, então, agitada durante 12 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado (100 mL) e extraída com acetato de etila (150 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL), se- cas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão re- duzida para fornecer o composto do título (23,0 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,90 (s, 3H), 1,48 (s, 9H), 1,27 - 1,26 (m, 2H), 0,86 - 0,82 (m, 2H).
[0445] Etapa D: (1-(Aminometil)ciclopropil)(metil)carbamato de terc-
butila. Ni Raney (2 g) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 1 L contendo uma mistura de (1-cianociclopropil)(metil)carbamato de terc- butila (23 g,), metanol (200 mL) e NH3 aquosa a 25% (5 mL) que foi desgaseificada com argônio. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de H2 (15 psi) à temperatura ambiente por 15 horas. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com acetato de etila (150 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto do título (25 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,86 (br s, 3H), 1,84 - 1,80 (m, 2H), 1,44 (br, s, 9H), 1,23 - 1,22 (m, 2H), 0,85 - 0,81 (m, 2H).
[0446] Etapa E: (1-((2-Cloropiridina-3-sulfonamido)metil)ciclopro- pil)(metil)carbamato de terc-butila. Uma solução consistindo em cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila (20 g, 94 mmol) e THF (50 mL) foi adicio- nada por gotejamento a uma mistura de (1-(aminometil)ciclopropil)(me- til)carbamato de terc-butila (20 g,), K2CO3 (20,0 g, 145 mmol), THF (150 mL), e H2O (40 mL) que foi resfriada até 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com acetato de etila (200 mL x 2). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (30 g) como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C15H22ClN3O4S 375,10 m/z encontrada, 398,0 [M+Na]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 - 8,54 (m, 1H), 8,40 - 8,35 (m, 1H), 7,45 - 7,36 (m, 1H), 6,83 (br, s, 1H), 3,07 - 2,98 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,47 (s, 9H), 0,97 - 0,93 (m, 2H), 0,85 - 0,78 (m, 2H).
[0447] Etapa F: 2-Cloro-N-((1-(metilamino)ciclopropil)metil)piridina-
3-sulfonamida. TFA (30,0 mL, 433 mmol) foi adicionado a uma solução a 0 °C consistindo em (1-((2-cloropiridina-3-sulfonamido)metil)ciclopro- pil)(metil)carbamato de terc-butila (35 g) e diclorometano (100 mL). A mistura foi agitada durante 2 horas com aquecimento gradual à tempe- ratura ambiente, antes de concentração até a secura sob pressão redu- zida para produzir o composto do título (30 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C10H14ClN3O2S 275,05; m/z encontrada, 275,9 [M+H]+.
[0448] Etapa G: 1',1'-Dióxido de 5'-metil-3',5'-di-hidro-2'H -espiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina]. DIPEA (30,0 mL, 172 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2-cloro-N-((1- (metilamino)ciclopropil)metil)piridina-3-sulfonamida (10 g) e DMSO (60 mL). A mistura foi aquecida a 160°C durante 2 horas antes de ser res- friada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pres- são reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (200 mL) e a solução resul- tante extraída com acetato de etila (150 mL x 3). Essas extrações resul- taram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi triturado com acetato de etila:éter de petróleo (1:10). A suspensão foi isolada por filtração e a torta do filtro lavada com acetato de etila:éter de petróleo (1: 30) antes da secagem sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (3,58 g, 41%). MS (ESI): massa calculada para C10H13N3O2S 239,07, m/z encontrada 240,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 - 8,19 (m, 1H), 8,15 - 7,79 (m, 2H), 6,98 - 6,89 (m, 1H), 3,32 - 3,06 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 0,99 - 0,57 (m, 4H). Intermediário 94: Cloreto de 2,5-dicloropiridina-3-sulfonila.
[0449] A uma solução de 2,5-dicloropiridin-3-amina (50 g, 307 mmol) em CH3CN (300 mL), que foi resfriada até 0°C, adicionou-se ácido fluorobórico (71,6 mL, 460 mmol, 40% de pureza) a 0°C, e a mis- tura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. Então, nitrito de terc-butila (44,3 g, 429 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura foi agi- tada a 0 °C durante 1 hora. A solução resultante foi uma solução de sais de diazônio. Em um frasco separado, H2O (500 mL) foi adicionado a SOCl2 (100 mL, 1,38 mol), por gotejamento, mantendo-se a temperatura interna abaixo de 7°C, então a solução foi agitada a 15 °C por 16 horas. CuCl (734 uL, 30,7 mmol) foi adicionado, então a solução de sais de diazônio previamente preparada foi adicionada (a solução de sal de diazônio foi mantida a -5°C durante a adição) por gotejamento a 0°C. A reação foi agitada a 0°C por 1 hora. Uma suspensão cinza foi obtida. A mistura foi extraída com EtOAc (500 mL x 3). Essas extrações resulta- ram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, la- vadas com salmoura (600 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo/acetato de etila = 15:1) para fornecer o composto do título (65,0 g, 81,7% de rendimento) como um óleo amarelo. Intermediário 95: 5,5-Dióxido de 3-cloro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0450] Etapa A: 2-(((2,5-Dicloropiridina)-3-sulfonamido)metil)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila. A uma solução de cloreto de 2,5-dicloro- piridina-3-sulfonila (Intermediário 94, 38,3 g, 179 mL) em THF (550 mL) e H2O (200 mL) adicionou-se K2CO3 (35,9 g, 260 mmol). Uma solução de cloreto de 2,5-dicloropiridina-3-sulfonila (40,0 g, 162 mmol) em THF (250 mL) foi adicionada à mistura de reação que foi resfriada até 0°C. Após aquecimento até 20°C, a mistura de reação foi agitada a 20°C por 2 horas. Uma suspensão amarela foi obtida. A mistura de reação foi então diluída com água (400 mL) e extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (600 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo/acetato de etila, 3:1 com 1% de Et3N) para fornecer o composto do título (55,0 g, 76% de rendimento) como um sólido amarelo.
[0451] Etapa B: 2,5-Dicloro-N-(piperidin-2-ilmetil)piridina-3-sulfo- namida. A uma solução de 2-(((2,5-dicloropiridina)-3-sulfonamido)me- til)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (55,0 g, 130 mmol) em DCM (500 mL) adicionou-se TFA (28,8 mL, 389 mmol), e a mistura de reação foi agitada a 20°C durante 2 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, o resíduo foi dissolvido em DCE (200 mL) e a solução foi concentrada sob pressão reduzida novamente. O material foi agitado em MTBE (100 mL) durante 30 minutos e o sólido foi cole- tado por filtração para fornecer o composto do título como seu sal de TFA (40,0 g, 70% de rendimento) como um sólido branco.
[0452] Etapa C: 5,5-Dióxido de 3-cloro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. A uma solução de 2,5-dicloro- N-(piperidin-2-ilmetil)piridina-3-sulfonamida como seu sal TFA (40,0 g, 91,3 mmol) em DMF (600 mL) adicionou-se Cs2CO3 (89,2 g, 274 mmol) e a mistura de reação foi agitada a 120°C por 4 horas. A mistura de rea- ção foi diluída com água (400 mL) e extraída com acetato de etila (500 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas, lavadas com salmoura (500 mL), e salmoura (500 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo/ace- tato de etila = 5:1). O produto foi agitado em MTBE (60 mL) durante 30 minutos e o sólido foi coletado por filtração para fornecer o composto do título (30 g). Intermediário 96: 1',1'-Dióxido de 8'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0453] Etapa A: 2,5-Dicloro-N-((1-hidroxiciclopropil)metil)piridina-3- sulfonamida. A uma solução de 1-(aminometil)ciclopropan-1-ol (35,0 g, 283 mmol, como seu sal de HCl) em THF (1 L) e H 2O (200 mL) adicio- nou-se K2CO3 (126 g, 913 mmol). Uma solução de cloreto de 2,5-diclo- ropiridina-3-sulfonila (Intermediário 94, 90,0 g, 365 mmol) em THF (500 mL) foi adicionada à mistura de reação que foi resfriada até 0 °C e, en- tão, a mistura de reação foi agitada a 20°C por 16 horas. Uma solução amarela foi obtida. A mistura de reação foi extraída com EtOAc (1 L x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (1 L), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (éter de petróleo/acetato de etila, 5:1) para produzir o composto do título (66,0 g, 60% de rendimento) como um sólido branco.
[0454] Etapa B: 1',1'-Dióxido de 8'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. A uma solução de 2,5-di- cloro-N-((1-hidroxiciclopropil)metil)piridina-3-sulfonamida (33,0 g, 111 mmol) em DMSO (500 mL) adicionou-se K2CO3 aquoso (3 M, 111 mL), a mistura de reação foi agitada a 100 °C durante 16 horas. Uma solução incolor foi obtida. A mistura de reação foi diluída com água (400 mL) e extraída com acetato de etila (500 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (500 mL), e salmoura (500 mL), secas com Na2SO4, fil- tradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi agitado em MTBE (100 mL) durante 30 minutos, e o sólido foi coletado por filtração para produzir o composto do título (30,0 g, 51% de rendi- mento, 98% de pureza) como um sólido branco. Intermediário 97: 5,5-Dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-2-carbonitrila.
[0455] Etapa A: Cloreto de 6-bromo-2-cloropiridina-3-sulfonila. HBF4 (22,2 mL, 40% em peso em água, 145 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 6-bromo-2-cloropiridin-3-amina (20,0 g, 96,4 mmol) e acetonitrila (100 mL) que foi resfriada até 0°C. Esta mistura foi agitada a 0 °C durante 10 minutos antes de ser tratada com nitrito de terc-butila (17,2 mL, 145 mmol) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 2 horas. Cloreto de cobre(I) (14,3 g, 144 mmol) e ácido acético (100 mL) foram misturados em um frasco separado. Essa mistura foi resfriada até 0°C, borbulhada com gás SO2 (> 1,3 M) a 0°C durante 1 hora. O cloreto de cobre(I) em mistura de ácido acético foi resfriado até 0°C e foi, então, tratado com a solução de tetrafluoroborato de 6-bromo-2-cloropiridina-3-diazônio, acima, por go- tejamento. Essa mistura foi agitada durante 16 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco foi lavado com acetato de etila (50 mL x 3). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila, 1:0 a 10:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (11,4 g) como um líquido marrom, que foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,52 (br s, 1H), 8,29 - 7,95 (m, 2H), 7,74 - 7,46 (m, 2H).
[0456] Etapa B: 2-((6-Bromo-2-cloropiridina-3-sulfonamido)metil)pi- peridina-1-carboxilato de terc-butila. Cloreto de 6-nromo-2-cloropiridina- 3-sulfonila (11,4 g, 39,2 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo re- dondo de três bocas de 250 mL contendo uma mistura de K2CO3 (16,3 g, 118 mmol), THF (50 mL), e H2O (10 mL) que foi resfriada até 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos a 0°C antes do trata- mento com 2-(aminometil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (8,4 g, 39 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas e então concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com acetato de etila (100 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo:acetato de etila, 1:0 a 3:2, eluição gradiente) para produzir o composto do título (10,7 g) como um sólido amarelo. MS (ESI) massa calculada para C16H23BrClN3O4S 467,03 m/z encontrada 369,8 [M- 100+H]+.
[0457] Etapa C: 6-Bromo-2-cloro-N-(piperidin-2-ilmetil)piridina-3- sulfonamida. TFA (11,4 mL, 164 mmol) foi adicionado por gotejamento a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo uma solução con- sistindo em 2-((6-bromo-2-cloropiridina-3-sulfonamido)metil)piperidina- 1-carboxilato de terc-butila (7,70 g, 16,4 mmol) e diclorometano (20 mL) que foram resfriados até 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 6 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o com- posto do título (8,3 g), como um líquido marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C11H15BrClN3O2S 366,98 m/z encontrada, 369,8 [M+H]+.
[0459] Etapa D: 5,5-Dióxido de 2-bromo-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. DIPEA (42,2 mL, 310 mmol)
foi adicionado a uma mistura de 6-bromo-2-cloro-N-(piperidin-2-ilme- til)piridina-3-sulfonamida (8,3 g, 17 mmol) e tolueno (20 mL). A mistura de reação foi aquecida a 130°C durante 2 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e então purificada por FCC (éter de petróleo:acetato de etila, 1:0 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (7,6 g) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C11H14BrN3O2S 331,00 m/z encontrada, 333,7 [M+H]+.
[0460] Etapa E: 5,5-Dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-2-carbonitrila. Zn(CN)2 (5,4 g, 46 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 250 mL contendo uma mistura de 5,5-dióxido de 2-bromo-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (7,6 g, 23 mmol), Zn (310 mg, 4,74 mmol) e DMF (30 mL). A mistura foi espargida com argônio durante 5 mi- nutos e, então, tratada com Pd(dppf)Cl2 (1,8 g, 2,5 mmol). A mistura foi, então, espargida com argônio durante mais 5 minutos e aquecida a 140°C durante 3 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A sus- pensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea, o filtrado foi vertido em água (50 mL), e a mistura de água filtrada foi extraída com ace- tato de etila (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4, filtradas, concentradas até a secura sob pressão re- duzida e purificadas por FCC (éter de petróleo:acetato de etila, 10:1 a 3:7, eluição gradiente) para produzir o composto do título (5,6 g, 86%) como um sólido verde. MS (ESI) massa calculada para C12H14N4O2S 278,08 m/z encontrada 278,9 [M+H]+. Intermediário 98: 5,5-Dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-di- pirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-2-carbonitrila.
[0461] 5,5-Dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-2-carbonitrila (Intermediário 97) foi purificado por SFC em AD 250 mm x 50 mm, 10 µm (eluente: 40% a 40% (v/v) supercrítico CO2 em EtOH e H2O com 0,1% de NH3) para fornecer dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (1,974 g) foi designado (*S): MS (ESI) massa calculada para C12H14N4O2S 278,08 m/z encon- trada 279,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,25 - 5,14 (m, 1H), 4,49 - 4,37 (m, 1H), 4,37 - 4,26 (m, 1H), 3,57 - 3,42 (m, 2H), 3,40 - 3,27 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 3H), 1,69 - 1,58 (m, 3H). Intermediário 99: 5,5-Dióxido de (*R)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-di- pirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-2-carbonitrila.
[0462] O segundo isômero que eluiu (1,9 g) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Intermediário 98 foi designado (*R): MS (ESI) massa calculada para C12H14N4O2S 278,08 m/z encontrada 279,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8,00 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,22 - 5,15 (m, 1H), 4,46 - 4,38 (m, 1H), 4,35 - 4,28 (m, 1H), 3,53 - 3,41 (m, 2H), 3,38 - 3,28 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 3H), 1,68 - 1,58 (m, 3H). Alternativamente, a RMN 1H foi realizada em DMSO- d6 e os dados são os seguintes: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 - 8,32 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,29 - 4,12 (m, 2H), 3,53 - 3,43 (m, 1H), 3,30 - 3,25 (m, 1H), 3,23 - 3,15 (m,
1H), 1,74 - 1,46 (m, 5H), 1,76 - 1,45 (m, 1H). Intermediário 100: 5,5-Dióxido de 3-(trifluorometil)-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0463] Etapa A: Tetrafluoroborato de 2-cloro-5-(trifluorometil)piri- dina-3-diazônio. HBF4 (11,7 mL, 40% em peso em água, 76,2 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma mistura de 2-cloro-5-(trifluorome- til)piridin-3-amina (10 g, 51 mmol) e acetonitrila (80 mL) que foi resfriada até 0 °C. Após 10 minutos, nitrito de terc-butila (9,1 mL, 77 mmol) foi adicionado por gotejamento sob atmosfera de N2. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0464] Etapa B: Cloreto de 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfo- nila. Cloreto de cobre(I) (7,6 g, 77 mmol) e ácido acético (150 mL) foram resfriados até 0 °C, borbulhados com gás SO2 (> 1,3 M) a 0°C durante 1 hora, e então tratados com a solução de tetrafluoroborato de 2-cloro- 5-(trifluorometil)piridina-3-diazônio por gotejamento a 0°C sob atmos- fera de N2. Essa mistura de reação foi agitada durante 16 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente. A suspensão foi fil- trada de terra diatomácea e o filtrado concentrado até a secura sob pres- são reduzida para fornecer o produto, que foi adicionalmente purificado por FCC (éter de petróleo:acetato de etila, 1:0) para produzir o composto do título (12,1 g) como um líquido marrom. RMN 1 H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,80 - 8,76 (m, 1 H), 8,38 (d, J = 2,0 Hz, 1 H).
[0465] Etapa C: 2-((2-Cloro-5-(trifluorometil)piridina-3-sulfona- mido)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila. 2-(Aminometil)piperi- dina-1-carboxilato de terc-butila (7,35 g, 34,3 mmol) foi adicionado a uma suspensão de K2CO3 (17,8 g, 129 mmol), THF (80 mL), e H2O (16 mL) que foi resfriada até 0 °C. Esta mistura de reação foi agitada durante 10 minutos a 0 °C e, então, tratada com cloreto de 2-cloro-5-(trifluoro- metil)piridina-3-sulfonila (12 g, 43 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 2,5 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com acetato de etila (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pres- são reduzida para produzir o produto, que foi purificado por FCC (éter de petróleo:acetato de etila, 1:0 a 3:2, eluição gradiente) para produzir o composto do título (12 g, 61%) como um líquido marrom. MS (ESI): massa calculada para C17H23ClF3N3O4S 457,10 m/z encontrada 357,9 [M-100+H]+.
[0466] Etapa D: 2-Cloro-N-(piperidin-2-ilmetil)-5-(trifluorometil)piri- dina-3-sulfonamida. TFA (18,2 mL, 263 mmol) foi adicionado por gote- jamento à solução consistindo em 2-((2-cloro-5-(trifluorometil)piridina-3- sulfonamido)metil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (12 g, 26 mmol) e diclorometano (30 mL) que foi resfriada até 0°C. Essa mistura foi agi- tada durante 16 horas com aquecimento gradual até a temperatura am- biente antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto (14 g) como um líquido marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. NS (ESI): massa calculada para C12H15ClF3N3O2S 357,05 m/z encontrada 357,9 [M+H]+.
[0467] Etapa E: 5,5-Dióxido de 3-(trifluorometil)-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. DIPEA (48,0 mL, 352 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-cloro-N-(piperidin-2-ilmetil)-5- (trifluorometil)piridina-3-sulfonamida (14 g) e tolueno (30 mL). A mistura resultante foi agitada a 130°C durante 2 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão redu- zida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo:acetato de etila, 1:0 a 3:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (7,2 g, 94%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C12H14F3N3O2S 321,08 m/z encontrada, 321,9 [M+H]+. Intermediário 101: 5,5-Dióxido de (*S)-3-(Trifluorometil)-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0468] 5,5-Dióxido 3-(trifluorometil)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 100, 7,2 g, 17 mmol) foi purificado por SFC em OD 250 mm x 50 mm, 10 µm (eluente: 20% a 20% (v/v) supercrítico CO2 em EtOH e H2O com 0,1% de NH3) para produzir dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (3,0 g) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C12H14F3N3O2S 321,08 m/z encontrada, 322,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 - 8,53 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,39 - 4,29 (m, 2H), 3,50 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 3,38 - 3,31 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 3,6, 3,6 Hz, 1H), 1,76 - 1,45 (m, 6H). Intermediário 102: 5,5-Dióxido de (*R)-3-(trifluorometil)-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0469] O segundo isômero que eluiu (3,6 g) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Intermediário 101 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C12H14F3N3O2S 321,08 m/z encontrada, 322,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 - 8,54 (m, 1H), 8,30
(br s, 1H), 8,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,39 - 4,30 (m, 2H), 3,50 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 3,39 - 3,31 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 3,6, 3,6 Hz, 1H), 1,75 - 1,46 (m, 6H). Intermediário 103: (E)-3-(3-Metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)acrilato de etila.
[0470] Etapa A: 4-Bromo-2-hidrazinilpiridina. Uma emulsão de 4- bromo-2-fluoropiridina (33 g, 188 mmol) e mono-hidrato de hidrazina (91 mL, 1876 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. NaOH aquoso 4M (81 mL) e água (165 mL) foram adicionados e a mis- tura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. O precipi- tado foi coletado e lavado com água (200 mL) para fornecer o composto do título (34 g, 97%) como um pó branco, que foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional.
[0471] Etapa B: N'-(4-Bromopiridin-2-il)aceto-hidrazida. Anidrido acé- tico (17 mL, 180 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 4-bromo-2-hidrazinilpiridina (33,9 g, 180 mmol) e trietilamina (27,7 mL, 199 mmol) em DCM (340 mL) que foi resfriada até 0 °C. A reação foi agitada a 0 °C por 1 hora. Após esse período de tempo, a mistura de reação foi di- luída com solução aquosa saturada de NaHCO3 (400 mL). O precipitado foi coletado e lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (600 mL) para fornecer o composto do título (37,6 g, 91%) como um pó branco, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0472] Etapa C: 7-Bromo-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. Uma solução de N'-(4-bromopiridin-2-il)aceto-hidrazida (37,5 g, 163 mmol) em ácido acético (380 mL) foi agitada a 100°C durante 72 horas. A mis- tura de reação foi então concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi tritiado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (300 mL). O sólido foi lavado com água (100 mL) e éter dietílico (50 mL) para fornecer o composto do título (31 g, 90%) como um sólido amarelo pá- lido, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0473] Etapa D: (E)-3-(3-Metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)acri- lato de etila. Uma mistura de 7-bromo-3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina (5 g, 24 mmol), acrilato de etila (5,1 mL, 47 mmol), Pd(dppf)Cl 2 (1,73 g, 2,36 mmol), e trietilamina (13,2 mL, 94,7 mmol) foi agitada em DMF (50 mL) a 120°C durante 4 horas. A mistura de reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o precipitado foi coletado. O sólido foi la- vado com DMF (10 mL) para fornecer o composto do título (5,12 g, 94%) como um sólido esbranquiçado. MS (ESI): massa calculada para C12H13N3O2, 231,1; m/z encontrada, 232,2 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,11 – 8,04 (m, 1H), 7,71 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,22 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,69 (s, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Intermediário 104: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila.
[0474] Cloreto de tionila (0,17 mL, 2,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 25, 480 mg, 1,14 mmol) e 2 gotas de DMF em DCM (6 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi brus- camente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): massa calcu- lada para C21H21ClF3N3O2, 439,1; m/z encontrada, 440,2 [M+H]+. Intermediário 105: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila.
[0475] Etapa A: 3-(3-(Acetoximetil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Hidróxido de potássio aquoso 1 M (2,2 mL, 2,2 mmol) foi adicionado a uma mistura de acetato de 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila (Interme- diário 20, 1,89 g, 6,50 mmol), (E)-3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)acrilato de etila (Intermediário 103, 501 mg, 2,17 mmol), e [Rh(COD)Cl]2 (107,8 mg, 0,219 mmol) em 1,4-dioxano (7,5 mL). A reação foi aquecida a 110 °C de um dia para o outro. Após este tempo, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada e concentrada. O resí- duo foi diluído em água, acetato de etila e salmoura. A mistura bifásica resultante foi separada e a camada aquosa foi adicionalmente extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente or- gânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentra- das até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cro- matografia em coluna flash (MeOH/DCM 0 a 5%) para fornecer o com- posto do título (360 mg, 42 % de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C22H25N3O4, 395,2; m/z encontrada, 396,1 [M+H]+.
[0476] Etapa B: 3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Uma mistura de 3- (3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila (360 mg, 0,91 mmol) e carbonato de potássio (260 mg, 1,88 mmol) em etanol (9 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, então dissolvida em água e DCM. A mistura bifá- sica resultante foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional (259 mg, 80 % de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C20H23N3O3, 353,2; m/z encontrada, 354,3 [M+H]+.
[0477] Etapa C: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. O composto do título (260 mg, 95% de rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 104, em que 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)- 3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila foi usado em vez de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 25). MS (ESI): massa calculada para C20H22ClN3O2, 371,1; m/z encontrada, 372,1 [M+H]+. Intermediário 106: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-ciclopropil-8-me- til-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila.
[0478] Etapa A: 4-Bromo-2-hidrazinil-3-metilpiridina. 4-Bromo-2-flu- oro-3-metilpiridina (100 g, 526 mmol), piridina (1000 mL) e hidrato de hidrazina (300 mL) foram combinados sob uma atmosfera de nitrogênio agitada durante 4 horas a 75°C. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo, então diluída com 2000 mL de H2O e agitada durante 30 minutos.
Os sólidos foram coletados por filtração e lavados com H2O para forne- cer o composto do título que foi usado sem purificação adicional (90 g, 85% de rendimento).
[0479] Etapa B: 7-Bromo-3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina. 4-Bromo-2-hidrazinil-3-metilpiridina (25 g, 124 mmol), DCM (250 mL), e ciclopropanocarbaldeído (9,96 g, 142 mmol) foram combi- nados sob uma atmosfera de nitrogênio e agitados durante 30 minutos à temperatura ambiente. Isto foi seguido pela adição de diacetato de idobenzeno (47,8 g, 148 mmol), em porções a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 12 horas à temperatura ambiente. A reação foi em seguida bruscamente resfriada mediante a adição de 300 L de água. A mistura de reação foi particionada entre DCM e água. A mistura bifásica resultante foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Es- sas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com água, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o com- posto do título que foi recristalizado a partir de DCM/hexano na razão de 1:3 para fornecer um sólido laranja (20 g, 65% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C20H10BrN3, 251,0; m/z encontrada, 252,0 [M+H]+.
[0480] Etapa C: (E)-3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)acrilato de etila. DMF anidro (7 mL) foi adicionado a uma mistura de 7-bromo-3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (1,25 g, 4,96 mmol) e Pd(OAc)2 (96 mg, 0,43 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. Acrilato de etila (2,3 mL, 21 mmol) e trietilamina (0,59 mL mg, 4,2 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 110°C de um dia para o outro. Após este tempo, a reação foi resfriada até a temperatura ambi- ente, então filtrada através de um bloco de terra diatomácea, enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi coletado, lavado com água e salmoura, então seco com MgSO4, filtrado e concentrado até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (MeOH/DCM 0 a 5%) para fornecer o composto do título (140 mg, 24 % de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C15H17N3O2, 271,1; m/z encontrada, 272,0 [M+H]+.
[0481] Etapa D: 3-(3-(Acetoximetil)-4-metilfenil)-3-(3-ciclopropil-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. O composto do título (149 mg, 54% de rendimento) foi preparado em condições análo- gas às descritas no Intermediário 105, etapa A, em que (E)-3-(3-ciclo- propil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)acrilato de etila foi usado em vez de (E)-3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)acrilato de etila. MS (ESI): massa calculada para C25H29N3O4, 435,2; m/z encontrada, 436,0 [M+H]+.
[0482] Etapa E: 3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila. O composto do título (193 mg, 93% de rendimento) foi preparado em condições análo- gas às descritas no Intermediário 105, etapa B, em que 3-(3-(acetoxi- metil)-4-metilfenil)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila foi usado em vez de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)- 3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. MS (ESI): massa calculada para C23H27N3O3, 393,2; m/z encontrada, 394,0 [M+H]+.
[0483] Etapa F: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-ciclopropil-8-me- til-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. O composto do tí- tulo (186 mg, 92% de rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 104, em que 3-(3-ciclopropil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propano- ato de etila foi usado em vez de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 25). MS (ESI): massa calculada para C23H26ClN3O2, 411,2; m/z encontrada, 412,0 [M+H]+.
Intermediário 107: 3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)propanoato de etila.
[0484] O composto do título (53,2 mg, 118% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Intermediário 105, etapa B em que 3-(6-(acetoximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-ciclopropil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila (Intermediário 90) foi usado em vez de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila e a reação foi aque- cida até 50 °C em vez de realizar a reação à temperatura ambiente. MS (ESI): massa calculada para C22H26N4O3, 394,2; m/z encontrada, 395,2 [M+H]+. Intermediário 108: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)propanoato de (R/S)-etila.
[0485] Etapa A: 3-(6-(Acetoximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etila. 3-(6-(Acetoximetil)-5- metilpiridin-2-il)acrilato de (E)-etila (Intermediário 15, 3,5 g, 13 mmol), 5- bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (Intermediário 16, 4,1 g, 17 mmol), DIPEA (5,2 g, 40 mmol) e 1,4-dioxano (30 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura foi espargida com N2 durante 5 minutos e então tratada com Pd(t-Bu3P)2 (680 mg, 1,33 mmol). A mistura resultante foi agitada e aquecida até 80°C durante 16 horas sob N2 antes de ser resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água (100 mL), e extraída com acetato de etila (60 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (éter de petró- leo:acetato de etila, 20:1 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o com- posto do título (3,9 g, 68%) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C23H26N4O4 422,20, m/z encontrada 423,1 [M+H]+.
[0486] Etapa B: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)acrilato de (E)-etila. 3-(6-(Acetoximetil)- 5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de (E)-etila (3,9 g, 9,2 mmol),K2CO3 (3,83 g, 27,7 mmol), EtOH (30 mL), e THF (10 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas, antes de ser vertida em H2O (100 mL) e extraída com acetato de etila (80 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o pro- duto do título (3,6 g, 88%) como um óleo. MS (ESI): massa calculada para C21H24N4O3380,18, m/z encontrada 381,1 [M+H]+.
[0487] Etapa C: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)propanoato de (R/S)-etila. Ni Raney (3,0 g) foi adicionado a uma solução de 3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)acrilato de (E)-etila (3,6 g, 9,5 mmol) e acetato de etila (30 mL). A mistura resul- tante foi agitada sob atmosfera de H2 (50 psi) à temperatura ambiente por 36 horas. A suspensão foi filtrada através de um bloco terra diato- mácea e o bloco foi lavado com acetato de etila (100 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por HPLC ácida preparativa com o uso de uma coluna Phenomenex Synergi Max-RP, 250 x 50 mm x 10 µm (eluente: 5% a 55% (v/v) de
CH3CN e H2O com HCOOH 0,225%) para produzir o composto do título (2,12 g). MS (ESI): massa calculada para C21H26N4O3 382,20, m/z en- contrada 383,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,00 - 4,89 (m, 2H), 4,62 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39 - 3,32 (m, 1H), 3,06 - 2,97 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Intermediário 109: 4-Bromo-2-hidrazinilpiridina.
[0488] Uma mistura contendo 4-bromo-2-fluoropiridina (50 g, 280 mmol) e hidrato de hidrazina (414 mL, 8,54 mol) foi aquecida até 50°C. Após 16 horas, a suspensão foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada, e os sólidos foram lavados com água. Os sólidos lavados foram secos sob pressão reduzida para produzir o composto do título (50,5 g, 95%) como um sólido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,70 (br s, 1H), 6,89 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 1,7, 5,4 Hz, 1H). Intermediário 110: 7-Bromo-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina.
[0489] TFAA (758 mL, 5,38 mol) foi adicionado por gotejamento ao sólido 4-bromo-2-hidrazinilpiridina sob agitação (Intermediário 109, 50,5 g, 269 mmol). A mistura resultante foi agitada a 50°C. Após 16 horas, a mistura foi vertida lentamente em água (200 mL) e, então, levada para pH 7 a 8 pela adição de NaOH aquoso. A suspensão resultante foi fil- trada e a torta do filtro foi lavada com água e então seca sob pressão reduzida para produzir o composto do título (62,8 g, 88%) como um só- lido branco. MS (ESI): massa calculada para C7H3BrF3N3, 264,9; m/z encontrada, 267,7 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,58 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 1,7, 7,3 Hz, 1H). Intermediário 111: 7-Bromo-3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
[0490] O composto do título (3,05 g) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 24, usando-se ácido propiônico em vez de TFAA. MS (ESI): massa calculada para C9H10BrN3, 239,0; m/z encontrada, 240,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,12–3,03 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,52–1,45 (m, 3H). Intermediário 112: (E)-3-(3-Etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)acrilato de etila.
[0491] Uma mistura de 7-bromo-3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina (Intermediário 111, 1,05 g, 4,37 mmol), acrilato de etila (2,1 mL, 19,4 mmol), trietilamina (1,6 mL, 11,5 mmol), e Pd(OAc)2 (338 mg, 1,51 mmol) em DMA (12 mL) foi desgaseificada mediante borbulha- mento de nitrogênio através da mistura. A mistura foi, em seguida, aque- cida a 125°C. Após 18 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com acetato de etila e, então, filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi particionado entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas. Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secos com sulfato de sódio anidro e, então, absorvidos em terra diatomácea para purificação por cromatografia em coluna flash
(hexanos-acetato de etila) para fornecer o composto do título (494 mg, 44%). MS (ESI): massa calculada para C14H17N3O2, 259,1; m/z encon- trada, 260,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,28–4,19 (m, 2H), 3,14–3,04 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 1,39–1,31 (m, 3H), 1,31–1,25 (m, 3H). Intermediário 113: 5,5-Dióxido de (*S)-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0492] Etapa A: 2-(((2-Cloropiridina)-3-sulfonamido)metil)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila. (Azetidin-2-ilmetil)carbamato de terc-butila (9,2 g, 49,5 mmol) e carbonato de potássio (7,8 g, 56,6 mmol) foram suspensos em uma mistura de THF (100 mL) e água (25 mL). Após 5 minutos, cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila (10 g, 47,2 mmol) foi adi- cionado. Após agitação de um dia para o outro, os solventes foram re- movidos sob pressão reduzida. O resíduo foi particionado entre água e acetato de etila e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produ- zir o composto do título (17,9 g, 89%). Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C14H20ClN3O4S, 361,1; m/z encontrada 261,7 [M+2H-CO2tBu]+.
[0493] Etapa B: N-(Azetidin-2-ilmetil)-2-cloropiridina-3-sulfonamida. TFA (17,4 mL, 251 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-(((2-cloro- piridina)-3-sulfonamido)metil)azetidina-1-carboxilato de terc-butila (17,9 g, 41,9 mmol) em DCM (80 mL) que foi resfriada até 0°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 15 horas, a análise por CCF indicou o consumo completo do material de partida e, então, a mistura de reação foi concentrada para produzir o composto do título como um óleo amarelo (10,5 g, 96%). Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0494] Etapa C: 5,5-Dióxido de (*S)-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina. Cs2CO3 (38,5 g, 118 mmol) foi adicionado a uma solução de N-(azetidin-2-ilmetil)-2-cloropiridina-3- sulfonamida (10,3 g, 39,4 mmol) em DMSO (150 mL). A mistura de rea- ção foi aquecida a 130°C. Após 2 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e, então, vertida sobre água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila e essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo-acetato de etila) para produzir o composto do título como um sólido branco (4,35 g, 49%). MS (ESI): massa calculada para C9H11N3O2S, 449,2; m/z encontrada, 226,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (dd, J = 1,8, 4,9 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 1,7, 7,6 Hz, 1H), 7,71 (br s, 1H), 6,95 (dd, J = 4,9, 7,7 Hz, 1H), 4,16–4,06 (m, 1H), 4,04– 3,93 (m, 1H), 3,67–3,56 (m, 1H), 3,34–3,26 (m, 2H), 2,31–2,19 (m, 1H), 2,18–2,09 (m, 1H). A mistura de isômeros de 5,5-dióxido de 7,7a,8,9- tetra-hidro-6H-azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para produzir dois enantiôme- ros. O primeiro enantiômero que eluiu (2,05 g) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C9H11N3O2S, 449,2; m/z encontrada, 226,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35–8,30 (m, 1H), 7,99–7,93 (m, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,97–6,91 (m, 1H), 4,15–4,07 (m, 1H), 4,04–3,94 (m, 1H), 3,65–3,57 (m, 1H), 3,41–3,26 (m, 2H), 2,30–2,19 (m, 1H), 2,19– 2,09 (m, 1H).
Intermediário 114: 5,5-Dióxido de (*R)-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina .
[0495] O segundo isômero que eluiu (2,09 g) da separação quiral descrita no Intermediário 113 foi designado (*R). MS (ESI): massa cal- culada para C9H11N3O2S, 449,2; m/z encontrada, 226,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35–8,30 (m, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,69 (s, 1H), 6,94 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,14–4,06 (m, 1H), 4,04–3,94 (m, 1H), 3,66–3,57 (m, 1H), 3,42–3,26 (m, 2H), 2,30–2,18 (m, 1H), 2,18– 2,09 (m, 1H). Intermediário 115: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)propanoato de etila.
[0496] Etapa A: (E)-3-(6-(Acetoximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de etila. Uma mistura de (E)-3-(6-(acetoximetil)-5-metilpiridin-2-il)acrilato de etila (Intermediário 15, 3,5 g, 13 mmol), 5-bromo-1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (In- termediário 16, 4,1 g, 17 mmol), DIPEA (5,2 g, 40 mmol), e 1,4-dioxano (30 mL) foi desgaseificada mediante borbulhamento de nitrogênio atra- vés da mistura. Após 5 minutos, Pd(t-Bu3P)2(680 mg, 1,3 mmol) foi adi- cionado e, então, a mistura resultante foi aquecida a 80 °C. Após 16 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e, então, ver- tida sobre água. A solução aquosa foi extraída com acetato de etila e essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo-acetato de etila) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (3,9 g, 68%). MS (ESI): massa calculada para C23H26N4O4, 422,2; m/z encon- trada, 423,1 [M+H]+.
[0497] Etapa B: (E)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3- (6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)acrilato de etila. Uma mistura de (E)-3- (6-(acetoximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de etila (3,9 g, 9,2 mmol), K2CO3 (3,8 g, 28 mmol), EtOH (30 mL), e THF (10 mL) foi agitada à temperatura ambi- ente. Após 3 horas, a mistura foi vertida sobre água. A porção aquosa foi extraída com acetato de etila e essas extrações resultaram em várias fra- ções orgânicas que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um óleo (3,6 g, 88%). MS (ESI): massa calculada para C21H24N4O3, 380,2; m/z encontrada, 381,1 [M+H]+.
[0498] Etapa C: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)propanoato de etila. Uma mistura de (E)- 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-me- tilpiridin-2-il)acrilato de etila (3,6 g, 9,5 mmol) e níquel de Raney (3 g) em acetato de etila (30 mL) foi agitada sob uma atmosfera de gás hidro- gênio à temperatura ambiente. Após 36 horas, a suspensão foi filtrada através de terra diatomácea e o filtrado foi concentrado até a secura para produzir o composto do título (3,5 g) que foi combinado com uma segunda batelada do composto do título que foi preparado de maneira análoga (2 g). Os 5,5 g do composto do título foram purificados por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Synergi Max-RP, 250 x 50 mm x 10 µm (eluente: 5% a 55% (v/v) de CH3CN e H2O com ácido fórmico
0,225%) para produzir o produto puro (3,3 g). MS (ESI): massa calcu- lada para C21H26N4O3, 382,2; m/z encontrada, 383,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,00–4,89 (m, 2H), 4,62 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,53 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 3,92 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,39–3,32 (m, 1H), 3,06–2,97 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,42 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,01 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Intermediário 116: 5,5-Dióxido de (*R)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina.
[0499] O segundo isômero que eluiu (2,16 g) da separação quiral descrita no Intermediário 76 foi designado (*R): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80–7,67 (m, 1H), 7,61–7,57 (m, 1H), 7,43–7,34 (m, 1H), 7,19–7,13 (m, 1H), 7,03–6,95 (m, 1H), 3,79–3,67 (m, 1H), 3,55–3,33 (m, 3H), 3,08–2,98 (m, 1H), 1,75–1,50 (m, 6H). Intermediário 117: 5,5-Dióxido de (*R)-3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina.
[0500] O segundo isômero que eluiu (289 mg) da separação quiral descrita no Intermediário 77 foi designado (*R): MS (ESI): massa calcu- lada para C12H17N3O2S, 267,1; m/z encontrada, 268,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (s, 1H), 8,07–8,00 (m, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,20–4,09 (m, 2H), 3,49–3,39 (m, 1H), 3,34–3,25 (m, 1H), 3,21–3,13 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 1,74–1,52 (m, 6H). Intermediário 118: 5-Bromo-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol.
[0501] O composto do título (84 g) foi preparado em condições aná- logas às descritas no Intermediário 16, usando-se ciclopropilmetana- mina em vez de etilamina na etapa A, DMF em vez de ácido acético como solvente na etapa B, SnCl2·2H2O em vez de ferro na etapa C, acetonitrila/água em vez de ácido acético/água na etapa D, e ácido 4- metilbenzenossulfônico hidratam como um aditivo na etapa D. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76–7,72 (m, 1H), 7,70–7,65 (m, 1H), 4,59 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 1,40–1,28 (m, 1H), 0,56–0,49 (m, 2H), 0,48–0,42 (m, 2H). Intermediário 119: 1-(Ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-carbaldeído.
[0502] O composto do título (34,3 g) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 28, usando-se 5-bromo-1-(ciclo- propilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (Intermediário 118) em vez de 7-bromo-8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, trietila- mina em vez de K3PO4 como base, e etanol em vez de dioxano/água como solvente na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C12H13N3O, 215,1; m/z encontrada, 216,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,44 (s, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,43–1,32 (m, 1H), 0,58–0,52 (m, 2H), 0,51–0,45 (m, 2H). Intermediário 120: 6-Bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil-3-metilpiri- dina.
[0503] Etapa A: (6-Bromo-3-metilpiridin-2-il)metanol. Esta reação foi realizada em dois bateladas começando com 30 g de ácido 6-bromo- 3-metilpicolínico para cada batelada. Complexo de borano-tetra-hidro- furano (1 M em THF, 280 mL, 280 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 6-bromo-3-metilpicolínico (30 g, 139 mmol) em THF (100 mL) a 0°C. A mistura foi, em seguida, aquecida a 50 °C. Após 16 horas, a mistura de reação foi resfriada até 0°C e água (500 mL) foi adicionada lentamente até cessar a emissão de gás. Essa mistura foi agitada durante 1 hora com aquecimento até a temperatura ambiente. Neste ponto, as duas bateladas foram combinadas. A mistura combi- nada foi extraída com acetato de etila que resultou em várias frações orgânicas. Essas frações foram combinadas, secas com sulfato de só- dio, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um óleo incolor (50 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,29 (s, 3H).
[0504] Etapa B: 6-Bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil-3-metilpi- ridina. TBSCl (56 g, 372 mmol) foi adicionado a uma solução resfriada em gelo de (6-bromo-3-metilpiridin-2-il)metanol (50 g, 247 mmol) e imi- dazol (37,2 g, 546 mmol) em DCM (500 mL). A mistura foi deixada aque- cer até a temperatura ambiente durante o curso de 2 horas, o que resul- tou na formação de uma suspensão. Os sólidos foram removidos por filtração através de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo-acetato de etila) para produzir o composto do título como um óleo incolor (30 g, 37%).
Intermediário 121: ((1-(terc-Butóxi)-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsi- lano.
[0505] Etapa A: Isobutirato de terc-butila. Uma solução de terc-bu- tanol (19 mL, 200 mmol) em DCM (40 mL) foi adicionada por goteja- mento durante cinco minutos a uma solução de cloreto de isobutirila (20 mL, 190 mmol) em DCM (90 mL). Trietilamina (40 mL, 290 mmol) foi, então, adicionada por gotejamento, lentamente. DCM adicional (40 mL) foi adicionado seguido pela adição de DMAP (1,1 g, 10 mmol). Após 18 horas, uma solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até a mistura se tornar bifásica e cada camada homogênea. As camadas foram separa- das e a porção aquosa foi extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução aquosa saturada de bicarbo- nato de sódio e salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com sul- fato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por destilação (temperatura do banho de 125°C e temperatura da cabeça de 85 a 90°C com resfriamento com gelo-água do frasco de coleta) para fornecer o composto do título como um líquido límpido e incolor (18,3 g, 67%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 2,42 (dt, J = 13,9, 7,0 Hz, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,12 (s, 3H), 1,11 (s, 3H).
[0506] Etapa B: ((1-(terc-Butóxi)-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsi- lano. Uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexanos (20,5 mL, 32,8 mmol) foi adicionada a uma solução de di-isopropilamina (5 mL, 35,7 mmol) em THF (25 mL) que foi resfriada até 0 °C. Após 10 minutos, uma solução de isobutirato de terc-butila (4,3 g, 30 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada por gotejamento. Após 30 minutos, clorotrimetilsilano (4,5 mL, 35,5 mmol) foi adicionado. O frasco de reação foi, então, removido do banho gelado e deixado aquecer até a temperatura ambiente. Após
1,5 hora, a mistura foi vertida em uma solução de gelo-água e hexanos. As camadas foram separadas. A porção orgânica foi lavada com sal- moura, seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um líquido amarelo claro. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 1,38 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,10 (s, 9H), 0,01 (s, 9H). Intermediário 122: 2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((pivaloilóxi)metil)fenil)-3-(3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila.
[0507] Etapa A: 3-(Trifluorometil)-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. Ao frasco equipado com uma barra de agitação adicionou-se 3-(trifluoro- metil)-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, (Intermediário 110, 8,98 g, 33,8 mmol), viniltrifluoroborato de potássio (9,63 g, 71,9 mmol), fosfato de po- tássio (31,1 g, 144 mmol), complexo de dicloreto de 1,1'-bis(difenilfos- fino)ferroceno-paládio (II) e diclorometano (1,41 g, 1,71 mmol), 1,4- dioxano (88 mL) e água destilada (16 mL). A solução foi desgaseificada mediante borbulhamento de nitrogênio através da mesma durante 10 mi- nutos, o frasco foi, então, tampado e colocado em um banho de areia que foi aquecido a 100°C. Após 1 hora, o frasco foi removido do banho de areia quente e deixado esfriar até temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre éter e salmoura. As camadas foram separadas e a ca- mada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: hexanos/acetato de etila) para produzir o com- posto do título (5,74 g, 80%). MS (ESI): massa calculada para C9H6F3N3, 213,1; m/z encontrada, 214,1 [M+H]+.
[0508] Etapa B: 3-(Trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-car- baldeído. A uma solução de 3-(trifluorometil)-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina (5,72 g, 26,8 mmol) em 1,4-dioxano (120 mL) e água destilada (40 mL) sob pressão positiva de nitrogênio à temperatura ambiente, foi adicionado tetróxido de ósmio (2,5% em peso em solução de terc-buta- nol, 14 mL, 1,38 mmol) seguido imediatamente pela adição de periodato de sódio (17 mL, 81,4 mmol) resultando na formação de um precipitado branco. Após agitação durante 18 horas, a mistura de reação foi resfri- ada até a temperatura ambiente e particionada entre éter e água. Água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída três vezes com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: hexanos/acetato de etila) para produzir uma espuma branca. A espuma foi dissolvida com mínimo de DCM e, então, hexanos foram adicionados até que um sólido branco se rompesse da solução. Os sólidos brancos foram isolados por filtração a vácuo para produzir o composto do título (3,23 g, 56%). MS (ESI): massa calculada para C8H4F3N3O, 215,1; m/z encontrada, 216,1 [M+H]+.
[0509] Etapa C: Pivalato de 5-(hidróxi(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metil)-2-metilbenzila. A um frasco seco em forno equipado com um condensador de refluxo e uma entrada de gás argônio adicionou-se 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-car- baldeído. (1,7 g, 8 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaboro- lan-2-il)benzilpivalato (Intermediário 42, 3,1 g, 9,3 mmol), carbonato de potássio (3,6 g, 26 mmol), cloreto de paládio (106 mg, 0,598 mmol), tri(1- naftil)fosfina (169 mg, 0,397 mmol) e THF (86 mL). A reação foi aquecida em um banho de areia a 75°C. Após 17 horas, a mistura de reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e foram adicionados 2-metil- 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzilpivalato, carbonato de potássio, cloreto de paládio e tri(1-naftila)fosfina adicional. A reação foi aquecida em um banho de areia a 75°C. Após 6 horas, a reação foi res- friada até a temperatura ambiente e a mistura foi particionada entre éter e água. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos a acetato de etila) para produzir o composto do título (2,5 g, 75%). MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3, 421,2 m/z encontrada, 422,1 [M+H]+.
[0510] Etapa D: Pivalato de 5-(cloro(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metil)-2-metilbenzila. A um frasco sob uma pressão positiva de nitrogênio, adicionou-se pivalato de 5-(hidróxi(3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metil)-2-metilbenzila (1,35 g, 3,20 mmol) e DCM (39 mL) seguido de cloreto de tionila (0,20 mL, 2,73 mmol). Após 20 minutos, a mistura foi particionada entre DCM e água destilada. O pH da camada aquosa foi ajustado para ~pH 7 mediante adição de so- lução aquosa saturada de NaHCO3. As camadas foram separadas. A ca- mada orgânica foi seca com Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,40 g, 99%). MS (ESI): massa calculada para C21H21ClF3N3O2, 439,1; m/z encon- trada, 440,1 [M+H]+.
[0511] Etapa E: 2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((pivaloilóxi)metil)fenil)-3- (3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. A um frasco sob argônio, adicionou-se pivalato de 5-(cloro(3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metil)-2-metilbenzila (1,40 g, 3,18 mmol), DCM (82 mL), dimetilceteno-metiltrimetilsilil-acetal (0,970 mL, 4,77 mmol) e brometo de índio (III) (228 mg, 0,637 mmol). Após 18 ho- ras, um equivalente adicional de cada dimetilceteno-metiltrimetilsilil-ace- tal e brometo de índio (III) foi adicionado. Após 4 dias, a mistura foi par- ticionada entre hexanos‒DCM (1:1) e solução saturada aquosa de
NaHCO3. As camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão re- duzida. O resíduo laranja vivo foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos para acetato de etila) para produzir o composto do título (438 mg, 27%) como uma espuma laranja clara. MS (ESI): massa cal- culada para C26H30F3N3O4, 505,2; m/z encontrada, 506,5 [M+H]+. Intermediário 123: 3-(3-(Benzilóxi)propóxi)propan-1-ol.
[0512] Etapa A: 3-(Benzilóxi)propil-4-metilbenzenossulfonato. 3- (Benzilóxi)propan-1-ol (10,0 g, 60,2 mmol), cloreto de p-toluenossulfo- nila (17,2 g, 90,2 mmol), trietilamina (25,0 mL, 179 mmol), e diclorome- tano (100 mL) foram agitados a 20 °C durante 3 horas antes de serem vertidos em água (50 mL) e extraídos com diclorometano (2X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combina- das, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo: acetato de etila =1:0 a 5:1, eluição gradiente) para pro- duzir o composto do título (18 g) como um óleo marrom, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 7H), 4,40 (s, 2H), 4,19 - 4,14 (m, 2H), 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,98 - 1,90 (m, 2H).
[0513] Etapa B: 3-(3-(Benzilóxi)propóxi)propan-1-ol. Hidreto de só- dio em óleo mineral (6,0 g, 60% de pureza, 0,15 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de propano-1,3-diol (17,0 g, 223 mmol) e DMF (40 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 2 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente. A mistura de re- ação foi novamente resfriada até 0°C e, então, uma solução de 4-metil- benzenossulfonato de 3-(benzilóxi)propila (18,0 g) e DMF (40 mL) foi adicionada. Essa mistura foi agitada enquanto aquecida a 80 °C durante 12 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente, vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (40 mL) e extraída com acetato de etila (2X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo: acetato de etila =1:0 a 1:1, eluição gra- diente) para produzir o composto do título (9,0 g, 71%)) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 - 7,25 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 1H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,05 (s, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 4H). Intermediário 124: 1’,1’-Dióxido de 7'-bromo-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0514] Etapa A: Cloreto de 6-bromo-2-cloropiridina-3-sulfonila. HBF4 (32,0 mL, 206 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solu- ção de 6-bromo-2-cloropiridin-3-amina (30,0 g, 145 mmol) e acetonitrila (150 mL) que foi resfriada até 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 10 minutos antes da adição de nitrito de terc-butila (26,0 mL, 219 mmol) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, o que resultou na preparação de uma solução de tetra- fluoroborato de 6-bromo-2-cloropiridina-3-diazônio. Em um frasco de fundo redondo de três bocas separado de 1 L foram adicionados cloreto de cobre(I) (22,0 g, 222 mmol) e ácido acético (120 mL). Esta mistura foi resfriada até 0°C, gás SO2 (> 1,3 M) borbulhado através da mesma a 0°C durante 1 hora para preparar uma solução de enxofre. Nesse mo- mento, a solução de tetrafluoroborato de 6-bromo-2-cloropiridina-3- diazônio acima, que também havia sido resfriada até 0°C, foi adicionada por gotejamento à solução de enxofre que havia sido resfriada até 0°C. A mistura resultante foi agitada por 12 horas com aquecimento gradual à temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de um bloco terra diatomácea e o bloco foi lavado com acetato de etila (100 mL). O filtrado foi bruscamente resfriado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL), agitado durante 20 minutos e, então, extraído com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com água (2X) e salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 10:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (24 g), que foi usado na etapa seguinte sem purifi- cação adicional.
[0515] Etapa B: 6-Bromo-2-cloro-N-((4-hidroxitetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)piridina-3-sulfonamida. Uma solução de cloreto de 6-bromo-2- cloropiridina-3-sulfonila (48 g) e THF (100 mL) foi adicionada por gote- jamento a uma mistura de 4-(aminometil)tetra-hidro-2H-piran-4-ol (20,0 g, 152 mmol), K2CO3 (65,0 g, 470 mmol), THF (100 mL) e H2O (50 mL). A mistura resultante foi agitada durante 12 horas com aquecimento gra- dual até a temperatura ambiente antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com acetato de etila (30 mL x 2). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (35 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0516] Etapa C: 1’,1’-Dióxido de 7'-bromo-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. t-BuOK (5,5 g, 49 mL) foi adicionado em porções a uma solução de 6-bromo-2-cloro-N-((4-hidroxi- tetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)piridina-3-sulfonamida (10 g) e DMSO (40 mL) que foi resfriada até 0°C. A mistura foi então aquecida a 100°C du- rante 2 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi diluído com H2O (50 mL) e o pH da solução foi ajustado para pH = 6 com HCl 1 N (20 mL), o que resultou na formação de uma suspensão. O sólido da suspensão foi isolado por filtração e a torta do filtro lavada com éter de petróleo (20 mL) antes da secagem sob pressão reduzida para produzir o produto (7,0 g), que foi combinado com uma outra batelada de 1’,1’-dióxido de 7'-bromo-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (14 g) para produzir 21 g de produto a ser purificado. Os 21 g do produto foram, então, triturados com acetato de etila (30 mL) e os sólidos foram isolados por filtração. A torta do filtro foi lavada com éter de petróleo/acetato de etila (10:1, 50 mL) antes da secagem sob pressão reduzida para produzir o composto do título (18,5 g) como um sólido cinza. MS (ESI): massa calculada para C11H13BrN2O4S, 348,0; m/z encontrada, 349,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 - 8,47 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,49 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,68 - 1,53 (m, 4H). Intermediário 125: 1’,1’-Dióxido de 7'-(2-(4,4-difluoropiperidin-1- il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepina].
[0517] A uma solução de (4,4-difluoropiperidin-1-il)etan-1-ol (655 mg, 3,97 mmol) em tolueno (5,0 mL) sob N2 que foi resfriada até 0 °C adicionou-se NaH (164 mg, 60% de dispersão em óleo, 4,1 mmol) em duas bateladas. Após agitação a 0°C por 10 minutos, a reação foi aque- cida até a temperatura ambiente e a mistura foi agitada por mais 50 minutos. Essa solução foi então transferida através de seringa para um recipiente de pressão com tampa de rosca de 48 mL sob N2 contendo 1’,1’-dióxido de 7'-bromo-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (500 mg, 1,32 mmol, Intermediário 124), tris(dibenzilidienacetona)dipaládio (0) (121 mg, 0,13 mmol) e [1,1'-binaf- talen]-2-il-di-terc-butilfosfina (105 mg, 0,26 mmol). A reação foi aquecida até 100 °C durante 18 horas. Após esse tempo, a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e 0,15 mL de AcOH foi adicionado. A mistura foi então diluída com acetato de etila e filtrada através de um bloco de terra diatomácea. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi purificado por croma- tografia em coluna flash (eluente: metanol/DCM, 0:1 a 1:10, eluição gra- diente) para produzir o composto do título (202 mg, 35%). MS (ESI): massa calculada para C18H25F2N3O5S 433,1, m/z encontrada 434,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 (s, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,85 - 3,76 (m, 2H), 3,64 (d, J = 11,3 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,78 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,62 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 1,99 - 1,90 (m, 4H), 1,62 (d, J = 4,3 Hz, 4H). Interemediário 126: 4-(2-((1’,1’-Dióxido-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7’-il)óxi)etil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila.
[0518] A uma solução de 4-(2-hidroxietil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (1020 mg, 4,4 mmol) em DMSO (6,0 mL) sob N2 adicionou- se hidreto de sódio (65 mg, 1,6 mmol) e a mistura resultante foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 45 minutos. 1’,1’-Dióxido de 7'-cloro-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepina] (300 mg, 0,98 mmol, Intermediário 68) foi então adicionado e a reação agitada à temperatura ambiente durante 18 ho- ras. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com acetato de etila (4X). Essas extrações resulta- ram em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com sul- fato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O re- síduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: MeOH/DCM; 0:100 a 1:10, eluição gradiente) para produzir o composto do título (382 mg, 78%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,20 (s, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,81 (ddd, J = 13,1, 9,2, 4,2 Hz, 2H), 3,63 (dd, J = 10,8, 3,9 Hz, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,71 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,42 (t, J = 5,1 Hz, 4H), 1,62 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 1,39 (s, 9H). Intermediário 127: 1’,1’-Dióxido de 7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2',3'-di-hi- droespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0519] A um recipiente de pressão com tampa de rosca de 48 mL sob N2 adicionou-se 1’,1’-dióxido de 7'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (400 mg, 1,5 mmol, Inter- mediário 67), 2-piperidin-1-il)etan-1-ol (595 mg, 4,6 mmol), carbonato de césio (1,5 g, 4,6 mmol), pré-catalisador de Josifos Pd(0) G3 (142 mg, 0,15 mmol) e DMA (10 mL). A mistura foi espargida com N2 durante 5 minutos e, então, aquecida a 100°C durante 18 horas. A mistura de re- ação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e vertida em uma mistura 50/50 de salmoura/água e extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combina- das, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash
(eluente, MeOH/DCM: 0:100 a 3:20, eluição gradiente) para produzir o composto do título (240 mg, 44%). LC-MS (ESI): massa calculada para C16H23N3O4S 353,1, m/z encontrada 354,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,56 (s, 2H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,47 (s, 4H), 1,59 (s, 4H), 1,43 - 1,34 (m, 2H), 1,17 - 1,10 (m, 2H), 0,71 - 0,66 (m, 2H). Intermediário 128: (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila.
[0520] Etapa A: 8-Metil-3-(trifluorometil)-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina. Uma mistura de 7-bromo-8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (60,0 g, 214 mmol, Intermediário 24), triflu- oro(vinil)borato de potássio (57,0 g, 426 mmol), K 3PO4 (136 g, 641 mmol), 1,4-dioxano (500 mL), e H2O (100 mL) foi espargida com argônio durante 5 minutos e, então, tratada com Pd(dppf)Cl2 (9,4 g, 13 mmol). A mistura resultante foi espargida com argônio novamente por mais 5 mi- nutos e, então, aquecida a 110 °C por 16 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e os sólidos foram lavados com acetato de etila (200 mL). O filtrado foi vertido em H2O (500 mL) e extraído com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petró- leo/acetato de etila; 10:1 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o com- posto do título (42 g, 86%). MS (ESI): massa calculada para C10H8F3N3 227,1, m/z encontrada 228,1 [M+H]+.
[0521] Etapa B: 8-Metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-7-carbaldeído. K2OsO4•2H2O (1,36 g, 3,69 mmol) foi adicionado a uma solução de 8-metil-3-(trifluorometil)-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina (21 g, 92 mmol) 1,4-dioxano (700 mL) e H2O (destilada, 700 mL). NaIO4 (59 g, 276 mmol) foi adicionado e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi filtrada, resfriada brus- camente com H2O (600 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combina- das, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo:/acetato de etila; 10:1 a 3:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título. MS (ESI): massa calculada para C9H6F3N3O 229,1, m/z encontrada 230,1 [M+H]+.
[0522] Etapa C: (3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. i-PrM- gCl•LiCl (80,6 mL, 1,3 M em THF, 105 mmol) foi adicionado por goteja- mento a uma mistura de terc-butil-((5-iodo-2-metilbenzil)óxi)dimetilsi- lano (27,8 g, 76,7 mmol) e THF (200 mL) que foi resfriada até -15°C. A mistura de reação foi agitada a -15°C durante 1 hora seguido de adição por gotejamento de uma solução de 8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbaldeído (16 g, 70 mmol) em THF (100 mL). A mistura de reação foi agitada durante 2 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser bruscamente resfriada com NH4Cl saturado (500 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Es- sas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram com- binadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 20:1 a 2:1, eluição gra- diente) para produzir o composto do título (24 g, 73%). MS (ESI): massa calculada para C23H30F3N3O2S 465,2, m/z encontrada 466,3 [M+H]+.
[0523] Etapa D: 3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de terc-butila. 2,2,2-Tricloroacetonitrila (431 µL, 4,30 mmol) foi adicionada a uma solução de (3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)me- til)-4-metilfenil)(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)metanol (1,0 g, 2,1 mmol), DBU (64 µL, 0,43 mmol) e 1,2-dicloroetano (5 mL) sob N2. Após agitação por 1 hora à temperatura ambiente ((1- (terc-butóxi)-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (4,65 g, 21,5 mmol) e BF3•Et2O (0,24 mL, 1,9 mmol) foram adicionados e a reação agitada por mais 1,5 hora antes de resfriamento brusco com H 2O (30 mL) e ex- tração com diclorometano (3X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 20:1 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (380 mg, 27,9%). MS (ESI): massa calculada para C31H44F3N3O3Si 591,3, m/z encontrada 592,3 [M+H]+.
[0524] Etapa E: 3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de terc- butila. TBAF (7,3 mL, 1 M em THF, 7,3 mmol) foi adicionado a uma so- lução de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de terc-butila (2,15 g, 3,63 mmol) e THF (20 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, antes de ser lenta- mente resfriada com H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (3X), secas com Na2SO4 ani- dro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/ace- tato de etila; 10:1 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (1,3 g, 75%). MS (ESI): massa calculada para C25H30F3N3O3 477,2, m/z encontrada 478,2 [M+H]+.
[0525] Etapa F: (*S)-3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila. A mistura de isômeros de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noato de terc-butila (1,3 g, 2,7 mmol) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Phenomenex Kinetex WHELK-O1 250 mm x 50 mm, 10 µm; eluente: 35% a 35% (v/v) CO2 supercrítico em i-PrOH e H2O com 0,1% de NH3). O primeiro isômero de eluição (561 mg, 43%) foi desig- nado (*S). MS (ESI): massa calculada para C25H30F3N3O3 477,2, m/z encontrada 478,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,32 - 7,26 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 5,04 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,17 (s, 9H). Intermediário 129: (*S)-3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila.
[0526] Etapa A: (5-Iodo-2-metilfenil)metanol. Complexo de borano- tetra-hidrofurano (276 mL, 1 M em THF, 276 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 5-iodo-2-metilbenzoico (60,0 g, 229 mmol) e THF (500 mL) que foi resfriada até 0°C. A mistura resul- tante foi agitada por 20 minutos à temperatura ambiente e, então, aque- cida a 50°C por 3 horas antes de ser resfriada a 0°C. Essa mistura foi tratada com H2O (250 mL) por gotejamento, agitada durante mais 1 hora com aquecimento gradual até a temperatura ambiente e, então, extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, lavadas com salmoura (200 mL), se- cas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pres- são reduzida para produzir o composto do título (55 g, 97%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (s, 1H), 7,50 - 7,39 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,19 - 2,07 (m, 3H).
[0527] Etapa B: terc-Butil((5-iodo-2-metilbenzil)óxi)dimetilsilano. TBSCl (37,0 g, 245 mmol) foi adicionado a uma solução de (5-iodo-2- metilfenil)metanol (55,0 g, 222 mmol), imidazol (30,6 g, 449 mmol), e diclorometano (600 mL) que foi resfriada até 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas com aquecimento gradual até a tempera- tura ambiente. Após esse tempo, a mistura de reação foi aquecida a 75°C durante 3 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. Os sólidos que haviam se formado durante o procedimento descrito acima foram isolados através de filtração e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0, eluição gradiente) para produzir o composto do título (67 g, 83%). RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 2,08 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
[0528] Etapa C: terc-Butildimetil((2-metil-5-vinilbenzil)óxi)silano. Pd(dppf)Cl2 (5,5 g, 7,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de terc-bu- til((5-iodo-2-metilbenzil)óxi)dimetilsilano de terc-butila (67,0 g, 185 mmol), trifluoro(vinil)borato de potássio (50,0 g, 373 mmol), K3PO4 (119 g, 561 mmol), 1,4-dioxano (700 mL), e H2O (140 mL) sob N2. A mistura foi agitada a 100°C durante 3 horas, antes de ser resfriada até a tempe- ratura ambiente, vertida em água (100 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petró- leo/acetato de etila, 1:0 a 1:0, eluição gradiente) para produzir o com- posto do título (42,1 g, 87%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,44 (s, 1H), 7,24 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,69 (dd, J = 17,6, 11,0 Hz, 1H), 5,72 (dd, J = 17,6, 0,7 Hz, 1H), 5,21 - 5,16 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
[0529] Etapa D: 3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-cloropirimidina. K2OsO4• 2H2O (2,91 g, 7,90 mmol) foi adicionado a uma solução de terc- butildimetil((2-metil-5-vinilbenzil)óxi)silano (42,0 g, 158 mmol), 1,4- dioxano (500 mL) e H2O (500 mL). A mistura foi tratada com NaIO4 (102 g, 477 mmol) lentamente e, então, agitada à temperatura ambiente du- rante 2 horas. A suspensão resultante foi isolada por meio de filtração e a torta do filtro foi lavada com acetato de etila (3X). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (elu- ente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 10:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (34,7 g, 83%). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 9,95 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
[0530] Etapa E: 2-Hidrazinil-4-iodo-3-metilpiridina. 2-Fluoro-4-iodo- 3-metilpiridina (50,0 g, 211 mmol) foi adicionada a um frasco de fundo redondo de 1 L contendo hidrato de hidrazina (345 mL, 7,11 mol). A mistura resultante foi aquecida a 50°C durante 16 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi isolada por filtração e a torta do filtro lavada com água (3X) antes da secagem sob pressão reduzida para produzir o composto do título (50,2 g, 96%).
[0531] Etapa F 3-(Difluorometil)-7-iodo-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridina. Anidrido 2,2,2-trifluoroacético (502 mL, 4,04 mmol) foi adicio- nado por gotejamento a 2-hidrazinil-4-iodo-3-metilpiridina (50,2 g, 202 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 75°C durante 32 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. O valor de pH da solução foi ajustado para 7 a 8 com solução aquosa de NaOH 5N. A suspensão resultante foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com água (3X0 antes da secagem sob pressão reduzida para produzir o composto do título (56,8 g, 79%). MS (ESI): massa calculada para C8H6F2IN3O, 442,01; m/z encontrada, 310,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,86 - 7,58 (m, 1H), 7,45 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H).
[0532] Etapa G: (3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. i-PrM- gCl•LiCl (33,5 mL, 1,3 M em THF, 43,6 mmol) foi adicionado por goteja- mento a uma solução de 3-(difluorometil)-7-iodo-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (12,3 g, 39,8 mmol) e THF (150 mL) que foi resfriada até -20 °C. A mistura foi agitada a -20°C durante 1 hora. Neste momento, uma solução de 3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilben- zaldeído (9,6 g, 36 mmol) e THF (50 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas com aquecimento gra- dual até a temperatura ambiente antes de ser bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL), vertida em H2O (30 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (5 g que foi usado sem purificação adicional; MS (ESI): massa calculada para C23H31F2N3O2Si, 447,2; m/z encontrada, 448,2 [M+H]+.
[0533] Etapa H: 7-((3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)clo- rometil)-3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. SOCl2 (3,6 mL, 50 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de (3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (27,3 g, 40,9 mmol), 2,6-di-terc-bu- tilpiridina (23 mL), e diclorometano (180 mL) que foi resfriada até 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 20 minutos antes de se ajustar o pH com solução aquosa saturada de NaHCO3 para pH = 7. A camada orgânica foi seca em Na2SO4 anidro, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 5:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (18,5 g).
[0534] Etapa I: 3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpro- panoato de terc-butila. InBr3 (3,06 g, 8,63 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-((3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)clorometil)- 3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (17,5 g, 37,6 mmol), ((1-(terc-butóxi)-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (81,28 g, 375,6 mmol), e diclorometano (200 mL) sob N2. A mistura resultante foi espargida com N2 por mais 5 minutos e, então, agitada à temperatura ambiente sob N2 por 3 dias antes do arrefecimento brusco com H2O (50 mL). A mistura foi combinada com uma outra batelada de 3-(3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila e as porções orgânica e aquosa foram separadas. A camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 3:1, eluição gradiente) para produzir 23 g do composto do título. Esse material foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (fase esta- cionária: coluna YMC-Triart Prep C18, 150 mm x 40 mm x 7 µm, eluente: 70% a 100% (v/v) de CH3CN e H2O com HCOOH 0,225%) para produzir o composto do título (7,6 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,89 - 7,57 (m, 1H), 7,18 - 7,12 (m, 3H), 7,12 - 7,06 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,20 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,19 - 1,16 (m, 9H), 0,75 (s, 9H), -0,02 - -0,09 (m, 6H).
[0535] Etapa J: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-bu- tila. TBAF (28,3 mL, 1 M em THF, 28,3 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluorome- til)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc- butila (8,1 g, 14 mmol) e THF (80 mL). A mistura resultante foi agitada durante 5 horas à temperatura ambiente antes de ser vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentra- das até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia flash (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 2:3, eluição gradiente) para produzir o composto do título (5,4 g, 84%). MS (ESI): massa calculada para C25H31F2N3O3, 459,2 m/z encontrada, 460,3 [M+H]+.
[0536] Etapa K: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (*S)- terc-butila A mistura de isômeros de ácido 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-4-(3-(morfolina-4- carbonil)fenil)benzofuran-2-il)propanoico foi separada por SFC quiral (fase estacionária: REGIS (s,s) WHELK-O1 250 mm x 50 mm, 10 µm, eluente: 35% a 35% (v/v) de CO2 supercrítico em IPA com 0,1% de NH3).
O primeiro isômero de eluição (2,46 g, 37%) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C25H31F2N3O3, 459,2 m/z encontrada, 460,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,86 - 7,58 (m, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 2H), 7,12 - 7,08 (m, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 1H), 5,05 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,42 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,16 (s, 9H). Intermediário 130: 3-(3-(((*S)-5,5-ióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2’,3’-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila.
[0537] A uma solução de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila (1,5 g, 3,56 mmol, Intermediário 25) em THF (25 mL) foi adicionado 5,5- dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- d][1,2,5]tiadiazepina (1,3 g, 4,97 mmol) e trifenilfosfina (1,4 g, 5,34 mmol). Após a mistura de reação ficar homogênea, azodicarboxilato de di-isopropila (1,2 mL, 5,94 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi então vertida em bicarbonato saturado e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: EtOAc/Hexanos; 0:100 a 40:60, eluição gradiente) para produzir o composto do título (1450 mg, 62%). MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O4S 656,2, m/z encontrada 657,3 [M+H]+.
Intermediário 131: 1’,1’-Dióxido de 7’-cloro-8’-metil-2’,3’-di-hidroes- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepiae].
[0538] Etapa A: 2,6-Dicloro-5-metilpiridin-3-amina. NCS (32,9 g, 246 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 2-cloro-5-metilpiridin- 3-amina (35,0 g, 245 mmol) e acetonitrila (250 mL). A mistura resultante foi aquecida a 35°C durante 16 horas antes de ser resfriada até a tempe- ratura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi concen- trado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 4:1, elui- ção gradiente) para produzir o composto do título (45 g, 99%). MS (ESI): massa calculada para C6H6Cl2N2 176,0 m/z encontrada 176,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,07 (s, 1H), 5,65 (br s, 2H), 2,53 (s, 3H).
[0539] Etapa B: Cloreto de 2,6-dicloro-5-metilpiridina-3-sulfonila. HBF4 (56,0 mL, 365 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solu- ção de 2,6-dicloro-5-metilpiridin-3-amina (43,0 g, 243 mmol) e acetoni- trila (300 mL) a qual foi resfriada até 0 °C. Esta mistura foi agitada a 0°C por 10 minutos, tratada com nitrito de terc-butila (44,0 mL, 370 mmol) por gotejamento, seguido por agitação adicional a 0°C por mais 2 horas para preparar uma solução de tetrafluoroborato de 2,6-dicloro-5-metilpi- ridina-3-diazônio. Em um frasco separado, cloreto de cobre(I) (36,0 g, 364 mmol) e ácido acético (300 mL) foram misturados e resfriados até 0 °C. Esse cloreto de cobre/ácido acético foi, então, tratado com a solu- ção de tetrafluoroborato de 2,6-dicloro-5-metilpiridina-3-diazônio acima, que também havia sido resfriada até 0°C. A mistura resultante foi agi- tada durante 16 horas com aquecimento gradual até a temperatura am- biente. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea e o bloco lavado com acetato de etila. O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e, então, purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (39,5 g,) como um óleo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,13 (s, 1H), 2,28 (s, 3H).
[0540] Etapa C: 2,6-Dicloro-N-((1-hidroxiciclopropil)metil)-5-metilpiri- dina-3-sulfonamida. A uma mistura de K2CO3 (28,7 g, 208 mmol), THF (100 mL) e H2O (20 mL) que foi resfriada até 0°C foi adicionado 1-(amino- metil)ciclopropanol (4,30 g, 49,4 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos a 0°C e, então, tratada com cloreto de 2,6-dicloro-5- metilpiridina-3-sulfonila (18,0 g, 69,1 mmol). Essa mistura foi agitada du- rante 2 horas a 0 °C antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi vertido em água e extraída com acetato de etila (5X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram recombinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 1:1, eluição gradi- ente) para produzir o composto do título (12 g, 49%). MS (ESI): massa calculada para C10H12Cl2N2O3S 310,0 m/z encontrada, 310,8 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (s, 1H), 8,23 - 8,17 (m, 1H), 5,17 (s, 1H), 3,04 - 2,98 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 0,42 (s, 4H).
[0541] Etapa D: 1',1'-Dióxido de 7'-cloro-8'-metil-2',3'-di-hidroes- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. A uma solução de 2,6-dicloro-N-((4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)-5-metilpiri- dina-3-sulfonamida (11,0 g, 35,3 mmol) e DMSO (80 mL) foi adicionado t-BuOK (10,0 g, 89,1 mmol). Essa mistura foi aquecida a 90°C durante 16 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente, e concen- trada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 3:2, eluição gradiente). Esse produto foi purificado adicio- nalmente por HPLC preparativa de fase reversa (fase estacionária: Co- luna PREPL-M Xbridge BEH C18 250 mm x 50 mm x 10 µm; eluente, CH3CN/H2O (com 0,04% de NH3 e NH4HCO3 10 mM) 10% a 43%, elui- ção gradiente) para produzir o produto do título (2,3 g, 23%). MS (ESI) massa calculada para C10H11N2O3S 274,0 m/z encontrada 275,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 3,52 (br s, 2H), 2,37 (s, 3H), 0,97 - 0,91 (m, 2H), 0,82 - 0,76 (m, 2H). Intermediário 132: 1’,1’-Dióxido de 7'-cloro-8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0542] O composto do título (8,48 g, 63%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 131, em que 4-(aminome- til)tetra-hidro-2H-piran-4-ol foi usado em vez de 1-(aminometil)ciclopro- pan-1-ol na etapa C. MS (ESI): massa calculada para C12H15ClN2O4S 318,0 m/z encontrada, 318,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (br s, 1H), 8,14 (s, 1H), 3,83 - 3,69 (m, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,71 - 1,51 (m, 4H). Intermediário 133: 4-(2-((1’,1’-Dóxido-2,2’3,3’5,6-hexa-hidroespiro[iran- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7’-il)óxi)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila.
[0543] O composto do título (450 mg, 93%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 126, em que 4-(2-hidroxie-
til-piperidina)-1-carboxilato de terc-butila foi usado em vez de 4-(2-hidro- xietil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila e 1’,1’-dióxido de 7'-cloro-8'- metil-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepina] (Intermediário 132) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 7'-cloro- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b[1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário, 68). MS (ESI): massa calculada para C24H37N3O7S 511,2, m/z encontrada 412,1 [M+H]+. Intermediário 134: 1’,1’-Dióxido de 8'-metil-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b]1,4,5]oxatiazepina].
[0544] O composto do título (1405 mg, 51%) foi preparado em con- dições análogas às descritas no Intermediário 126, em que 2-(pirrolidin- 1-il)etan-1-ol foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 4-(2-hidroxietil)pipera- zina-1-carboxilato de terc-butila e 7'-cloro-8'-metil-2,2',3,3,3',5, 6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 132) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 7'-cloro-2,2',3,3’,5,6-hexa-hi- droespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 68). MS (ESI): massa calculada para C18H27N3O5S 397,2, m/z encontrada 398,2 [M+H]+. Intermediário 135: (*R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila.
[0545] A mistura de isômeros de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-
dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noato de terc-butila (1,3 g, 2,7 mmol, Intermediário 128, etapa E) foi se- parada por SFC quiral (fase estacionária: REGIS (s,s) WHELK-O1 250 mm x 50 mm, 10 µm; eluente: 35% a 35% (v/v) de CO2 supercrítico em i-PrOH e H2O com 0,1% de NH3). O segundo isômero de eluição (535 mg, 41%) foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C25H30F3N3O3 477,2, m/z encontrada 478,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 2H), 7,12 - 7,07 (m, 1H), 7,07 - 7,04 (m, 1H), 5,03 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,17 (s, 9H). Intermediário 136: 1’,1’-Dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)- 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0546] O composto do título (274 mg, 42%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 127, em que 1’,1’-dióxido de 7'-cloro-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 131) foi usado em vez de 1’,1’-dió- xido de 7'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 67). MS (ESI): massa calculada para C17H25N3O4S, 367,2; m/z encontrada, 368,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,44 - 4,33 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 2,75 (s, 2H), 2,52 (s, 4H), 2,08 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,65 - 1,53 (m, 4H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 1,17 - 1,08 (m, 2H), 0,71 - 0,61 (m, 2H). Intermediário 137: 1’,1’-Dióxido de 8'-metil-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0547] O composto do título (512 mg, 41%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 127, em que 1’,1’-dióxido de 7'-cloro-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 131) foi usado em vez de 1’,1’-dió- xido de 7'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 67) e 2-(pirrolidina-1-il)etan-1-ol em vez de 2-(piperidin-1-il)etan-1-ol. MS (ESI): massa calculada para C16H23N3O4S, 353,1; m/z encontrada, 354,2 [M+H]+. Intermediário 138: 1’,1’-Dióxido de 7'-(2-(4-metoxipiperidina-1-il)etóxi)- 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepina].
[0548] O composto do título (250 mg, 71%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 127, em que 1’,1’-dióxido de 7'-cloro-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 131) foi usado em vez de 1’,1’-dió- xido de 7'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 67) e 2-4-metoxipiperidin-1-il)etan- 1-ol em vez de 2-(piperidin-1-il)etan-1-ol. MS (ESI): massa calculada para C18H27N3O5S, 397,2; m/z encontrada, 398,2 [M+H]+. Intermediário 139: (*R)-3-(3-Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila.
[0549] O composto do título (2,48 g, 99%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 71, em que (*R)-3-(3-hidro- ximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 141) foi usado em vez de (*S)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dime- til)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propano- ato de metila na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3 421,2 m/z encontrada 422,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,43 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35 - 7,25 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 7,9, 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,33 - 1,22 (m, 6H). Intermediário 140: 1’,1’-Dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b]1,4,5]oxatiazepina].
[0550] Etapa A: 6-Bromo-2-cloro-N-((4-hidroxitetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)-5-metilpiridina-3-sulfonamida. K2CO3 (26,2 g, 189 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 4-(aminometil)tetra-hidro-2H- piran-4-ol (14,0 g, 83,5 mmol) e THF: H2O (230 mL, 4:1) que foi resfriada até 0 °C. A mistura resultante foi agitada durante 5 min a 0°C e, então, cloreto de 6-bromo-2-cloro-5-metilpiridina-3-sulfonila (23,1 g, 75,7 mmol) foi adicionado. Essa mistura foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente e agitada durante 12 horas, antes de ser vertida sobre água (80 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extra- ções resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas,
lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o com- posto do título (27,8 g, 83%). MS (ESI): massa calculada para C12H16BrClN2O4S 399,7 m/z encontrada, 400,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 4,39 (s, 1H), 3,57 - 3,51 (m, 4H), 2,89 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,40 (s, 3 H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,33 (d, J = 13,0 Hz, 2H).
[0551] Etapa B: 1',1'-Dióxido de 7'-bromo-8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. t-BuOK (7,91 g,70,5 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 6-bromo-2- cloro-N-((4-hidroxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)piridina-3-sulfonamida (14,1 g, 35,2 mmol) em DMSO (110 mL) que foi resfriada até 0 °C. Essa mistura foi, então, aquecida a 100°C durante 2 horas antes de ser resfri- ada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (60 mL) e o pH foi ajustado com HCl 1 N (100 mL) para pH = 6. A suspensão resultante foi isolada por filtração e a torta do filtro lavada com éter de petróleo (60 mL) antes da secagem sob pressão reduzida para produzir o composto do título (10,08 g). Esse sólido foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (fase estacionária: coluna YMC Triart C18, 250 mm x 50 mm x 7 µm; eluente: 10% a 40% (v/v) de CH3CN e H2O com HCOOH a 0,225%) para produzir o composto do título (7,13 g, 56%). MS (ESI): massa calculada para C12H15BrN2O4S, 363,2 m/z encontrada, 363,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (m, 1H), 8,09 (m, 1H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 3,61 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,36 (s, 3H), 1,69 - 1,55 (m, 4H).
[0552] Etapa C: 1',1'-Dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina]. Cs2CO3 (6,72 g, 20,6 mmol) foi adicionado a uma mistura de 1',1'- dióxido de 7'-bromo-8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b1,4,5]oxatiazepina] (2,5 g, 6,9 mmol), 2-(piperidin-1-il)etanol
(2,67 g, 20,7 mmol), pré-catalisador JosiPhos G3 (0,64 g, 0,70 mmol), e DMA (30 mL) sob N2. Essa mistura foi aquecida a 95°C durante 16 horas antes de ser resfriada bruscamente om H2O e extraída com acetato de etila (2X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 0:1, elui- ção gradiente) para produzir o composto do título (2,1 g, 69%). MS (ESI) massa calculada para C19H29N3O5S 411,5 m/z encontrada 412,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (m, 1H), 7,83 (m, 1H), 4,39 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,87 - 3,76 (m, 2H), 3,62 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,66 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,44 (s, 4H), 2,12 (s, 3H), 1,60 (s, 4H), 1,51 - 1,45 (m, 4H), 1,40 - 1,33 (m, 2H). Intermediário 141: (*R)-3-(3-Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila.
[0553] Etapa A: (5-Bromo-2-metilfenil)metanol. Complexo de bo- rano-tetra-hidrofurano (250 mL, 1 M em THF, 250 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido 5-bromo-2-metilbenzoico (45,0 g, 209 mmol) e THF (400 mL) que foi resfriada até 0°C. A mistura foi aquecida a 50°C por 2 horas, antes de ser deixada para resfriar até a temperatura ambiente. A mistura foi, então, adicionalmente resfriada até 0°C e bruscamente resfriada pela adição lenta de MeOH (250 mL) e foi combinada com uma outra batelada de (5-bromo-2-metilfenil)metanol e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (200 mL) e lavado com água (200 mL). A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2X) resultando em várias fra- ções orgânicas que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, fil- tradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (87,8 g), que foi usado na etapa seguinte sem pu- rificação adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,48 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,28 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,44 (s, 2H), 2,13 (s, 3H).
[0554] Etapa B: Pivalato de 5-mromo-2-metilbenzila. Cloreto de pi- valoíla (119 mL, 966 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solu- ção de (5-bromo-2-metilfenil)metanol (87,8 g, 437 mmol), trietilamina (243 mL, 1,75 mol) e diclorometano (800 mL) que foi resfriada até 0 °C. A mistura resultante foi deixada aquecer até a temperatura ambiente e agitada durante 4 horas antes de ser vertida em água (600 mL). A ca- mada aquosa foi extraída com diclorometano (2X). Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (300 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo, isocrático) para produzir o composto do título (160 g, 96%). RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,44 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,39 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,03 (s, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,13 (s, 9H).
[0555] Etapa C: Pivalato de 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzila. Pivalato de 5-Bromo-2-metilbenzila (40,0 g, 140 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-octametil-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolano) (53,5 g, 211 mmol), KOAc (55,1 g, 561 mmol), e 1,4-dioxano (600 mL) foram misturados e espargidos com N2 durante 5 minutos e Pd(dppf)Cl2 (8,2 g, 11 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi espargida com N2 por mais 5 minutos e, então, aquecida a 90 °C durante 4 horas antes de ser resfriada rapidamente até a temperatura ambiente, vertida em H2O com água (200 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. Esse mate- rial foi combinado com uma outra batelada de pivalato de 2-metil-5- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila e purificado por croma- tografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10:1, isocrático) para produzir o produto (120 g), que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa (fase estacionária: SANPONT C18, coluna de 250 mm x 50 mm x 5 µm, eluente: 50% a 95% (v/v) de CH 3CN e H2O com 0,1% de TFA) para produzir o composto do título (77,1 g) como um só- lido branco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,09 (s, 2H), 2,31 (s, 3H), 1,28 (s, 12H), 1,14 (s, 9H).
[0556] Etapa D: 8-Metil-3-(trifluorometil)-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina. 7-Bromo-8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (36,5 g, 130 mmol), trifluoro(vinil)borato de potássio (34,9 g, 261 mmol), K3PO4 (83,0 g, 391 mmol), 1,4-dioxano (350 mL), e H2O (70 mL) foram misturados e espargidos com argônio durante 5 minutos e, então, Pd(dppf)Cl2 (4,8 g, 6,6 mmol) foi adicionado. Essa mistura foi espargida com argônio durante mais 5 minutos e aquecida a 110°C durante 16 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, combinada com uma outra batelada de 8-metil-3-(trifluorometil)-7-vinil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina e filtrada através de um bloco de terra dia- tomácea. A mistura foi vertida em H2O (160 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 3:1, eluição gra- diente) para produzir o composto do título (48,4 g).
[0557] Etapa E: 8-Metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-
7-carbaldeído. K2OsO4•2H2O (1,6 g, 4,3 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de 8-metil-3-(trifluorometil)-7-vinil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (24,0 g, 105 mmol), 1,4-dioxano (700 mL), e H2O destilado (700 mL). NaIO4 (72,3 g, 338 mmol) foi, então, adicionado e a mistura de reação deixada em agi- tação à temperatura ambiente durante 2 horas. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea, o filtrado combinado com uma outra batelada de 8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- carbaldeído, e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (100 mL) e extraído com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de pe- tróleo/acetato de etila, 10:1 a 3:1, eluição gradiente) para produzir o com- posto do título (45,2 g). MS (ESI): massa calculada para C9H6F3N3O, 229,1 m/z encontrada 229,8 [M+H]+.
[0558] Etapa F Pivalato de 5-(hidróxi(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metil)-2-metilbenzila. Pivalato de 8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbaldeído (25,6 g, 112 mmol), 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila (44,54 g, 134,1 mmol), P(1-nap)3 (18,4 g, 44,6 mmol), K2CO3 (77,2 g, 559 mmol), e THF (600 mL) foram misturados e espargidos com argônio durante 5 minutos seguido da adição de PdCl2 (3,96 g, 22,3 mmol). A mistura foi espargida com N2 por mais 5 minutos e, então, aquecida a 75 °C por 1 hora antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A suspensão foi combinada com dois bateladas adicionais de pivalato de 5-(hidróxi(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metil)- 2-metilbenzil, filtrada, e a torta do filtro lavada com metanol (2X). O fil- trado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 1:0 a 2:3, eluição gradiente) para produzir o composto do título (61 g). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,35 - 7,26 (m, 2H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 6,28 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,07 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 5,04 (s, 2H), 2,23 (s, 3H), 1,05 (s, 9H).
[0559] Etapa G: Pivalato de 5-(cloro(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metil)-2-metilbenzila. Cloreto de tionila (117 mL, 1,61 mol) foi adicionado a uma solução de pivalato de 5-(hi- dróxi(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metil)-2- metilbenzila (61,0 g, 140 mmol) e diclorometano (1 L). A mistura resul- tante foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas, antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o com- posto do título (74 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0560] ETAPA H: 2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((pivaloilóxi)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. Pivalato de 5-(cloro(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)metil)-2-metilbenzila (69,0 g, 129 mmol), ((1-metóxi-2-metil- prop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (74,3 g, 426 mmol), diclorometano(1 L), e InBr3 (10,54 g, 29,73 mmol) foram misturados, espargidos com argô- nio durante 5 minutos e, então, agitados à temperatura ambiente sob argônio durante 18 horas. A mistura de reação foi vertida em uma solu- ção aquosa saturada de NaHCO3 (250 mL) e extraída com diclorome- tano (2X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 100:1 a 3:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (31 g, 46%). MS (ESI): massa calcu- lada para C27H32F3N3O4 519,2, m/z encontrada 520,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 5,02 (s, 2H), 4,79 (s, 1H), 3,51 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,06 (s, 9H).
[0561] Etapa I: 3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. Metóxido de sódio (37,0 mL, 25% em peso, em MeOH, 162 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 2,2-dimetil-3-(4-metil-3- ((pivaloilóxi)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de metila (26 g, 50 mmol) e MeOH (250 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, combinada com uma outra batelada de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de metila, vertida em solução aquosa saturada de NH 4Cl (200 mL) e extraída com DCM (3X). Essas extrações resultaram em vá- rias frações orgânicas que foram combinadas, secas com Na2SO4 ani- dro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/ace- tato de etila, 100:1 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (21 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicio- nal.
[0562] Etapa J: 3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de (*R)- metila. A mistura de isômeros de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-di- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noato de metila foi separada por SFC quiral (fase estacionária: REGIS (s,s) WHELK-O1 250 mm x 50 mm, 5 µm; eluente: 35% a 35% (v/v) de CO2 supercrítico em IPA e H2O com 0,1% de NH3). O segundo isômero de eluição (8,5 g, 39%) foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C22H24F3N3O3 435,2m/z encontrada 436,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
Intermediário 142: (*R)-3-(3-((7’-Cloro-8’-metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-te- tra-hidroespiropiran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)me- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila.
[0563] O composto do título (230 mg, 91%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 11, em que (*R) 3-(3-(hidroxi- metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 141) foi usado em vez de 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 1’,1’-dióxido de 7’-cloro-8’-metil- 2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina] (Intermediário 132) em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil- 6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C34H37ClF3N5O6S, 735,2; m/z encontrada, 736,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,53 - 4,40 (m, 2H), 4,07 - 3,96 (m, 2H), 3,65 - 3,50 (m, 5H), 3,40 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,70 (ddd, J = 19,5, 14,0, 2,6 Hz, 2H), 1,51 (ddd, J = 13,5, 11,4, 4,9 Hz, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). Intermediário 143: (*R)-3-(3-((7’-Cloro-8’-metil-((1',1'-dióxido-espiro[ci-
clopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoato de metila.
[0564] O composto do título (726 mg, 93%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 11, em que (*R) 3-(3-(hidroxi- metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 141) foi usado em vez de 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 1',1'-dióxido de 7'-cloro-8'-metil-2',3'-di-hi- droespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermedi- ário 131) em vez de 5,5-dióxido (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,19-hexa-hidro- pirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C32H33ClF3N5O5S, 691,2; m/z encon- trada, 692,2 [M+H]+. Intermediário 144: 1',1'-Dióxido de 8'-metil-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina].
[0565] O composto do título (667 mg, 61%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 140, em que 2-(pirrolidin-1- il)etanol foi usado em vez de 2-(piperidin-1-il)etanol na etapa C. MS
(ESI) massa calculada para C18H27N3O5S 397,5 m/z encontrada 398,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,19 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 4,43 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,62 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 3,44 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,68 - 2,63 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 1,75 - 1,67 (m, 4H), 1,60 (s, 4H). Intermediário 145: (*S)-3-(3-Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila.
[0566] A mistura de isômeros de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noato de metila (Intermediário 48) foi separada por SFC quiral (fase es- tacionária: REGIS (s,s) WHELK-O1 250 mm x 50 mm, 5 µm; eluente: 35% a 35% (v/v) de CO2 supercrítico em IPA e H2O com 0,1% de NH3). O primeiro isômero de eluição (8,5 g, 39%) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C22H24F3N3O3 435,2. m/z encontrada 436,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 7,06 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,43 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,28 (s, 2H), 1,30 - 1,25 (m, 1H). Intermediário 146: 1',1'-Dióxido de 7'-(2-morfolinoetóxi)-2,2',3,3',5,6- hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b]1,4,5]oxatiazepina.
[0567] Etapa A: Cloreto de 6-bromo-2-cloropiridina-3-sulfonila.
HBF4 (32,0 mL, 206 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solu- ção de 6-bromo-2-cloropiridin-3-amina (30,0 g, 145 mmol) e acetonitrila (150 mL) que foi resfriada até 0°C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 10 minutos. Então, nitrito de terc-butila (26,0 mL, 219 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação foi deixada em agita- ção a 0°C durante 1 hora para formar uma solução de tetrafluoroborato de 6-bromo-2-cloropiridin-3-diazônio. Em um frasco separado, cloreto de cobre(I) (22,0 g, 222 mmol) e ácido acético (120 mL) foram mistura- dos e resfriados até 0°C. Gás SO2 (> 1,3 M) foi borbulhado através da mistura que foi mantida a 0°C durante 1 hora. Neste momento, a solução de 6-bromo-2-cloropiridina-3-diazônio tetrafluoroborato, que foi resfri- ada até 0°C, foi adicionada por gotejamento. A mistura resultante foi agitada durante 12 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diato- mácea e o bloco lavado com acetato de etila (1X. A mistura resultante foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 mL), agitada durante 20 minutos e, então, extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, lavadas com água (2X) e salmoura (1X), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/ acetato de etila; 1:0 a 10:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (24 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0568] Etapa B: 6-Bromo-2-cloro-N-((4-hidroxitetra-hidro-2H-piran- 4-il)metil)piridina-3-sulfonamida. Uma solução de cloreto de 6-bromo-2- cloropiridina-3-sulfonila (48 g) e THF (100 mL) foi adicionada por gote- jamento a uma mistura de 4-(aminometil)tetra-hidro-2H-piran-4-ol (20,0 g, 152 mmol), K2CO3 (65,0 g, 470 mmol), THF (100 mL) e H2O (50 mL) que foi resfriada até 0 °C. Essa mistura de reação foi agitada durante 12 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e extraído com acetato de etila (30 mL x 2). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combina- das, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromato- grafia flash (eluente: éter de petróleo/ acetato de etila; 1:0 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (35 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0569] Etapa C: 1',1'-Dióxido de 7'-bromo-2,2',3,3',5,6-hexa-hidro- espiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. t-BuOK (5,5 g, 49 mL) foi adicionado em porções a uma solução de 6-bromo-2-cloro-N-((4-hi- droxitetra-hidro-2H-piran-4-il)metil)piridina-3-sulfonamida (10 g) e DMSO (40 mL) que foi resfriada até 0°C. A mistura resultante foi agitada a 100°C durante 2 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com H2O (50 mL) e o pH da so- lução foi ajustado para pH = 6 com HCl 1 N (20 mL). A suspensão foi isolada por filtração e a torta do filtro lavada com éter de petróleo (20 mL) antes da secagem sob pressão reduzida para fornecer o produto (7,0 g), que foi combinado com uma outra batelada do composto do tí- tulo (14 g), para fornecer 21 g do composto do título. O produto (21 g) foi, então, triturado com acetato de etila (30 mL) e a suspensão foi iso- lada por filtração. A torta do filtro foi lavada com éter de petróleo/acetato de etila (10:1, 50 mL) antes da secagem sob pressão reduzida para pro- duzir o composto do título (18,5 g). MS (ESI): massa calculada para C11H13BrN2O4S, 348,0; m/z encontrada, 349,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54 - 8,47 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,76 - 3,66 (m, 2H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,49 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,68 - 1,53 (m, 4H).
[0570] Etapa D: 1',1'-Dióxido de 7'-(2-morfolinoetóxi)-2,2',3,3',5,6-
hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b]1,4,5]oxatiazepina.
Hidreto de sódio em óleo mineral (5,20 g, 60% de pureza, 130 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 2-morfolinoetanol (14,0 g, 107 mmol) e tolueno (150 mL) que foi resfriada até 0 °C.
A mistura resultante foi agi- tada durante 0,5 hora com aquecimento gradual até a temperatura am- biente e foi então tratada com 1',1'-dióxido de 7'-bromo-2,2',3,3',5,6- hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (18 g, 52 mmol), S-tol-BINAP (1,4 g, 2,1 mmol), e Pd2(dba)3 (930 mg, 1,02 mmol). Essa mistura de reação foi aquecida a 110 °C durante 16 horas antes de ser resfriada com ácido acético (8 mL). A suspensão foi filtrada atra- vés de um bloco de terra diatomácea e o bloco lavado com acetato de etila (500 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão redu- zida para produzir o produto cru, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 0:1, eluição gradiente) para pro- duzir o composto do título (8,0 g, 38%). A mistura foi combinada com uma outra batelada do composto do título e triturada com éter de petró- leo/acetato de etila, 10:1 (50 mL) e a suspensão foi isolada por filtração.
A torta do filtro foi lavada com éter de petróleo (50 mL) antes de ser seca sob pressão reduzida para produzir o composto do título (14,2 g,). MS (ESI): massa calculada para C17H25N3O6S 399,5, m/z encontrada 400,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 - 8,14 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 2H), 3,83 - 3,71 (m, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 2H), 3,55 - 3,50 (m, 4H), 3,46 - 3,40 (m, 2H), 2,68 - 2,61 (m, 2H), 2,45 - 2,38 (m, 4H), 1,65 - 1,51 (m, 4H). Intermediário 147: 4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpicolinalde- ído.
[0571] Etapa A: 4-Iodo-5-metilpiridin-2(1H)-ona. HCl concentrado (12 M, 400 mL, 4,80 mol) foi adicionado a uma mistura de 2-fluoro-4- iodo-5-metilpiridina (200 g, 844 mmol), 1,4-dioxano (400 mL) e H2O (400 mL). A mistura de reação foi agitada a 100°C por 2 horas, resfriada até a temperatura ambiente e vertida em H2O (1200 mL). A suspensão re- sultante foi agitada durante 16 horas e, então, isolada por filtração. A torta do filtro foi lavada com água (100 mL x 3) e seca sob pressão re- duzida para produzir o composto do título (116 g). MS (ESI): massa cal- culada para C6H6INO, 234,95; m/z encontrada, 235,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,66 (br, s, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 2,04 (s, 3H).
[0572] Etapa B: 5-Metil-2-oxo-1,2-di-hidropiridina-4-carboxilato de metila. 4-Iodo-5-metilpiridin-2(1H)-ona (60,0 g, 255 mmol) e K2CO3 (70,57 g, 510,6 mmol) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 2 L e a mistura resultante foi tratada com MeOH (1000 mL). A mistura foi espar- gida com argônio durante 5 minutos e então tratada com Pd(OAc)2 (6,88 g, 30,6 mmol), dcpp•BF4 (31,26 g, 51,06 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 80°C durante 48 horas sob atmosfera de CO (50 psi), em se- guida, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente. A mis- tura foi combinada com uma outra batelada de 5-metil-2-oxo-1,2-di-hidro- piridina-4-carboxilato de metila e, então, filtrada e lavada com MeOH (100 mL). O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. A mistura resultante foi vertida em H2O (1500 mL) e o pH da mistura foi ajustado para pH = 5 com HCl concentrado. A mistura foi filtrada e extraída com acetato de etila (1L x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas e concentradas até a secura sob pressão re- duzida para produzir o composto do título (34 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C8H9NO3, 167,06; m/z encontrada, 167,8 [M+H]+.
[0573] Etapa C: 2-Cloro-5-metilisonicotinato de metila. 5-Metil-2-
oxo-1,2-di-hidropiridina-4-carboxilato de metila (68 g) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 1 L contendo POCl3 (600 g, 3,91 mol). A mistura resultante foi agitada a 110°C por 16 horas, deixada resfriar até a temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. A mistura foi vertida em H2O (600 mL) e extraída com EtOAc (600 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 10:1) para forne- cer o composto do título (38 g, 48% rendimento). MS (ESI) massa cal- culada para C8H8ClNO2, 185,02; m/z encontrada, 186,0 [M+H]+.
[0574] Etapa D: (2-Cloro-5-metilpiridin-4-il)metanol. NaBH4 (11,4 g, 301 mmol) foi adicionado a uma solução de 2-cloro-5-metilisonicotinato de metila (28,0 g, 151 mmol), NaOMe (407 mg, 7,53 mmol) e MeOH (400 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à tem- peratura ambiente durante 1 hora, antes de ser lentamente resfriada com H2O (400 mL) e extraída com acetato de etila (400 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (21 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C7H8ClNO, 157,03; m/z encontrada, 157,8 [M+H]+.
[0575] Etapa E: 4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-2-cloro-5-metilpi- ridina. TBSCl (26,1 g, 173 mmol) foi adicionado a uma solução de (2- cloro-5-metilpiridin-4-il)metanol (21,0 g, 133 mmol), 1H-imidazol (27,2 g, 400 mmol) e diclorometano (500 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 10:1) para produzir o composto do título (35 g, 97% de rendimento). MS (ESI): massa calcu- lada para C13H22ClNOSi 271,1; m/z encontrada, 272,1 [M+H]+.
[0576] Etapa F 4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metil-2-vinilpiri- dina. 4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-2-cloro-5-metilpiridina (35,0 g, 129 mmol) foi adicionada a uma mistura de trifluoro(vinil)borato de po- tássio (34,4 g, 257 mmol), K3PO4 (82,0 g, 386 mmol), 1,4-dioxano (400 mL), e H2O (100 mL). A mistura resultante foi espargida com N2 durante 5 minutos e, então, tratada com Pd(dppf)Cl2 (4,71 g, 6,44 mmol). A mis- tura resultante foi espargida com N2 por mais 5 minutos e, então, agitada e aquecida a 90 °C por 13 horas sob uma atmosfera de N 2. Após esse período de tempo, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, filtrada através de um bloco de terra diatomácea, como de Celite®, e o bloco foi lavado com acetato de etila (200 mL). O filtrado foi vertido em água (500 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (500 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida. O material foi purificado em duas bateladas por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 10:1) para produzir o composto do título (batelada 1: 22 g, 65% de rendimento). batelada 2: 10 g, 27% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C13H22ClNOSi 263,17; m/z encontrada, 264,3 [M+H]+.
[0577] Etapa G: 4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-cloropirimidina. K2OsO4•H2O (559 mg, 1,52 mmol) foi adicionado a uma solução de 4- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metil-2-vinilpiridina (10,0 g, 38,0 mmol), 1,4-dioxano (200 mL), e H2O (200 mL). A mistura resultante foi tratada com NaIO4 (26,0 g,122 mmol) e agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi então filtrada através de um bloco de terra diatomácea, como de Celite®, e o bloco lavado com acetato de etila
(100 mL). O filtrado foi bruscamente resfriado com H 2O (200 mL) e ex- traído com acetato de etila (200 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi combinado com uma outra batelada do mesmo composto e purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila= 1:0 a 10:1) para produzir o composto do título (5,9 g). MS (ESI) massa calculada para C14H23NO2Si, 265,15; m/z encontrada, 266,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,94 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 4,79 (s, 2H), 2,29 (s, 3H), 0,93 (s, 9H), 0,12 (s, 6H). Intermediário 148: 3-(Difluorometil)-7-iodo-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina.
[0578] Etapa A: 2-Hidrazinil-4-iodo-3-metilpiridina. A 2-fluoro-4- iodo-3-metilpiridina (23,4 g, 98,7 mmol) adicionou-se hidrato de hidra- zina (47 mL, 630 mmol). A mistura resultante foi aquecida a 60°C du- rante 24 hora antes de ser deixada resfriar até temperatura ambiente. Solução de NaOH 3N (60 mL) e água (60 mL) foram adicionadas à mistura de reação e agitados durante 30 minutos. O precipitado resul- tante foi isolado por filtração e a torta do filtro foi lavada com água e seca sob pressão reduzida para produzir o composto do título (20,4 g, 83% de rendimento). MS (ESI) massa calculada para C6H8IN3, 249,0; m/z encontrada, 250,0 [M+H] +.
[0579] Etapa B: 3-(Difluorometil)-7-iodo-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina. Anidrido 2,2,2-trifluoroacético (18,9 mL, 162 mmol) foi adicio- nado por gotejamento a 2-hidrazinil-4-iodo-3-metilpiridina (26,9 g, 108 mmol). A solução resultante foi agitada a 90°C durante 20 horas antes de ser deixada para esfriar até temperatura ambiente. O pH da mistura de reação foi ajustado para pH = 8 com solução aquosa saturada de Na2CO3. A mistura bifásica resultante foi separada e a camada orgânica foi lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi então seca com MgSO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O produto foi triturado com hexanos e acetato de etila, e o sólido foi filtrado para produzir o composto do título (29,6 g, 88,7% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C8H6F2IN3, 308,96; m/z encontrada, 310,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 – 7,95 (m, 1H), 7,35 – 7,30 (m, 1H), 7,39 – 7,10 (m, 1H), 2,86 – 2,81 (m, 3H). Intermediário 149: 3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-carbalde- ído.
[0580] Etapa A: N,6-Dimetilpiridazin-3-amina. Em um reator de tan- que de pressão de 5000 mL, foram colocados 3-cloro-6-metilpiridazina (200 g, 1,56 mol) e CH3NH2/MeOH (3000 mL, 30% em peso). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 110°C. Após esse tempo, a mistura de reação foi esfriada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi lavado com 1000 mL de éter de petróleo e seco em um forno sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (210 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0581] Etapa B: 4-Bromo-N-ciclo-hexil6-metoxipiridin-3-amina Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 5000 mL, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados N,6-dimetilpi- ridazin-3-amina (210 g, 1,71 mol), ácido acético (2100 mL), acetato de sódio (140 g, 1,71 mol) e bromo (809 g, 5,06 mol). A solução resultante foi aquecida de um dia para o outro a 65°C. Após esse tempo, a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. A reação foi então bruscamente resfriada medi- ante a adição de 2000 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3. O pH da solução foi ajustado para pH=9 com o uso de solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, então, a solução foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (diclorometano/metanol, 40:1) para produzir o com- posto do título (64 g, 19% de rendimento em duas etapas).
[0582] Etapa C: 4-(3,3-Dietoxiprop-1-in-1-il)-N,6-dimetilpiridazin-3- amina. Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 250 mL, foram colocados 4-bromo-N,6-dimetilpiridazin-3-amina (10 g, 49,49 mmol), N,N-dimetilformamida (100 mL), TEA (25,12 g, 248,25 mmol) e 3,3-die- toxiprop-1-ina (7,64 g, 59,61 mmol). A solução foi espargida com N2 du- rante 5 minutos. Então, dicloropaládio bis(trifenilfosfano) (1,74 g, 2,48 mmol) e iodeto de cobre (940 mg, 4,94 mmol) foram adicionados. A mis- tura resultante foi aquecida a 50oC por 2 horas. Após esse tempo, a mistura de reação foi deixada esfriar até a temperatura ambiente. A re- ação foi, então, bruscamente resfriada com 400 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combina- das, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (acetato de etila/éter de petróleo, 1:2) para produzir o composto do título (9,9 g, 80% de rendimento).
[0583] Etapa D: 6-(Dietoximetil)-3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]pirida- zina. Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 250 mL, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 4- (3,3-dietoxiprop-1-in-1-il)-N,6-dimetilpiridazin-3-amina (10 g, 40,11 mmol) e NMP (100 mL) então a solução foi resfriada até 0°C. KOtBu (1,8 g, 16,04 mmol) foi então adicionado a mistura de reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 1 hora. A reação foi, então, bruscamente resfriada mediante a adi- ção de 200 mL de água/gelo e extraída com acetato de etila (3x100 mL). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de NaCl (2x100 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por HPLC básica preparativa (CombiFlash-1, C18 gel de sílica, fase móvel: ACN/H2O (5 mmol/L de NH4HCO3) = 30/70 aumentando para ACN/H2O (5 mmol/L de NH4HCO3) = 40/70), para produzir o composto do título (6,0 g, 60% de rendimento).
[0584] Etapa E: 3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-carbalde- ído. Em um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 250 mL, purgado e mantido com uma atmosfera inerte de nitrogênio, foram colocados 6- (dietoximetil)-3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina (10 g, 40,11 mmol) e 1,4-dioxano (100 mL) que foram resfriados até 0°C. Cloreto de hidrogê- nio 6 N (100 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi deixada aque- cer até a temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada por 4 horas. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (2x200 mL) e o pH da camada aquosa foi ajustado para pH = 9 com o uso de uma solução aquosa saturada de NaHCO3. A solução resultante foi extraída com acetato de etila (3x200 mL). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida para produzir o composto do título (6,0 g, 85% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C9H9N3O, 175,07; m/z encontrada, 176,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,11 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,15 (s, 3H), 2,73 (s, 3H). Intermediário 150: 1',1'-Dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[piperidina-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila.
[0585] Etapa A: 4-((2-Cloropiridina-3-sulfonamido)metil)-4-hidroxipi- peridina-1-carboxilato de terc-butila. Cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila (6,0 g, 28 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma mistura de 4-(ami- nometil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (6,52 g, 28,3 mmol), K2CO3 (9,78 g, 70,8 mmol), THF (100 mL), e H2O (20 mL) que foi resfriada até 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 4 horas antes de ser vertida em água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi triturado com éter de petróleo/acetato de etila (10:1, 50 mL) e o sólido foi isolado por meio de filtração. A torta do filtro foi la- vada com éter de petróleo/acetato de etila (10:1, 5 mL x 2) e seca sob pressão reduzida para produzir o composto do título (6,8 g, 52% de ren- dimento). MS (ESI): massa calculada para C16H24ClN3O5S, 405,11; m/z encontrada, 305,9 [M –Boc +H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 8,01 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,99 (br s, 2H), 2,88 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 1,41 (br s, 1H), 1,38 (s, 9H), 1,36 – 1,29 (m, 3H).
[0586] Etapa B: 1',1'-Dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[piperidina-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila. t-BuOK (4,7 g, 42 mmol) foi adicionado a uma solução de 4-((2-cloropiridina-3-sulfona- mido)metil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-butila (6,8 g, 17 mmol) e DMSO (70 mL) que foi resfriada até 0°C. A mistura resultante foi agitada a 90°C por 16 horas, então foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida a 110°C. O resíduo foi diluído com água (50 mL) e a mistura extraída com acetato de etila (60 mL x 4). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O ma- terial foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 2:3, eluição gradiente) para produzir o composto do título (4,8 g, 74% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C16H23N3O5S, 369,14; m/z encontrada, 370,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 – 8,46 (m, 1H), 8,45 – 8,38 (m, 1H), 8,19 – 8,12 (m, 1H), 7,44 – 7,36 (m, 1H), 3,70 – 3,55 (m, 2H), 3,54 – 3,43 (m, 2H), 3,33 – 3,14 (m, 2H), 1,70 – 1,57 (m, 2H), 1,56 – 1,45 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Intermediário 151: 1',1'-Dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila.
[0587] O composto do título (6,3 g, 55% de rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Intermediário 150, em que 3-(aminometil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila foi usado em vez de 4-(aminometil)-4-hidroxipiperidina-1-carboxilato de terc-bu- tila. MS (ESI): massa calculada para C 14H20ClN3O5S, 341,10; m/z en- contrada 286,1 [M+H-tBu]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 – 8,51 (m, 1H), 8,36 – 8,26 (m, 1H), 8,24 – 8,16 (m, 1H), 7,53 – 7,44 (m, 1H), 3,93 – 3,83 (m, 2H), 3,82 – 3,75 (m, 2H), 3,71 – 3,59 (m, 2H), 1,37 (s, 9H). Intermediário 152: 1',1'-Dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[piperi- dina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila.
[0588] O composto do título (8,3 g, 67% de rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Intermediário 150, em que cloreto de 2-cloro-5-metilpiridina-3-sulfonila foi usado em vez de cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila. MS (ESI): massa calculada para C17H25N3O5S, 383,15; m/z encontrada, 384,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 – 8,32 (m, 1H), 8,31 – 8,29 (m, 1H), 7,98 – 7,94 (m, 1H), 3,73 – 3,54 (m, 2H), 3,51 – 3,41 (m, 2H), 3,32 – 3,16 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 1,66 – 1,57 (m, 2H), 1,55 – 1,44 (m, 2H), 1,39 (s, 9H). Intermediário 153: 1',1'-Dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[azeti- dina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila.
[0589] O composto do título (3,8 g, 62% de rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Intermediário 150, em que cloreto de 2-cloro-5-metilpiridina-3-sulfonila foi usado em vez de cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila e 3-(aminometil)-3-hidroxiazetidina-1-car- boxilato de terc-butila foi usado em vez de 4-(aminometil)-4-hidroxipipe- ridina-1-carboxilato de terc-butila. MS (ESI): massa calculada para C15H21N3O5S, 355,12; m/z encontrada 300,1 [M+H-tBu]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,84 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 3,76 (s, 2H), 3,65 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,37 (s, 9H). Intermediário 154: 1',1'-Dióxido de (*S)-2',3',4,5-tetra-hidro-2H-es- piro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0590] Etapa A: 3-Hidroxitetra-hidrofurano-3-carbonitrila. BF3Et2O (105 g, 738 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de di-hidro- furan-3(2H)-ona (60,5 g, 703 mmol) e TMSCN ((73,2 g, 738 mmol) em THF (1,2 L) que foi mantida a uma temperatura abaixo de 20°C. Após 16 horas, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada até atingir pH 7. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi extraído com acetato de etila. Isso resultou em várias frações orgânicas que foram combinadas, lavadas com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com anidro, filtradas e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila) para produzir o composto do título (45 g, 57%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 4,09 – 3,91 (m, 4H), 2,52 – 2,42 (m, 1H), 2,37 – 2,28 (m, 1H).
[0591] Etapa B: 3-(Aminometil)tetra-hidrofuran-3-ol. Uma solução de 3-hidroxitetra-hidrofuran-3-carbonitrila (20,5 g, 181 mmol) em THF (80 mL) foi adicionada por gotejamento a uma solução sob agitação de LAH (7,57 g, 199 mmol) em THF (200 mL) a 0°C. Após 3 horas, água (7,6 mL), solução aquosa de hidróxido de sódio a 15% (7,6 mL) e, então, água (7,6 mL) foram sequencialmente adicionados por gotejamento. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um líquido incolor (15 g). Este ma- terial foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
[0592] Etapa C: 2-Cloro-N-((3-hidroxitetra-hidrofuran-3-il)metil)piri- dina-3-sulfonamida. Cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila (25,9 g, 122 mmol) foi adicionado a uma solução sob agitação de 3-(aminometil)te- tra-hidrofuran-3-ol (15 g, 128 mmol) e carbonato de potássio (42,1 g, 305 mmol) em uma mistura de THF (300 mL) e água (75 mL) a 0°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 16 horas, adicionou-se água (150 mL) e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida e o concentrado foi extraído com acetato de etila. Isso resultou em várias frações orgânicas que foram combinadas, lavadas com solu- ção aquosa saturada de cloreto de sódio, secas com anidro, filtrada e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila) para produzir o composto do título (16,7 g, 46%). MS (ESI): massa calculada para C10H13ClN2O4S, 292,0; m/z encontrada, 293,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,40 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,95 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,05 – 3,94 (m, 1H), 3,91 – 3,82 (m, 1H), 3,69 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 3,18 – 3,07 (m, 2H), 2,88 (s, 1H), 1,99 – 1,92 (m, 2H).
[0593] Etapa D: 1',1'-Dióxido de (*S)-2',3',4,5-tetra-hidro-2H-es- piro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. Uma mistura de 2-cloro- N-((3-hidroxitetra-hidrofuran-3-il)metil)piridina-3-sulfonamida (3 g, 10 mmol) e terc-butóxido de potássio (3,45 g, 30,7 mmol) em DMF (60 mL) foi aquecida a 80°C. Após 1 hora, a mistura foi resfriada até a tempera- tura ambiente e, então, uma solução de HCl 4 M em metanol foi adicio- nada até o pH atingir 7. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para produzir uma mistura de enantiômeros de 1',1'-dióxido de 2',3',4,5- tetra-hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (4 g). Isso foi combinado com uma batelada adicional de enantiômeros de 1',1'-dióxido de 2',3',4,5-tetra-hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (2,9 g). Os isômeros foram separados por SFC quiral (fase estacionária: Chiralcel OJ 10 µm 250 x 50 mm, fase móvel: 60% de CO2 e 40% de metanol com 0,1% de NH3) para produzir dois enantiômeros. O primeiro enantiômero que eluiu (2,8 g) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C10H12N2O4S, 256,1; m/z encon- trada, 256,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (dd, J = 4,8,
2,0 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,19 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 4,02 – 3,94 (m, 1H), 3,89 – 3,81 (m, 1H), 3,77 – 3,58 (m, 4H), 2,02 – 1,90 (m, 1H), 1,86 – 1,78 (m, 1H). Intermediário 155: 1',1'-Dióxido de (*R)-2',3',4,5-tetra-hidro-2H-es- piro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0594] O segundo isômero que eluiu (2,8 g) da separação quiral descrita no Intermediário 154 foi designado (*R). MS (ESI): massa cal- culada para C10H12N2O4S, 256,1; m/z encontrada, 256,8 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,49 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 4,00 – 3,92 (m, 1H), 3,87 – 3,78 (m, 1H), 3,74 – 3,56 (m, 4H), 1,99 – 1,90 (m, 1H), 1,85 – 1,76 (m, 1H). Intermediário 156: 1',1'-Dióxido de (*S)-8'-metil-2',3',4,5-tetra-hidro-2H- espiro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]
[0595] O composto do título (2,6 g) foi preparado em condições aná- logas às descritas no Intermediário 154, usando-se cloreto de 2-cloro-5- metilpiridina-3-sulfonila em vez de cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila na etapa C. MS (ESI): massa calculada para C11H14N2O4S, 270,1; m/z encontrada, 270,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,02 – 3,92 (m, 1H), 3,87 – 3,80 (m, 1H), 3,74 – 3,56 (m, 4H), 2,35 (s, 3H), 2,00 – 1,88 (m, 1H), 1,85 – 1,76 (m, 1H). Intermediário 157: 1',1'-Dióxido de (*R)-8'-metil-2',3',4,5-tetra-hidro-2H-
espiro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0596] O segundo isômero que eluiu (2,8 g) da separação quiral descrita no Intermediário 156 foi designado (*R). MS (ESI): massa cal- culada para C11H14N2O4S, 270,1; m/z encontrada, 270,9 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ= 8,25 (s, 1H), 8,00 (d, J=2,4 Hz, 1H), 4,02 (d, J=8,4 Hz, 1H), 3,87 (d, J=2,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,87 - 1,76 (m, 1H). Intermediário 160: (*S)-3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila.
[0597] Cloreto de tionila (1,5 mL, 21 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 141, 400 mg, 0,919 mmol) em diclorometano (5 mL). Após 16 horas, a mistura foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (420 mg). Este material foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28‒7,22 (m, 2H), 7,18‒ 7,14 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,68 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). Intermediário 161: (*R)-3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila.
[0598] O composto do título (420 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 160, usando-se (*R)-3-(3-(hidro- ximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2, 4]Triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 145) em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,29‒ 7,22 (m, 2H), 7,19‒7,15 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,50 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). Intermediário 162: 3-Ciclopropil-7-iodo-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina.
[0599] Ciclopropanocarbaldeído (6,9 mL, 92 mmol) foi adicionado a uma suspensão de 2-hidrazinil-4-iodo-3-metilpiridina (Intermediário 52, 20 g, 80 mmol) em DCM (80 mL) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente e, então, resfriada em um banho de gelo. Diacetato de fenil-l3-iodanodi-ila (31 g, 96 mmol) foi adicionado em porções durante 2 minutos, então a reação foi remo- vida do banho de gelo e deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura se tornou uma solução com agitação de um dia para o outro. A reação foi diluída com água e DCM. A mistura bifásica resultante foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com MgSO4,
filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. Uma mis- tura de DCM e hexanos foi usada para precipitar o composto do título (18,4 g, 77% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C10H10IN3, 299,0; m/z encontrada, 300,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,21 – 8,17 (m, 1H), 7,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 2,40 – 2,30 (m, 1H), 1,16 – 0,94 (m, 4H). Intermediário 163: 3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilbenzalde- ído.
[0600] Etapa A: terc-Butildimetil((2-metil-5-vinilbenzil)óxi)silano. Uma mistura de ((5-bromo-2-metilbenzil)óxi)(terc-butil)dimetilsilano (Intermedi- ário 19, 75 g, 238 mmol), trifluoro(vinil)borato de potássio (65 g, 485 mmol) e fosfato de potássio (150 g, 707 mmol) em água (100 mL) e 1,4- dioxano (500 mL) foi espargida com argônio durante 5 minutos. Pd(dppf)Cl2 (9 g, 12 mmol) foi adicionado à reação e a mistura resultante foi espargida com argônio durante 5 minutos. A reação foi, então, aque- cida a 110°C de um dia para o outro. Após este período de tempo, a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e a suspensão foi filtrada. O filtrado foi diluído com água e extraído com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (EtOAc/hexanos 5 a 10%) para fornecer o composto do título (50 g, 80% de rendimento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (s, 1H), 7,13 – 7,03 (m, 1H), 7,01 – 6,91 (m, 1H), 6,59 (m, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,64 – 4,51 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 0,90 – 0,80 (m, 9H), 0,08 – -0,03 (m, 6H).
[0601] Etapa B: 3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilbenzalde- ído. Di-hidrato dióxidodioxo-ósmio de potássio (9 g, 24 mmol) foi adicio- nado a uma solução de terc-butildimetil((2-metil-5-vinilbenzil)óxi)silano (Intermediário 163, etapa A, 110 g, 419 mmol) em água (500 mL) e 1,4- dioxano (500 mL). A seguir adicionou-se periodato de sódio (270 g, 1262 mmol) e a mistura resultante agitada à temperatura ambiente por 3 ho- ras. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (5 a 10% de EtOAc/hexanos) e então purificado por HPLC básica preparativa (SANPONT C18, acetonitrila-água, 10 mM de NH4HCO3) para produzir o composto do título (82,7 g, 74% de rendi- mento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,85 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,61 – 7,51 (m, 1H), 7,18 – 7,13 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 2,22 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,03 – -0,10 (m, 6H). Intermediário 164: 7-(Difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-carbaldeído
[0602] Et3N (2,8 g, 28 mmol) e trietilsilano (4,9 g, 42 mmol) foram adi- cionados 5-bromo-7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (3,8 g, 14 mmol), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (620 mg, 1,50 mmol), e DMF (60 mL). A mistura resultante foi espargida com N2 durante 5 minutos e então tratada com Pd(OAc)2 (307 mg, 1,37 mmol), Pd(dppf)2Cl2 (440 mg, 0,601 mmol). A mistura foi agitada durante o aquecimento a 80°C sob at- mosfera de CO (50 Psi) durante 16 horas antes de ser resfriada até a tem- peratura ambiente, vertida em água (60 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com salmoura
(50 mL), secos com Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto do título, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo:acetato de etila = 10:1 a 2:1) para pro- duzir o composto do título (1,38 g, 44%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C9H7F2N3O2, 227,05; m/z encontrada, 228,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,16 - 10,03 (m, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,80 - 7,33 (m, 2H), 4,44 (s, 3H). Intermediário 165: 1,1-Dióxido de 8-fluoro-2,2',3,3',5',6'-hexa-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]
[0603] 1,1-Dióxido de 8-fluoro-2,2',3,3,3',5',6'-hexa-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran] (1,4 g, 50% de rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 36 em que cloreto de 2,5-difluorobenzenossulfonila foi usado em vez de cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila na etapa A. MS (ESI): massa cal- culada para C12H14 FNO4S, 287,06; m/z encontrada, 288,1 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, CD3OD) δ 7,54 – 7,45 (m, 1H), 7,45 – 7,36 (m, 1H), 7,36 – 7,22 (m, 1H), 4,67 – 4,49 (m, 1H), 3,90 – 3,78 (m, 2H), 3,77 – 3,65 (m, 2H), 3,59 – 3,45 (s, 2H), 1,77 – 1,62 (m, 4H). Intermediário 166: 1',1'-Dióxido de 8'-fluoro-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]
[0604] 1',1'-Dióxido de 8'-fluoro-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (350 mg, 24,4% de rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 36 em que cloreto de 2-cloro-5-fluoropiridina-3-sulfonila foi usado em vez de cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila na etapa A. MS (ESI): massa cal- culada para C11H13 FN2O4S, 288,06; m/z encontrada, 289,1 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,53 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 8,34 – 8,15 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,79 – 3,64 (m, 3H), 3,08 – 2,95 (m, 2H), 1,74 – 1,59 (m, 2H), 1,59 – 1,39 (m, 2H). Intermediário 167: (*S)-3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila.
[0605] A mistura de isômeros de 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propano- ato de etila (Exemplo 28, etapa C) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isô- mero de eluição (2,42 g) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3, 403,4; m/z encontrada, 404,2 [M+H]+. O segundo isômero de eluição foi designado (*R), entretanto, esse intermediário não foi usado adicionalmente. Intermediário 168: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila.
[0606] Etapa A: 1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbalde- ído. Tetróxido de ósmio (0,40 mL, 1,56 mmol) foi adicionado a uma mis- tura em agitação de (E)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)acrilato de etila (Intermediário 17, 1,0 g, 3,86 mmol) em dioxano (25 mL) e água (25 mL) à temperatura ambiente. Então, periodato de sódio (2,61 g, 12,2 mmol) foi adicionado imediatamente. Após uma hora e meia, acetato de etila e água foram adicionados até a dissolução de todos os sólidos. As camadas foram separadas, secas com Na2SO4, fil- tradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de ace- tato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (500 mg, 68%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C10H11N3O, 189,1; m/z encontrada, 190,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 10,50 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 (dt, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 4,72 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,14 (s, 3H), 1,66 (t, J = 7,4 Hz, 3H).
[0607] Etapa B: (6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol. n-Butil-lítio (2,0 M, 3,1 mL, 6,2 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 6-bromo-2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3-metilpiridina (Intermediário 120, 1,25 g, 3,96 mmol) em THF (14 mL) a -78°C sob nitrogênio. A rea- ção foi agitada a -78°C durante 2 minutos, para preparar a mistura de reação de litiato. Uma solução de 1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldeído (750 mg, 3,96 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada por gotejamento à mistura de reação de litiato. A mis- tura reacional resultante foi agitada a -78°C durante 5 minutos. A reação foi então bruscamente resfriada com NaHCO3 aquosa saturada e então extraída duas vezes com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (800 mg, 47%). MS (ESI): massa calculada para C23H34N4O2Si, 426,2; m/z encontrada, 427,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 7,25 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,04
(s, 1H), 5,64 (s, 1H), 4,79 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 4,53 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,81 (s, 9H), 0,00 (d, J = 1,1 Hz, 6H).
[0608] Etapa C: 3-(6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropano- ato de metila. Tricloroacetonitrila (0,49 mL, 4,88 mmol) e DBU (0,04 mL, 0,28 mmol) foram adicionados a uma solução de (6-(((terc-butildimetil- silil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)metanol (800 mg, 1,88 mmol) em ACN (22 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 hora. ((1-Metóxi-2-me- tilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (4,4 mL, 3,75 mmol) foi então adicio- nado à reação, seguido de trifluorometanossulfonamida (263 mg, 0,94 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 3 horas. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3, então extraída duas vezes com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título que foi levado adiante sem purificação adicional (600 mg, 63%). MS (ESI): massa calculada para C28H42N4O3Si, 510,3; m/z encontrada, 511,3 [M+H]+.
[0609] Etapa D: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Fluo- reto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 2,35 mL, 2,35 mmol) foi adicio- nado a uma solução de 3-(6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiri- din-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noato de metila (600 mg, 1,18 mmol) e 3 gotas de DMF em THF (25 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de
NaHCO3, então extraída duas vezes com EtOAc. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até um óleo sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o com- posto do título (350 mg, 75%). MS (ESI): massa calculada para C22H28N4O3, 396,2; m/z encontrada, 397,2 [M+H]+. Intermediário 169: 3-(5-(Hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila.
[0610] Etapa A: (4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. n-Butil- lítio (2,0 M, 3,1 mL, 6,2 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solu- ção de 5-bromo-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metilpiridina (Interme- diário 46, 4,0 g, 12,6 mmol) em THF (47 mL) a -78°C sob nitrogênio. A reação foi agitada a -78°C durante 2 minutos, para preparar a mistura de reação de litiato. Uma solução de 3-(trifluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina7-carbaldeído (Intermediário 28, 2,6 g, 10,3 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada por gotejamento à mistura de reação de litiato. A mistura reacional resultante foi agitada a -78 °C durante 5 mi- nutos. A reação foi então bruscamente resfriada com NaHCO3 aquosa sa- turada e então extraída duas vezes com EtOAc. Essas extrações resulta- ram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (3,0 g, 63%). MS (ESI): massa calculada para C22H29F3N4O2Si, 466,2; m/z encontrada,
467,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,12 - 7,98 (m, 1H), 7,61 - 7,53 (m, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 1H), 6,22 (s, 1H), 4,57 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 0,76 (s, 9H), 0,82 - 0,70 (m, 6H).
[0611] Etapa B: 7-((5-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin- 3-il)clorometil)-8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. Cloreto de tionila (3,03 mL, 41,8 mmol) foi adicionado a uma solução de (4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (15 g, 32 mmol) e 2,6-di- terc-butilpiridina (1,4 mL, 64 mmol) em DCM (160 mL). A reação foi agi- tada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3, então extraída duas vezes com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de ace- tato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (11,6 g, 74% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C22H28ClF3N4OSi, 484,2; m/z encontrada, 485,2 [M+H]+.
[0612] Etapa C: 3-(5-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de metila. ((1- Metóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsi- lano (23,7 mL, 117 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-((5-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3-il)clorometil)-8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (11,6 g, 23,9 mmol) em DCM (119 mL). Brometo de índio (III) (2,6 g 7,3 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi filtrada, con- centrada e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (5,0 g, 40% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C27H37F3N4O3Si, 550,3; m/z encontrada, 551,3 [M+H]+.
[0613] Etapa D: 3-(5-(Hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 27 mL, 27 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-me- tilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de metila (5,0 g, 9,1 mmol) em THF (50 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi bruscamente resfriada com NH4Cl aquoso saturado, então extraída duas vezes com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas, concentradas, purificadas por cromatografia em co- luna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) e adicional- mente purificadas por HPLC ácida preparativa (0,05% de TFA em água, 0,05% de TFA em acetonitrila) para produzir o composto do título (3,8 g, 96% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C21H23F3N4O3, 436,2; m/z encontrada, 437,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,37 (d, J = 19,6 Hz, 6H). Intermediário 170: (*S)-3-(4-(Hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dime- til-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila.
[0614] Etapa A: (4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. n- Butil-lítio (2,0 M, 3,1 mL, 6,2 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução sob agitação de 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)me- til)-5-metilpiridina (Intermediário 47, 2,0 g, 6,3 mmol) em THF (14 mL) a -78°C sob nitrogênio. A reação foi agitada a -78°C por 2 minutos. Uma solução de 3-(trifluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-car- baldeído (Intermediário 28, 1,2 g, 5,1 mmol) em THF (10 mL) foi adicio- nada por gotejamento à mistura de reação de litiato. A reação foi agitada a -78°C por 5 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combina- das, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pres- são reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o com- posto do título (1,0 g, 42%). MS (ESI): massa calculada para C22H29F3N4O2Si, 466,2; m/z encontrada, 467,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,94 (s, 1H), 4,65 (dd, J = 15,6, 1,1 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 15,6, 1,0 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,06 (s, 1H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 0,78 (s, 9H), 0,84 - 0,72 (m, 1H), 0,05 (s, 3H).
[0615] Etapa B: 7-((4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)clorometil)-8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. Cloreto de tionila (0,3 mL, 4,2 mmol) foi adicionado a uma solução de (4-(((terc -butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (1,5 g, 3,2 mmol) e 2,6-di- terc-butilpiridina (1,4 mL, 6,4 mmol) em DCM (16 mL). A reação foi agi- tada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentra-
das até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cro- matografia em coluna flash (eluente: 0 a 50% de acetato de etila/hexa- nos) para fornecer o composto do título (1,0 g, 64% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C22H28ClF3N4OSi, 484,2; m/z encontrada, 485,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,15 (t, J = 0,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,58 (d, J = 1,0 Hz, 2H), 3,98 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 2,71 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 0,80 (s, 9H), 0,86 - 0,74 (m, 1H), 0,05 (s, 3H).
[0616] Etapa C: 3-(4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de metila. ((1-Metóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsi- lano (6,1 mL, 30 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-((4-(((terc - butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)clorometil)-8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (3,0 g, 6,2 mmol) em DCM (31 mL). Brometo de índio(III) (0,67 g, 1,9 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (0,5 g, 15% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C27H37F3N4O3Si, 550,2; m/z encontrada, 551,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,60 - 4,49 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 2,01 (s, 1H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 0,74 (s, 9H), 0,76 - 0,70 (m, 1H), 0,14 - 0,07 (m, 6H).
[0617] Etapa D: 3-(4-(Hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 1,4 mL, 1,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(4-(((terc -butildimetilsilil)óxi)metil)-5- metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (0,5 g, 0,9 mmol) em THF (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl e extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas, concentradas para e purificadas por cromatogra- fia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (280 mg, 71% de rendimento). Essa mis- tura racêmica foi usada na preparação do Exemplo 587 e é designada como Intermediário 170-racêmico. MS (ESI): massa calculada para C21H23F3N4O3, 436,2; m/z encontrada, 437,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,71 - 4,66 (m, 2H), 3,60 (s, 4H), 2,86 - 2,82 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H).
[0618] Etapa E: A mistura de 3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de (R/S)-metila (1,5 g) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: ADH 2*25 cm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para produzir dois enantiômeros. O segundo isômero de eluição, desig- nado (*R), não foi isolado. O primeiro isômero de eluição (573 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C21H23F3N4O3, 436,2; m/z encontrada, 437,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,71 - 4,66 (m, 2H), 3,60 (s, 4H), 2,86 - 2,82 (m, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H). Intermediário 171: (*S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila.
[0619] Etapa A: (4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol. n-Butil-lítio (1,6 M, 5,0 mL, 7,9 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução sob agitação de 2-bromo-4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridina (Intermediário 47, 1,7 g, 5,3 mmol) em THF (11 mL) a -78°C sob nitro- gênio. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 2 minutos. Uma solução de 1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldeído (Inter- mediário 22, 1,0 g, 5,3 mmol) em THF (10 mL) foi adicionada por gote- jamento à mistura de reação de litiato. A reação foi agitada a -78°C por 5 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa sa- turada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (1,2 g, 53%). MS (ESI): massa calculada para C23H34N4O2Si, 426,2; m/z encontrada, 427,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 6,30 (s, 1H), 5,78 (s, 1H), 4,81 – 4,60 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,68 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,08 (s, 3H), 0,00 (s, 3H).
[0620] Etapa B: 3-(4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropano- ato de metila. Tricloroacetonitrila (0,7 mL, 7,3 mmol) e DBU (63 mL, 0,4 mmol) foram adicionados a uma solução de (4-(((terc-butildimetilsi- lil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)metanol (1,2 g, 2,8 mmol) em ACN (14 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 1 hora. ((1-Metóxi-2-metil- prop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (1,1 mL, 5,6 mmol) foi, então, adicionado à reação, seguido de trifluorometanossulfonamida (0,4 g, 1,4 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 2 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em vá- rias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título como uma mistura impura que foi levada adiante sem purificação adici- onal (1,3 g, 90% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C28H42N4O3Si, 510,3; m/z encontrada, 511,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,69 (qd, J = 7,2, 2,1 Hz, 2H), 4,67 – 4,51 (m, 2H), 4,16 (q, J = 7,1 Hz, 0H), 3,65 (s, 3H), 3,00 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,64 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,27 (s, 6H), 0,73 (s, 9H), 0,01 (s, 3H), -0,06 (s, 3H).
[0621] Etapa C: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Fluo- reto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 5,1 mL, 5,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (1,3 g, 2,5 mmol) em THF (28 mL) e 3 gotas de DMF. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi resfri- ada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concen- tradas até um óleo sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/he- xanos) para fornecer o composto do título (0,6 g, 56% de rendimento).
MS (ESI): massa calculada para C22H28N4O3, 396,2; m/z encontrada, 397,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,57 – 4,44 (m, 4H), 3,48 (s, 3H), 3,26 (s, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,48 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,13 (s, 3H).
[0622] Etapa D: A mistura de 3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dime- tilpropanoato de (R/S)-metila (590 mg) foi purificada e separada por SFC quiral (fase estacionária: OD-H 2*25 cm, fase móvel: 65% de CO2, 35% de iPrOH, 0,1% de DEA, fase estacionária: IG 2*25 cm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de EtOH, 0,1% de DEA) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (269 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C22H28N4O3, 396,2; m/z encontrada, 397,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,16 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,57 – 4,43 (m, 4H), 3,48 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 5,7 Hz, 3H). Intermediário 172: (*R)-3-(5-(Hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila.
[0623] Etapa A: (E)-3-(8-Metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)acrilato de etila. 7-Bromo-8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 24, 7,0 g, 25 mmol), 3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de (E)-etila (7,35 g, 32,5 mmol), e Na2CO3 (7,95 g, 75,0 mmol) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de três bocas de 250 mL e, então, 1,4-dioxano (75 mL) e água (15 mL) foram adicionados. A mistura foi espargida com nitrogênio durante 5 minutos e Pd(dppf)Cl2 (1,83 g, 2,50 mmol) foi adi- cionado. A mistura foi espargida com nitrogênio durante 5 minutos e, em seguida, agitada a 90°C. Após 16 horas, o frasco foi deixado resfriar até a temperatura ambiente. Água (100 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída inúmeras vezes com acetato de etila que resultou em muitas frações orgânicas. As frações foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo: acetato de etila 20:1 a 5:1) para fornecer o composto do título (7,0 g, 76%) como um sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C13H12F3N3O2, 299,1; m/z encontrada, 299,9 [M+H]+.
[0624] Etapa B: (E)-3-(5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiri- din-3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)acri- lato de etila. (E) 3-(8-Metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)acrilato de etila (6,8 g, 23 mmol), 5-bromo-3-(((terc-butildimetilsi- lil)óxi)metil)-2-metilpiridina (Intermediário 46, 9,34 g, 29,5 mmol), DIPEA (8,81 g, 68,2 mmol), e 1,4-dioxano (80 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 250 mL. A mistura foi espargida com nitrogênio du- rante 5 minutos e, então, Pd(t-Bu3P)2 (1,16 g, 2,27 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 125°C. Após 16 minutos, o frasco foi deixado res- friar até a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada e a torta do filtro lavada com acetato de etila (80 mL). O filtrado foi seco com Na2SO4 ani- dro, filtrado e concentrada sob pressão reduzida para fornecer um resí- duo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo: acetato de etila 10:1 a 2:1) para fornecer o composto do título (6,0 g, 49%) como um sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C26H33F3N4O3Si, 534,2; m/z encontrada, 535,1 [M+H]+.
[0625] Etapa C: 3-(5-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propano- ato de etila. Níquel de Raney (5,0 g, em água) foi adicionado a uma solução de (E)-3-(5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)acrilato de etila (6,0 g, 11 mmol) em EtOH (60 mL). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio (15 Psi) à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura foi filtrada através de um bloco de Celite® e o bloco foi lavado com acetato de etila (60 mL). O extrato foi seco com Na2SO4 anidro, filtrado e concentrado sob pressão reduzida para produzir o pro- duto do título (5,2 g), como um óleo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C 26H35F3N4O3Si, 536,2; m/z encontrada, 537,1 [M+H]+.
[0626] Etapa D: (*S)-3-(5-(Hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. TFA (6 mL) e 3-(5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (5,2 g) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e en- tão concentrada sob pressão reduzida. NaHCO3 aquoso (60 mL) foi adi- cionado ao resíduo e a mistura e a mistura foi extraída com acetato de etila que resultou em inúmeras frações orgânicas. Essas frações foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto (4,6 g) como um óleo. Esse material foi combinado com uma segunda batelada (2 g) feita de ma- neira similar à descrita acima. Esse material foi purificado por HPLC pre- parativa com o uso de uma coluna Phenomenex Gemini 250 mm x 50 mm (10 µm, eluente: 10% a 45% (v/v) de CH3CN em água com 0,05% v/v de amônia adicionada). As frações puras foram combinadas e con- centradas sob pressão reduzida. O resíduo foi suspenso em água (10 mL), congelado e liofilizado para produzir o composto do título (4,3 g, 51%) como um óleo pegajoso. Essa mistura racêmica foi adicionalmente purificada através de SFC quiral (coluna AD, 250 mm x 50 mm,10 µm,
EtOH-CO2 contendo 0,1% de 25% de NH3 aquoso) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (1,62 g) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C20H21F3N4O3, 422,2; m/z encontrada, 423,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 4,02–3,94 (m, 2H), 3,28 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,07 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Intermediário 173: (*S)-3-(5-(Hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila.
[0627] O segundo isômero que eluiu (1,72 g) da separação quiral descrita no Intermediário 172 foi designado *S: MS (ESI): massa calcu- lada para C20H21F3N4O3, 422,2; m/z encontrada, 423,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,22 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 4,02–3,93 (m, 2H), 3,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,06 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Intermediário 174: (E)-3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)acrilato de etila.
[0628] Etapa A: N,6-Dimetilpiridazin-3-amina. Um reator de tanque de pressão de 5 L foi carregado com 3-cloro-6-metilpiridazina (75 g, 580 mmol) e uma solução de metilamina a 30% em metanol (1,5 L). A solu- ção resultante foi agitada de um dia para o outro a 110°C. A mistura foi resfriada e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi puri- ficado por cromatografia em coluna flash (10:1 diclorometano:metanol) para produzir o composto do título como um sólido amarelo claro (55 g, 77%).
[0629] Etapa B: 4-Bromo-N,6-dimetilpiridazin-3-amina. Um frasco de fundo redondo de 1 L foi carregado com N,6-dimetilpiridazin-3-amina (36 g, 290 mmol) e ácido acético (400 mL). Isto foi seguido pela adição por gotejamento de bromo (141 g, 880 mmol). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 65°C. A solução foi resfriada e, então, diluída com diclorometano (1,5 L). O pH da solução foi ajustado para 8 a 9 pela adição de solução aquosa de amônia (~800 mL). A mistura resultante foi lavada sucessivamente com solução aquosa de Na2SO3 (600 mL) e água (600 mL). A fase orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e então concentrada sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo: acetato de etila) para fornecer o composto do título (7,9 g, 13%) como um sólido amarelo.
[0630] Etapa C: 4-(3,3-Dietoxiprop-1-in-1-il)-N,6-dimetilpiridazin-3- amina. Um frasco de fundo redondo de 250 mL foi purgado com nitrogê- nio e, então, carregado com 4-bromo-N,6-dimetilpiridazin-3-amina (7,9 g, 39 mmol,), 3,3-dietoxiprop-1-ina (6,0 g, 47 mmol), CuI (740 mg, 3,9 mmol), trietilamina (5,9 g, 58 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (5,5 g, 7,8 mmol) e THF (80 mL). A solução resultante foi agitada durante 1,5 hora a 65°C. A mistura foi resfriada e os sólidos removidos por filtração. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por croma- tografia flash em coluna (éter de petróleo/acetato de etila, 50:1 a 5:1) para fornecer o composto do título (7,7 g, 79%) como um sólido amarelo.
[0631] Etapa D: 6-(Dietoximetil)-3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]pirida- zina. Um frasco de fundo redondo de 500 mL foi carregado com 4-(3,3- dietoxiprop-1-in-1-il)-N,6-dimetilpiridazin-3-amina (7,7 g, 31 mmol) e uma solução de TBAF em tetra-hidrofurano (1 M, 230 mL). A solução resultante foi agitada de um dia para o outro a 65°C. A mistura foi res- friada e então concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com acetato de etila (200 mL) e, então, lavado com água. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e então concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila, 2:1) para fornecer o composto do título (3,8 g, 49% de rendimento) como um óleo marrom.
[0632] Etapa E: 3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-carbalde- ído. Um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 250 mL foi carregado com uma solução de 6-(dietoximetil)-3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]pirida- zina (3,8 g, 15 mmol) em 1,4-dioxano (40 mL). Isto foi seguido pela adi- ção, por gotejamento, de cloreto de hidrogênio (40 mL, 6 N), a 0°C. A solução resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente e, então, água (100 mL) foi adicionada. As camadas foram separadas e a solução aquosa foi lavada com acetato de etila. O pH da camada aquosa foi ajustado para 8 a 9 pela adição de solução aquosa de bicar- bonato de sódio. A solução básica foi extraída com acetato de etila que resultou em inúmeras camadas orgânicas que foram combinadas, se- cas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título como um sólido amarelo (2,2 g) que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
[0633] Etapa F (E)-3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)acri- lato de etila. Um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 250 mL foi carregado com NaH (60% de dispersão em óleo, 0,6 g) e THF (10 mL) a 0°C. Uma solução de (dietoxifosforil) acetato de etila (3,4 g, 15 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 0,5 hora. Uma solução de 3,7-dimetil-7H-pir- rolo[2,3-c]piridazina-6-carbaldeído (2,2 g, 13 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada por gotejamento. A suspensão foi agitada a 0°C durante 0,5 hora. A mistura de reação foi bruscamente resfriada mediante a adição de solução saturada de NH4Cl a 5% (200 L) a 0°C. Após o aquecimento até a temperatura ambiente, a mistura foi extraída com acetato de etila que resultou em inúmeras camadas orgânicas que foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila, 2:1) para produzir o composto do título (2,0 g, 66%) como um sólido amarelo claro. MS (ESI): massa calculada para C13H15N3O2, 245,1; m/z encontrada, 246,2 [M+H]+. RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ 7,79 (d, J =16,2 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,67 (d, J =15,9 Hz, 1H), 4,36‒4,28 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,37 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Intermediário 175: (2*S,3*R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila.
[0634] Etapa A: (*R)-3-(3-(((terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. TBDPSCl (3,33 mL, 12,8 mmol) foi adicionado a uma solução con- sistindo em (*R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 27, 3,6 g, 8,5 mmol), 1H-imidazol (1,75 g, 25,7 mmol) e diclorometano (50 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, o que resultou em uma suspensão. A suspensão foi filtrada através de um bloco de Celite® e o bloco lavado com acetato de etila (20 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila, 50:1 a 5:1) para fornecer o composto do título (5,2 g, 92%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C37H40F3N3O3Si, 659,3 m/z en- contrada, 660,3 [M+H]+.
[0635] Etapa B: Ácido (*R)-3-(3-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-4-me- tilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico. Mono-hidrato de hidróxido de lítio (378 mg, 9,01 mmol) foi adicio- nado a uma solução consistindo em (*R)-3-(3-(((terc-butildifenilsi- lil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de etila (3,3 g, 5,0 mmol), EtOH (12 mL), e H2O (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O pH foi ajustado para 5 mediante a adição de uma solução aquosa de HCl 1 M e, então, diluída com H2O (30 mL). A mistura foi extraída com acetato de etila que resultou em inúmeras camadas orgânicas que foram combi- nadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (3,0 g, 88%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C35H36F3N3O3Si 631,3; m/z en- contrada, 632,3 [M+H]+.
[0636] Etapa C: (R)-4-Benzil-3-((*R)-3-(3-(((terc-butildifenilsi- lil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoil)oxazolidin-2-ona. CDI (385 mg, 2,37 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em ácido (*R)-3-(3-(((terc-butildi- fenilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (1,0 g, 1,6 mmol) em tetra-hi- drofurano (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambi- ente por 6 horas. O tetra-hidrofurano foi deixado evaporar com uma cor- rente de nitrogênio e o resíduo foi diluído com acetonitrila (10 mL). (R)- 4-Benziloxazolidin-2-ona (309 mg, 1,74 mmol) e DBU (47 µL, 0,31 mmol) foram adicionados à mistura. Após 16 horas, a mistura foi con- centrada sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna flash (éter de petróleo:acetato de etila, 1:0 a 3:1) para produzir o composto do título (860 mg, 68%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C45H45F3N4O4Si, 790,3 m/z encontrada, 791,3 [M+H]+.
[0637] Etapa D: (4R)-4-Benzil-3-((3*R)-3-(3-(((terc-butildifenilsi- lil)óxi)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoil)oxazolidin-2-ona. KHMDS (759 µL, 1 M em THF, 0,759 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em (R)-4-benzil-3-((*R)-3-(3-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noil)oxazolidin-2-ona (500 mg, 0,632 mmol) e tetra-hidrofurano (5 mL) a ‒ 78°C. A mistura reacional foi agitada a 78°C durante 1,5 hora antes da adição de iodometano (449 mg, 3,16 mmol). A mistura de reação foi agitada a 78°C durante 4 horas antes do resfriamento brusco com solu- ção aquosa saturada de NH4Cl (0,5 mL) a‒78°C. A mistura foi deixada para aquecer até a temperatura ambiente e, então, água (30 mL) foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila que resultou em inúmeras camadas orgânicas que foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo-acetato de etila, 1:0 a 3:1) para fornecer o composto do título como uma mistura de diastereoisômeros (420 mg, 83%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C46H47F3N4O4Si, 804,3; m/z encontrada, 805,3 [M+H]+.
[0638] Etapa E: Ácido (3*R)-3-(3-(((terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-4- metilfenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico. Peróxido de hidrogênio (275 mg, 2,43 mmol) e mono-hidrato de hidróxido de lítio (969 µL, 1 M em água, 0,969 mmol) foram adicionados a uma solução a 0°C de (4R)-4-benzil-3-((3*R)-3-(3- (((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoil)oxazolidin-2-ona (390 mg, 0,484 mmol) em THF (8 mL) e H2O (1,2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 26 horas antes do resfriamento brusco com solução aquosa saturada de Na2SO3 (0,6 mL). A mistura foi con- centrada sob pressão reduzida e então diluída com água (20 mL). O pH foi ajustado para 5 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. A mistura foi extraída com acetato de etila que resultou em inúmeras camadas orgânicas que foram combinadas, lavadas com solução de salmoura, secas com sulfato de sódio anidro e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (330 mg) como um óleo incolor que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): massa calculada para C36H38F3N3O3Si, 645,3; m/z encontrada, 646,3 [M+H]+.
[0639] Etapa F (3*R)-3-(3-(((Terc-Butildifenilsilil)óxi)metil)-4-metilfe- nil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de metila. (Diazometil)trimetilsilano (0,50 mL, 2 M em he- xano, 1,0 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de ácido (3*R)-3-(3-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (320 mg, 0,496 mmol) em diclorometano (8 mL) e metanol (4 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada durante 6 horas e, então, TFA (0,1 mL) foi adicionado. A mistura foi concentrada até a secura sob pres- são reduzida e, então, diclorometano (80 mL) foi adicionado. A mistura foi então lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada de hi- drogenocarbonato de potássio (20 mL) e salmoura (20 mL). A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo:acetato de etila, 10:0 a 1:1) para produzir o com- posto do título (160 mg) como um sólido branco. MS (ESI): massa cal- culada para C37H40F3N3O3Si, 659,3 m/z encontrada, 660,2 [M+H]+.
[0640] Etapa G: (2*S,3*R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. TBAF (0,29 mL, 1 M em THF, 0,29 mmol) foi adicionado a uma solução de (3*R)-3-(3-(((terc-butildifenilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-2-me- til-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (160 mg, 0,242 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente. Após 6 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e então acetato de etila (90 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi lavada com água (30 mL), salmoura (30 mL x 2), seca com sulfato de sódio anidro, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petró- leo:acetato de etila, 10:0 a 1:1) para fornecer o composto do título como uma mistura de isômeros (102 mg) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3, 421,2 m/z encontrada, 422,1 [M+H]+. O composto do título foi adicionalmente purificado por SFC qui- ral(RP HPLC, fase estacionária: Chiralpak AD, 250 mm x 30 mm, 5 µma, fase móvel isocrática: 25% de CO2, 75% de MeOH com 0,1% de NH3 aquosa) para produzir dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (50,1 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3, 421,2 m/z encontrada, 422,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,15‒7,06 (m, 2H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,67 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,42‒3,33 (m, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,15 (d, J = 7,2 Hz, 3H). Intermediário 176: (2*R,3*R)-3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila.
[0641] O segundo isômero que eluiu (81,1 mg) da separação por SFC quiral descrita no Intermediário 175 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3, 421,2 m/z encontrada, 422,0
[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 (s, 2H), 4,69 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 4,50 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,53 (s, 3H), 3,46‒3,33 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,79‒1,73 (m, 1H), 1,24 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Intermediário 177: 1’,1’-Dióxido de 7’-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etóxi)-8’- metil-2’,3’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina].
[0642] O composto do título (54 mg, 15%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 127, em que 1’,1’-dióxido de 7'-cloro-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 131) foi usado em vez de 1’,1’-dió- xido de 7'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 67) e 2-(3-fluoroazetidin-1 il)etan- 1-ol foi usado em vez de 2-(piperidin-1-il)etan-1-ol. MS (ESI): massa cal- culada para C15H20FN3O4S 357,1, m/z encontrada 358,2 [M+H]+. Intermediário 178: 1’,1’-Dióxido de 8'-metil-7'-(2-morfolinoetóxi)-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0643] O composto do título (510 mg, 95%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 127, em que 1’,1’-dióxido de 7 -cloro-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 131) foi usado em vez de 1’,1’-dió- xido de 7'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 67) e 2-morfolinoetan-1-ol foi usado em vez de 2-(piperidin-1-il)etan-1-ol. MS (ESI): massa calculada para C16H23N3O5S 369,1, m/z encontrada 370,1 [M+H]+. Intermediário 179: 1’,1’-Dióxido de 7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2',3'-di-hi- droespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0644] O composto do título (234 mg, 36%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 25, em que 2-(pirolidin-1- il)etan-1-ol foi usado em vez de 2-(piperidin-1-il)etan-1-ol MS (ESI): massa calculada para C15H21N3O4S 339,1, m/z encontrada 340,2 [M+H]+. Intermediário 180: 3-(1’,1’-Dióxido-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5[oxatiazepin]-7’-il)propanoato de terc-butila.
[0645] Etapa A: 3-(1',1'-Dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)acrilato de (E)-terc-butila. Acri- lato de terc-butila (477 mg, 3,72 mmol), Pd(OAc)2 (32,1 mg, 0,143 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil (85,5 mg, 0,287 mmol), e Et3N (580 mg, 5,73 mmol) foram adicionados a uma solução de 1',1'-dióxido de 7'- bromo-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepina] (1,00 g, 2,86 mmol, Intermediário 124) e DMF (18 mL). A mis- tura resultante foi espargida com N2 durante 5 minutos e, então, agitada durante o aquecimento a 120°C durante 3 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de NH4Cl
(7 mL) e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (2X). Es- sas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, se- cas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo:acetato de etila, 10:1 a 1:5, gradiente) para produzir o composto do título (805 mg, 71%) como um sólido amarelo. MS (ESI) massa calculada para C18H24N2O6S 396,1 m/z encontrada 396,9 [M+H]+.
[0646] Etapa B: 3-(1',1'-Dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)propanoato de terc-butila. 3- (1',1'-Dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)acrilato de (E)-terc--butila (805 mg, 2,03 mmol), MeOH (10 mL), e Pd/C seco (200 mg, 30% em peso, 0,189 mmol) foram adicionados a um frasco de hidrogenação de 75 mL e agi- tados à temperatura ambiente durante 16 horas sob H2 (50 psi). A sus- pensão foi filtrada através de um bloco de Celite® e o bloco foi lavado com MeOH (20 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto, que foi combinado com uma outra ba- telada de 3-(1',1'-dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)propanoato de terc-butila e purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 1:5, gradiente) para produzir o composto do título (781 mg). MS (ESI) massa calculada para C18H26N2O6S 398,2 m/z encontrada 399,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 - 8,10 (m, 1 H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 3,81 (t, J = 9,8 Hz, 2 H), 3,57 (d, J = 10,8 Hz, 2 H), 3,47 (s, 2 H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,64 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 1,72 - 1,46 (m, 4 H), 1,34 (s, 9 H). Intermediário 181: 1’,1’-Dióxido de 8'-metil-7'-((1-(piperidin-1-il)propan- 2-il)óxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepina].
[0647] O composto do título (230 mg, 79%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 72 em que 1-(piperidin-1- il)propan-2-ol foi usado em vez de 2-(pirrolidin-1-il)etanol na etapa C. MS (ESI) massa calculada para C20H31N3O5S 425,2 m/z encontrada 426,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 7,82 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,33 - 5,25 (m, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 2H), 3,66 - 3,61 (m, 2H), 3,50 - 3,38 (m, 2H), 2,62 - 2,56 (m, 1H), 2,50 - 2,35 (m, 5H), 2,11 (s, 3H), 1,65 - 1,55 (m, 4H), 1,50 - 1,42 (m, 4H), 1,39 - 1,26 (m, 5H). Intermediário 182: 1’,1’-Dióxido de 7'-(2-azetidin-1-il)etóxi)-8'-metil- 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0648] O composto do título (214 mg, 32%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 127, em que 1’,1’-dióxido de 7'-cloro-8'- metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 131) foi usado em vez de 1’,1’-dió- xido de 7'-cloro-2',3’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 67) e 2-(azetidin-1-il)etan-1-ol foi usado em vez de 2-(piperidin-1il)etan-1-ol. MS (ESI): massa calculada para C15H21N3O4S 339,1, m/z encontrada 340,2 [M+H]+. Intermediário 183: 1’,1’-Dióxido de 7'-(2-hidroxietóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0649] Etapa A: 1',1'-Dióxido de 7'-(2-(benzilóxi)etóxi)-2,2',3,3',5,6- hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. Hidreto de sódio em óleo mineral (860 mg, 60% de pureza, 21,5 mmol) foi adicio- nado em porções a uma solução de 2-(benzilóxi)etanol (2,6 g, 17 mmol) em tolueno (30 mL) a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 0,5 hora com aquecimento gradual até a temperatura ambiente e então tra- tada com 1',1'-dióxido de 7'-bromo-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (3,0 g, 8,6 mmol, Intermediário 124), o-tol-BiNAP (230 mg, 0,339 mmol), e Pd2(dba)3 (160 mg, 0,175 mmol). A mistura resultante foi agitada a 100 °C durante 16 horas antes de resfriamento até a temperatura ambiente e resfriamento brusco do excesso de NaH com ácido acético (1,3 mL) para pH 6. A suspensão foi filtrada através de um bloco de Celite® e o bloco foi lavado com acetato de etila (50 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 10:1 a 1:2, gradiente) para produzir o composto do título (2,5 g, 58%), que foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C20H24N2O6S, 420,1 m/z encontrada, 443,1 [M+Na]+.
[0650] Etapa B: 1’,1’-Dióxido de 7'-(2-hidroxietóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. Pd/C seco (300 mg, 10%) foi adicionado a uma solução de 1',1'-dióxido de 7'-(2-(benzi- lóxi)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (2,5 g) e THF (50 mL). A mistura resultante foi agi- tada à temperatura ambiente durante 12 horas sob 50 psi de hidrogênio. A suspensão foi filtrada através de um bloco de Celite® e o bloco foi la-
vado com THF (50 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pres- são reduzida para fornecer o produto ainda impuro (2,0 g), que foi tritu- rado com éter de petróleo/acetato de etila 10:1 (30 mL) e a suspensão resultante foi isolada por filtração. A torta do filtro foi lavada com éter de petróleo (20 mL) e seca sob pressão reduzida para produzir o composto do título (1,7 g, 85%). MS (ESI) massa calculada para C13H18N2O6S 330,1 m/z encontrada 331,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,25 - 8,15 (m, 1H), 8,00 - 7,92 (m, 1H), 6,71 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,27 (t, J = 4,8 Hz, 2H), 3,83 - 3,74 (m, 2H), 3,72 - 3,67 (m, 2H), 3,65 - 3,56 (m, 2H), 3,48 - 3,41 (m, 2H), 1,68 - 1,53 (m, 4H). Intermediário 184: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-ciclopropil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila.
[0651] Etapa A: (3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(1-ci- clopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol. N-butil-lítio (2,5 M, 4,8 mL, 2 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de agitação de 5-bromo-1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (Inter- mediário 29, 3,0 g, 12 mmol) em THF (50 mL) em um banho de gelo seco/acetona sob nitrogênio. 3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metil- benzaldeído (Intermediário 163, 3,2 g, 12 mmol) foi dissolvido em THF (7 mL) e a solução resultante foi adicionada por gotejamento à reação de litiato. A reação foi, então, removida do banho de gelo seco/acetona e deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado. Salmoura e EtOAc foram adicionados e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (EtOAc/hexanos 0 a 20% de EtOAc/hexanos) para fornecer o com- posto do título (2,46 g, 47% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C25H35N3O2Si, 437,2; m/z encontrada, 438,3 [M+H]+.
[0652] Etapa B: 3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3- (1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropano- ato de metila. Tricloroacetonitrila (2 mL, 20 mmol) e DBU (0,3 mL, 2 mmol) foram adicionados a uma solução de (3-(((terc-butildimetilsi- lil)óxi)metil)-4-metilfenil)(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)metanol (4,24 g, 9,69 mmol) em ACN (50 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio durante 50 minutos. ((1-Metóxi- 2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (10 mL, 49 mmol) foi então adici- onado à reação, seguido de trifluorometanossulfonamida (2,72 g, 9,69 mmol), e a reação foi agitada à temperatura ambiente sob nitrogênio por 45 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Essas extrações resulta- ram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, se- cas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão re- duzida. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna flash (0 a 20% de EtOAc/DCM) para fornecer o composto do título (4,82 g, 95% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C30H43N3O3Si, 521,3; m/z encontrada, 522,3 [M+H]+.
[0653] Etapa C: 3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Fluo- reto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 18 mL, 18 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3-(1- ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (4,82 g, 9,24 mmol) em THF (92 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até um óleo sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (4,84 g, 128% de rendimento) contendo TBAF como uma im- pureza. MS (ESI): massa calculada para C24H29N3O3, 407,2; m/z encon- trada, 408,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 – 7,08 (m, 1H), 7,03 – 6,97 (m, 1H), 6,97 – 6,92 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 3,66 – 3,57 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,27 – 1,22 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,19 – 1,13 (m, 2H).
[0654] Etapa D: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-ciclopropil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Clo- reto de tionila (0,7 mL, 9,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(1- ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila (1,87 g, 4,59 mmol) em DCM (23 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 40 minu- tos. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3, a mistura bifásica resultante foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas em um óleo sob pressão reduzida para fornecer o composto do título sem purificação adicional (1,8 g, 92% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C24H28ClN3O2, 425,2; m/z encontrada, 426,2 [M+H]+. Intermediário 185: 3-(5-(Hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila.
[0655] Etapa A: (5-(((Terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3- il)(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. N- butil-lítio (1,6 M, 7,8 mL, 12,5 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação de 5-bromo-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)- 2-metilpiridina (Intermediário 46, 4,0 g, 13 mmol) em THF (47 mL) em um banho de gelo seco/acetona sob nitrogênio. 8-Metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbaldeído (Intermediário 28, 2,35 g, 10,3 mmol) foi dissolvido em THF (47 mL) adicionado por gotejamento à reação de litiato. A reação foi agitada durante 5 minutos, então, rapi- damente resfriada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl e extra- ída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. A mistura foi purifi- cada por cromatografia em coluna flash (EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (3 g, 63% de rendimento). Este procedimento foi repetido cinco vezes para produzir um total de 15 g do composto do título. MS (ESI): massa calculada para C22H29F3N4O2Si, 466,2; m/z en- contrada, 467,2 [M+H]+.
[0656] Etapa B: 7-((5-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin- 3-il)clorometil)-8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. Clo- reto de tionila (3 mL, 41 mmol) foi adicionado a uma solução de (4-(((terc -butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3-il)(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (15 g, 32 mmol) e 2,6-di-terc-butil- piridina (14 mL, 62 mmol) em DCM (160 mL). A reação foi agitada à tem- peratura ambiente durante 5 minutos. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (11,6 g, 74% de rendimento). MS (ESI): massa cal- culada para C22H28ClF3N4OSi, 484,2; m/z encontrada, 485,2 [M+H]+.
[0657] Etapa C: 3-(5-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de metila. ((1-Metóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsi- lano (24 mL, 118 mmol) foi adicionado a uma solução de 7-((5-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3-il)clorometil)-8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (11,6 g, 24 mmol) em DCM (118 mL). Brometo de índio (III) (2,6 g 7,3 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. Solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida para fornecer o produto do título (5 g, 38% de rendimento) sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C 27H37F3N4O3Si, 550,2; m/z encontrada, 551,3 [M+H]+.
[0658] Etapa D: 3-(5-(Hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 27 mL, 27 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-me- tilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de metila (5 g, 9 mmol) em THF (50 mL). A re- ação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3, a mistura bifásica resultante foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (3,8 g, 96% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C21H23F3N4O3, 436,2; m/z encontrada, 437,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,74 (s, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,37 (d, J = 19,6 Hz, 6H). Intermediário 186: (*R)-3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de me- tila.
[0659] O segundo isômero que eluiu (1,9 g) da separação quiral descrita no Intermediário 184 foi designado (*R): MS (ESI): massa cal- culada para C24H29N3O3, 407,2; m/z encontrada, 408,2 [M+H]+. Intermediário 187: 1',1'-Dióxido de 7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina].
[0660] Etapa A: 4-Metilbenzenossulfonato de 3-(benzilóxi)propila. 3-(Benzilóxi)propan-1-ol (10,0 g, 60,2 mmol), cloreto de p-toluenossul- fonila (17,2 g, 90,2 mmol), trietilamina (25,0 mL, 179 mmol), e dicloro- metano (100 mL) foram combinados. A mistura resultante foi agitada a 20°C durante 3 hora antes de ser vertida em água (50 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 2). Essas frações de solvente orgânico fo- ram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila =1:0 a 5:1) para produzir o composto do título (18 g, 93%) como um óleo marrom, e foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 7H), 4,40 (s, 2H), 4,19 - 4,14 (m, 2H), 3,50 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,42 (s, 3H), 1,98 - 1,90 (m, 2H).
[0661] Etapa B: 3-(3-(Benzilóxi)propóxi)propan-1-ol. Hidreto de só- dio em óleo mineral (6,0 g, 60% de pureza, 0,15 mmol) foi adicionado em porções a uma solução a 0°C (gelo/água) consistindo em propano- 1,3-diol (17,0 g, 223 mmol) e DMF (40 mL). A mistura resultante foi agi- tada durante 2 horas com aquecimento gradual até a temperatura am- biente e, então, tratada com uma solução consistindo em 4-metilbenze- nossulfonato de 3-(benzilóxi)propila (18,0 g, 56 mmol) e DMF (40 mL) a 0°C. A mistura foi aquecida até 80 °C durante 12 horas, então foi resfri- ada até a temperatura ambiente, vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl (40 mL) e extraída com acetato de etila (200 mL x 2). Essas frações de solvente orgânico foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 1:1, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (9 g, 71%)) como um sólido amarelo. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 - 7,25 (m, 4H), 4,49 (s, 2H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 1H), 3,59 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,54 (t, J = 6,4 Hz, 4H), 2,05 (s, 2H), 1,92 - 1,82 (m, 4H).
[0662] Etapa C: 1',1'-Dióxido de 7'-(3-(3-(benzilóxi)propóxi)propóxi)- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina]. Hidreto de sódio em óleo mineral (460 mg, 60% de pureza, 11,5 mmol) foi adicionado em porções a uma solução a 0°C (gelo/água) con- sistindo em 3-(3-(benzilóxi)propóxi)propan-1-ol (2,0 g, 8,9 mmol) e tolu- eno (20 mL). A mistura resultante foi agitada durante 0,5 hora com aque- cimento gradual até a temperatura ambiente e então tratada com 1',1'- dióxido de 7'-bromo-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 124, 1,5 g, 4,3 mmol), o-tol-BINAP (130 mg, 0,192 mmol), e Pd2(dba)3 (80 mg, 0,087 mmol). A mistura re- sultante foi agitada a 100°C durante 16 horas, então foi bruscamente resfriada com ácido acético (0,7 mL) (pH ajustado da mistura para 6). A suspensão resultante foi filtrada através de um bloco de Celite® e o bloco foi lavado com acetato de etila (30 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi com- binado com uma outra batelada do mesmo composto e, em seguida, purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 10:1 a 1:3) para produzir o composto do título (1,0 g,) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C24H32N2O7S, 492,19; m/z encontrada, 493,1 [M+H]+.
[0663] Etapa D: 1',1'-Dióxido de 7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina]. 1',1'-Dióxido de 7'-(3-(3-(benzilóxi)propóxi)propóxi)-2,2',3,3',5,6- hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (1,0 g, 2 mmol), Pd/C seco (200 mg, 10%), e MeOH (20 mL) foram adicionados a um frasco de hidrogenação de 100 mL. A mistura resultante foi agitada sob H2 (balão 50 psi) à temperatura ambiente por 12 horas. A suspen- são foi filtrada através de um bloco de Celite® e o bloco foi lavado com acetato de etila (30 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto do título (850 mg, 104%) como um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C17H26N2O7S, 402,15; m/z encontrada, 403,0 [M+H]+.
Intermediário 188: (*S)-3-(5-(Clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-ciclo- propil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila.
[0664] Etapa A: (5-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3- il)(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol. n-BuLi (4,1 mL, 10 mmol) foi lentamente adicionado por gotejamento a uma solução a -65°C de 5-bromo-3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-2-metilpi- ridina (3,0 g, 9,5 mmol, Intermediário 46) e THF (30 mL). A mistura re- sultante foi agitada a -65°C durante 5 minutos antes do tratamento por gotejamento com uma solução de 1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldeído (2,0 g, 10 mmol, Intermediário 56 etapa B) em THF (50 mL) a -65°C. A mistura resultante foi agitada a - 65°C por 2 horas, então foi vertida em NH4Cl sat. (60 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram lavadas com salmoura (1X), secas com Na2SO4 anidro, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 1:0 a 0:1; gradiente) para fornecer o composto do título (1,8 g, 42%). MS (ESI) massa calculada para C24H34N4O2Si 438,3 m/z encon- trada 439,5 [M+H]+.
[0665] Etapa B: 3-(5-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil- propanoato de metila. DBU (0,13 mL, 0,87 mmol) e 2,2,2-tricloroaceto- nitrila (0,8 mL, 8,0 mmol) foram adicionados a uma mistura de (5-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3-il)(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (1,6 g, 3,6 mmol) e MeCN (25 mL) sob
N2 à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à tempera- tura ambiente durante 1 hora antes do tratamento com ((1-metóxi-2-me- tilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (3,2 g, 18 mmol) e uma solução de Tf2N (1,1 g, 3,9 mmol) em MeCN (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas e então tratada com uma outra batelada de ((1-metóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (1,5 g, 8,6 mmol) e so- lução consistindo em Tf2N (500 mg, 1,78 mmol) em MeCN (3 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por mais 3 horas, bruscamente resfriada com NaHCO3 sat. (50 mL) e extraída com ace- tato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila de 10:1 a 1:2). gradiente) para produzir o composto (1,7 g, 82%). MS (ESI) massa calculada para C29H42N4O3Si 522,3 m/z encontrada 523,6 [M+H]+.
[0666] Etapa C: 3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. TBAF (6,5 mL, 1M em THF, 6,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-ciclopropil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (1,7 g, 3,3 mmol), e THF (20 mL). A mistura resultante foi agitada du- rante 1,5 hora à temperatura ambiente antes de ser vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: acetato de etila, 100%) para produzir o composto do título (580 mg, 43%). MS (ESI) massa calculada para C23H28N4O3 408,22 m/z en- contrada 409,2 [M+H]+.
[0667] Etapa D: 3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-
il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de (*S) me- tila. A mistura de isômeros de 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dime- tilpropanoato de metila foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Daicel Chiralpak AD 10 µm 150 x 50 mm, fase móvel: (75% de CO2, 25% de EtOH (com 0,1% de 25% de NH3 aquoso)) para produzir dois enanti- ômeros. O primeiro isômero de eluição (9,5 g, 38%) foi designado *S. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 - 8,27 (m, 1H), 7,67 - 7,61 (m, 3H), 5,23 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,45 - 4,41 (m, 2H), 3,99 - 3,93 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,24 - 1,20 (m, 4H).
[0668] Etapa E: 3-(5-(Clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-ciclopropil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (*S)-me- tila. SOCl2 (0,52 mL, 7,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(1- ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroximetil)-6-me- tilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de (*S) metila (580 mg, 1,42 mmol) e diclorometano (8,0 mL) sob N2. A mistura resultante foi agitada à tempe- ratura ambiente durante 1 hora, antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (600 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C23H27ClN4O2 426,2 m/z encontrada, 427,0 [M+H]+. Intermediário 189: (*R)-3-(5-(Clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-ciclo- propil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila.
[0669] Etapa A: 3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de (*R)
metila. A mistura de isômeros de 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-di- metilpropanoato de metila (Intermediário 188, etapa C) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Daicel Chiralpak AD 10 µm 150 x 50 mm, fase móvel: (75% de CO2, 25% de EtOH (com 0,1% de 25% de NH 3 aquoso)) para produzir dois enantiômeros. O segundo isômero de elui- ção (9,5 g, 38%) foi designado *R. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,31 - 8,28 (m, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 3H), 5,24 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,46 - 4,42 (m, 2H), 4,00 - 3,94 (m, 1H), 3,47 (s, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,25 - 1,21 (m, 4H).
[0670] Etapa B: (*R)-3-(5-(Clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-ciclo- propil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. O composto do título (480 mg) foi preparado em condições análo- gas às descritas no Intermediário 188, em que 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dime- tilpropanoato de (*R) metila foi usado em vez de 3-(1-ciclopropil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-di- metilpropanoato de (*S) metila na etapa E. MS (ESI): massa calculada para C23H27ClN4O2 426,2 m/z encontrada 427,2 [M+H]+. Intermediário 190: 1’,1’-Dióxido de 8’-metil-2’,3’-di-hidroespiro[oxetano- 3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]
[0671] O composto do título (23,5 g, 60%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Intermediário 59, em que cloreto de 2- cloro-5-metilpiridina-3-sulfonila foi usado em vez de cloreto de 2-cloro- piridina-3-sulfonila na etapa C. MS (ESI) massa calculada para C10H12N2O4S 256,1 m/z encontrada 256,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H) 8,31 (br s, 1H) 8,00 (d, J = 2,0 Hz,
1H) 4,35 - 4,49 (m, 4H) 3,83 (s, 2H) 2,35 (s, 3H). Intermediário 191: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila.
[0672] Etapa A: (4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. Uma solução 1,3 M de i-PrMgCl•LiCl em THF (30 mL, 39 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução de agitação de 3-(difluorometil)-7-iodo-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 129, etapa F, 10 g, 32 mmol) em THF (120 mL) a ‒10°C. Após 1 hora, uma solução de 4-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpicolinaldeído (Intermediário 147, 9,5 g, 36 mmol) em THF (30 mL) foi adicionada por gotejamento e, então, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura foi vertida em solução aquosa saturada de NH4Cl e, então, ex- traída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 0:1) para fornecer o composto do título como um óleo ama- relo (7,5 g, 45%). MS (ESI): massa calculada para C22H30F2N4O2Si, 448,2; m/z encontrada, 449,5 [M+H]+.
[0673] Etapa B: 7-((4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)clorometil)-3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. SOCl2 (1,1 mL, 15 mmol) foi adicionado por gotejamento a um frasco de fundo redondo de três bocas de 100 mL contendo uma solução resfriada com gelo-água de (4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(3-
(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (6,0 g, 12 mmol) e 2,6-di-terc-butilpiridina (6,8 mL, 29 mmol) em diclorometano (80 mL). Após 40 minutos, a mistura foi levada para pH 8 pela adição de so- lução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, então, extraída com diclorometano. Essas extrações resultaram em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 0:1) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (5 g, 86%). MS (ESI): massa calculada para C22H29ClF2N4OSi, 466,2. m/z en- contrada, 467,4 [M+H]+.
[0674] Etapa C: 3-(4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil- propanoato de terc-butila. Uma mistura contendo InBr3 (1,9 g, 5,4 mmol), 7-((4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)clorometil)-3-(difluo- rometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (5 g, 11 mmol), e ((1-(terc-bu- tóxi)-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (Intermediário 121, 23,0 g, 106 mmol) em diclorometano (80 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após 50 horas, mais ((1-(terc-butóxi)-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (In- termediário 121, 15 g, 69 mmol) e InBr3 (1 g, 2,8 mmol) foram adicionados. Após 30 horas, a mistura foi vertida em água e, então, extraída com diclo- rometano. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente or- gânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentra- das até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna flash (éter de petróleo:acetato de etila = 100:1 a 2:1) para produzir o composto do título como um óleo amarelo (900 mg, 12%). MS (ESI): massa calculada para C30H44F2N4O3Si, 574,3 m/z encontrada, 575,2 [M+H]+.
[0675] Etapa D: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila. Uma solução 1 M de TBAF em THF (2,7 mL, 2,7 mmol) foi adi- cionada por gotejamento a uma solução em agitação de 3-(4-(((terc-butil- dimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (900 mg, 1,3 mmol) em THF (15 mL). Após 4 horas, a mistura foi vertida em água e, então, extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (acetato de etila) para fornecer o composto do título como um óleo amarelo (450 mg, 71%). MS (ESI): massa calculada para C24H30F2N4O3, 460,2 m/z encontrada, 461,1 [M+H]+. Intermediário 192 3-(4-(Clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorome- til)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila.
[0676] SOCl2 (0,4 mL, 6 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)- 3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-bu- tila (Intermediário 191, 450 mg, 0,98 mmol) em diclorometano (8 mL). Após 1 hora, a mistura foi concentrada até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C24H29ClF2N4O3 478,2 m/z encontrada 479,1 [M+H]+. Intermediário 193 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila.
[0677] O composto do título (350 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 191, em que 6-(((terc-butildime- tilsilil)óxi)metil)-5-metilpicolinaldeído (Intermediário 57) foi usado em vez de 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpicolinaldeído na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C24H30F2N4O3, 460,2 m/z encontrada, 461,2 [M+H]+. Intermediário 194 3-(6-(Clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorome- til)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila.
[0678] O composto do título (320 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 192, em que 3-(3-(difluorometil)- 8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (Intermediário 193) foi usado em vez de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3- (4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila. MS (ESI): massa calculada para C24H29ClF2N4O3 478,2 m/z encontrada 479,2 [M+H]+. Intermediário 195 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila.
[0679] O composto do título (330 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 191, em que 6-(((terc-butildime- tilsilil)óxi)metil)-5-metilpicolinaldeído (Intermediário 57) foi usado em vez de 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpicolinaldeído na etapa A e em que ((1-metóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano foi usado em vez de ((1-(terc-butóxi)-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano na etapa C. MS (ESI): massa calculada para C21H24F2N4O3, 418,2 m/z encon- trada, 419,2 [M+H]+. Intermediário 196 3-(6-(Clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorome- til)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila.
[0680] O composto do título (350 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 192, em que 3-(3-(difluorometil)- 8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (Intermediário 195) foi usado em vez de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3- (4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila. MS (ESI): massa calculada para C21H23ClF2N4O2, 436,2 m/z encontrada, 437,2 [M+H]+. Intermediário 197: 3-(6-(Hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de terc-butila.
[0681] Etapa A: (6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. O com- posto do título foi preparado em condições análogas às descritas no Inter- mediário 191: Etapa A em que 7-iodo-8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 53) foi usada em vez de 3-(diflu- orometil)-7-iodo-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. MS (ESI): massa cal- culada para C22H29F3N4O2Si, 466,2 m/z encontrada, 467,2 [M+H]+.
[0682] Etapa B: 3-(6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoato de terc-butila. O composto do título foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 17: Etapa B em que (6- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol foi usado em vez de (3- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(8-metil-3-(trifluorometil)- [1, 2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol e ((1-(terc-butóxi)-2-metilprop- 1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (Intermediário 121) foi usado em vez de ((1- metóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano e dicloroetano foi usado em vez de acetonitrila como solvente. MS (ESI): massa calculada para C30H43F3N4O3Si, 592,3 m/z encontrada, 593,1 [M+H] +.
[0683] Etapa C: 3-(6-(Hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de terc-butila. O composto do título foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 191: Etapa D em que 3-(6-(((terc-butildi- metilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de terc-butila foi usado em vez de 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-
(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropa- noato de terc-butila. MS (ESI): massa calculada para C24H29F3N4O3, 478,2 m/z encontrada, 479,1 [M+H]+. Intermediário 198: 3-(6-(Clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de terc-butila.
[0684] O composto do título (700 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Intermediário 192, em que 3-(6-(hidroximetil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de terc-butila (Intermediário 197) foi usado em vez de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropano- ato de terc-butila. MS (ESI): massa calculada para C24H28ClF3N4O2 496,2 m/z encontrada 497,2 [M+H]+. Intermediário 199: (*S)-3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de ben- zila.
[0685] Etapa A: Ácido 3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico. LiOH•H2O (1,6 g, 38 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3-(3-ciclopropil-8-metil-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Inter- mediário 55, etapa E, 4,0 g, 7,7 mmol) e 1,4-dioxano: H2O (1:1, 60 mL). A mistura resultante foi agitada a 75°C durante 16 horas, então foi res- friada até a temperatura ambiente e ajustada para pH = 6 com o uso de HCl 1N. O solvente orgânico foi removido sob pressão reduzida e a mis- tura extraída com acetato de etila (50 mL x 5). Essas extrações resulta- ram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, se- cas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas para fornecer o com- posto do título (2,2 g, 67%) como um sólido amarelo. MS (ESI): massa calculada para C23H27N3O3, 393,48; m/z encontrada, 394,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (br s, 2H), 5,03 (br s, 1H), 5,15 - 4,88 (m, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,41 (s, 2H), 2,53 (s, 2H), 2,32 (s, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,11 - 0,89 (m, 4H).
[0686] Etapa B: 3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de benzila. Bro- meto de benzila (0,16 mL, 1,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de ácido 3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidro- ximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (500 mg, 1,27 mmol), K2CO3 (439 mg, 3,18 mmol) e MeCN (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A suspensão foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com acetato de etila (4 mL x 3). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 0:1) para produzir o composto do título (330 mg, 53%) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C30H33N3O3, 483,60; m/z encontrada, 484,7 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,11 (m, 4H), 7,08 - 6,99 (m, 4H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,07 - 5,01 (m, 1H), 4,97 - 4,90 (m, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,98 - 1,91 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,27 - 1,07 (m, 4H).
[0687] Etapa C: (*S)-3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de ben- zila. 3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidro- ximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de benzila (2,2 g, 4,5 mmol) foi purificado através de SFC quiral (DAICEL CHIRALPAK AD, fase mó- vel: 60% de CO2, 40% de EtOH contendo 0,1% de 25% de NH3 aquoso para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (980 mg, 45%) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H33N3O3, 483,60; m/z encontrada, 484,3 [M+H]+. Intermediário 200: (*R)-3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de ben- zila.
[0688] O segundo isômero que eluiu (1,0 g, 44%) da separação qui- ral descrita no Intermediário 199 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H33N3O3, 483,60; m/z encontrada, 484,3 [M+H]+. Intermediário 201: 1',1'-Dióxido de 7'-bromo-8'-metil-2',3'-di-hidroes- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina].
[0689] O composto do título (8,2 g) foi preparado em condições aná- logas às descritas no Intermediário 72, etapas A e B, usando-se 1-(ami- nometil)ciclopropan-1-ol ao invés de 4-(aminometil)tetra-hidro-2H-piran- 4-ol na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C10H11BrN2O3S 318,0 m/z encontrado 319,0 [M+H]+.
Intermediário 202: 1',1'-Dióxido de 7'-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8'- metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina].
[0690] Etapa A: 2-(4-Fluoropiridin-1-il)metanol. 2-Bromoetanol (5,10 mL, 72,0 mmol) foi adicionado a uma solução de cloridrato de 4-fluoro- piperidina (5,0 g, 35,8 mmol), K2CO3 (34,7 g, 251 mmol), e CH3CN (70 mL). A mistura resultante foi agitada a 90°C durante 16 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. H 2O (20 mL) foi adicionada ao resíduo e a mistura foi extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (4,5 g), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C7H14FNO, 147,1 m/z encontrada, 148,0 [M+H]+.
[0691] Etapa B: 1',1'-Dióxido de 7'-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8'- metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina]. 2-(4-Fluoropiperidin-1-il)etanol (922 mg, 6,25 mol) e Cs2CO3 (2,45 g, 7,52 mmol) foram adicionados a uma solução de 1',1'-dióxido de 7'- bromo-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 201, 800 mg, 2,51 mmol) e DMA (10 mL). A mistura foi espargida com N2 durante 5 minutos e, então, tratada com pré-catalisador JosiPhos G3 (116 mg, 0,126 mmol). A mis- tura resultante foi espargida com N2 durante mais 5 minutos e, então, agitada durante o aquecimento a 100°C durante 18 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e extraído com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 10:1 a 0:1, gradiente) para produzir o composto do título (650 mg, 67%). MS (ESI): massa calculada para C17H24FN3O4S, 385,2 m/z; 386,2, encontrada [M+H]+. Intermediário 203: (*S)-3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de benzila.
[0692] Etapa A: Ácido 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. O composto do título (35,1 g) foi preparado em condições análogas às des- critas no Exemplo 330, etapa F, usando-se 3-(3-(((terc-butildimetilsi- lil)óxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Exemplo 17, etapa B) em vez de 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetil-3- (4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de metila. MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3, 421,2; m/z encontrada, 422,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,16 (br s, 1H), 8,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,14 (dd, J = 1,7, 7,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,07–5,00 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,41 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H).
[0693] Etapa B: 3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de benzila.
Brometo de benzila (9,9 mL, 83 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação contendo ácido 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (35,1 g, 75,7 mmol), K2CO3 (26,3 g, 190 mmol) em CH3CN (400 mL) à tempera- tura ambiente. Após 16 horas, a mistura foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com acetato de etila. O filtrado foi combinado com uma batelada adicional e concentrado até a secura sob pressão reduzida. O filtrado foi purificado por cromatografia em coluna (éter de petróleo:acetato de etila = 1:0 a 1:1) para produzir o composto do título (37,2 g) como um óleo amarelo. MS (ESI): massa calculada para C28H28F3N3O3, 511,2; m/z en- contrada, 512,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 7,07 - 6,97 (m, 7H), 5,06 - 4,97 (m, 2H), 4,84 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,37 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
[0694] Etapa C: (*S)-3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de benzila e (*R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de benzila. A mistura de enantiômeros de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de benzila foi separada por SFC quiral (fase estacionária: REGIS (s,s) WHELK-O1 250 mm x 50 mm, 10 µm; eluente: 35% a 35% (v/v) de CO 2 supercrítico em etanol e H2O com 0,1% de NH3). O primeiro isômero de eluição (12,4 g) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C28H28F3N3O3, 511,2; m/z encontrada, 512,3 [M+H] +; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27–7,21 (m, 2H), 7,09– 7,01 (m, 7H), 5,09–5,00 (m, 2H), 4,87 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,40 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 3H) e o segundo isômero de eluição (12, 5 g) foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C 28H28F3N3O3, 511,2; m/z encontrada,
512,3 [M+H]+; RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27–7,23 (m, 2H), 7,10–7,00 (m, 7H), 5,09–5,00 (m, 2H), 4,87 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,40 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
[0695] Etapa D: (*S)-3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de benzila. O composto do título (1,0 g) foi preparado em condições análo- gas às descritas no Exemplo 17, etapa C usando-se (*S)-3-(3-(hidroxi- metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila em vez de 3-(3- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. MS (ESI): massa calculada para C28H27ClF3N3O2, 529,2; m/z encontrada, 530,2 [M+H]+. Intermediário 204: (*R)-3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de benzila.
[0696] O composto do título (1,0 g) foi preparado em condições aná- logas às descritas no Exemplo 17, etapa C, usando-se (*R)-3-(3-(hidro- ximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 203, etapa C: segundo isômero de eluição) em vez de 3-(3-(((terc-butil- dimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. MS (ESI): massa calculada para C28H27ClF3N3O2, 529,2; m/z encontrada, 530,2 [M+H]+. Exemplo 1: Ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico e seu sal de ácido fluoroacético.
[0697] Etapa A: (E)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de metila. A uma solução de 5-bromo- 7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (Intermediário 33, 6,71 g, 24,1 mmol) em DMF (6,5 mL) adicionou-se sequencialmente acri- lato de metila (10,9 mL, 121 mmol), DIPEA (10,4 mL, 60,3 mmol), tri-o- tolilfosfina (1,47 g, 4,83 mmol), e Pd(OAc)2 (542 mg, 2,41 mmol). O vaso de reação foi evacuado e preenchido novamente com argônio e foi aque- cido até 100°C por 24 horas. A mistura reacional foi então deixada para aquecer até a temperatura ambiente e foi agitada durante 2 horas. A mis- tura de reação foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea como Celite®, e o bloco foi lavado com EtOAc. O filtrado orgânico foi lavado com água (duas vezes) e solução aquosa saturada de NaCl (uma vez). A fase orgânica foi seca (Na2SO4), filtrada e concentrada em coluna de sílica gel. Cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 40% de EtOAc/heptanos, eluição gradiente) forneceu o composto do título (3,29 g) como um sólido marrom que ainda continha algumas impurezas. MS (ESI): massa calculada para C12H11F2N3O3, 283,1; m/z encontrada, 284,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,78 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,34 (s, 1H), 6,75 (t, J = 72,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,46 (s, 3H), 3,84 (s, 3H).
[0698] Etapa B: 3-(7-(Difluorometóxi)-1-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metila. A uma solução de (E)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de metila (327 mg, 1,16 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (8 mL) e água (desionizada, 4 mL) adicio- nou-se sequencialmente ácido 3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borônico (288 mg, 1,73 mmol), Et3N (0,241 mL, 1,73 mmol) e dímero de cloro(1,5- ciclo-octadieno)ródio(I) (28,5 mg, 0,0578 mmol). O vaso de reação foi evacuado e preenchido novamente com argônio. A mistura foi aquecida até 95 °C durante 50 horas. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água (25 mL cada). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente or- gânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de EtOAc/heptanos, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (334 mg, 71%) como uma espuma castanho-amarelada clara. MS (ESI): massa calcu- lada para C20H21F2N3O4, 405,2; m/z encontrada, 406,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,14 – 7,09 (m, 1H), 7,09 – 7,05 (m, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,64 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 4,70 – 4,64 (m, 3H), 4,41 (s, 3H), 3,60 (s, 3H), 3,18 – 3,04 (m, 2H), 2,30 (s, 3H).
[0699] Etapa C: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-(difluorometóxi)- 1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metila. A uma solu- ção de 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metila (272 mg, 0,671 mmol) em DCM (3 mL) adicionou-se SOCl2 (0,073 mL, 1,01 mmol) seguido de 2 gotas de DMF. A mistura de reação foi agitada sob argônio à tempe- ratura ambiente durante 2,5 horas. A mistura foi particionada entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (260 mg, 91%) como um óleo marrom claro. MS (ESI): massa calculada para C20H20ClF2N3O3, 423,1; m/z encontrada, 424,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 7,19 – 7,07 (m, 3H), 6,98 (s, 1H), 6,63 (t, J = 72,5 Hz, 1H), 4,66 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,41 (s, 3H), 3,61 (s, 3H), 3,18 – 3,03 (m, 2H), 2,38 (s, 3H).
[0700] Etapa D: Ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico. 5,5-Dióxido de (*R)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 3, 83,6 mg, 0,330 mmol) foi dis- solvido em DMF (0,75 mL). A solução foi resfriada até 0 °C e NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 39,6 mg, 0,990 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C durante 10 minutos e uma solução de 3-(3-(clo- rometil)-4-metilfenil)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metila em DMF (0,30 M, 1,0 mL, 0,30 mmol) foi adicionada. A mistura reacional foi deixada aquecer lenta- mente até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada, lavada com um volume mínimo de MeOH. O filtrado foi purificado por HPLC preparativa (10 a 90% CH3CN/H2O, TFA a 0,1%) para produzir o composto do título (54 mg, 23%) como um pó de cor creme e seu sal de ácido trifluoroacético. MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O5S, 626,2; m/z encontrada, 627,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 - 8,26 (m, 2H), 7,71 - 7,62 (m, 1H), 7,19 - 6,90 (m, 5H), 6,88 - 6,45 (m, 1H), 4,71 - 4,51 (m, 2H), 4,45 - 4,29 (m, 5H), 4,06 - 3,80 (m, 1H), 3,47 - 3,24 (m, 2H), 3,17 – 2,62 (m, 2H), 2,35 - 2,25 (m, 3H), 1,83 - 1,23 (m, 7H). Exemplo 2: Ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-
hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0701] A mistura de isômeros de ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)propanoico (Exemplo 1, 45,6 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para produzir dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (19 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calcu- lada para C30H32F2N6O5S, 626,2; m/z encontrada, 627,3 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,25 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,33 – 7,03 (m, 5H), 6,92 - 6,82 (m, 1H), 4,73 – 4,57 (m, 1H), 4,41 (s, 3H), 4,38 – 4,21 (m, 3H), 4,06 (td, J = 13,5, 4,6 Hz, 1H), 3,28 – 2,94 (m, 5H), 2,20 (s, 3H), 1,66 – 1,25 (m, 6H). Exemplo 3: Ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0702] O segundo isômero que eluiu (20 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 2 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O5S, 626,2; m/z encontrada, 627,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,25 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,75 (br s, 1H), 7,32 – 7,03 (m, 5H), 6,93 – 6,82 (m, 1H), 4,66 (br s, 1H), 4,41 (s, 3H), 4,39 – 4,19 (m, 3H), 4,04 (td, J = 13,3, 4,7 Hz, 1H), 3,28 – 2,98 (m, 5H), 2,21 (s, 3H), 1,72 – 1,27 (m, 6H). Exemplo 4: Ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico e seu sal de ácido trifluoroacético.
[0703] Etapa A: (E)-3-(7-Ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de metila. Uma mistura contendo 5- bromo-7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol (Intermediário 34, 1,21 g, 4,51 mmol), hidrato de cloreto de tetrabutilamônio (0,134 g, 0,451 mmol), N,N-diciclo-hexilmetilamina (1,4 mL, 6,6 mmol), acrilato de metila (0,81 mL, 9,0 mmol), PdCl2(dtbpf) (0,296 g, 0,455 mmol), e DMA (7,5 mL) foi aquecida até 120°C sob argônio em um tubo vedado. Após 3 horas, a reação foi diluída com água (75 mL) e extraída com éter die- tílico:EtOAc 1:1 (2 x 40 mL). Essas extrações resultaram em múltiplas frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequenci- almente com 0,1 M de HCl (1 x 40 mL), 1 M de NaHCO 3 (1 x 20 mL), secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 90:10 a 20:80, eluição gradi- ente) para produzir o composto do título (1,04 g, 84%). MS (ESI): massa calculada para C14H15N3O3, 273,1; m/z encontrada, 274,2 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,30 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,41 (s, 3H), 3,97 - 3,91 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 0,99 - 0,87 (m, 4H).
[0704] Etapa B: 3-(7-Ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metila. Uma solução de (E)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de me- tila (180,9 mg, 0,6619 mmol), ácido 3-hidroximetil-4-metilfenilborônico (163,8 mg, 0,9868 mmol) e TEA (0,28 mL, 2,0 mmol) em 1,4-dioxano (2,6 mL) e água (1,3 mL, 0,65 mmol) foi carregada com [Rh(COD)Cl]2 (33 mg, 0,067 mmol) e agitada sob argônio a 60°C durante 60 horas. A reação foi particionada entre EtOAc (6 mL) e 1 M de NaH2PO4 (6 mL). As camadas orgânica e aquosa foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 × 3 mL). Essas extrações resultaram em múltiplas frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila, 60:40 a 0:100, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (168 mg, 64%). MS (ESI): massa calculada para C22H25N3O4, 395,2; m/z encontrada, 396,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 (br s, 1H), 7,28 - 7,27 (m, 1H), 7,11 (s, 2H), 7,01 - 6,97 (m, 1H), 4,70 - 4,63 (m, 3H), 4,35 (s, 3H), 3,86 - 3,80 (m, 1H), 3,86 - 3,80 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,12 (br s, 2H), 2,30 (s, 3H), 0,93 - 0,77 (m, 4H).
[0705] Etapa C: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-ciclopropóxi-1- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metila. Uma solução contendo 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metila (162,5 mg, 0,411 mmol)
em DCM (1,7 mL) foi tratada com cloreto de tionila (0,12 mL, 1,7 mmol) por gotejamento à temperatura ambiente durante ~10 segundos seguido pela adição por gotejamento de DMF (22 µL, 0,28 mmol). Após 35 mi- nutos, a reação foi diluída com DCM (4 mL) e resfriada até 0 °C en- quanto solução aquosa de NaHCO3 1 M (6 mL) foi adicionada em uma porção. Após 5 minutos a 0°C, a mistura foi aquecida até temperatura ambiente durante 10 minutos e a camada aquosa foi extraída com DCM (1 x 4 mL). Essas extrações resultaram em múltiplas frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concen- tradas até a secura para produzir o composto do título (183 mg) que foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C22H24ClN3O3, 413,2; m/z encontrada, 414,1 [M+H]+.
[0706] Etapa D: 3-(7-Ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de metila. Uma solução contendo 5,5-dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 4, 54,7 mg, 0,229 mmol) e DMF (0,52 mL) foi tratada com NaH (60,8% de dispersão em óleo mineral, 13,2 mg, 0,334 mmol) em uma porção à temperatura ambiente, e foi então imediatamente resfriada até 0°C e agitada sob ar- gônio durante 10 minutos. A reação foi então tratada por gotejamento com uma solução de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-ciclopropóxi-1- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metila (91 mg, 0,22 mmol) em DMF (0,56 mL) durante 2 minutos, e agitada a 0°C durante 20 minutos. A reação foi, então, resfriada bruscamente com 1 M de NaH2PO4 (3 mL), e extraída com EtOAc (2 x 3 mL). Essas extrações resultaram em múltiplas frações de solvente orgânico que foram combi- nadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (141 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O5S, 616,3; m/z encontrada, 617,3 [M+H]+.
[0707] Etapa E: Ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico. Uma mistura contendo 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoato de metila (127 mg, 0,206 mmol), LiOH 1,0 M (0,68 mL, 0,68 mmol), MeOH (0,91 mL) e THF (0,91 mL) foi agitada a 60°C durante 40 minutos. A mistura de reação foi então deixada resfriar até a tempera- tura ambiente e o pH foi ajustado para ~2 com TFA (0,068 mL), diluída com MeOH (3 mL) e purificada por HPLC de fase reversa C 18 (coluna Phenomenex Luna 5 µm de 30 x 100 mm; 10 a 90% de CH3CN com TFA a 0,1%) para fornecer, após liofilização, o composto do título e seu sal de ácido trifluoroacético. (85,2 mg, 58%). MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O5S, 602,2; m/z encontrada, 603,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 - 8,19 (m, 2H), 7,39 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 7,25 (td, J = 7,7, 2,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 3H), 6,95 (ddd, J = 7,7, 5,2, 1,3 Hz, 1H), 4,69 - 4,59 (m, 2H), 4,44 (dd, J = 14,1, 4,5 Hz, 1H), 4,36 (s, 3H), 4,20 (dd, J = 14,4, 7,3 Hz, 1H), 3,98 - 3,93 (m, 1H), 3,64 - 3,51 (m, 2H), 3,24 (ddd, J = 16,9, 13,4, 3,5 Hz, 1H), 3,17 - 3,06 (m, 2H), 3,02 - 2,90 (m, 1H), 2,27 – 2,26 (s, 3H), 2,06 - 1,92 (m, 1H), 1,86 - 1,61 (m, 2H), 1,53 - 1,44 (m, 1H), 0,90 - 0,75 (m, 4H). Exemplo 5: Ácido (*S)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[0708] A mistura de isômeros de ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico (Exemplo 4) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chi- ralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de EtOH) para produzir dois diastereoisômeros.
O primeiro isômero de eluição (30 mg, 44%) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O5S, 602,2; m/z encontrada, 602,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,26 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,25 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,13 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,46 (br s, 1H), 4,42 - 4,38 (m, 1H), 4,36 (s, 3H), 4,19 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,95 (tt, J = 5,9, 2,9 Hz, 1H), 3,60 (dt, J = 10,9, 6,1 Hz, 1H), 3,52 - 3,40 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 13,6, 3,5 Hz, 1H), 3,16 - 3,04 (m, 2H), 2,96 - 2,86 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,02 - 1,89 (m, 1H), 1,75 - 1,51 (m, 2H), 1,48 - 1,39 (m, 1H), 0,93 - 0,75 (m, 4H). Exemplo 6: Ácido (*R)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[0709] O segundo isômero que eluiu (26,1 mg, 39%) da separação de isômeros por SFC quiral descrita no Exemplo 5 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O5S, 602,2; m/z encontrada, 602,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (dd, J = 5,1, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 3H), 6,89 (dd, J = 7,6, 5,1 Hz, 1H), 4,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,48 (br s, 1H), 4,40 (s, 1H), 4,36 (s, 3H), 4,22 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,96 (tt, J = 6,0, 2,8 Hz, 1H), 3,67 - 3,57 (m, 1H), 3,57 - 3,47 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 13,6, 3,5 Hz, 1H), 3,15 - 3,08 (m, 2H), 2,99 - 2,91 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,99 - 1,88 (m, 1H), 1,81 - 1,55 (m, 2H), 1,53 - 1,33 (m, 1H), 0,92 - 0,75 (m, 4H). Exemplo 7: Ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0710] Etapa A: (*R)-3-(3-((1',1'-Dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Azo- dicarboxilato de di-isopropila (0,1 mL, 0,5 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 25, 130 mg, 0,31 mmol), 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 5, 97,7 mg, 0,432 mmol), e trifenilfosfina (120 mg, 0,46 mmol) em THF (3,5 mL) à tempe- ratura ambiente. Após 3 horas, acetato de etila foi adicionado e, então, a mistura foi absorvida em terra diatomácea como Celite® para purifica- ção por cromatografia em coluna flash (hexanos/acetato de etila) para fornecer o composto do título (205 mg, 106%). MS (ESI): massa calcu- lada para C30H30F3N5O5S, 629,2; m/z encontrada, 630,2 [M+H]+.
[0711] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. Uma mistura de 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (205 mg, 0,326 mmol) em solução aquosa de NaOH 1 M (3 mL, 3 mmol) e THF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após 18 horas, água foi adicionada e, então, uma solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até atingir o pH de 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resul- tante foi separada. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado através de SFC preparativa (fase estacionária: Daicel Chiralpak AD-H 5 µm 300 gramas, fase móvel isocrática: 70% de CO 2, 30% de MeOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (55 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C28H26F3N5O5S, 601,2; m/z encontrada, 602,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,3 (br s, 1H), 8,54 – 8,47 (m, 1H), 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,26 – 7,20 (m, 1H), 7,19 – 7,11 (m, 3H), 4,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,28 – 4,13 (m, 2H), 3,69 – 3,54 (m, 1H), 3,50 – 3,39 (m, 1H), 3,14 – 2,99 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,01 – 0,87 (m, 2H), 0,69 – 0,55 (m, 2H). Exemplo 8: Ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0712] O segundo isômero que eluiu (53 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 7 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C28H26F3N5O5S, 601,2; m/z encontrada, 602,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,51 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,39 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,53 – 7,47 (m, 1H), 7,25 – 7,20 (m, 1H), 7,18 – 7,11 (m, 3H), 4,86 – 4,75 (m, 1H), 4,29 – 4,12 (m, 2H), 3,70 – 3,53 (m, 1H), 3,53 – 3,38 (m, 1H), 3,13 – 3,00 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,00 – 0,85 (m, 2H), 0,69 – 0,54 (m, 2H). Exemplo 9: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0713] Etapa A: (*S)-3-(3-((3-Ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-terc-butila (601 mg, 2,61 mmol) foi adicionado a uma solução de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 26, 693 mg, 1,64 mmol), 5,5-dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila (Intermediário 9, 561 mg,
2,02 mmol), e trifenilfosfina (691 mg, 2,63 mmol) em THF (24 mL) à tem- peratura ambiente. Após 30 minutos, trifenilfosfina adicional (201 mg) e azodicarboxilato de di-terc-butila (170 mg) foram adicionados e a mistura foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi absorvida em terra diato- mácea como Celite® para purificação por cromatografia em coluna flash (hexanos/acetato de etila) para fornecer o composto do título que ainda continha impurezas. O resíduo foi adicionalmente purificado por cromato- grafia em coluna flash de fase reversa (coluna C18, acetonitrila-água con- tendo 0,05% de TFA). As frações puras resultantes da cromatografia em coluna flash de fase reversa foram coletadas, concentradas sob pressão reduzida e, então, extraídas com diclorometano. Essas extrações resulta- ram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um sólido branco (1,01 g, 90%). MS (ESI): massa calculada para C33H34F3N7O4S, 681,2; m/z encontrada, 682,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 – 8,65 (m, 1H), 8,45 – 8,40 (m, 2H), 7,33 – 7,13 (m, 4H), 4,93 – 4,77 (m, 1H), 4,51 – 4,09 (m, 4H), 4,03 – 3,93 (m, 2H), 3,35 – 3,09 (m, 5H), 2,79 – 2,70 (m, 3H), 2,16 – 2,10 (m, 3H), 1,69 – 1,25 (m, 6H), 1,12 – 1,01 (m, 3H).
[0714] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico. Uma mistura contendo (*3S)-3-(3-((3-ciano-5,5-dió- xido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de etila (1,01 g, 1,48 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (4,4 mL, 4,4 mmol) e THF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 horas, solução aquosa de NaOH 1 M adicional (4,4 mL) e THF (4 mL) foram adicionados. Após 6 horas, água foi adicionada e, então, solução aquosa de HCl 1 M até atingir o pH de 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e, então, absorvidas sobre terra diatomácea como Celite® para purificação por cromatografia em coluna flash de fase re- versa (coluna C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA). As fra- ções puras resultantes da cromatografia em coluna flash de fase reversa foram coletadas, concentradas sob pressão reduzida e, então, extraídas com diclorometano.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer uma mistura de isômeros (934 mg, 96%). A mistura isomérica foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Daicel Chiralpak IG 2 x 25 cm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH) para fornecer dois enantiômeros.
O primeiro isômero de eluição (441 mg) foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C31H30F3N7O4S, 653,2; m/z encontrada, 654,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,48 – 8,37 (m, 2H), 7,33 – 7,10 (m, 4H), 4,87 – 4,76 (m, 1H), 4,46 – 4,36 (m, 1H), 4,36 – 4,20 (m, 2H), 4,20 – 4,09 (m, 1H), 3,38 – 3,03 (m, 5H), 2,73 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,65 – 1,21 (m, 6H). Exemplo 10: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0715] O segundo isômero que eluiu (449 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 9 foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C31H30F3N7O4S, 653,2; m/z encontrada, 654,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,44 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,48 – 8,33 (m, 2H), 7,36 – 7,08 (m, 4H), 4,90 – 4,79 (m, 1H), 4,51 – 4,33 (m, 2H), 4,21 – 4,09 (m, 2H), 3,41 – 3,04 (m, 5H), 2,76 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,67 – 1,14 (m, 6H). Exemplo 11: Ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico.
[0716] Etapa A: 3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila. A um frasco de fundo redondo de 100 mL sob N2 adicionou-se (E)- 3-1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)acrilato de etila (Intermediário 35, 1,00 g, 3,51 mmol), ácido (3-(hidroximetil)-4-me- tilfenil)borônico (934 mg, 5,63 mmol) e TEA (1,30 mL, 9,35 mmol) em 1,4-dioxano (17,0 mL) e água (7,00 mL). [Rh(COD)Cl]2 (254 mg, 0,52 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante mais 18 horas. A reação foi vertida em uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila (3x). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma-
tografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/ DCM, 1:1) para pro- duzir o composto do título (1,15 g, 81%) como um óleo incolor. MS (ESI): massa calculada para C24H29N3O3, 407,2; m/z encontrada, 408,2 [M+H]+.
[0717] Etapa B: Ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico. A um vaso de reação sob N2 adicionou-se 3-(1- (ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxime- til)-4-metilfenil)propanoato de etila (200 mg, 0,49 mmol,), 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tia- diazepina (Intermediário 39, 174 mg, 0,69 mmol), trifenilfosfina (244 mg, 0,93 mmol) e THF (6,00 mL). Azodicarboxilato de di-isopropila (0,18 mL, 0,91 mmol) foi, então, adicionado a essa mistura, e a reação foi deixada em agitação à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi vertida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2x). Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com- binadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/ DCM, 1:1) para produzir o composto do título (260 mg, 82%) como um sólido incolor. MS (ESI): massa calculada para C35H42N6O4S, 642,3; m/z encontrada, 642,9 [M+H]+.
[0718] Etapa C: Ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico. A um vaso de reação contendo 3-(1-(ciclopro- pilmetil)-4-metil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a- metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tia- diazepin-6(7 H)-il)metil)fenil)propanoato de etila (260 mg, 0,40 mmol)
adicionou-se NaOH 1 M (3,70 mL), THF (3,70 mL) e etanol (0,40 mL). Essa mistura foi agitada durante 18 horas à temperatura ambiente se- guido pelo ajuste do pH para ~ pH 3 a 5 com HCl 2 M. A mistura foi particionada entre água e acetato de etila, as camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (3x). Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com- binadas, lavadas com salmoura (1x), secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto do título (245 mg, 98%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O4S, 614,3; m/z encontrada, 615,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 - 8,35 (m, 1H), 8,16 - 8,12 (m, 1H), 7,38 - 7,34 (m, 2H), 7,16 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,92 - 6,89 (m, 1H), 4,99 - 4,95 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 14,9, 5,8 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 7,1, 4,0 Hz, 2H), 4,27 (dd, J = 14,9, 3,2 Hz, 1H), 3,93 - 3,85 (m, 1H), 3,60 - 3,44 (m, 2H), 3,24 - 3,03 (m, 2H), 2,89 - 2,70 (m, 4H), 2,26 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,88 - 1,59 (m, 4H), 1,42 - 1,14 (m, 3H), 0,76 - 0,70 (m, 2H), 0,66 - 0,57 (m, 2H), 0,49 - 0,44 (m, 2H). Exemplo 12: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico.
[0719] A mistura de isômeros de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-
il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 11, 245 mg) foi separada por SFC qui- ral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de MeOH) para produzir dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (99 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O4S, 614,3; m/z encontrada, 615,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,08 (s, 2H), 6,91 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,75 - 3,70 (m, 0,5H), 3,58 - 3,44 (m, 1,5H), 3,21 - 3,11 (m, 2H), 2,86 - 2,70 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,81 - 1,54 (m, 4H), 1,42 - 1,15 (m, 2H), 0,75 (s, 3H), 0,66 - 0,56 (m, 2H), 0,47 – 0,43 (m, 2H). Exemplo 13: Ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico.
[0720] O segundo isômero que eluiu (100 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 12 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O4S, 614,3; m/z encontrada, 615,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,08 - 7,07 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,93 - 3,98 (m, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,20 - 3,17 (m, 1H), 3,11 - 3,07 (m, 1H), 2,86 - 2,70 (m, 4H), 2,27 (s, 3H), 1,85 - 1,73 (m, 4H), 1,42
- 1,15 (m, 2H), 0,69 (s, 3H), 0,66 - 0,56 (m, 2H), 0,47 - 0,43 (m, 2H). Exemplo 14: Ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico.
[0721] Etapa A: (3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol. Uma solução de n- BuLi (0,700 mL, 2,5 M em hexanos, 1,75 mmol) foi adicionada por gote- jamento a ((5-bromo-2-metilbenzil)óxi)(terc-butil)dimetilsilano (Interme- diário 19, 472 mg, 1,58 mmol) em THF a -78°C (20 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. 1-Etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldeído (Intermediário 22, 298 mg, 1,50 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado por gotejamento e a solução resul- tante foi aquecida até a temperatura ambiente durante um período de 4 horas. A mistura foi bruscamente resfriada com solução aquosa satu- rada de NaHCO3 (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a secura sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 10% de acetona em CH2Cl2) para produzir o composto do título (450 mg, 70%). MS (ESI): massa calculada para C24H35N3O2Si, 425,2; m/z encontrada, 426,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,40 – 7,30 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,75 (br s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,69 – 4,62 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,59 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,10 (s, 6H).
[0722] Etapa B: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. 2,2,2-Triclo- roacetonitrila (397 mg, 2,75 mmol) e DBU (7,60 mg, 0,0499 mmol) foram adicionados a (3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (450 mg, 1,08 mmol) em acetonitrila (5 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada du- rante 45 minutos. ((1-Metóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (438 mg, 2,51 mmol) e bis(trifluorometanossulfonil)imida (32,0 mg, 0,114 mmol) foram então adicionados sequencialmente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi resfriada brusca- mente com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com DCM (15 mL × 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida. O resíduo foi, em seguida, dissolvido em DCM (10 mL) e SOCl2 (0,31 mL, 4,3 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi con- centrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 10% de acetona em CH2Cl2) para fornecer o composto do título (250 mg, 57%). MS (ESI): massa calculada para C23H28ClN3O2, 413,2; m/z encontrada, 414,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 – 7,27 (m, 1H), 7,17 – 7,09 (m, 2H), 7,08 – 7,04 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,69 – 4,60 (m, 2H), 4,57 – 4,50 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 3,50 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 1,66 – 1,54 (m, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,31 (s, 3H).
[0723] Etapa C: Ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico. DMF (0,5 mL) foi adicionado a uma mistura de 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 36, 33 mg, 0,12 mmol) e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 9,0 mg, 0,24 mmol). Após 10 minutos, uma solu- ção de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (50 mg, 0,12 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada, e a mistura foi agitada à tempe- ratura ambiente durante 1 hora.
Água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e con- centradas sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) e, então, NaOH (3 M, 1 mL, 3 mmol) foi adicionado.
A mistura foi aquecida 50 °C durante 24 horas.
Água (5 mL) foi adicionada, e o pH da mistura foi ajustado para ~3 a 4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M.
A mistura reacional foi extraída com acetato de etila e a porção orgânica e aquosa separadas.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de meta- nol/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (24 mg, 32%). MS (ESI): massa calculada para C33H39N5O6S, 633,3; m/z encontrada, 633,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 – 8,32 (m, 1H), 8,19 – 8,09 (m, 1H), 7,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 – 7,14 (m, 3H), 6,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,59 – 4,50 (m, 2H), 4,47 – 4,20 (m, 2H), 4,03 – 3,87 (m, 2H), 3,65 – 3,56 (m, 1H), 3,49 – 3,44 (m, 2H), 3,42 – 3,25 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,64 – 1,33 (m, 7H), 1,20 (s, 3H), 0,95 (s, 3H). Exemplo 15: Ácido (*S)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico.
[0724] A mistura de enantiômeros de ácido 3-(3-((1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetilpropanoico (Exemplo 14, 24 mg) foi separada por SFC qui- ral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH) para produzir dois enantiômeros. O pri- meiro enantiômero que eluiu (7 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C33H39N5O6S, 633,3; m/z encontrada, 633,9 [M+H]+. Exemplo 16: Ácido (R)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico.
[0725] O segundo enantiômero que eluiu (7 mg) da separação de isômeros por SFC quiral descrita no Exemplo 15 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C33H39N5O6S, 633,3; m/z encontrada, 633,9 [M+H]+. Exemplo 17: Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0726] Etapa A: (3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(8-
metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. Uma so- lução de n-BuLi (2,95 mL, 2,5 M em hexanos, 7,38 mmol) foi adicionada por gotejamento a ((5-bromo-2-metilbenzil)óxi)(terc-butil)dimetilsilano (Intermediário 19, 1,78 g, 5,67 mmol) em THF (80 mL) a -78°C e a mis- tura resultante foi agitada durante 1 hora. 8-Metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbaldeído (Intermediário 22, 1,30 g, 5,67 mmol) em THF (5 mL) foi então adicionado por gotejamento e a solução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente ao longo de um período de 4 horas. Solução aquosa saturada de NH4Cl (40 mL) foi adicionada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (60 mL x 2). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de EtOAc em hexanos) para produzir o composto do título (1,60 g, 61%). MS (ESI): massa calculada para C23H30F3N3O2, 465,2 m/z encontrada, 466,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 – 7,31 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,65 – 2,61 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,01 (d, J = 8,5 Hz, 6H).
[0727] Etapa B: 3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de metila. 2,2,2-Tricloroacetonitrila (1,29 g, 8,94 mmol) e DBU (80,0 mg, 0,525 mmol) foram adicionados a (3-(((terc-butildimetil- silil)óxi)metil)-4-metilfenil)(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)metanol (1,60 g, 3,44 mmol) em acetonitrila (5 mL) à tem- peratura ambiente e a mistura foi agitada durante 45 minutos. ((1-Me- tóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (1,38 g, 7,90 mmol) e bis(tri- fluorometanossulfonil)imida (96,6 mg, 0,344 mmol) foram então adicio- nados sequencialmente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Uma outra porção de ((1-metóxi-2-metilprop-1-en-1-
il)óxi)trimetilsilano (1,38 g, 7,90 mmol) e bis(trifluoro metano sulfo- nil)imida (96,6 mg, 0,344 mmol) foram, então, adicionados sequencial- mente, e a mistura foi agitada a 50°C durante 16 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com EtOAc (50 mL × 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (1,20 g, 64%). MS (ESI): massa calculada para C28H38F3N3O3Si, 549,3 m/z encontrada, 550,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 – 7,14 (m, 2H), 7,01 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,73 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,36 (d, J = 32,8 Hz, 6H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (d, J = 3,6 Hz, 6H).
[0728] Etapa C: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. 3- (3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (550 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL), e SOCl2 (0,31 mL, 4,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente du- rante 2 horas. A mistura foi condensada e foi purificada por cromatografia em coluna flash (10% de EtOAc/hexanos) para produzir o composto do título (400 mg, 88%). MS (ESI): massa calculada para C22H23ClF3N3O2, 453,1; m/z encontrada, 453,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 – 7,02 (m, 4H), 4,79 (s, 1H), 4,62 – 4,47 (m, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
[0729] Etapa D: Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico. DMF (0,5 mL) foi adicionado a uma mistura de 1',1'-
dióxido de 8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 37, 200 mg, 0,703 mmol) e KOtBu (118 mg, 1,05 mmol). Após 10 minutos, uma solução de 3-(3-(clorome- til)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dime- tilpropanoato de metila (319 mg, 0,703 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adi- cionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora.
Água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida.
LiOH(aq) (3 M, 1 mL) foi adicionado ao resíduo que foi dissolvido em THF (1 mL) e MeOH (1 mL) e a mistura foi aquecida a 50°C durante 24 horas.
Água (5 mL) foi, então, adicionada, e o pH da mistura foi ajustado para pH ~3 a 4 pela adição de uma solução de HCl 1 M aquoso.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e con- centradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de metanol/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (150 mg, 31%). MS (ESI): massa calculada para C33H36F3N5O6S, 687,2; m/z en- contrada, 688,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) δ 8,18 (m, 2H), 7,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,50 – 4,22 (m, 2H), 3,77 – 3,64 (m, 2H), 3,33 – 3,24 (m, 2H), 3,20 – 3,02 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,44 – 1,33 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,12 – 1,02 (m, 2H). Exemplo 18: Ácido (*S)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0730] A mistura de enantiômeros de ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3- ((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 17, 150 mg) foi se- parada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralcel OZ-H 2 x 25 cm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de metanol) para produzir dois enantiômeros. O primeiro enantiômero que eluiu (68 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C33H36F3N5O6S, 687,2; m/z encontrada, 688,3 [M+H]+. Exemplo 19: Ácido (*R)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0731] O segundo enantiômero que eluiu (53 mg) da separação de isômeros por SFC quiral descrita no Exemplo 18 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C33H36F3N5O6S, 687,2; m/z encontrada, 688,3 [M+H]+. Exemplo 20: Ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-
(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico e seu sal de ácido trifluoroacético.
[0732] DMF (1,4 mL) foi adicionado a uma mistura de 5,5-dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 4, 67 mg, 0,28 mmol) e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 24 mg, 0,60 mmol) sob nitrogênio a 0°C. Após 10 mi- nutos, uma solução de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila (Intermediário 31, 0,7 mL, 0,4 M em DMF, 0,3 mmol) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (0,84 mL) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Uma porção adicional de hidróxido de sódio aquoso 1 M (0,56 mL) foi adicionada e a reação foi agitada novamente de um dia para o outro à temperatura am- biente. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA). As frações puras resultantes da HPLC ácida preparativa foram coletadas e liofilizadas até a secura para produzir o composto do título (108,2 mg, 67%) como seu sal de ácido trifluoroacético. MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,4 [M+H]+. Exemplo 21: Ácido (*S)- 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0733] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)pro- panoico (Exemplo 20, 108,2 mg) foi separada por SFC quiral (fase es- tacionária: Chiralcel OJ-H 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH) para produzir dois diastereoisômeros. O primeiro isô- mero de eluição (44 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,0. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 – 8,16 (m, 2H), 7,30 – 7,24 (m, 2H), 7,04 – 6,98 (m, 2H), 6,98 – 6,92 (m, 1H), 6,87 – 6,80 (m, 1H), 4,82 – 4,69 (m, 2H), 4,64 – 4,44 (m, 2H), 4,38 – 4,29 (m, 1H), 4,23 – 4,12 (m, 1H), 3,65 – 3,50 (m, 2H), 3,33 – 3,24 (m, 1H), 3,10 – 2,89 (m, 2H), 2,89 – 2,75 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,00 – 1,88 (m, 1H), 1,85 – 1,73 (m, 1H), 1,62 – 1,43 (m, 3H), 1,30 – 1,22 (m, 1H), 1,22 – 1,13 (m, 1H). Exemplo 22: Ácido (*R)- 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0734] O segundo isômero que eluiu (41 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 21 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada,
575,0. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,35 – 7,30 (m, 2H), 7,11 – 7,06 (m, 3H), 6,80 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,64 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,61 – 4,53 (m, 1H), 4,39 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,66 – 3,59 (m, 1H), 3,56 – 3,49 (m, 1H), 3,32 – 3,24 (m, 1H), 3,18 – 3,04 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,00 – 1,92 (m, 1H), 1,83 – 1,75 (m, 1H), 1,65 – 1,58 (m, 4H), 1,47 – 1,40 (m, 1H). Exemplo 23: Ácido 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[0735] DMF (0,75 mL) foi adicionado a uma mistura de 5,5-dióxido de (*R)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 12, 75 mg, 0,29 mmol) e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 38 mg, 0,95 mmol) sob nitro- gênio a 0°C. Após 10 minutos, uma solução de 3-(3-(clorometil)-4-metil- fenil)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila (Intermediário 32, 0,75 mL, 0,4 M em DMF, 0,29 mmol) foi adi- cionada e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA). As frações puras resultantes da HPLC ácida preparativa foram coletadas e liofilizadas até a secura para fornecer o composto do título. (104,7 mg, 59%). MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O5S, 602,2; m/z encontrada, 603,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,37 – 8,30 (m, 1H), 8,21 – 8,16 (m, 1H), 7,54 – 7,49 (m, 0,5H), 7,49 – 7,44 (m,
0,5H), 7,44 – 7,40 (m, 0,5H), 7,40 – 7,34 (m, 0,5H), 7,31 – 7,28 (m, 0,5H), 7,21 – 7,17 (m, 0,5H), 7,09 – 7,02 (m, 1,5H), 7,00 – 6,93 (m, 1H), 6,87 – 6,83 (m, 0,5H), 4,96 – 4,86 (m, 1H), 4,72 – 4,63 (m, 0,5H), 4,58 – 4,49 (m, 1,5H), 4,47 – 4,40 (m, 0,5H), 4,34 – 4,16 (m, 2H), 3,88 – 3,82 (m, 0,5H), 3,81 – 3,63 (m, 5H), 3,30 – 3,18 (m, 1,5H), 3,18 – 3,04 (m, 1H), 3,04 – 2,91 (m, 1,5H), 2,80 (s, 1,5H), 2,69 (s, 1,5H), 2,20 (s, 1,5H), 2,12 (s, 1,5H), 1,40 – 1,24 (m, 4H). Exemplo 24: Ácido (*S)- 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hi- dro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico.
[0736] A mistura de isômeros de ácido 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hi- dro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico (Exemplo 23, 104,7 mg) foi separada por SFC qui- ral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 2 x 25 cm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH) para produzir dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (34 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calcu- lada para C31H34N6O5S, 602,2; m/z encontrada, 603,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 – 8,26 (m, 1H), 8,11 – 8,06 (m, 1H), 7,46 – 7,42 (m, 1H), 7,40 – 7,36 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,08 – 7,02 (m, 2H), 6,89 – 6,84 (m, 1H), 4,95 – 4,89 (m, 1H), 4,59 – 4,49 (m, 2H), 4,38 – 4,31 (m, 1H), 4,28 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,93 – 3,85 (m, 1H), 3,76 – 3,59 (m, 5H), 3,26 – 3,20 (m, 1H), 3,20 – 3,11 (m, 1H), 3,01 – 2,88 (m, 2H), 2,82 (s,
3H), 2,08 (s, 3H), 1,35 – 1,29 (m, 2H), 1,29 – 1,23 (m, 2H). Exemplo 25: Ácido (*R)- 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hi- dro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico.
[0737] O segundo isômero que eluiu (36 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 24 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O5S, 602,2; m/z encontrada, 603,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,35 – 8,29 (m, 1H), 8,13 – 8,07 (m, 1H), 7,57 – 7,49 (m, 1H), 7,46 – 7,40 (m, 1H), 7,36 – 7,32 (m, 1H), 7,07 – 7,00 (m, 1H), 6,95 – 6,87 (m, 1H), 6,83 – 6,76 (m, 1H), 4,91 (dd, J = 11,9, 3,8 Hz, 1H), 4,75 – 4,69 (m, 1H), 4,66 – 4,54 (m, 2H), 4,39 – 4,34 (m, 1H), 4,18 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,83 – 3,70 (m, 5H), 3,35 – 3,27 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 13,5, 4,1 Hz, 1H), 3,11 – 3,04 (m, 1H), 3,01 – 2,93 (m, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,39 – 1,24 (m, 4H). Exemplo 26: Ácido (*S)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatia- zepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0738] Etapa A: (*S)-3-(3-((1,1-Dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxati- azepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Uma solução de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 26, 122 mg, 0,289 mmol), 1,1-dióxido de 2,3-di-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] (Intermediário 7, 87 mg, 0,36 mmol), e trifenilfosfina (116 mg, 0,444 mmol) em THF (4,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 minuto. DBAD (107 mg, 0,465 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (0 a 20% de acetato de etila/DCM, eluição gradiente) para produzir o composto do título (550 mg) que foi contaminado com subproduto de óxido de tri- fenilfosfina e o solvente restante. MS (ESI): massa calculada para C31H31F3N4O6S, 644,2; m/z encontrada, 645,3 [M+H]+.
[0739] Etapa B: Ácido ((*S)-3-(3-((1,1-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico. Hidróxido de sódio aquoso (1 M, 2,5 mL, 2,5 mmol) foi adicionado a uma solução de (*S)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatia- zepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (540 mg, 0,84 mmol) em THF (4 mL) e etanol (1 mL). A reação foi agitada à tempera- tura ambiente por 4 horas, então concentrada sob pressão reduzida para remover THF. Uma pequena quantidade de DMF foi adicionada para formar uma solução, e a reação foi purificada por HPLC básica preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água, NH4OH 20 mM). As frações puras resultantes da HPLC básica preparativa foram coletadas e liofili- zadas até a secura para produzir o composto do título (88,2 mg, 17%).
MS (ESI): massa calculada para C29H27F3N4O6S, 616,2; m/z encontrada, 617,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,60 – 7,55 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,34 – 7,29 (m, 1H), 7,25 – 7,22 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,98 – 6,93 (m, 2H), 4,91 – 4,84 (m, 1H), 4,71 – 4,63 (m, 2H), 4,52 – 4,45 (m, 1H), 4,32 – 4,22 (m, 3H), 3,87 – 3,80 (m, 1H), 3,76 – 3,70 (m, 1H), 3,08 – 3,01 (m, 1H), 2,96 – 2,88 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). Exemplo 27: Ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0740] Etapa A: (*S)-3-(4-Metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. O composto do título (254 mg, 85%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 26, etapa A, em que 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepina] (Intermediário 8) foi usado em vez de 1,1-dióxido de 2,3-di-hi- droespiro[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] (Intermediário 7) e (0 a 80% acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) foi usado para croma- tografia em coluna flash em vez de (0 a 20% de acetato de etila/DCM, eluição gradiente). MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N5O5S, 643,2; m/z encontrada, 644,2 [M+H]+.
[0741] Etapa B: Ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe-
nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
Hidróxido de sódio aquoso (1 M, 1,2 mL, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução de (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (254 mg, 0,395 mmol) em THF (2 mL) e etanol (0,2 mL). A reação foi agitada a 50 °C durante 1 hora, então concentrada sob uma corrente de nitrogênio para remover THF.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicio- nada até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resul- tante foi separada.
A camada aquosa foi extraída com DCM.
Essas ex- trações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O produto foi purificado por HPLC básica prepa- rativa (XBridge C18, acetonitrila-água, NH4OH 20 mM). As frações puras resultantes da HPLC básica preparativa foram coletadas e liofilizadas até a secura para produzir o composto do título (125 mg, 51%). MS (ESI): massa calculada para C29H28F3N5O5S, 615,2; m/z encontrada, 616,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,34 – 8,32 (m, 1H), 8,10 – 8,07 (m, 1H), 7,24 – 7,20 (m, 1H), 7,16 – 7,09 (m, 3H), 4,80 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,26 – 4,12 (m, 2H), 3,64 – 3,49 (m, 1H), 3,10 – 2,96 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 0,97 – 0,85 (m, 2H), 0,64 – 0,52 (m, 2H). Exemplo 28: Ácido 3-(3-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0742] Etapa A: 7-Bromo-3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina. Anidrido 2,2-difluoroacético (34,50 g, 197,9 mmol) foi adicio- nado lentamente a 4-bromo-2-hidrazinil-3-metilpiridina (Intermediário 23, 2,00 g, 9,99 mmol). A reação começou a refluxar e os sólidos se tornaram amarelos, mas dentro de 5 minutos a reação ficou homogênea. A mistura de reação foi aquecida até 50°C. Após 18 horas, a mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida. Acetato de etila (100 mL) foi adicio- nado, seguido de solução aquosa saturada de NaHCO3 até o pH atingir cerca de 7 a 8. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencial- mente com água e solução de salmoura, secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (2,5 g, 96%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C8H6BrF2N3, 261,0; m/z encon- trada, 262,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 2H), 2,76 (d, J = 0,8 Hz, 3H).
[0743] Etapa B: (E)-3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)acrilato de etila. Uma mistura contendo 7-bromo-3-(difluoro- metil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (2,50 g, 9,54 mmol), (E)-3- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)acrilato de etila (2,66 g, 11,77 mmol), carbonato de potássio (2,64 g, 19,1 mmol), dicloro[1,1'-bis(difenil- fosfino)ferroceno]paládio(II), complexo com diclorometano (1:1) (705 mg, 0,96 mL) em 1,4-dioxano (33 mL) e água (10 mL) foi espargido com N2 durante 15 minutos. A mistura foi, então, resfriada até 90°C. Após uma hora, a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e filtrada através de terra diatomácea como Celite® e lavada com acetato de etila (100 mL). Água foi adicionada ao filtrado e as camadas foram separadas.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila em éter de petróleo) para fornecer o composto do título (1,58 g, 59%) como um sólido marrom. MS (ESI): massa calculada para C13H6F2N3O2, 281,3; m/z encontrada, 282,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,07 (m, 2H), 6,51 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0744] Etapa C: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila. TEA (1,18 mL, 8,50 mmol) e [Rh(COD)Cl]2 (143 mg, 0,29 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma pasta aquosa de (E)-3-(3-(difluorometil)-8-me- til-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)acrilato de etila (1,58 g, 5,62 mmol) e ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borônico (1,41 g, 8,50 mmol) em 1,4- dioxano (30 mL) e água (15 mL). A mistura de reação foi aquecida até 95 °C. Após 45 minutos, a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e uma mistura de acetato de etila/água foi adicionada e a mis- tura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente or- gânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (1,80 g, 79%) como uma espuma amarela. MS (ESI): massa calculada para C21H23F2N3O3, 403,4; m/z en- contrada, 404,2 [M+H]+.
[0745] Etapa D: 3-(3-((3-Ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,72 mL, 3,67 mmol) foi adicio- nado a uma mistura de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (900 mg, 2,23 mmol), 5,5-dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila (Intermediário 9, 882 mg, 3,17 mmol) e trifenilfosfina (868 mg, 3,31 mmol) em THF (25 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adi- cionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extra- ída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. Os extratos orgânicos foram secos com Na2SO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (1,40 g, 95%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C33H35F2N7O4S, 663,7; m/z encontrada, 664,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,27 - 8,14 (m, 2H), 7,24 - 7,09 (m, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 1H), 6,86 (dd, J = 9,9, 7,2 Hz, 1H), 4,95 (ddd, J = 8,6, 7,1, 4,0 Hz, 1H), 4, 70 - 4,60 (m, 1 H), 4,50 (dd, J = 14,6, 11,8 Hz, 1 H), 4,34 (ddt, J = 13,9, 9,7, 4,9 Hz, 1 H), 4,22 - 4,02 (m, 4 H), 3,38 - 3,07 (m, 4 H), 3,02 (ddd, J = 15,7, 8,7, 5,5 Hz, 1 H), 2,83 (d, J = 7,6 Hz, 3 H), 2,24 (d, J = 10,5 Hz, 3 H), 1,74 - 1,68 (m, 1 H), 1,64 - 1,43 (m, 1 H), 1,47 - 1,31 (m, 1 H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3 H), 1,18 (td, J = 7,2, 2,0 Hz, 3 H).
[0746] Etapa E: Ácido 3-(3-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil-
fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
Uma mistura contendo 3-(3-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noato de etila (1,40 g, 2,10 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (10,0 mL, 10,0 mmol), e THF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica re- sultante foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e so- lução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 10% de MeOH/DCM, eluição gradiente) para for- necer o composto do título (1,27 g, 95%) como uma espuma branca.
MS (ESI): massa calculada para C31H31F2N7O4S, 635,6; m/z encontrada, 636,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd, J = 2,2, 1,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,21 – 8,09 (m, 1H), 7,14 (ddt, J = 15,9, 7,2, 4,2 Hz, 3H), 6,90 (dd, J = 11,4, 7,3 Hz, 1H), 4,99 – 4,90 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,57 (s, 3H), 4,48 (t, J = 14,5 Hz, 1H), 4,33 (tt, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 24,2, 14,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 13,3, 3,5 Hz, 1H), 3,31 – 3,19 (m, 1H), 3,19 (dt, J = 6,1, 4,4 Hz, 1H), 3,20 – 3,12 (m, 1H), 3,07 (dt, J = 16,0, 8,9 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,23 (d, J = 12,8 Hz, 3H), 1,77 – 1,61 (m, 3H), 1,55 – 1,41 (m, 1H), 1,36 (m, 1H). Exemplo 29: Ácido (*R)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0747] A mistura de 4 diastereoisômeros de ácido 3-(3-((3-ciano- 5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tia- diazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 28, 1,27 g) foi se- parada usando-se dois métodos de separação quiral.
A mistura de 4 diastereômeros foi inicialmente submetida ao método de separação qui- ral I: SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 45% de CO2, 55% de EtOH) para fornecer o Exemplo 29 e o Exemplo 30 e uma mistura dos dois diastereômeros restantes (Exem- plo 31 e Exemplo 32). A mistura do Exemplo 31 e do Exemplo 32 foi subsequentemente separada com o uso do método de separação quiral II: SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IG 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para produzir o Exemplo 31 e o Exemplo 32. A separação dos isômeros pelo método de separação qui- ral, a ordem de eluição e a estereoquímica designada são mostrados abaixo na Tabela 2. Quando a configuração estereoquímica é escrita como, por exemplo, (*R, *S), com a primeira configuração, (*R), corres- ponde à configuração no carbono 3-propanoico e a segunda configura- ção, (*S), corresponde à estereoquímica no sultam.
A caracterização de ácido (*R)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exem- plo 29) é como se segue: MS (ESI): massa calculada para C31H31F2N7O4S, 635,6; m/z encontrada, 636,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,14 (d,
J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 – 7,06 (m, 3H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,35 (dt, J = 13,4, 4,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 13,3, 3,5 Hz, 1H), 3,34 (s, 2H), 3,26 – 3,11 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 15,6, 6,8 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 15,6, 8,9 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,77 – 1,70 (m, 1H), 1,65 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,56 – 1,42 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Tabela 2: Método de separação quiral, ordem de eluição e estereoquí- mica designada para os Exemplos 29 a 32 Exemplo n° Método de separação quiral/ordem de eluição Configuração 29 Método I, primeira eluição (*R, *S) 30 Método I, segunda eluição (*R, *R) 31 Método II, primeira eluição (*S, *S) 32 Método II, segunda eluição (*S, *R) Exemplo 30: Ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0748] O composto do título (351 mg) foi obtido conforme descrito no Exemplo 29 e na Tabela 2: MS (ESI): massa calculada para C31H31F2N7O4S, 635,6; m/z encontrada, 636,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,21 – 7,07 (m, 4H), 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,62 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,30 (dt, J = 13,7, 5,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,32 – 3,09 (m, 2H), 3,01 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (dt, J = 15,3, 5,7 Hz, 1H), 1,64 – 1,57 (m, 1H), 1,54 – 1,41 (m, 3H), 1,04 (s, 1H).
Exemplo 31: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0749] O composto do título (199 mg) foi obtido conforme descrito no Exemplo 29 e na Tabela 2: MS (ESI): massa calculada para C31H31F2N7O4S, 635,6; m/z encontrada, 636,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,13 (ddd, J = 23,3, 5,8, 3,6 Hz, 3H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 9,0, 6,6 Hz, 1H), 4,71 – 4,63 (m, 1H), 4,57 (s, 3H), 4,47 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,35 (dt, J = 13,5, 4,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 13,3, 3,6 Hz, 1H), 3,26 – 3,11 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 15,9, 9,1 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,74 (s, 2H), 1,64 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 1,54 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,52 – 1,41 (m, 1H), 1,00 (d, J = 5,9 Hz, 1H). Exemplo 32: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0750] O composto do título (260 mg) foi obtido conforme descrito no Exemplo 29 e na Tabela 2: MS (ESI): massa calculada para C31H31F2N7O4S, 635,6; m/z encontrada, 636,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,21 – 7,07 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,62 (dd, J = 12,0, 5,2 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,30 (dt, J = 13,7, 5,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,49 (s, 1H), 3,32 – 3,09 (m, 5H), 3,01 (s, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (dt, J = 15,3, 5,7 Hz, 1H), 1,64 – 1,57 (m, 1H), 1,54 – 1,41 (m, 3H), 1,04 (s, 1H). Exemplo 33: Ácido 3-(6-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0751] Etapa A: 3-(6-(Acetoximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Uma mistura de 8-metil-7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 30, 500 mg, 1,53 mmol), (Z)-3-(6-(acetoximetil)-5-metilpiridin-2-il)acrilato de etila (Inter- mediário 15, 268 mg, 1,02 mmol), carbonato de potássio (434 mg, 3,14 mmol), [Rh(COD)Cl]2 (51 mg, 0,10 mmol), THF (6 mL) e propan-2-ol (0,08 mL) foi espargido com N2 durante 15 minutos. A mistura foi, então, aquecida até 95 °C. Após uma hora, a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, filtrada através de terra diatomácea como Ce- lite®, que foi enxaguada com acetato de etila (10 mL). Salmoura foi adi- cionada ao filtrado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequenci- almente com água e salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concen- tradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de EtOAc/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (125 mg, 26%) como um sólido marrom avermelhado. MS (ESI): massa calculada para C22H23F3N4O4, 464,4; m/z encontrada, 465,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,6, 3,9 Hz, 2H), 5,31 – 5,21 (m, 2H), 5,13 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,05 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,42 (dd, J = 16,5, 8,0 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 16,5, 7,4 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0752] Etapa B: 3-(6-(Hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Car- bonato de potássio (304 mg, 2,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(acetoximetil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de etila (390 mg, 0,868 mmol) em THF (10 mL) e etanol (7 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi aque- cida até 50 °C. Após 16 horas, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencial- mente com água e salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de EtOAc/hexanos, eluição gradiente) para for- necer o composto do título (700 mg, 96%) como um óleo transparente. MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3, 421,4; m/z encontrada, 422,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 1,9, 0,9 Hz, 1H), 7,11 - 6,98 (m, 3H), 4,93 (dd, J = 9,3, 6,5 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 4,11 - 3,96 (m, 3H), 3,76 (p, J = 5,0 Hz,
1H), 3,13 (dd, J = 15,9, 6,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[0753] Etapa C: 3-(6-((3-Ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (264 mg, 1,15 mmol) foi adici- onado a uma mistura de 3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (320 mg, 0,76 mmol), 5,5-dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila (Intermediário 9, 253 mg, 0,91 mmol) e trifenilfosfina (299 mg, 1,14 mmol) em THF (25 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adi- cionados. Uma mistura bifásica foi separada e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencial- mente com água e salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentra- das sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de EtOAc/hexanos, eluição gradiente) para for- necer o composto do título (510 mg, 98%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H33F3N8O4S, 682,7; m/z encontrada, 683,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (t, J = 2,3 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 8,9, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,2, 5,1 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 17,0, 7,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,25 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 22,9, 7,8 Hz, 1H), 5,03 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 4,86 - 4,64 (m, 2H), 4,54 - 4,39 (m, 1H), 4,26 (dd, J = 26,6, 14,9 Hz, 1H), 4,15 - 3,96 (m, 1H), 3,68 (dd, J = 12,8, 3,6 Hz, 1H), 3,62 - 3,47 (m, 2H), 3,47 - 3,27 (m, 2H), 3,04 (ddd, J = 28,8, 16,4, 7,4 Hz, 1H), 2,88 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 2,25 (d, J = 24,5 Hz, 4H), 1,79 (qt, J = 15,2, 5,6 Hz, 3H), 1,62 (dq, J = 10,7, 5,4 Hz, 1H), 1,58 - 1,41 (m, 1H), 1,15 (td, J = 7,1, 1,0 Hz, 3H).
[0754] Etapa D: Ácido 3-(6-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-
hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
Uma mistura contendo 3-(6-((3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de etila (510 mg, 0,75 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (2,2 mL, 2,2 mmol), e THF (3 mL) foi agitada à tempera- tura ambiente de um dia para o outro.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura.
As camadas orgânicas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 10% de MeOH/DCM, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (477 mg, 97%) como uma espuma branca.
MS (ESI): massa calculada para C30H29F3N8O4S, 654,2; m/z encontrada, 655,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,14 (s, 1H), 8,46 (dd, J = 4,5, 2,2 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 10,3, 2,2 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,6, 7,1 Hz, 1H), 7,50 – 7,37 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 21,8, 7,8 Hz, 1H), 5,05 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 4,88 – 4,68 (m, 2H), 4,49 (tt, J = 13,1, 4,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,78 (dd, J = 12,9, 3,5 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 16,6, 8,3 Hz, 1H), 3,63 – 3,31 (m, 3H), 3,17 – 3,01 (m, 1H), 2,86 (d, J = 4,1 Hz, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,82 (dq, J = 13,8, 6,6 Hz, 2H), 1,79 – 1,63 (m, 1H), 1,67 – 1,59 (m, 1H), 1,63 – 1,44 (m, 1H). Exemplo 34: Ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0755] A mistura de 4 diasteroisômeros de ácido 3-(6-((3-ciano-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadia- zepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 33) foi separada usando-se dois métodos de separação quiral.
A mistura de 4 diastereô- meros foi inicialmente submetida ao método de separação quiral III: SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 45% de CO2, 55% de EtOH) para fornecer o Exemplo 34 e o Exemplo 35 e uma mistura dos dois diastereômeros restantes (Exemplo 36 e Exemplo 37). A mistura do Exemplo 36 e do Exemplo 37 foi subsequen- temente separada com o uso do método de separação quiral IV: SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AS-H, 5 µm, 250 x 20 mm, fase mó- vel: 70% de CO2, 30% de EtOH) para produzir o Exemplo 36 e o Exem- plo 37. O método de separação quiral, a ordem de eluição e a estereo- química designada são mostrados abaixo na Tabela 3. Quando a confi- guração estereoquímica é escrita como, por exemplo, (*R, *S), com a primeira configuração, (*R), corresponde à configuração no carbono 3- propanoico e a segunda configuração, (*S), corresponde à estereoquí- mica no sultam.
A caracterização de ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-ciano-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadia- zepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (264 mg) é como se segue: MS (ESI): massa calculada para C30H29F3N8O4S, 654,2; m/z encontrada, 655,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,85 – 4,76 (m, 2H), 4,50 (dt, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,75 (dd, J = 12,7, 3,5 Hz, 1H), 3,63 (dd, J = 16,6, 8,2 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J = 14,0, 9,1, 5,6 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 16,5, 6,6 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,86 – 1,77 (m, 3H), 1,63 (dd, J = 12,8, 7,0 Hz, 3H), 1,48 (d, J = 18,2 Hz, 1H). Tabela 3: Método de separação quiral, ordem de eluição e estereoquí- mica designada para os Exemplos 34 a 37 Exemplo n° Método de separação quiral/ordem de eluição Configuração 34 Método III, primeira eluição (*S, *S) 35 Método III, segunda eluição (*S, *R) 36 Método IV, primeira eluição (*R, *R) 37 Método IV, segunda eluição (*R, *S) Exemplo 35: Ácido (*S)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0756] O composto do título (114 mg) foi obtido conforme descrito no Exemplo 34 e na Tabela 3: MS (ESI): massa calculada para C30H29F3N8O4S, 654,2; m/z encontrada, 655,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 4,47 (dt, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,72 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,54 – 3,35 (m, 4H), 3,05 (dd, J = 16,4, 7,2 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,80 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,80 (s, 2H), 1,81 – 1,70 (m, 1H), 1,59 – 1,45 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H).
Exemplo 36: Ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0757] O composto do título (95 mg) foi obtido conforme descrito no Exemplo 34 e na Tabela 3: MS (ESI): massa calculada para C30H29F3N8O4S, 654,2; m/z encontrada, 655,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 7,8, 0,8 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,07 – 5,00 (m, 1H), 4,80 (dd, J = 16,4, 10,8 Hz, 2H), 4,51 (dt, J = 13,6, 4,8 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 3,78 – 3,68 (m, 2H), 3,64 (dd, J = 16,5, 8,3 Hz, 1H), 3,56 – 3,47 (m, 1H), 3,37 (ddd, J = 13,5, 9,1, 5,7 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,5, 6,5 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,86 – 1,78 (m, 4H), 1,64 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H). Exemplo 37: Ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0758] O composto do título (128 mg) foi obtido conforme descrito no Exemplo 34 e na Tabela 3: MS (ESI): massa calculada para C30H29F3N8O4S, 654,2; m/z encontrada, 655,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 – 7,42 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,80 – 4,71 (m, 2H), 4,47 (dt, J = 13,5, 4,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,73 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,56 – 3,33 (m, 4H), 3,08 (dd, J = 16,5, 7,3 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,85 – 1,70 (m, 4H), 1,58 – 1,45 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 1H). Exemplo 38: Ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0759] Etapa A: 7-((6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)clorometil)-8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. Uma solução 1,3 M de complexo de cloreto de isopropilmagnésio-cloreto de lítio em THF (8 mL, 10,4 mmol) foi adicionada por gotejamento a uma solução sob agitação de 7-iodo-8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 53, 3,3 g, 10,1 mmol) em THF (25 mL) a ‒20 °C. Após 15 minutos, a solução de Grignard foi adicionada por cânula a uma solução sob agitação de 6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)me- til)-5-metilpicolinaldeído (Intermediário 57, 2,5 g, 9,2 mmol) em THF (25 mL) a ‒20 °C. Após 20 minutos, tempo durante o qual a temperatura do banho subiu para ‒10 °C, metanol (5 mL) foi adicionado. O frasco de fundo redondo foi removido do banho gelado e deixado aquecer até a temperatura ambiente. O pH da mistura foi ajustado para 7 pela adição de uma solução aquosa de HCl 1 M que foi, então, particionada entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila que resultou em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer um óleo amarelo. O óleo foi dissolvido em diclorometano (44 mL) e então resfriado em um banho de gelo-água; quando 2,6-di-terc-butilpiridina (3 mL, 13,4 mmol) e cloreto de tionila (0,9 mL, 12,4 mmol) foram adicionados sequen- cialmente. O frasco de fundo redondo foi removido do banho de resfria- mento e deixado aquecer até a temperatura ambiente durante 45 minu- tos. Uma solução aquosa saturada de NaHCO3 foi adicionada até ajustar o pH da mistura para 7. A mistura foi, então, vertida em água e a camada aquosa extraída com diclorometano que resultou em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (hexanos-acetato de etila) para produ- zir o composto do título (3,87 g, 87%). MS (ESI): massa calculada para C22H28ClF3N4OSi, 484,2; m/z encontrada, 485,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,55 – 7,45 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 4,72 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 0,79 (s, 9H) ‒0,06 (s, 3H), ‒0,09 (s, 3H).
[0760] Etapa B: 3-(6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de metila. Tribrometo de índio (151 mg, 0,426 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 7-((6-(((terc-butildimetilsi- lil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)clorometil)-8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (730 mg, 1,5 mmol) e metil trimetilsilil dime- tilceteno acetal (1,3 mL, 6,0 mmol) em diclorometano (7,5 mL). Após 16 horas, acetato de etila e solução aquosa saturada de NaCl foram adici- onados e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer um resíduo. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna flash (hexanos-acetato de etila) para produzir o com- posto do título que foi contaminado com outros subprodutos (406 mg). Esse material foi levado para a etapa seguinte sem adicional purificação de caracterização. MS (ESI): massa calculada para C27H37F3N4O3Si, 550,3; m/z encontrada, 551,2 [M+H]+.
[0761] Etapa C: 3-(6-(Hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. Uma solução 1 M de TBAF em THF (1,2 mL, 1,2 mmol) foi adici- onada a uma solução em agitação do 3-(6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)me- til)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila impuro (406 mg) em THF (4 mL). Após 5 minutos, a mistura de reação foi particionada entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgâ- nica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura sob pres- são reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado através de RP-HPLC (coluna SunFire Prep C18OBD, 5 µM, 30 x 250 mm, e eluiu com acetonitrila-água com 0,05% de TFA. As frações puras foram com- binadas e liofilizadas para produzir o composto do título como um pó es- branquiçado (197 mg, 61%). MS (ESI): massa calculada para C21H23F3N4O3, 436,2; m/z encontrada, 437,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 - 7,43 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,71 - 4,63 (m, 1H), 4,60 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,22 (s, 3H).
[0762] Etapa D: 3-(6-((1',1'-Dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-
2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-terc-butila (135 mg, 0,587 mmol) foi adicionado em uma porção a uma mistura em agitação con- tendo 3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (197 mg, 0,451 mmol), 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 36, 160 mg, 0,592 mmol), e trifenilfosfina (151 mg, 0,576 mmol) em THF (3 mL) e DMF (2 mL). Após 12 horas, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada até a secura sob pressão reduzida para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado através de três etapas cro- matográficas sequenciais: primeiro por cromatografia em coluna flash (hexanos-acetato de etila), segundo por cromatografia em coluna flash (diclorometano-metanol) e terceiro por RP-HPLC (coluna XBridge Prep OBD C18, 5 µm, 50 x 250 mm, eluente: NH3-acetonitrila aquosa a 20 mM) para produzir o composto do título como uma espuma branca (250 mg, 80%). MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O6S, 688,2; m/z encontrada, 689,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,58 – 8,54 (m, 1H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,53 – 7,49 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,68 – 4,49 (m, 2H), 3,94 – 3,70 (m, 4H), 3,66 – 3,54 (m, 2H), 3,51 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,80 – 1,53 (m, 4H), 1,38 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
[0763] Etapa E: Ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiri- din-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (250 mg, 0,363 mmol), solução aquosa de hidróxido de lítio 2 M (1,5 mL, 3 mmol), THF (3 mL), e metanol (3 mL) foi agitada a 60 °C.
Após 12 horas, a mistura de reação foi resfriada até a temperatura ambiente, diluída com água, e levada para pH 4 a 5 mediante a adição por gotejamento de solução aquosa de HCl 1 M.
A mistura foi extraída com acetato de etila que re- sultou em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas, e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer uma mistura de isômeros de ácido 3-(6-((1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (245 mg). Os isômeros foram separados por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H, 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 80% de CO2, 20% de EtOH) para produzir dois enantiômeros.
O primeiro isômero de eluição (115 mg) foi desig- nado (*S). MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O6S, 674,2; m/z encontrada, 675,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 8,58 - 8,54 (m, 1H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,91 - 3,69 (m, 4H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,51 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). Exemplo 39: Ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0764] O segundo isômero que eluiu (112 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 38 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O6S, 674,2; m/z encontrada, 675,1 [M+H]+; RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 8,56 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,21 - 8,18 (m, 1H), 7,78 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 - 7,42 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,99 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 3,92 - 3,69 (m, 4H), 3,65 - 3,52 (m, 2H), 2,78 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,63 - 1,51 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). Exemplo 40: Ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico.
[0765] Etapa A: 3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Uma solução de 3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 55, 145 mg, 0,36 mmol), 1',1'-dióxido de
2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 36, 146 mg, 0,54 mmol), e trifenilfosfina (153 mg, 0,58 mmol) em THF (2 mL) e DMF (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (131 mg, 0,57 mmol) foi adicionado e a solu- ção foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi, então, concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (0 a 10% de MeOH/DCM, eluição gradi- ente) para produzir o composto do título (174 mg, 74%). MS (ESI): massa calculada para C35H41N5O6S, 659,3; m/z encontrada, 660,4 [M+H]+.
[0766] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoico. Hidróxido de lítio aquoso 2 M (0,54 mL, 1,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-ciclopropil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoato de metila (70 mg, 0,1 mmol) em MeOH (0,6 mL). A reação foi agitada a 75°C de um dia para o outro e, então, dei- xada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Es- sas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto, (35 mg), foi purificado por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA). MS (ESI): massa calculada para C34H39N5O6S, 645,2; m/z en- contrada, 646,3 [M+H]+. Exemplo 41: Ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri-
din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico.
[0767] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-ciclopropil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoico (Exemplo 40) foi separada por SFC quiral (Chiralcel OJ-H, 2 x 25 cm, fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH com 0,1% de dietilamina) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (11 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calcu- lada para C34H39N5O6S, 645,3; m/z encontrada, 646,2. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 – 8,44 (m, 1H), 8,22 – 8,17 (m, 1H), 7,85 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,25 – 7,22 (m, 1H), 7,21 – 7,15 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,56 – 4,35 (m, 2H), 4,06 – 3,92 (m, 2H), 3,67 – 3,32 (m, 4H), 2,77 – 2,65 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,04 – 1,94 (m, 1H), 1,59 (d, J = 32,5 Hz, 2H), 1,50 – 1,02 (m, 9H). Exemplo 42: Ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico.
[0768] O segundo isômero que eluiu (11 mg) da separação de isôme- ros por SFC quiral descrita no Exemplo 41 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C34H39N5O6S, 645,3; m/z encontrada, 646,2. RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 – 8,44 (m, 1H), 8,23 – 8,15 (m, 1H), 7,95 – 7,78 (m, 1H), 7,26 – 6,90 (m, 5H), 4,98 – 4,81 (m, 1H), 4,60 – 4,33 (m, 2H), 4,09 – 3,89 (m, 2H), 3,77 – 3,28 (m, 4H), 2,88 – 2,53 (m, 6H), 2,23 (s, 3H), 2,06 – 1,93 (m, 1H), 1,69 – 1,51 (m, 2H), 1,49 – 0,95 (m, 9H). Exemplo 43: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiri- din-3-il)-2,2-dimetilpropanoico.
[0769] Etapa A: 3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropano- ato de metila. Uma solução de 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil- propanoato de metila (Intermediário 56, 0,68 g, 1,7 mmol), 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]
(Intermediário 36, 0,68 g, 2,5 mmol), e trifenilfosfina (0,70 g, 2,7 mmol) em THF (16 mL) e DMF (12 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (0,61 g, 2,7 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada por 30 minutos. A mistura foi, então, concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de EtOAc/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (1,1 g, 91%). MS (ESI): massa calculada para C34H40N6O6S, 660,3; m/z encon- trada, 661,3 [M+H]+.
[0770] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiri- din-3-il)-2,2-dimetilpropanoico. Hidróxido de lítio aquoso 2 M (2,6 mL, 5,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiri- din-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (350 mg, 0,53 mmol) em MeOH (3 mL). A mistura de reação foi agitada a 75°C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir aproximadamente 6. DCM foi, então, adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada e a ca- mada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas, concentradas até a secura sob pressão reduzida e pu- rificadas por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA). As frações que continham o produto de tal HPLC ácida preparativa foram coletadas e liofilizadas até a secura para produzir o composto do título (241 mg). MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O6S, 646,2; m/z encontrada, 647,2 [M+H]+. Exemplo 44: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiri- din-3-il)-2,2-dimetilpropanoico.
[0771] A mistura de ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiri- din-3-il)-2,2-dimetilpropanoico (Exemplo 43) foi separada por SFC quiral (Chiralcel OJ-H, 2 x 25 cm, fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH com 0,1% de dietilamina) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (47 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calcu- lada para C33H38N6O6S, 646,2; m/z encontrada, 647,2. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 – 8,43 (m, 2H), 8,23 – 8,15 (m, 1H), 7,61 (s, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,26 – 7,21 (m, 1H), 5,06 – 4,94 (m, 1H), 4,62 – 4,46 (m, 1H), 4,44 – 4,29 (m, 1H), 4,08 – 3,90 (m, 2H), 3,69 – 3,37 (m, 6H), 2,95 – 2,79 (m, 4H), 2,79 – 2,67 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 1,61 – 1,26 (m, 11H). Exemplo 45: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiri- din-3-il)-2,2-dimetilpropanoico.
[0772] O segundo isômero que eluiu (54 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 44 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O6S, 646,2; m/z encontrada, 647,3. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 8,24 – 8,15 (m, 1H), 7,70 – 7,53 (m, 2H), 7,50 – 7,41 (m, 1H), 7,28 – 7,22 (m, 1H), 5,06 – 4,92 (m, 1H), 4,65 – 4,48 (m, 1H), 4,42 – 4,26 (m, 1H), 4,14 – 3,90 (m, 2H), 3,67 – 3,37 (m, 6H), 2,93 – 2,36 (m, 8H), 1,63 – 1,26 (m, 11H). Exemplo 46: Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoico.
[0773] Etapa A: 3-(3-((7’-Cloro-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina- 7-il)propanoato de metila. A um frasco de fundo redondo de 100 mL sob N2 adicionou-se 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (In- termediário 48, 630 mg, 1,45 mmol), 1’,1’-dióxido de 7'-cloro- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 68, 618 mg, 2,01 mmol,), trifenilfosfina (561 mg, 2,14 mmol), tetra-hidrofurano (7,5 mL) e DMF (7,5 mL). Após a mistura ficar homogênea, adicionou-se azodicarboxilato de di-isopropila (0,48 mL, 2,4 mmol) e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi vertida em solução saturada de bicarbonato de sódio e extraída com acetato de etila. Essas extra- ções resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: acetato de etila/DCM 1:1) para produzir o composto do título (760 mg, 73%). MS (ESI): massa calculada para C33H35ClF3N5O6S, 721,2; m/z encontrada, 722,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05-7,03 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,47 - 4,33 (m, 2H), 3,98 - 3,91 (m,2H), 3,58 - 3,47 (m, 6H), 3,37-3,33 (m,1H), 2,71 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,70 - 1,56 (m, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
[0774] Etapa B: 2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoato de metila. A um vaso de reação sob N2 adici- onou-se 3-(3-((7'-cloro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (200 mg, 0,28 mmol), 2-morfolinoetan-1-ol (101 µL, 0,83 mmol), Cs2CO3 (271 mg, 0,83 mmol) e tolueno (2,0 mL, que foram pre- viamente purgados com N2 por 30 minutos). RockPhos de Pd G3 (11,6 mg, 0,014 mmol) foi, então, adicionado a essa mistura e a mistura de reação foi purgada com N2 durante mais 5 minutos. A mistura de reação foi, então, aquecida até 90°C por 18 horas. Depois disso, a reação foi resfriada, particionada entre acetato de etila e água, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: MeOH/DCM
1:10) para produzir o composto do título (75 mg, 33%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C39H47F3N6O8S, 816,3; m/z en- contrada, 817,2 [M+H]+.
[0775] Etapa C: Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoe- tóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico. A um frasco adicionou-se 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propano- ato de metila (190 mg, 0,23 mmol), hidróxido de lítio (2 M, 0,8 mL, 1,6 mmol), MeOH (1,6 mL), THF (1,6 mL) e água (0,8 mL). A mistura foi aquecida até 75°C e agitada durante 6 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, o pH ajustado para cerca de 4 com HCl 2 M, vertida em água e extraída com acetato de etila (4X). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combina- das, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pres- são reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia flash (eluente: MeOH/DCM 1:10) para fornecer o composto do título (40 mg, 21%). MS (ESI): massa calculada para C38H45F3N6O8S, 802,3; m/z en- contrada, 803,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 - 7,92 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,17-7,14 (m, 1H), 7,13-7,08 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,50 - 4,30 (m, 4H), 3,93-3,83 (m, 2H), 3,69-3,52 (m, 7H), 3,40 (br s, 2H), 2,79 - 2,68 (m, 6H), 2,56 - 2,47 (m, 4H), 2,16 (s, 4H), 1,69 - 1,41 (m, 4H), 1,38 (s, 4H). Exemplo 47: Ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoico.
[0776] A mistura de enantiômeros de ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3- ((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 46, 40 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IG, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH) para produzir dois enantiômeros.
O primeiro isômero de eluição (11 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C38H45F3N6O8S, 802,3; m/z en- contrada, 803,1 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 3H), 7,11 - 7,07 (m, 1H), 6,63 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,60 - 4,51 (m, 1H), 4,48 - 4,38 (m, 3H), 4,04 - 3,86 (m, 2H), 3,82 - 3,37 (m, 8H), 2,86 (s, 3H), 2,82 - 2,75 (m, 2H), 2,60 - 2,54 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,65 - 1,49 (m, 4H), 1,46 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). Exemplo 48: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoico.
[0777] O segundo isômero que eluiu (12 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 47 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C38H45F3N6O8S, 802,3; m/z encontrada, 803,1 [M+H]+. Exemplo 49: Ácido 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoico.
[0778] O composto do título (20 mg, 30%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 46, em que 3-((2-(trimetilsilil)propan-2- il)óxi)propan-1-ol foi usado em vez de 2-morfolinoetan-1-ol na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C35H40F3N6O8S, 747,2; m/z encontrada, 748,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 1H), 7,16 - 7,08 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,50 - 4,32 (m, 4H), 3,93 - 3,79 (m, 2H), 3,73-3,67 (m, 3H), 3,62-3,35 (m, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,94 (q, J = 5,9 Hz, 3H), 1,60-1,52 (m, 3H), 1,45-1,37 (s, 4H), 1,28-1,20 (m,
4H). Exemplo 50: Ácido (*S) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-meti-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0779] A mistura de enantiômeros de ácido 3-(3-((7’-(3-hidroxipro- póxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil- 3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 49) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H, 5 µm, 250 x 30 mm, fase móvel: 75% de CO 2, 25% de EtOH) para pro- duzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (8 mg) foi de- signado (*S): MS (ESI): massa calculada para C 35H40F3N6O8S, 747,2; m/z encontrada, 748,1 [M+H] +.RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,01 - 7,95 (m, 1H), 7,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,09 - 6,98 (m, 2H), 6,56 - 6,52 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,48 - 4,34 (m, 4H), 3,94 - 3,83 (m, 2H), 3,75 - 3,55 (m, 4H), 3,37 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,04 - 1,93 (m, 2H), 1,61 - 1,45 (m, 3H), 1,37 (s, 4H), 1,27 (s, 3H). Exemplo 51: Ácido (*R) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)me- til)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoico.
[0780] O segundo isômero que eluiu (9 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 50 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C35H40F3N6O8S, 747,2; m/z encontrada, 748,1 [M+H]+. Exemplo 52: Ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico.
[0781] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoato de metila. Uma solução de 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-di- metilpropanoato de metila (Intermediário 49, 2,0 g, 4,8 mmol), 1',1'-dió- xido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepina] (Intermediário 36, 1,6 g, 6,0 mmol), e trifenilfosfina (1,8 g, 7,1 mmol) em THF (133 mL) e DMF (13 mL) foi agitada à temperatura am- biente durante 5 minutos. DBAD (1,9 g, 7,9 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 dias.
Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de reação e a ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resul- taram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (3 g, 93% de rendimento) que foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C33H37F2N5O6S, 669,2; m/z encontrada, 670,3 [M+H]+.
[0782] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoico. Hidróxido de lítio (0,65 g, 15,5 mmol) foi adi- cionado a uma solução de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoato de metila (3,0 g, 3,9 mmol) em MeOH (25 mL) e água (17 mL). A mistura de reação foi agitada a 75 °C de um dia para o outro então deixada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi então adicionada até o pH atingir 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extra- ída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em coluna flash (MeOH/DCM, 0 a 10%) para fornecer o composto do título (2,5 g, 98% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C32H35F2N5O6S, 655,2; m/z encontrada, 656,3 [M+H]+. Exemplo 53: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico.
[0783] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoico (Exemplo 52, 2,5 g,) foi separada por SFC qui- ral (fase estacionária: Chiralpak IC, 30 x 150 mm, fase móvel: 35% de etanol, 65% de CO2) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isô- mero de eluição (1,2 g) foi designado (*S): RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,52 – 8,45 (m, 1H), 8,23 – 8,18 (m, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 – 7,15 (m, 5H), 7,12 – 7,06 (m, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,54 – 4,43 (m, 2H), 4,03 – 3,88 (m, 2H), 3,73 – 3,36 (m, 4H), 2,74 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,64 – 1,47 (m, 3H), 1,47 – 1,30 (m, 7H). Exemplo 54: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoico.
[0784] O segundo isômero que eluiu (1,1 g) da separação de isôme- ros por SFC quiral descrita no Exemplo 53 foi designado (*R): RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,51 – 8,46 (m, 1H), 8,23 – 8,19 (m, 1H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 – 7,07 (m, 6H), 4,86 (s, 1H), 4,57 – 4,50 (m, 1H), 4,48 – 4,40 (m, 1H), 4,06 – 3,92 (m, 2H), 3,68 – 3,57 (m, 2H), 3,57 – 3,36 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,63 – 1,32 (m, 10H). Exemplo 55: Ácido (R/S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiri- din-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0785] Etapa A: 3-(4-((1',1'-Dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2- dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propano- ato de metila. Uma solução de 3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-di- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propano- ato de metila (Intermediário 50, 480 mg, 1,1 mmol), 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 36, 420 mg, 1,55 mmol), DBAD (372 mg, 1,62 mmol) e trife- nilfosfina (420 mg, 1,60 mmol) em THF (7,2 mL) e DMF (7,2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi, em seguida, con- centrada e purificada por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de ace- tato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (650 mg, 86% de rendimento) que foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O6S, 688,2; m/z encontrada, 689,2 [M+H]+.
[0786] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidro- espiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico.
Hidróxido de lítio (166 mg, 6,92 mmol) foi adi- cionado a uma solução de 3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiri- din-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoato de metila (650 mg, 0,94 mmol) em MeOH (43 mL) e água (13 mL). A mistura de reação foi agitada a 70 °C de um dia para o outro e, a seguir, deixada resfriar até a temperatura ambiente.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. EtOAc foi adicio- nado e a mistura bifásica resultante foi separada.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O produto foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (0 a 10% de MeOH/DCM, elui- ção gradiente) para produzir o composto do título para produzir o com- posto do título (188 mg, 30% de rendimento). MS (ESI): massa calcu- lada para C32H35F3N6O6S, 674,2; m/z encontrada, 675,3 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 8,55 – 8,51 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,16 – 8,12 (m, 1H), 7,97 – 7,93 (m, 1H), 7,38 – 7,32 (m, 2H), 7,31 – 7,25 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,59 – 4,51 (m, 1H), 4,42 – 4,34 (m, 1H), 4,10 – 3,99 (m, 2H), 3,79 – 3,53 (m, 4H), 2,96 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,76 – 1,60 (m, 3H), 1,54 – 1,45 (m, 1H), 1,44 – 1,33 (m, 6H). Exemplo 56: Ácido (*S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0787] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(4-((1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 55, 280 mg) foi se- parada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IC, 5 µm, 250 x 30 mm, fase móvel: 55% de CO2, 45% de mistura de EtOH/DCM, 90/10, v/v) para produzir dois enantiômeros.
O primeiro isômero de eluição (54 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O6S, 674,2; m/z encontrada, 675,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,56 – 8,50 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 – 8,12 (m, 1H), 7,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,38 – 7,32 (m, 2H), 7,29 – 7,27 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,61 – 4,54 (m, 1H), 4,35 – 4,28 (m, 1H), 4,12 – 3,99 (m, 2H), 3,74 – 3,52 (m, 4H), 2,99 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,75 – 1,60 (m, 3H), 1,47 – 1,34 (m, 7H). Exemplo 57: Ácido (*R)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0788] O segundo isômero que eluiu (58 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 56 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O6S, 674,2; m/z encontrada, 675,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,55 – 8,50 (m, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,17 – 8,11 (m, 1H), 7,95 – 7,91 (m, 1H), 7,38 – 7,32 (m, 2H), 7,29 – 7,27 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,62 – 4,52 (m, 1H), 4,35 – 4,28 (m, 1H), 4,09 – 4,00 (m, 2H), 3,75 – 3,52 (m, 4H), 2,98 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,75 – 1,58 (m, 3H), 1,47 – 1,35 (m, 7H). Exemplo 58: Ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiri- din-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noico.
[0789] Etapa A: 3-(5-((1',1'-Dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Uma solução de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3- (5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Inter- mediário 51, 1,5 g, 3,8 mmol), 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 36, 1,3 g, 4,7 mmol), trifenilfosfina (1,6 g, 6,0 mmol), e DBAD (1,4 g, 6,1 mmol) em THF (41 mL) e DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. Água e acetato de etila foram adicionados à mistura de rea- ção e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com- binadas, secas com sulfato de magnésio, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, eluição gradiente) para produzir o composto do título (2,4 g, 98% de rendimento) que foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C33H40N6O6S, 648,3; m/z encontrada, 649,3 [M+H]+.
[0790] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidro- espiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metil- piridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil- propanoico. Hidróxido de lítio (0,44 g, 18,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (2,4 g, 3,7 mmol) em MeOH (30 mL), THF (60 mL) e água (30 mL). A mistura de reação foi agitada a 70°C de um dia para o outro e, a seguir, deixada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir aproximadamente 3 a 4. EtOAc foi adi- cionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida. A reação foi purificada por cromatografia em coluna flash (MeOH/DCM, 0 a 10%, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (2,25 g, 96% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C32H38N6O6S, 634,3; m/z encontrada, 635,3 [M+H]+. Exemplo 59: Ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3- il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico.
[0791] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (Exemplo 58, 2,25 g,) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H, 5 µm 2 x 25 cm, fase móvel: 65% de CO2, 35% de EtOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (1,01 g) foi designado (*S): RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 – 8,47 (m, 1H), 8,43 – 8,38 (m, 1H), 8,13 – 8,08 (m, 1H), 7,60 – 7,52 (m, 2H), 7,34 – 7,29 (m, 1H), 7,19 – 7,15 (m, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,65 – 4,53 (m, 2H), 4,51 – 4,45 (m, 1H), 4,31 – 4,23 (m, 1H), 3,98 – 3,87 (m, 2H), 3,60 – 3,43 (m, 2H), 3,43 – 3,23 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,57 – 1,44 (m, 5H), 1,41 – 1,22 (m, 8H). Exemplo 60: Ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3- il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico.
[0792] O segundo isômero que eluiu (1,04 g) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 59 foi designado (*R): RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 – 8,44 (m, 1H), 8,43 – 8,40 (m, 1H), 8,12 – 8,07 (m, 1H), 7,59 – 7,52 (m, 2H), 7,34 – 7,28 (m, 1H), 7,20 – 7,16 (m,
1H), 5,00 (s, 1H), 4,63 – 4,53 (m, 2H), 4,53 – 4,43 (m, 1H), 4,28 – 4,22 (m, 1H), 3,99 – 3,87 (m, 2H), 3,59 – 3,42 (m, 2H), 3,42 – 3,23 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,56 – 1,45 (m, 5H), 1,41 – 1,21 (m, 8H). Exemplo 61: Ácido (R/S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico.
[0793] Etapa A: 2,2-Dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila. Uma solução de 3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiri- din-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 51, 1,5 g, 3,8 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 37, 1,3 g, 4,7 mmol), e trifenilfosfina (1,6 g, 6,0 mmol) em THF (41 mL) e DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (1,4 g, 6,1 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi, então, concentrada e purificada por cro- matografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos, elui- ção gradiente) para produzir o composto do título (2,5 g, 99% de rendi- mento). MS (ESI): massa calculada para C34H43N6O6S, 662,3; m/z en- contrada, 663,3 [M+H]+.
[0794] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(1-etil-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico.
Hidróxido de lítio (0,45 g, 18,9 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila (2,5 g, 3,8 mmol) em MeOH (30 mL), THF (60 mL) e água (30 mL). A reação foi agitada a 75 °C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir aproximadamente 6. DCM foi, então, adicionado e a mistura bifásica re- sultante foi separada.
A camada aquosa foi extraída com DCM.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O produto foi purificado por cromatografia em co- luna flash (0 a 10% de MeOH/DCM, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (2,35 g, 96% de rendimento). MS (ESI): massa cal- culada para C33H40N6O6S, 648,3; m/z encontrada, 649,3 [M+H]+. RMN 1 H (600 MHz, CDCl3) δ 8,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,72 - 7,66 (m, 2H), 7,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,65 (qd, J = 7,1, 3,5 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,03 - 3,93 (m, 2H), 3,63 - 3,57 (m, 1H), 3,51 (dd, J = 12,0, 4,4 Hz, 1H), 3,45 (s, 1H), 3,41 - 3,37 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,63 - 1,53 (m, 6H), 1,39 - 1,33 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (dd, J = 12,3, 4,3 Hz, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,20 - 1,14 (m, 1H). Exemplo 62: Ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico.
[0795] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico (Exemplo 61, 2,35 g) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IC 5 µm 2 x 25 cm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH) para produzir dois enantiômeros.
O primeiro isômero de eluição (1,1 g) foi designado (*S): MS: massa calculada C33H40N6O6S, 648,3; m/z encontrada, 649,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 - 8,18 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,58 (qd, J = 7,0, 5,3 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,91- 3,83 (m, 2H), 3,56 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,56 - 1,44 (m, 4H), 1,39 (s, 4H), 1,27 (dd, J = 12,3, 4,3 Hz, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,20 - 1,14 (m, 1H). Exemplo 63: Ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico.
[0796] O segundo isômero que eluiu (1,1 g) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 62 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada C33H40N6O6S, 648,3; m/z encontrada, 649,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 - 8,18 (m, 1H), 7,89 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,02 (s, 1H), 4,58 (qd, J = 7,0, 5,3 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,91- 3,83 (m, 2H), 3,56 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 21,4 Hz, 1H), 3,33 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,56 - 1,44 (m, 4H), 1,39 (s, 4H), 1,27 (dd, J = 12,3, 4,3 Hz, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,20 - 1,14 (m, 1H). Exemplo 64: Ácido (*R)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0797] Uma solução de (*R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 27, 240 mg, 0,570 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil- 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-5 b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 6, 137 mg, 0,570 mmol), e trifenilfosfina (131 mg, 0,570 mmol) em THF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (149 mg, 0,570 mmol) foi adicionado e a solução foi agi- tada à temperatura ambiente durante 2 horas. NaHCO3 saturado (10 mL) foi adicionado e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (2 mL) e NaOH (2 M, 2 mL) foi adicio- nado a ele. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Água (5 mL) foi, então, adicionada, e o pH da mistura foi ajustado para cerca de 3 a 4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. Essa solução foi extraída com EtOAc (4 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e con- centradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de metanol/CH2Cl2, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (180 mg, 51%). MS (ESI): massa calculada para C29H28F3N5O5S, 615,2; m/z encontrada, 616,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,30 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 7,7, 2,5 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,01 – 4,91 (m, 1H), 4,37 – 4,21 (m, 2H), 3,57 – 3,37 (m, 2H), 3,03 – 2,83 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,09 – 0,82 (m, 2H), 0,52 – 0,40 (m, 2H). Exemplo 65: Ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[0798] O composto do título (240 mg, 82%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 11, em que 3-(1-(ciclopropilme- til)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)propanoato de etila (Intermediário 58) foi usado em vez de 3- (1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxi-
metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 5,5-dió- xido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadi- azepina (Intermediário 4) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a- metil-6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadiaze- pina (Intermediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C32H34F2N6O4S, 636,2; m/z encontrada, 637,1 [M+H] +. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30-8,27 (m, 1H), 8,09-8,05 (m, 1H), 8,03 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,90-7,76 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,57 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 3,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,17 (m, 1H), 7,18 - 7,09 (m, 1H), 6,83 - 6,76 (m, 1H), 5,40 - 5,34 (m, 1H), 4,65 - 4,37 (m, 4H), 4,10 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,56 (m, 2H), 3,37 - 2,97 (m, 3H), 2,94 - 2,76 (m, 1H), 2,28 (d, J = 11,0 Hz, 3H), 2,09 - 1,44 (m, 3H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 2H), 0,70 - 0,59 (m, 2H), 0,53 - 0,41 (m, 2H). Exemplo 66: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[0799] A mistura de isômeros de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(di- fluorometil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 65) foi separada por SFC qui- ral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH) para produzir dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (78 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C32H34F2N6O4S, 636,2; m/z encontrada, 637,1 [M+H]+.
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,03-7,75 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 3H), 6,80 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 5,36 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,59 - 4,37 (m, 4H), 4,10 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,65 - 3,54 (m, 2H), 3,22 - 3,15 (m, 2H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,90 - 2,73 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 1,99 - 1,85 (m, 1H), 1,77 - 1,52 (m, 2H), 1,42 - 1,20 (m, 2H), 0,68 - 0,62 (m, 2H), 0,53 - 0,43 (m, 2H). Exemplo 67: Ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,3’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[0800] O composto do título (190 mg, 90% de rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 11, em que 1’,1’- dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina] (Intermediário 59) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil- 6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadiazepina (Inter- mediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C31H33N5O6S, 603,2; m/z encontrada, 604,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,56 - 8,55 (m, 1H), 8,27 - 8,24 (m, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,36 - 7,34 (m, 1H), 7,23 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 4,92 - 4,76 (m, 3H), 4,69 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,44 - 4,29 (m, 2H), 4,22 - 4,02 (m, 1H), 4,00 - 3,76 (m, 2H), 3,14 - 2,98 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,42-1,35 (m, 1H), 0,67 - 0,60 (m, 2H), 0,50 - 0,46 (m, 2H). Exemplo 68: Ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[0801] A mistura de isômeros de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(diflu- orometil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-te- tra-hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)propanoico (Exemplo 65) foi separada por SFC quiral (fase estacio- nária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH) para produzir dois diastereoisômeros. O segundo isômero de eluição (72 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C32H34F2N6O4S, 636,2; m/z encontrada, 637,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,03-7,75 (m, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,09 (m, 3H), 6,79 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 5,37 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,68 - 4,35 (m, 4H), 4,10 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,65 - 3,55 (m, 2H), 3,39 - 3,15 (m, 2H), 3,10 - 2,96 (m, 1H), 2,87 (t, J = 12,7 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,04 - 1,69 (m, 2H), 1,49 (dd, J = 12,4, 6,5 Hz, 1H), 1,42 - 1,19 (m, 2H), 0,70 - 0,61 (m, 2H), 0,47 (dt, J = 6,1, 4,9 Hz, 2H). Exemplo 69: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[0802] Isômeros de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,3’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 67) foram separados por SFC quiral (fase estacionária: Chiral- pak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (63 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C31H33N5O6S, 603,2; m/z encontrada, 604,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,56 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 4,91 - 4,80 (m, 3H), 4,71 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,14 - 2,99 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,43 - 1,33 (m, 1H), 0,69 - 0,60 (m, 2H), 0,54 - 0,45 (m, 2H). Exemplo 70: Ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[0803] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propa- noico (Exemplo 67) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chi- ralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH) para produzir dois enantiômeros. O segundo isômero de eluição (70 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C31H33N5O6S, 603,2; m/z encontrada, 604,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,56 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,46 - 7,38 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 4,91 - 4,80 (m, 3H), 4,71 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,42 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,84 - 3,78 (m, 1H), 3,14 - 2,99 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,43 - 1,33 (m, 1H), 0,69 - 0,60 (m, 2H), 0,54 - 0,45 (m, 2H). Exemplo 71: Ácido 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[0804] O composto do título (202 mg, 98% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 11, em que 3- (4-difluorometil)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxime- til)-4-metilfenil)propanoato de etila (Intermediário 60) foi usado em vez de 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hi- droximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 5,5- dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]ti- adiazepina (Intermediário 4) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-
metil-6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadiaze- pina (Intermediário 39), na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O4S, 596,2; m/z encontrada, 597,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 - 8,24 (m, 1H), 8,10 - 8,01 (m, 1H), 8,00 - 7,72 (m, 1H), 7,53 (dd, J = 8,6, 1,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,09 (m, 3H), 6,84 - 6,74 (m, 1H), 5,38 - 5,32 (m, 1H), 4,66 - 4,37 (m, 2H), 4,28 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 4,18 - 4,05 (m, 1H), 3,74 - 3,50 (m, 3H), 3,39 - 2,97 (m, 3H), 2,92 - 2,78 (m, 1H), 2,28 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 2,30- 2,10 (m, 2H), 2,03 - 1,73 (m, 2H), 1,55 - 1,32 (m, 1H). Exemplo 72: Ácido (*S)-3-(4-(difluorometil-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[0805] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-(difluorometil-1-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico (Exemplo 71) foi separada por SFC quiral (fase estacio- nária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de elui- ção (88 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O4S, 596,2; m/z encontrada, 597,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 -8,24 (m, 1H), 8,08 - 7,99 (m, 1H), 8,00 - 7,69 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 5,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,43 (m, 1H), 4,38 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,30 - 4,05 (s, 3H),
3,75 - 3,50 (m, 2H), 3,25 - 2,75 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 - 1,85 (m, 1H), 1,79 - 1,52 (m, 2H), 1,41 - 1,18 (m, 1H), 0,93 (s, 2H). Exemplo 73: Ácido (*R) 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- ridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[0806] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-(difluorometil-1-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico (Exemplo 71) foi separada por SFC quiral (fase estacio- nária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para produzir dois enantiômeros. O segundo isômero de elui- ção (82 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O4S, 596,2; m/z encontrada, 597,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 - 8,24 (m, 1H), 8,08 - 7,99 (m, 1H), 8,00 - 7,69 (m, 1H), 7,52 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 5,0 Hz, 2H), 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80 - 6,75 (m, 1H), 5,26 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,52 - 4,43 (m, 1H), 4,38 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,30 - 4,05 (s, 3H), 3,75 - 3,50 (m, 2H), 3,25 - 2,75 (m, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,04 - 1,85 (m, 1H), 1,79 - 1,52 (m, 2H), 1,41 - 1,18 (m, 1H), 0,93 (s, 2H). Exemplo 74: Ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0807] O composto do título (360 mg, 93% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 11, em que 1,1'-dióxido de 2,3-di-hidroespiro[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] (Intermediário 7) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil- 6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C32H34N4O6S, 602,2; m/z encontrada, 603,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,90 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,51 (m, 1H), 7,47 - 7,20 (m, 4H), 7,23 - 7,21 (m, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 5,00 - 4,82 (m, 1H), 4,76 - 4,69 (m, 3H), 4,48 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,37 - 4,26 (m, 1H), 4,10 - 3,70 (m, 3H), 3,14 - 2,96 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,46 - 1,34 (m, 1H), 0,70 - 0,59 (m, 2H), 0,53 - 0,44 (m, 2H). Exemplo 75: Ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico.
[0808] O composto do título (351 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 11, em que 1’,1’-dióxido de 5'-metil-
2',3'-di-hidro-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pina] (Intermediário 61) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a- metil-6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadiaze- pina (Intermediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,2; m/z encontrada, 600,9 [M+H] +. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 - 8,22 (m, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 1H), 7,39 - 7,30 (m, 2H), 7,14 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,87 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,34 (s, 1H), 3,24 - 3,01 (m, 4H), 2,94 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,43 - 1,13 (m, 2H), 0,96 - 0,80 (m, 4H), 0,67 - 0,57 (m, 2H), 0,50 - 0,43 (m, 2H). Exemplo 76: Ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0809] A mistura de isômeros de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico (Exemplo 74) foi separada por SFC quiral (fase estacio- nária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 55% de CO2, 45% de metanol) para produzir dois enantiômeros. O segundo isômero de eluição (145 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C32H34N4O6S, 602,2; m/z encontrada, 603,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 3H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 11,0, 5,2 Hz, 1H),
4,77 - 4,59 (m, 3H), 4,47 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,87 - 3,66 (m, 2H), 3,27 - 2,79 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,44 - 1,20 (m, 2H), 0,68 - 0,59 (m, 2H), 0,51 - 0,44 (m, 2H). Exemplo 77: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0810] A mistura de isômeros de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico (Exemplo 74) foi separada por SFC quiral (fase estacio- nária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 55% de CO2, 45% de metanol) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (137 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C32H34N4O6S, 602,2; m/z encontrada, 603,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 3H), 7,34 - 7,28 (m, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 11,0, 5,2 Hz, 1H), 4,77 - 4,59 (m, 3H), 4,47 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,39 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,77 - 3,66 (m, 1H), 3,27 - 2,79 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,44 - 1,20 (m, 2H), 0,68 - 0,59 (m, 2H), 0,51 - 0,44 (m, 2H). Exemplo 78: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico.
[0811] A mistura de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico (Exemplo 75) foi separada por SFC quiral (fase estacio- nária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 55% de CO2, 45% de metanol) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (116 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,2; m/z encontrada, 600,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,38 - 7,29 (m, 2H), 7,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,90 - 6,84 (m, 1H), 4,97 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,23 - 3,02 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,83 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,44 - 1,20 (m, 1H), 0,95 - 0,79 (m, 4H), 0,68 - 0,58 (m, 2H), 0,52 - 0,41 (m, 2H). Exemplo 79: Ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico.
[0812] A mistura de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoico (Exemplo 75) foi separada por SFC quiral (fase estacio- nária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 55% de CO2, 45% de metanol) para produzir dois enantiômeros. O segundo isômero de eluição (134 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,2; m/z encontrada, 600,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 7,14 (s, 1H), 7,07 (s, 2H), 6,87 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,34 (s, 2H), 3,27 - 3,00 (m, 4H), 2,95 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,42 - 1,22 (m, 1H), 0,91 – 0,81 (m, 4H), 0,67 - 0,59 (m, 2H), 0,51 - 0,42 (m, 2H). Exemplo 80: Ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico.
[0813] O composto do título (260 mg, 88%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 11, em que 5,5-dióxido de (*R)- 7a-metil-6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadia- zepina (Intermediário 40) em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil- 6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O4S, 614,3; m/z encontrada, 615,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (dt, J = 4,6, 2,2 Hz, 1H), 8,14 (ddd, J = 7,7, 3,7, 1,9 Hz,
1H), 7,41 - 7,31 (m, 2H), 7,16 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 6,8, 1,2 Hz, 2H), 6,90 (ddd, J = 7,6, 4,8, 1,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,97 (td, J = 7,9, 2,3 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 14,9, 5,9 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 7,1, 4,1 Hz, 2H), 4,27 (dd, J = 14,9, 3,0 Hz, 1H), 3,95 - 3,79 (m, 1H), 3,58 - 3,43 (m, 2H), 3,25 - 3,03 (m, 2H), 2,87 - 2,68 (m, 4H), 2,26 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 1,89 - 1,57 (m, 4H), 1,42 - 1,12 (m, 1H), 0,75 (s, 1,5H), 0,69 (s, 1,5H), 0,67 - 0,57 (m, 2H), 0,46 (dtd, J = 6,9, 4,8, 2,4 Hz, 2H). Exemplo 81: Ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico.
[0814] A mistura de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 80) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 55% de CO2, 45% de metanol) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (104 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O4S, 614,3; m/z encontrada, 615,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,08 - 7,05 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,26 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,92 - 3,83 (m, 1H), 3,64 - 3,27 (m, 2H), 3,20 - 3,03 (m, 2H), 2,86 - 2,70 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,82 - 1,70 (m, 1H), 1,68 - 1,61 (m, 2H), 1,40 - 1,31 (m, 1H), 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 1H),
0,76 (s, 3H), 0,68 - 0,57 (m, 2H), 0,54 - 0,40 (m, 2H). Exemplo 82: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico.
[0815] A mistura de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 80) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 55% de CO2, 45% de metanol) para produzir dois enantiômeros. O segundo isômero de eluição (107 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O4S, 614,3; m/z encontrada, 615,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,42 - 7,29 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,08 - 7,02 (m,.2H), 6,90 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,25 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,97 - 3,84 (m, 1H), 3,77 - 3,63 (m, 2H), 3,56 - 3,50 (m, 1H), 3,45 - 2,93 (m, 2H), 2,85 - 2,78 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,90 - 1,62 (m, 2H), 1,41 - 1,18 (m, 1H), 0,92 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 0,70 (s, 3H), 0,66 - 0,56 (m, 2H), 0,52 - 0,40 (m, 2H). Exemplo 83: Ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0816] Etapa A: 3-(4-Cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila. A um frasco de 20 mL sob N2 adicionou-se (E)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)acrilato de etila (200 mg, 0,67 mmol, Inter- mediário 25, etapa A), (2-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)fenil)metanol (288 mg, 1,07 mmol), hidróxido de potássio (41 mg, 0,73 mmol), dioxano (3,0 mL), água (1,4 mL) e dímero de cloro(1,5-ciclo-octa- dieno)ródio(I) (48 mg, 0,098 mmol). O frasco foi tampado e agitado à tem- peratura ambiente durante 18 horas. A reação foi vertida em solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e, então, extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: acetato de etila/DCM 1:1) para produzir o composto do título (150 mg, 53%). MS (ESI): massa calculada para C20H19ClF3N3O3, 441,1; m/z encontrada, 442,1 [M+H]+.
[0817] Etapa B: O composto do título (153 mg, 89%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 11, em que 3-(4-cloro- 3-(hidroximetil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoato de etila foi usado em vez de 3-(1-(ciclopropilmetil)- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenil)pro- panoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 5,5-dióxido de (*S)- 7,7a,8,9,10-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3' -f][1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 2) em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,19- hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 39)
na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C29H28ClF3N6O4S, 648,1; m/z encontrada, 649,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 - 8,28 (m, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 4,95 - 4,88 (m, 1H), 4,62 - 4,43 (m, 3H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,54 - 3,34 (m, 2H), 3,31 - 2,94 (m, 5H), 1,81 - 1,70 (m, 3H), 1,65 – 1,50 (m, 3H), 1,33 - 1,16 (m, 1H). Exemplo 84: Ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0818] A mistura de isômeros do ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dió- xido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoico (Exemplo 83) foi preparada por SFC quiral (fase es- tacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de MeOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (69 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C29H28ClF3N6O4S, 648,1; m/z encontrada, 649,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 - 8,28 (m, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,89 - 6,79 (m, 2H), 4,93 - 4,86 (m, 1H), 4,62 - 4,43 (m, 3H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,54 - 3,34 (m, 2H), 3,31 - 2,75 (m, 5H), 1,81 - 1,69 (m, 3H), 1,65 - 1,50 (m, 3H), 1,33 - 1,16 (m, 1H). Exemplo 85: Ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0819] A mistura de isômeros do ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dió- xido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoico (Exemplo 83) foi preparada por SFC quiral (fase es- tacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de MeOH) para produzir dois enantiômeros. O segundo isômero de eluição (69 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C29H28ClF3N6O4S, 648,1; m/z encontrada, 649,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31-8,28 (m, 1H), 8,05-8,00 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,30- 7,25 (m, 1H), 7,05-7,02 (m, 1H), 6,92 - 6,79 (m, 2H), 4,93-4,86 (m, 1H), 4,62 - 4,43 (m, 3H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,54 - 3,34 (m, 2H), 3,31 - 2,75 (m, 5H), 1,81-1,69 (m, 3H), 1,65-1,50 (m, 3H), 1,33 - 1,16 (m, 1H). Exemplo 86: Ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0820] O composto do título (68 mg, 22%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 11 em que 3-(4-cloro-3-(hidroxi- metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoato de etila (Exemplo 83, etapa A) foi usado em vez de 3-(1-
(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroximetil)- 4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 1’,1’-dióxido de 2’3’-di-hidroespiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Inter- mediário 59) foi uado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil- 6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C27H23ClF3N5O6S, 637,1; m/z encontrada, 638,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,80 - 4,73 (m, 2H), 4,54 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,41 - 4,36 (m, 2H), 4,04 - 3,94 (m, 2H), 3,35 - 2,85 (m, 2H), 2,80 (s, 3H). Exemplo 87: Ácido (*R)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0821] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido- espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 86) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de i-PrOH) para produzir dois enantiômeros, O primeiro isômero de eluição (27 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C27H23ClF3N5O6S, 637,1; m/z encontrada, 638,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H),
6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,79-4,72 (m, 2H), 4,54 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,42-4,33 (m, 2H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,35 - 2,85 (m, 2H), 2,80 (s, 3H). Exemplo 88: Ácido (*S)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0822] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido- espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 86) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de i-PrOH) para produzir dois enantiômeros, O segundo isômero de eluição (28 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C27H23ClF3N5O6S, 637,1; m/z encontrada, 638,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,37 - 7,29 (m, 2H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,79 - 4,72 (m, 2H), 4,54 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,42 - 4,33 (m, 2H), 4,05 - 3,90 (m, 2H), 3,35 - 2,85 (m, 2H), 2,80 (s, 3H). Exemplo 89: Ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico.
[0823] O composto do título (51 mg, 31%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 11, em que 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila (Exemplo 83, etapa A) foi usado em vez de 3-(1-(ciclopropilmetil)- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenil)propa- noato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 5,5-dióxido de (*S)-3-metil- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3' -f][1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 63) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil- 6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadiazepina (Inter- mediário 39) na etapa B.
MS (ESI): massa calculada para C30H30ClF3N6O4S, 662,2; m/z encontrada, 663,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 - 8,12 (m, 1H), 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 - 7,84 (m, 1H), 7,46 - 7,42 (m, 1H), 7,30 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 1H), 7,07 - 7,02 (m, 1H), 6,88 (dd, J = 7,3, 4,2 Hz, 1H), 4,95-4,86 (m, 1H), 4,58 - 4,37 (m, 3H), 4,21 - 4,09 (m, 1H), 3,50 - 3,31 (m, 2H), 3,29 - 2,94 (m, 3H), 2,80 (m, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,79 - 1,67 (m, 3H) 1,63 - 1,45 (m, 3H). Exemplo 90: Ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico.
[0824] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil- 5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]ti- adiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 89) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 60% de CO 2, 40% de i-PrOH) para produzir dois enantiô- meros, O primeiro isômero de eluição (27 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C 30H30ClF3N6O4S, 662,2; m/z encontrada, 663,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,97 - 4,90 (m, 1H), 4,55 - 4,36 (m, 3H), 4,20 - 4,13 (m, 1H), 3,50 - 3,30 (m, 2H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 3,11 - 2,96 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,79 - 1,45 (m, 6H). Exemplo 91: Ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico.
[0825] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil- 5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tia- diazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 89) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de i-PrOH) para produzir dois enantiômeros, O segundo isômero de eluição (24 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C30H30ClF3N6O4S, 662,2; m/z encontrada, 663,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,97-4,90 (m, 1H), 4,55 - 4,36 (m, 3H), 4,20-4,13 (m, 1H), 3,50 - 3,30 (m, 2H), 3,26- 3,18 (m, 1H), 3,11-2,96 (m, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,79 - 1,45 (m, 6H). Exemplo 92: Ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico.
[0826] O composto do título (125 mg, 65%) foi preparado em con- dições análogas às descritas no Exemplo 11, em que 3-(4-cloro-3-(hi- droximetil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoato de etila (Exemplo 83, etapa A) foi usado em vez de 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hi- droximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 5,5-dióxido de (*S)-3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3' -f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 64) foi usado em vez de 5,5- dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d[1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C29H27ClF4N6O4S, 666,1; m/z encontrada, 667,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,06 - 8,01 (m, 1H), 7,80 - 7,76 (m, 1H), 7,45 (dd, J = 7,8, 2,3 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,10 - 7,02 (m, 1H), 6,92 - 6,84 (m, 1H), 5,02
- 4,88 (m, 1H), 4,56 - 4,38 (m, 3H), 4,25 - 4,40 (m, 1H), 3,52 - 2,97 (m, 5H), 2,81 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,80-1,70 (m, 3H), 1,68 - 1,47 (m, 3H). Exemplo 93: Ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico.
[0827] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro- 5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tia- diazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 92) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de i-PrOH) para produzir dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (70 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C29H27ClF4N6O4S, 666,1; m/z encontrada, 667,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78 (dd, J = 7,4, 2,9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,04 - 4,88 (m, 1H), 4,52-4,43 (m, 3H), 4,24-4,16 (m, 1H), 3,50 - 3,38 (m, 2H), 3,30 - 3,00 (m, 3H), 2,82 (s, 3H), 1,81 - 1,69 (m, 3H), 1,68 - 1,47 (m, 3H). Exemplo 94: Ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico.
[0828] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro- 5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tia- diazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 92) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de i-PrOH) para produzir dois diastereômeros. O segundo isômero de eluição (55 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C29H27ClF4N6O4S, 666,1; m/z encontrada, 667,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,79 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 1H), 4,57 - 4,38 (m, 3H), 4,19 (dt, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 3,50 - 3,32 (m, 2H), 3,25 (ddd, J = 13,7, 9,5, 4,7 Hz, 1H), 3,16 - 2,99 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 1,74 (dd, J = 9,5, 4,2 Hz, 3H), 1,65 - 1,47 (m, 3H). Exemplo 95: Ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[benzo[b]]oxetia- zepina-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0829] O composto do título (120 mg, 84%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 11, em que 3-(4-cloro-3-(hidro- ximetil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-
il)propanoato de etila (Exemplo 83, etapa A) foi usado em vez de 3-(1- (ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroxime- til)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 1,1-dióxido de 2,3-di-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] 1,1-(In- termediário 7) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil- 6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrol[2,1-d[1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C28H24ClF3N4O6S, 636,1; m/z encontrada, 637,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,54 (m, 1H), 7,51 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,34 - 7,28 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,70 - 4,64 (m, 2H), 4,58 - 4,40 (m, 2H), 4,37 - 4,33 (m, 2H), 3,95 - 3,81 (m, 2H), 3,18 - 2,96 (m, 2H), 2,78 (s, 3H). Exemplo 96: Ácido (*R)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-es- piro[benzo[b]]oxetiazepina-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0830] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina- 7-il)propanoico (Exemplo 95) foi separada por SFC quiral (fase estacioná- ria: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de i- PrOH) para produzir dois enantiômeros, O primeiro isômero de eluição (44 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C28H24ClF3N4O6S, 636,1; m/z encontrada, 637,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,55 (m, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,06
(dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,70 - 4,63 (m, 2H), 4,54 - 4,34 (m, 4H), 3,95 - 3,82 (m, 2H), 3,16 - 2,93 (m, 2H), 2,79 (s, 3H). Exemplo 97: Ácido (*S)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[benzo[b]]oxe- tiazepina-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0831] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina- 7-il)propanoico (Exemplo 95) foi separada por SFC quiral (fase estacioná- ria: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de i- PrOH) para produzir dois enantiômeros, O segundo isômero de eluição (40 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C28H24ClF3N4O6S, 636,1; m/z encontrada, 637,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,55 (m, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,1, 1,0 Hz, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,70 - 4,63 (m, 2H), 4,54 - 4,34 (m, 4H), 3,95-3,82 (m, 2H), 3,16 - 2,93 (m, 2H), 2,79 (s, 3H). Exemplo 98: Ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin]-4,1’-ciclopropan]-2(3H)-il)metil)-4-me- tilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0832] O composto do título (531 mg, 89%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 11, em que (*S)-3-(3-(hidroxime- til)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoato de etila (Intermediário 26) foi usado em vez de 3-(1-(ciclo- propilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroximetil)-4- metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 1,1-dióxido de 8- fluoro-2,3-di-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,1'-ciclopropano] (Intermediário 65) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil- 6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 39) na etapa B.
MS (ESI): massa calculada para C29H26F4N4O5S, 618,2; m/z encontrada, 619,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,4, 3,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,03 (m, 4H), 6,94 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,26 (s, 2H), 3,22 - 2,97 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,05 - 0,98 (m, 2H), 0,51 - 0,41 (m, 2H). Exemplo 99: Ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil]-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0833] O composto do título (123 mg, 43%) foi preparado em con- dições análogas às descritas no Exemplo 11, em que (*S)-3-(3-(hidro- ximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridina-7-il)propanoato de etila (Intermediário 26) foi usado em vez de 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidro- ximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 1,1- dióxido de 8-fluoro-2,3-di-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'- oxetano] (Intermediário 66) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)- 7a-metil-6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadia- zepina (Intermediário 39) na etapa B, MS (ESI): massa calculada para C29H26F4N4O6S, 634,2; m/z encontrada, 635,1 [M+H] +. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,3, 3,1 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,8, 4,3 Hz, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 1H), 7,21 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 2H), 4,85 (dd, J = 10,4, 5,9 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 7,6, 5,0 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,34 - 4,20 (m, 3H), 3,92 - 3,68 (m, 2H), 3,11 - 2,92 (m, 2H), 2,72 (m, 3H), 2,27 (s, 3H). Exemplo 100: Ácido (*S)-3-(3-((7’-cloro-1’,1’-dióxido-espiro(ciclopro- pano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0834] O composto do título (212 mg, 76%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 11, em que (*S)-3-(3-(hidroxime- til)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoato de metila (Intermediário 26) foi usado em vez de 3-(1-(ciclo-
propilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroximetil)-4-me- tilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 1’,1’-dióxido de 7'-cloro- 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-piridínio [2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 67) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil- 6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f] pirrolo [2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 39) na etapa B, MS (ESI): massa calculada para C28H25ClF3N5O5S, 635,1; m/z encontrada, 636,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,59 - 3,49 (m, 2H), 3,01 (dd, J = 16,1, 7,3 Hz, 2H), 2,80 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,26-1,19 (m, 2H), 0,68 - 0,59 (m, 2H). Exemplo 101: Ácido (*S)-3-(3-((7’-((2-hidroxietil)amino-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0835] Um frasco foi carregado com ácido (*S)-3-(3-((7’-cloro-1’,1’- dióxido-espiro(ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico (50 mg, 0,079 mmol, Exemplo 100), 2-aminoetan-1- ol (29 mg, 0,47 mmol) e DMSO (0,5 mL). O frasco foi aquecido até 130°C durante 1,5 hora em um reator de micro-ondas. A reação foi resfriada, diluída com 1,0 mL de metanol e purificada por HPLC de fase reversa (5 a 70% de MeCN-água com NH4OH 20 mM) para produzir o composto do título como um pó branco (23 mg, 44%) após liofilização. MS (ESI):
massa calculada para C30H31F3N6O6S, 660,2; m/z encontrada, 661,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 3H), 6,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,73 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,03 (q, J = 14,4 Hz, 2H), 3,44 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,35 - 3,18 (m, 5H), 2,98 (dd, J = 7,8, 3,0 Hz, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 0,85 (s, 2H), 0,44 (s, 2H). Exemplo 102: Ácido (*S)-3-(3-((7’-((2-hidroxipropil)amino-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0836] O composto do título (11 mg, 21%) foi preparado em condi- ções análogas às descrita no Exemplo 101, em que 3-aminopropan-1- ol foi usado em vez de 2-aminopropan-1-ol, MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O6S, 674,2; m/z encontrada, 675,2 [M+H]+. RMN 1H(500 MHz, CDCl3) δ 8,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H) 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 7,07-7,04 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,96 (s, 1H), 4,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,67 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,50-3,46 (m, 4H), 3,09 (dd, J = 15,9, 6,9 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 15,8, 8,6 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,84 - 1,73 (m, 2H), 1,22 - 1,16 (m, 2H), 0,53 (s, 2H). Exemplo 103: Ácido (*S)-3-(3-((7’-hidróxi-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4’-pirido[2,3,-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0837] Um frasco foi carregado com ácido (*S)-3-(3-((7'-cloro-1',1'-dió- xido-espiro(ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico (50 mg, 0,079 mmol, Exemplo 100), etano-1,2-diol (29 mg, 0,47 mmol), carbonato de césio (38 mg, 0,12 mmol) e DMSO (0,5 mL), O frasco foi aquecido até 130°C durante 1,5 hora em um reator de micro- ondas.
A reação foi resfriada, diluída com 1,0 mL de metanol e purificada por HPLC de fase reversa (eluente: MeCN/água com NH4OH 20 mM, 5:95 a 70:30, gradiente) para produzir o composto do título (8,5 mg, 18%) após liofilização.
MS (ESI): massa calculada para C28H26F3N5O6S, 617,1; m/z encontrada, 618,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 2H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,11 (dd, J = 15,9, 7,3 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 15,9, 8,3 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 2H), 0,68 - 0,61 (m, 2H). Exemplo 104: Ácido 3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0838] Etapa A: 3-(4-Cloro-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila. O com- posto do título (150 mg, 18%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 11, em que 3-(4-cloro-3-(hidroximetil)fenil)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila (Exemplo 83, etapa A) foi usado em vez de 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 1’,1’-dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ci- clopropano-1,4'pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 6) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C30H29ClF3N5O5S, 663,1; m/z encontrada, 664,0 [M+H]+.
[0839] Etapa B: 3-(4-Ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo-4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila. A um recipiente de pressão com tampa de rosca de 9 mL sob N 2 adicionou-se 3-(4-cloro-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila (150 mg, 0,23 mmol), cianeto de zinco (53 mg, 0,45 mmol), X-Phos (22 mg, 0,046 mmol), pó de zinco (6 mg, 0,092 mmol), Pd 2(dba)3 (21 mg, 0,023 mmol) e DMA (2,0 mL). N2 foi borbulhado através dessa mistura du- rante 20 minutos que foi, então, aquecida até 110°C durante 72 horas. A reação foi resfriada, vertida em solução saturada de bicarbonato e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em vá- rias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e con- centradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: acetato de etila/hexanos,
0:1 a 30:10, eluição gradiente) para produzir o composto do título. MS (ESI): massa calculada para C 31H29F3N6O5S, 654,2; m/z encontrada, 665,0 [M+H]+.
[0840] Etapa C: Ácido 3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ci- clopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico. O composto do título (43 mg, 90%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 11, em que 3-(4-ciano-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo-4,3-a]piridina-7-il)pro- panoato de etila foi usado em vez de 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)- il)metil)fenil)propanoato de etila na etapa C. MS (ESI): massa calculada para C29H25F3N6O5S, 626,2; m/z encontrada, 627,0 [M+H]+. Exemplo 105: Ácido (*S)-3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ci- clopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0841] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridina-7-il)propa- noico (Exemplo 104) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chi- ralpak AD-H 5 µm 25*2 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (17,5 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C29H25F3N6O5S, 626,2; m/z encontrada, 627,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,90 - 3,50 (m, 2H), 3,23 - 2,97 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,30 - 1,19 (m, 2H), 0,80 - 0,72 (m, 2H). Exemplo 106: Ácido (*R)-3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ci- clopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0842] A mistura de isômeros de ácido 3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridina-7-il)propa- noico (Exemplo 104) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chi- ralpak AD-H 5 µm 25*2 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para produzir dois enantiômeros. O segundo isômero de eluição (10,4 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C29H25F3N6O5S, 626,2; m/z encontrada, 627,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,09 - 8,00 (m, 2H), 7,74 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,97 - 6,86 (m, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,90 - 3,50 (m, 2H), 3,23 - 2,97 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,30 - 1,19 (m, 2H), 0,80 - 0,72 (m, 2H). Exemplo 107: Ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-metoxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico.
[0843] Etapa A: (*S)-3-(3-((7’-((3-Metoxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoato de metila. Um frasco foi carregado com (*S)-3-(3-((7'- cloro-1',1'-dióxido-espiro(ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (50 mg, 0,075 mmol, Exemplo 100), 3-metoxipropan-1-amina (40 mg, 0,45 mmol) e DMSO (0,5 mL). O frasco foi tampado e, então, aquecido até 110 °C durante 1 hora em um reator de micro-ondas. A reação foi resfriada, vertida em água e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (éter de petróleo/acetato de etila, 0:100 a 70:30, eluição gradiente) para produzir o composto do tí- tulo (54 mg, 100%). MS (ESI): massa calculada para C 34H39F3N6O6S, 716,3; m/z encontrada, 717,2 [M+H]+.
[0844] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-metoxipropil)amino)-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoico. A um frasco de 20 mL adicionou-se (*S)-3-(3-((7'- ((3-metoxipropil)amino)-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila (54 mg, 0,075 mmol), THF (1,0 mL), NaOH 1M (1,0 mL) e etanol (0,1 mL). Essa mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas seguido de ajuste do pH para entre 3 e 5. A reação foi, então, vertida em água e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (49 mg, 94%). MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O6S, 688,2; m/z en- contrada, 689,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 - 7,09 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,48 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 3,34 (s, 4H), 3,16 (dd, J = 15,9, 7,0 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 15,9, 8,6 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,91 - 1,84 (m, 2H), 1,30 - 1,23 (m, 3H), 1,10 - 1,05 (m, 1H), 1,02 - 0,93 (m, 1H), 0,50 - 0,44 (m, 1H), 0,42 - 0,37 (m, 1H). Exemplo 108: Ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-hidroxipropil)(metil)amino)-1’,1’- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoico.
[0845] O composto do título (44 mg, 86%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 107, em que 3-(metilamino)pro- pan-1-ol foi usado em vez de 3-metoxipropan-1-amina na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O6S, 688,2; m/z encontrada, 689,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,00
(dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,71 - 3,66 (m, 2H), 3,55 - 3,38 (m, 4H), 3,16 (dd, J = 16,0, 7,4 Hz, 1H), 3,06 - 2,95 (m, 4H), 2,82 (s, 3H), 2,30 (s, 3H) 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,30 -1,24 (m, 2H), 1,16 - 1,10 (m, 2H), 0,57 - 0,48 (m, 2H). Exemplo 109: Ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-metoxipropóxi)-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico.
[0846] Etapa A: (*S)-3-(-3-((7’-((3-metoxipropóxi)-1’,1’-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoato de metila. A um frasco de pressão com tampa de rosca de 9 mL sob nitrogênio adicionou-se (*S)-3-(-3-((7'-cloro-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoato (100 mg, 0,15 mmol, Exemplo 100), propano-1,3-diol (27 mg, 0,3 mmol), carbonato de césio (103 mg, 0,32 mmol), RockPhos Pd G3 (6,3 mg, 0,007 mmol) e tolueno (1,0 mL). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação durante 10 minutos e, então, aquecido a 90 °C durante 18 horas. A reação foi resfriada, particionada entre ace- tato de etila/água e a camada aquosa extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash
(éter de petróleo/acetato de etila, 0:100 a 70:30, eluição gradiente) para produzir o composto do título (30 mg, 28%). MS (ESI): massa calculada para C34H38F3N5O7S, 717,2; m/z encontrada, 718,2 [M+H]+.
[0847] Etapa B: Ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-metoxipropóxi)-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoico. A um frasco de cintilação de 20 mL adicionou-se (*S)-3-(-3-((7'-((3-metoxipropóxi)-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila (30 mg, 0,042 mmol), THF (0,6 mL), NaOH 1M (0,6 mL) e etanol (0,06 mL). Essa mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas se- guido de ajuste do pH para entre 3 e 5. A reação foi então vertida em água e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o com- posto do título (38 mg). MS (ESI): massa calculada para C32H34F3N5O7S, 689,2; m/z encontrada, 690,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,96 - 7,91 (m, 1H), 7,25 - 7,21 (m, 1H), 7,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,36 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 3,02 - 2,92 (m, 1H), 2,88 - 2,73 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,33 - 2,28 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,08 - 1,95 (m, 2H), 1,71 - 1,58 (m, 1H), 1,45 - 1,10 (m, 2H), 0,97 - 0,75 (m, 2H), 0,57 (br s, 2H). Exemplo 110: Ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-hidroxietil)(metil)amino)-1’,1’-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoico.
[0848] O composto do título (36 mg, 97%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 107, em que 2-(metila- mino)etian-1-ol foi usado em vez de 3-metoxipropan-1-amina na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O6S, 674,2; m/z encon- trada, 675,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,87 - 3,83 (m, 2H), 3,76 - 3,71 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,18 - 3,12 (m, 4H), 3,00 (dd, J = 16,1, 8,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 0,54 - 0,45 (m, 2H). Exemplo 111: Ácido (*S)-3-(4-metil-((7’-((2-morfolinoetil)amino)-1’,1’- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoico.
[0849] O composto do título (69 mg, 93%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 107, em que 2-morfolinoetan-1- amina foi usada em vez de 3-metoxipropan-1-amina na etapa A. MS
(ESI): massa calculada para C34H38F3N7O6S, 729,2; m/z encontrada, 730,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 1H), 7,24 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,62 - 6,50 (m, 1H), 6,00 - 5,90 (m, 1H), 4,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 3,75 - 3,70 (m, 4H), 3,52 - 3,37 (m, 4H), 3,12 (dd, J = 15,9, 8,2 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 15,9, 7,4 Hz, 1H), 2,83 - 2,60 (m, 9H), 2,28 (s, 3H), 1,13 - 1,07 (m, 2H), 0,49 - 0,43 (m, 2H). Exemplo 112: Ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-((2-(piperidin-1- il)etil)amino)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoico.
[0850] O composto do título (65 mg, 84%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 107, em que 2-(piperidin-1- il)etan-1-amina foi usada em vez de 3-metoxipropan-1-amina na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C35H40F3N7O5S, 727,2; m/z encon- trada, 728,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, Metanol-d4) δ 8,31 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,74 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,55 - 3,49 (m, 1H), 3,35 - 3,23 (m, 4H), 3,14 (dd, J = 15,8, 7,1 Hz, 1H), 3,07 - 2,96 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 4H), 1,74 - 1,65 (m, 2H), 1,42 - 1,27 (m, 2H), 1,03 - 0,88 (m, 4H), 0,52 - 0,40 (m, 2H).
Exemplo 113: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(butilamino)-1’,1’-dióxido-espiro[ci- clopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propa- noico.
[0851] O composto do título (35 mg, 91%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 107, em que butan-1-amina foi usada em vez de 3-metoxipropan-1-amina na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O5S, 672,2; m/z encontrada, 673,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,19 - 3,06 (m, 3H), 2,97 (dd, J = 15,9, 8,5 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,58 - 1,47 (m, 2H), 1,39 - 1,27 (m, 2H), 1,26 - 1,15 (m, 1H), 1,02 - 0,95 (m, 1H), 0,90 - 0,82 (m, 4H), 0,48 - 0,28 (m, 2H). Exemplo 114: Ácido 3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0852] Etapa A: 3-(3-((7’-((3-Hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila. O composto do tí- tulo (133 mg, 100%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 107, em que 3-aminopropan-1-ol foi usado em vez de 3- metoxipropan-1-amina e 3-(3-((7'-cloro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidro- espiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)-[1, 2,4]Triazoo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoato de etila (Intermediário 69) em vez de (*S)-3-(3-((7'- cloro-1',1'-dióxido-espiro(ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Exemplo 100) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C36H43F3N6O7S, 760,3; m/z encontrada, 761,3 [M+H]+.
[0853] Etapa B: Ácido 3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico. Em um frasco de cintilação de 20 mL adicionou-se metil-3-(3-((7'-((3-hidroxipropil)amino)-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato (133 mg, 0,18 mmol), LiOH (2,0 M de solução em água, 0,6 mL, 1,2 mmol), MeOH (1,2 mL) e água (0,6 mL). A reação foi aquecida até 75 C durante 6 horas, seguido de resfriamento até a temperatura ambiente e ajuste de pH para ~4 com HCl 2M. A mistura foi, então, diluída adicionalmente com água e extra- ída com acetato de etila (4X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o composto do título (100 mg, 77%). MS (ESI): massa calculada para C35H41F3N6O7S, 746,3; m/z encontrada, 747,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 2H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,51 (br s, 1H), 4,82 (s, 1H), 4,47 - 4,31 (m, 2H), 3,90 - 3,80 (m, 2H), 3,71 - 3,24 (m, 8H), 2,74 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,79 - 1,41 (m, 5H), 1,37 (s, 3H), 1,32 - 1,25 (m, 4H), 1,22-1,17 (m, 1H). Exemplo 115: Ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0854] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((7’-((3-hidroxipro- pil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 114) foi separada por SFC quiral (Chiralpak IC 5 µM, 250x21,2 mm, 65% de CO2, 35% de MeOH). O primeiro isômero de eluição (14 mg) foi de- signado *S: MS (ESI): massa calculada para C35H41F3N6O7S, 746,3; m/z encontrada, 747,5 [M+H]+. Exemplo 116: Ácido (*R)-3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido-
2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0855] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((7’-((3-hidroxipro- pyl)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 115) foi separada por SFC quiral (Chiralpak IC 5 µM, 250x21,2 mm, 65% de CO2, 35% de MeOH). O segundo isômero de eluição (19 mg) foi de- signado *R: MS (ESI): massa calculada para C35H41F3N6O7S, 746,3; m/z encontrada, 747,0 [M+H]+. Exemplo 117: Ácido 3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0856] O composto do título (110 mg, 86%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 114, em que (R)-3-aminobutan- 1-ol foi usado em vez de 3-aminopropan-1-ol e na etapa A. MS (ESI):
massa calculada para C36H43F3N6O7S, 760,3; m/z encontrada, 761,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 7,94 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 1,5H), 7,13 (d, J = 2,1 Hz, 0,5H), 7,08 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 0,5H), 7,05 - 6,95 (m, 1,5H), 6,15 (dd, J = 11,4, 8,5 Hz, 1H), 4,98 (br s, 1H), 4,82 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,44 - 4,30 (m, 2H), 4,07 (br s, 1H), 3,90 - 3,76 (m, 2H), 3,69 - 3,38 (m, 5H), 3,12 (s, 1H), 2,74 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 2,19 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 1,87 (br s, 1H), 1,74 - 1,38 (m, 4H), 1,37 - 1,33 (m, 3H), 1,30 - 1,10 (m, 8H). Exemplo 118: Ácido 3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0857] O composto do título (110 mg, 86%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 114, em que (S)-3-aminobutan- 1-ol foi usado em vez de 3-aminopropan-1-ol na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C36H43F3N6O7S, 760,3; m/z encontrada, 761,1 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 7,95 (dd, J = 7,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1,5H), 7,13 (d, J = 2,2 Hz, 0,5H), 7,08 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 0,5H), 7,06 - 6,98 (m, 1,5H), 6,15 (dd, J = 10,9, 8,6 Hz, 1H), 5,00 (br s, 1H), 4,82 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,45 - 4,31 (m, 2H), 4,12 - 4,00 (m, 1H), 3,91 - 3,77 (m, 2H), 3,68 - 3,39 (m, 5H), 3,16 (br s, 1H), 2,74 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,19 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 1,87 (br s, 1H), 1,73 - 1,41 (m, 4H), 1,36 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 1,30 - 1,13 (m, 8H). Exemplo 119: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-
dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0858] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibu- tan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 117) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 25*2 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH. O pri- meiro isômero de eluição (31 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C36H43F3N6O7S, 760,3; m/z encontrada, 761,2 [M+H]+. Exemplo 120: Ácido (*R)-3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0859] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibu- tan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-
(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 117) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 25*2 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH. O se- gundo isômero de eluição (31 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C36H43F3N6O7S, 760,3; m/z encontrada, 761,2 [M+H]+. Exemplo 121: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0860] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibu- tan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 118) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 25*2 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH. O pri- meiro isômero de eluição (36 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C36H43F3N6O7S, 760,3; m/z encontrada, 761,2 [M+H]+. Exemplo 122: Ácido (*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0861] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibu- tan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 118) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 25*2 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH. O se- gundo isômero de eluição (31 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C36H43F3N6O7S, 760,3; m/z encontrada, 761,2 [M+H]+. Exemplo 123: Ácido (*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’- metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0862] O composto do título (76 mg, 87%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 114, em que (S)-3-aminobutan- 1-ol foi usado em vez de 3-aminopropan-1-ol e (*R)-3-(3((7’-cloro-8’-me- til-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)mh8’-metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 142) em vez de 3-(3-((7’-cloro-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)me- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (Exemplo 36) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C37H45F3N6O7S, 774,3; m/z encontrada, 775,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 7,13 - 7,07 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,47 - 4,31 (m, 3H), 3,95 - 3,68 (m, 3H), 3,66 - 3,44 (m, 4H), 3,07 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,71 - 1,48 (m, 3H), 1,44 - 1,39 (m, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,31 - 1,23 (m, 6H) 1,20 - 1,13 (m, 2H). Exemplo 124: Ácido (*R)-3-(3-((7’-(((R)-3-hidróxi-3-metilbutan-2- il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0863] O composto do título (113 mg, 69%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 114, em que (R)-3-amino-2-me- tilbutan-2-ol foi usado em vez de 3-aminopropan-1-ol na etapa A e (*R)- 3-(3((7'-cloro-8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 142) em vez de 3-(3-((7'-cloro-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (Exemplo 36). MS (ESI): massa calculada para C38H47F3N6O7S, 788,3; m/z encontrada, 789,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (s, 1H), 8,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,22 - 7,11 (m, 3H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,31 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,10 - 4,04 (m, 1H), 3,79 - 3,58 (m, 2H), 3,35 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 3,28 - 3,15 (m, 2H), 2,58 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 2,01 (s, 3H), 1,42 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,30 - 1,13 (m, 9H), 1,10 - 0,97 (m, 9H). Exemplo 125: Ácido (*R)-3-(3-((7’-(((1s,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)- 8’-metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0864] O composto do título (61 mg, 50%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 114, em que (1s,3s)-3-aminoci- clobutan-1-ol foi usado em vez de 3-aminopropan-1-ol na etapa A e (*R)- 3-(3((7'-cloro-8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 142) em vez de 3-(3-((7'-cloro-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (Exemplo 36). MS
(ESI): massa calculada para C37H43F3N6O7S, 772,3; m/z encontrada, 773,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,17 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,00 (br s, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,51 - 4,17 (m, 5H), 3,81 - 3,72 (m, 3H), 3,60 - 3,10 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,36 - 2,23 (m, 2H), 2,21 - 2,13 (m, 5H), 2,08 (s, 3H), 1,46 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,30 - 1,16 (m, 8H). Exemplo 126: Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido3-(3- ((7’-(((*S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoico.
[0865] Etapa A: (*S)-2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-((2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila. O composto do título (130 mg, 59%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 11, em que (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 17) foi usado em vez de 3-(1-(ciclopropilmetil)- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-hidroximetil)-4-metilfenil)pro- panoato de etila (Exemplo 11, etapa A) e 1’,1’-dióxido de8’-metil-7’-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexap-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-
7a-metil-6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f] pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadia- zepina (Intermediário 39) na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C47H55F3N6O7S, 904,4; m/z encontrada, 905,3 [M+H]+.
[0866] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’- dióxido3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico. (*S)-2,2-Dimetil-3-(4-metil- 3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il]propanoato de benzila (85 mg, 0,09 mmol) foi dissolvido em metanol (3,0 mL) e fluiu continuamente através de um sistema de fluxo de hidrogenação equi- pado com um Pd(OH)2 a 20% em cartucho de carbono a uma vazão de 1,0 mL/min e uma temperatura de 50 °C por 20 minutos. O eluente do sistema de fluxo de hidrogenação foi coletado em um frasco de cintila- ção de 20 mL e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi seco em um forno a vácuo a 60 °C durante 24 horas produzindo o composto do título (30 mg, 39%). MS (ESI): massa calculada para C40H49F3N6O7S, 814,3; m/z encontrada, 815,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,28 - 7,23 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 3H), 4,36 - 4,28 (m, 1H), 3,80 - 3,68 (m, 2H), 3,50 - 3,40 (m, 7H), 2,78 - 2,68 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,56 - 1,45 (m, 6H), 1,42 - 1,22 (m, 11H). Exemplo 127: Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-3-(3- ((7’-(((*S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0867] O composto do título (130 mg, 83%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 126, em que 1’,1’-dióxido de 7’- (2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’- metil-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C39H47F3N6O7S, 800,3; m/z encontrada, 801,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,98-7,93 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,12 - 7,05 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,52 - 4,31 (m, 4H), 3,92 - 3,79 (m, 2H), 3,61 - 3,47 (m, 2H), 3,43 - 3,23 (m, 2H), 2,99 - 2,86 (m, 2H), 2,75 - 2,64 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 1,95 (s, 2H), 1,62 - 1,41 (m, 6H), 1,40 - 1,20 (m, 9H). Exemplo 128: Ácido (*R)-3-(3-((7’-(3-((2-hidroxietil)amino)-3-oxopropil)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0868] Etapa A: Ácido (*R)-3-(2’-(5-(3-metóxi-2,2-dimetil-1-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-oxopropil)-2-metil- benzil)-1’,1’-dióxido-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-7’-il)propanoico. (*R)-3-(3-((7'-(3-(terc-butóxi)-3- oxopropil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il]propanoato de metila (100 mg, 0,12 mmol, Intermediário 74) foi adicionado a um frasco de cintilação de 20 mL e dissolvido em uma solução 1:1 de DCM/TFA (1,0 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora e, então, o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM/MeCN 1:1 e o solvente removido sob pressão reduzida. Esse pro- cesso foi repetido duas vezes, e o resíduo final foi seco de um dia para o outro a 60 °C em um forno a vácuo produzindo o composto do título (118 mg, 116% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C36H40F3N5O8S, 760,2; m/z encontrada, 761,2 [M+H]+.
[0869] Etapa B: (*R)-3-(3-((7’-(3-((2-hidroxietil)amino)-3-oxopropil)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila. A um frasco de fundo redondo de 15 mL sob N2 adicionou-se ácido (*R)-3-(2'- (5-(3-metóxi-2,2-dimetil-1-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4-triazolo[4,3-a] piridina-7-il)-3-oxopropil)-2-metilbenzil)-1',1'-dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il) propanoico (118 mg, 0,16 mmol), DMF (2,0 mL), TEA (0,07 mL) e HATU (88 mg, 0,23 mmol). Esta mistura foi agitada durante 15 minutos seguido pela adição de etanolamina (28 mg, 0,46 mmol). A reação foi agitada durante 24 horas à temperatura ambiente, em seguida, vertida em bicarbonato saturado e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resulta- ram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM e purificado por cromatografia em gel de sílica (elu- ente: MeOH/DCM, 0:100 a 10:90, gradiente) para produzir o composto do título (60 mg, 48%). MS (ESI): massa calculada para C38H45F3N6O8S, 802,3; m/z encontrada, 803,3 [M+H]+.
[0870] Etapa C: Ácido (*R)-3-(3-((7’-(3-((2-hidroxietil)amino)-3-oxo- propil)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico. Em 20 mL de cintilação foi adicionado (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-hidroxietil)amino)-3-oxo- propil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (60 mg, 0,07 mmol), metanol (1,0 mL), THF (1,0 mL), LiOH aquoso (0,34 mL, 2M) e água (0,34 mL). Essa mistura foi aquecida até 40 C durante 24 horas. A reação foi, então, resfriada até a temperatura ambiente, o pH foi ajustado para ~ 4,0 com HCl 1N e extraída com acetato de etila (4X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combi- nadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em MeOH/DMSO 1:1 e puri- ficado por HPLC de fase reversa (eluente, MeCN/água com 20 mM de NH4OH, 5:95 a 70:30, gradiente) para produzir o composto do título (35 mg, 59%). MS (ESI): massa calculada para C37H43F3N6O8S, 788,3; m/z encontrada, 789,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 4H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,63 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,81 - 3,71 (m, 2H), 3,53 - 3,34 (m, 5H), 3,34 - 3,27 (m, 2H), 3,15 - 3,05 (m, 2H), 3,00 - 2,95 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,51 - 1,21 (m, 11H). Exemplo 129: Ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[0871] Etapa A: 3-(3-(((*S)-5,5-Dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila. A um frasco de fundo redondo de 25 mL sob nitrogênio foram adicionados 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3' -f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila (475 mg, 0,72 mmol) e THF (9 mL). A mistura foi resfriada até -78 °C seguido pela adição de LDA (0,43 mL, 2,0 M de solução em THF/heptano/etilbenzeno) por gotejamento. Após agitação durante 30 minutos a -78°C, MeI (0,09 mL, 1,45 mmol) foi adicionado à reação pura. A reação foi agitada por mais 1 hora a -78 °C, então bruscamente res- friada com solução aquosa saturada de NH4Cl e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi vertida em NaHCO4 aquoso satu- rado e extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias fra- ções que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash (eluente: acetato de etila/hexanos: 0:100 a 1:1, gradiente) para produzir o composto do título (85 mg, 17%). MS (ESI): massa cal- culada para C33H37F3N6O4S, 670,3; m/z encontrada, 671,3 [M+H]+.
[0872] Etapa B: Ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)pro- panoico. Em um frasco de cintilação de 20 mL foram adicionados 3-(3- (((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-
f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila (165 mg, 0,25 mmol), hidróxido de sódio aquoso (1M, 2,2 mL) e THF (2,2 mL). A mis- tura foi aquecida até 50 °C e agitada de um dia para o outro. Após o resfriamento, o pH da mistura de reação foi ajustado para~ 4 com HCl 1M aquoso e, então, extraída com acetato de etila (4X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por SFC (Chiralcel OD-H 5 µM, 250 x 21,2 mm, 50% de CO2/50% de i-PrOH) para produzir o composto do título (127 mg, 80%). MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O4S, 642,2; m/z encontrada, 643,3 [M+H]+. Exemplo 130: Ácido (3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)pro- panoico.
[0873] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3' -f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 129) foi separada por SFC quiral (Chiralcel OD-H 5 µ M 250 x 21,2 mm, eluente 80% de CO2/20% de MeOH). O primeiro isômero de eluição (67 mg) foi desig- nado *R: MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O4S, 642,2; m/z encontrada, 643,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,1 Hz, 1H),
7,32 - 7,22 (m, 2H), 7,18 - 7,12 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 4,60 - 4,37 (m, 3H), 4,34 - 4,17 (m, 2H), 3,36 - 3,15 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,82 - 1,60 (m, 2H), 1,55 - 1,22 (m, 2H), 1,13 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,94 - 0,71 (m, 2H). Exemplo 131: Ácido (3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)pro- panoico.
[0874] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3' -f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico (Exemplo 129) foi separada por SFC quiral (Chiralcel OD-H 5 µ M 250 x 21,2 mm, eluente 80% de CO2/20% de MeOH). O segundo isômero de eluição (43 mg) foi desig- nado *S: MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O4S, 642,2; m/z encontrada, 643,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (dd, J = 4,6, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,84 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 4,60 - 4,53 (m, 1H), 4,50 - 4,40 (m, 2H), 4,33 - 4,19 (m, 2H), 3,38 - 3,16 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,84 - 1,61 (m, 3H), 1,58 - 1,33 (m, 2H), 1,23 - 1,18 (m, 3H), 0,90 - 0,80 (m, 1H). Exemplo 132: Ácido 3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4-triazolo[4,3- a]piridina-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-di- pirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpro- panoico.
[0875] Etapa A: 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila. A um frasco de fundo redondo de 25 mL sob nitrogênio adicio- nou-se 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3' -f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila (500 mg, 0,76 mmol), e THF (10 mL). A mistura foi resfriada até -78 °C se- guido pela adição de LDA (0,46 mL, 2,0 M de solução em THF/heptano/etilbenzeno) por gotejamento. Após agitação durante 30 minutos a -78 °C, MeI (0,19 mL, 3,05 mmol) foi adicionado à reação pura. A reação foi agitada por mais 1 hora a -78 °C, então bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NH4Cl e deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura foi vertida em NaHCO4 aquoso satu- rado e extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias fra- ções que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia flash (eluente: acetato de etila/hexanos, 0:100 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (150 mg, 29%). MS (ESI): massa calculada para C33H37F3N6O4S, 670,3; m/z encontrada, 671,3 [M+H]+.
[0876] Etapa B: 3-(5,8-dimetil-3-(trifluorometil)-[1,2,4-triazolo[4,3- a]piridina-7-il)-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropa- noato de metila. A um frasco de fundo redondo de 25 mL sob nitrogênio adicionou-se 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3' -f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de etila (150 mg, 0,22 mmol), e THF (3,0 mL). A mistura foi resfriada até - 78 °C seguido pela adição de solução de LDA (0,13 mL, 0,26 mmol, 2,0 M de solução em THF/heptano/etilbenzeno) por gotejamento. A reação foi agitada a -78 °C durante 1 hora antes de ser bruscamente resfriada com NH4Cl aquoso saturado e então deixada aquecer até a temperatura ambiente. A mistura de reação resfriada foi, em seguida, vertida em NH4Cl aquosa saturada e extraída com acetato de etila (x3). Essas ex- trações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: acetato de etila/hexanos, 0:100 a 1:1, eluição gradiente) para produzir o composto do título (110 mg, 72%). MS (ESI): massa calculada para C34H39F3N6O4S, 684,3; m/z encontrada, 685,2 [M+H]+.
[0877] Etapa C: Ácido 3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico. Em um frasco de 20 mL foram adicionados 3-(5,8- dimetil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-(((*S)-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3' -f][1,2,5]tiadia- zepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoato de etila (110 mg, 0,16 mmol), hidróxido de sódio aquoso (1M, 1,5 mL) e THF (1,5 mL). A mis- tura foi aquecida até 50°C e agitada de um dia para o outro. Após o resfriamento, o pH da mistura de reação foi ajustado para~ 4 com HCl 1M aquoso e, então, extraída com acetato de etila (4X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produ- zir o composto do título (73 mg, 69%). MS (ESI): massa calculada para
C32H35F3N6O4S, 656,2; m/z encontrada, 657,2 [M+H]+. Exemplo 133: Ácido (3*R)-3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico.
[0878] A mistura de isômeros de ácido 3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorome- til)-[1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico (Exemplo 132) foi separada por SFC quiral (AD-H 2 x 25 cm, eluente 75% de CO2/25% de i-PrOH). O primeiro isômero de eluição (26 mg) foi designado *R: MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O4S, 656,2; m/z encontrada, 657,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (dd, J = 4,6, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 - 7,12 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 4,64 - 4,52 (m, 1H), 4,50 - 4,39 (m, 2H), 4,33 - 4,18 (m, 2H), 3,45 - 3,18 (m, 4H), 2,75 - 2,65 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,84 - 1,34 (m, 6H), 1,27 - 1,20 (m, 3H). Exemplo 134: Ácido (3*S)-3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4- triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico.
[0879] A mistura de isômeros de ácido 3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorome- til)-[1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico (Exemplo 132) foi separada por SFC quiral (AD-H 2 x 25 cm, eluente 75% de CO2/25% de i-PrOH). O segundo isômero de eluição (30 mg) foi designado *S: MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O4S, 656,2; m/z encontrada, 657,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (dd, J = 4,6, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 - 7,12 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 4,58 - 4,40 (m, 3H), 4,32 - 4,18 (m, 2H), 3,40 - 3,16 (m, 4H), 2,75 - 2,65 (m, 6H), 2,21 (s, 3H), 1,81 - 1,60 (m, 3H), 1,57 -1,46 (m, 1H), 1,43 - 1,32 (m, 2H), 1,25-1,16 (m, 3H). Exemplo 135: Ácido (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hi- dro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0880] DMF (1,5 mL) foi adicionado a uma mistura resfriada em gelo e sob agitação de 5,5-dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 13, 79 mg, 0,31 mmol) e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 42 mg, 1,05 mmol) sob nitrogênio. Após 30 minutos, 3-(3-(clorometil)-4-
metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila (Intermediário 31, 123 mg, 0,308 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 2,5 horas. Uma solução aquosa de hidróxido de sódio 1 M (0,62 mL) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o composto do título (110,5 mg, 99% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O5S, 590,2; m/z encontrada, 591,0 [M+H]+. Exemplo 136: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0881] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido- 7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin- 6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico (Exemplo 135) foi separada por SFC quiral (Daicel Chiral- pak AD-H 5 µm, 300 gramas, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para produzir dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (41 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O5S, 590,2; m/z encontrada, 591,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,24 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,37 – 7,26 (m, 3H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,83 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 4,86 (dd, J = 12,0, 3,9 Hz, 1H), 4,68 – 4,49 (m, 5H), 4,28 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,75 – 3,64 (m, 4H), 3,29 – 3,21 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 13,6, 4,1 Hz, 1H), 3,05 – 2,97 (m, 1H),
2,94 – 2,88 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,58 – 1,52 (m, 3H). Exemplo 137: Ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0882] O segundo isômero que eluiu (41 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 136 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O5S, 590,2; m/z encontrada, 591,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,32 – 8,28 (m, 1H), 8,11 (d, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,41 – 7,31 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,12 – 7,03 (m, 2H), 6,89 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 5,00 – 4,91 (m, 1H), 4,66 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,62 – 4,49 (m, 2H), 4,39 – 4,28 (m, 2H), 3,95 – 3,87 (m, 1H), 3,76 – 3,61 (m, 4H), 3,29 – 3,13 (m, 2H), 3,06 – 2,95 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,64-1,58 (m, 3H). Exemplo 138: Ácido (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hi- dro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0883] O composto do título (111 mg, 62% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 5,5-dióxido de (*R)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 14) foi usado em vez de 5,5-
dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepina. MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O5S, 590,2; m/z encontrada, 591,0 [M+H]+. Exemplo 139: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0884] A mistura de isômeros de ácido de (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-dió- xido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)propanoico (Exemplo 138) foi separada por SFC quiral (Daicel Chiral- pak AD-H 5 µm, 300 gramas, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para produzir dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (37 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O5S, 590,2; m/z encontrada, 591,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,32 – 7,23 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,02 – 6,95 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 4,91 – 4,83 (m, 1H), 4,57 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,53 – 4,41 (m, 2H), 4,30 – 4,19 (m, 2H), 3,85 – 3,80 (m, 1H), 3,66 – 3,53 (m, 4H), 3,20 – 3,13 (m, 1H), 3,13 – 3,04 (m, 1H), 2,95 – 2,82 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 1,55 – 1,50 (m, 3H). Exemplo 140: Ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0885] O segundo isômero que eluiu (38 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 139 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O5S, 590,2; m/z encontrada, 591,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,33 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,46 – 7,35 (m, 3H), 7,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 6,86 – 6,81 (m, 1H), 4,99 – 4,92 (m, 1H), 4,77 – 4,57 (m, 5H), 4,40 – 4,33 (m, 1H), 4,20 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,85 – 3,72 (m, 4H), 3,38 – 3,29 (m, 1H), 3,27 – 3,19 (m, 1H), 3,14 – 3,05 (m, 1H), 3,05 – 2,97 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,67 – 1,61 (m, 3H). Exemplo 141: Ácido (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0886] O composto do título (120,6 mg, 67% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 5,5-dióxido de (S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 2) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tia- diazepina. MS (ESI): massa calculada para C31H36N6O4S, 588,2; m/z encontrada, 589,0 [M+H]+.
Exemplo 142: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0887] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propa- noico (Exemplo 141) foi separada por SFC quiral (Daicel Chiralpak AD-H 5 µm, 300 gramas, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para produ- zir dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (39 mg) foi de- signado (*S): MS (ESI): massa calculada para C31H36N6O4S, 588,2; m/z encontrada, 589,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,39 – 7,31 (m, 2H), 7,15 – 7,07 (m, 3H), 6,85 – 6,80 (m, 1H), 4,98 (t, 1H), 4,66 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 4,54 – 4,48 (m, 1H), 4,44 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,22 – 4,13 (m, 2H), 3,23 – 3,14 (m, 3H), 3,14 – 3,04 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,70 – 1,59 (m, 4H), 1,54 – 1,25 (m, 5H). Exemplo 143: Ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0888] O segundo isômero que eluiu (38 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 142 foi designado (*R): MS
(ESI): massa calculada para C31H36N6O4S, 588,2; m/z encontrada, 589,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 – 8,27 (m, 1H), 8,06 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,15 – 7,08 (m, 3H), 6,85 – 6,81 (m, 1H), 5,04 – 4,94 (m, 1H), 4,65 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,52 – 4,44 (m, 2H), 4,24 – 4,11 (m, 2H), 3,18 – 3,07 (m, 5H), 2,86 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,71 – 1,50 (m, 5H), 1,43 – 1,17 (m, 4H). Exemplo 144: Ácido (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0889] O composto do título (99,8 mg, 56% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 5,5-dióxido de (*R)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 3) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tia- diazepina. MS (ESI): massa calculada para C31H36N6O4S, 588,2; m/z encontrada, 589,0 [M+H]+. Exemplo 145: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0890] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-
7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)pro- panoico (Exemplo 144) foi separada por SFC quiral (Daicel Chiralpak AD-H 5 µm, 300 gramas, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para produzir dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (26 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C31H36N6O4S, 588,2; m/z encontrada, 589,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,15 – 7,08 (m, 3H), 6,86 – 6,80 (m, 1H), 4,98 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,65 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,51 – 4,43 (m, 2H), 4,23 – 4,11 (m, 2H), 3,22 – 3,04 (m, 5H), 2,86 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,71 – 1,49 (m, 5H), 1,44 – 1,14 (m, 4H). Exemplo 146: Ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0891] O segundo isômero que eluiu (25 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 145 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C31H36N6O4S, 588,2; m/z encontrada, 589,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 4,8, 1,7 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,39 – 7,30 (m, 2H), 7,15 – 7,08 (m, 3H), 6,85 – 6,79 (m, 1H), 4,98 (t, 1H), 4,66 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,55 – 4,47 (m, 1H), 4,44 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,22 – 4,14 (m, 2H), 3,24 – 3,13 (m, 3H), 3,13 – 3,04 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,71 – 1,59 (m, 4H), 1,54 – 1,24 (m, 5H). Exemplo 147: Ácido (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-
etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0892] O composto do título (34,4 mg, 50% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 5,5-dióxido de (S)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidrobenzo[f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 84) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepina. MS (ESI): massa calculada para C31H35N5O4S, 573,2; m/z encontrada, 574,2 [M+H]+. Exemplo 148: Ácido (*S)-3-[3-[(5,5-dioxo-7a,8,9,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[2,1-d][1,2,5]benzotiadiazepin-6-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4- metil-benzotriazol-5-il)propanoico.
[0893] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)pro- panoico (Exemplo 147) foi separada por SFC quiral (Daicel Chiralpak AD-H 5 µm, fase móvel: 55% de CO 2, 45% de MeOH) para produzir dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (11 mg) foi desig- nado (*S): MS (ESI): massa calculada para C 31H35N5O4S, 573,2; m/z encontrada, 574,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 – 7,80 (m, 1H), 7,34 – 7,27 (m, 1H), 7,27 – 7,21 (m, 2H), 7,04 – 6,96 (m, 3H), 6,90 – 6,84 (m, 1H), 6,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,61 –
4,51 (m, 2H), 4,24 – 4,05 (m, 2H), 3,42 (s, 1H), 3,25 – 3,18 (m, 2H), 3,12 – 2,94 (m, 3H), 2,88 – 2,69 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,90 – 1,73 (m, 2H), 1,73 – 1,59 (m, 1H), 1,58 – 1,45 (m, 3H), 1,36 – 1,26 (m, 1H). Exemplo 149: Ácido (*R)-3-[3-[(5,5-dioxo-7a,8,9,10-tetra-hidro-7H-pir- rolo[2,1-d][1,2,5]benzotiadiazepin-6-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4- metil-benzotriazol-5-il)propanoico.
[0894] O segundo isômero que eluiu (13 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 148 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C31H35N5O4S, 573,2; m/z encontrada, 574,2 [M+H]+. Exemplo 150: Ácido (R/S)-3-[3-[(4,4-dimetil-1,1-dioxo-3H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4-metil-benzo- triazol-5-il)propanoico.
[0895] O composto do título (11 mg, 44% de rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 1,1- dióxido de 4,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina (Intermediário 82) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)- 6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pina. MS (ESI): massa calculada para C29H33N5O5S, 563,2; m/z encon- trada, 564,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,39 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,28 (q, J = 8,7 Hz, 2H), 7,19 –
7,15 (m, 2H), 6,99 – 6,93 (m, 2H), 4,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,63 - 4,57 (m, 2H), 4,41 (s, 2H), 3,42 (s, 2H), 3,06 - 2,88 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,16 (s, 3H),1,60 – 1,53 (m, 3H) 1,15 - 1,08 (m, 6H). Exemplo 151: Ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0896] O composto do título (26,6 mg, 47% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 1,1-dióxido de 4,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (Intermediário 81) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)- 6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pina. MS (ESI): massa calculada para C30H34N4O5S, 562,2; m/z encon- trada, 563,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,45 – 7,40 (m, 1H), 7,35 – 7,27 (m, 2H), 7,21 – 7,14 (m, 2H), 7,07 – 6,98 (m, 3H), 4,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,66 – 4,58 (m, 2H), 4,44 – 4,36 (m, 2H), 3,37 – 3,24 (m, 2H), 3,16 – 2,96 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,61 – 1,55 (m, 3H), 1,10 – 0,99 (m, 6H). Exemplo 152: Ácido (R/S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0897] O composto do título (34,1 mg, 59% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 5,5-dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidrobenzo[f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 83) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepina. MS (ESI): massa calculada para C31H35N5O4S, 573,2; m/z encontrada, 574,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 – 7,83 (m, 1H), 7,39 – 7,32 (m, 1H), 7,29 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,04 – 6,95 (m, 2H), 6,95 – 6,82 (m, 2H), 4,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,65 – 4,57 (m, 2H), 4,30 – 4,12 (m, 2H), 3,35 – 3,21 (m, 2H), 3,11 – 2,91 (m, 5H), 2,81 – 2,75 (m, 3H), 2,23 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 1,93 – 1,63 (m, 3H), 1,61 – 1,53 (m, 3H), 1,35 (t, J = 10,1 Hz, 1H). Exemplo 153: Ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0898] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)me- til)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propa- noico (Exemplo 152) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm, fase móvel: 55% de CO2, 45% de MeOH) para produzir dois diastereô- meros. O primeiro isômero de eluição (16 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C31H35N5O4S, 573,2; m/z encontrada, 574,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,07 - 6,96 (m, 3H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,83 - 6,77 (m, 1H), 4,91 - 4,84 (m, 1H), 4,61 - 4,51 (m, 2H),
4,26 - 4,08 (m, 2H), 3,30 - 3,15 (m, 2H), 3,12 – 2,92 (m, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,90 – 1,27 (m, 6H), 1,25 – 1,17 (m, 3H). Exemplo 154: Ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0899] O segundo isômero que eluiu (14 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 153 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C31H35N5O4S, 573,2; m/z encontrada, 574,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 – 7,79 (m, 1H), 7,34 – 7,21 (m, 3H), 7,06 – 6,96 (m, 3H), 6,91 – 6,85 (m, 1H), 6,84 – 6,77 (m, 1H), 4,94 – 4,82 (m, 1H), 4,62 – 4,52 (m, 2H), 4,22 – 4,08 (m, 2H), 3,28 – 3,17 (m, 2H), 3,14 – 2,95 (m, 3H), 2,78 – 2,70 (m, 3H), 2,25 – 2,17 (m, 3H), 1,89 – 1,29 (m, 6H), 1,18 (s, 3H). Exemplo 155: Ácido (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- pirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0900] O composto do título (15,5 mg, 11% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 5,5-dióxido de (S)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 75) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepina. MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,2 [M+H]+. Exemplo 156: Ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0901] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)pro- panoico (Exemplo 155) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de MeOH) para produzir dois dias- tereômeros. O primeiro isômero de eluição (9 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 – 8,18 (m, 1H), 8,06 – 7,97 (m, 1H), 7,34 – 7,22 (m, 2H), 7,09 – 6,94 (m, 3H), 6,74 (dd, J = 7,7, 4,6 Hz, 1H), 4,90 – 4,79 (m, 1H), 4,62 – 4,46 (m, 3H), 4,32 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,61 – 3,39 (m, 2H), 3,24 – 3,14 (m, 1H), 3,12 – 2,92 (m, 2H), 2,80 – 2,67 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 1,93 – 1,81 (m, 1H), 1,76 – 1,65 (m, 1H), 1,57 – 1,43 (m, 4H), 1,41 – 1,31 (m, 1H). Exemplo 157: Ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0902] O segundo isômero que eluiu (9 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 156 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 – 8,17 (m, 1H), 8,02 – 7,95 (m, 1H), 7,29 – 7,20 (m, 2H), 7,06 – 6,93 (m, 3H), 6,77 – 6,68 (m, 1H), 4,92 – 4,79 (m, 1H), 4,55 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,50 – 4,39 (m, 1H), 4,34 – 4,26 (m, 1H), 4,06 – 3,99 (m, 1H), 3,58 – 3,42 (m, 2H), 3,18 – 3,08 (m, 1H), 3,06 – 2,82 (m, 2H), 2,80 – 2,65 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,90 – 1,74 (m, 1H), 1,74 – 1,63 (m, 1H), 1,63 – 1,43 (m, 4H), 1,37 – 1,26 (m, 1H). Exemplo 158: Ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0903] O composto do título (8 mg, 5% de rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 1,1-dió- xido de 4,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (Inter- mediário 81) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11- hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina, seguido da separação da mistura de isômeros por SFC quiral (Chiralpak IC 5 µm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH) para produzir dois dias- tereoisômeros. O primeiro isômero de eluição foi designado (*S): MS
(ESI): massa calculada para C30H34N4O5S, 562,2; m/z encontrada, 563,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,30 – 7,22 (m, 2H), 7,16 – 7,09 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,01 – 6,97 (m, 3H), 4,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,43 – 4,26 (m, 2H), 3,37 – 3,14 (m, 2H), 3,15 – 2,96 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,54 – 1,48 (m, 3H), 1,02 – 0,89 (m, 6H). Exemplo 159: Ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0904] O segundo isômero que eluiu (9 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 158 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H34N4O5S, 562,2; m/z encontrada, 563,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,37 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,30 – 7,22 (m, 2H), 7,16 – 7,10 (m, 1H), 7,04 – 6,96 (m, 4H), 4,88 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,41 – 4,25 (m, 2H), 3,35 – 3,15 (m, 2H), 3,15 – 2,95 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,55 – 1,47 (m, 3H), 1,04 – 0,89 (m, 6H). Exemplo 160: Ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro- 2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0905] O composto do título (24 mg, 42% rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 1,1-dió- xido de 4,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina (In- termediário 82) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11- hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2, 5]tiadiazepina e 3-(3- (clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoato de etila (Intermediário 105) foi usado em vez de 3-(3-(clorome- til)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propano- ato de etila. MS (ESI): massa calculada para C27H29N5O5S, 535,2; m/z encontrada, 536,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,26 – 7,22 (m, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,14 – 7,07 (m, 2H), 6,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,55 – 4,42 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,22 – 3,07 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,23 (s, 6H). Exemplo 161: Ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro- 2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0906] O composto do título (23,6 mg, 41% rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 1,1- dióxido de 4,4-dimetil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (In- termediário 81) foi usado em vez de 5, 5-dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11- hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina e 3-(3-(clo- rometil)-4-metilfenil)-3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propano- ato de etila (Intermediário 105) foi usado em vez de 3-(3-(clorometil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila. MS (ESI): massa calculada para C28H30N4O5S, 534,2; m/z encon- trada, 535,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 – 7,79 (m, 2H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,43 (m, 1H), 7,24 – 7,19 (m, 2H), 7,12 – 7,03 (m, 3H), 6,66 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,50 – 4,36 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,20 – 3,02 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,18 (s, 6H). Exemplo 162: Ácido (R/S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0907] O composto do título (9,9 mg, 11% rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 1,1-dió- xido de (R)-4-etil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina (Inter- mediário 91) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11- hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2, 5]tiadiazepina e 3-(3- (clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoato de etila (Intermediário 105) foi usado em vez de 3-(3-(clorome- til)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propano- ato de etila. MS (ESI): massa calculada para C27H29N5O5S, 535,2; m/z encontrada, 536,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,17 – 8,12 (m, 1H), 8,11 – 8,04 (m, 2H), 7,22 – 7,19 (m, 1H), 7,16 – 7,09 (m, 2H), 7,08 – 6,99 (m, 2H), 4,61 – 4,54 (m, 1H), 4,43 – 4,29 (m, 2H), 4,03 – 3,97 (m, 1H), 3,58 – 3,45 (m, 1H), 3,21 – 3,09 (m, 2H), 3,03 – 2,94 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,18 (s 3H), 1,72 – 1,60 (m, 1H), 1,59 – 1,47 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
Exemplo 163: Ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0908] O composto do título (4 mg, 7% rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 5,5-dió- xido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadi- azepina (Intermediário 4) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)- 6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2, 5]tiadia- zepina e 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 105) foi usado em vez de 3- (3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoato de etila, seguido de separação da mistura de isômeros por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm, fase móvel: 45% de CO2, 55% de EtOH) para produzir dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C28H30N6O4S, 546,2; m/z encontrada, 547,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 – 8,21 (m, 1H), 8,03 – 7,96 (m, 1H), 7,96 – 7,86 (m, 1H), 7,77 – 7,65 (m, 1H), 7,14 – 6,94 (m, 3H), 6,81 – 6,71 (m, 1H), 6,71 – 6,60 (m, 1H), 4,64 – 4,51 (m, 2H), 4,38 – 4,29 (m, 1H), 4,16 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,65 – 3,55 (m, 2H), 3,37 – 3,30 (m, 1H), 3,15 – 3,05 (m, 1H), 3,05 – 2,94 (m, 1H), 2,94 – 2,81 (m, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,03 – 1,93 (m, 1H), 1,91 – 1,82 (m, 1H), 1,80 – 1,71 (m, 1H), 1,57 – 1,47 (m, 1H). Exemplo 164: Ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0909] O segundo isômero que eluiu (4 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 163 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C28H30N6O4S, 546,2; m/z encontrada, 547,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,95 – 7,88 (m, 1H), 7,69 – 7,62 (m, 1H), 7,10 – 7,00 (m, 3H), 6,77 – 6,71 (m, 1H), 6,66 – 6,59 (m, 1H), 4,62 – 4,50 (m, 2H), 4,35 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,64 – 3,53 (m, 2H), 3,36 – 3,28 (m, 1H), 3,16 – 3,07 (m, 1H), 3,07 – 2,95 (m, 1H), 2,86 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,60 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,04 – 1,91 (m, 1H), 1,90 – 1,82 (m, 1H), 1,79 – 1,66 (m, 1H), 1,56 – 1,46 (m, 1H). Exemplo 165: Ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0910] O composto do título (7 mg, 13% rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 5,5-dió- xido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadia- zepina (Intermediário 83) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)- 6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2, 5]tiadia- zepina e 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 105) foi usado em vez de 3-
(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoato de etila, seguido de separação da mistura de isômeros por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm, fase móvel: 45% de CO2, 55% de EtOH) para produzir dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C29H31N5O4S, 545,2; m/z encontrada, 546,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 – 7,89 (m, 1H), 7,84 – 7,80 (m, 1H), 7,64 – 7,56 (m, 1H), 7,37 – 7,29 (m, 1H), 7,10 – 6,98 (m, 3H), 6,91 – 6,82 (m, 2H), 6,57 – 6,51 (m, 1H), 4,64 – 4,55 (m, 1H), 4,29 – 4,10 (m, 3H), 3,36 – 2,98 (m, 6H), 2,58 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,97 – 1,75 (m, 3H), 1,49 – 1,42 (m, 1H). Exemplo 166: Ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0911] O segundo isômero que eluiu (6 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 165 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C29H31N5O4S, 545,2; m/z encontrada, 546,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 – 7,86 (m, 1H), 7,88 – 7,76 (m, 1H), 7,70 – 7,60 (m, 1H), 7,38 – 7,24 (m, 1H), 7,13 – 6,93 (m, 3H), 6,89 – 6,77 (m, 2H), 6,68 – 6,56 (m, 1H), 4,63 – 4,51 (m, 1H), 4,34 – 4,06 (m, 3H), 3,37 – 2,80 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,03 – 1,69 (m, 3H), 1,53 – 1,42 (m, 2H). Exemplo 167: Ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[0912] O composto do título (200 mg, 75% rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 5,5- dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]ti- adiazepina (Intermediário 4) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)- 6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2, 5]tiadia- zepina e 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-ciclopropil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 106) foi usado em vez de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila.
MS (ESI): massa calcu- lada para C31H34N6O4S, 586,2; m/z encontrada, 587,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,27 – 8,20 (m, 1H), 8,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 – 7,08 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,88 – 6,79 (m, 1H), 4,97 – 4,83 (m, 1H), 4,74 – 4,56 (m, 1H), 4,40 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,77 – 3,63 (m, 2H), 3,49 – 3,33 (m, 1H), 3,20 – 3,05 (m, 2H), 2,98 – 2,88 (m, 1H), 2,74 – 2,62 (m, 3H), 2,31 – 2,21 (m, 3H), 2,21 – 1,92 (m, 3H), 1,91 – 1,79 (m, 1H), 1,69 – 1,55 (m, 1H), 1,37 – 1,19 (m, 4H). Exemplo 168: Ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[0913] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-me- til-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico (Exemplo 167) foi separada por SFC quiral (Chiralpak IA, fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH) para produzir dois diastereoi- sômeros. O primeiro isômero de eluição (89 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O4S, 586,2; m/z encontrada, 587,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,36 – 8,27 (m, 1H), 8,09 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,18 – 7,03 (m, 3H), 6,88 – 6,74 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,60 (t, J = 10,8 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,69 – 3,57 (m, 2H), 3,31 (dd, J = 13,2, 3,6 Hz, 1H), 3,25 – 2,97 (m, 2H), 2,95 – 2,83 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 2,07 – 1,90 (m, 2H), 1,90 – 1,67 (m, 2H), 1,56 – 1,46 (m, 1H), 1,36 – 1,25 (m, 1H), 1,22 – 1,11 (m, 3H). Exemplo 169: Ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[0914] O segundo isômero que eluiu (85 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 168 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O4S, 586,2; m/z encontrada, 587,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,98 – 7,89 (m, 1H), 7,18 – 7,06 (m, 3H), 6,82 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 2H), 5,00 – 4,87 (m, 1H), 4,69 – 4,57 (m, 1H), 4,42 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,20 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,71 – 3,59 (m, 2H), 3,43 – 3,34 (m, 1H), 3,23 – 2,99 (m, 2H), 2,91 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,70 (s,
3H), 2,28 (s, 3H), 2,10 – 1,88 (m, 3H), 1,87 – 1,74 (m, 1H), 1,60 – 1,52 (m, 1H), 1,39 – 1,13 (m, 4H). Exemplo 170: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0915] O composto do título (15 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que o composto do título de 5,5-dióxido de (R)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 2) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2, 5]tia- diazepina e 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(diflu- orometil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila (Intermediá- rio 92) foi usado em vez de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila, seguido de separa- ção da mistura de isômeros por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH) para produzir dois diastereoisôme- ros. O primeiro isômero de eluição foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C33H36F2N6O4S, 650,2; m/z encontrada, 651,5 [M+H]+. Exemplo 171: Ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0916] O segundo isômero que eluiu (16 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 170 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C33H36F2N6O4S, 650,2; m/z encontrada, 651,5 [M+H]+. Exemplo 172: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0917] O composto do título (15 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 5,5-dióxido de (S)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 2) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)- 6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2, 5]tiadia- zepina e 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluo- rometil)-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila (Intermediá- rio 92) foi usado em vez de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila, seguido de se- paração da mistura de isômeros por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm,
fase móvel: 50% de CO2, 50% de i-PrOH) para produzir dois diastereô- meros. O primeiro isômero de eluição foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C 33H36F2N6O4S, 650,2; m/z encontrada, 651,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)δ 8,30 – 8,26 (m, 1H), 8,07 – 7,76 (m, 3H), 7,62 – 7,56 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,41 – 7,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 – 7,21 (m, 1H), 7,17 – 7,11 (m, 1H), 6,84 - 6,78 (m, 1H), 5,44 – 5,35 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,59 – 4,39 (m, 4H), 4,27 – 4,11 (m, 2H), 3,33 – 2,98 (m, 6H), 2,29 – 2,22 (s, 3H), 1,66 – 1,31 (m, 5H), 0,93 – 0,81 (m, 1H), 0,72 – 0,62 (m, 2H), 0,53 – 0,44 (m, 2H). Exemplo 173: Ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0918] O segundo isômero que eluiu (15 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 172 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C33H36F2N6O4S, 650,2; m/z encontrada, 651,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) d 8,32 – 8,26 (m, 1H), 8,08 – 7,77 (m, 3H), 7,63 – 7,57 (m, 1H), 7,41 – 7,36 (m, 1H), 7,24 – 7,20 (m, 1H), 7,20 – 7,14 (m, 1H), 6,85 – 6,78 (m, 1H), 5,46 – 5,35 (m, 1H), 4,55 – 4,42 (m, 3H), 4,31 – 4,18 (m, 1H), 4,16 – 4,05 (m, 1H), 3,31 – 3,00 (m, 6H), 2,34 – 2,27 (s, 3H), 1,43 – 1,29 (m, 3H), 1,16 – 1,02 (m, 2H), 0,95 – 0,79 (m, 2H), 0,71 – 0,61 (m, 2H), 0,52 – 0,43 (m, 2H). Exemplo 174: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico.
[0919] Etapa A: 3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoato de (R/S)-etila. Uma solu- ção de 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidro- ximetil)-5-metilpiridin-2-il)propanoato de etila (Intermediário 107, 45,2 mg, 0,115 mmol), 1,1-dióxido de (R)-4-etil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina (Intermediário 91, 33,5 mg, 0,147 mmol), e trifenil- fosfina (49,8 mg, 0,19 mmol) em THF (1,8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 minuto. DBAD (46,7 mg, 0,203 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi, em seguida, concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (0 a 20% de EtOAc/DCM) para produzir o composto do título (64 mg, 92% de rendimento) que continha uma impureza de óxido de trifenilfosfina e foi usada sem puri- ficação adicional. MS (ESI): massa calculada para C31H36N6O5S, 604,2; m/z encontrada, 605,2 [M+H]+.
[0920] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico. Hidróxido de sódio aquoso 1M (0,3 mL, 0,3 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6- (((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoato de (R/S)-etila (63,5 mg, 0,105 mmol) em THF (0,5 mL). A reação foi agitada a 50 °C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por HPLC básica preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água, NH4OH 20 mM) para produzir o composto do título (44,5 mg, 73% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C29H32N6O5S, 576,2; m/z encontrada, 577,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 – 8,32 (m, 1H), 8,16 – 8,08 (m, 1H), 7,35 – 7,23 (m, 2H), 7,15 – 7,05 (m, 2H), 6,87 (dd, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 4,92 – 4,85 (m, 1H), 4,47 – 4,27 (m, 2H), 4,17 – 4,03 (m, 1H), 2,14 – 2,02 (m, 3H), 3,66 – 3,55 (m, 2H), 3,23 – 3,00 (m, 2H), 2,69 – 2,56 (m, 4H), 1,68 – 1,34 (m, 2H), 1,29 (dd, J = 11,6, 4,9 Hz, 1H), 1,22 – 1,14 (m, 3H), 1,00 – 0,86 (m, 3H). Exemplo 175: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico.
[0921] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hi- dro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)pro- panoico (Exemplo 174) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H, fase móvel: 70% de CO2, 30% de EtOH) para produzir dois diastereoi- sômeros. O primeiro isômero de eluição (22 mg) foi designado (*S): RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,39 – 7,32 (m, 2H), 7,25 – 7,17 (m, 2H), 6,87 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,05 – 4,96 (m, 1H), 4,65 – 4,50 (m, 2H), 4,25 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,90 – 3,78 (m, 1H), 3,74 – 3,66 (m, 1H), 3,38 – 3,27 (m, 2H), 2,91 – 2,77 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 1,84 – 1,73 (m, 1H), 1,66 – 1,54 (m, 1H), 1,36
– 1,27 (m, 2H), 1,26 – 1,23 (m, 2H), 1,11 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 176: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico.
[0922] O segundo isômero que eluiu (22 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 175 foi designado (*R): RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,32 – 7,23 (m, 2H), 7,17 – 7,09 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,93 – 4,84 (m, 1H), 4,44 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,39 – 4,28 (m, 1H), 4,07 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,66 – 3,55 (m, 2H), 3,19 – 3,01 (m, 2H), 2,69 – 2,56 (m, 4H), 2,11 (s, 3H), 1,57 – 1,45 (m, 1H), 1,36 – 1,29 (m, 2H), 1,22 – 1,15 (m, 3H), 0,96 – 0,90 (m, 3H). Exemplo 177: Ácido (R/S)-3-(4-metil-3-(((*S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0923] O composto do título (44,6 mg, 19,8% rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 5,5-
dióxido de (*S)-9-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazina[2,1-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 85) foi usado em vez de 5,5- dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3- f][1,2, 5]tiadiazepina e 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediá- rio 104) foi usado em vez de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila. MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O4S, 643,2; m/z encontrada, 644,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 – 8,25 (m, 1H), 8,12 – 8,00 (m, 2H), 7,50 – 7,33 (m, 1H), 7,14 – 7,09 (m, 1H), 7,08 – 6,83 (m, 3H), 4,95 – 4,78 (m, 2H), 4,66 – 4,35 (m, 3H), 4,05 – 3,78 (m, 1H), 3,41 – 2,83 (m, 5H), 2,83 – 2,71 (m, 4H), 2,58 – 2,51 (m, 1H), 2,46 – 2,35 (m, 4H), 2,13 – 2,04 (m, 3H). Exemplo 178: Ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0924] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(4-metil-3-(((*S)-9- metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 177) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H, fase móvel: 55% de CO2, 45% de iPrOH com 0,3% de iPrNH2) para produzir dois diastereômeros. O primeiro isô- mero de eluição (20 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O4S, 643,2; m/z encontrada, 644,4 [M+H]+. RMN 1H
(400 MHz, CDCl3) δ 8,31 – 8,27 (m, 1H), 8,12 – 8,04 (m, 2H), 7,48 – 7,45 (m, 1H), 7,09 – 7,03 (m, 1H), 7,02 – 6,97 (m, 1H), 6,94 – 6,83 (m, 2H), 4,94 – 4,84 (m, 2H), 4,67 – 4,55 (m, 1H), 4,50 – 4,38 (m, 2H), 4,00 (t, J = 13,5 Hz, 1H), 3,43 – 3,33 (m, 1H), 3,31 – 3,22 (m, 1H), 3,02 – 2,88 (m, 2H), 2,87 – 2,77 (m, 2H), 2,74 (s, 2H), 2,59 – 2,50 (m, 1H), 2,48 – 2,36 (m, 4H), 2,10 – 2,03 (m, 3H),. Exemplo 179: Ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0925] O segundo isômero que eluiu (21 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 178 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O4S, 643,2; m/z encontrada, 644,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, J = 4,7, 2,0 Hz, 1H), 8,10 (dd, J = 5,9, 2,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 – 7,33 (m, 1H), 7,13 – 7,07 (m, 2H), 7,03 – 6,98 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 4,89 – 4,76 (m, 2H), 4,65 – 4,51 (m, 2H), 4,42 – 4,33 (m, 1H), 3,83 (t, J = 13,2 Hz, 1H), 3,23 – 2,85 (m, 5H), 2,83 – 2,76 (m, 4H), 2,57 – 2,49 (m, 1H), 2,44 – 2,34 (m, 4H), 2,15 – 2,07 (m, 3H). Exemplo 180: Ácido (R/S)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0926] O composto do título (57 mg, 25% rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 5,5-dió- xido de (*R)-9-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazina[2,1-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 86) foi usado em vez de 5,5- dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3- f][1,2, 5]tiadiazepina e 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediá- rio 104) foi usado em vez de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila. MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O4S, 643,2; m/z encontrada, 644,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 – 8,26 (m, 1H), 8,13 – 8,02 (m, 2H), 7,49 – 7,35 (m, 1H), 7,15 – 7,09 (m, 1H), 7,08 – 6,84 (m, 3H), 4,95 – 4,76 (m, 2H), 4,66 – 4,35 (m, 3H), 4,05 – 3,78 (m, 1H), 3,41 – 2,83 (m, 5H), 2,83 – 2,71 (m, 4H), 2,59 – 2,50 (m, 1H), 2,48 – 2,35 (m, 4H), 2,15 – 2,03 (m, 3H). Exemplo 181: Ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0927] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-
metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 180) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H, fase móvel: 60% de CO2, 40% de iPrOH com 0,3% de iPrNH2) para produzir dois diastereômeros. O primeiro isô- mero de eluição (29 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O4S, 643,2; m/z encontrada, 644,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 – 8,25 (m, 1H), 8,13 – 8,06 (m, 1H), 8,06 – 8,00 (m, 1H), 7,38 – 7,33 (m, 1H), 7,14 – 7,07 (m, 2H), 7,04 – 6,97 (m, 1H), 6,92 – 6,86 (m, 1H), 4,88 – 4,75 (m, 2H), 4,66 – 4,51 (m, 2H), 4,43 – 4,34 (m, 1H), 3,88 – 3,78 (m, 1H), 3,25 – 2,84 (m, 5H), 2,84 – 2,76 (m, 4H), 2,57 – 2,48 (m, 1H), 2,46 – 2,33 (m, 4H), 2,14 – 2,07 (m, 3H). Exemplo 182: Ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0928] O segundo isômero que eluiu (25 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 181 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O4S, 643,2; m/z encontrada, 644,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 – 8,27 (m, 1H), 8,12 – 8,04 (m, 2H), 7,48 – 7,43 (m, 1H), 7,08 – 6,96 (m, 2H), 6,93 – 6,83 (m, 2H), 4,95 – 4,83 (m, 2H), 4,67 – 4,55 (m, 1H), 4,49 – 4,36 (m, 2H), 4,05 – 3,94 (m, 1H), 3,38 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,31 – 3,22 (m, 1H), 3,01 – 2,87 (m, 2H), 2,87 – 2,77 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,57 – 2,51 (m, 1H), 2,47 – 2,35 (m, 4H), 2,10 – 2,02 (m, 3H).
Exemplo 183: Ácido (R/S)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0929] O composto do título (123 mg, 57% rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 135, em que 1,1-dióxido de 5-metilespiro[2,3-di-hidropirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina-4,1'-ciclopro- pano] (Intermediário 93) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)- 6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pina e 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 104) foi usado em vez de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila. MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6O4S, 614,2; m/z encontrada, 615,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3)δ 8,34 – 8,21 (m, 2H), 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 – 7,17 (m, 1H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,09 – 6,93 (m, 3H), 4,98 – 4,87 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,22 – 2,96 (m, 5H), 2,78 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,11 – 0,89 (m, 4H). Exemplo 184: Ácido (*S)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(t*rifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0930] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(4-metil-3-((5'-metil- 1',1'-dióxido-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico (Exemplo 183) foi separada por SFC quiral (Chiral- pak AD-H, fase móvel: 55% de CO2, 45% de i-PrOH) para fornecer enantiômeros, O primeiro isômero de eluição (51 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6O4S, 614,2; m/z encontrada, 615,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,32 – 8,22 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,26 – 7,23 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 – 6,97 (m, 1H), 6,97 – 6,84 (m, 2H), 4,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,41 – 3,18 (m, 2H), 3,18 – 2,93 (m, 5H), 2,80 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,24 – 1,19 (m, 2H), 0,97 – 0,92 (m, 2H). Exemplo 185: Ácido (*R)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0931] O segundo isômero que eluiu (51 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 184 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6O4S, 614,2; m/z encontrada, 615,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 – 8,25 (m, 1H), 8,12 –
8,07 (m, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,27 – 7,26 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,93 – 6,86 (m, 2H), 4,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,30 – 3,24 (m, 2H), 3,14 – 2,92 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,19 – 1,11 (m, 2H), 0,98 – 0,93 (m, 2H). Exemplo 186: Ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0932] Etapa A: (*S)-3-(4-Metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila. Uma solução de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propano- ato de etila (Intermediário 26, 169,2 mg, 0,402 mmol), 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]ti- adiazepina (Intermediário 39, 132,3 mg, 0,522 mmol), trifenilfosfina (162,2 mg, 0,618 mmol) e DBAD (141,9 mg, 0,616 mmol) em THF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi, em seguida, concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (210 mg, 79% de rendimento). MS (ESI): massa cal- culada para C32H35F3N6O4S, 656,2; m/z encontrada, 657,3 [M+H]+.
[0933] Etapa B: Ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-
il)propanoico.
Hidróxido de sódio aquoso 1 M (0,96 mL, 0,96 mmol) foi adicionado a uma solução de (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dió- xido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoato de etila (209,5 mg, 0,319 mmol) em THF (1,6 mL) e EtOH (0,5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (185 mg, 92% de rendi- mento). MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O4S, 628,2; m/z en- contrada, 629,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 – 8,35 (m, 1H), 8,17 – 8,08 (m, 1H), 8,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,39 – 7,31 (m, 1H), 7,10 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 – 7,01 (m, 1H), 7,01 – 6,96 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 8,8, 6,6 Hz, 1H), 4,82 – 4,72 (m, 1H), 4,33 – 4,22 (m, 1H), 4,01 – 3,90 (m, 1H), 3,83 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,62 – 3,51 (m, 1H), 3,28 – 3,15 (m, 1H), 3,15 – 3,03 (m, 1H), 3,00 – 2,88 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,95 – 1,79 (m, 4H), 0,88 (s, 3H). Exemplo 187: Ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0934] O composto do título (117 mg, 84% rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 186 em que (*R)- 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 27) foi usado em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O4S, 628,2; m/z encontrada, 629,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 – 8,36 (m, 1H), 8,18 – 8,10 (m, 1H), 8,07 – 7,99 (m, 1H), 7,30 – 7,27 (m, 1H), 7,16 – 7,05 (m, 2H), 7,04 – 6,97 (m, 1H), 6,97 – 6,90 (m, 1H), 4,96 (t, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H), 4,78 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,96 – 3,89 (m, 1H), 3,66 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,59 – 3,48 (m, 1H), 3,25 – 3,03 (m, 2H), 2,89 – 2,74 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,89 – 1,66 (m, 4H), 0,86 (s, 3H). Exemplo 188: Ácido (R/S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0935] O composto do título (115 mg, 81% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que 1,1-dióxido de (R)-4-etil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina (Intermediário 91) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil- 6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina, 3- (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 25) foi usado em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila, e DIAD foi usado em vez de DBAD. MS (ESI): massa calculada para C28H28F3N5O5S, 603,2; m/z encontrada, 604,0 [M+H]+. Exemplo 189: Ácido (*S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0936] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1- dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-me- tilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico (Exemplo 188) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para fornecer dois diastereoisôme- ros. O primeiro isômero de eluição (53 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C28H28F3N5O5S, 603,2; m/z encontrada, 604,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 – 8,37 (m, 1H), 8,17 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,24 – 7,20 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,06 – 7,01 (m, 1H), 6,98 – 6,93 (m, 1H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,88 – 4,80 (m, 1H), 4,44 – 4,35 (m, 1H), 4,31 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,58 – 3,46 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 15,0, 2,4 Hz, 1H), 3,01 – 2,91 (m, 1H), 2,88 – 2,80 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,74 – 1,60 (m, 1H), 1,55 – 1,45 (m, 1H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 190: Ácido (*R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0937] O segundo isômero que eluiu (55 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 189 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C28H28F3N5O5S, 603,2; m/z encontrada, 604,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,41 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,95 – 7,87 (m, 1H), 7,22 – 7,17 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,06 – 7,01 (m, 1H), 6,99 – 6,94 (m, 1H), 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,88 – 4,79 (m, 1H), 4,44 – 4,28 (m, 2H), 4,03 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,53 – 3,44 (m, 1H), 3,16 – 3,10 (m, 1H), 2,96 – 2,77 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,70 – 1,58 (m, 1H), 1,51 – 1,39 (m, 1H), 0,96 – 0,89 (m, 3H). Exemplo 191: Ácido (3*S)-3-(3-((3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0938] O composto do título (215 mg, 57% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que 5,5-dióxido de 3-cloro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 95) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepina. O produto foi purificado por HPLC básica prepara- tiva (XBridge C18, acetonitrila-água, NH4OH 20 mM). MS (ESI): massa calculada para C30H30ClF3N6O4S, 662,2; m/z encontrada, 663,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 8,05 – 7,97 (m, 2H), 7,20 – 7,12 (m, 2H), 7,08 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 6,96 – 6,85 (m, 1H), 4,99 – 4,90 (m, 1H), 4,58 – 4,43 (m, 2H), 4,25 – 4,14 (m, 2H), 3,34 – 3,13 (m, 4H), 3,13 – 3,00 (m, 1H), 2,82 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,25 (d, J = 11,1 Hz, 3H), 1,80 – 1,37 (m, 6H). Exemplo 192: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0939] A mistura de isômeros de ácido (3*S)-3-(3-((3-cloro-5,5-dió- xido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 191) foi separada por SFC quiral SFC (Chiralpak AD-H, fase móvel: 80% de CO2, 20% de EtOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (102 mg) foi de- signado (*S): RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,03 – 7,96 (m, 2H), 7,20 – 7,16 (m, 1H), 7,16 – 7,11 (m, 1H), 7,09 – 7,04 (m, 1H), 6,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,55 – 4,48 (m, 1H), 4,44 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,25 – 4,14 (m, 2H), 3,35 – 3,26 (m, 1H), 3,26 – 3,12 (m, 3H), 3,12 – 2,99 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,78 – 1,58 (m, 3H), 1,58 – 1,38 (m, 3H). Exemplo 193: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0940] O segundo isômero que eluiu (110 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 192 foi designado (*R): RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,03 – 7,97 (m, 2H), 7,16 – 7,12 (m, 2H), 7,09 – 7,05 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,51 – 4,42 (m, 2H), 4,22 – 4,15 (m, 2H), 3,25 – 3,15 (m, 3H), 3,14 – 2,98 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,74 – 1,54 (m, 3H), 1,51 – 1,31 (m, 3H). Exemplo 194: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-4-etil-8-metil-1,1-dióxido-3,4-di-hi- dro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0941] O composto do título (71 mg, 49% de rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que 1,1- dióxido de (R)-4-etil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina (In- termediário 91) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil- 6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina. Além disso, a reação de hidrólise foi realizada a 50°C, e o composto do título foi purificado por HPLC básica preparativa (XBridge C18, acetoni- trila-água, NH4OH 20 mM). MS (ESI): massa calculada para C29H30F3N5O5S, 617,2; m/z encontrada, 618,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 – 8,25 (m, 1H), 8,05 – 8,00 (m, 1H), 7,98 (d, J = 7,1
Hz, 1H), 7,25 – 7,21 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 – 7,01 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,42 – 4,31 (m, 2H), 4,08 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,64 – 3,53 (m, 1H), 3,18 – 3,05 (m, 1H), 2,96 (dd, J = 15,9, 8,4 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,72 – 1,61 (m, 1H), 1,57 – 1,45 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 195: Ácido (*S)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0942] O composto do título (119 mg, 85% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que 1',1'-dióxido de 8'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 96) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepina e a reação de hidrólise foi executada a 50 °C. MS (ESI): massa calculada para C28H25ClF3N5O5S, 635,1; m/z encontrada, 636,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 – 7,11 (m, 2H), 7,07 – 7,04 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,39 – 4,27 (m, 2H), 3,60 – 3,48 (m, 2H), 3,21 – 3,12 (m, 1H), 3,07 – 2,99 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,21 – 1,07 (m, 2H), 0,64 – 0,50 (m, 2H). Exemplo 196: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,10,11-te- tra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0943] Etapa A: (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7a,8,10,11-te- tra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila. O composto do título (293,6 mg, 91% de rendi- mento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 174, etapa A em que 5,5-dióxido (*S)-3-cloro-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 88) foi usado em vez de 1,1-dióxido (R)-4-etil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina e (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Inter- mediário 26) foi usado em vez de 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)propano- ato de etila. MS (ESI): massa calculada para C31H32ClF3N6O5S, 692,2; m/z encontrada, 693,1 [M+H]+.
[0944] Etapa B: (*S)-3-(3-(((*S)-3-Ciano-5,5-dióxido-7a,8,10,11-te- tra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila. DMA (1,4 mL) foi adicionado a uma mistura de (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (195,7 mg, 0,282 mmol), cianeto de zinco (65,6 mg, 0,56 mmol), XPhos Pd G2 (22,8 mg, 0,029 mmol), e pó de zinco (10 mg, 0,16 mmol). Nitrogênio foi borbulhado através da mistura de reação durante 1 minu- tos e a mistura foi aquecida a 120oC durante 1 hora. Após esse tempo, a reação foi filtrada e os sólidos foram enxaguados com acetato de etila.
O filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, seco com MgSO4, filtrado e concentrado até a secura sob pres- são reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (EtOAc/hexanos 0 a 50%) para fornecer o composto do título (164 mg, 85 % de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C32H32F3N7O5S, 683,2; m/z encontrada, 684,1 [M+H]+.
[0945] Etapa C: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido- 7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin- 6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. O composto do título (42 mg, 27% de rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, etapa B em que (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido- 7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin- 6(7 H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila foi usado em vez de (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila, a reação de hidrólise foi realizada começando a uma temperatura de 0 °C com aquecimento lento até a temperatura ambiente, e foi purificada por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA). MS (ESI): massa calculada para C30H28F3N7O5S, 655,2; m/z encontrada, 656,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,95 – 6,90 (m, 1H), 4,95 – 4,88 (m, 1H), 4,78 – 4,72 (m, 1H), 4,68 – 4,61 (m, 1H), 4,49 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,34 – 4,22 (m, 2H), 3,80 – 3,77 (m, 2H), 3,77 – 3,70 (m, 2H), 3,35 – 3,29 (m, 1H), 3,14 – 3,04 (m, 2H), 2,99 – 2,93 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).
Exemplo 197: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7a,8,10,11-te- tra-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[0946] O composto do título (68,6 mg, 73% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, etapa B, em que (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noato de etila (preparado no Exemplo 196, etapa A) foi usado em vez de (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. MS (ESI): massa calculada para C29H28ClF3N6O4S, 664,1; m/z encontrada, 665,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,34 – 7,29 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,94 – 4,87 (m, 1H), 4,70 – 4,62 (m, 1H), 4,57 – 4,44 (m, 2H), 4,33 – 4,22 (m, 2H), 3,80 – 3,67 (m, 4H), 3,28 – 3,22 (m, 1H), 3,19 – 3,04 (m, 2H), 2,99 – 2,92 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Exemplo 198: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-3-(trifluorometil)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0947] O composto do título (102,4 mg, 60% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que 5,5-dióxido de (*S)-3-(trifluorometil)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 101) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina, a reação de hidrólise foi aquecida a 50°C, e foi purificada por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila- água contendo 0,05% de TFA). MS (ESI): massa calculada para C31H30F6N6O4S, 696,2; m/z encontrada, 697,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 – 8,47 (m, 1H), 8,27 – 8,21 (m, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,24 – 7,19 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,08 – 6,97 (m, 2H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,72 – 4,62 (m, 1H), 4,49 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,38 – 4,30 (m, 1H), 4,20 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,46 – 3,38 (m, 1H), 3,33 – 3,16 (m, 3H), 3,13 – 3,02 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,86 – 1,63 (m, 3H), 1,63 – 1,47 (m, 3H). Exemplo 199: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-3-(trifluorometil)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0948] O composto do título (68,3 mg, 47% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que 5,5-dióxido de (*R)-3-(trifluorometil)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 102) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina, a reação de hidrólise foi aquecida a 50°C, e foi purificada por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila- água contendo 0,05% de TFA). MS (ESI): massa calculada para C31H30F6N6O4S, 696,2; m/z encontrada, 697,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 – 8,45 (m, 1H), 8,28 – 8,19 (m, 1H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 – 7,11 (m, 2H), 7,11 – 7,04 (m, 1H), 6,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,00 – 4,91 (m, 1H), 4,67 – 4,55 (m, 1H), 4,49 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,40 – 4,27 (m, 1H), 4,18 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,33 – 2,98 (m, 5H), 2,82 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,82 – 1,58 (m, 3H), 1,58 – 1,35 (m, 3H). Exemplo 200: Ácido (*S)-3-(3-((8'-ciano-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[0949] Etapa A: (*S)-3-(3-((8'-Cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. O composto do título (979,6 mg, 78% de rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, etapa A, em que 1',1'-dióxido de 8'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 96) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepina. MS (ESI): massa calculada para
C30H29ClF3N6O4S, 663,1; m/z encontrada, 664,2 [M+H]+.
[0950] Etapa B: (*S)-3-(3-((8'-Ciano-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. O composto do título (87,1 mg, 43% de rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 196, etapa B em que (*S)-3-(3-((8'-Cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila foi usado em vez de (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propano- ato. de etila. MS (ESI): massa calculada para C31H29F3N6O5S, 654,2; m/z encontrada, 655,2 [M+H]+.
[0951] Etapa C: Ácido (*S)-3-(3-((8'-ciano-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico. O composto do título (7 mg, 8% de rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, etapa B em que (*S)- 3-(3-((8'-ciano-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila foi usado em vez de (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila, a reação de hidrólise foi executada de um dia para o outro e foi purificada por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA). MS (ESI): massa calculada para C29H25F3N6O5S, 626,2; m/z encontrada, 627,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (d,
J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 – 7,13 (m, 2H), 7,09 – 7,05 (m, 1H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,62 – 3,50 (m, 2H), 3,22 – 3,15 (m, 1H), 3,08 – 3,01 (m, 1H), 2,83 – 2,80 (m, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,25 – 1,17 (m, 2H), 0,80 – 0,69 (m, 2H). Além do composto do título, ácido (*S)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico tam- bém foi produzido nessa reação e sua caracterização é mostrada abaixo na descrição do Exemplo 201. Exemplo 201: Ácido (*S)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0952] O composto do título (62,8 mg, 29% de rendimento) foi pro- duzido durante o experimento descrito no Exemplo 200, etapa C. MS (ESI): massa calculada para C29H27F3N6O6S, 644,2; m/z encontrada, 645,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 13,10 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 – 7,08 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,81 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,34 – 3,25 (m, 2H), 3,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 0,45 – 0,36 (m, 2H), 0,26 – 0,14 (m, 2H). Exemplo 202: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-2-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0953] O composto do título (22 mg, 7% de rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que 5,5- dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepina-2-carbonitrila (Intermediário 98) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina, a reação de hidrólise foi realizada de 0 a 50 °C com apenas 1 eq. de base, e o composto do título foi purificado por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA). MS (ESI): massa calculada para C31H30F3N7O4S, 653,2; m/z encontrada, 654,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3)δ 8,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 – 7,13 (m, 3H), 7,10 – 7,05 (m, 1H), 6,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,00 – 4,92 (m, 1H), 4,61 – 4,53 (m, 1H), 4,50 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,34 – 4,26 (m, 1H), 4,18 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,31 – 3,14 (m, 3H), 3,09 – 3,02 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,82 – 1,60 (m, 3H), 1,56 – 1,36 (m, 4H). Exemplo 203: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-2-carbamoil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0954] O composto do título (40 mg, 13% de rendimento) foi produ- zido durante o experimento descrito no Exemplo 202, etapa C. MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N7O5S, 671,2; m/z encontrada, 672,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,26 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,75 – 7,71 (m, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,34 – 7,28 (m, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 – 7,01 (m, 1H), 7,00 – 6,96 (m, 1H), 6,80 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,64 – 4,58 (m, 1H), 4,51 – 4,47 (m, 1H), 4,41 – 4,35 (m, 1H), 4,19 – 4,12 (m, 1H), 3,39 – 3,34 (m, 1H), 3,29 – 3,21 (m, 1H), 3,12 – 3,04 (m, 1H), 2,88 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,80 – 1,69 (m, 2H), 1,64 – 1,36 (m, 5H). Exemplo 204: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-2-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0955] O composto do título (79 mg, 26% de rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que 5,5- dióxido de (*R)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepina-2-carbonitrila (Intermediário 99) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina, a reação de hidrólise foi realizada de 0 a 50 °C com apenas 1 eq. de base, e o composto do título foi purificado por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA). MS (ESI): massa calculada para C31H30F3N7O4S, 653,2; m/z encontrada, 654,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,21 – 7,18 (m, 1H), 7,18 – 7,13 (m, 2H), 7,08 – 7,04 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,97 – 4,92 (m, 1H), 4,65 – 4,57 (m, 1H), 4,47 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,34 – 4,26 (m, 1H), 4,22 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,44 – 3,36 (m, 1H), 3,26 – 3,14 (m, 3H), 3,11 – 3,03 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,84 – 1,62 (m, 3H), 1,62 – 1,44 (m, 3H). Exemplo 205: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-2-carbamoil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[0956] O composto do título (53 mg, 17% de rendimento) foi produ- zido durante o experimento descrito no Exemplo 204, etapa C. MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N7O5S, 671,2; m/z encontrada, 672,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,74 – 7,70 (m, 1H), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,10 – 7,00 (m, 3H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,86 – 4,80 (m, 1H), 4,65 – 4,58 (m, 1H), 4,44 – 4,34 (m, 2H), 4,21 – 4,14 (m, 1H), 3,44 – 3,38 (m, 1H), 3,29 – 3,21 (m, 1H), 3,19 – 3,02 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,83 – 1,71 (m, 2H), 1,71 – 1,44 (m, 5H). Exemplo 206: Ácido (*S)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0957] O composto do título (97 mg, 52% rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 174, em que 5,5-dió- xido de (S)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadi- azepina-3-carbonitrila (Intermediário 88) foi usado em vez de 1, 1-dió- xido de (R)-4-etil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina e (*S)- 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 26) foi usado em vez de 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)propanoato de etila.
Além disso, a reação de hidrólise foi realizada à temperatura ambiente e o composto do título foi purificado por HPLC ácida preparativa (XBridge C 18, aceto- nitrila-água contendo 0,05% de TFA). MS (ESI): massa calculada para C30H28F3N7O4S, 639,2; m/z encontrada, 640,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 – 7,17 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,99 – 4,88 (m, 2H), 4,52 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,76 – 3,69 (m, 2H), 3,48 (dd, J = 13,0, 3,6 Hz, 1H), 3,24 – 3,14 (m, 1H), 3,11 – 2,99 (m, 1H), 2,88 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,20 – 2,07 (m, 1H), 2,06 – 1,94 (m, 1H), 1,92 – 1,79 (m, 1H), 1,68 – 1,57 (m, 1H). Exemplo 207: Ácido (*S)-3-(3-(((R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[0958] O composto do título (156 mg, 60% rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que 5,5- dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]ti- adiazepina-3-carbonitrila (Intermediário 87) foi usado em vez de 5,5-dió- xido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepina e o composto do título foi purificado por HPLC bá- sica preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água, NH4OH 20 mM). MS (ESI): massa calculada para C30H28F3N7O4S, 639,2; m/z encontrada, 640,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,16 – 7,09 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,98 – 4,90 (m, 1H), 4,90 – 4,81 (m, 1H), 4,50 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,76 – 3,68 (m, 2H), 3,37 (dd, J = 13,0, 3,5 Hz, 1H), 3,21 – 3,09 (m, 1H), 3,09 – 3,00 (m, 1H), 2,91 – 2,82 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,16 – 2,04 (m, 1H), 2,00 – 1,92 (m, 1H), 1,87 – 1,74 (m, 1H), 1,63 – 1,53 (m, 1H). Exemplo 208: Ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-te- tra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoico.
[0959] Etapa A: (*S)-3-(4-Metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-te- tra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoato de etila. Uma solução de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 26, 145,8 mg, 0,346 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 37, 153,2 mg, 0,539 mmol), e trifenilfosfina (150 mg, 0,572 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 minuto. DBAD (127,5 mg, 0,554 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos. Trifenilfosfina adi- cional (160,9 mg) e DBAD (128,2 mg) foram adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Trifenilfosfina adicional (155,8 mg), DBAD (146,1 mg), e DMF (1 mL) foram adiciona- dos e a reação foi agitada a 50 °C de um dia para o outro. Trifenilfosfina adicional (257,4 mg), DBAD (256,3 mg) e THF (7 mL) foram adicionados e a reação foi agitada a 50°C de um dia para o outro. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromato- grafia em coluna flash (EtOAc/hex) para fornecer o composto do título (263,2 mg) que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C33H36F3N5O6S, 687,2; m/z encontrada, 688,3 [M+H]+.
[0960] Etapa B: Ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico. Hidróxido de sódio aquoso 1M (1,2 mL, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução de (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoato de etila (263 mg, 0,382 mmol) em THF (2 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após este tempo, a reação foi diluída com acetato de etila e a mistura bifásica resultante foi separada. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada à camada aquosa até o pH atingir 3 a 4. DCM foi, então, adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (72,3 mg, 29%) que foi usado sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N5O6S, 659,2; m/z encontrada, 660,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 – 8,25 (m, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,03 – 8,00 (m, 1H), 7,22 – 7,18 (m, 1H), 7,14 – 7,10 (m, 1H), 7,08 – 7,03 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,96 – 4,88 (m, 1H), 4,69 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,03 – 3,87 (m, 2H), 3,79 – 3,71 (m, 1H), 3,61 – 3,36 (m, 3H), 3,20 – 3,10 (m, 1H), 3,01 – 2,91 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,72 – 1,59 (m, 2H), 1,46 – 1,37 (m, 1H), 1,22 – 1,11 (m, 2H). Exemplo 209: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[0961] DMF (0,75 mL) foi adicionado a uma mistura de 5,5-dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiaze- pina (Intermediário 4, 70,1 mg, 0,293 mmol) e hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 35,7 mg, 0,893 mmol) sob nitrogênio a 0°C.
Após 10 minutos, uma solução de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-ci- clopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila (Inter- mediário 32, 0,75 mL, 0,4 M em DMF, 0,29 mmol) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada, o filtrado foi purificado por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o composto do título (64,4 mg, 38% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O4S, 586,2; m/z encontrada, 587,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,34 – 8,27 (m, 1H), 8,27 – 8,22 (m, 1H), 7,49 – 7,41 (m, 1H), 7,36 – 7,27 (m, 1H), 7,10 – 7,05 (m, 2H), 7,04 – 6,98 (m, 1H), 6,93 (ddd, J = 14,3, 7,7, 5,5 Hz, 1H), 4,96 – 4,76 (m, 2H), 4,50 – 4,39 (m, 1H), 4,27 – 4,15 (m, 1H), 3,83 – 3,61 (m, 3H), 3,39 – 3,25 (m, 1H), 3,16 – 3,05 (m, 1H), 3,05 – 2,84 (m, 2H), 2,81 – 2,69 (m, 3H), 2,30 – 2,20 (m, 3H), 2,09 – 1,93 (m, 1,5H), 1,93 – 1,75 (m, 1H), 1,71 – 1,59 (m, 0,5H), 1,59 – 1,49 (m, 1H), 1,38 – 1,24 (m, 4H). Exemplo 210: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[0962] A mistura de isômeros de ácido 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propa- noico (Exemplo 209) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para fornecer dois diastereoisôme- ros. O primeiro isômero de eluição (19,9 mg) foi designado (*S): MS (ESI):
massa calculada para C31H34N6O4S, 586,2; m/z encontrada, 587,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,03 – 7,96 (m, 2H), 7,20 – 7,16 (m, 1H), 7,16 – 7,11 (m, 1H), 7,09 – 7,04 (m, 1H), 6,92 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,55 – 4,48 (m, 1H), 4,44 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,25 – 4,14 (m, 2H), 3,35 – 3,26 (m, 1H), 3,26 – 3,12 (m, 3H), 3,12 – 2,99 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,78 – 1,58 (m, 3H), 1,58 – 1,38 (m, 3H). Exemplo 211: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[0963] O segundo isômero que eluiu (19,7 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 210 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O4S, 586,2; m/z encontrada, 587,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 – 8,27 (m, 1H), 8,07 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,46 – 7,42 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,10 – 7,05 (m, 3H), 6,82 – 6,76 (m, 1H), 4,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,62 – 4,53 (m, 1H), 4,39 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,75 – 3,68 (m, 1H), 3,66 – 3,57 (m, 1H), 3,57 – 3,49 (m, 1H), 3,27 (dd, J = 13,2, 3,6 Hz, 1H), 3,17 – 3,01 (m, 2H), 2,84 – 2,76 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,98 – 1,90 (m, 1H), 1,82 – 1,75 (m, 1H), 1,64 – 1,56 (m, 1H), 1,47 – 1,39 (m, 1H), 1,36 – 1,27 (m, 4H). Exemplo 212: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0964] O composto do título (112,5 mg, 64% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 209, em que 5,5-dióxido de (*R)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 3) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina.
A mistura de isômeros foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para fornecer dois diastereoisôme- ros.
O primeiro isômero de eluição (41 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,3; m/z encontrada, 601,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 – 8,26 (m, 1H), 8,05 – 8,01 (m, 1H), 7,45 – 7,41 (m, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,11 – 7,08 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,83 – 6,78 (m, 1H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,49 – 4,39 (m, 2H), 4,21 – 4,15 (m, 1H), 4,12 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,74 – 3,69 (m, 1H), 3,19 – 3,00 (m, 5H), 2,82 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,70 – 1,47 (m, 3H), 1,39 – 1,24 (m, 6H), 1,21 (t, J = 5,4 Hz, 1H). Exemplo 213: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0965] O segundo isômero que eluiu (41 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 212 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,3; m/z encontrada, 601,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 – 8,26 (m, 1H), 8,05 – 8,02 (m, 1H), 7,46 – 7,42 (m, 1H), 7,37 – 7,33 (m, 1H), 7,11 – 7,08 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,82 – 6,79 (m, 1H), 4,94 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,52 – 4,45 (m, 1H), 4,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,20 – 4,11 (m, 2H), 3,76 – 3,68 (m, 1H), 3,17 – 3,02 (m, 5H), 2,80 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,70 – 1,55 (m, 2H), 1,52 – 1,39 (m, 2H), 1,38 – 1,23 (m, 6H). Exemplo 214: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxa- tiazepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[0966] DMF (0,75 mL) foi adicionado a uma mistura de 1,1-dióxido de 2,3-di-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] (Inter- mediário 7, 71,7 mg, 0,297 mmol) e hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 41 mg, 1,0 mmol) sob nitrogênio a 0°C. Após 10 minu- tos, uma solução de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-ciclopropil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila (Intermediário 32, 0,75 mL, 0,4 M em DMF, 0,29 mmol) foi adicionada e a mistura foi dei- xada aquecer até a temperatura ambiente de um dia para o outro. NaOH aquoso 1M (0,9 mL, 0,9 mmol) foi adicionado e a reação foi agitada du- rante 2 horas A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC básica preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água, NH4OH 20 mM) para fornecer o composto do título (60 mg, 35% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C31H32N4O6S, 588,2; m/z encontrada, 589,2
[M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) d 7,86 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,56 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,45 – 7,41 (m, 1H), 7,38 – 7,33 (m, 2H), 7,30 (t, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,18 – 7,15 (m, 1H), 7,06 – 7,03 (m, 1H), 7,00 – 6,96 (m, 1H), 4,93 – 4,85 (m, 1H), 4,65 – 4,54 (m, 2H), 4,45 – 4,38 (m, 1H), 4,31 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,75 – 3,63 (m, 3H), 3,09 – 3,00 (m, 1H), 2,96 – 2,89 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,36 – 1,21 (m, 4H). Exemplo 215: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxa- tiazepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[0967] A mistura de isômeros de ácido 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxa- tiazepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 214) foi separada por SFC quiral para fornecer dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (24,2 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C31H32N4O6S, 588,2; m/z encontrada, 589,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,90 – 7,86 (m, 1H), 7,58 – 7,53 (m, 1H), 7,48 – 7,43 (m, 1H), 7,41 – 7,33 (m, 2H), 7,33 – 7,27 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,06 – 7,01 (m, 1H), 6,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,87 – 4,81 (m, 1H), 4,73 – 4,56 (m, 3H), 4,43 – 4,34 (m, 1H), 4,34 – 4,25 (m, 1H), 4,10 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,86 – 3,79 (m, 1H), 3,76 – 3,67 (m, 2H), 3,10 – 3,00 (m, 1H), 3,00 – 2,88 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,37 – 1,21 (m, 4H). Exemplo 216: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxa- tiazepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[0968] O segundo isômero que eluiu (24,9 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 215 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C31H32N4O6S, 588,2; m/z encontrada, 589,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,59 – 7,54 (m, 1H), 7,49 – 7,45 (m, 1H), 7,43 – 7,39 (m, 1H), 7,37 – 7,34 (m, 1H), 7,33 – 7,29 (m, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07 – 7,02 (m, 1H), 6,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,88 – 4,79 (m, 1H), 4,75 – 4,61 (m, 3H), 4,42 – 4,34 (m, 1H), 4,33 – 4,25 (m, 1H), 4,09 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,89 – 3,77 (m, 1H), 3,77 – 3,65 (m, 2H), 3,09 – 3,00 (m, 1H), 3,00 – 2,89 (m, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,37 – 1,27 (m, 4H). Exemplo 217: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0969] O composto do título (42,7 mg, 18% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 209, em que 5,5-dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 2) foi usado em vez de 5,5-dióxido de
(R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiaze- pina. MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,3; m/z encon- trada, 601,3 [M+H]+. Exemplo 218: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico.
[0970] O composto do título (87 mg, 50% de rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 209, em que 5,5- dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 39) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiaze- pina. MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,3; m/z encon- trada, 601,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 – 8,38 (m, 1H), 8,33 – 8,27 (m, 1H), 7,51 – 7,43 (m, 1H), 7,43 – 7,37 (m, 1H), 7,21 – 7,11 (m, 1H), 7,10 – 6,99 (m, 3H), 5,01 – 4,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,82 – 4,70 (dd, J = 15,0, 7,0 Hz, 1H), 4,37 – 4,22 (t, J = 15,1 Hz, 1H), 4,03 – 3,89 (m, 1H), 3,81 – 3,51 (m, 3H), 3,24 – 3,04 (m, 2H), 2,92 – 2,81 (m, 1H), 2,77 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 1,95 – 1,69 (m, 4H), 1,40 – 1,22 (m, 4H), 0,85 (d, J = 19,7 Hz, 3H). Exemplo 219: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico.
[0971] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 218) foi separada por SFC quiral (Chi- ralpak AD-H, fase móvel: 55% de CO2, 45% de EtOH) para fornecer dois diastereoisômeros.
O primeiro isômero de eluição (45 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,3; m/z encon- trada, 601,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 – 8,36 (m, 1H), 8,13 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,45 – 7,35 (m, 2H), 7,22 – 7,19 (m, 1H), 7,07 – 7,01 (m, 2H), 6,95 – 6,88 (m, 1H), 4,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,98 – 3,88 (m, 1H), 3,75 – 3,66 (m, 2H), 3,59 – 3,51 (m, 1H), 3,22 – 3,00 (m, 2H), 2,85 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,93 – 1,80 (m, 2H), 1,80 – 1,68 (m, 2H), 1,37 – 1,19 (m, 4H), 0,74 (s, 3H). Exemplo 220: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico.
[0972] O segundo isômero que eluiu (44 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 219 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,3; m/z encontrada, 601,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 1H), 7,42 – 7,36 (m, 1H), 7,21 – 7,16 (s, 1H), 7,10 – 7,01 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 5,00 – 4,89 (m, 1H), 4,76 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,98 – 3,86 (m, 1H), 3,76 – 3,67 (m, 1H), 3,59 – 3,49 (m, 2H), 3,44 – 3,30 (m, 1H), 3,24 – 3,04 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,88 – 1,76 (m, 2H), 1,72 – 1,65 (m, 2H), 1,37 – 1,18 (m, 4H), 0,80 (s, 3H). Exemplo 221: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico.
[0973] O composto do título (55,2 mg, 31,4% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 209, em que 5,5-dióxido de (*R)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 40) foi usado em vez de 5,5- dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]ti- adiazepina. MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,3; m/z encontrada, 601,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 – 8,38 (m, 1H), 8,31 – 8,24 (m, 1H), 7,50 – 7,37 (m, 2H), 7,21 – 7,11 (m, 1H), 7,09 – 6,98 (m, 3H), 4,95 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,81 – 4,69 (m, 1H), 4,36 – 4,21 (m, 1H), 4,01 – 3,87 (m, 1H), 3,77 – 3,49 (m, 3H), 3,23 – 3,02 (m, 2H), 2,90 – 2,79 (m, 1H), 2,77 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 2,25 (d, J = 4,6 Hz, 3H),
1,91 – 1,66 (m, 4H), 1,38 – 1,22 (m, 4H), 0,83 (d, J = 20,1 Hz, 3H). Exemplo 222: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico.
[0974] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 221) foi separada por SFC quiral SFC (Chiralpak AD-H, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (25 mg) foi de- signado (*S): MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,3; m/z encontrada, 601,6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,47 – 7,36 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 7,08 – 7,02 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,98 – 3,86 (m, 1H), 3,78 – 3,67 (m, 1H), 3,59 – 3,48 (m, 2H), 3,20 – 3,01 (m, 2H), 2,81 – 2,71 (m, 4H), 2,26 (s, 3H), 1,86 – 1,73 (m, 2H), 1,70 – 1,62 (m, 2H), 1,36 – 1,27 (m, 4H), 0,77 (s, 3H). Exemplo 223: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico.
[0975] O segundo isômero que eluiu (22 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 222 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,3; m/z encontrada, 601,6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,44 – 7,36 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,08 – 7,01 (m, 2H), 6,91 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,97 – 3,88 (m, 1H), 3,74 – 3,66 (m, 2H), 3,59 – 3,51 (m, 1H), 3,18 – 3,00 (m, 2H), 2,87 – 2,77 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,89 – 1,70 (m, 4H), 1,35 – 1,26 (m, 4H), 0,73 (s, 3H). Exemplo 224: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)propanoico.
[0976] O composto do título (82,7 mg, 48% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 214, em que 1',1'-dióxido de 5'-metil-2',3'-di-hidro-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina] (Intermediário 93) foi usado em vez de 1,1-
dióxido de 2,3-di-hidroespiro[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] o com- posto do título foi purificado por HPLC ácida preparativa (XBridge C 18, acetonitrila-água contendo TFA a 0,05%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 – 8,22 (m, 2H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 – 7,03 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 7,7, 5,2 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,43 – 4,30 (m, 2H), 3,77 – 3,68 (m, 1H), 3,27 – 2,98 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,38 – 1,22 (m, 4H), 1,01 – 0,82 (m, 4H). Exemplo 225: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)propanoico.
[0977] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)propanoico (Exemplo 224) foi separada por SFC quiral (Chiral- pak AD-H, fase móvel: 55% de CO2, 45% de EtOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (34 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O4S, 586,2; m/z encontrada, 587,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 – 8,23 (m, 1H), 8,12 – 8,07 (m, 1H), 7,46 – 7,41 (m, 1H), 7,39 – 7,33 (m, 1H), 7,16 – 7,13 (m, 1H), 7,08 – 7,01 (m, 2H), 6,90 – 6,86 (m, 1H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,77 – 3,67 (m, 1H), 3,24 – 3,00 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,36 – 1,24 (m, 4H), 0,93 – 0,80 (m, 4H). Exemplo 226: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)propanoico.
[0978] O segundo isômero que eluiu (30 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 225 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O4S, 586,2; m/z encontrada, 587,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 – 8,23 (m, 1H), 8,12 – 8,06 (m, 1H), 7,46 – 7,41 (m, 1H), 7,39 – 7,34 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,07 – 7,00 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,95 (t, 1H), 4,34 (s, 2H), 3,75 – 3,68 (m, 1H), 3,22 – 3,01 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,23 – 2,21 (m, 3H), 1,36 – 1,20 (m, 4H), 0,93 – 0,82 (m, 4H). Exemplo 227: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico.
[0979] O composto do título (36,4 mg, 87% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 43, em que 1',1'-dióxido de 8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4, -4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 37) foi usado em vez de
1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4, -4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina]. MS (ESI): massa calculada para C 34H40N6O6S, 660,3; m/z encontrada, 661,3 [M+H]+. Exemplo 228: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico.
[0980] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico (Exemplo 227) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AS-H, fase móvel: 85% de CO2, 15% de MeOH com 0,1% de NH4OH) para fornecer dois enantiômeros. O pri- meiro isômero de eluição (44 mg) foi designado (*S): RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,30 – 8,25 (m, 1H), 8,00 – 7,95 (m, 1H), 7,68 – 7,56 (m, 2H), 7,48 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,52 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,05 – 3,91 (m, 2H), 3,80 – 3,73 (m, 1H), 3,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,56 (s, 1H), 3,42 (s, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,60 – 1,49 (m, 2H), 1,48 – 1,25 (m, 12H). Exemplo 229: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico.
[0981] O segundo isômero que eluiu (41 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 228 foi designado (*R): RMN 1 H (500 MHz, CDCl3)δ δ8,49 (s, 1H), 8,29 – 8,26 (m, 1H), 8,00 – 7,96 (m, 1H), 7,64 – 7,57 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,04 (s, 1H), 4,54 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,05 – 3,93 (m, 2H), 3,78 – 3,72 (m, 1H), 3,69 – 3,62 (m, 1H), 3,60 – 3,53 (m, 1H), 3,51 – 3,32 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,59 – 1,50 (m, 2H), 1,47 – 1,19 (m, 12H). Exemplo 230: Ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[0982] O composto do título (82,6 mg, 97% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que 3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroxime- til)-4-metilfenil)propanoato de etila (preparado na síntese do Intermedi- ário 106, etapa E) foi usado em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propano- ato de etila, 1',1'-dióxido de 8'-fluoro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 80) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina e a reação de hidrólise foi executada a 50 °C. MS (ESI): massa calculada para C30H30FN5O5S, 591,2; m/z en- contrada, 592,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,27 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,05 – 7,98 (m, 1H), 7,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 – 7,10 (m, 1H), 7,10 – 7,04 (m, 2H), 6,69 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,62 – 3,44 (m, 2H), 3,23 – 3,10 (m, 1H), 3,03 – 2,94 (m, 1H), 2,65 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,01 – 1,93 (m, 1H), 1,22 – 1,06 (m, 6H), 0,57 – 0,46 (m, 2H). Exemplo 231: Ácido (R/S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0983] O composto do título (223 mg, 71,6% rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 11 em que 5,5- dióxido (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tia- diazepina (Intermediário 2) foi usado em vez de 5,5-dióxido (*S)-7a-me- til6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tiadiazepina e o composto do título foi purificado por HPLC básica preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água, NH4OH 20 mM). MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O4S, 614,3; m/z encontrada, 615,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3)δ 8,21 – 8,14 (m, 1H), 7,94 – 7,87 (m, 1H), 7,25 – 7,07 (m, 3H), 6,95 – 6,88 (m, 1H), 6,80 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,63 (dt, J = 8,3, 4,5 Hz, 1H), 4,89 – 4,75 (m, 1H), 4,43 – 4,21 (m, 4H), 4,21 – 4,06 (m, 1H), 3,99 (t, J = 15,4 Hz, 1H), 3,23 – 2,95 (m, 3H), 2,95 – 2,76 (m, 1H), 2,66 (d, J =
17,6 Hz, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,64 – 1,04 (m, 8H), 0,60 – 0,46 (m, 2H), 0,46 – 0,31 (m, 2H). Exemplo 232: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0984] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-(ciclopropilmetil)- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 231) foi separada por SFC quiral (Chiralpak OZ-H, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (105 mg) foi designado (*S): RMN 1H (400 MHz, CDCl3)δ 8,22 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,30 – 7,24 (m, 2H), 7,21 – 7,16 (m, 1H), 6,97 – 6,90 (m, 2H), 6,70 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,95 – 4,85 (m, 1H), 4,47 – 4,33 (m, 4H), 4,17 – 4,01 (m, 2H), 3,29 – 3,01 (m, 3H), 2,99 – 2,77 (m, 2H), 2,76 – 2,65 (m, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,63 – 1,28 (m, 7H), 0,64 – 0,54 (m, 2H), 0,49 – 0,37 (m, 2H). Exemplo 233: Ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0985] O segundo isômero que eluiu (120 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 232 foi designado (*R): RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 – 8,14 (m, 1H), 7,94 – 7,88 (m, 1H), 7,20 – 7,10 (m, 3H), 6,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,84 – 6,78 (m, 1H), 6,63 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 4,87 – 4,79 (m, 1H), 4,40 – 4,10 (m, 5H), 3,96 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 1,54 – 1,45 (m, 2H), 3,17 – 3,01 (m, 3H), 2,93 – 2,81 (m, 1H), 2,71 – 2,55 (m, 4H), 2,00 (s, 3H), 1,63 – 1,54 (m, 1H), 1,30 – 1,24 (m, 3H), 1,15 – 1,04 (m, 1H), 0,57 – 0,49 (m, 2H), 0,42 – 0,35 (m, 2H). Exemplo 234: Ácido (R/S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0986] O composto do título (196 mg, 71% rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 11 em que 5,5- dióxido de (*R)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 3) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil6,7,7a,8,9,19-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d[1,2,5]tia- diazepina e o composto do título foi purificado por HPLC básica prepa- rativa (XBridge C18, acetonitrila-água, NH4OH 20 mM). MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O4S, 614,3; m/z encontrada, 615,3 [M+H]+.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,95 – 7,87 (m, 1H), 7,25 – 7,08 (m, 3H), 6,94 – 6,86 (m, 1H), 6,84 – 6,77 (m, 1H), 6,63 (dt, J = 7,7, 4,1 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,42 – 4,21 (m, 4H), 4,21 – 4,07 (m, 1H), 4,07 – 3,92 (m, 1H), 3,23 – 2,76 (m, 5H), 2,74 – 2,59 (m, 4H), 2,01 (s, 3H), 1,66 – 1,07 (m, 6H), 0,61 – 0,48 (m, 2H), 0,40 (dd, J = 9,5, 5,0 Hz, 2H). Exemplo 235: Ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0987] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-(ciclopropilmetil)- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 234) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H, fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (100 mg) foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O4S, 614,3; m/z encontrada, 615,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 – 8,25 (m, 1H), 8,05 – 8,00 (m, 1H), 7,37 – 7,28 (m, 2H), 7,14 – 7,07 (m, 3H), 6,80 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,49 – 4,40 (m, 4H), 4,21 – 4,08 (m, 2H), 3,19 – 2,98 (m, 5H), 2,84 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,70 – 1,46 (m, 3H), 1,40 – 1,09 (m, 4H), 0,65 – 0,59 (m, 2H), 0,51 – 0,42 (m, 2H). Exemplo 236: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-
hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[0988] O segundo isômero que eluiu (98 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 235 foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O4S, 614,3; m/z encontrada, 615,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 – 8,24 (m, 1H), 8,05 – 7,99 (m, 1H), 7,37 – 7,30 (m, 2H), 7,15 – 7,03 (m, 3H), 6,79 (s, 1H), 4,99 – 4,91 (m, 1H), 4,52 – 4,38 (m, 4H), 4,21 – 4,09 (m, 2H), 3,22 – 2,99 (m, 5H), 2,81 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,67 – 1,23 (m, 7H), 0,67 – 0,59 (m, 2H), 0,50 – 0,45 (m, 2H). Exemplo 237: Ácido (R/S)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxa- tiazepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0989] O composto do título (129 mg, 91% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que 1,1-dióxido de 2,3-di-hidroespiro[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] 1,1-(Intermediário 7) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil- 6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina, 3-
(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metil- piridin-2-il)propanoato de etila (Intermediário 108) foi usado em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila e a reação de hidró- lise foi executada de um dia para o outro. MS (ESI): massa calculada para C29H31N5O6S, 577,2; m/z encontrada, 578,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 – 7,87 (m, 1H), 7,67 – 7,57 (m, 1H), 7,50 – 7,42 (m, 1H), 7,42 – 7,27 (m, 3H), 7,24 – 7,17 (m, 1H), 6,85 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,16 – 5,04 (m, 1H), 4,92 – 4,75 (m, 3H), 4,75 – 4,52 (m, 3H), 4,40 – 4,25 (m, 1H), 4,04 – 3,78 (m, 2H), 3,38 – 3,26 (m, 1H), 2,96 – 2,73 (m, 4H), 2,43 (s, 3H), 1,69 – 1,52 (m, 3H), 1,52 – 1,43 (m, 1H). Exemplo 238: Ácido (*S)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxati- azepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0990] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(6-((1,1-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (Exemplo 237) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (50 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C29H31N5O6S, 577,2; m/z encontrada, 578,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,92 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,63 – 7,59 (m, 1H), 7,47 – 7,44 (m, 1H), 7,39 – 7,32 (m, 2H), 7,31 – 7,28 (m, 1H), 7,20 – 7,15 (m, 1H), 6,85 – 6,82 (m, 1H), 5,09 – 5,03 (m, 1H), 4,91 – 4,79 (m, 4H), 4,68 – 4,59 (m, 3H), 4,34 – 4,28 (m, 1H), 4,00 – 3,92 (m, 1H), 3,88 – 3,82 (m, 1H), 3,30 –
3,21 (m, 1H), 2,86 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,62 – 1,57 (m, 3H). Exemplo 239: Ácido (*R)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxati- azepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0991] O segundo isômero que eluiu (48 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 238 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C29H31N5O6S, 577,2; m/z encontrada, 578,4 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3)δ δ7,91 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,63 – 7,58 (m, 1H), 7,47 – 7,43 (m, 1H), 7,38 – 7,31 (m, 2H), 7,30 – 7,28 (m, 1H), 7,22 – 7,18 (m, 1H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,10 – 5,04 (m, 1H), 4,91 – 4,77 (m, 4H), 4,69 – 4,57 (m, 3H), 4,33 – 4,28 (m, 1H), 3,98 – 3,91 (m, 1H), 3,87 – 3,81 (m, 1H), 3,31 – 3,24 (m, 1H), 2,89 – 2,82 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,62 – 1,57 (m, 3H). Exemplo 240: Ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0992] O composto do título (118 mg, 85% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que
1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepina] (Intermediário 59) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a- metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiaze- pina, 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)- 5-metilpiridin-2-il)propanoato de etila (Intermediário 108) foi usado em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila e a reação de hidró- lise foi executada de um dia para o outro. MS (ESI): massa calculada para C28H30N6O6S, 578,2; m/z encontrada, 579,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,63 – 8,51 (m, 1H), 8,31 – 8,17 (m, 1H), 7,70 – 7,43 (m, 1H), 7,41 – 7,28 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,17 – 5,03 (m, 1H), 5,03 – 4,88 (m, 2H), 4,88 – 4,76 (m, 2H), 4,76 – 4,61 (m, 3H), 4,41 – 4,34 (m, 1H), 4,18 – 3,91 (m, 2H), 3,37 – 3,26 (m, 1H), 2,97 – 2,77 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,64 – 1,55 (m, 3H). Exemplo 241: Ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0993] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-es- piro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico (Exemplo 240) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para fornecer dois enantiômeros. O pri- meiro isômero de eluição (42 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C28H30N6O6S, 578,2; m/z encontrada, 579,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,61 – 8,56 (m, 1H), 8,26 (d, J = 7,6 Hz,
1H), 7,40 – 7,33 (m, 2H), 7,30 – 7,27 (m, 1H), 7,25 – 7,18 (m, 1H), 6,94 – 6,85 (m, 1H), 5,15 – 5,00 (m, 1H), 5,00 – 4,75 (m, 4H), 4,70 – 4,59 (m, 3H), 4,39 – 4,31 (m, 1H), 4,10 – 4,00 (m, 1H), 4,00 – 3,90 (m, 1H), 3,36 – 3,23 (m, 1H), 2,88 – 2,76 (m, 4H), 2,40 (s, 3H), 1,63 – 1,55 (m, 3H). Exemplo 242: Ácido (*R)-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0994] O segundo isômero que eluiu (44 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 241 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C28H30N6O6S, 578,2; m/z encontrada, 579,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,61 – 8,54 (m, 1H), 8,29 – 8,23 (m, 1H), 7,41 – 7,33 (m, 2H), 7,30 – 7,27 (m, 1H), 7,23 – 7,16 (m, 1H), 6,92 – 6,84 (m, 1H), 5,13 – 5,01 (m, 1H), 4,94 – 4,74 (m, 4H), 4,69 – 4,60 (m, 3H), 4,36 – 4,26 (m, 1H), 4,06 – 3,90 (m, 2H), 3,33 – 3,25 (m, 1H), 2,85 – 2,76 (m, 4H), 2,42 – 2,38 (m, 3H), 1,62 – 1,55 (m, 3H). Exemplo 243: Ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0995] O composto do título (63 mg, 33% de rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 186, em que 1',1'-
dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepina] (Intermediário 5) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7a- metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiaze- pina, 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)- 5-metilpiridin-2-il)propanoato de etila (Intermediário 108) foi usado em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila e a reação de hidró- lise foi executada de um dia para o outro. MS (ESI): massa calculada para C28H30N6O5S, 562,2; m/z encontrada, 563,2 [M+H]+. Exemplo 244: Ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0996] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propa- noico (Exemplo 243) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H, fase móvel: 80% de CO2, 20% de EtOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (29 mg) foi designado (*S): RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,47 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,26 – 7,21 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,62 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,51 – 4,37 (m, 2H), 3,73 – 3,53 (m, 2H), 3,30 – 3,23 (m, 1H), 2,91 – 2,83 (m, 4H), 2,62 – 2,56 (m, 2H), 2,41 – 2,39 (m, 3H), 1,24 – 1,11 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 245: Ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[0997] O segundo isômero que eluiu (28 mg) da separação de isô- meros por SFC quiral descrita no Exemplo 244 foi designado (*R): RMN 1 H (500 MHz, CDCl3)δ 8,47 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,30 – 7,21 (m, 2H), 7,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,62 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,50 – 4,36 (m, 2H), 3,71 – 3,52 (m, 2H), 3,28 – 3,20 (m, 1H), 2,90 – 2,82 (m, 4H), 2,62 – 2,55 (m, 2H), 2,40 (s, 3H), 1,23 – 1,11 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,2 Hz, 3H). Exemplo 246: Ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico e seu sal de ácido trifluoroacético.
[0998] A uma solução de 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de metila (Exemplo 1, etapa B, 112 mg, 0,276 mmol) em THF (4,5 mL) adi- cionou-se sequencialmente 5,5-dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 4, 99,2 mg, 0,414 mmol), resina de poliestireno de trifenilfosfina (184 mg, 3 mmol/g, 0,552 mmol) e DIAD (0,108 mL, 0,553 mmol). A mistura de re- ação foi agitada à temperatura ambiente ao ar durante 18 horas.
Uma segunda porção de resina de poliestireno de trifenilfosfina e DIAD (mes- mas quantidades conforme acima) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas.
Uma terceira por- ção de resina de poliestireno de trifenilfosfina e DIAD (mesmas quanti- dades conforme acima) foram adicionados e a mistura de reação foi agi- tada à temperatura ambiente durante 2,5 horas.
A mistura resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em uma mistura de MeOH (4 mL) e solução aquosa de NaOH (1,0 M, 0,83 mL, 0,83 mmol). A mistura de reação foi, então, aquecida em um banho de óleo a 90 °C por 80 minutos.
O pH da mistura de rea- ção foi ajustado para 3 com HCl 1 N aquoso e, então, a mistura de rea- ção foi concentrada.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (10 a 90% de CH3CN-H2O, 0,1% de TFA) para fornecer o composto do título e seu sal de ácido trifluoroacético (72 mg). MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O5S, 612,2; m/z encontrada, 613,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,42 – 8,27 (m, 1H), 8,24 (td, J = 5,8, 2,2, Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,16 – 6,90 (m, 5H), 6,88 – 6,46 (m, 1H), 5,04 – 4,85 (m, 1H), 4,64 – 4,41 (m, 6H), 3,83 – 3,64 (m, 2H), 3,44 (ddd, J = 15,9, 12,6, 3,8 Hz, 1H), 3,14 – 2,93 (m, 3H), 2,28 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 2,18 – 1,96 (m, 2H), 1,94 – 1,58 (m, 2H). Exemplo 247: Ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[0999] A mistura de isômeros de trifluoroacetato de ácido 3-(7-(di- fluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dió- xido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin- 6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 246, 67 mg) foi sepa- rada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de EtOH) para fornecer dois diaste- reoisômeros.
O primeiro isômero de eluição (20 mg, 36%) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O5S, 612,2; m/z en- contrada, 613,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,27 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,27 – 6,84 (m, 6H), 4,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,50 – 4,41 (m, 4H), 4,39 – 4,31 (m, 1H), 4,25 – 4,17 (m, 1H), 3,61 (dt, J = 10,9, 5,6 Hz, 1H), 3,54 – 3,49 (m, 1H), 3,23 – 3,03 (m, 3H), 2,92 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,04 – 1,90 (m, 1H), 1,81 – 1,70 (m, 1H), 1,69 – 1,55 (m, 1H), 1,52 – 1,43 (m, 1H). Exemplo 248: Ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[1000] O segundo isômero que eluiu (22 mg, 39%) da separação por SFC quiral descrita no Exemplo 247 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O5S, 612,2; m/z encontrada, 613,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,27 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,26 – 6,83 (m, 6H), 4,65 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,48 – 4,40 (m, 4H), 4,39 – 4,33 (m, 1H), 4,26 – 4,18 (m, 1H), 3,68 – 3,58 (m, 1H), 3,57 – 3,50 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 13,6, 3,5 Hz, 1H), 3,11 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 2,99 – 2,89 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 2,01 – 1,88 (m, 1H), 1,84 – 1,73 (m, 1H), 1,72 – 1,56 (m, 1H), 1,50 – 1,39 (m, 1H). Exemplo 249: Ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico e seu sal de ácido trifluoroacético.
[1001] 1,1-Dióxido de (R)-4-etil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina (Intermediário 91, 75,3 mg, 0,330 mmol) foi dissol- vido em DMF (0,75 mL). A solução foi resfriada em um banho de gelo e NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 39,6 mg, 0,990 mmol) foi adi- cionado. A reação foi agitada no banho de gelo por ~10 minutos. Uma solução de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metila em DMF (Exemplo 1, etapa C, 1,0 mL, 0,30 M, 0,30 mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada no banho de gelo durante 40 minutos. Uma solução aquosa de NaOH (0,60 mL, 1,0 M, 0,60 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida em um banho de óleo a 60 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi filtrada, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e purificado por HPLC preparativa (10 a 90% de CH3CN-H2O, 0,1% de TFA) para fornecer o composto do título e seu sal de ácido trifluoroacé- tico (94,6 mg) como um pó branco. MS (ESI): massa calculada para C28H29F2N5O6S, 601,2; m/z encontrada, 602,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (dd, J = 4,6, 2,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,30 – 7,24 (m, 1H), 7,18 – 7,09 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,69 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 4,68 – 4,61 (m, 1H), 4,48 – 4,37 (m, 5H), 4,05 (dd, J = 14,4, 1,3 Hz, 1H), 3,62 – 3,52 (m, 1H), 3,18 – 3,06 (m, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,75 – 1,61 (m, 1H), 1,55 – 1,40 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 250: Ácido (*S))-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1002] A mistura de ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico e seu sal de ácido trifluoroacético (Exemplo 249, 92 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel:
80% de CO2, 20% de MeOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (36 mg, 44%) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C28H29F2N5O6S, 601,2; m/z encontrada, 602,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,46 (br s, 1H), 8,29 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 5,1, Hz, 1H), 7,30 – 7,24 (m, 1H), 7,24 – 6,86 (m, 4H), 4,64 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,41 (s, 3H), 4,32 – 4,22 (m, 1H), 3,94 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 15,4, 10,4 Hz, 1H), 3,16 – 3,06 (m, 2H), 2,98 – 2,89 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 1,62 – 1,49 (m, 1H), 1,41 – 1,24 (m, 1H), 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 251: Ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1003] O segundo isômero que eluiu (34 mg, 42%) da mistura que foi separado por SFC quiral descrita no Exemplo 250 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C28H29F2N5O6S, 601,2; m/z encontrada, 602,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, MeOH-d4) δ 8,46 (br s, 1H), 8,29 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 5,1, Hz, 1H), 7,28 – 7,24 (m, 1H), 7,24 – 6,85 (m, 4H), 4,64 (br t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,42 (s, 3H), 4,28 – 4,19 (m, 1H), 3,94 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 15,4, 10,4, Hz, 1H), 3,20 – 3,00 (m, 2H), 2,93 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H), 1,60 – 1,48 (m, 1H), 1,36 – 1,23 (m, 1H), 0,89 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 252: Ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[1004] DMF (1,1 mL) foi adicionado à mistura de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Inter- mediário 59, 71 mg, 0,29 mmol) e hidreto de sódio (dispersão a 60% em óleo mineral, 13 mg, 0,33 mmol) que foi resfriada até 0°C. Após 10 mi- nutos, uma solução de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila (Intermediário 31, 90 mg, 0,23 mmol) em DMF (0,45 mL) foi adicionada e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente. Após 2 horas, hidreto de sódio adicional (15 mg) foi adicionado e a mistura deixada em agitação de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o filtrado foi purificado por HPLC de fase reversa (acetonitrila-água contendo NH4OH 0,05%) para forne- cer o composto do título (14 mg, 11%). MS (ESI): massa calculada para C29H31N5O6S, 577,2; m/z encontrada, 578,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 ‒ 8,58 (m, 1H), 8,22 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,54 ‒ 7,47 (m, 2H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,10 ‒ 7,02 (m, 2H), 4,90 ‒ 4,80 (m, 1H), 4,70 ‒ 4,60 (m, 2H), 4,46 ‒ 4,35 (m, 4H), 4,25 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,58 ‒ 2,54 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,49 ‒ 1,42 (m, 3H). Exemplo 253: Ácido 3-(3-(((S)-5,5--dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1005] Etapa A: (E)-3-(3-(Trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)acrilato de etila. Uma mistura contendo 7-bromo-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 110, 441 mg, 1,66 mmol), acetato de sódio (372 mg, 4,54 mmol), catalisador de Herrmann (172 mg, 0,183 mmol), acrilato de etila (0,8 mL, 7,4 mmol), e DMA (7 mL) foi colocada em um tubo vedado e aquecida a 150°C em um reator de mi- cro-ondas. Após 1 minutos, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado e a mistura foi filtrada através de terra diatomácea. Hexanos foram adicionados e a solução orgânica foi lavada sequencialmente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e combinada com a camada orgânica a partir de uma reação separada, em pequena escala, iniciando-se com 55 mg de 7-bromo-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. As ca- madas orgânicas combinadas foram absorvidas em terra diatomácea para purificação por cromatografia em coluna flash (hexanos-acetato de etila) para fornecer o composto do título (407 mg, 77%). MS (ESI): massa calculada para C12H10F3N3O2, 285,1; m/z encontrada, 286,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,68 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 7,26 – 7,20 (m, 1H), 6,58 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,36 – 4,28 (m, 2H), 1,41 – 1,33 (m, 3H).
[1006] Etapa B: 3-(3-(Acetoximetil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Trietilamina (0,35 mL, 2,5 mmol) e [Rh(COD)Cl]2 (55 mg, 0,11 mmol) foram adicionados sequencialmente a uma pasta aquosa de (E)-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)acrilato de etila (283 mg, 0,992 mmol) e acetato de 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila (Intermediário 20, 583 mg, 2,01 mmol) em 1,4-dioxano (3 mL) e água (1,5 mL). O vaso de reação foi aquecido até 95 °C. Após 45 minutos, acetato de etila, hexanos e solução de cloreto de sódio aquosa semis- saturada foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A camada orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e combinada com a camada or- gânica a partir de uma reação separada em pequena escala começando com 100 mg de (E)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)acrilato de etila. Terra diatomácea foi adicionada e a pasta fluida foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. Os sólidos foram puri- ficados por cromatografia em coluna flash (hexanos-acetato de etila) para fornecer o composto do título (408 mg) que foi usado sem purifica- ção adicional. MS (ESI): massa calculada para C22H22F3N3O4, 449,2; m/z encontrada, 450,1 [M+H]+.
[1007] Etapa C: 3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Carbonato de potás- sio (304 mg, 2,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(acetoxi- metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila (390 mg, 0,868 mmol) em etanol (7 mL) à tempe- ratura ambiente. Após 18 horas, a mistura foi particionada entre acetato de etila, hexanos e água. As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na 2SO4, filtrada e, então, absorvida em terra diatomácea. A purificação por cromatografia em co- luna flash (hexano-acetato de etila) forneceu o composto do título (219 mg, 62%) como uma espuma amarela. MS (ESI): massa calculada para C20H20F3N3O3, 407,1; m/z encontrada, 408,1 [M+H]+.
[1008] Etapa D: 3-(3-(((S)-5,5-Dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila.
Azodicarboxilato de di-isopropila (0,0725 mL, 0,363 mmol) foi adicio- nado a uma mistura de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (100 mg, 0,245 mmol), 5,5-dióxido de (S)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 75, 89 mg, 0,37 mmol) e tri- fenilfosfina (123 mg, 0,368 mmol) em THF (1 mL) à temperatura ambi- ente. Após 2 horas, foram adicionados azodicarboxilato de di-isopropila adicional (0,0725 mL) e trifenilfosfina (100 mg). Após 20 minutos, a mis- tura foi filtrada através de terra diatomácea e, então, o filtrado foi absor- vido em terra diatomácea. A purificação por cromatografia em coluna flash (hexanos-acetato de etila) forneceu o composto do título (137 mg, 89%). MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O4S, 628,2; m/z en- contrada, 629,2 [M+H]+.
[1009] Etapa E: Ácido 3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. Uma mis- tura contendo 3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (137 mg, 0,218 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (0,44 mL, 0,44 mmol), e THF (1 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH da mistura de reação atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca com Na2SO4, filtrada, concentrada até a secura sob pressão reduzida, e pu- rificada por HPLC de fase reversa (acetonitrila-água contendo 0,05% de NH4OH). As frações puras resultantes da HPLC básica preparativa fo- ram coletadas, concentradas sob pressão reduzida, ajustadas para pH 3 a 4 com solução aquosa de HCl 1 M e, então, extraídas com dicloro-
metano. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente or- gânico que foram combinadas, secas em Na2SO4, filtradas e concentra- das até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (47 mg, 36% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C28H27F3N6O4S, 600,2; m/z encontrada, 601,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 8,51 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,38 ‒ 8,32 (m, 1H), 8,05 ‒ 7,97 (m, 2H), 7,35 ‒ 7,24 (m, 2H), 7,19 ‒ 7,13 (m, 2H), 6,97 ‒ 6,87 (m, 1H), 4,61 ‒ 4,52 (m, 1H), 4,37 ‒ 4,13 (m, 3H), 3,68 ‒ 3,56 (m, 1H), 3,56 ‒ 3,45 (m, 1H), 3,27 ‒ 2,88 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,02 ‒ 1,82 (m, 1H), 1,76 ‒ 1,55 (m, 2H), 1,42 (s, 1H). Exemplo 254: Ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1010] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((S)-5,5--dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico (Exemplo 253, 47 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H, 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% iPrOH) para fornecer dois diastereômeros. O primeiro isô- mero de eluição (18 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C28H27F3N6O4S, 600,2; m/z encontrada, 600,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,37 ‒ 8,32 (m, 1H), 8,01 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,33 ‒ 7,25 (m, 2H), 7,18 ‒ 7,12 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,61 ‒ 4,53 (m, 1H), 4,35 ‒ 4,15 (m, 3H), 3,69 ‒ 3,57 (m, 1H), 3,57 ‒ 3,47 (m, 1H), 3,21 ‒ 2,92 (m,
4H), 2,22 (s, 3H), 1,94 ‒ 1,81 (m, 1H), 1,78 ‒ 1,66 (m, 2H), 1,41 (s, 1H). Exemplo 255: Ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1011] O segundo isômero que eluiu (20 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 254 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C28H27F3N6O4S, 600,2; m/z encontrada, 600,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (s, 1H), 7,33 ‒ 7,27 (m, 1H), 7,24 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,16 ‒ 7,12 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,60 ‒ 4,51 (m, 1H), 4,37 ‒ 4,22 (m, 2H), 4,20 ‒ 4,11 (m, 1H), 3,66 ‒ 3,54 (m, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,19 ‒ 3,07 (m, 2H), 3,04 ‒ 2,87 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,00 ‒ 1,89 (m, 1H), 1,70 ‒ 1,55 (m, 2H), 1,47 ‒ 1,37 (m, 1H). Exemplo 256: Ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1012] O composto do título (118 mg, 77%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 253, em que 1,1-dióxido de (R)-
4-etil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina (Intermediário 91) foi usado em vez de 5,5-dióxido de (S)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina na etapa D. MS (ESI): massa calculada para C27H26F3N5O5S, 589,2; m/z encontrada, 590,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,29 (s, 1H), 8,58 – 8,53 (m, 1H), 8,52 – 8,47 (m, 1H), 8,26 – 8,21 (m, 1H), 7,99 – 7,94 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,36 – 7,28 (m, 2H), 7,20 – 7,12 (m, 2H), 4,59 – 4,50 (m, 1H), 4,45 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,39 – 4,23 (m, 1H), 3,93 – 3,83 (m, 1H), 3,73 – 3,61 (m, 1H), 3,25 – 3,12 (m, 1H), 3,12 – 2,98 (m, 1H), 2,89 – 2,73 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,60 – 1,31 (m, 2H), 0,96 – 0,88 (m, 3H). Exemplo 257: Ácido (*S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1013] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido- 3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 256) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H, 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de metanol) para for- necer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (47 mg) foi de- signado (*S). MS (ESI): massa calculada para C27H26F3N5O5S, 589,2; m/z encontrada, 589,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,26 – 8,21 (m, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,46 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,35 – 7,28 (m, 2H), 7,19 – 7,11 (m, 2H), 4,59 – 4,50 (m, 1H), 4,45 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,40 – 4,29 (m, 1H), 3,89 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,73 – 3,61 (m, 1H), 3,18 – 3,05 (m, 1H),
3,05 – 2,95 (m, 1H), 2,86 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,59 – 1,47 (m, 1H), 1,43 – 1,32 (m, 1H), 0,97 – 0,87 (m, 3H). Exemplo 258: Ácido (*R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1014] O segundo isômero que eluiu (47 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 257 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C27H26F3N5O5S, 589,2; m/z encontrada, 589,2[M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 – 8,53 (m, 1H), 8,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,25 – 8,21 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 1H), 7,34 – 7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,18 – 7,10 (m, 2H), 4,58 – 4,49 (m, 1H), 4,45 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,33 – 4,23 (m, 1H), 3,88 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,72 – 3,60 (m, 1H), 3,17 – 3,05 (m, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,78 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,49 – 1,37 (m, 1H), 1,27 – 1,13 (m, 1H), 0,85 – 0,76 (m, 3H). Exemplo 259: Ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1015] O composto do título (86 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 7, usando-se 1',1'-dióxido de 2',3'-di-
hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 59) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C28H26F3N5O6S, 617,2; m/z encontrada, 618,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 ‒ 8,57 (m, 1H), 8,33 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,24 ‒ 8,19 (m, 1H), 7,53 ‒ 7,48 (m, 1H), 7,23 ‒ 7,16 (m, 2H), 7,14 ‒ 7,08 (m, 2H), 4,88 ‒ 4,80 (m, 1H), 4,44 ‒ 4,20 (m, 6H), 3,84 ‒ 3,72 (m, 2H), 2,77 ‒ 2,69 (m, 5H), 2,20 (s, 3H). Exemplo 260: Ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1016] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-es- piro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico (Exemplo 259, 80 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacio- nária: Chiralpak AD-H, 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 65% de CO2, 30% de i-PrOH) para fornecer dois enantiômeros, O primeiro isômero de eluição (37 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C28H26F3N5O6S, 617,2; m/z encontrada, 618,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,24 ‒ 8,20 (m, 1H), 7,53 ‒ 7,48 (m, 1H), 7,28 ‒ 7,21 (m, 2H), 7,18 ‒ 7,13 (m, 2H), 4,88 ‒ 4,79 (m, 1H), 4,45 ‒ 4,22 (m, 6H), 3,85 ‒ 3,71 (m, 2H), 3,02 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,20 (s, 3H). Exemplo 261: Ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-
(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1017] O segundo isômero que eluiu (39 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 260 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C28H26F3N5O6S, 617,2; m/z encontrada, 618,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,62 ‒ 8,58 (m, 1H), 8,32 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,50 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,21 ‒ 7,15 (m, 2H), 7,13 ‒ 7,08 (m, 2H), 4,86 ‒ 4,79 (m, 1H), 4,44 ‒ 4,20 (m, 6H), 3,84 ‒ 3,72 (m, 2H), 2,72 ‒ 2,69 (m, 5H), 2,19 (s, 3H). Exemplo 262: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1018] O composto do título (49 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 7, usando-se 5,5-dióxido de (*S)- 6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pina (Intermediário 13) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A e as seguin- tes condições de separação por SFC quiral na etapa B: fase estacioná- ria: Chiralpak AD-H, 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50%
de MeOH. O composto do título foi o primeiro isômero de eluição e de- signado (*S, *S). MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6O5S, 630,2; m/z encontrada, 631,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 ‒ 8,33 (m, 2H), 8,05 ‒ 8,00 (m, 1H), 7,29 ‒ 7,24 (m, 1H), 7,24 ‒ 7,11 (m, 3H), 7,01 ‒ 6,95 (m, 1H), 4,84 ‒ 4,74 (m, 1H), 4,36 ‒ 4,21 (m, 3H), 4,21 ‒ 4,11 (m, 1H), 3,84 ‒ 3,75 (m, 1H), 3,66 ‒ 3,55 (m, 2H), 3,53 ‒ 3,39 (m, 2H), 3,31 ‒ 3,24 (m, 1H), 3,24 ‒ 3,13 (m, 1H), 3,09 ‒ 2,96 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). Exemplo 263: Ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1019] O segundo isômero que eluiu (45 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 262 foi designado (*R, *S). MS (ESI): massa calcu- lada para C29H29F3N6O5S, 630,2; m/z encontrada, 631,2 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 ‒ 8,32 (m, 2H), 8,05 ‒ 7,99 (m, 1H), 7,29 ‒ 7,20 (m, 2H), 7,18 ‒ 7,07 (m, 2H), 7,00 ‒ 6,94 (m, 1H), 4,91 ‒ 4,80 (m, 1H), 4,39 ‒ 4,28 (m, 2H), 4,25 ‒ 4,05 (m, 2H), 3,62 ‒ 3,41 (m, 4H), 3,24 ‒ 3,08 (m, 3H), 3,01 ‒ 2,84 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,13 (s, 3H). Exemplo 264: Ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1020] O composto do título (92 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 7, usando-se 5,5-dióxido de (R)- 6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 4) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6O4S, 614,2; m/z encontrada, 615,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 8,44 ‒ 8,37 (m, 1H), 8,37 ‒ 8,31 (m, 1H), 8,04 ‒ 7,97 (m, 1H), 7,32 ‒ 7,23 (m, 1H), 7,23 ‒ 7,12 (m, 3H), 6,95 ‒ 6,88 (m, 1H), 4,88 ‒ 4,76 (m, 1H), 4,41 ‒ 4,12 (m, 3H), 3,67 ‒ 3,54 (m, 1H), 3,54 ‒ 3,43 (m, 1H), 3,18 ‒ 2,86 (m, 4H), 2,78 ‒ 2,69 (m, 3H), 2,26 ‒ 2,19 (m, 3H), 1,97 ‒ 1,79 (m, 1H), 1,75 ‒ 1,54 (m, 2H), 1,48 ‒ 1,36 (m, 1H). Exemplo 265: Ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1021] O composto do título (109 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 7, usando-se 5,5-dióxido de (R)- 6,7,7a,8,9,10-hexa-hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Inter-
mediário 83) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O4S, 613,2; m/z encontrada, 614,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 (s, 1H), 8,41 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 7,77 ‒ 7,66 (m, 1H), 7,51 ‒ 7,41 (m, 1H), 7,30 ‒ 7,24 (m, 1H), 7,22 ‒ 7,12 (m, 3H), 7,07 ‒ 6,93 (m, 2H), 4,89 ‒ 4,76 (m, 1H), 4,27 ‒ 3,88 (m, 3H), 3,27 (s, 2H), 3,17 ‒ 3,04 (m, 2H), 3,04 ‒ 2,80 (m, 2H), 2,78 ‒ 2,70 (m, 3H), 2,28 ‒ 2,19 (m, 3H), 1,98 ‒ 1,52 (m, 3H), 1,36 (s, 1H). Exemplo 266: Ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1022] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)me- til)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico (Exemplo 265, 98 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H, 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% iPrOH) para fornecer dois diastereômeros. O primeiro isô- mero de eluição (39 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O4S, 613,2; m/z encontrada, 614,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,75 ‒ 7,67 (m, 1H), 7,49 ‒ 7,40 (m, 1H), 7,29 ‒ 7,23 (m, 1H), 7,20 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,18 ‒ 7,11 (m, 2H), 7,05 ‒ 6,92 (m, 2H), 4,83 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,25 ‒ 3,99 (m, 3H), 3,30 ‒ 3,22 (m, 2H), 3,15 ‒ 3,03 (m, 2H), 3,03 ‒ 2,93 (m, 1H), 2,85 (s, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,01 ‒ 1,85 (m,
1H), 1,75 ‒ 1,53 (m, 2H), 1,40 ‒ 1,32 (m, 1H). Exemplo 267: Ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1023] O segundo isômero que eluiu (38 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 266 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O4S, 613,2; m/z encontrada, 614,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,76 ‒ 7,69 (m, 1H), 7,49 ‒ 7,42 (m, 1H), 7,30 ‒ 7,24 (m, 1H), 7,21 ‒ 7,13 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,85 ‒ 4,75 (m, 1H), 4,27 ‒ 4,15 (m, 1H), 4,15 ‒ 4,05 (m, 1H), 4,05 ‒ 3,86 (m, 1H), 3,31 ‒ 3,23 (m, 2H), 3,13 ‒ 3,05 (m, 2H), 3,00 ‒ 2,85 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,91 ‒ 1,63 (m, 3H), 1,40 ‒ 1,30 (m, 1H). Exemplo 268: Ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1024] O composto do título (118 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 7, usando-se 1,1-dióxido de 4,4-di- metil-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina (Intermediário 82)
em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C28H28F3N5O5S, 603,2; m/z encontrada, 604,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 8,52 – 8,46 (m, 1H), 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,16 – 8,11 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,29 – 7,17 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,90 – 4,81 (m, 1H), 4,49 – 4,34 (m, 2H), 3,68 – 3,40 (m, 2H), 3,20 – 3,08 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,14 – 1,05 (m, 6H). Exemplo 269: Ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1025] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dió- xido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico (Exemplo 268, 100 mg) foi separada por SFC quiral (fase estaci- onária: Chiralpak AD-H, 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de CO 2, 40% de EtOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isô- mero de eluição (49 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C28H28F3N5O5S, 603,2; m/z encontrada, 604,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 8,50 ‒ 8,47 (m, 1H), 8,43 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,16 ‒ 8,11 (m, 1H), 7,43 ‒ 7,38 (m, 1H), 7,27 ‒ 7,17 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,89 ‒ 4,81 (m, 1H), 4,49 ‒ 4,34 (m, 2H), 3,65 ‒ 3,41 (m, 2H), 3,19 ‒ 3,06 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,18 ‒ 1,04 (m, 6H). Exemplo 270: Ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1026] O segundo isômero que eluiu (48 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 269 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C28H28F3N5O5S, 603,2; m/z encontrada, 604,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37 (s, 1H), 8,51 ‒ 8,46 (m, 1H), 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,15 ‒ 8,10 (m, 1H), 7,41 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,28 ‒ 7,17 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,89 ‒ 4,81 (m, 1H), 4,48 ‒ 4,34 (m, 2H), 3,65 ‒ 3,42 (m, 2H), 3,17 ‒ 3,08 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,18 ‒ 1,03 (m, 6H). Exemplo 271: Ácido 3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1027] O composto do título (139 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 7, usando-se 5,5-dióxido de (*R)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-F][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 3) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O4S, 628,2; m/z encontrada, 629,2 [M+H]+.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,28 (s, 1H), 8,45 ‒ 8,38 (m, 1H), 8,33 ‒ 8,29 (m, 1H), 8,00 ‒ 7,96 (m, 1H), 7,33 ‒ 7,27 (m, 1H), 7,24 ‒ 7,14 (m, 3H), 6,94 ‒ 6,89 (m, 1H), 4,88 ‒ 4,78 (m, 1H), 4,37 ‒ 4,12 (m, 3H), 4,10 ‒ 4,00 (m, 1H), 3,29 ‒ 3,02 (m, 5H), 2,78 ‒ 2,69 (m, 3H), 2,19 ‒ 2,12 (m, 3H), 1,61 ‒ 1,18 (m, 6H). Exemplo 272: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1028] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((*R)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico (Exemplo 271, 121 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: IA 2 x 15 cm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (56 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O4S, 628,2; m/z encontrada, 629,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,35 ‒ 8,29 (m, 1H), 8,02 ‒ 7,95 (m, 1H), 7,34 ‒ 7,13 (m, 4H), 6,96 ‒ 6,89 (m, 1H), 4,92 ‒ 4,80 (m, 1H), 4,40 ‒ 4,23 (m, 2H), 4,23 ‒ 4,01 (m, 2H), 3,25 ‒ 3,00 (m, 5H), 2,76 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,58 ‒ 1,03 (m, 6H). Exemplo 273: Ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1029] O segundo isômero que eluiu (55 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 272 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O4S, 628,2; m/z encontrada, 629,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,34 ‒ 8,28 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 ‒ 7,17 (m, 2H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,94 ‒ 6,89 (m, 1H), 4,88 ‒ 4,76 (m, 1H), 4,31 ‒ 4,15 (m, 3H), 4,09 ‒ 3,99 (m, 1H), 3,30 ‒ 3,19 (m, 1H), 3,14 ‒ 2,99 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,60 ‒ 1,18 (m, 6H). Exemplo 274: Ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1030] O composto do título (63 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 7, usando-se 5,5-dióxido de (S)- 6,7,7a,8,9,10-hexa-hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Inter- mediário 84) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A e usando-se um SFC quiral com uma fase móvel isocrática de 60% de CO2 e 40% de MeOH. O primeiro isômero de eluição foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O4S, 613,2; m/z encontrada, 614,1
[M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,49–7,43 (m, 1H), 7,29–7,24 (m, 1H), 7,21–7,13 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,86–4,76 (m, 1H), 4,26–3,88 (m, 3H), 3,29–3,22 (m, 2H coincidente com água), 3,14–3,03 (m, 2H), 3,01–2,87 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,90–1,63 (m, 3H), 1,40–1,32 (m, 1H). Exemplo 275: Ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1031] O segundo isômero que eluiu (62 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 274 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O4S, 613,2; m/z encontrada, 614,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,48–7,42 (m, 1H), 7,28–7,23 (m, 1H), 7,22–7,11 (m, 3H), 7,03– 6,93 (m, 2H), 4,87–4,80 (m, 1H), 4,23–3,99 (m, 3H), 3,29–3,24 (m, 2H), 3,13–2,94 (m, 3H), 2,91–2,80 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,98– 1,87 (m, 1H), 1,73–1,53 (m, 2H), 1,40–1,33 (m, 1H). Exemplo 276: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1032] O composto do título (42 mg) foi preparado em condições aná- logas às descritas no Exemplo 7, usando-se 5,5-dióxido de (*R)- 6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiaze- pina (Intermediário 14) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A e as seguin- tes condições de SFC quiral na etapa B: fase estacionária: Daicel Chiral- pak AD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição foi de- signado (*S): MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6O5S, 630,2; m/z encontrada, 631,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,38 (s, 1H), 8,41–8,31 (m, 2H), 8,06–7,99 (m, 1H), 7,33–7,23 (m, 2H), 7,20–7,11 (m, 2H), 7,02–6,94 (m, 1H), 4,90–4,79 (m, 1H), 4,39–4,27 (m, 2H), 4,26–4,17 (m, 1H), 4,15–4,04 (m, 1H), 3,62–3,39 (m, 5H), 3,26–3,06 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Exemplo 277: Ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1033] O segundo isômero que eluiu (62 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 276 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6O5S, 630,2; m/z encontrada, 631,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 8,42–8,32 (m, 2H), 8,05–7,98 (m, 1H), 7,31–7,12 (m, 4H), 7,01–6,94 (m, 1H), 4,83–4,75 (m, 1H), 4,36–4,21 (m, 3H), 4,20–4,10 (m, 1H), 3,84–3,75 (m, 1H), 3,65–3,54 (m, 2H), 3,53–3,38 (m, 2H), 3,29–3,05 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,15 (s, 3H). Exemplo 278: Ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1034] Etapa A: 3-(3-(Acetoximetil)-4-metilfenil)-3-(3-etil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Uma mistura de (E)- 3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)acrilato de etila (Intermedi- ário 112, 248 mg, 0,956 mmol), acetato de 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila (Intermediário 20, 834 mg, 2,87 mmol), solução aquosa de hidróxido de potássio 1 M (1,2 mL, 1,2 mmol), e [Rh(COD)Cl]2 em dioxano (5,2 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após 5 horas, a mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com salmoura. A camada orgânica foi seca com sulfato de sódio anidro e, en- tão, absorvida em terra diatomácea para purificação por cromatografia flash. MS (ESI): massa calculada para C24H29N3O4, 423,2; m/z encon- trada, 424,2 [M+H]+.
[1035] Etapa B: 3-(3-Etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Uma mistura de 3-(3-(ace- toximetil)-4-metilfenil)-3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoato de etila (279 mg, 0,659 mmol) e carbonato de potássio (390 mg,
2,82 mmol) em etanol (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 horas, a mistura foi particionada entre água e acetato de etila. As ca- madas foram separadas. Os extratos orgânicos foram lavados com sal- moura, secos com sulfato de sódio anidro e, então, absorvidos em terra diatomácea para purificação por cromatografia em coluna flash (hexanos- acetato de etila) para fornecer o composto do título (178 mg, 71%) que foi levado para a etapa seguinte sem caracterização adicional. MS (ESI): massa calculada para C22H27N3O3, 381,2; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+. Alternativamente, o composto do título pode também ser preparado em condições análogas às descritas na etapa A, acima, usando-se acetato de (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)borônico em vez de acetato de 2-metil-5- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzila e trietilamina em vez de hidróxido de potássio como base.
[1036] Etapa C: 3-(3-(((R)-5,5-Dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. O com- posto do título (176 mg) foi preparado em condições análogas às des- critas no Exemplo 7, etapa A usando-se 5,5-dióxido de (R)- 6,7,7a,8,9,10-hexa-hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Inter- mediário 83) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] e usando-se 3-(3-etil-8-metil- [1, 2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propano- ato de etila em vez de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. MS (ESI): massa calculada para C33H39N5O4S, 601,3; m/z encontrada, 602,3 [M+H]+.
[1037] Etapa D: Ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. O composto do título (132 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no
Exemplo 7, etapa B usando-se 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- drobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila em vez de 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. MS (ESI): massa calculada para C31H35N5O4S, 573,2; m/z encontrada, 574,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,23 (s, 1H), 8,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,77–7,66 (m, 1H), 7,50–7,39 (m, 1H), 7,28–7,22 (m, 1H), 7,22–7,17 (m, 1H), 7,17–7,11 (m, 1H), 7,07–6,93 (m, 2H), 6,87–6,80 (m, 1H), 4,82– 4,68 (m, 1H), 4,27–3,92 (m, 3H), 3,12–2,82 (m, 6H), 2,66–2,56 (m, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,97–1,50 (m, 3H), 1,42–1,26 (m, 4H), 3,30–3,23 (m, 2H). Exemplo 279: Ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1038] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)me- til)-4-metilfenil)-3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico (Exemplo 278, 126 mg) foi separada por SFC quiral (fase estaci- onária: LUX-CEL-4, 2 x 25 cm; fase móvel: 40% de metanol, 10% de acetonitrila, 50% de CO2) para fornecer dois diastereoisômeros. O pri- meiro isômero de eluição (61 mg) foi designado (*S): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73–7,69 (m, 1H), 7,48–7,42 (m, 1H), 7,26–7,18 (m, 2H), 7,15–7,11 (m, 1H), 7,03–6,93 (m, 2H), 6,81–6,77 (m, 1H), 4,80–4,71 (m, 1H), 4,24–4,00 (m, 3H), 3,29–
3,20 (m, 2H), 3,10–2,79 (m, 6H), 2,64 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,99–1,85 (m, 1H), 1,72–1,52 (m, 2H), 1,39–1,27 (m, 4H). Exemplo 280: Ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1039] O segundo isômero que eluiu (63 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 279 foi designado (*R): RMN 1H (400 MHz, DMSO- d6) δ 12,40 (br s, 1H), 8,14 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,75–7,69 (m, 1H), 7,49– 7,42 (m, 1H), 7,26–7,09 (m, 3H), 7,05–6,94 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,79–4,67 (m, 1H), 4,23–3,88 (m, 3H), 3,28–3,17 (m, 2H), 3,08– 2,86 (m, 6H), 2,60 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,93–1,60 (m, 3H), 1,38–1,26 (m, 4H). Exemplo 281: Ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1040] O composto do título (50 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 278, usando-se 5,5-dióxido de (R)- 6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (In-
termediário 4) em vez de 5,5-dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidro- benzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina na etapa C. MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,37–12,13 (s, 1H), 8,37–8,33 (m, 1H), 8,18–8,12 (m, 1H), 8,04–7,99 (m, 1H), 7,28–7,18 (m, 2H), 7,16–7,12 (m, 1H), 6,95–6,90 (m, 1H), 6,90–6,78 (m, 1H), 4,79–4,68 (m, 1H), 4,40– 4,12 (m, 3H), 3,68–3,55 (m, 1H), 3,55–3,44 (m, 1H), 3,16–2,88 (m, 6H), 2,65–2,58 (m, 3H), 2,24–2,17 (m, 3H), 2,01–1,82 (m, 1H), 1,77–1,55 (m, 2H), 1,47–1,37 (m, 1H), 1,35–1,27 (m, 3H). Exemplo 282: Ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1041] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoico (Exemplo 281, 45 mg) foi separada por SFC quiral SFC (fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5 µm 250 x 20 mm; fase móvel: 50% de metanol, 50% de CO2) para fornecer dois diastereoisômeros. O pri- meiro isômero de eluição (23 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 - 8,32 (m, 1H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,03–7,97 (m, 1H), 7,25–7,17 (m, 2H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,78–4,71 (m, 1H), 4,39–4,24 (m, 2H), 4,18–4,11 (m, 1H), 3,64–3,53 (m, 1H), 3,53–3,45 (m, 1H), 3,16–3,07 (m, 1H), 3,07–2,88 (m, 5H), 2,63 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),
1,92 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 1,72–1,52 (m, 2H), 1,41 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,35–1,27 (m, 3H). Exemplo 283: Ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1042] O segundo isômero que eluiu (22 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 282 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36–8,32 (m, 1H), 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,25–7,19 (m, 1H), 7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95–6,90 (m, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,78– 4,68 (m, 1H), 4,31–4,14 (m, 3H), 3,67–3,56 (m, 1H), 3,51–3,43 (m, 1H), 3,12–2,86 (m, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,92–1,81 (m, 1H), 1,69 (s, 2H), 1,40 (s, 1H), 1,35–1,26 (m, 3H). Exemplo 284: Ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1043] O composto do título (132 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 7, usando-se 1,1-dióxido de 4,4-di- metil-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepina (Intermediário 81) em vez de 1,1-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N4O5S, 602,2; m/z encontrada, 603,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,72–7,65 (m, 1H), 7,61–7,53 (m, 1H), 7,32–7,10 (m, 6H), 4,88–4,79 (m, 1H), 4,46– 4,28 (m, 2H), 3,53–3,32 (m, 2H), 3,20–3,06 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,12–0,96 (m, 6H). Exemplo 285: Ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1044] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dió- xido-3,4-di-hidro-2H-benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 284, 98 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5 µm 250 x 20 mm; fase móvel: 45% de etanol, 55% de CO2) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (39 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N4O5S, 602,2; m/z encontrada, 603,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,60–7,53 (m, 1H), 7,32–7,27 (m, 1H), 7,26–7,20 (m, 2H), 7,20–7,10 (m, 3H), 4,88–4,81 (m, 1H), 4,44–4,29 (m, 2H), 3,55– 3,33 (m, 2H), 3,17–3,06 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,12–0,99 (m, 6H). Exemplo 286: Ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-
benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1045] O segundo isômero que eluiu (43 mg) da separação quiral des- crita no Exemplo 285 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N4O5S, 602,2; m/z encontrada, 603,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,36 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,59–7,54 (m, 1H), 7,31–7,27 (m, 1H), 7,26–7,10 (m, 5H), 4,87– 4,82 (m, 1H), 4,44–4,29 (m, 2H), 3,53–3,33 (m, 2H), 3,16–3,04 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,07 (s, 3H), 1,04 (s, 3H). Exemplo 287: Ácido 3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1046] O composto do título (96 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 7, usando-se 1,1-dióxido de 2,3-di- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] (Intermediário 7) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C29H27F3N4O6S, 616,2; m/z encontrada, 617,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,78–
7,73 (m, 1H), 7,72–7,66 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,43– 7,36 (m, 1H), 7,31–7,25 (m, 1H), 7,23 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20–7,14 (m, 2H), 4,87–4,80 (m, 1H), 4,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,27–4,14 (m, 3H), 3,76–3,62 (m, 2H), 3,16– 3,07 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,2 (s, 3H). Exemplo 288: Ácido (*R)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxati- azepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1047] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((1,1-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 287, 89 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5 µm 250 x 20 mm; fase móvel: 45% de etanol, 55% de CO2) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (43 mg) foi o Exemplo 26 e designado (*S). O segundo isômero de eluição foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C29H27F3N4O6S, 616,2; m/z encontrada, 617,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,34 (s, 1H), 8,36 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,71–7,66 (m, 1H), 7,50–7,46 (m, 1H), 7,42–7,37 (m, 1H), 7,27 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,19–7,13 (m, 2H), 4,87–4,79 (m, 1H), 4,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,27–4,15 (m, 3H), 3,74–3,63 (m, 2H), 3,16–3,05 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 289: Ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-
metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1048] O composto do título (171 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 7, usando-se 5,5-dióxido de (*S)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-F][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 2) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O4S, 628,2; m/z encontrada, 629,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,30 (s, 1H), 8,44–8,39 (m, 1H), 8,33– 8,29 (m, 1H), 8,00–7,95 (m, 1H), 7,33–7,27 (m, 1H), 7,24–7,14 (m, 3H), 6,94–6,89 (m, 1H), 4,89–4,77 (m, 1H), 4,36–4,14 (m, 3H), 4,09–4,01 (m, 1H), 3,29–3,02 (m, 5H), 2,78–2,70 (m, 3H), 2,20–2,12 (m, 3H), 1,62– 1,09 (m, 6H). Exemplo 290: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1049] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico (Exemplo 289, 117 mg) foi separada por SFC quiral
(fase estacionária: CHIRALPAK IA 2 x 25 cm; fase móvel: 40% de me- tanol, 60%de CO2) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isô- mero de eluição (54 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O4S, 628,2; m/z encontrada, 629,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (s, 1H), 8,47–8,39 (m, 1H), 8,34–8,27 (m, 1H), 8,01–7,94 (m, 1H), 7,34–7,26 (m, 1H), 7,26–7,11 (m, 3H), 6,95– 6,88 (m, 1H), 4,82 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,30–4,14 (m, 3H), 4,10–3,99 (m, 1H), 3,30–3,18 (m, 1H), 3,15–3,00 (m, 4H), 2,72 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,64–1,13 (m, 6H). Exemplo 291: Ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1050] O segundo isômero que eluiu (59 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 290 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O4S, 628,2; m/z encontrada, 629,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,49 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,33– 8,28 (m, 1H), 8,00–7,95 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19–7,13 (m, 2H), 6,94–6,89 (m, 1H), 4,91–4,77 (m, 1H), 4,38–4,21 (m, 2H), 4,19–4,01 (m, 2H), 3,25–2,99 (m, 5H), 2,76 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,58–1,04 (m, 6H). Exemplo 292: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro- 6H-azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1051] O composto do título (93 mg) foi preparado em condições aná- logas às descritas no Exemplo 7, usando-se 5,5-dióxido de (*S)-7,7a,8,9- tetra-hidro-6H-azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 113) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A e as seguintes condições de SFC quiral após a etapa B: fase estacionária: Chiracel OD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH) para fornecer dois di- astereoisômeros.
O primeiro isômero de eluição foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C28H27F3N6O4S, 600,2; m/z encontrada, 601,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,58–12,14 (s, 1H), 8,42– 8,37 (m, 2H), 8,02–7,98 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,34–7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,27–7,23 (m, 1H), 7,21–7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17–7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02–6,98 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 4,86–4,78 (m, 1H), 4,55–4,46 (m, 1H), 4,46–4,39 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,17–4,09 (m, 1H), 4,09–4,01 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,68–3,61 (m, 1H), 3,60–3,53 (m, 1H), 3,14–3,08 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,95–2,88 (m, 1H), 2,76–2,71 (s, 3H), 2,28– 2,23 (s, 3H), 2,21–2,11 (m, 1H), 2,10–2,02 (m, 1H). Exemplo 293: Ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro- 6H-azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1052] O segundo isômero que eluiu (94 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 292 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C28H27F3N6O4S, 600,2; m/z encontrada, 601,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,49–12,17 (s, 1H), 8,41–8,37 (m, 2H), 8,02– 7,98 (m, 1H), 7,33–7,29 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26–7,22 (m, 1H), 7,18– 7,13 (m, 2H), 7,02–6,98 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,85–4,77 (m, 1H), 4,50–4,39 (m, 2H), 4,15–4,06 (m, 1H), 4,06–4,01 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,66–3,52 (m, 2H), 3,17–3,02 (m, 2H), 2,91–2,84 (m, 1H), 2,76–2,71 (s, 3H), 2,28–2,23 (s, 3H), 2,18–2,08 (m, 1H), 1,98–1,90 (m, 1H). Exemplo 294: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro- 6H-azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1053] O composto do título (101 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 26, usando-se 5,5-dióxido de (*R)- 7,7a,8,9-tetra-hidro-6H-azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepina (Inter- mediário 114) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A e as condições de SFC quiral conforme descrito no Exemplo 292 para fornecer dois diaste- reoisômeros após a etapa B. O primeiro isômero de eluição foi designado
(*S): MS (ESI): massa calculada para C28H27F3N6O4S, 600,2; m/z encon- trada, 601,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,31 (s, 1H), 8,41– 8,37 (m, 2H), 8,02–7,98 (m, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,26–7,21 (m, 1H), 7,17–7,14 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,85–4,78 (m, 1H), 4,50–4,40 (m, 2H), 4,15–4,06 (m, 1H), 4,04 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 3,66– 3,53 (m, 2H), 3,17–3,03 (m, 2H), 2,91–2,83 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,18–2,08 (m, 1H), 1,98–1,90 (m, 1H). Exemplo 295: Ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro- 6H-azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1054] O segundo isômero que eluiu (103 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 294 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C28H27F3N6O4S, 600,2; m/z encontrada, 601,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 8,42–8,37 (m, 2H), 8,01–7,98 (m, 1H), 7,32 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27–7,23 (m, 1H), 7,19 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,02–6,97 (m, 1H), 4,85–4,78 (m, 1H), 4,53– 4,45 (m, 1H), 4,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,16–4,09 (m, 1H), 4,05 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,69–3,61 (m, 1H), 3,61–3,52 (m, 1H), 3,10 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 2,95–2,88 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,21–2,10 (m, 1H), 2,08–2,02 (m, 1H). Exemplo 296: Ácido 3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[1055] O composto do título (92 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 7, usando-se 5,5-dióxido de (R)- 6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 4) em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina], 3-(1-rtil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-etilpiridin-2-il)propano- ato de etila (Intermediário 115) em vez de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila e azodicarboxilato de di-terc-butila em vez de azodicarboxilato de di-isopropila na etapa A.
MS(ESI): massa calculada para C29H33N7O4S, 575,2; m/z encontrada, 576,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18–11,99 (s, 1H), 8,35–8,32 (m, 1H), 8,03–7,99 (m, 1H), 7,59–7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,51–7,46 (m, 1H), 7,45–7,40 (m, 1H), 7,22–7,14 (dd, J = 17,9, 7,8 Hz, 1H), 6,93–6,87 (m, 1H), 4,99–4,89 (m, 1H), 4,72–4,59 (m, 2H), 4,54–4,39 (m, 2H), 4,36–4,23 (m, 1H), 3,69– 3,47 (m, 2H), 3,46–3,35 (m, 1H), 3,33–3,20 (m, 2H), 2,99–2,87 (m, 1H), 2,87–2,80 (m, 3H), 2,27–2,17 (m, 3H), 2,10–1,94 (m, 1H), 1,93–1,84 (m, 1H), 1,84–1,73 (m, 1H), 1,57–1,38 (m, 4H). Exemplo 297: Ácido (*S)-3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[1056] A mistura de isômeros de ácido 3-(6-(((R)-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico (Exemplo 296, 68 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 2 x 25 cm. fase móvel: 35% de eta- nol, 65% de CO2) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isô- mero de eluição (28 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C29H33N7O4S, 575,2; m/z encontrada, 576,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,41–11,82 (m, 1H), 8,35–8,31 (m, 1H), 8,03–7,98 (m, 1H), 7,58–7,54 (m, 1H), 7,51–7,47 (m, 1H), 7,44–7,39 (m, 1H), 7,22– 7,17 (m, 1H), 6,92–6,87 (m, 1H), 4,97–4,90 (m, 1H), 4,69–4,61 (m, 2H), 4,51–4,40 (m, 2H), 4,30–4,23 (m, 1H), 3,64–3,47 (m, 2H), 3,29–3,20 (m, 3H), 2,97–2,88 (m, 1H), 2,86–2,79 (m, 3H), 2,25–2,20 (m, 3H), 2,06– 1,93 (m, 1H), 1,84–1,71 (m, 2H), 1,49–1,36 (m, 4H). Exemplo 298: Ácido (*R)-3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[1057] O segundo isômero que eluiu (31 mg) da separação quiral des- crita no Exemplo 297 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C29H33N7O4S, 575,2; m/z encontrada, 576,2 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz,
DMSO-d6) δ 8,36 – 8,31 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1 H), 8,04 – 7,99 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1 H), 7,57 – 7,53 (m, 1 H), 7,49 – 7,41 (m, 2 H), 7,18 – 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,93 – 6,88 (m, 1 H), 4,98 – 4,91 (m, 1 H), 4,70 – 4,60 (m, 2 H), 4,50 – 4,38 (m, 2 H), 4,36 – 4,27 (m, 1 H), 3,67 – 3,57 (m, 1 H), 3,57 – 3,47 (m, 1 H), 3,44 – 3,32 (m, 3 H), 2,93 – 2,80 (m, 4 H), 2,25 – 2,17 (s, 3 H), 2,10 – 1,94 (m, 1 H), 1,92 – 1,82 (m, 2 H), 1,57 – 1,41 (m, 4 H). Exemplo 299: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1058] O composto do título (113 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 26, usando-se 5,5-dióxido de (*S)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 76) em vez de 1,1-dióxido de 2,3-di-hidroes- piro[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] na etapa A. MS(ESI): massa calculada para C31H32F3N5O4S, 627,2; m/z encontrada, 628,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,51–12,16 (s, 1H), 8,42–8,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,71–7,66 (m, 1H), 7,52–7,45 (m, 1H), 7,33–7,27 (m, 1H), 7,27–7,08 (m, 5H), 4,85–4,77 (m, 1H), 4,42–4,31 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,05–3,95 (m, 1H), 3,71–3,58 (m, 1H), 3,48–3,38 (m, 1H), 3,27–3,02 (m, 4H), 2,77–2,71 (s, 3H), 2,65–2,52 (m, 1H), 2,27–2,20 (s, 3H), 1,72–1,36 (m, 3H), 1,36–0,97 (m, 3H). Exemplo 300: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1059] O composto do título (107 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 26, usando-se 5,5-dióxido de (*R)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 116) em vez de 1,1-dióxido de 2,3-di-hidroes- piro[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] na etapa A. MS(ESI): massa calculada para C31H32F3N5O4S, 627,2; m/z encontrada, 628,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,36–12,27 (s, 1H), 8,43–8,37 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,70–7,64 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,50–7,44 (m, 1H), 7,32–7,27 (m, 1H), 7,26–7,14 (m, 4H), 7,12–7,05 (m, 1H), 4,87–4,76 (m, 1H), 4,34–4,24 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,17–4,03 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,84–3,67 (s, 1H), 3,41–3,24 (m, 1H), 3,24–3,05 (m, 3H), 2,76–2,71 (s, 4H), 2,27–2,20 (s, 3H), 1,66–1,42 (m, 1H), 1,34–1,10 (m, 6H). Exemplo 301: Ácido 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[1060] O composto do título (108 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 296, usando-se 5,5-dióxido de (*S)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina
(Intermediário 2) em vez de 5,5-dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidro- pirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C30H35N7O4S, 589,2; m/z encontrada, 590,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35–8,29 (m, 1H), 8,09–8,03 (m, 1H), 7,45–7,37 (dd, J = 12,1, 7,8 Hz, 1H), 7,32–7,25 (m, 1H), 7,24–7,17 (m, 1H), 6,95–6,81 (m, 2H), 5,11–4,99 (m, 1H), 4,79–4,53 (m, 4H), 4,44– 4,27 (m, 2H), 3,71–3,29 (m, 4H), 3,11–2,93 (m, 1H), 2,93–2,88 (m, 3H), 2,39–2,31 (m, 3H), 1,87–1,48 (m, 9H). Exemplo 302: Ácido (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[1061] A mistura de isômeros de ácido 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico (Exemplo 301, 99 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 3 x 25 cm; fase móvel: 45% de me- tanol, 55% de CO2) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (44 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calcu- lada para C30H35N7O4S, 589,2; m/z encontrada, 590,2 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,09 (s, 1 H), 8,33 – 8,29 (m, 1 H), 8,00 – 7,96 (m, 1 H), 7,57 (d, J = 8,6 Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 6,93 – 6,90 (m, 1 H), 5,02 – 4,92 (m, 1 H), 4,70 – 4,62 (m, 2 H), 4,53 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 4,47 – 4,39 (m, 1 H), 4,29 (d, J = 14,2 Hz, 1 H), 4,24 – 4,15 (m, 1 H), 3,73 – 3,63 (m, 1 H), 3,44 – 3,25 (m, 3 H, coincidente com água), 2,93 (dd, J = 16,3, 7,1
Hz, 1 H), 2,85 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 1,76 – 1,55 (m, 3 H), 1,51 – 1,41 (m, 6 H). Exemplo 303: Ácido (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[1062] O segundo isômero que eluiu (44 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 302 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H35N7O4S, 589,2; m/z encontrada, 590,2 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1 H), 8,32 – 8,29 (m, 1 H), 8,00 – 7,95 (m, 1 H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 6,93 – 6,89 (m, 1 H), 5,01 – 4,91 (m, 1 H), 4,70 – 4,61 (m, 2 H), 4,53 (d, J = 13,7 Hz, 1 H), 4,43 – 4,35 (m, 1 H), 4,25 – 4,15 (m, 2 H), 3,56 – 3,47 (m, 1 H), 3,38 – 3,21 (m, 2 H), 3,17 – 3,11 (m, 1 H), 3,03 – 2,94 (m, 1 H), 2,84 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 1,68 – 1,51 (m, 3 H), 1,48 – 1,41 (m, 3 H), 1,34 – 1,16 (m, 3 H). Exemplo 304: Ácido 3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[1063] O composto do título (96 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 301, usando-se 5,5-dióxido de (*R)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 3) em vez de 5,5-dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C30H35N7O4S, 589,2; m/z encontrada, 590,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35–8,29 (m, 1H), 8,08–8,04 (m, 1H), 7,45–7,37 (m, 1H), 7,32–7,24 (m, 1H), 7,24–7,17 (m, 1H), 6,95– 6,81 (m, 2H), 5,10–4,99 (m, 1H), 4,76–4,53 (m, 4H), 4,42–4,27 (m, 2H), 3,72–3,29 (m, 4H), 3,10–2,95 (m, 1H), 2,93–2,87 (m, 3H), 2,40–2,31 (m, 3H), 1,87–1,45 (m, 9H). Exemplo 305: Ácido (*S)-3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[1064] A mistura de isômeros de ácido 3-(6-(((*R)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico (Exemplo 304, 89 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 3 x 25 cm; fase móvel: 45% de eta- nol, 55% de CO2) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isô- mero de eluição (40 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H35N7O4S, 589,2; m/z encontrada, 590,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,12 (s, 1H), 8,32–8,29 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,53–7,50 (m, 1H), 7,47 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,93–6,89 (m, 1H), 4,96 (t, J = 7,7 Hz,
1H), 4,68–4,61 (m, 2H), 4,53 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,44–4,36 (m, 1H), 4,25–4,14 (m, 2H), 3,55–3,46 (m, 1H), 3,29–3,20 (m, 2H), 3,18–3,11 (m, 1H), 3,04–2,95 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,68–1,50 (m, 3H), 1,47–1,42 (m, 3H), 1,33–1,16 (m, 3H). Exemplo 306: Ácido (*R)-3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico.
[1065] O segundo isômero que eluiu (42 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 305 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H35N7O4S, 589,2; m/z encontrada, 590,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,06 (s, 1H), 8,34–8,29 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 5,01–4,95 (m, 1H), 4,69–4,63 (m, 2H), 4,53 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,47– 4,40 (m, 1H), 4,29 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,23–4,17 (m, 1H), 3,73–3,63 (m, 1H), 3,44–3,34 (m, 3H), 2,97–2,90 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,76–1,56 (m, 3H), 1,52–1,39 (m, 6H). Exemplo 307: Ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1066] O composto do título (82 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 26, usando-se 5,5-dióxido de (*S)-3- metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-F][1,2,5]tiadiaze- pina (Intermediário 77) em vez de 1,1-dióxido 2,3-di-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O4S, 642,2; m/z encontrada, 643,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,17–8,11 (m, 1H), 8,03–7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89–7,85 (m, 1H), 7,21–7,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16– 7,11 (m, 1H), 7,08–7,03 (m, 1H), 6,91–6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,97– 4,90 (m, 1H), 4,51–4,37 (m, 2H), 4,30–4,22 (m, 1H), 4,22–4,11 (m, 1H), 3,31–3,23 (m, 2H), 3,23–3,12 (m, 2H), 3,10–2,99 (m, 1H), 2,87–2,78 (s, 3H), 2,28–2,26 (s, 3H), 2,26–2,24 (s, 3H), 1,79–0,78 (m, 6H). Exemplo 308: Ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1067] O composto do título (142 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 26, usando-se 5,5-dióxido de (*R)-3-
metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-F][1,2,5]tiadiaze- pina (Intermediário 117) em vez de 1,1-dióxido de 2,3-di-hidroes- piro[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] na etapa A e etanol como um cossolvente na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O4S, 642,2; m/z encontrada, 643,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16–8,10 (m, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,90–7,84 (m, 1H), 7,19–7,11 (m, 2H), 7,10–7,04 (m, 1H), 6,87 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,99–4,92 (m, 1H), 4,48–4,39 (m, 2H), 4,21 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,18– 4,10 (m, 1H), 3,23–3,11 (m, 4H), 3,08–2,98 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,27 (s, 6H), 1,71–1,23 (m, 6H). Exemplo 309: Ácido (*S-3-(3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1068] O composto do título (181 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 26, usando-se 5,5-dióxido de (*S)-3- fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-F][1,2,5]tiadia- zepina (Intermediário 78) em vez de 1,1-dióxido de 2,3-di-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C30H30F4N6O4S, 646,2; m/z encontrada, 647,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,82–7,78 (m, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,16–7,12 (m, 1H), 7,09–7,05 (m, 1H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,98–4,90 (m, 1H), 4,52–4,38 (m, 2H), 4,25 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,21–4,11 (m, 1H), 3,32– 3,24 (m, 2H), 3,24–3,13 (m, 2H), 3,10–3,01 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,25
(s, 3H), 1,82–1,36 (m, 6H). Exemplo 310: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[1069] O composto do título (250 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 26, usando-se 5,5-dióxido de (*R)- 3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-F][1,2,5]tia- diazepina (Intermediário 79) em vez de 1,1-dióxido 2,3-di-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C 30H30F4N6O4S, 646,2; m/z encontrada, 647,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl 3) δ 8,18 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,83–7,78 (m, 1H), 7,18–7,13 (m, 2H), 7,12–7,07 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,98–4,92 (m, 1H), 4,50–4,38 (m, 2H), 4,21 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,18–4,10 (m, 1H), 3,27–3,13 (m, 4H), 3,09– 3,01 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,76–1,25 (m, 6H). Exemplo 311: Ácido (*S)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1070] O composto do título (68 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 26, usando-se 1',1'-dióxido de 8'-flu- oro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina] (Intermediário 80) em vez de 1,1-dióxido de 2,3-di-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] na etapa A.MS (ESI): massa calculada para C28H25F4N5O5S, 619,2; m/z encontrada, 620,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,03–7,98 (m, 2H), 7,17–7,10 (m, 2H), 7,07–7,02 (m, 1H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,97–4,89 (m, 1H), 4,40–4,28 (m, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,21–3,11 (m, 1H), 3,06–2,97 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,23–1,10 (m, 2H), 0,62– 0,48 (m, 2H). Exemplo 312: Ácido (*S)-3-(3-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1071] O composto do título (934 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 26, usando-se 5,5-dióxido de 7,7a,8,9,10,11-hex-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina-3- carbonitrila (Intermediário 9) em vez de 1,1-dióxido de 2,3-di-hidroes- piro[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C31H30F3N7O4S, 653,2; m/z encontrada, 654,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,32 (s, 1H), 8,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,47–8,39 (m, 2H), 7,34–7,13 (m, 4H), 4,88–4,76 (m, 1H), 4,53–4,07 (m, 4H), 3,38–3,08 (m, 5H), 2,79–2,71 (m, 3H), 2,16–2,10 (m, 3H), 1,69– 1,12 (m, 6H).
Exemplo 313: Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1072] Etapa A: 2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propano- ato de metila. Azodicarboxilato de di-terc-butila (204 mg, 0,865 mmol) foi adicionado a uma mistura de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-di- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propa- noato (Intermediário 48, 222 mg, 0,51 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil- 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 6, 162 mg, 0,672 mmol), e trifenilfosfina (204 mg, 0,768 mmol) em THF (6,7 mL). Após agitação de um dia para o outro, a mis- tura foi diretamente carregada em gel de sílica para purificação por cro- matografia em coluna flash (acetato de etila-hexanos) para fornecer o composto do título (352 mg) que foi usado na etapa seguinte sem puri- ficação adicional. MS (ESI): massa calculada para C32H34F3N5O5S, 657,2; m/z encontrada, 658,2 [M+H]+.
[1073] Etapa B: Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico. 2,2-Dimetil-3-[4-metil-3-[(8-metil-1,1-dioxo-espiro[3H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina-4,1'-ciclopropano]-2-il)metil]fenil]-3-[8-metil-3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il]propanoato de metila (352 mg,
0,535 mmol) foi dissolvido em piridina (15 mL) e a mistura foi purgada com argônio. Iodeto de lítio (291 mg, 2,17 mmol) foi adicionado e a mis- tura foi aquecida em um reator de micro-ondas a 150 °C durante 2 horas. A mistura foi concentrada e purificada através de HPLC básico de fase reversa (C18, acetonitrila-água, NH4OH 20 nM). MS (ESI): massa calcu- lada para C31H32F3N5O5S, 643,2; m/z encontrada, 644,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,54 (s, 1H), 8,38 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23–7,15 (m, 1H), 7,15–7,05 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,25–4,10 (m, 2H), 3,61–3,17 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,32–1,14 (m, 6H), 0,97– 0,81 (m, 2H), 0,64–0,44 (m, 2H). Exemplo 314: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoico.
[1074] A mistura de isômeros de ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'- metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 313, 215 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IG 5 µm 2 x 25 cm; fase móvel: 30% de etanol-DCM (4:1), 70% de CO2) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (67 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N5O5S, 643,2; m/z encontrada, 644,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,49 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H),
8,33 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,23–7,17 (m, 1H), 7,17–7,07 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,26– 4,11 (m, 2H), 3,65–3,36 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,97–0,81 (m, 2H), 0,63–0,45 (m, 2H). Exemplo 315: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoico.
[1075] O segundo isômero que eluiu (70 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 314 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N5O5S, 643,2; m/z encontrada, 644,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,53 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,34– 8,29 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21– 7,16 (m, 1H), 7,16–7,07 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,25–4,09 (m, 2H), 3,59– 3,39 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,96–0,83 (m, 2H), 0,62–0,44 (m, 2H). Exemplo 316: Ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1076] O composto do título (157 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 61, usando-se 1',1'-dióxido de 2',3'- di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Inter- mediário 5) em vez de 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54–8,50 (m, 1H), 8,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,53–7,48 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21– 7,15 (m, 1H), 7,14–7,08 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,26–4,11 (m, 2H), 3,62– 3,39 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,98– 0,84 (m, 2H), 0,66–0,49 (m, 2H). Exemplo 317: Ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1077] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico (Exemplo 316, 150 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IG 5 µm 2 x 25 cm; fase móvel: 30% de etanol- DCM (4:1), 70% de CO2) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (22 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calcu- lada para C30H30F3N5O5S, 629,2; m/z encontrada, 630,3 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,48 (s, 1H), 8,54–8,50 (m, 1H), 8,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,54–7,48 (m, 1H), 7,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22–7,17 (m, 1H), 7,15–7,09 (m, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,28–4,14 (m, 2H), 3,61–3,38 (m, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,28
(s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,98–0,84 (m, 2H), 0,66–0,50 (m, 2H). Exemplo 318: Ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1078] O segundo isômero que eluiu (22 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 317 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O5S, 629,2; m/z encontrada, 630,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,54–8,48 (m, 1H), 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,53–7,47 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21–7,15 (m, 1H), 7,15–7,06 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,26–4,12 (m, 2H), 3,63–3,39 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 0,97–0,81 (m, 2H), 0,67–0,49 (m, 2H). Exemplo 319: Ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-di- metil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1079] Etapa A: 3-(3-(Hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. Uma solução de 25% de metóxido de sódio em metanol (1 mL) foi adicionada a uma solução de 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((pivaloilóxi)metil)fenil)-3-(3-
(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (In- termediário 122, 438 mg, 0,866 mmol) em metanol (2 mL). Após 2 horas, a mistura foi particionada entre solução aquosa semissaturada de clo- reto de sódio e acetato de etila. As camadas foram separadas e os ex- tratos orgânicos foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados e concentra- dos até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo âmbar. MS (ESI): massa calculada para C21H22F3N3O3, 421,2 m/z encontrada, 422,1 [M+H]+.
[1080] Etapa B: Ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico. O composto do título (150 mg) foi preparado em condições aná- logas às descritas no Exemplo 26, usando-se 3-(3-(hidroximetil)-4-me- tilfenil)-2,2-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de metila em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1, 2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila e 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 36) foi usado em vez de 1,1-dióxido de 2,3-di-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'- oxetano] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C 31H32F3N5O6S, 659,2; m/z encontrada, 660,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 12,55 (s, 1H), 8,54 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,98–7,94 (m, 1H), 7,45–7,41 (m, 1H), 7,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,27–7,22 (m, 1H), 7,19–7,14 (m, 1H), 7,04– 7,00 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,45 (s, 2H), 3,82–3,71 (m, 2H), 3,63–3,33 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,56–1,42 (m, 4H), 1,30–1,22 (m, 6H). Exemplo 320: Ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1081] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico (Exemplo 319, 146 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 2 x 25 cm. fase móvel: 45% de etanol, 55% de CO2) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isô- mero de eluição (63 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N5O6S, 659,2; m/z encontrada, 660,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,53 (s, 1H), 8,56–8,51 (m, 1H), 8,48 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,19–8,13 (m, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,45–7,40 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27–7,22 (m, 1H), 7,17–7,13 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,48–4,41 (m, 2H), 3,84–3,69 (m, 2H), 3,64– 3,38 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,55–1,42 (m, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). Exemplo 321: Ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1082] O segundo isômero que eluiu (61 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 320 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N5O6S, 659,2; m/z encontrada, 660,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,53 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,46– 7,39 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27–7,22 (m, 1H), 7,17–7,13 (m, 1H), 7,02 (dd, J = 7,2, 1,7 Hz, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,48–4,42 (m, 2H), 3,84– 3,70 (m, 2H), 3,66–3,33 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 1,55–1,41 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). Exemplo 322: Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1083] O composto do título (186 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 26, usando-se 3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de metila (Exemplo 319, etapa A) em vez de (*S)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila e 1',1'-dióxido de 8'- metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina] (Intermediário 6) em vez de 1',1'-dióxido de 2,3-di-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O5S, 629,2; m/z encontrada, 630,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,35–8,30 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,26–7,13 (m, 3H), 7,03–6,97 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,28–4,17 (m, 2H), 3,66–3,39 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,28–1,17 (m, 6H), 0,99– 0,87 (m, 2H), 0,69–0,54 (m, 2H).
Exemplo 323: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1084] A mistura de isômeros de ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'- metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico (Exemplo 322, 75 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 2 x 25 cm. fase móvel: 40% de eta- nol, 60% de CO2) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (35 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O5S, 629,2; m/z encontrada, 630,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,50 (s, 1H), 8,46 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,35–8,30 (m, 1H), 8,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,25–7,14 (m, 3H), 7,01–6,97 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,29–4,16 (m, 2H), 3,64–3,51 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,27–1,20 (m, 6H), 0,99–0,86 (m, 2H), 0,68–0,54 (m, 2H). Exemplo 324: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1085] O segundo isômero que eluiu (31 mg) da separação quiral des- crita no Exemplo 323 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O5S, 629,2; m/z encontrada, 630,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,34–8,29 (m, 1H), 8,11–8,06 (m, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,23–7,11 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 7,3, 1,7 Hz, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,27–4,13 (m, 2H), 3,66–3,38 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,21–1,14 (m, 6H), 0,98–0,84 (m, 2H), 0,69–0,53 (m, 2H). Exemplo 325: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1086] Etapa A: Ácido 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. O composto do título (90 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 38, com o uso de 1',1'-dióxido de 7'-(2-morfolinoetóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 146) em vez de 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa D.
[1087] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-
dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidro- espiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2- il)propanoico (85 mg) foi separada por SFC quiral (estado estacionário: Chiralpak AD-H 5 µm 2 x 25 cm. fase móvel: 20% de etanol com 0,1% de hidróxido de amônio, 80% de CO2) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (39 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C37H44F3N7O8S, 803,3; m/z encontrada, 804,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29–7,26 (m, 1H coincidente com clorofórmio), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,72–4,66 (m, 1H), 4,57–4,47 (m, 3H), 4,12–4,03 (m, 2H), 3,85– 3,72 (m, 8H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,61–2,55 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,86–1,72 (m, 4H coincidente com água), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). Exemplo 326: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1088] O segundo isômero que eluiu (40 mg) da separação quiral des- crita no Exemplo 325 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para
C37H44F3N7O8S, 803,3; m/z encontrada, 804,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25–7,23 (m, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,72–4,66 (m, 1H), 4,57–4,47 (m, 3H), 4,12–4,03 (m, 2H), 3,86–3,72 (m, 8H), 2,94 (s, 3H), 2,80 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,60–2,56 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,88–1,73 (m, 4H), 1,43 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). Exemplo 327: Ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoe- tóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1089] Etapa A: (6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol. Uma solução 1,6 M de n-butil-lítio em hexanos (6 mL, 9,6 mmol) foi adi- cionada por gotejamento a uma solução de 6-bromo-2-(((terc-butildime- tilsilil)óxi)metil)-3-metilpiridina (Intermediário 120, 3 g, 9,5 mmol) em THF (20 mL) que foi resfriada até ‒ 78°C. Após 30 minutos, uma solução de 1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldeído (1,5 g, 6,7 mmol) em THF (14 mL) foi adicionada. Após 2 minutos, solu- ção aquosa saturada de cloreto de amônio (5 mL) foi adicionada e o frasco foi removido do banho de resfriamento. Após atingir a tempera- tura ambiente, a mistura foi particionada entre acetato de etila e água e as camadas foram separadas. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa
(coluna RediSep Gold C18, eluindo com água-acetonitrila com 0,05% v/v de TFA) para fornecer o composto do título (608 mg, 20%). MS (ESI): massa calculada para C25H36N4O2Si, 452,3; m/z encontrada, 453,3 [M+H]+.
[1090] Etapa B: 3-(6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-di- metilpropanoato de terc-butila. DBU (0,05 mL, 0,3 mmol) foi adicionado a uma mistura de tricloroacetonitrila (0,3 mL, 3 mmol) e (6-(((terc-butil- dimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol (608 mg, 1,34 mmol) em acetonitrila (10 mL). Após 1 hora, ((1-(terc-butóxi)-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetil- silano (Intermediário 20, 1,5 g, 6,6 mmol) e, então, uma solução de tri- fluorometansulfonimida (275 mg, 1 mmol) em acetonitrila (1 mL) foi adi- cionada em sequência. Após 1 hora, solução aquosa saturada de bicar- bonato de sódio foi adicionada e a mistura foi particionada entre sal- moura e acetato de etila. As camadas foram separadas. Os extratos or- gânicos foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e absorvidos em terra diatomácea para purificação por cromatografia em coluna flash (hexanos-acetato de etila) para fornecer o composto do título (368 mg, 47%). MS (ESI): massa calculada para C33H50N4O3Si, 578,4; m/z encon- trada, 579,3 [M+H]+.
[1091] Etapa C: 3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-di- metilpropanoato de terc-butila. Uma solução 1 M de TBAF em THF (1 mL, 1 mmol) foi adicionada a uma solução de 3-(6-(((terc-butildimetilsi- lil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (368 mg, 0,636 mmol) em THF (4 mL). Após 2 minutos, a mistura foi particionada entre solução aquosa semissaturada de cloreto de sódio e acetato de etila. As camadas foram separadas. Os extratos orgânicos foram secos com sulfato de sódio anidro, filtrados e absorvidos em purificação de terra diatomácea por cromatografia em coluna flash (hexanos-acetato de etila) para fornecer o composto do título (266 mg, 90%). MS (ESI): massa calculada para C27H36N4O3, 464,3; m/z encontrada, 465,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,43– 7,35 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,71–4,64 (m, 1H), 4,64–4,59 (m, 1H), 4,59–4,56 (m, 1H), 4,56– 4,50 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,39–1,28 (m, 3H), 1,20 (s, 9H), 1,10 (s, 3H), 0,57–0,40 (m, 4H).
[1092] Etapa D: 3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc-butila. O composto do título (372 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 38, etapa D com o uso de 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dime- tilpropanoato de terc-butila em vez de 3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2- il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2, 4]Triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de terc-butila e 1',1'-dióxido de 7'-(2-morfolinoetóxi)- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 146) em vez de 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. MS (ESI): massa calcu- lada para C44H59N7O8S, 845,4; m/z encontrada, 846,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,34–7,29 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,07 (s, 1H), 4,79 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,53–4,38 (m, 5H), 4,10–4,02 (m, 2H), 3,81–3,59 (m, 8H), 1,52–1,44 (m, 3H), 2,95 (s, 3H), 2,83–2,74 (m, 2H), 2,63–2,53 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,95–1,85 (m, 1H), 1,77–1,57 (m, 4H), 1,42–1,32 (m, 1H), 1,21 (s, 11H), 0,66–0,59 (m, 2H), 0,50–0,43 (m, 2H).
[1093] Etapa E: Ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoe- tóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
TFA (1 mL) foi adicionado a uma solução de 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoe- tóxi)-1'z,1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc-bu- tila (344 mg, 0,407 mmol) em DCM (4 mL). A solução foi aquecida a 50 °C.
Após 3 horas, TFA adicional (1 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada de um dia para o outro.
A mistura foi, então, resfriada até a temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi dissolvido em água e o pH foi ajustado para 4 a 5 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M.
A porção aquosa foi extraída com acetato de etila que resultou em múltiplos extratos orgânicos que foram com- binados, submetidos à secagem com sulfato de sódio anidro, filtrados e concentrados sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna de fase reversa (coluna XBridge OBD C18, 50 x 250 mm, eluente: Amônio-acetonitrila aquosa 20 mM) para fornecer o composto do título (221 mg, 69%). MS (ESI): massa calculada para C40H51N7O8S, 789,6; m/z encontrada, 790,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53–7,45 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,69–4,62 (m, 2H), 4,50 (s, 1H), 4,41 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 4,18– 3,62 (m, 12H), 3,01 (s, 3H), 2,89–2,49 (m, 5H), 2,38 (s, 3H), 1,84–1,69 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,36–1,20 (m, 4H), 0,65–0,55 (m, 2H), 0,48–0,41 (m, 2H). Exemplo 328: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoe- tóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1094] A mistura de isômeros de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfoli- noetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico (Exemplo 327, 197 mg) foi separada por SFC quiral (estado estacionário: Chiral- pak AD-H 5 µm 2 x 25 cm. fase móvel: 40% de etanol com 0,1% de amônio-metanol, 60% de CO2) para fornecer dois enantiômeros.
O pri- meiro isômero de eluição (94 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C40H51N7O8S, 789,6; m/z encontrada, 790,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,53–7,47 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,69–4,61 (m, 2H), 4,49 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,15–4,03 (m, 2H), 3,88–3,81 (m, 1H), 3,81–3,68 (m, 7H), 3,01 (s, 3H), 2,80 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,61–2,55 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,85–1,69 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,36–1,31 (m, 4H), 0,65–0,57 (m, 2H), 0,49–0,40 (m, 2H). Exemplo 329: Ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoe- tóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1095] O segundo isômero que eluiu (97 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 328 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C40H51N7O8S, 789,6; m/z encontrada, 790,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53–7,48 (m, 2H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,71–4,61 (m, 2H), 4,52–4,46 (m, 2H), 4,41 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,14–4,03 (m, 2H), 3,88–3,81 (m, 1H), 3,81–3,70 (m, 7H), 3,01 (s, 3H), 2,80 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,61–2,55 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 1,84–1,69 (m, 4H), 1,44 (s, 3H), 1,37–1,29 (m, 4H), 0,65–0,58 (m, 2H), 0,47–0,41 (m, 2H). Exemplo 330: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1096] Etapa A: (3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(3,7- dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)metanol. 3,7-Dimetil-7H-pir- rolo[2,3-c]piridazina-6-carbaldeído (Intermediário 149, 1,0 g, 5,7 mmol), terc-butildimetil((2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzil)óxi)silano (Intermediário 43, 3,1 g, 8,6 mmol), P(1-nap)3 (942 mg, 2,28 mmol), K2CO3 (3,94 g, 28,5 mmol) e 1,4-dioxano (30 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura foi espargida com N2 durante 5 minutos e, então, tratada com PdCl2 (202 mg, 1,14 mmol). A mistura resultante foi espargida com N2 por mais 5 minutos e, então, aquecida a 110 °C durante 16 horas antes de ser res- friada até a temperatura ambiente, vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). A porção aquosa foi separada e extra- ída com acetato de etila (3x200 mL). As extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo/acetato de etila = 20:1 a 2:1, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (1,41 g, 50% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C23H33N3O2Si, 411,23; m/z encontrada, 412,2 [M+H]+.
[1097] Etapa B: 3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3- (3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetilpropanoato de me- tila. 2,2,2-Tricloroacetonitrila (0,37 mL, 3,7 mmol) foi adicionado a uma solução de (3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(3,7-dimetil- 7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)metanol (1,0 g, 2,4 mmol), DBU (36 µL, 0,24 mmol) e DCE (20 mL) sob N2. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes do tratamento com ((1-me- tóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (1,69 g, 9,70 mmol) e TiCl4 (1M em diclorometano, 3,64 mL, 3,64 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 horas, antes de ser bruscamente res- friada com NaHCO3 aquoso saturado (60 mL) e extraída com dicloro- metano (60 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 1:1 a 0:1, eluição gradiente para fornecer o composto do título (550 mg, 41%
de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C28H41N3O3Si, 495,29; m/z encontrada, 496,3 [M+H]+.
[1098] Etapa C: 3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila. TBAF (1 M em THF, 2,2 mL, 2,2 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piri- dazin-6-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (550 mg, 1,11 mmol) e THF (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente du- rante 2 horas, antes de ser bruscamente resfriada com H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL x 3), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e con- centradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 5:1 a 0:1, eluição gradiente, em seguida diclorometano: metanol = 10:1) para fornecer o composto do título (380 mg, 71% de rendimento). MS (ESI): massa cal- culada para C22H27N3O3, 381,21; m/z encontrada, 382,2 [M+H]+.
[1099] Etapa D: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(3,7-dimetil-7H-pir- rolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. SOCl2 (0,57 mL, 7,8 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3,7-dimetil-7H-pir- rolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpro- panoato de metila (300 mg, 0,786 mmol) e diclorometano (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para for- necer o composto do título (320 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C22H26ClN3O2, 399,17; m/z encontrada, 400,2 [M+H]+.
[1100] Etapa E: 3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-di- metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de metila.
3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6- il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (320 mg, 0,8 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepina] (Intermediário 6, 192 mg, 0,799 mmol), K2CO3 (332 mg, 2,40 mmol), e CH3CN (10 mL) foram adicionados a um frasco de fundo re- dondo de 100 mL. A mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 16 horas, antes de ser lentamente esfriada até a temperatura ambiente, resfriada bruscamente com H2O (40 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purifi- cado por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila = 1:1 a 0:1, eluição gradiente, então diclorometano: metanol =10:1) para fornecer o composto do título (390 mg, 68%) que foi usado sem purificação adicio- nal. MS (ESI): massa calculada para C32H37N5O5S, 603,25; m/z encon- trada, 604,3 [M+H]+.
[1101] Etapa F Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico. LiOH•H2O (271 mg, 6,46 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3,7- dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil- 1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de metila (390 mg, 0,646 mmol), 1,4- dioxano (5 mL), e H2O (5 mL). A mistura resultante foi aquecida a 75 °C durante 2 horas, antes de ser lentamente resfriada até temperatura am- biente, diluída com H2O (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). O pH da fase aquosa foi ajustado para 6 a 7 com HCl 1 N e a mistura resultante foi extraída com acetato de etila (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (300 mg, 73% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C31H35N5O5S, 589,24; m/z encontrada, 590,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,31 (br s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 3,58 – 3,53 (m, 7H), 2,65 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,23 (d, J = 3,5 Hz, 6H), 0,88 (s, 2H), 0,50 (s, 2H).
[1102] Etapa G: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin- 6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico foi separada por SFC quiral (DAICEL CHIRALCEL OD-H 250 mm x 30 mm, 5 µm, fase móvel: 35% a 35% (v/v) de CO2 supercrítico em i-PrOH e H2O com 0,1% de NH3) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (89,6 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa cal- culada para C31H35N5O5S, 589,24; m/z encontrada, 590,3 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,28 – 4,21 (m, 1H), 4,16 – 4,07 (m, 1H), 3,72 – 3,59 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,28 – 3,18 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,22 (s, 6H), 0,92 – 0,84 (m, 2H), 0,55 – 0,47 (m, 2H). Exemplo 331: Ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1103] O segundo isômero que eluiu da separação quiral descrita no Exemplo 330 foi adicionalmente purificado por HPLC ácida prepara- tiva (coluna Boston Uni C18 150 mm x 40 mm x 5 µm, fase móvel: 26% a 56% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,225% de HCOOH) para fornecer o composto do título (35,7 mg) e foi designado (*R): MS (ESI): massa cal- culada para C31H35N5O5S, 589,24; m/z encontrada, 590,3 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,28 – 4,21 (m, 1H), 4,16 – 4,07 (m, 1H), 3,71 – 3,58 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,29 – 3,23 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,27 – 1,19 (m, 6H), 0,93 – 0,84 (m, 2H), 0,55 – 0,45 (m, 2H). Exemplo 332: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2- il)propanoico.
[1104] Etapa A: (4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. i- PrMgCl•LiCl (1,3 M em THF, 30 mL, 39 mmol) foi adicionado por gote-
jamento a um frasco de fundo redondo de três bocas de 250 mL con- tendo uma solução de 3-(difluorometil)-7-iodo-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina (Intermediário 148, 10,0 g, 32,4 mmol) e THF (120 mL) que foi resfriada até -10 °C. Essa mistura foi agitada a -10 °C durante 1 hora antes da adição de uma solução de 4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5- metilpicolinaldeído (Intermediário 147, 9,5 g, 36 mmol) e THF (30 mL) por gotejamento. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas, aquecida gradualmente até a temperatura ambiente antes de ser vertida em NH4Cl aquoso saturado (70 mL) e extraída com acetato de etila (80 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente or- gânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 0:1, eluição gradiente) para fornecer o composto do título (7,5 g, 45% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C22H30F2N4O2Si; 448,21 m/z, encontrada 449,5 [M+H]+.
[1105] Etapa B: 7-((4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)clorometil)-3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. SOCl2 (1,1 mL, 15 mmol) foi adicionado por gotejamento a um frasco de fundo redondo de três bocas de 100 mL contendo uma solução de (4- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(3-(difluorometil)-8-me- til-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (6,0 g, 12 mmol), 2,6-di-terc-bu- tilpiridina (6,8 mL, 29 mmol) e diclorometano (80 mL) que foi resfriada até 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 40 minutos, basificada com NaHCO3 aquoso saturado até pH = 8, vertida em água (50 mL), e extraída com diclorometano (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 1:1) para fornecer o composto do título
(5 g, 86% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C22H29ClF2N4OSi, 466,18 m/z, encontrada 467,4 [M+H]+.
[1106] Etapa C: 3-(4-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-di- metilpropanoato de terc-butila. InBr3 (1,9 g, 5,4 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 250 mL contendo uma solução de 7-((4- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)clorometil)-3-(difluoro- metil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (5,0 g, 11 mmol), ((1-(terc-bu- tóxi)-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (Intermediário 271, 23,0 g, 106 mmol) e diclorometano (80 mL) sob N2. A mistura resultante foi agi- tada à temperatura ambiente por 50 horas. A mistura foi adicionalmente tratada com ((1-(terc-Butóxi)-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (15 g, 69 mmol) e InBr3 (1,0 g, 2,8 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 horas antes de ser vertida em H2O (50 mL) e extraída com diclorometano (100 mL x 3). Essas extrações resul- taram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (éter de petró- leo/acetato de etila = 100:1 a 2:1) para fornecer o composto do título (900 mg, 12% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C30H44F2N4O3Si, 574,32; m/z encontrada, 575,2 [M+H]+.
[1107] Etapa D: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila. TBAF (1 M em THF, 2,7 mL, 2,7 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 30 mL contendo uma solução de 3-(4- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-bu- tila (900 mg, 1,33 mmol) e THF (15 mL). A mistura resultante foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente antes der vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). Essas extrações resul- taram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purifi- cado por FFC (acetato de etila) para fornecer o composto do título (450 mg, 71% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C24H30F2N4O3, 460,23; m/z encontrada, 461,1 [M+H]+. Um procedimento alternativo para preparar o composto do título, 3-(3-(difluorometil)-8-me- til-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)- 2,2-dimetilpropanoato de terc-butila, é descrito na preparação do Inter- mediário 191.
[1108] Etapa E: 3-(4-(Clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluoro- metil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila. SOCl2 (0,4 mL, 6 mmol) foi adicionado a uma solução de 3- (3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-(hidroxi- metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (450 mg, 0,977 mmol) e diclorometano (8 mL) sob N2. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, então, foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (480 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C24H29ClF2N4O2, 478,19; m/z encon- trada, 479,1 [M+H]+. Um procedimento alternativo para preparar o com- posto do título, 3-(4-(clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-bu- tila, é descrito na preparação do Intermediário 192.
[1109] Etapa F 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoato de terc-butila. 3-(4-(Clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluo- rometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (200 mg, 0,42 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidro- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 6, 90 mg, 0,38 mmol), K2CO3 (290 mg, 2,10 mmol), e CH3CN (8 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 30 mL. A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 16 horas, então foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com sal- moura (20 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (260 mg, 84% de rendimento) que foi usado na etapa seguinte sem purifica- ção adicional. MS (ESI): massa calculada para C34H40F2N6O5S, 682,27; m/z encontrada, 683,1 [M+H]+.
[1110] Etapa G: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoato de metila. HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc-butila (260 mg, 0,38 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), e 3 gotas de MeOH. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 ho- ras, então HCl 4 N adicional em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante mais 16 horas, antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (300 mg), que foi usado na etapa seguinte sem puri- ficação adicional. MS (ESI): massa calculada para C31H34F2N6O5S, 640,23; m/z encontrada, 641,2 [M+H]+.
[1111] Etapa H: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2- il)propanoico. LiOH•H2O (120 mg, 2,86 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-di- metil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila (300 mg, 0,468 mmol) e 1,4-dioxano: H2O (1:1, 8 mL). A mistura resultante foi agitada a 60°C durante 4 horas, o pH foi ajustado para 6 com o uso de HCl 1 N. A mistura foi concentrada até a secura sob pres- são reduzida e, então, purificada por HPLC ácida preparativa (coluna Xti- mate C18, 150 x 40 mm x 10 µm, fase móvel: 35% a 65% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de HCOOH) para fornecer o composto do título (170 mg, 54% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O5S, 626,21; m/z encontrada, 627,1 [M+H]+.
[1112] Etapa I: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(di- fluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-me- til-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico foi separada por SFC quiral (DAICEL CHIRALPAK AS-H 250 mm x 30 mm, 5 µm, fase móvel: 30% a 30% (v/v) de CO2 supercrítico em EtOH e H2O com 0,1% NH3) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero que eluiu (47,5 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O5S, 626,21; m/z encontrada, 627,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,47 (s, 1H), 8,36 – 8,33 (m, 2H), 8,32 – 8,30 (m, 1H), 8,04 – 8,02 (m, 1H), 7,85 – 7,56 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,27 – 4,14 (m, 2H), 3,85 – 3,52 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 0,98 – 0,84
(m, 2H), 0,76 – 0,57 (m, 2H). Exemplo 333: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2- il)propanoico.
[1113] O segundo isômero que eluiu (45,5 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 332 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O5S, 626,21; m/z encontrada, 627,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,52 (s, 1H), 8,36 – 8,33 (m, 2H), 8,33 – 8,30 (m, 1H), 8,04 – 8,01 (m, 1H), 7,84 – 7,57 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,26 – 4,14 (m, 2H), 3,80 – 3,45 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 0,98 – 0,84 (m, 2H), 0,76 – 0,57 (m, 2H). Exemplo 334: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2- il)propanoico.
[1114] Etapa A: (6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. i- PrMgCl•LiCl (1,3 M em THF, 25,4 mL, 33,0 mmol) foi adicionado por gotejamento a um frasco de fundo redondo de três bocas de 500 mL contendo uma solução a 0°C de 3-(difluorometil)-7-iodo-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (Intermediário 148, 6,8 g, 22 mmol) e THF (80 mL). A mistura resultante foi agitada a 0°C durante 1 hora, então uma solução de 6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpicolinaldeído (Intermediário 57, 6,1 g, 23 mmol) e THF (20 mL) foi adicionada por gotejamento a 0°C. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente, então foi ver- tida em solução aquosa saturada de NH4Cl (50 mL) e extraída com acetato de tila (60 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com sal- moura (50 mL), secas em Na 2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi triturado com éter de petróleo/ acetato de etila (10:1, 20 mL) e o sólido foi isolado por meio de filtração. A torta do filtro foi lavada com éter de petróleo/acetato de etila (10:1, 5 mL x 3) e seca sob pressão reduzida para fornecer o com- posto do título (4,3 g, 42% de rendimento). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida e o material foi purificado por FCC (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 2:3) para fornecer uma se- gunda batelada do composto do título (1,9 g, 5% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C 22H30F2N4O2Si, 448,2; m/z encontrada, 449,2 [M+H]+.
[1115] Etapa B: 7-((6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)clorometil)-3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina. SOCl2 (0,57 mL, 7,8 mmol) foi adicionado por gotejamento a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo uma solução a 0 °C de (6-(((terc- butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (2,7 g, 6,0 mmol), 2,6-di-terc-bu- tilpiridina (3,4 mL, 15 mmol) e diclorometano (30 mL). A mistura resul- tante foi agitada a 0 °C durante 40 minutos, então o pH da solução foi ajustado para 8 a 9 com solução aquosa saturada de NaHCO3, ela foi então vertida em água (40 mL) e extraída com diclorometano (50 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo: acetato de etila = 1:0 a 1:1) para fornecer o composto do título (2,2 g, 73% de rendi- mento). MS (ESI): massa calculada para C22H29ClF2N4OS, 466,2. m/z encontrada, 467,2 [M+H]+.
[1116] Etapa C: 3-(6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-di- metilpropanoato de metila. InBr3 (228 mg, 0,643 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo uma solução de 7-((6- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)clorometil)-3-(difluoro- metil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (1,0 g, 2,1 mmol), ((1-metóxi- 2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (1,87 g, 10,7 mmol) e diclorome- tano (30 mL) sob N2. A mistura resultante foi agitada à temperatura am- biente durante 48 horas antes de ser vertida em água (30 mL) e extraída com diclorometano (30 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com sal- moura (30 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 3:1) para fornecer o composto do título (460 mg, 37% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C27H38F2N4O3, 532,3; m/z encontrada, 533,3 [M+H]+.
[1117] Etapa D: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. TBAF (1 M em THF, 1,74 mL, 1,74 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo uma solução de 3-(6- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-
metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (460 mg, 0,86 mmol) e THF (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente antes der vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). Essas extrações resul- taram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purifi- cado por FCC (éter de petróleo/acetato de etila = 1:0 a 1:1) para fornecer o composto do título (330 mg, 81% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C21H24F2N4O3, 418,2; m/z encontrada, 419,2 [M+H]+. Um procedimento alternativo para preparar o composto do título, 3-(3-(diflu- orometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-(hidroximetil)-5- metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila, é descrito na prepara- ção do Intermediário 195.
[1118] Etapa E: 3-(6-(Clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluoro- metil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. SOCl2 (0,17 mL, 2,3 mmol) foi adicionado a um frasco de fundo redondo de 100 mL contendo uma solução de 3-(3-(hidroximetil)-4-me- tilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoato de benzila (330 mg, 0,79 mmol) e diclorometano (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 horas, antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (350 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C21H23ClF2N4O2, 436,2; m/z encontrada, 437,2 [M+H]+. Um procedi- mento alternativo para preparar o composto do título, 3-(6-(clorometil)- 5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila, é descrito na preparação do Intermediário 196.
[1119] Etapa F: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)pro- panoato de metila. 3-(6-(Clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorome- til)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de me- tila (300 mg, 0,69 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 6, 168 mg, 0,699 mmol), K2CO3 (384 mg, 2,78 mmol), e CH3CN (10 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 mL. A mistura resul- tante foi agitada a 80 °C durante 4 horas, então foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, vertida em água (30 mL) e extraída com ace- tato de etila (30 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (500 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C31H34F2N6O5S, 640,2; m/z encontrada, 642,4 [M+H]+.
[1120] Etapa G: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2- il)propanoico. 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propano- ato de metila) (480 mg, 0,65 mmol), NaOH (130 mg, 3,25 mmol), 1,4- dioxano (3 mL), e H2O (3 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura resultante foi agitada a 65 °C durante 16 horas, então foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, vertida em água (10 mL), acidificada com HCl 1 N até pH = 5 a 6, e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias fra-
ções de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com sal- moura (20 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por HPLC ácida preparativa (coluna DuraShell 150 mm x 25 mm x 5 µm, fase móvel: 32% a 62% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de HCOOH) para fornecer o composto do título (160 mg, 39% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O5S, 626,2; m/z encontrada, 627,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,39 (br s, 1H), 8,36 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,85 – 7,56 (m, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,92 (s, 1H), 4,43 – 4,25 (m, 2H), 3,83 – 3,57 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 1,07 – 0,93 (m, 2H), 0,86 (br s, 2H).
[1121] Etapa F: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(di- fluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-me- til-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico foi separada por SFC quiral (DAICEL CHIRALCEL OJ-H 250 mm x 30 mm x 5 µm, fase móvel: 40% a 40% (v/v) de CO2 supercrítico em EtOH e H2O com 0,1% de NH3) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (76,4 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O5S, 626,2; m/z encontrada, 627,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,35 (s, 1H), 8,37 – 8,35 (m, 1H), 8,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,15 – 8,13 (m, 1H), 7,84 – 7,57 (m, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,41 – 4,30 (m, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,72 (s, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,04 – 0,95 (m, 2H), 0,89 – 0,80 (m,
2H). Exemplo 335: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2- il)propanoico.
[1122] O segundo isômero que eluiu (71,9 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 334 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O5S, 626,2; m/z encontrada, 627,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,18 (s, 1H), 8,36 - 8,34 (m, 1H), 8,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,14 – 8,12 (m, 1H), 7,84 – 7,56 (m, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,41 – 4,30 (m, 2H), 3,82 – 3,56 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,03 – 0,95 (m, 2H), 0,89 – 0,80 (m, 2H). Exemplo 336: Ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1123] Etapa A: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de benzila.
SOCl2 (1,85 mL, 25,5 mmol) foi adicionado a 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de benzila (Intermediário 71, 4,3 g, 8,4 mmol) e diclorome- tano (40 mL). A mistura resultante foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi combinada com uma outra batelada do mesmo composto e concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (5,2 g). MS (ESI): massa calculada para C28H27ClF3N3O2, 529,2; m/z encontrada, 530,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 – 7,18 (m, 1H), 7,14 – 7,02 (m, 6H), 5,06 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,56 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
[1124] Etapa B: 1',1'-Dióxido de 2'-(5-(3-(benzilóxi)-2,2-dimetil-1-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-oxopropil)-2- metilbenzil)-2',3'-di-hidroespiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepina]-1-carboxilato de terc-butila. 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noato de benzila (600 mg, 1,13 mmol), 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroes- piro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de benzila (Intermediário 150, 418 mg, 1,13 mmol), K2CO3 (630 mg, 4,56 mmol), e CH3CN (10 mL) foram adicionados a um tubo de 30 mL. A mistura resultante foi agitada a 80 °C durante 6 horas, então foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (950 mg, 92% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C44H49F3N6O7S 862,3l; m/z encontrada, 863,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8,54 (dd, J = 2,0, 5,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,15 (dd, J = 1,9, 7,7 Hz,
1H), 7,44 (dd, J = 4,9, 7,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,08 (s, 2H), 7,05 – 7,00 (m, 5H), 5,07 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,47 – 4,32 (m, 2H), 3,66 (d, J = 11,8 Hz, 4H), 3,21 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,51 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,67 – 1,55 (m, 2H), 1,53 – 1,43 (m, 2H), 1,36 (s, 9H), 1,36 (br s, 3H), 1,30 (s, 3H).
[1125] Etapa C: Ácido 3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-1',1'-dióxido-es- piro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimeti-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)propanoico. 1',1'-Dióxido de 2'-(5-(3-(benzilóxi)-2,2-dimetil-1- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-oxopropil)-2- metilbenzil)-2',3'-di-hidroespiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepina]-1-carboxilato de terc-butila (950 mg, 1,10 mmol), MeOH (20 mL), e Pd/C úmido (100 mg, 5% em peso) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2(15 psi, balão) à temperatura ambiente por 16 ho- ras. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea, como de Celite® e o bloco foi lavado com acetato de etila (10 mL x 2). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para forne- cer o composto do título (850 mg, 92% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C37H43F3N6O7S, 772,29; m/z encontrada, 773,2 [M+H]+.
[1126] Etapa D: Ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidina-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. A mis- tura de isômeros de ácido 3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-1',1'-dióxido-es- piro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico foi separada por SFC quiral (DAICEL CHIRALPAK IC 250 mm x 30 mm, 5 µm, fase móvel: 45% a 45% (v/v) de CO2 supercrítico em EtOH e H2O com 0,1% de NH3) para fornecer dois diastereômeros. O pri- meiro isômero de eluição (330 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C37H43F3N6O7S, 772,29; m/z encontrada, 773,4 [M+H]+.
[1127] Etapa E: Ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidina-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. Ácido ((*S)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-1',1'-dióxido-espiro[piperidina- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-di- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico) (310 mg, 0,401 mmol), HCl 4 N em 1,4-dioxano (10 mL, 40 mmol), e 1,4-dioxano (5 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas à tempe- ratura ambiente antes de ser concentrada até a secura sob pressão re- duzida. O material foi purificado através de SFC quiral (coluna DAICEL CHIRALCEL OD-H 250 mm x 30 mm x5 µm, fase móvel: 30% a 30% (v/v) de CEtOH e H2O com 0,1% de NH3) para fornecer o composto do título (50,3 mg, 18% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C37H43F3N6O7S, 672,23; m/z encontrada, 673,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8,52 – 8,49 (m, 1H), 8,33 – 8,29 (m, 1H), 8,26 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 – 7,44 (m, 1H), 7,43 – 7,38 (m, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,28 – 7,23 (m, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,63 – 4,50 (m, 2H), 3,66 – 3,52 (m, 2H), 3,44 – 3,34 (m, 2H), 3,30 – 2,97 (m, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,05 – 1,50 (m, 4H), 1,42 (s, 3H), 1,23 (s, 3H). Exemplo 337: Ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidina-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1128] Etapa A: Ácido (*R)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-1',1'-dió- xido-espiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. O segundo isômero que eluiu (290 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 336, etapa D, foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C37H43F3N6O7S, 772,29; m/z encontrada, 773,4 [M+H]+.
[1129] Etapa B: Ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidina- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-di- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico. Ácido (*R)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-1',1'-dióxido-espiro[pipe- ridina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico (290 mg, 0,375 mmol), HCl 4 N em 1,4-dioxano (10 mL, 40 mmol) e 1,4-dioxano (5 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente e, então, foi concentrada até a secura sob pres- são reduzida. O material foi purificado por HPLC ácida preparativa (co- luna DuraShell 150 mm x 25 mm x 5 µm, fase móvel: 15% a 45% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de HCOOH) para fornecer o composto do título (117,1 mg, 45% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C37H43F3N6O7S, 672,23; m/z encontrada, 673,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,52 – 8,49 (m, 1H), 8,34 – 8,23 (m, 3H), 7,47 – 7,39 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,12 (s, 1H), 4,63 – 4,50 (m, 2H), 3,69 – 3,51 (m, 2H), 3,45 – 3,35 (m, 2H), 3,26 – 3,07 (m, 2H), 2,82 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,00 – 1,62 (m, 4H), 1,42 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). Exemplo 338: Ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1130] Etapa A: Ácido 3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-1',1'-dióxido- espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico. O composto do título (700 mg, 93% de rendi- mento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 336, em que 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila (Intermediá- rio 151) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[piperi- dina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila. MS (ESI): massa calculada para C 35H39F3N6O7S, 744,26; m/z encon- trada, 745,2 [M+H]+.
[1131] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-1',1'-dió- xido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico foi separada por SFC quiral (DAICEL CHIRALPAK IG 250 mm x 30 mm, 10 µm, fase móvel: 40% a 40% (v/v) de CO2 supercrítico em IPA e H2O com 0,1% de NH3). O primeiro isômero de eluição foi designado (*S) e foi adicionalmente purificado por HPLC ácida preparativa (coluna DuraS- hell, 150 mm x 25 mm x 5 µm, fase móvel: 40% a 70% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de NH3) para fornecer o composto do título (300 mg, 43% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C 35H39F3N6O7S,
744,26; m/z encontrada, 745,2 [M+H]+.
[1132] Etapa C: Ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. Ácido (*S)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-1',1'-dióxido-espiro[azetidina- 3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-di- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il))propa- noico (300 mg, 0,403 mmol) e ácido fórmico (10 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura resultante foi agi- tada durante 16 horas à temperatura ambiente e, então, foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por HPLC ácida preparativa (coluna DuraShell 150 mm x 25 mm x 5 µm, fase mó- vel: 20% a 50% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de HCOOH) para for- necer o composto do título (137 mg, 47% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C35H39F3N6O7S, 644,20; m/z encontrada, 645,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 – 8,50 (m, 1H), 8,30 – 8,26 (m, 1H), 8,23 (br s, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 – 7,34 (m, 3H), 7,13 – 7,08 (m, 2H), 4,85 – 4,73 (m, 2H), 4,16 – 4,07 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,96 – 3,86 (m, 2H), 3,14 – 3,05 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). Exemplo 339: Ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1133] Etapa A: Ácido (*R)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-1',1'-dió-
xido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. O segundo isômero que eluiu (390 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 338, etapa B, foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C35H39F3N6O7S, 744,26; m/z encontrada, 745,2 [M+H]+.
[1134] Etapa B: Ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. Ácido (*R)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-1',1'-dióxido-espiro[azetidina- 3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-di- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico (370 mg, 0,497 mmol) e ácido fórmico (10 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura resultante foi agi- tada durante 16 horas à temperatura ambiente, em seguida, foi concen- trada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (244,8 mg, 68% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C35H39F3N6O7S, 644,20; m/z encontrada, 645,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,61 – 8,57 (m, 1H), 8,34 – 8,30 (m, 1H), 8,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,16 (br s, 1H), 7,59 – 7,51 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,20 – 7,16 (m, 1H), 7,13 – 7,09 (m, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,64 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,03 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 3,95 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,61 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). Exemplo 340: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1135] Etapa A: Ácido 3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. O composto do título (600 mg, 38% de rendimento) foi preparado em condições análogas às des- critas no Exemplo 336, em que 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroes- piro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 152) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 2',3'- di-hidroespiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carbo- xilato de terc-butila. MS (ESI): massa calculada para C38H45F3N6O7S, 786,30; m/z encontrada, 787,3 [M+H]+.
[1136] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil- 1',1'-dióxido-espiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[piperi- dina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico foi separada por SFC quiral (DAICEL CHIRALPAK IC 250 mm x 50 mm, 5 µm, fase móvel: 45% a 45% (v/v) de CO2 supercrítico em etanol e H2O com 0,1% de NH3). O primeiro isômero de eluição (220 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C38H45F3N6O7S, 786,30; m/z encontrada, 787,3 [M+H]+.
[1137] Etapa C: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dió-
xido-espiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico. HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado a uma solução de ácido (*S)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[pipe- ridina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoico (220 mg, 0,280 mmol) e 1,4-dioxano (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora antes de ser con- centrada até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por HPLC ácida preparativa (coluna Agela ASB de 150 mm x 25 mm x 5 µm, fase móvel: 33% a 63% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,05% de HCl) para fornecer o composto do título (100,6 mg, 48% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C33H37F3N6O5S, 686,25; m/z encontrada, 687,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,36 – 9,25 (m, 1H), 9,15 – 9,01 (m, 1H), 8,47 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 – 7,25 (m, 1H), 7,19 – 7,14 (m, 1H), 7,13 – 7,09 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,50 – 4,34 (m, 2H), 3,56 – 3,38 (m, 2H), 3,31 – 3,20 (m, 2H), 3,19 – 3,09 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,93 – 1,79 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). Exemplo 341: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1138] Etapa A: Ácido (*R)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil- 1',1'-dióxido-espiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-
2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. O segundo isômero que eluiu (220 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 340, etapa B, foi designado (*R): MS (ESI): RT = 0,904 min, massa calculada para C38H45ClF3N6O7S 786,30 m/z encontrada 787,3 [M+H]+.
[1139] Etapa B: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dió- xido-espiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico. HCl 4 N em 1,4-dioxano (5 mL) foi adicionado a uma solução de ácido (*R)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[pipe- ridina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoico (220 mg, 0,280 mmol) e 1,4-dioxano (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora antes de ser con- centrada até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por HPLC ácida preparativa (coluna Venusil ASB, 250 mm x 50 mm x 10 µm, fase móvel: 30% a 60% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,05% de HCl) para fornecer o composto do título (110 mg, 53% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C33H37F3N6O5S, 686,25; m/z encontrada, 687,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,43 – 9,33 (m, 1H), 9,22 – 9,09 (m, 1H), 8,47 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28 – 7,25 (m, 1H), 7,18 – 7,14 (m, 1H), 7,13 – 7,09 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,48 – 4,41 (m, 2H), 3,77 – 3,60 (m, 2H), 3,32 – 3,20 (m, 2H), 3,18 – 3,09 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,92 – 1,82 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). Exemplo 342: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1140] Etapa A: 1',1'-Dióxido de 2'-(5-(3-(benzilóxi)-2,2-dimetil-1-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-oxopropil)-2- metilbenzil)-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila. 3-(3-(Clorometil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)propanoato de benzila (Exemplo 336, etapa A, 1,0 g, 1,9 mmol), K2CO3 (1,0 g, 7,2 mmol), e MeCN (20 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 50 mL.
A mistura resultante foi agitada du- rante 10 minutos à temperatura ambiente e então tratada com 1',1'-dió- xido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepina]-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 153, 671 mg, 1,89 mmol). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas a 80 °C, então foi vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com sal- moura (50 mL), secas em Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O material foi combinado com uma outra batelada do mesmo composto e purificado por FCC (éter de petró- leo/acetato de etila = 1:0 a 3:7) para fornecer o composto do título (1,5 g). MS (ESI): massa calculada para C43H47F3N6O7S, 848,93; m/z encon- trada, 849,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,43 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,13 – 7,08 (m, 2H), 7,06 – 6,95 (m, 5H), 5,07 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,37 – 4,28 (m, 1H), 4,22 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 3,86 – 3,69 (m, 6H), 2,51 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,19 (s,
3H), 1,36 (s, 9H), 1,35 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
[1141] Etapa B: Ácido 3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. 1',1'-Dióxido de 2'-(5-(3- (benzilóxi)-2,2-dimetil-1-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-oxopropil)-2-metilbenzil)-8'-metil-2',3'-di-hidroes- piro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila (1,3 g, 1,5 mmol), MeOH (10 mL), e Pd/C úmido (100 mg, 10% em peso) foram adicionados a um frasco de hidrogenação de 50 mL. A mistura de reação resultante foi agitada sob H2 (50 psi) à tempe- ratura ambiente por 1,5 hora. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea, como de Celite® e o bloco foi lavado com MeOH (10 mL x 3). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida. O material foi combinado com uma outra batelada do mesmo composto para fornecer o produto do título (1,1 g). MS (ESI): massa calculada para C36H41F3N6O7S, 758,27; m/z encontrada, 759,3 [M+H]+.
[1142] Etapa C: Ácido (*S)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil- 1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azeti- dina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico foi separada por SFC quiral (DAICEL CHIRALPAK IC 250 mm x 30 mm, 10 µm, fase móvel: 30% a 30% (v/v) de CO2 supercrítico em MeOH e H2O com 0,1% de NH3). O primeiro isômero de eluição (500 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C36H41F3N6O7S, 758,27; m/z encontrada, 759,3 [M+H]+.
[1143] Etapa D: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-
dióxido-espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico. HCOOH (6 mL) e ácido (*R)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)- 8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (500 mg, 0,659 mmol) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura resul- tante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 hora antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por HPLC ácida preparativa (coluna DuraShell, 150 mm x 25 mm x 5 µm, fase móvel: 20% a 50% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,225% de HCOOH) para fornecer o composto do título (350 mg, 80% de rendi- mento). MS (ESI): massa calculada para C36H41F3N6O7S, 658,27; m/z encontrada, 659,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 (s, 1H), 8,34 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,17 – 7,14 (m, 1H), 7,11 – 7,08 (m, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,53 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,01 – 3,96 (m, 2H), 3,80 (s, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,12 (s, 3H). Exemplo 343: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1144] Etapa A: Ácido (*R)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil- 1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'-prido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenol)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. O segundo isômero que eluiu (550 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 342, etapa C, foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C36H41F3N6O7S, 758,27; m/z encontrada, 759,3 [M+H]+.
[1145] Etapa B: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dió- xido-espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico. HCOOH (6 mL) e ácido (*R)-3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil- 1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (530 mg, 0,698 mmol) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 100 mL. A mistura resul- tante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por HPLC ácida preparativa (coluna DuraShell, 150 mm x 25 mm x 5 µm, fase móvel: 20% a 50% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de HCOOH), e então adicionalmente purificado por HPLC preparativa (coluna Xtimate C18, 150 mm x 40 mm x 10 µm, fase móvel: 23% a 53% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de HCOOH) para fornecer o composto do título (180 mg, 36% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C36H41F3N6O7S, 658,27; m/z encontrada, 659,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,45 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 4,63 (s, 1H), 4,55 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,13 – 4,08 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,66 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,33 (s, 1H), 2,19 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,14 (s, 3H). Exemplo 344: Ácido (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-aminoetóxi)etil)amino)-3- oxopropil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1146] Etapa A: 3-(1',1'-Dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)acrylato de (E)-terc-butila. Acri- lato de terc-butila (477 mg, 3,72 mmol), Pd(OAc)2 (32,1 mg, 0,143 mmol), 2-(di-terc-butilfosfino)bifenil (85,5 mg, 0,287 mmol), e Et3N (580 mg, 5,73 mmol) foram adicionados a uma solução de 1',1'-dióxido de 7'- bromo-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepina] (1,00 g, 2,86 mmol, Intermediário 124) e DMF (18 mL). A mis- tura resultante foi espargida com N2 durante 5 minutos e, então, agitada durante o aquecimento a 120°C durante 3 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com solução aquosa saturada de NH4Cl (7 mL) sat. e a solução resultante foi extraída com acetato de etila (2X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 10:1 a 1:5, gradiente) para fornecer o composto do título (805 mg, 71%) como um sólido amarelo. MS (ESI) massa calculada para C18H24N2O6S 396,1 m/z encontrada 396,9 [M+H]+.
[1147] Etapa B: 3-(1',1'-Dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)propanoato de terc-butila. 3- (1',1'-Dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)acrilato de (E)-terc-butila (805 mg, 2,03 mmol), MeOH (10 mL), e Pd/C seco (200 mg, 10% em peso, 0,189 mmol) foram adicionados a um vaso de hidrogenação de 75 mL. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas sob H2 (50 psi). A sus- pensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea, como de Celite® e o bloco foi lavado com MeOH (20 mL). O filtrado foi concen- trado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto do tí- tulo. Isso foi combinado com uma batelada adicional de 3-(1',1'-dióxido- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina]-7'-il)propanoato de terc-butila e purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 10:1 a 1:5, gra- diente) para fornecer o composto do título (781 mg). MS (ESI) massa calculada para C18H26N2O6S 398,2 m/z encontrada 399,2 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,60 - 8,10 (m, 1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,81 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 3,57 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 3,47 (s, 2H), 2,97 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,72 - 1,46 (m, 4H), 1,34 (s, 9H).
[1148] Etapa C: 3-(3-((7’-(3-(terc-Butóxi)-3-oxopropil)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de (*R)-metila. DIAD (2,33 g, 11,5 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(hidroximetil)-4-me- tilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoato de (*R)-metila (2,5 g, 5,7 mmol, Intermediário 141), 3-(1',1'-dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)propanoato de terc-butila (2,8 g, 6,9 mmol), PPh3 (3,02 g, 11,5 mmol), e THF (30 mL). A mistura resultante foi agi- tada à temperatura ambiente durante 3 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi pu- rificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 10:1 a 1:3, gradiente) para fornecer o composto do título (2,06 g, 37%). MS (ESI): massa calculada para C40H48F3N5O8S, 815,3 m/z en- contrada, 816,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 7,1
Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,16 (m, 3H), 7,16 - 7,09 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,54 - 4,24 (m, 2H), 3,76 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 3,55 - 3,40 (m, 6H), 2,99 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,76 - 2,59 (m, 5H), 2,15 (s, 3H), 2,07 (s, 1H), 1,52 - 1,40 (m, 4H), 1,36 (s, 12H), 1,29 (s, 3H).
[1149] Etapa D: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(-2-metil-5-((8'-metil-2,2',3,3'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 7'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico. HCl a 4 N em 1,4-dioxano (10 mL) foi adicionado a uma solução de 3-(3-((7'-(3-(terc-butóxi)-3-oxopropil)- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de (*R)-metila (1,20 g, 1,47 mmol) e 1,4-dioxano (5 mL) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, antes de ser concen- trada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (1,10 g, 98%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adi- cional. MS (ESI): massa calculada para C36H40F3N5O8S, 759,3 m/z en- contrada, 760,2 [M+H]+.
[1150] Etapa E: Ácido 3-(3-((7'-(2,2-dimetil-4,12-dioxo-3,8-dioxa-5,11- diazatetradecan-14-il)-1’,1’dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8- metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de (*R)- metila. HATU (286 mg, 0,752 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (*R)-3-(2'-(5-(3-metóxi-2,2-dimetil-1-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-oxopropil)-2-metilbenzil)-1',1'-dióxido- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'- il)propanoico (1,1 g, 0,58 mmol), (2-(2-aminoetóxi)etil)carbamato de terc- butila (130 mg, 0,636 mmol), DIPEA (374 mg, 2,89 mmol) e DMF (15 mL)
a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 ho- ras. Isso foi combinado com um batelada adicional de 3-(3-((7'-(2,2-dimetil- 4,12-dioxo-3,8-dioxa-5,11-diazatetradecan-14-il)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-te- tra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoato de (*R)-metila, diluída com H2O (15 mL) e extraída com acetato de etila (2X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 10:1 a 0:10, gradi- ente) para fornecer o composto do título (1,2 g). MS (ESI): massa calcu- lada para C45H58F3N7O10S 945,4 m/z encontrada, 946,4 [M+H]+.
[1151] Etapa F: Ácido (*R)-3-(3-((7'-(2,2-dimetil-4,12-dioxo-3,8- dioxa-5,11-diazatetradecan-14-il)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico. 3-(3-((7'-(2,2-Dimetil-4,12-dioxo-3,8-dioxa-5,11-diazate- tradecan-14-il)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de (*R)-metila (500 mg, 0,529 mmol) foi adicionado a uma solução de LiOH•H2O (127 mg, 5,30 mmol), THF (3 mL), MeOH (3 mL), e H2O (3 mL). A mistura resultante foi agitada a 65°C durante 16 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente, com ajuste do pH para 6 a 7 com HCl 1 N, e extraído com acetato de etila (2X). Essas extrações re- sultaram em várias frações que foram combinadas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto (467 mg, 95%). MS (ESI): massa calculada para C44H56F3N7O10S 931,4 m/z encontrada, 932,7 [M+H]+.
[1152] Etapa G: Ácido (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-aminoe- tóxi)etil)amino)-3-oxopropil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-di- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
HCl 4 N em 1,4-dioxano (3 mL) foi adicionado a uma solução de ácido (*R)-3-(3-((7'-(2,2-dimetil-4,12-dioxo-3,8-dioxa-5,11-diazatetrade- can-14-il)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (250 mg, 0,268 mmol) e 1,4-dioxano (3 mL) à temperatura ambiente.
A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora.
Isso foi com- binado com um batelada adicional de ácido (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-ami- noetóxi)etil)amino)-3-oxopropil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico e concentrado até a secura sob pressão reduzida para for- necer o produto, que foi adicionalmente purificado por HPLC preparativa de fase reversa (fase estacionária: coluna Phenomenex Synergi C18 150 x 30 mm, 4 µm; eluente: 17% a 37% (v/v) de CH3CN e HCl aquoso (0,006 N)) para fornecer o produto puro.
O produto foi suspenso em água (10 mL) e extraído com acetato de etila (3X). Essas extrações re- sultaram em várias frações que foram secas com Na 2SO4 anidro, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (8,7 mg, 4%). MS (ESI): massa calculada para C39H48F3N7O8S, 831,3 m/z encontrada, 832,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,40 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,42 - 7,32 (m, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,41 - 4,31 (m, 2H), 3,64 - 3,43 (m, 8H), 3,42 (d, J = 4,9 Hz, 3H), 3,25 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 3,07 - 2,93 (m, 4H),
2,79 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,66 (s, 2H), 2,56 - 2,52 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,53 (s, 2H), 1,26 (d, J = 15,4 Hz, 6H). Exemplo 345: Ácido (*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-aminoetóxi)etil)amino)-3- oxopropil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1153] O composto do título (2,04 g) foi preparado em condições aná- logas às descritas no Exemplo 344 em que 3-(3-(hidroximeti)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de (*S)-metila (Intermediário 143) foi usado em vez de 3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de (*R)-metila (Intermediário 141) na etapa C. MS (ESI): massa calculada para C40H48F3N5O8S, 815,3 m/z encontrada, 816,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1 H),7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 7,25 - 7,17 (m, 3 H), 7,15 - 7,09 (m, 1 H), 4,85 - 4,72 (m, 1 H), 4,52 - 4,21 (m, 2 H), 3,84 - 3,69 (m, 2 H), 3,60 - 3,34 (m, 6 H), 2,99 (t, J = 7,0 Hz, 2 H), 2,72 - 2,59 (m, 5 H), 2,16 (s, 3 H), 2,07 (s, 1 H), 1,54 - 1,39 (m, 4 H), 1,36 (s, 12 H), 1,29 (s, 3 H). Exemplo 346: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1154] Etapa A: (3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(3,7-di- metil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)metanol. Uma mistura de 3,7-Dimetil- 7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-carbaldeído (Intermediário 149,1,0 g, 5,7 mmol), terc-butildimetil((2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2- il)benzil)óxi)silano (3,1 g, 8,6 mmol), P(1-nap)3 (942 mg, 2,28 mmol), K2CO3 (3,94 g, 28,5 mmol) e 1,4-dioxano (30 mL) foi espargida com N2 durante 5 minutos e, em seguida, tratada com PdCl2 (202 mg, 1,14 mmol). A mistura foi espargida com N2 por mais 5 minutos e, então, agitada e aquecida a 110°C durante 16 horas antes de ser resfriada rapidamente até a temperatura ambiente, vertida em água (50 mL) e extraída com dicloro- metano (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram se- cas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de pe- tróleo/acetato de etila; 20:1 a 2:1, gradiente) para fornecer o composto do título (1,41 g, 50%). MS (ESI): massa calculada para C23H33N3O2Si 411,2, m/z encontrada 412,2 [M+H]+.
[1155] Etapa B: 3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3- (3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila. 2,2,2-Tricloroacetonitrila (682 µL, 6,80 mmol) foi adicionado a uma solução de (3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(3,7-di- metil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)metanol (1,4 g, 3,4 mmol), DBU (101 µL, 0,676 mmol) e DCE (30 mL) sob N2. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes do tratamento com ((1- (terc-butóxi)-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (8,1 g, 37 mmol) e
BF3•OEt2 (558 µL, 4,42 mmol). A mistura foi, então, agitada à tempera- tura ambiente por mais 1,5 hora antes de ser resfriada bruscamente com água (60 mL) e extraída com diclorometano (3X). Essas extrações re- sultaram em várias frações que foram secas com Na2SO4 anidro, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 20:1 a 1:1, gradiente) para fornecer o composto do título (600 mg, 27%). MS (ESI): massa calculada para C31H47N3O3Si, 537,3; m/z encon- trada, 538,3 [M+H]+.
[1156] Etapa C: 3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(hi- droximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila. TBAF (2,23 mL, 1 M em THF, 2,23 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3- (((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3- c]piridazin-6-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (600 mg, 1,12 mmol) e THF (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, antes de ser bruscamente resfriada com H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram lavadas com salmoura (3X), secas com Na2SO4 ani- dro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/ace- tato de etila; 10:1 a 1:1, gradiente) para fornecer o composto do título (222 mg, 45%). MS (ESI): massa calculada para C25H33N3O3 423,3, m/z encontrada 424,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,08 - 7,02 (m, 2H), 6,58 (s, 1H), 5,05 - 4,97 (m, 1H), 4,59 (s, 1H), 4,42 - 4,36 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,18 (s, 3H), 1,07 (s, 9H).
[1157] Etapa D: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(3,7-dimetil-7H-pir- rolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila. SOCl2 (0,16 mL, 2,2 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em 3-
(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (190 mg, 0,449 mmol) e dicloro- metano (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, antes de ser concentrada até a secura sob pressão re- duzida para fornecer o composto do título (200 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C25H32ClN3O2, 411,2, m/z encontrada 442,2 [M+H] +.
[1158] Etapa E: 3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-di- metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de terc-butila. Uma mistura de 3-(3-(clo- rometil)-4-metilfenil)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-di- metilpropanoato de terc-butila (200 mg), 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (180 mg, 0,453 mmol, Intermediário 145), K2CO3 (188 mg, 1,36 mmol), e CH3CN (10 mL) foi agitada a 90 °C durante 16 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente, vertida em H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações re- sultaram em várias frações que foram secas com Na 2SO4 anidro, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (360 mg, 100%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C43H58N6O7S 802,4, m/z encontrada 803,5 [M+H]+.
[1159] Etapa F: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico. HCl 4 N em 1,4-dioxano (10 mL) foi adi- cionado por gotejamento a 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-
2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de terc-butila (360 mg), e 1,4-dioxano (3 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas, antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi purificado por HPLC preparativa em fase re- versa (fase estacionária; coluna Waters Xbridge Prep OBD C18 150 mm x 30 mm x 10 µm; eluente: 20% a 50% (v/v) de CH3CN e H2O com 10 mM de NH4HCO3) para fornecer o composto do título (150 mg, 45%). MS (ESI): massa calculada para C39H50N6O7S 746,4, m/z encontrada 747,3 [M+H]+.
[1160] Etapa G: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]pirida- zina-6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2(pirrolidina- 1-il)-etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'- metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico foi separada por SFC quiral (estado estacionário: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm x 30 mm, 10 um) fase móvel: 50% a 50% (v/v) de CO2 supercrítico em i-PrOH e H2O com 0,1% de NH3). O primeiro isômero de eluição (36 mg, 24%) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C39H50N6O7S 746,4, m/z encontrada 747,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,63 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,47 - 4,34 (m, 4H), 3,84 - 3,73 (m, 2H), 3,58 (s, 3H), 3,55 - 3,50 (m, 6H), 2,84 - 2,78 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,55 - 2,53 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,71 - 1,63 (m, 4H), 1,56 - 1,42 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,4 Hz, 6H). Exemplo 347: Ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1161] A mistura de isômeros de ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3- c]piridazin-6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pir- rolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 346) foi separada por SFC quiral (estado estacionário: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm x 30 mm, 10 um) fase móvel: 50% a 50% (v/v) de CO2 super- crítico em i-PrOH e H2O com 0,1% de NH3). O segundo isômero de elui- ção (38 mg, 25%) foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C39H50N6O7S 746,4, m/z encontrada 747,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 4H), 3,85 - 3,74 (m, 2H), 3,59 (s, 3H), 3,56 - 3,53 (m, 6H), 2,85 - 2,79 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,56 - 2,54 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,70 - 1,64 (m, 4H), 1,57 - 1,43 (m, 4H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz, 6H). Exemplo 348: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidina-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1162] Etapa A: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidin-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico. 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3- (3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (200 mg, Exemplo 346, etapa D), 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'- (2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (182 mg, 0,442 mmol, Intermediário 72), K2CO3 (188 mg, 1,36 mmol), e CH3CN (10 mL) foram misturados e agi- tados a 80 °C durante 16 horas antes de serem resfriados até a tempe- ratura ambiente, resfriados rapidamente com água (80 mL) e extraídos com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (290 mg, 100%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C44H60N6O7S 816,4, m/z encontrada 817,5 [M+H]+.
[1163] Etapa B: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidina-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico. HCl 4 N em 1,4-dioxano (6 mL) foi adicionado por gotejamento a 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin-1- il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de terc-butila (280 mg, 0,34 mmol) e 1,4-dioxano (5 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura am- biente durante 16 horas, antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi purificado por HPLC preparativa (fase estacionária; coluna Waters Xbridge Prep OBD C18 150 x 30 mm x 5 µm; eluente: 20% a 40% (v/v) de CH 3CN e H2O com
NH4HCO3 10 mM) para fornecer o composto do título (120 mg, 46%). MS (ESI): massa calculada para C40H52N6O7S 760,4, m/z encontrada 761,3 [M+H]+.
[1164] Etapa C: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]pirida- zina-6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperi- dina-1-il)-etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico. A mistura de isô- meros de ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-il)-2,2-dime- til-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidina-1-il)-etóxi)2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico foi separada por SFC quiral (estado estacioná- rio: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm x 30 mm, 10 um) fase móvel: 50% a 50% (v/v) de CO2 supercrítico em i-PrOH e H2O com 0,1% de NH3). O primeiro isômero de eluição (29 mg, 23%) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C40H52N6O7S 760,4, m/z encontrada 761,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,82 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 6,64 (s, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,47 - 4,34 (m, 4H), 3,86 - 3,74 (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,58 - 3,38 (m, 6H), 3,31 - 3,25 (m, 2H), 2,78 - 2,69 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,58 - 1,33 (m, 10H), 1,26 (s, 6H). Exemplo 349: Ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidina-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1165] A mistura de isômeros de ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3- c]piridazina-6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pi- peridina-1-il)-etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 348) foi separada por SFC quiral (estado estacionário: DAICEL CHIRALPAK IG (250 mm x 30 mm, 10 um) fase móvel: 50% a 50% (v/v) de CO2 super- crítico em i-PrOH e H2O com 0,1% de NH3). O segundo isômero de elui- ção (33 mg, 27%) foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C40H52N6O7S 760,4, m/z encontrada 761,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,11 (s, 2H), 6,61 (s, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,46 - 4,32 (m, 4H), 3,82 - 3,70 (m, 2H), 3,57 (s, 3H), 3,55 - 3,45 (m, 6H), 3,15 - 3,02 (m, 2H), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,55 - 1,35 (m, 10H), 1,23 (s, 6H). Exemplo 350: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidina-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1166] Etapa A: 3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-il)-2,2-di- metil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidina-1-il)-etóxi)es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fe- nil)propanoato de terc-butila. Uma mistura de 3-(3-(clorometil)-4-metilfe- nil)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (210 mg, Exemplo 346, etapa D), 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepina] (175 mg, 0,476 mmol, Intermediário 136), K2CO3 (197 mg, 1,43 mmol), e CH3CN (10 mL) foi agitada a 90 °C durante 16 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente. A suspensão foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea, como de Celite® e o bloco foi lavado com acetato de etila (50 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto do título (360 mg, 0,47 mmol), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicio- nal. MS (ESI): massa calculada para C42H56N6O6S 772,4, m/z encontrada 773,5 [M+H]+.
[1167] Etapa B: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidina-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico. HCl 4 N em 1,4-dioxano (6 mL) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]pirida- zin-6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoato de terc-butila (360 mg, 0,47 mmol) e 1,4-dioxano (2 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa com o uso de uma coluna Phenomenex Gemini-NX 150 mm x 30 mm x 5 µm (eluente: 30% a 50% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,04% de NH3H2O e NH4HCO3 10 mM) para fornecer o composto do título (100 mg, 30%). MS (ESI): massa calculada para C38H48N6O6S 716,3, m/z encontrada 717,4 [M+H]+.
[1168] Etapa C: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]pirida- zina-6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperi- dina-1-il)-etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(3,7- dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-
1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico foi sepa- rada por SFC quiral (estado estacionário: DAICEL CHIRALPAK IG 250 mm x 30 mm, 10 um; fase móvel: 45% a 45% (v/v) de CO 2 supercrítico em i-PrOH e H2O com 0,1% de NH3). O primeiro isômero de eluição (25 mg, 25%) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C38H48N6O6S 716,3, m/z encontrada 717,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,17 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,52 - 4,39 (m, 2H), 4,27 - 4,17 (m, 1H), 4,14 - 4,06 (m, 1H), 3,64 - 3,59 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,30 - 3,23 (m, 7H), 2,65 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,64 - 1,35 (m, 6H), 1,25 - 1,22 (m, 6H), 0,97 - 0,89 (m, 2H), 0,61 - 0,42 (m, 2H). Exemplo 351: Ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidina-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1169] O segundo isômero que eluiu, (24 mg, 24%) da separação quiral descrita no Exemplo 350 foi designado (*R). MS (ESI): massa cal- culada para C38H48N6O6S 716,3, m/z encontrada 717,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,14 (s, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,47 - 4,35 (m, 2H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 4,11 - 4,03 (m, 1H), 3,61 - 3,56 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,25 - 3,17 (m, 7H), 2,61 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,59 - 1,37 (m, 6H), 1,21 - 1,19 (m, 6H), 0,93 - 0,88 (m, 2H), 0,54 - 0,41 (m, 2H). Exemplo 352: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-il)-
2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1170] Etapa A: 3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3- (3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetilpropanoato de me- tila. 2,2,2-Tricloroacetonitrila (0,37 mL, 3,7 mmol) foi adicionada a uma solução de (3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(3,7-dimetil- 7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)metanol (1,0 g, 2,4 mmol, Exemplo 346, etapa A), DBU (36 µL, 0,24 mmol) e DCE (20 mL) sob N2. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora antes do tratamento com ((1-metóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (1,69 g, 9,70 mmol) e TiCl4 (3,64 mL, 1 M em diclorometano, 3,64 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante por mais 1,5 hora antes de ser bruscamente resfriada com uma solução saturada de NaHCO3 (60 mL), e extraída com DCM (3X). Essas extrações resulta- ram em várias frações que foram secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:1 a 0:1, gradiente) para fornecer o composto do título (550 mg, 41%). MS (ESI): massa calculada para C28H41N3O3Si, 495,3; m/z encontrada, 496,3 [M+H]+.
[1171] Etapa B: 3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila. TBAF (2,2 mL, 1 M em THF, 2,2 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em 3-(3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-3-(3,7-dimetil-7H-
pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (550 mg, 1,11 mmol) e THF (10 mL). A mistura resultante foi agitada à tempera- tura ambiente durante 2 horas, antes de ser bruscamente resfriada com H2O (50 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com salmoura (3X), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e con- centradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 5:1 a 0:1 (gradiente), em seguida, diclorometano/metanol 10:1, isocrático) para fornecer o composto do título (380 mg, 71%). MS (ESI): massa calculada para C22H27N3O3 381,2, m/z encontrada 382,2 [M+H]+.
[1172] Etapa C: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(3,7-dimetil-7H-pir- rolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. SOCl2 (0,57 mL, 7,8 mmol) foi adicionado a uma solução que consiste em 3-(3,7- dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetilpropanoato de metila (300 mg, 0,786 mmol) e diclorometano (10 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente du- rante 1 hora, antes de ser concentrada até a secura sob pressão redu- zida para fornecer o composto do título (320 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C22H26ClN3O2, 399,2, m/z encontrada 400,2 [M+H]+.
[1173] Etapa D: 3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-di- metil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)-etóxi)es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’-(3’H)-il)me- til)fenil)propanoato de metila. 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(3,7-dime- til-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (160 mg), 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2',3'-di-hidroes- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (141 mg, 0,399 mmol, Intermediário 137), K2CO3 (166 mg, 1,20 mmol), e CH3CN (10 mL) foram misturados e agitados a 80°C durante 16 horas antes de se- rem resfriados até a temperatura ambiente. A suspensão resultante foi filtrada através de um bloco de terra diatomácea, como de Celite® e o bloco foi lavado com acetato de etila (50 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto (300 mg), que foi usado na reação seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C38H48N6O6S 716,3, m/z encontrada 717,3 [M+H]+.
[1174] Etapa E: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’-(3’H)- il)metil)fenil)propanoico. LiOH•H2O (176 mg, 4,19 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin- 6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoato de metila (300 mg, 0,418 mmol), 1,4-dioxano (5 mL), e H2O (5 mL). A mistura resultante foi, então, agitada a 75 °C du- rante 1 hora antes de ser resfriada até a temperatura ambiente, diluída com H2O (30 mL) e lavada com acetato de etila (3X). A fase aquosa foi ajustada para pH = 6 a 7 com HCl 1 N e concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (fase estacionária: coluna Waters Xbridge C18, 150 mm x 50 mm x 5 µm; eluente: 20% a 50% (v/v) de CH3CN e H2O com NH4HCO3 10 mM) para fornecer o composto do título (130 mg, 43%). MS (ESI): massa calcu- lada para C37H46N6O6S 702,3, m/z encontrada 703,3 [M+H]+.
[1175] Etapa F: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina- 6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(3,7-dimetil- 7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-
dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)-etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’-(3’H)-il)metil)fenil)propanoico foi separada por SFC quiral (estado estacionário: DAICEL CHIRALPAK IG 250 mm x 30 mm, 10 um; fase móvel: 50% a 50% (v/v) de CO2 supercrítico em i-PrOH e H2O com 0,1% de NH3). O primeiro isômero de eluição (42 mg, 30%) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C37H46N6O6S 702,3, m/z encontrada 703,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,13 (s, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,39 - 4,31 (m, 2H), 4,23 - 4,14 (m, 1H), 4,10 - 4,02 (m, 1H), 3,58 - 3,56 (m, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,28 - 3,28 (m, 1H), 2,87 - 2,80 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,59 - 2,54 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,69 - 1,63 (m, 4H), 1,18 (s, 6H), 0,92 - 0,87 (m, 2H), 0,54 - 0,39 (m, 2H). Exemplo 353: Ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazina-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’-(3’H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1176] O segundo isômero que eluiu (36 mg, 27%) da separação qui- ral descrita no Exemplo 352 foi designado (*R). MS (ESI): massa calcu- lada para C37H46N6O6S 702,3, m/z encontrada 703,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,90 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,16 (s, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,43 - 4,37 (m, 2H), 4,26 - 4,19 (m, 1H), 4,14 - 4,06 (m, 1H), 3,70 - 3,67 (m, 1H), 3,55 (s, 3H), 3,33 - 3,31 (m, 1H), 2,97 - 2,88 (m, 2H), 2,71 - 2,61 (m, 7H), 2,26 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,76 - 1,68 (m, 4H), 1,22 (s, 6H), 0,97 - 0,88 (m, 2H), 0,56 - 0,43 (m, 2H). Exemplo 354: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1177] Etapa A: 6-Cloro-3-metilpiridin-2-il)metanol. Complexo de borano-tetra-hidrofurano (219 mL, 1 M em THF, 219 mmol) foi adicio- nado por gotejamento a uma solução consistindo em ácido 6-cloro-3- metilpicolínico (25,0 g, 146 mmol) e THF (200 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 50 °C durante 3 horas antes de ser resfriada até 0°C seguido de adição por gotejamento de MeOH (300 mL) a 0°C. A reação foi agi- tada por mais 1 hora, com aquecimento gradual até a temperatura am- biente. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (22,5 g, 98%) que foi usado na pró- xima etapa sem purificação. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,30 (s, 3H).
[1178] Etapa B: 2-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-cloropirimidina. TBSCl (25,9 g, 172 mmol) foi adicionado a uma solução de (6-cloro-3-me- tilpiridin-2-il)metanol (22,5 g, 143 mmol), imidazol (19,5 g, 286 mmol) e di- clorometano (400 mL) a 0°C. A mistura foi agitada durante 2,5 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente. A suspensão foi isolada por filtração. A torta do filtro foi lavada com acetato de etila (3X), e o filtrado concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 9:1, gradiente) para fornecer o composto do título (22,9 g, 59%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J
= 8,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 2H), 2,32 (s, 3H), 0,85 - 0,84 (m, 9H), 0,04 (s, 6H).
[1179] Etapa C: 2-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-3-metil-6-vinilpiri- dina. Pd(dppf)Cl2 (2,5 g, 3,4 mmol) foi adicionado a uma solução con- sistindo em 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6-cloro-3-metilpiridina (22,9 g, 84,2 mmol), trifluoro(vinil)borato de potássio (22,8 g, 170 mmol), K3PO4 (54,2 g, 255 mmol), 1,4-dioxano (300 mL), e H2O (60 mL) sob N2. A mistura foi agitada a 100 °C durante 16 horas, resfriada até a tempe- ratura ambiente, vertida em água (50 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 ani- dro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resí- duo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/ace- tato de etila; 1:0 a 5:1, gradiente) para fornecer o produto do título (17,3 g, 78%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 10,8, 17,6 Hz, 1H), 6,14 (dd, J = 1,1, 17,4 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 1,1, 10,9 Hz, 1H), 4,84 (s, 2H), 2,40 (s, 3H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
[1180] Etapa D: 6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-cloropirimidina. K2OsO4•2H2O (1,2 g, 3,3 mmol) foi adicionado a uma solução consis- tindo em 2-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-3-metil-6-vinilpiridina (17,3 g, 65,7 mmol), 1,4-dioxano (250 mL), e H2O (250 mL). A mistura resultante foi tratada com NaIO4 (41,9 g, 196 mmol) em porções lentamente e, en- tão, agitada à temperatura ambiente durante 6 horas. A suspensão re- sultante foi isolada por meio de filtração e a torta do filtro foi lavada com acetato de etila (3X). O filtrado foi separado e a camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila (2X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura (100 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 9:1, gradiente) para fornecer o com- posto do título (7,3 g, 31%). MS (ESI): massa calculada para C14H23NO2Si 265,2 m/z encontrada, 266,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,93 (s, 1H), 7,86 - 7,77 (m, 2H), 4,86 (s, 2H), 2,46 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 0,06 (s, 6H).
[1181] Etapa E: (6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. i- PrMgCl•LiCl (25,4 mL, 1,3 M em THF, 33,0 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução de 3-(difluorometil)-7-iodo-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (6,8 g, 22 mmol, Intermediário 148) e THF (80 mL) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C por 1 hora e então tratada com uma solução de 6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpi- colinaldeído (6,1 g, 23 mmol) e THF (20 mL) por adição por gotejamento a 0 °C. A mistura foi agitada durante 16 horas com aquecimento gradual até a temperatura ambiente, vertida em NH4Cl sat. (50 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi triturado com éter de petróleo: acetato de etila (10:1, 20 mL e a suspensão foi isolada por filtração. A torta do filtro foi lavada com éter de petróleo/acetato de etila (10:1, 3X) antes de ser seca sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (4,3 g, 44%). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 2:3, gradiente) para fornecer a segunda batelada do composto do título (1,9 g, 19%). MS (ESI): massa calculada para C22H30F2N4O2Si, 448,2 m/z encontrada, 449,2 [M+H]+.
[1182] Etapa F: 7-((6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)clorometil)-3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
SOCl2 (0,57 mL, 7,8 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solu- ção que consiste em (6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2- il)(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol (2,7 g, 6,0 mmol), 2,6-di-terc-butilpiridina (3,4 mL, 15 mmol), e diclorometano (30 mL) a 0°C. A mistura foi agitada a 0 °C durante 40 minutos antes do pH ser ajustado com NaHCO3 aquoso para 8 a 9, vertida em água (40 mL) e extraída com diclorometano (3X). Essa extração resultou em vá- rias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), se- cas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 1:1, gradiente) para fornecer o composto do título (2,2 g, 73%). MS (ESI): massa calculada para C22H29ClF2N4OS 466,2 m/z encontrada 467,2[M+H]+.
[1183] Etapa G: 3-(6-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-di- metilpropanoato de terc-butila. InBr3 (501 mg, 1,41 mmmol) foi adicio- nado a uma solução de 7-((6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiri- din-2-il)clorometil)-3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (2,2 g, 4,7 mmol), ((1-(terc-butóxi)-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (10,2 g, 47,1 mmol), e diclorometano (40 mL) sob N2. A mistura resul- tante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 dias, vertida em água (30 mL) e extraída com diclorometano (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 3:2, gradiente) para for- necer o composto do título (1,3 g, 48%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C30H44F2N4O3S, 574,3 m/z encontrada, 575,3 [M+H]+.
[1184] ETAPA H: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila. TBAF (4,4 mL, 1 M em THF, 4,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(6-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropa- noato de terc-butila (1,3 g) e THF (10 mL). A mistura resultante foi agi- tada durante 2 horas à temperatura ambiente, vertida em água (30 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura (30 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (elu- ente: éter de petróleo/acetato de etila; 1:0 a 1:1, gradiente) para fornecer o composto do título (350 mg, 32%). MS (ESI): massa calculada para C24H30F2N4O3, 460,2 m/z encontrada, 461,2 [M+H]+. Um procedimento alternativo para preparar o composto do título, 3-(3-(difluorometil)-8-me- til-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)- 2,2-dimetilpropanoato de terc-butila, é descrito na preparação do Inter- mediário 193.
[1185] Etapa I: 3-(6-(Clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)- 8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-bu- tila. SOCl2 (0,18 mL, 2,5 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-(hidro- ximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (350 mg, 0,760 mmol) e diclorometano (4 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora, antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (320 mg, 88%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C24H29ClF2N4O2, 478,2 m/z encontrada, 479,2 [M+H]+. Um procedimento alternativo para preparar o composto do título, 3-(6-(clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila, é des- crito na preparação do Intermediário 194.
[1186] Etapa J: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. 3-(6-(Clorometil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)- 2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (230 mg, 0,480 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (200 mg, 0,486 mmol, Interme- diário 72), K2CO3 (403 mg, 2,92 mmol), e CH3CN (5 mL) foram mistura- dos e agitados a 80°C durante 6 horas. A reação foi resfriada até a tem- peratura ambiente, vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações orgânicas que foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (320 mg, 78%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C43H57F2N7O7S 853,4 m/z encontrada, 854,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,83 - 7,65 (m, 1H), 7,63 - 7,56 (m, 1H), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,63 - 4,46 (m, 2H), 4,43 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,92 - 3,81 (m, 2H), 3,66 (d, J = 19,8 Hz, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,68 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 2,45 (br s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,62 (d, J = 7,5 Hz, 4H), 1,52 - 1,47 (m, 4H), 1,37 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,16 (s, 9H).
[1187] Etapa K: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. (3-(3-(Difluorometil)-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-
1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propano- ato) de terc-butila (320 mg, 0,375 mmol), HCl 4 N em 1,4-dioxano (30 mL, 120 mmol), e 1,4-dioxano (5 mL) foram misturados e agitados du- rante 24 horas à temperatura ambiente antes de serem concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (fase estacionária: coluna Agela ASB 150 mm x 25 mm x 5 µm; eluente: 25% a 50% (v/v) de CH 3CN e H2O com HCl 0,05%) para fornecer o composto do título (200 mg, 67%). MS (ESI): massa calculada para C39H49F2N7O7S, 797,3 m/z encontrada, 798,4 [M+H]+.
[1188] Etapa L: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dió- xido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dió- xido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico foi se- parada por SFC quiral (estado estacionário: DAICEL CHIRALPAK AD-H 250 mm x 30 mm x 5 µm; eluente: 25% a 25% (v/v) em EtOH e H2O com 0,1% de NH3). O primeiro isômero de eluição (60 mg, 30%) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C39H49F2N7O7S, 797,3 m/z encon- trada, 798,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,71 (t, J = 52 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,49 - 4,42 (m, 2H), 3,91 - 3,80 (m, 2H), 3,77 - 3,67 (m, 2H), 3,64 - 3,59 (m, 2H), 3,31 - 3,00 (m, 6H), 2,75 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,63 - 1,56 (m, 2H), 1,55 - 1,46 (m, 4H), 1,42 - 1,35 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,29 (s, 3H).
Exemplo 355: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1189] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico que foram separados conforme descrito no Exemplo 354, A etapa L também forneceu o segundo isômero de eluição que foi designado (*R) mas exi- giu purificação adicional por HPLC de fase reversa (fase estacionária: Xtimate C18 150 mm x 25 mm x 5 µm; eluente: 15% a 45% (v/v) em água e ACN com 0,225% de HCOOH) para fornecer o composto do tí- tulo (29 mg, 14%). MS (ESI): massa calculada para C39H49F2N7O7S, 797,3 m/z encontrada, 798,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,71 (t, J = 52 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,59 - 4,50 (m, 2H), 4,44 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 3,78 - 3,68 (m, 2H), 3,67 - 3,56 (m, 4H), 3,15 - 2,91 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,70 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,63 - 1,56 (m, 2H), 1,52 - 1,47 (m, 4H), 1,40 - 1,35 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,29 (s, 3H). Exemplo 356: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1190] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc-butila. 3-(6-(Clorometil)-5-metilpi- ridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2- dimetilpropanoato de terc-butila (185 mg, 0,386 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (140 mg, 0,381 mmol, Intermediário 136), K2CO3 (320 mg, 2,32 mmol), e CH3CN (5 mL) foram misturados e agitados a 80°C durante 6 horas. A reação foi resfriada até a tempera- tura ambiente, vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram no isolamento de várias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura (50 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (320 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C41H53F2N7O6S, 809,4 m/z encontrada, 810,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 - 7,57 (m, 1H), 7,55 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,38 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,35 - 4,25 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,43 (br s, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,52 - 1,34 (m, 8H), 1,31
(s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,12 (s, 9H), 1,08 - 1,03 (m, 2H), 0,85 (br s, 2H).
[1191] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. (3-(3-(Difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b] [1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc-butila) (300 mg, 0,370 mmol), HCl 4 N em 1,4-dioxano (15 mL, 60 mmol), e 1,4- dioxano (5 mL) foram misturados e agitados à temperatura ambiente du- rante 16 horas antes de serem concentrados até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (fase estacionária: Coluna Xtimate C18 150 mm x 40 mm x 10 µm; eluente: 15% a 45% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de HCOOH) para fornecer o composto do título (200 mg, 72%). MS (ESI): massa calculada para C37H45F2N7O6S 753,3 m/z encontrada, 754,4 [M+H]+.
[1192] Etapa C: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico foi separada por SFC quiral (estado esta- cionário: DAICEL CHIRALPAK AD-H 250 mm x 30 mm x 5 µm; eluente: 25% a 25% (v/v) em EtOH e H2O com 0,1% de NH3). O primeiro isômero de eluição (78 mg, 38%) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C37H45F2N7O6S 753,3 m/z encontrada, 754,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,7(t, J = 52 Hz,
1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,41 - 4,36 (m, 2H), 4,36 - 4,26 (m, 2H), 3,73 - 3,62 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,70 - 2,64 (m, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,52 - 1,44 (m, 4H), 1,41 - 1,34 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,09 - 0,98 (m, 2H), 0,84 (s, 2H). Exemplo 357: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1193] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico que foi sepa- rada por SFC quiral conforme descrito no Exemplo 356, etapa C tam- bém forneceu um segundo isômero de eluição (74 mg, 35%) que foi de- signado (*R). MS (ESI): massa calculada para C37H45F2N7O6S 753,3 m/z encontrada, 754,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,7(t, J = 52 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,41 - 4,36 (m, 2H), 4,36 - 4,26 (m, 2H), 3,73 - 3,62 (m, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,70 - 2,64 (m, 2H), 2,48 - 2,40 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,52 - 1,44 (m, 4H), 1,41 - 1,34 (m, 2H), 1,30 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,09 - 0,98 (m, 2H), 0,84 (s, 2H). Exemplo 358: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirroli- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1194] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc-butila. 3-(6-(Clorometil)-5-metilpiri- din-2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-di- metilpropanoato de terc-butila (221 mg, 0,461 mmol), 1',1'-dióxido de 8'- metil-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (163 mg, 0,461 mmol, Intermediário 137), K2CO3 (383 mg, 2,77 mmol), e CH3CN (5 mL) misturado e agitado a 80 °C por 6 horas. A reação foi resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com sal- moura (50 mL), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (350 mg, 95%), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C40H51F2N7O6S 795,4 m/z encontrada, 796,4 [M+H]+.
[1195] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirroli- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. (3-(3-(Difluorometil)-8-metil-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc-bu- tila) (350 mg, 0,440 mmol), HCl 4 N em 1,4-dioxano (18 mL, 72 mmol), e 1,4-dioxano (5 mL) foram misturados e agitados durante 16 horas à temperatura ambiente antes de serem concentrados até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (fase estacionária: Coluna Xtimate C18 150 mm x 40 mm x 10 µm; eluente: 13% a 43% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de HCOOH) para fornecer o composto do título (190 mg, 58%). MS (ESI): massa calculada para C36H43F2N7O6S 739,3 m/z encontrada, 740,4 [M+H]+.
[1196] Etapa C: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-5-metilpiridindin-2-il)-2,2-dimetil- propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico foi separada por SFC quiral (fase estacionária: coluna de Phenomenex-Amylose-1 250 mm x 30 mm x 5 µm; eluente: 30% a 30% (v/v) de EtOH com 0,1% de NH3/H2O). O primeiro isômero de eluição (59 mg, 30%) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C36H43F2N7O6S 739,3 m/z encon- trada, 740,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,66 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,40 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,37 - 4,27 (m, 2H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 2,85 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,61 - 2,56 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,72 - 1,66 (m, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,08 - 0,98 (m, 2H), 0,83 (s, 2H). Exemplo 359: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirroli- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1197] A mistura de isômeros do ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico foi separada por SFC quiral conforme descrito no Exemplo 358, etapa C também for- neceu um segundo isômero de eluição (69 mg, 33%) que foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C36H43F2N7O6S 739,3 m/z encon- trada, 740,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,84 - 7,56 (m, 1H), 7,54 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 4,92 (s, 1H), 4,41 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,37 - 4,28 (m, 2H), 3,70 - 3,65 (m, 2H), 2,90 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,67 - 2,62 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,75 - 1,67 (m, 4H), 1,30 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,08 - 0,99 (m, 2H), 0,89 - 0,79 (m, 2H). Exemplo 360: Ácido (*R)-3-(3-((7’-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etóxi)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoico.
[1198] O composto do título (78 mg, 48%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 126 em que 1’,1’-dióxido de 7’-(2-(4,4- difluoropiperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 125) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidro- espiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 72) e (*R)- 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 139) em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (In- termediário 17) na etapa A.
MS (ESI): massa calculada para C39H45F5N6O7S, 836,3; m/z encontrada, 837,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,26 (dd, J = 7,6, 2,8 Hz, 2H), 7,21 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,82 - 6,76 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,50 - 4,29 (m, 4H), 3,79 - 3,65 (m, 3H), 3,46 (s, 3H), 2,79 (s, 1H), 2,65 - 2,52 (m, 6H), 2,19 (s, 4H), 1,96 (s, 3H), 1,52 (d, J = 15,1 Hz, 2H), 1,30 (d, J = 22,7 Hz, 9H). Exemplo 361: Ácido (*R)-3-(3-((7’-(((1R,3R)-3-hidroxiciclobutil)amino)- 8’-metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1199] O composto do título (97 mg, 55%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 114, em que 3-aminociclobutan- 1-ol foi usado em vez de 3-aminopropan-1-ol na etapa A e (*R)-3-(3((7'- cloro-8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 142) em vez de 3-(3-((7'-cloro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 69). MS (ESI): massa calculada para C37H43F3N6O7S, 772,3; m/z encontrada, 773,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 7,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,37 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,99 - 3,70 (m, 4H), 3,42 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 3,35 - 3,21 (m, 3H), 2,67 - 2,57 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,06 (s, 3H), 1,93 - 1,75 (m, 2H), 1,50 - 1,42 (m, 2H), 1,35 - 1,17 (m, 8H). Exemplo 362: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((R-1- morfolinopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1200] A mistura de isômeros de ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3- ((8’-metil-7’-(((1-morfolinopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propa- noico (Exemplo 364) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Whelk O1 (S,S) 5 µm 25 x 21,1 mm, fase móvel: 68% de CO2, 32% (70% de i-PrOH/DCM com 0,3% i-PrNH2). O primeiro isômero de eluição (21 mg) foi designado *R/*R: MS (ESI): massa calculada para C40H50F3N7O7S, 829,3; m/z encontrada, 830,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,23 - 7,17 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,9, 7,0 Hz, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,43 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,98 - 3,55 (m, 8H), 3,48 - 3,40 (m, 2H), 2,75 - 2,50 (m, 6H), 2,19 - 2,05 (m, 6H), 1,65 - 1,52 (m, 5H), 1,49 - 1,15 (m, 13H). Exemplo 363: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((S-1- morfolinopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1201] A mistura de isômeros de ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3- ((8'-metil-7'-(((1-morfolinopropan-2-il)amino)-1',1' -dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propa- noico (Exemplo 364) foi separada por SFC quiral conforme descrito no Exemplo 362, forneceu um segundo isômero de eluição (20 mg) que foi designado *R/*S: MS (ESI): massa calculada para C40H50F3N7O7S, 829,3; m/z encontrada, 830,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 7,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,09 - 7,05 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,46 - 4,29 (m, 2H), 3,90 - 3,80 (m, 6H), 3,55 (d, J = 11,1 Hz, 2H), 3,49 - 3,42 (m, 2H), 2,77 - 2,60 (m, 6H), 2,18 (d, J = 18,4 Hz, 6H), 1,66 - 1,48 (m, 5H), 1,41 - 1,14 (m, 13H). Exemplo 364: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((1-mor- folinopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1202] O composto do título (65 mg, 57%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 114, em que 1-morfolinopropan-
2-amina foi usada em vez de 3-aminopropan-1-ol na etapa A e (*R)-3- (3((7'-cloro-8'-metil-1',1' -dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 142) em vez de 3-(3-((7'-cloro-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 69). MS (ESI): massa calculada para C40H50F3N7O7S, 829,3; m/z encon- trada, 830,3 [M+H]+. Exemplo 365: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-((2-morfo- linoetil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1203] O composto do título (142 mg, 58%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 114, em que 2-morfolinoetan-1- amina foi usada em vez de 3-aminopropan-1-ol na etapa A e (*R)-3- (3((7'-cloro-8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 142) em vez de 3-(3-((7'-cloro-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário
69). MS (ESI): massa calculada para C39H48F3N7O7S, 815,3; m/z encon- trada, 816,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 - 7,45 (m, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 3H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,75 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,37 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 3,60 - 3,54 (m, 4H), 3,46 - 3,40 (m, 4H), 3,38 - 3,20 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,50 - 2,40 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,51 - 1,43 (m, 2H), 1,38 - 1,20 (m, 9H). Exemplo 366: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-((2-morfo- linoetil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1204] Etapa A: (*R)-4-(2-((2'-(5-(3-metóxi-2,2-dimetil-1-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina-7-il)-3-oxopropil)-2-metil- benzil)-8'-metil-1',1'-dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il) amino)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila. O composto do título (244 mg, 97%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 114, em que 4-(2-amino- etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila foi usado em vez de 3-amino- propan-1-ol na etapa A e (*R)-3-(3((7'-cloro-8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 142) em vez de 3-(3-((7'-cloro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-
dimetil-3-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoato de metila (Intermediário 69). MS (ESI): massa calculada para C45H59F3N8O8S, 928,4; m/z encontrada, 929,3 [M+H]+.
[1205] Etapa B: (*R)-2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. (*R)-4-(2-((2'-(5- (3-Metóxi-2,2-dimetil-1-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridina-7-il)-3-oxopropil)-2-metilbenzil)-8'-metil-1',1'-dióxido-2,2',3,3',5,6- hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'- il)amino)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (244 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em uma solução 50/50 de TFA/DCM (2 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob pres- são reduzida produzindo 275 mg (99%) do composto do título como o sal de bis-TFA que foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS (ESI): massa calculada para C40H53F3N8O6S.2TFA, 828,4; m/z encon- trada, 829,3 [M+H]+.
[1206] Etapa C: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-((2- morfolinoetil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico. O composto do título (113 mg, 52%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 114, em que (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 7'-((2-(piperazin-1-il)etil)amino-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila foi usado em vez de (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-((2-(pipera- zin-1-il)etil)amino-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila na etapa B. MS
(ESI): massa calculada para C39H49F3N8O6S, 814,3; m/z encontrada, 815,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25-7,23 (m, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,72 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,35 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,82 - 3,72 (m, 2H), 3,60-3,10 (m, 6H), 2,79 - 2,70 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 7H), 2,19 (s, 3H), 2,03 (s, 3H), 1,52 - 1,47 (m, 2H), 1,30-1,17 (m, 8H). Exemplo 367: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-(((S)-1-(pirrolidino-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1207] O composto do título (93 mg, 79%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 114, em que (S)-1-(pirrolidina-1-il)pro- pan-2-amina foi usada em vez de 3-aminopropan-1-ol na etapa A e (*R)- 3-(3((7'-cloro-8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]]piridina-7-il)propanoato de me- tila (Intermediário 142) em vez de 3-(3-((7'-cloro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 69). MS (ESI): massa calcu- lada para C40H50F3N7O6S, 813,3; m/z encontrada, 814,3 [M+H]+. RMN 1H 400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,29 - 7,21 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,79
(s, 1H), 4,39 - 4,35 (m, 1H), 4,31 - 4,19 (m, 2H), 3,83 - 3,74 (m, 2H), 3,45 - 3,27 (m, 3H), 2,64 (s, 3H), 2,58 - 2,37 (m, 6H), 2,19 (s, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,69 - 1,63 (m, 4H), 1,52 - 1,42 (m, 2H), 1,36 - 1,11 (m, 12H). Exemplo 368: Ácido (*R)-3-((3-((1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperazin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoico.
[1208] Etapa A: (*R)-4-(2-((2'-(5-(3-(Benzilóxi)-2,2-dimetil-1-(8-me- til-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo [4,3-a] piridina-7-il)-3-oxopropil)-2- metilbenzil)-1',1'-dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran]4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin] -7'-il) óxi) etil) piperazina-1-carboxilato de terc-butila. O composto do título (417 mg, 108%) foi preparado em con- dições análogas às descritas no Exemplo 126, em que 4-(2-((1',1'-dió- xido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-7'-il)óxi)etil)piperazina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 126) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1- il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepina] (Intermediário 72) e (*R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil) [1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina-7-il)pro- panoato de benzila (Intermediário 139) em vez de (*S)-3-(3-(hidroxime- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3- a] piridina-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 71) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C50H60F3N7O9S, 991,4; m/z encontrada, 992,3 [M+H]+.
[1209] Etapa B: Ácido (*R)-3-(3-((7’-(2-(4-difluoropiperidin-1- il)etóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran]4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico. O com- posto do título (367 mg, 97%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 126, em que (*R)-4-(2-((2'-(5-(3-(benzilóxi)-2,2-di- metil-1-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo [4,3-a] piridina-7-il)-3- oxopropil)-2-metilbenzil)-1',1'-dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[pi- ran]4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)óxi)etil)piperazina-1-carbo- xilato de benzila foi usado em vez de (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'- metil-1',1' -dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il]propanoato na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C43H54F3N7O9S, 901,4; m/z encontrada, 902,3 [M+H]+.
[1210] Etapa C: Ácido (*R)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperazin-1- il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoico. Ácido (*R)-3-(3-((7'-(2-(4- (terc-butoxicarbonil)piperazina-1-il_etóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hi- droespiro[piran]4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoico (367 mg, 0,41 mmol) foi dissolvido em uma mistura 1:1 de TFA/DCM (2,0 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi purificado por HPLC de fase reversa (eluente: MeCN/H2O (com 20 mM NH4OH), 10:90 a 70:30, gradiente) para fornecer o com- posto do título (213 mg, 65%). MS (ESI): massa calculada para C38H46F3N7O7S, 801,3; m/z encontrada, 802,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,32
(d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,47 - 4,27 (m, 4H), 3,74 (q, J = 10,5 Hz, 2H), 3,60 - 3,10 (m, 5H), 2,75 - 2,60 (m, 9H), 2,47 - 2,35 (s, 4H), 2,18 (s, 3H), 1,55 - 1,47 (m, 2H), 1,42 - 1,30 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H). Exemplo 369: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-(2-(piperidin-4-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoico.
[1211] O composto do título (115 mg, 65%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 368, em que 4-(2-((8'-metil-1',1'- dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4, 5]oxa- tiazepin]-7'il)óxi)etil)piperidina-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 133) foi usado em vez de 4-(2-((1',1'-dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il)óxi)etil)piperazina-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 126) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C40H49F3N6O7S, 814,3; m/z encontrada, 815,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,13 (m, 1H), 7,09 - 6,99 (m, 2H), 4,69 (s, 1H), 4,39 - 4,22 (m, 4H), 3,73 - 3,62 (m, 2H), 3,45 - 3,32 (m, 2H), 2,96 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,57 - 2,49 (m, 5H), 2,17 - 2,00 (m, 6H), 1,68 - 1,34 (m, 8H), 1,33 - 1,00 (m, 12H). Exemplo 370: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoico.
[1212] Etapa A: (*S)-2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoato de terc- butila. O composto do título (645 mg, 44%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 126 em que 1’,1’-dióxido de 8’-metil- 7’-(2-(pirrolidin-1-il)tóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 134) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hi- droespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 72) e (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila (Inter- mediário 128) em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 71) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C43H55F3N6O7S, 856,4; m/z encontrada, 857,3 [M+H]+.
[1213] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoico. A um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com um condensador de refluxo foi adicionado (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dió- xido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoato de terc-butila (80 mg 0,09 mmol), DCM (3,0 mL) e TFA (0,75 mL). A mistura foi aquecida a 50°C durante 3 horas e, então, resfriada, e o sol- vente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluente: MeCN/H2O (com 20 mM de NH4OH), 10:90 a 70:30, gradiente) para fornecer o composto do título (55 mg, 74%). MS (ESI): massa calculada para C39H47F3N6O7S, 800,3; m/z en- contrada, 801,3 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,14 - 7,04 (m, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,47 - 4,23 (m, 4H), 3,79 - 3,70 (m, 2H), 3,45 - 3,20 (m, 4H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,62 - 2,43 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,77 - 1,61 (m, 4H), 1,47 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 1,40 - 1,22 (m, 4H), 1,16 (s, 3H), 1,10 (s, 3H). Exemplo 371: Ácido (*S)- (*S)-3-(3-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoico.
[1214] Etapa A: (*S)-3-(3-1’,1’-Dióxido-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)es- piro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a][piridina-7-il)propanoato de terc-butila. O composto do título (230 mg,
59%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 126, em que 1’,1’-dióxido de 7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2',3'-di-hidroes- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[22,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 127) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1- il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepina] (Intermediário 72) e (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)pro- panoato de terc-butila (Intermediário 128) em vez de (*S)-3-(3-(hidroxi- metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 71) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C41H51F3N6O6S, 812,4; m/z encontrada, 813,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 3H), 6,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,44 (s, 2H), 4,20 (s, 2H), 3,49 - 3,30 (m, 2H), 2,79 (d, J = 16,2 Hz, 2H), 2,67 - 2,62 (m, 3H), 2,50 - 2,40 (m, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,75 - 1,53 (m, 4H), 1,42 (s, 2H), 1,29 (s, 4H), 1,20 (s, 4H), 1,15 (s, 8H), 1,13 - 1,06 (m, 2H), 0,51 - 0,41 (m, 2H).
[1215] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoico. O composto do título (154 mg, 72%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exem- plo 370, em que (*S)-3-((3-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)es- piro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a][piridina-7-il)propanoato de terc-butila foi usado em vez de (*R)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoato de terc-butila na etapa B.
MS (ESI): massa calculada para C37H43F3N6O6S, 756; m/z encontrada, 757,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,27 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,18 - 4,02 (m, 2H), 3,50 - 3,10 (m, 3H), 2,62 - 2,50 (m, 5H), 2,40 - 2,30 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,45 - 1,35 (m, 4H), 1,34 - 1,26 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,94 - 0,83 (m, 2H), 0,54 - 0,42 (m, 2H). Exemplo 372: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1216] Etapa A: (*S)-2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila. O composto do título (244 mg, 56%) foi preparado em condições análogas às descri- tas no Exemplo 126, em que 1’,1’-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1- il)etóxi)-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepina] (Intermediário 136) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’-metil- 7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] Intermediário 72) e (*S)-3-(3-(hidroxime- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila (Intermediário 128) em vez de
(*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 71) na etapa A. Massa calculada para C42H53F3N6O6S, 826,4; m/z en- contrada, 827,3 [M+H]+.
[1217] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico. O composto do título (190 mg, 84%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exem- plo 370, em que (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila foi usado em vez de (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirroli- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoato de terc-butila na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C38H45F3N6O6S, 770,3; m/z encontrada, 771,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,30 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,16 - 4,01 (m, 2H), 3,50 - 3,10 (m, 3H), 2,63 - 2,51 (m, 5H), 2,42 - 2,34 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,46 - 1,35 (m, 4H), 1,31 (q, J = 6,0 Hz, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 0,92 - 0,83 (m, 2H), 0,51 - 0,35 (m, 2H). Exemplo 373: (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1218] Etapa A: (*S)-2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila. O composto do título (133 mg, 32%) foi preparado em condições análogas às descri- tas no Exemplo 126, em que 1',1'-dióxido 8'-metil-7'-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepina](Intermediário 137) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’-metil- 7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina](Intermediário 72) e (*S)-3-(3-(hidroxime- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila (Intermediário 128) em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 71) na etapa A. Massa calculada para C41H51F3N6O6S, 812,4; m/z en- contrada, 813,3 [M+H]+.
[1219] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico. O composto do título foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 370, em que (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin- 1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-
2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- dina-7-il)propanoato de terc-butila foi usado em vez de (*R)-2,2-dimetil- 3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-te- tra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoato de terc-butila na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C37H43F3N6O6S, 756,3; m/z encontrada, 757,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,27 - 7,18 (m, 2H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,43 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,22 - 4,13 (m, 2H), 3,60 - 3,05 (m, 3H), 2,98 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 - 2,14 (m, 3H), 1,80 - 1,70 (m, 4H), 1,29 (s, 3H), 1,23 (s, 3H), 0,94 (s, 2H), 0,60 - 0,44 (m, 2H). Exemplo 374: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperi- din-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1220] Etapa A: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoato de terc-butila. O composto do título (183 mg, 58%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 126 em que 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2-(pi- peridin-1-il)etóxi)-2’,3’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 136) foi usado em vez de 1’,1’-dió- xido de 8’-metil-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 72) e (*S)- 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-(3-(hidro- ximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (Intermediário 129) em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de ben- zila (Intermediário 71) na etapa A. Massa calculada para C42H54F2N6O6S, 808,4; m/z encontrada, 809,3 [M+H]+.
[1221] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico. O composto do tí- tulo (97 mg, 57%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 370, em que (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de terc-butila foi usado em vez de (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoato de terc- butila na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C38H46F2N6O6S, 752,3; m/z encontrada, 753,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,76 - 7,58 (m, 1H), 7,24 - 7,18 (m, 2H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 4,75 (s, 1H), 4,37 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,25 - 4,09 (m, 2H), 3,55 - 3,25 (m, 2H), 2,66 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,49 - 2,38 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,48 (p, J = 5,5 Hz, 4H), 1,38 (q, J = 5,8 Hz, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,01 - 0,89 (m, 2H), 0,58 - 0,44 (m, 2H).
Exemplo 375: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pir- rolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1222] Etapa A: (*S)-3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pir- rolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoato de terc-butila. O composto do título (57 mg, 18%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 126, em que 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2’,3’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 137) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina]Intermediário 72) e (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-me- til-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoato de terc-butil (Intermediário 129) em vez de (*S)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 71) na etapa A. Massa calculada para C41H52F2N6O6S, 794,4; m/z en- contrada, 795,3 [M+H]+.
[1223] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico. O composto do tí- tulo (29 mg, 55%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 370, em que (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-2, 2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de terc-butila foi usado em vez de (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoato de terc- butila na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C37H44F2N6O6S, 738,3; m/z encontrada, 739,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,65 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,00 (m, 4H), 4,68 (s, 1H), 4,44 (br s, 2H), 4,10 (q, J = 14,6 Hz, 2H), 3,50 - 3,15 (m, 9H), 2,53 (s, 3H), 2,18 - 2,13 (m, 6H), 1,79 (br s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 0,92 - 0,83 (m, 2H), 0,52 - 0,39 (m, 2H). Exemplo 376: Ácido 3-(*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dió- xido-7’-((1-piperidin-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pi- ran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1224] O composto do título (65 mg, 57%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 114, em que 1-(piperidin-1- il)propan-2-amina foi usada em vez de 3-aminopropan-1-ol na etapa A e (*R)-3-(3((7'-cloro-8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-
4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-di- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]]piridina-7-il)pro- panoato de metila (Intermediário 142) em vez de 3-(3-((7'-cloro-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermedi- ário 69). MS (ESI): massa calculada para C41H52F3N7O8S, 827,4; m/z encontrada, 828,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,23 - 7,10 (m, 3H), 7,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,30 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,25 - 4,09 (m, 2H), 3,78 - 3,65 (m, 2H), 3,41 - 3,10 (m, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,40 - 2,32 (m, 3H), 2,30 - 2,22 (m, 2H), 2,20 - 2,09 (m, 4H), 1,93 (s, 3H), 1,44 - 1,35 (m, 6H), 1,35 - 1,08 (m, 14H). Exemplo 377: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pir- rolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1225] Etapa A: (*S)-3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pir- rolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoato de terc-butila. O composto do título (70 mg, 23%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 126, em que 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-
2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina] (Intermediário 134) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’-metil- 7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]Intermediário 72) e (*S)-3-(3-(difluorome- til)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butil (Intermediário 129) em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 71) na etapa A. Massa calculada para C43H56F2N6O7S, 838,4; m/z en- contrada, 839,3 [M+H]+.
[1226] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico. O com- posto do título (35 mg, 54%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 370, em que (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-2, 2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de terc-butila foi usado em vez de (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoato na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C39H48F2N6O7S, 782,3; m/z encon- trada, 783,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,62 (t, J = 51,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,12 (m, 3H), 7,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,71 (s, 1H), 4,43 - 4,22 (m, 4H), 3,76 - 3,65 (m, 2H), 3,48 - 3,15 (s, 5H), 2,87 (br s, 1H), 2,70 - 2,55 (m, 6H), 2,15 - 2,06 (m, 6H), 1,66 (br s, 4H), 1,50 - 1,27 (m, 4H), 1,27 - 1,15 (m, 7H). Exemplo 378: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)etóxi)-8’-
metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1227] Etapa A: (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)etóxi)-8’-me- til-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila. O composto do título (159 mg, 45%) foi preparado em condições análogas às descri- tas no Exemplo 126, em que 1’,1’-dióxido de 7'-(2-(4-metoxipiperidina- 1-il)etóxi)-8’-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 138) foi usado em vez de 1’,1’-dió- xido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 72) e (*S)- 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila (Intermedi- ário 128) em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 71) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C43H55F3N6O7S, 856,4; m/z encontrada, 857,3 [M+H]+.
[1228] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)etóxi)- 8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico. O composto do título (105 mg, 72%) foi preparado em condições análogas às descritas no
Exemplo 370, em que (*S)-3-(3-((7'-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)etóxi)-8'- metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila foi usado em vez de (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirroli- din-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoato de terc-butila na etapa B, MS (ESI): massa calculada para C39H47F3N6O7S, 800,3; m/z encontrada, 801,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,30 - 7,03 (m, 4H), 4,77 (s, 1H), 4,40 - 4,33 (m, 2H), 4,25 - 4,07 (m, 2H), 3,60 - 3,12 (m, 4H), 2,83 - 2,56 (m, 8H), 2,28 - 2,13 (m, 9H), 1,81 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 1,45 - 1,35 (m, 2H), 1,34 - 1,19 (m, 6H), 1,00 - 0,88 (m, 2H), 0,59 - 0,42 (m, 2H). Exemplo 379: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pipe- ridin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1229] Etapa A: (*S)-3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pipe- ridin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoato. O composto do tí- tulo (211 mg, 46%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 126, em que (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-di- metilpropanoato de terc-butila (Intermediário 129) em vez de (*S)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorome- til)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 71) na etapa A. Massa calculada para C44H58F2N6O7S, 852,4; m/z en- contrada, 853,3 [M+H]+.
[1230] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico. O com- posto do título (142 mg, 76%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 370, em que (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato foi usado em vez de (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pir- rolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoato de terc- butila na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C40H50F2N6O7S, 796,3; m/z encontrada, 797,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 51,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,20 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,48 - 4,30 (m, 4H), 3,85 - 3,70 (m, 2H), 3,55 - 3,24 (m, 4H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,49 - 2,43 (m, 4H), 2,19 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,57 - 1,33 (m, 10H), 1,31 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). Exemplo 380: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-(((S)-1-piperidin-1-il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4’-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1231] O composto do título (125 mg, 55%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 114, em que (S)-1-(piperidin-1- il)propan-2-amina foi usada em vez de 3-aminopropan-1-ol na etapa A e (*R)-3-(3((7'-cloro-8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1, 2,4]triazolo[4,3-a]]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 143) em vez de 3-(3-((7'-cloro-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]- 2'(3'H-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (Intermediário 69). MS (ESI): massa calculada para C39H48F3N7O5S, 783,3; m/z encon- trada, 784,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,40 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,22 -3,98 (m, 3H), 3,50 - 3,15 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,46 - 2,29 (m, 5H), 2,28 - 2,22 (m, 4H), 2,06 (s, 3H), 1,51 - 1,43 (m, 4H), 1,42 - 1,35 (m, 2H), 1,30 - 1,12 (m, 9H), 0,95 - 0,80 (m, 2H), 0,48 - 0,42 (m, 1H), 0,37 - 0,30 (m, 1H). Exemplo 381: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-es- piro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico.
[1232] Etapa A: (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-es- piro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoato de metila. Uma mistura contendo (*S)-3-(3-(clorometil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 160, 100 mg, 0,220 mmol), 1',1'-dióxido de (*S)-2',3',4,5-tetra-hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 154, 63 mg, 0,25 mmol), carbonato de potássio (153 mg, 1,11 mmol), e acetonitrila (2 mL) foi agi- tada a 80 °C. Após 16 horas, a mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e a suspensão resultante foi filtrada. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para fornecer o composto do título como um óleo incolor (180 mg). Esse material foi usado sem purificação adicional, MS (ESI): massa calculada para C32H34F3N5O6S, 673,2; m/z encontrada, 674,1 [M+H]+.
[1233] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H- espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico. Hídróxido de sódio (42 mg, 1,1 mmol) foi adi- cionado a uma solução sob agitação de (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido- 4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (140 mg, 0,208) em dioxano-água (1:1, 3 mL). A mistura foi aquecida até 65°C. Após 6 horas, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 5 e, então, a mistura foi extraída com acetato de etila. Isto resultou em inúmeras frações orgânicas que foram combinadas, secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e, então, concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por CCF preparativa (diclorometano-metanol) e, em se- guida, por HPLC de fase reversa (coluna Agela Durashell C18, 150 x 25 mm x 5 µm, eluente: 38% a 68% (v/v) de CH 3CN e H2O com 0,225% de ácido fórmico) para fornecer o composto do título (20 mg, 15%). MS (ESI): massa calculada para C 31H32F3N5O6S, 659,2; m/z encontrada, 660,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (br s, 1H), 8,55 (dd, J = 2,0, 4,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 1,8, 7,7 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,9, 7,6 Hz, 1H), 7,27–7,21 (m, 2H), 7,20–7,18 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,36–4,20 (m, 2H), 3,97– 3,89 (m, 1H), 3,83–3,75 (m, 1H), 3,72–3,67 (m, 1H), 3,59–3,49 (m, 2H), 3,38–3,37 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,90–1,82 (m, 1H), 1,77– 1,68 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). Exemplo 382: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-es- piro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico.
[1234] O composto do título (67 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 381, usando 1',1'-dióxido de (*R)- 2',3',4,5-tetra-hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina] (Intermediário 155) em vez de 1',1'-dióxido de (*S)-2',3',4,5-tetra-
hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N5O6S, 659,2; m/z encontrada, 660,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,55 (br s, 1H), 8,55 (dd, J = 1,9, 4,9 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 7,5 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 4,8, 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21–7,17 (m, 1H), 7,15–7,11 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,37–4,22 (m, 2H), 4,01–3,94 (m, 1H), 3,85–3,79 (m, 1H), 3,76–3,61 (m, 3H), 3,44– 3,41 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,91–1,78 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). Exemplo 383: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*S)-8'-metil-1',1'- dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico.
[1235] O composto do título (57 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 381, usando-se 1',1'-dióxido de (*S)- 8'-metil-2',3', 4,5-tetra-hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxa- tiazepina] (Intermediário 156) em vez de 1',1'-dióxido de (*S)-2',3',4,5- tetra-hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C32H34F3N5O6S, 673,2; m/z encontrada, 674,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,52 (br s, 1H), 8,41 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,37–8,35 (m, 1H), 8,04–7,99 (m, 1H), 7,27–7,21 (m, 2H), 7,19–7,17 (m, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,36–4,19 (m, 2H), 3,96–3,87 (m, 1H), 3,80–3,65 (m, 2H), 3,58– 3,45 (m, 2H), 3,36–3,35 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,21 (s, 3H),
1,90–1,81 (m, 1H), 1,76–1,65 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). Exemplo 384: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*R)-8'-metil-1',1'- dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico.
[1236] O composto do título (97 mg) foi preparado em condições aná- logas às descritas no Exemplo 381, usando-se 1',1'-dióxido de (*R)-8'- metil-2',3', 4,5-tetra-hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepina] (Intermediário 157) em vez de 1',1'-dióxido de (*S)-2',3',4,5-tetra- hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C32H34F3N5O6S, 673,2; m/z encontrada, 674,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 12,54 (br s, 1H), 8,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,39–8,35 (m, 1H), 8,04–8,00 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,21–7,17 (m, 1H), 7,15–7,11 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,35–4,22 (m, 2H), 4,01–3,93 (m, 1H), 3,83–3,57 (m, 4H), 3,42–3,39 (m, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,92–1,77 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). Exemplo 385: Ácido (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-es- piro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico.
[1237] O composto do título (42 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 381, usando-se (*R)-3-(3-(clorome- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 161 em vez de (*S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila na etapa A.
MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N5O6S, 659,2; m/z encontrada, 660,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,57 (br s, 1H), 8,56–8,53 (m, 1H), 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,22–8,18 (m, 1H), 7,50–7,45 (m, 1H), 7,28–7,21 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,37–4,20 (m, 2H), 3,97–3,88 (m, 1H), 3,79 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,60–3,48 (m, 2H), 3,38 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,90–1,82 (m, 1H), 1,79–1,66 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). Exemplo 386: Ácido (*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-es- piro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico.
[1238] O composto do título (41 mg) foi preparado em condições aná- logas às descritas no Exemplo 381, usando-se (*R)-3-(3-(clorometil)-4-me- tilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de metila (Intermediário 161) em vez de (*S)-3-(3-(clorome- til)-4-metilfenil)-2, 2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de metila e 1',1'-dióxido de (*R)-2',3',4,5-tetra-hi- dro-2H-espiro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 155) em vez de 1',1'-dióxido de (*S)-2',3', 4,5-tetra-hidro-2H-espiro[furan- 3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A, MS (ESI): massa calcu- lada para C31H32F3N5O6S, 659,2; m/z encontrada, 660,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,57 (br s, 1H), 8,56–8,53 (m, 1H), 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,22–8,18 (m, 1H), 7,50–7,45 (m, 1H), 7,28–7,21 (m, 2H), 7,19 (s, 1H), 7,14 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,37–4,20 (m, 2H), 3,97–3,88 (m, 1H), 3,79 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,60–3,48 (m, 2H), 3,38 (s, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,90–1,82 (m, 1H), 1,79–1,66 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). Exemplo 387: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*S)-8'-metil-1',1'- dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico.
[1239] O composto do título (76 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 381, usando-se (*R)-3-(3-(clorome- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 161) em vez de 1',1'-dióxido de (*S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-
3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato e (*S)-8'-metil-2',3',4,5-tetra-hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 156) em vez de 1',1'-dióxido de (*S)-2',3',4,5-tetra-hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C32H34F3N5O6S, 673,2; m/z encontrada, 674,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,53 (br s, 1H), 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21–7,17 (m, 1H), 7,15–7,11 (m, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,35–4,21 (m, 2H), 4,01–3,93 (m, 1H), 3,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,75–3,71 (m, 1H), 3,69 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,61 (br d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,41 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,92–1,76 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,25 (s, 3H). Exemplo 388: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*R)-8'-metil-1',1'- dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico.
[1240] O composto do título (18 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 381, usando-se (*R)-3-(3-(clorome- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 161) em vez de (*S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2, 2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila e 1',1'-dióxido de (*R)-8'-metil-2',3',4,5-tetra-hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 157) em vez de 1',1'-dió- xido de (*S)-2',3',4,5-tetra-hidro-2H-espiro[furan-3,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C32H34F3N5O6S, 673,2; m/z encontrada, 674,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19–7,11 (m, 3H), 4,80 (s, 1H), 4,49–4,36 (m, 2H), 4,14–4,03 (m, 2H), 3,87 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,77– 3,61 (m, 2H), 3,55 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,10–2,06 (m, 1H), 1,84–1,75 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). Exemplo 389: Ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1241] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico (Exemplo 264, 86 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de iPrOH) para fornecer dois isômeros. O primeiro isômero de eluição (41 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6O4S, 614,2; m/z encontrada, 615,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,35–8,31 (m, 1H), 8,02– 7,97 (m, 1H), 7,26–7,20 (m, 1H), 7,20–7,16 (m, 1H), 7,16–7,08 (m, 2H), 6,93–6,88 (m, 1H), 4,86–4,79 (m, 1H), 4,40–4,23 (m, 2H), 4,16–4,10 (m, 1H), 3,62–3,45 (m, 2H), 3,15–3,07 (m, 1H), 2,97–2,86 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,00–1,87 (m, 1H), 1,71–1,51 (m, 2H), 1,46–1,35 (m, 1H).
Exemplo 390: Ácido (*R-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1242] O segundo isômero que eluiu (38 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 389 foi designado (*R), MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6O4S, 614,2; m/z encontrada, 615,5 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,36–8,31 (m, 1H), 8,03–7,98 (m, 1H), 7,26–7,21 (m, 1H), 7,18–7,10 (m, 3H), 6,95–6,89 (m, 1H), 4,80 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,30–4,15 (m, 3H), 3,68–3,57 (m, 1H), 3,51– 3,42 (m, 1H), 3,08–2,90 (m, 4H), 2,70 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,92–1,78 (m, 1H), 1,75–1,57 (m, 2H), 1,45–1,35 (m, 1H). Exemplo 391: Ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclo- propano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico.
[1243] Etapa A: 3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de (R/S)-metila. Uma solução de 3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 55, 201,7 mg, 0,495 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-me- til-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 6, 131,8 mg, 0,549 mmol), e trifenilfosfina (210 mg, 0,801 mmol) em THF (7,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 minuto. DBAD (183 mg, 0,795 mmol) foi adicionado e a solução foi agi- tada à temperatura ambiente durante 5 horas. A reação foi, em seguida, concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (10% de EtOAc/hexanos ‒10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do tí- tulo (212,9 mg, 68% de rendimento), MS (ESI): massa calculada para C34H39N5O5S, 629,3; m/z encontrada, 630,3 [M+H]+.
[1244] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico. Hidróxido de lítio aquoso (2M, 5 mL, 10 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-ciclopropil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoato (R/S)-metila (300 mg, 0,105 mmol) em MeOH (10 mL). A solução foi agitada a 70°C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. A reação foi acidificada para pH 3 a 4 com o uso de HCl 1 M e, então, extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por FCC (0 a 50% de MeOH/EtOAc) e repurificado por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA). As frações puras resul- tantes da HPLC ácida preparativa foram coletadas e liofilizadas até a secura para fornecer o composto do título (125,1 mg, 43%). MS (ESI): massa calculada para C33H37N5O5S, 615,2; m/z encontrada, 616,3
[M+H]+. Exemplo 392: Ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico.
[1245] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)fenil)propanoico (Exemplo 391) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AS-H, fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH) para fornecer dois enan- tiômeros, O primeiro isômero de eluição (59 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C33H37N5O5S, 615,2; m/z encontrada, 616,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 – 8,21 (m, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,99 – 7,89 (m, 1H), 7,19 – 7,06 (m, 4H), 4,76 (s, 1H), 4,34 – 4,20 (m, 2H), 3,55 – 3,40 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,99 (s, 1H), 1,45 – 1,30 (m, 6H), 1,22 – 0,92 (m, 6H), 0,57 – 0,39 (m, 2H). Exemplo 393: Ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopro- pano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propa- noico.
[1246] O segundo isômero que eluiu (45 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 392 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C33H37N5O5S, 615,2; m/z encontrada, 616,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 8,10 – 8,05 (m, 1H), 7,94 – 7,88 (m, 1H), 7,18 – 7,06 (m, 4H), 4,76 (s, 1H), 4,37 – 4,21 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,98 (s, 1H), 1,47 – 1,29 (m, 6H), 1,22 – 0,92 (m, 6H), 0,55 – 0,37 (m, 2H). Exemplo 394: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico.
[1247] O composto do título (200 mg, 55% rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 391, em que 3- (1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-(hidroximetil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 56) foi usado em vez de 3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila. MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O5S, 616,2; m/z encontrada, 617,3 [M+H]+. Exemplo 395: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico.
[1248] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico (Exemplo 394) foi separada por SFC qui- ral (Chiralpak AS-H, fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH) para for- necer dois enantiômeros, O primeiro isômero de eluição (75 mg) foi de- signado (*S): MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O5S, 616,2; m/z encontrada, 617,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,59 – 8,54 (m, 1H), 8,25 – 8,21 (m, 1H), 8,05 – 8,01 (m, 1H), 7,61 – 7,56 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,51 – 7,47 (m, 1H), 5,05 (s, 1H), 4,36 – 4,13 (m, 2H), 3,79 – 3,71 (m, 1H), 3,57 – 3,29 (m, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,46 – 1,07 (m, 12H), 0,49 – 0,32 (m, 2H). Exemplo 396: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dió- xido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico.
[1249] O segundo isômero que eluiu (61 mg) da separação quiral des- crita no Exemplo 395 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O5S, 616,2; m/z encontrada, 617,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,56 – 8,54 (m, 1H), 8,25 – 8,22 (m, 1H), 8,04 – 8,01 (m, 1H),
7,60 – 7,57 (m, 1H), 7,51 – 7,44 (m, 2H), 5,06 (s, 1H), 4,37 – 4,11 (m, 2H), 3,79 – 3,72 (m, 1H), 3,58 – 3,27 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,43 – 2,35 (m, 3H), 1,50 – 1,23 (m, 12H), 0,48 – 0,28 (m, 2H). Exemplo 397: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[1250] O composto do título (480 mg, 93% rendimento) foi prepa- rado em condições análogas às descritas no Exemplo 391, em que 3- (1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)propanoato de etila (Intermediário 32 Etapa B) foi usado em vez de 3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hi- droximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila e 5,5-dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiaze- pina (Intermediário 2) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'- di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 616,2; m/z encontrada, 601,3 [M+H]+. Exemplo 398: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[1251] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)propanoico (Exemplo 397) foi separada por SFC quiral SFC (1ª se- paração: Chiralpak IA, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH, 2 a se- paração: coluna CHIRALPAK OD-H, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para fornecer dois diastereoisômeros, O primeiro isômero de eluição (188 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,2; m/z encontrada, 601,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,30 – 8,25 (m, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,46 – 7,42 (m, 1H), 7,37 – 7,32 (m, 1H), 7,11 – 7,04 (m, 3H), 6,81 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,98 – 4,91 (m, 1H), 4,50 – 4,45 (m, 1H), 4,42 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,22 – 4,09 (m, 2H), 3,75 – 3,68 (m, 1H), 3,21 – 3,01 (m, 5H), 2,80 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,64 – 1,55 (m, 1H), 1,51 – 1,21 (m, 9H). Exemplo 399: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[1252] O segundo isômero que eluiu (191 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 398 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,2; m/z encontrada, 601,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 – 8,25 (m, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 – 7,09 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 4,99 – 4,91 (m, 1H), 4,50 – 4,40 (m, 2H), 4,22 – 4,14 (m, 1H), 4,14 – 4,08 (m, 1H), 3,74 – 3,68 (m, 1H), 3,18 – 3,00 (m, 5H), 2,83 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,69 – 1,46 (m, 3H), 1,40 – 1,14 (m, 7H). Exemplo 400: Ácido 3-(1--(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico e seu sal de trifluoroacetato.
[1253] Etapa A: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-(ciclopropilme- til)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de etila. Uma solu- ção de 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 11, etapa A, 218 mg, 0,535 mmol) em DCM (2,1 mL) foi tratada com cloreto de tionila (0,16 mL, 2,2 mmol) em uma porção sob ar à temperatura ambiente, e o frasco foi vedado e agitado por alguns minutos. A reação foi, então, tratada com DMF (30 µL, 0,39 mmol) e agitada à temperatura ambiente sob ar (vedada) durante 55 minutos, A solução foi, então, tratada com 6 mL de 1 M de NaHCO3 e 4 mL de DCM e agitada durante 10 minutos. A camada aquosa foi extraída com DCM (4 mL), as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para for- necer o composto do título como um óleo amarelo transparente (211 mg, 92%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C24H28ClN3O2, 425,2; m/z encontrada, 426,1 [M+H]+.
[1254] Etapa B: 3-(1-(Ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propa- noato de etila. Um frasco foi carregado com peneiras moleculares de 3 Å (1 microesfera; recentemente ativadas sob vácuo com pistola de calor du- rante 2 min), 5,5-dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 4, 63,9 mg, 0,267 mmol) e DMF (0,6 mL). A solução foi agitada sob pressão de argônio positiva (tam- pada) durante 10 minutos, e foi então tratada com hidreto de sódio (dis- persão a 60,8% em óleo mineral) (13,8 mg, 0,35 mmol) em uma porção à temperatura ambiente sob ar. A reação foi imediatamente vedada e agi- tada em um banho de gelo sob pressão de argônio positiva durante 10 minutos, e foi então tratada com uma solução de 3-(3-(clorometil)-4-metil- fenil)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propano- ato de etila em DMF (0,53 mL, 0,46 M, 0,244 mmol) por gotejamento ao longo de 2 minutos. A mistura de reação foi agitada em um banho de gelo por 1,5 hora, então removida do banho de gelo e agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. A reação foi bruscamente resfriada com 3 mL de NaH2PO4 1 M e extraída com EtOAc (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para forne- cer o composto do título como um óleo amarelo transparente (146 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C34H40N6O4S, 628,3; m/z encontrada, 629,4 [M+H]+.
[1255] Etapa C: Trifluoroacetato de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-
metilfenil)propanoico.
Um frasco contendo 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-me- til-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metil- fenil)propanoato de etila (146 mg, 0,233 mmol) foi carregado com THF (1 mL), MeOH (1 mL), e NaOH (3M em H 2O) (0,25 mL, 0,75 mmol), e a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente sob ar (tam- pada) durante 30 minutos, então durante 30 minutos a 60 °C.
A reação foi concentrada e o resíduo foi particionado com 0,75 mL de HCl 1 M, 1 mL de NaH2PO4 1 M e 5 mL de EtOAc.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (1 X 2 mL), e as camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas para fornecer ácido 3-(1-(ci- clopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dió- xido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin- 6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
O composto foi purificado por HPLC de fase reversa C18 (10 a 90% de CH 3CN-H2O, 0,1% de TFA) para fornecer ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidro- pirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico como seu sal de trifluoroacetato (145 mg). MS (ESI): massa calculada para C 32H36N6O4S, 600,3; m/z encontrada, 601,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 - 8,17 (m, 2H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,52 - 7,40 (m, 1H), 7,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 - 7,13 (m, 1H), 7,09 - 7,04 (m, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 5,00 - 4,94 (m, 1H), 4,61 - 4,52 (m, 3H), 4,45 - 4,37 (m, 1H), 4,18 - 4,11 (m, 1H), 3,60 - 3,42 (m, 2H), 3,20 - 3,01 (m, 3H), 2,94 - 2,76 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,78 - 1,67 (m, 1H), 1,63 - 1,50 (m, 1H), 1,48 - 1,31 (m, 2H), 0,65 - 0,47 (m, 4H). Exemplo 401: Ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi-
rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[1256] A mistura isomérica de ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico como os sais de trifluoroacetato (Exemplo 400, 140 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IA, 250 x 20 mm, fase móvel: 65% de CO2, 35% de EtOH) para fornecer dois diaste- reoisômeros. O primeiro isômero de eluição (44 mg, 31%) foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O4S, 600,3; m/z encon- trada, 601,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,09 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 6,83 - 6,79 (m, 1H), 4,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,59 - 4,51 (m, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 3H), 4,12 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,73 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 3,64 - 3,57 (m, 2H), 3,22 - 3,03 (m, 3H), 2,85 (s, 3H), 2,82 - 2,76 (m, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,97 - 1,86 (m, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 1H), 1,46 - 1,34 (m, 2H), 0,63 (td, J = 5,6, 8,1 Hz, 2H), 0,50 - 0,45 (m, 2H). Exemplo 402: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[1257] O segundo isômero que eluiu (41 mg, 29%) da separação quiral descrita no Exemplo 401 foi designado (*S): MS (ESI): massa cal- culada para C32H36N6O4S, 600,3; m/z encontrada, 601,3 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, CD3OD) δ (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 2,0, 7,6 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 1,5, 7,6 Hz, 1H), 7,17 - 7,12 (m, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,88 - 6,84 (m, 1H), 4,99 - 4,93 (m, 1H), 4,55 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 4,43 - 4,29 (m, 2H), 4,14 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,56 (dt, J = 5,8, 10,7 Hz, 1H), 3,40 - 3,33 (m, 1H), 3,16 - 3,01 (m, 3H), 2,93 - 2,80 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,94 - 1,82 (m, 1H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 1,51 - 1,33 (m, 2H), 0,67 - 0,47 (m, 4H). Exemplo 403: Ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico e seu sal de trifluoroacetato
[1258] Etapa A: 3-(7-Ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de metila.
Um frasco foi carregado com 5,5-dióxido de (*R)-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 4, 57,5 mg, 0,227 mmol) e DMF (0,52 mL). A solução foi então tratada com hi- dreto de sódio (dispersão a 60,8% em óleo mineral) (11,1 mg, 0,281 mmol) em uma porção à temperatura ambiente sob ar. A reação foi ime- diatamente vedada e agitada em um banho de gelo sob pressão de ar- gônio positiva durante 10 minutos, e foi então tratada com uma solução de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoato de metila em DMF (0,448 mL, 0,46 M, 0,206 mmol) por gotejamento durante 2 minutos. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 minutos, A reação foi bruscamente resfriada com 3 mL de NaH2PO4 1 M e extraída com EtOAc (2 x 3 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer o composto do título como um óleo amarelo transparente (142 mg) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O5S, 630,3; m/z encontrada, 631,3 [M+H]+.
[1259] Etapa B: Trifluoroacetato de ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)propanoico. 3-(7-Ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de metila (130 mg, 0,206 mmol) foi tratado com LiOH (1M em H2O) (0,62 mL, 0,62 mmol), MeOH (0,82 mL), e THF (0,82 mL). A mistura resultante foi agi- tada sob ar (tampada) a 60 °C durante 40 minutos, e foi, então, resfriada até a temperatura ambiente e levada para pH ~2 com 4,3 eq de TFA (68 uL), levada para um volume de 3 mL com MeOH, e filtrada através de um filtro de seringa de 0,45 um para fornecer ácido 3-(7-ciclopropóxi-1- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-
7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Esse composto foi purificado por HPLC de fase reversa C18 (10 a 90% de CH3CN-H2O, 0,1% de TFA) para for- necer ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3- (3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico como seu sal de trifluoroacetato (84 mg, 56%). MS (ESI): massa calculada para C32H36N6O5S, 616,2; m/z encontrada, 617,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 8,15 - 8,11 (m, 1H), 7,43 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 7,29 (dt, J = 1,5, 8,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 3H), 6,96 (ddd, J = 1,5, 4,9, 7,7 Hz, 1H), 4,66 - 4,59 (m, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 2H), 4,37 - 4,35 (m, 3H), 4,31 - 4,19 (m, 1H), 4,01 - 3,92 (m, 2H), 3,28 - 3,21 (m, 1H), 3,15 - 2,98 (m, 4H), 2,22 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 1,68 - 1,49 (m, 2H), 1,44 - 1,28 (m, 3H), 1,28 - 1,11 (m, 1H), 0,92 - 0,73 (m, 4H). Exemplo 404: Ácido (*R)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[1260] A mistura de isômeros de trifluoracetato de ácido 3-(7-ciclo- propóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 403, 79 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 250 x 30 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de EtOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (28 mg, 35%) foi designado (*R): MS (ESI):
massa calculada para C32H36N6O5S, 616,2; m/z encontrada, 617,6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,30 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,13 (m, 3H), 6,87 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 4,42 - 4,30 (m, 5H), 4,29 - 4,18 (m, 1H), 4,06 (td, J = 4,7, 13,3 Hz, 1H), 3,96 (tt, J = 3,0, 6,1 Hz, 1H), 3,25 - 3,05 (m, 4H), 2,96 (ddd, J = 3,5, 10,2, 13,5 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,65 - 1,50 (m, 2H), 1,40 - 1,28 (m, 3H), 1,20 - 1,07 (m, 1H), 0,93 - 0,72 (m, 4H). Exemplo 405: Ácido (*S)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico.
[1261] O segundo isômero que eluiu (31 mg, 39%) da separação quiral descrita no Exemplo 404 foi designado (*S): MS (ESI): massa cal- culada para C32H36N6O5S, 616,2; m/z encontrada, 617,5 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27 (dd, J = 1,8, 7,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 3H), 6,87 (dd, J = 4,5, 7,6 Hz, 1H), 4,63 (br t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,43 - 4,27 (m, 5H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 4,10 - 3,93 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 12,4, 13,4 Hz, 1H), 3,16 - 2,99 (m, 4H), 2,22 (s, 3H), 1,66 - 1,40 (m, 3H), 1,32 - 1,25 (m, 3H), 0,93 - 0,73 (m, 4H). Exemplo 406: Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[1262] Etapa A: (3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)metanol. Uma so- lução de nBuLi (2,95 mL, 2,5 M em hexanos, 7,38 mmol) foi adicionada por gotejamento a -78°C a ((5-bromo-2-metilbenzil)óxi)(terc-butil)dime- tilsilano (Intermediário 19, 1,78 g, 5,67 mmol) em THF (80 mL). A mis- tura resultante foi agitada por 1 hora. 8-Metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-carbaldeído (Intermediário 28, 1,30 g, 5,67 mmol) em THF (5 mL) foi, então, adicionado por gotejamento. A solução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente durante um período de 4 horas e bruscamente resfriada com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (40 mL). A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de EtOAc/Hexanos) para fornecer o composto do título (1,60 g, 60,6%). MS (ESI): massa calculada para C23H30F3N3O2, 465,21 m/z encontrada, 466,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 – 7,31 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 2,65 – 2,61 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 0,82 (s, 9H), 0,01 (d, J = 8,5 Hz, 6H).
[1263] Etapa B: 3-(3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de metila, 2,2,2-Tricloroacetonitrila (1,29 g, 8,94 mmol) e DBU (80,0 mg, 0,525 mmol) foram adicionados a (3-(((terc-butildimetil- silil)óxi)metil)-4-metilfenil)(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)metanol (1,60 g, 3,44 mmol) em acetonitrila (5 mL) à tem- peratura ambiente, e a mistura foi agitada durante 45 minutos. ((1-Me- tóxi-2-metilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (1,38 g, 7,90 mmol) e bis(tri- fluorometanossulfonil)imida (96,6 mg, 0,344 mmol) foram então adicio- nados sequencialmente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. Uma outra porção de ((1-metóxi-2-metilprop-1-en-1- il)óxi)trimetilsilano (1,38 g, 7,90 mmol) e bis(trifluorometano sulfo- nil)imida (96,6 mg, 0,344 mmol) foi, então, adicionada sequencialmente, e a mistura foi agitada a 50 °C durante 16 horas. A reação foi resfriada bruscamente com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna flash (10% em EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (1,20 g, 63%). MS (ESI): massa calculada para C28H38F3N3O3, 549,26 m/z encontrada, 550,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 – 7,14 (m, 2H), 7,01 (d, J = 1,3 Hz, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 3,55 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 0,83 (s, 9H), 0,00 (d, J = 3,6 Hz, 6H).
[1264] Etapa C: 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. 3- (3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (550 mg, 1,00 mmol) foi dissolvido em DCM (10 mL), e SOCl2 (0,31 mL, 4,33 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente du- rante 2 horas. A mistura foi concentrada e purificada com cromatografia em coluna flash (10% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (400 mg, 88%). MS (ESI): massa calculada para C22H23ClF3N3O2, 453,14; m/z encontrada, 454,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3)δ 7,95 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 – 7,02 (m, 4H), 4,79 (s, 1H), 4,62 – 4,47 (m, 2H),
3,55 (s, 3H), 2,79 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,35 (s, 3H).
[1265] Etapa D: Ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico. DMF (0,5 mL) foi adicionado a uma mistura em agi- tação de 1',1'-dióxido de 8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 37, 200 mg, 0,703 mmol) e KOtBu (118 mg, 1,05 mmol). Após 10 minutos, uma solução de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (319 mg, 0,703 mmol) em DMF (0,5 mL) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente du- rante 1 hora. Água (20 mL) foi adicionada e a camada aquosa foi extra- ída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas sob pressão reduzida. LiOH (3M, 1 mL) foi adicionado ao resíduo em THF (1 mL) e MeOH (1 mL). A mistura foi aquecida a 50 °C durante 24 horas. Água (5 mL) foi adicionada, e o pH da mistura foi ajustado para ~3 a 4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. A camada aquosa foi extra- ída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de meta- nol/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (150 mg, 31%). MS (ESI): massa calculada para C33H36F3N5O6S, 687,23; m/z encontrada, 688,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CD3OD) δ 8,17-8,20 (m, 2H), 7,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,50 – 4,22 (m, 2H), 3,77 – 3,64 (m, 2H), 3,33 – 3,24 (m, 2H), 3,20 – 3,02 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,44 – 1,33 (m, 2H), 1,26 (s, 3H), 1,16 (s, 3H), 1,12 – 1,02 (m, 2H). Exemplo 407: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-
2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[1266] A mistura de isômeros de ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'- metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 406, 150 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: OZ-H 2 x 25 cm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH) para fornecer dois enantiômeros. O pri- meiro enantiômero que eluiu (68 mg) foi designado 9*S): MS (ESI): massa calculada para C33H36F3N5O6S, 687,23; m/z encontrada, 688,3 [M+H]+. Exemplo 408: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[1267] O segundo enantiômero que eluiu (53 mg) da separação qui- ral descrita no Exemplo 407 foi designado (*R): MS (ESI): massa calcu- lada para C33H36F3N5O6S, 687,23; m/z encontrada, 688,3 [M+H]+.
Exemplo 409: Ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1268] Ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (111 mg, 23,4% rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 406, em que 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 36) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa-hidro- espiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa D. MS (ESI): massa calculada para C33H34 F3N5O6S, 673,22; m/z encontrada, 674,3 [M+H]+. A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)propanoico (106 mg) foi separada por SFC quiral (fase estaci- onária: IC 2 x 25 cm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para for- necer dois enantiômeros. O primeiro enantiômero que eluiu (44 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C33H34F3N5O6S, 673,22; m/z encontrada, 674,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,33 – 7,20 (m, 3H), 7,17 – 7,01 (m, 2H), 4,87 (s, 1H), 4,59 – 4,37 (m, 2H), 4,09 – 3,93 (m, 2H), 3,74 - 3,31 (m, 4H), 2,77 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,66 – 1,45 (m, 4H), 1,40 –1,10 (m, 6H).
Exemplo 410: Ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1269] O segundo enantiômero que eluiu (42 mg) da separação qui- ral descrita no Exemplo 409 foi designado (*R): massa calculada para C33H34 F3N5O6S, 673,22; m/z encontrada, 674,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,37 – 7,15 (m, 3H), 7,04 (br s, 2H), 4,95 – 4,78 (m, 1H), 4,62 – 4,34 (m, 2H), 4,05 – 3,88 (m, 2H), 3,69 – 3,40 (m, 4H), 2,75 (s, 3H), 2,21 (s, 3H). Exemplo 414: Ácido (*S)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hi- droespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1270] Cloreto de tionila (200 mg, 1,69 mmol) foi adicionado a (*S)- 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 26,
146 mg, 0,347 mmol) em CH2Cl2 (4 mL). A mistura foi agitada à tempe- ratura ambiente durante 0,5 hora.
A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, iPr2NEt (0,5 mL) foi adicionado a uma mistura de 1',1'-dióxido de 8'-fluoro-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 166, 100 mg, 0,347 mmol), (*S)-3- (3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (152 mg, 0,347 mmol) em CH3CN.
A mistura foi agitada a 150 °C durante 16 horas.
A mistura foi concentrada sob pressão reduzida.
NaOH (1 M, 2 mL) foi adicionado ao resíduo em THF (2 mL). A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente por 24 horas.
Água (5 mL) foi adicionada, e o pH da mis- tura foi ajustado para ~3 a 4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com- binadas e concentradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de metanol/CH2Cl2) para fornecer o composto do tí- tulo (35 mg, 15%). MS (ESI): massa calculada para C30H29F4N5O6S, 663,18; m/z encontrada, 664,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,26 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 6,7, 3,1 Hz, 1H), 7,27 – 7,18 (m, 1H), 7,13 – 7,06 (m, 2H), 7,00 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,98-4,85 (m, 1H), 4,52 – 4,30 (m, 2H), 3,77 – 3,57 (m, 2H), 3,36 – 3,26 (m, 2H), 3,21 – 3,10 (m, 2H), 3,00 – 2,77 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49 – 1,34 (m, 2H), 1,23 – 1,01 (m, 2H). Exemplo 415: Ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hi- droespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1271] Etapa A: (*S)-3-(3-((8-Fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hi- droespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noato de etila. Cloreto de tionila (200 mg, 1,69 mmol) foi adicionado a (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 26, 519 mg, 1,23 mmol) em CH2Cl2 (4 mL). A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, iPr2NEt (0,5 mL) foi adicionado a uma mistura de 1,1-dióxido de 8-fluoro-2,2',3,3,3',5',6'-hexa-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pina-4,4'-piran] (Intermediário 164, 352 mg, 1,23 mmol) e (*S)-3-(3-(clo- rometil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoato de etila (540 mg, 1,23 mmol) em CH3CN (3 mL). A mistura foi agitada a 150°C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (650 mg, 94,1%). MS (ESI): massa calculada para C 33H34F4N4O6S, 690,21; m/z encontrada, 690,8 [M+H]+.
[1272] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-te- tra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico. NaOH (1M, 2 mL) foi adicionado a (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1- dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-pi- ran]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (100 mg) em THF (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 24 horas. Água
(5 mL) foi adicionada, e o pH da mistura foi ajustado para ~3 a 4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de meta- nol/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (63 mg, 66%). MS (ESI): massa calculada para C31H30F4N4O6S, 662,18; m/z encontrada, 662,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 – 7,32 (m, 1H), 7,29 – 7,14 (m, 3H), 7,12 – 7,06 (m, 2H), 7,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,97 – 4,86 (m, 1H), 4,51 – 4,25 (m, 2H), 3,55 – 3,37 (m, 2H), 3,23 – 3,04 (m, 4H), 2,93 – 2,78 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,45 – 1,34 (m, 2H), 1,17 – 1,02 (m, 2H). Exemplo 416: Ácido (3S*)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hi- droespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4-metil- fenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1273] LDA (0,796 mL, 1,0 M em THF, 0,796 mmol) foi adicionado por gotejamento a -78°C a (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-te- tra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanato de etila (Exemplo 415, etapa A; 250 mg, 0,362 mmol) em THF (2 mL). A mistura resultante foi agitada durante 0,5 hora. Iodeto de metila (0,0563 mL, 0,905 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado. A solu- ção resultante foi aquecida até a temperatura ambiente durante um pe- ríodo de 2 horas. Solução saturada de NH4Cl (5 mL) foi adicionada. A fase aquosa foi extraída com CH2Cl2 (15 mL x 3). Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. NaOH (1 M, 2 mL) foi adicionado ao resíduo em THF (2 mL). A mistura foi agitada à tem- peratura ambiente por 24 horas. Água (5 mL) foi adicionada, e o pH da mistura foi ajustado para ~3 a 4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas ex- trações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de etanol/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (51 mg, 21% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C32H32F4N4O6S, 676,20; m/z encontrada, 677,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 – 7,36 (m, 2H), 7,29 – 7,14 (m, 4H), 7,07 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,55 – 4,31 (m, 3H), 3,51 – 3,27 (m, 3H), 3,17 – 2,99 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,44 – 1,28 (m, 2H), 1,10 – 0,92 (m, 5H). Exemplo 417: Ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6- ((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatia- zepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico.
[1274] Cloreto de tionila (200 mg, 1,69 mmol) foi adicionado a 3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiri- din-2-il)propanoato de etila (Intermediário 115, 382 mg, 1,50 mmol) em CH2Cl2 (4 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida, iPr2NEt (0,5 mL) foi adicionado a uma mistura do resíduo e 1,1-dióxido de 8-fluoro-
2,2',3,3,3',5',6'-hexa-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran] (Intermediário 164, 431 mg, 1,50 mmol) em CH3CN (3 mL). A mistura foi agitada a 150 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pres- são reduzida. NaOH (1 M, 2 mL) foi adicionado ao resíduo em THF (2 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas, Água (5 mL) foi adicionada, e o pH da mistura foi ajustado para ~3 a 4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. A camada aquosa foi extra- ída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de meta- nol/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (44 mg, 4,3%). MS (ESI): massa calculada para C31H34FN5O6S, 623,22; m/z encontrada, 624,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 7,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,54 – 7,45 (m, 3H), 7,35 (dd, J = 8,7, 4,4 Hz, 1H), 7,30 – 7,19 (m, 2H), 5,20 - 5,10 (m, 1H), 4,72 – 4,50 (m, 4H), 3,74 – 3,57 (m, 2H), 3,56 – 3,37 (m, 4H), 3,33 – 3,25 (m, 1H), 3,02 – 2,90 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,61 – 1,52 (m, 3H), 1,52 – 1,42 (m, 2H), 1,35 – 1,18 (m, 2H). Exemplo 418: Ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(6-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiri- din-2-il)propanoico.
[1275] A mistura de ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(6-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiri- din-2-il)propanoico (44 mg, Exemplo 417) foi separada por SFC quiral
(fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH) para fornecer dois enantiômeros. O pri- meiro enantiômero que eluiu (19 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C31H34FN5O6S, 623,22; m/z encontrada, 624,3 [M+H]+. Exemplo 419: Ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(6-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroes- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiri- din-2-il)propanoico.
[1276] O segundo enantiômero que eluiu (21 mg) da separação qui- ral descrita no Exemplo 418 foi designado (*R): MS (ESI): massa calcu- lada para C31H34FN5O6S, 623,22; m/z encontrada, 624,3 [M+H]+. Exemplo 420: Ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)pro- panoico.
[1277] Ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-di- metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico (23 mg, 10% rendimento) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 14, em que 1',1'-dióxido de 8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa-hidro- espiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 37) foi usado na etapa C. MS (ESI): massa calculada para C34H41N5O6S, 647,28; m/z encontrada, 648,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,15 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,26 – 7,20 (m, 1H), 7,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,61 – 4,55 (m, 2H), 4,40 – 4,36 (m, 1H), 4,25 – 4,21 (m, 1H), 3,75 – 3,64 (m, 2H), 3,30 – 3,23 (m, 2H), 3,14 – 3,08 (m, 2H), 2,57 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,52 – 1,45 (m, 3H), 1,36 – 1,22 (m, 5H), 1,12 – 1,08 (s, 3H), 1,02 – 0,93 (m, 1H), 0,85 – 0,75 (m, 1H). A mistura de isômeros de ácido 3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico (23 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5 µm 250*30 mm, fase mó- vel: 60% de CO2, 40% de MeOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro enantiômero que eluiu (5 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C34H41N5O6S, 647,28; m/z encontrada, 648,3 [M+H]+. Exemplo 421: Ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)pro- panoico.
[1278] O segundo enantiômero que eluiu (5 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 420 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C34H41N5O6S, 647,28; m/z encontrada, 648,3 [M+H]+. Exemplo 422: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1279] Cloreto de tionila (200 mg, 1,69 mmol) foi adicionado a 3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 48, 218 mg, 0,5 mmol) em CH2Cl2 (4 mL). A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida fornecendo 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Uma mistura de 5,5-dióxido de (*R)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila (Intermediário 10, 142 mg, 0,500 mmol), 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (229 mg, 0,500 mmol) e iPr2NEt (0,5 mL) foi agitada e aquecida a 150°C durante 16 horas. A mistura foi concentrada. O resíduo foi redissolvido em piri- dina (2 mL). Iodeto de lítio (30 mg, 0,224 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 150°C durante 5 horas. A mistura foi concentrada. Água (20 mL) foi adicionada, e o pH da mistura foi ajustado para ~3-4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (20% de meta- nol/CH2Cl2) para fornecer ácido 3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (94 mg, 27%). MS (ESI): massa calculada para C33H34F3N7O4S, 681,23; m/z encontrada, 682,2 [M+H]+. A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (94 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: IG 2 x 25 cm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de EtOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro diastereô- mero de eluição (41 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C33H34F3N7O4S, 681,23; m/z encontrada, 682,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,57 – 4,39 (m, 2H), 4,33 – 4,13 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,30 – 3,10 (m, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,75 – 1,53 (m, 3H), 1,47 – 1,29 (m, 9H). Exemplo 423: Ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1280] O segundo diastereômero que eluiu (35 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 422 foi designado (*R): MS (ESI): para
C33H34F3N7O4S, 681,23; m/z encontrada, 682,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,51 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,26 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,31 – 7,22 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,60 – 4,52 (m, 1H), 4,43 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,31 – 4,22 (m, 2H), 3,34 (s, 1H), 3,32 – 3,18 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,79 – 1,61 (m, 2H), 1,59 – 1,21 (m, 10H). Exemplo 424: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1281] Cloreto de tionila (200 mg, 1,69 mmol) foi adicionado a 3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 48, 218 mg, 0,5 mmol) em CH2Cl2 (4 mL). A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida fornecendo 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Uma mistura de 5,5-dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila (Intermediário 11, 142 mg, 0,500 mmol), 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (229 mg, 0,500 mmol) e iPr2NEt (0,5 mL) em CH3CN (3 mL) foi aquecida a 150°C durante 16 horas e, então, a mistura foi concentrada. O resíduo foi re- dissolvido em piridina (2 mL) e iodeto de lítio (30 mg, 0,224 mmol) foi adicionado.
A mistura foi agitada a 150 °C durante 5 horas.
A mistura foi concentrada.
Água (20 mL) foi adicionada, e o pH da mistura foi ajustado para ~3-4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M.
A camada aquosa foi extraída com EtOAc (30 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concen- tradas.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash. (20% de etanol/CH2Cl2) para fornecer ácido 3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
MS (ESI): massa calculada para C33H34F3N7O4S, 681,23; m/z encontrada, 682,2 [M+H]+. A mistura de ácido (*R)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-di- metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico (100 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: AD-H 2 x 25 cm, fase móvel: 15 a 24% de isopropanol (0,1% de dietila- mina)/CO2) para fornecer dois diastereômeros.
O primeiro diastereô- mero de eluição (55 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C33H34F3N7O4S, 681,23; m/z encontrada, 682,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,34 – 7,27 (m, 2H), 7,17 – 7,07 (m, 2H), 4,80 (s, 1H), 4,71 – 4,62 (m, 1H), 4,49 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,42 – 4,34 (m, 1H), 4,14 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,50 – 3,18 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,86 – 1,62 (m, 3H), 1,58 – 1,46 (m, 3H), 1,43 – 1,30 (m, 6H). Exemplo 425: Ácido (*R)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1282] O segundo diastereômero que eluiu (35 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 424 foi designado (*R): massa calculada para C33H34F3N7O4S, 681,23; m/z encontrada, 682,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,45 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,17 – 7,07 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,69 – 4,60 (m, 1H), 4,52 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,40 – 4,26 (m, 1H), 4,09 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,38 – 3,12 (m, 3H), 2,71 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,83 – 1,58 (m, 3H), 1,56 – 1,32 (m, 9H),3,50 – 3,18 (m, 4H), 2,71 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,86 – 1,62 (m, 3H), 1,58 – 1,46 (m, 3H), 1,43 – 1,30 (m, 6H). Exemplo 426: Ácido (S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoico.
[1283] Etapa A: (3-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-4-metilfenil)(7- (difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol. Uma so- lução de nBuLi (0,700 mL, 2,5 M em hexanos, 1,75 mmol) foi adicionada por gotejamento a -78°C a ((5-bromo-2-metilbenzil)óxi)(terc-butil)dime-
tilsilano (Intermediário 19, 312 mg, 0,99 mmol) em THF (40 mL). A mis- tura resultante foi agitada por 1 hora. 7-(Difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldeído (Intermediário 164, 227 mg, 0,99 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado por gotejamento e a solução resul- tante foi aquecida até a temperatura ambiente durante um período de 4 horas. A mistura de reação foi resfriada com uma solução de NH4Cl aquoso e a porção aquosa foi extraída com EtOAc (30 x 40 mL). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (329 mg, 71,6%). MS (ESI): massa calcu- lada para C23H31F2N3O3Si, 463,6; m/z encontrada, 464,2 [M+H]+.
[1284] Etapa B: (S)-3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-(difluorome- tóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. 2,2,2-Tricloroacetonitrila (266 mg, 1,85 mmol) e DBU (5 uL, 0,0330 mmol) foram adicionados a (3-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-4- metilfenil)(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)meta- nol (329 mg, 0,710 mmol) em acetonitrila (5 mL) à temperatura ambi- ente, e a mistura foi agitada durante 45 minutos. ((1-Metóxi-2-metilprop- 1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (294 mg, 1,68 mmol) e bis(trifluorometanos- sulfonil)imida (21,0 mg, 0,070 mmol) foram então adicionados sequen- cialmente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com DCM (50 mL × 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combina- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em DCM (10 mL) e SOCl2 (0,257 mL, 3,54 mmol) foi adicio- nado e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do tí- tulo (250 mg, 57%). MS (ESI): massa calculada para C22H24ClF2N3O3,
451,9; m/z encontrada, 452,1 [M+H]+.
[1285] Etapa C: Ácido (S)-3-(7-(difluorometóxi)-1,4-dimetil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoico. Uma mistura de 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6- hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermedi- ário 36, 89 mg, 0,33 mmol), (S)-3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(7-(diflu- orometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (148 mg, 0,33 mmol) e iPr2NEt (0,5 mL) foi agitada e aquecida a 150 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada. LiOH (3 M, 1 mL) foi adicionado ao resíduo em THF (1 mL) e MeOH (1 mL). A mistura foi aquecida a 70°C durante 8 horas. Água (5 mL) foi adicionada, e o pH da mistura foi ajustado para ~3 a 4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas ex- trações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de metanol/CH2Cl2) para fornecer ácido 3-(7-(di- fluorometóxi)-1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dió- xido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (46 mg, 21%). MS (ESI): massa calculada para C32H35F2N5O7S, 671,22; m/z encontrada, 672,2 [M+H]+. A mistura de ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoico (46 mg) foi separada por SFC quiral (fase es- tacionária: IG 2 x 25 cm, fase móvel: 20% de metanol (0,1% de NPA)/CO2) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro enantiômero que eluiu (12 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C32H35F2N5O7S, 671,22; m/z encontrada, 672,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 – 8,40 (m, 1H), 8,26 – 8,12 (m, 1H), 7,84 (s, 1H),
7,23 – 6,91 (m, 5H), 6,49-6,85 (m, 1H), 4,66 – 4,30 (m, 6H), 4,01 – 3,88 (m, 2H), 3,55 – 3,39 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,61-0,74 (m, 10H). Exemplo 427: Ácido (R*)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoico.
[1286] Ácido (R*)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoico. MS (ESI): massa calculada para C32H35F2N5O7S, 671,22; m/z encontrada, 672,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,61 – 8,40 (m, 1H), 8,25 – 8,08 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,25 – 7,01 (m, 5H), 6,49-6,85 (m, 1H), 4,62 – 4,35 (m, 6H), 3,98 – 3,84 (m, 2H), 3,58 – 3,33 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 1,60 – 0,74 (m, 10H). Exemplo 428: Ácido (S*)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoico.
[1287] Etapa A: (5-(((terc-Butildimetilsilil)óxi)metil)-6-metilpiridin-3-
il)(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)metanol. Uma solução de n-BuLi (4,8 mL, 2,5 M em hexanos, 12 mmol) foi adici- onada por gotejamento a -78°C a ((5-bromo-2-metilbenzil)óxi)(terc-bu- til)dimetilsilano (Intermediário 19, 2,93 g, 9,29 mmol) em THF (120 mL). A mistura resultante foi agitada por 1 hora. 1-(Ciclopropilmetil)-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-carbaldeído (Intermediário 119, 2,00 g, 9,29 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado por gotejamento e a solução re- sultante foi aquecida até a temperatura ambiente durante um período de 4 horas. A mistura foi resfriada bruscamente com uma solução aquosa saturada de NH4Cl (100 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 mL x 2). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% EtOAc/hexanos) fornecendo o composto do título (2,60 g, 61,8%). MS (ESI): massa calculada para C25H36N4O2Si, 452,26; m/z encontrada, 453,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,35 – 6,17 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,53 – 4,39 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,46 – 1,32 (m, 1H), 0,81 (s, 9H), 0,69 – 0,58 (m, 2H), 0,53 – 0,43 (m, 2H), 0,00 (s, 6H).
[1288] Etapa B: 3-(5-(Clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-(ciclopropi- lmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. 2,2,2-Tricloroacetonitrila (1,08 g, 7,48 mmol) e DBU (20,3 µ L, 0,136 mmol) foram adicionados a (5-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-6- metilpiridin-3-il)(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)metanol (1,08 g, 2,87 mmol) em acetonitrila (30 mL) à temperatura ambiente, e a mistura foi agitada durante 45 minutos. ((1-Metóxi-2-me- tilprop-1-en-1-il)óxi)trimetilsilano (1,19 g, 6,83 mmol) e bis(trifluorometa- nossulfonil)imida (87,0 mg, 0,31 mmol) foram então adicionados se- quencialmente, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante
16 horas. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa sa- turada de NaHCO3 (20 mL) e extraída com DCM (50 mL × 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resí- duo foi dissolvido em EtOH (20 mL) e SOCl2 (1,04 mL, 14,3 mmol) foi adicionado agitado à temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (10% de EtOAc/hexanos) para fornecer o composto do título (394 mg, 31,1%). MS (ESI): massa calculada para C24H29ClN4O2, 440,2; m/z encontrada, 441,2 [M+H]+.
[1289] Etapa C: Ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4,7-dimetil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoico. Uma mistura de 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6- hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermedi- ário 36, 92 mg, 0,34 mmol), 3-(5-(clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-(ci- clopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropa- noato de metila (394 mg, 0,894 mmol) e iPr2NEt (0,5 mL) foram agitados e aquecidos a 150°C durante 16 horas. A mistura foi concentrada. LiOH (3 M, 1 mL) foi adicionado ao resíduo em THF (1 mL) e MeOH (1 mL). A mistura foi aquecida a 70°C durante 8 horas. Água (5 mL) foi adicio- nada, e o pH da mistura foi ajustado para ~3 a 4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna flash (10% de metanol/CH2Cl2) para fornecer ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4,7-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3- (3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (40 mg, 18%). MS (ESI): massa calculada para C32H35F2N5O7S, 671,22;
m/z encontrada, 672,2 [M+H]+. A mistura de ácido 3-(7-(difluorometóxi)- 1,4-dimetil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-te- tra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)me- til)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (40 mg) foi separada por SFC qui- ral (fase estacionária: AD-H 2 x 25 cm, fase móvel: 30% de metanol (0,2% de NPA)/CO2) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro enan- tiômero que eluiu (12 mg) foi designado (*S): 30% de metanol (0,2% de NPA)/CO2) para fornecer dois enantiômeros. m/z encontrada, 661,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,47 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,63 – 4,40 (m, 3H), 3,97 – 3,88 (m, 1H), 3,54 – 3,33 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,54 – 1,22 (m, 13H), 0,67 – 0,58 (m, 2H), 0,55 – 0,46 (m, 2H). Exemplo 429: Ácido (R*)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe- nil)-2,2-dimetilpropanoico.
[1290] O segundo enantiômero que eluiu (13 mg) da separação qui- ral descrita no Exemplo 428 foi designado (*R): MS (ESI): massa calcu- lada para C34H40N6O6S, 660,27; m/z encontrada, 661,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,47 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,57 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 5,07 – 4,94 (m, 1H), 4,59 – 4,42 (m, 3H), 3,97 – 3,85 (m, 1H), 3,55 – 3,33 (m, 3H), 2,73 (s, 3H),
2,43 (s, 3H), 1,54 – 1,25 (m, 13H), 0,68 – 0,56 (m, 2H), 0,55 – 0,44 (m, 2H). Exemplo 430: Ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1291] Cloreto de tionila (200 mg, 1,69 mmol) foi adicionado a 3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 48, 218 mg, 0,5 mmol) em CH2Cl2 (4 mL). A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida fornecendo 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila. Ácido (*S)- 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. A mistura foi concentrada. LiOH (3 M, 1 mL) foi adicionado ao resíduo em THF (1 mL) e MeOH (1 mL). a mistura foi aquecida a 70°C durante 8 horas. Água (5 mL) foi adicionada, e o pH da mistura foi ajustado para ~3 a 4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (10% de metanol/CH2Cl2) para fornecer ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (380 mg) MS
(ESI): massa calculada para C30H32 F3N5O5S, 631,21; m/z encontrada, 632,2 [M+H]+. A mistura de ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hi- dro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dime- til-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (380 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IG 5 µm 250x20 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro enantiômero que eluiu (61 mg) foi desig- nado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N5O5S, 631,21; m/z encontrada, 632,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,52 - 8,38 (m, 1H), 8,20 - 8,10 (m, 1H), 7,98 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,41 - 7,19 (m, 3H), 7,07 - 6,94 (m, 2H), 6,46 - 6,26 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,57 - 4,29 (m, 2H), 3,66 - 3,46 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,33 - 1,16 (m, 12H). Exemplo 431: Ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1292] O segundo enantiômero que eluiu (56 mg) da separação qui- ral descrita no Exemplo 430 foi designado (*R): massa calculada para C30H32 F3N5O5S, 631,21; m/z encontrada, 632,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,55 - 8,33 (m, 1H), 8,19 - 8,12 (m, 1H), 8,00 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,22 (m, 3H), 7,07 - 6,94 (m, 2H), 6,78 - 6,57 (m, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,56 - 4,29 (m, 2H), 3,66 - 3,46 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,41 - 1,15 (m, 12H). Exemplo 432: Ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroes- piro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfe-
nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1293] Cloreto de tionil (50 mg, 0,42 mmol) foi adicionado a (*S)-3- (3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 26, 120 mg, 0,285 mmol) em CH2Cl2 (4 mL).. A mistura foi agitada à tempe- ratura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. iPr2NEt (0,5 mL) foi adicionado a uma mistura de 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pina] (Intermediário 36, 95 mg, 0,35 mmol) e (*S)-3-(3-(clorometil)-4-me- tilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noato de etila em CH3CN (3 mL). A mistura foi agitada a 150 °C durante 16 horas. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. NaOH (1M, 2 mL) foi adicionado ao resíduo em THF (2 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. Água (5 mL) foi adicionada, e o pH da mistura foi ajustado para ~3 a 4 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna flash (10% de metanol/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (72 mg, 39%). MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O6S, 645,19; m/z encontrada, 645,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,49 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,27 – 8,15 (m, 1H), 7,46 – 7,29 (m, 2H), 7,26 – 7,18 (m, 2H), 7,11(d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,09 – 4,97 (m, 1H), 4,60 – 4,39 (m, 2H), 3,91 – 3,71 (m,
2H), 3,49 – 3,34 (m, 3H), 3,28 – 3,18 (m, 1H), 3,06 – 2,88 (m, 2H), 2,85 – 2,75 (s, 3H), 2,31 – 2,21 (s, 3H), 1,57 – 1,44 (m, 2H), 1,33 – 1,15 (m, 2H). Exemplo 433: Ácido (*S)-2,2-difluoro-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido- 2',3',5',6'-tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1294] Etapa A: (*S)-3-(3-((8-Fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hi- droespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noato de etila. Cloreto de tionila (200 mg, 1,69 mmol) foi adicionado a (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Intermediário 26, 519 mg, 1,23 mmol) em CH2Cl2 (4 mL). A mistura foi agitada à tempera- tura ambiente durante 0,5 hora. A mistura foi concentrada sob pressão reduzida. iPr2NEt (0,5 mL) foi adicionado a uma mistura de 1,1-dióxido de 8-fluoro-2,2',3,3,3',5 ',6'-hexa-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pina-4,4'-piran] (Intermediário 165, 352 mg, 1,23 mmol) e (*S)-3-(3-(clo- rometil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoato de etila (540 mg, 1,23 mmol) em CH3CN (3 mL). A mistura foi agitada a 150 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (650 mg, 94,1%). MS (ESI): massa calculada para C 33H34F4N4O6S, 690,21; m/z encontrada, 690,8 [M+H]+.
[1295] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-difluoro-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido- 2',3',5',6'-tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
A mistura de (*S)-3-(3-((8- fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (300 mg, 0,434 mmoL) em THF (2 mL) foi resfriada para -78 °C.
Então, LDA (1,17 mL, 1,17 mmol, 1 M em hexano/THF) foi adicionado.
A reação foi, então, agitada a -78°C durante 30 min e seguida pela adição de N-fluoro-N- (fenilsulfonil)benzenossulfonamida (301 mg, 0,956 mmol). A reação foi então agitada durante 15 minutos -78°C e, em seguida, removida do banho de acetona/gelo seco e deixada para aquecer naturalmente até a temperatura ambiente.
A reação foi, então, agitada a essa temperatura ambiente por 2 horas.
A mistura foi resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado (5 mL) e extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas ex- trações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas.
O resíduo foi purificado por CCF prepara- tiva (10% de metanol/CH2Cl2) para fornecer o composto do título (35 mg, 12%). MS (ESI): massa calculada para C31H28F6N4O6S, 698,64; m/z en- contrada, 699,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CD3OD) δ 8,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,46 – 7,15 (m, 6H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,37 – 5,21 (m, 1H), 4,49 – 4,34 (m, 2H), 3,60 – 3,44 (m, 2H), 3,23 – 3,14 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,53 – 1,35 (m, 2H), 1,25 – 1,04 (m, 2H). Exemplo 434: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tia- diazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1296] Etapa A: 3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila. A uma solução de (E)-3- (3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)acrilato de etila (Intermediário 174 2,00 g, 8,15 mmol) em uma mistura de 1,4-dioxano (56 mL) e água (desionizada, 27 mL) adicionou-se ácido (3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)borônico sequencialmente (2,05 g, 12,3 mmol), Et3N (1,72 mL, 12,3 mmol) e dímero de cloro(1,5-ciclo-octadieno)ródio(I) (207 mg, 12,3 mmol). O vaso de reação foi evacuado e preenchido novamente com argônio. A mistura foi aquecida em um banho de óleo a 95°C durante 50 minutos. A mistura de reação foi particionada entre EtOAc e água (25 mL cada). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (2,70 g, 90%) como uma espuma castanho-amare- lada clara. MS (ESI): massa calculada para C21H25N3O3, 367,2; m/z en- contrada, 368,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,37 (s, 1H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H), 6,35 (s, 1H), 4,74 - 4,60 (m, 3H), 4,12 – 4,05 (m, 2H), 3,65 (s, 1H), 3,63 (s, 3H), 3,15 (dd, J = 16,0, 8,9 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 16,0, 6,7 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1297] Etapa B: 3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tia- diazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Uma solução de
3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metil- fenil)propanoato de etila (450 mg, 1,23 mmol), 5,5-dióxido de (R)- 6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (In- termediário 4, 293 mg, 1,23 mmol), e trifenilfosfina (482 mg, 1,84 mmol) em THF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 minuto. Uma solução de 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(hi- droximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (450 mg, 1,23 mmol), 5,5- dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]ti- adiazepina (Intermediário 4, 293 mg, 1,23 mmol), e trifenilfosfina (482 mg, 1,84 mmol) em THF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente du- rante 1 minuto. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/he- xanos) para fornecer o composto do título (650 mg, 90%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C31H36N6O4S, 588,3; m/z encontrada, 589,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 – 8,27 (m, 1H), 8,06 (dt, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,01 (m, 3H), 6,86 – 6,78 (m, 1H), 6,36 (dd, J = 6,8, 0,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,72 (td, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 4,49 – 4,31 (m, 2H), 4,22 - 4,01 (m, 3H), 3,80 - 3,42 (m, 4H), 3,29 - 3,10 (m, 2H), 2,99 – 2,90 (m, 1H), 2,77 (d, J = 3,0 Hz, 4H), 2,28 (d, J = 17,6 Hz, 3H), 2,03 - 1,73 (m, 2H), 1,50 - 1,32 (m, 2H), 1,31 - 1,13 (m, 3H).
[1298] Etapa C: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)- 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(((R)-5,5-dió- xido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (650 mg, 1,10 mmol), solu- ção aquosa de NaOH 1 M (10,0 mL, 10,0 mmol), THF (10 mL) e etanol (0,65 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (598 mg, 97%) como uma espuma branca.
MS (ESI): massa calculada para C29H32N6O4S, 560,2; m/z encontrada, 561,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 11,31 (s, 2H), 8,28 (dt, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,06 – 7,99 (m, 1H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 – 7,14 (m, 1H), 7,12 – 6,99 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,87 – 4,77 (m, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 14,7, 3,5 Hz, 1H), 4,20 – 4,09 (m, 1H), 3,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,68 – 3,53 (m, 2H), 3,45 (s, 1H), 3,36 – 3,24 (m, 2H), 3,08 – 3,00 (m, 1H), 2,92 – 2,78 (m, 4H), 2,24 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 1,99 – 1,91 (m, 1H), 1,88 – 1,74 (m, 1H). Exemplo 435: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1299] A mistura de isômeros de ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3- c]piridazin-6-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 434, 598 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Daicel Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel isocrática: 70% de CO2, 30% de MeOH (0,3% de i-PrNH2)) para fornecer dois enantiô- meros. O primeiro isômero de eluição (276 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C29H32N6O4S, 560,2; m/z encontrada, 561,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 11,31 (s, 2H), 8,28 (dt, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,06 – 7,99 (m, 1H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 – 7,14 (m, 1H), 7,12 – 6,99 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,82 (td, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 14,7, 3,5 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 19,4, 14,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,66 – 3,47 (m, 2H), 3,45 (s, 1H), 3,36 – 3,24 (m, 2H), 3,09 – 3,00 (m, 1H), 2,92 – 2,78 (m, 4H), 2,24 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 1,99 – 1,90 (m, 1H), 1,88 – 1,74 (m, 1H). Exemplo 436: Ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1300] O segundo isômero de eluição (300 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 435 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C29H32N6O4S, 560,2; m/z encontrada, 561,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 11,31 (s, 2H), 8,28 (dt, J = 4,4, 2,0 Hz, 1H), 8,06 – 7,99 (m, 1H), 7,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 – 7,14 (m, 1H), 7,12 – 6,99 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 4,82 (td, J = 8,5, 5,8 Hz, 1H), 4,55 (s, 1H), 4,37 (dd, J = 14,7, 3,5 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 19,4, 14,8 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 3,69 – 3,59 (m, 2H), 3,45 (s, 1H), 3,36 – 3,24 (m, 2H), 3,14 – 3,04 (m, 1H), 2,92 – 2,78 (m, 4H), 2,24 (d, J = 12,9 Hz, 3H), 1,97 – 1,77 (m, 1H), 1,88 – 1,74 (m, 1H). Exemplo 437: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tia- diazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1301] Etapa A: 3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tia- diazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato. Uma solução de 3-(3,7- dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)pro- panoato de etila (Exemplo 434, etapa A, 450 mg, 1,23 mmol), 5,5-dió- xido de (S)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadi- azepina (Intermediário 75, 293 mg, 1,23 mmol) e trifenilfosfina (482 mg, 1,84 mmol) em THF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 minuto. DBAD (423 mg, 1,84 mmol) foi adicionado e a solução foi agi- tada à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias fra-
ções de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequenci- almente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (650 mg, 90%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C31H36N6O4S, 588,3; m/z encontrada, 589,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 – 8,20 (m, 1H), 8,06 (dt, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,01 (m, 3H), 6,88 – 6,82 (m, 1H), 6,36 (dd, J = 6,8, 0,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,72 (td, J = 7,8, 2,4 Hz, 1H), 4,45 – 4,35 (m, 2H), 4,22 - 4,01 (m, 3H), 3,80 - 3,42 (m, 4H), 3,29 - 3,10 (m, 2H), 2,99 – 2,89 (m, 1H), 2,77 (d, J = 3,0 Hz, 4H), 2,28 (d, J = 17,6 Hz, 3H), 2,03 - 1,73 (m, 2H), 1,50 - 1,32 (m, 2H), 1,31 - 1,13 (m, 3H).
[1302] Etapa B: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)- 3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(((S)-5,5-dió- xido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (650 mg, 1,10 mmol), solu- ção aquosa de NaOH 1 M (10,0 mL, 10,0 mmol), THF (10 mL) e etanol (0,65 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (600 mg, 97%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para
C29H32N6O4S, 560,2; m/z encontrada, 561,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dt, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 7,17 - 6,97 (m, 3H), 6,79 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 4,78 (dt, J = 8,3, 5,4 Hz, 1H), 4,52 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 14,5, 12,3 Hz, 1H), 4,19 – 4,03 (m, 1H), 3,74 - 3,44 (m, 6H), 3,30 - 3,17 (m, 2H), 3,01 (dd, J = 16,2, 6,1 Hz, 1H), 2,90 – 2,72 (m, 1H), 2,68 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,25 (d, J = 13,8 Hz, 3H), 1,98 – 1,90 (m, 2H), 1,84 - 1,62 (m, 1H), 1,57 - 1,34 (m, 1H). Exemplo 438: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1303] A mistura de isômeros de ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3- c]piridazin-6-il)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 437, 600 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: A mistura de isômeros de ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin- 6-il)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 437, 600 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: 60% de CO2, 40% de EtOH (0,3% de iPrNH2)) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (276 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C29H32N6O4S, 560,2; m/z encontrada, 561,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,08 – 6,96 (m, 2H), 6,80 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,70 (t, J = 7,5
Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,34 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,13 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,74 – 3,61 (m, 5H), 3,68 – 3,60 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 13,4, 3,5 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 16,0, 8,8 Hz, 2H), 2,88 – 2,72 (m, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,96 – 1,72 (m, 3H), 1,44 – 1,39 (m, 1H). Exemplo 439: Ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1304] O segundo isômero de eluição (293 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 438 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C29H32N6O4S, 560,2; m/z encontrada, 561,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,06 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 6,80 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,67 (s, 3H), 6,39 (s, 1H), 4,70 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,56 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,75 – 3,65 (m, 4H), 3,56 (td, J = 10,7, 5,7 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 11,5, 6,1 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 13,4, 3,8 Hz, 1H), 3,08 (s, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,02 – 1,87 (m, 1H), 1,63 (p, J = 6,0 Hz, 1H). Exemplo 440: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1305] Etapa A: 3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Uma solu- ção de 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 434, etapa A, 400 mg, 1,09 mmol), 5,5-dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-F][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 2, 260 mg, 1,03 mmol) e trife- nilfosfina (482 mg, 1,84 mmol) em THF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 minuto. DBAD (428 mg, 1,63 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resul- taram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (650 mg, 99%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H38N6O4S, 602,2; m/z encontrada, 603,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,29 – 8,20 (m, 1H), 8,09 – 8,00 (m, 1H), 7,44 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 7,23 - 6,99 (m, 3H), 6,80 (td, J = 7,4, 4,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,52 – 4,47 (m, 2H), 4,26 - 4,00 (m, 5H), 3,76 (d, J = 2,8 Hz, 3H), 3,30 - 2,91 (m, 5H), 2,76 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,31 – 2,21 (m, 3H), 1,71 - 1,54 (m, 2H), 1,45 - 1,30 (m, 2H), 1,20 – 1,15 (m, 3H).
[1306] Etapa B: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)- 3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mistura de 3- (3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-
il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (650 mg, 1,08 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (10,0 mL, 10,0 mmol), THF (10 mL) e etanol (0,65 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (612 mg, 98%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C 30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (s, 3H), 8,28 (td, J = 4,4, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,18 - 6,99 (m, 3H), 6,89 – 6,80 (m, 1H), 6,69 (s, 1H), 4,88 – 4,80 (m, 1H), 4,55 - 4,36 (m, 2H), 4,28 - 4,10 (m, 2H), 3,74 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 3,36 - 2,99 (m, 5H), 2,81 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 2,23 (d, J = 11,5 Hz, 3H), 1,81 - 1,58 (m, 2H), 1,50 - 1,30 (m, 2H). Exemplo 441: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1307] A mistura de ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6- hil)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 440, 612 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Daicel Chi- ralpak AD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel isocrática: 70% de CO 2,
30% de MeOH (0,3% de i-PrNH2)) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (291 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, J = 4,6, 1,9 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,09 – 7,00 (m, 2H), 6,81 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,69 (dd, J = 8,9, 6,2 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 15,5, 8,1 Hz, 2H), 4,20 (dt, J = 13,3, 4,9 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,29 – 3,20 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 13,5, 11,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 13,5, 3,9 Hz, 1H), 3,03 – 2,89 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 15,7, 6,2 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,65 (dt, J = 13,0, 5,4 Hz, 1H), 1,58 – 1,42 (m, 2H), 1,34 – 1,26 (m, 1H). Exemplo 442: Ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1308] O segundo isômero que eluiu (299 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 441 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,7; m/z encontrada, 575,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,27 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,07 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,71 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 19,8, 13,2 Hz, 2H), 4,17 (dt, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,19 (dd, J = 13,5, 3,7 Hz, 1H), 3,10 – 2,92 (m, 4H), 2,78 – 2,71 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,65 – 1,53 (m, 2H), 1,32 – 1,17 (m, 1H). Exemplo 443: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-
(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1309] Etapa A: 3-(3,7-Dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Uma solu- ção de 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 434, etapa A, 400 mg, 1,09 mmol), 5,5-dióxido de (*R)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-F][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 3, 260 mg, 1,03 mmol) e trife- nilfosfina (482 mg, 1,84 mmol) em THF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 minuto. DBAD (428 mg, 1,63 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resul- taram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (600 mg, 91%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H38N6O4S, 602,3; m/z encontrada, 603,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 – 8,20 (m, 1H), 8,08 – 7,97 (m, 1H), 7,73 - 7,63 (m, 1H), 7,59 - 7,38 (m, 1H), 7,20 - 7,01 (m, 3H), 6,80 (dt, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 4,74 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,56 - 4,36 (m, 2H), 4,26 - 4,00 (m, 4H), 3,76 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,29 - 2,91
(m, 5H), 2,76 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,33 – 2,22 (m, 3H), 1,80 - 1,12 (m, 8H).
[1310] Etapa B: Ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)- 3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mis- tura de 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dió- xido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (600 mg, 1,08 mmol), so- lução aquosa de NaOH 1 M (9,2 mL, 9,2 mmol), THF (9,2 mL) e etanol (0,58 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (560 mg, 98%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,55 (s, 2H), 8,29 – 8,00 (m, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 7,18 – 7,00 (m, 3H), 6,86 -6,79 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,80 (dt, J = 10,1, 5,4 Hz, 1H), 4,53 – 4,35 (m, 2H), 4,24 – 4,03 (m, 2H), 3,72 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 3,30 – 2,96 (m, 4H), 2,68 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,24 (d, J = 17,4 Hz, 3H), 1,77 – 1,43 (m, 2H), 1,41 (s, 1H), 1,38 (s, 2H). Exemplo 444: Ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1311] A mistura de ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 443, 516 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Daicel Chi- ralpak AD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel isocrática: 70% de CO 2, 30% de MeOH (0,3% de i-PrNH2)) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (269 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,26 (dd, J = 4,6, 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,10 – 7,03 (m, 3H), 6,81 (s, 1H), 6,79 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,70 (dd, J = 8,6, 6,4 Hz, 1H), 4,53 – 4,41 (m, 2H), 4,16 (dt, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 13,5, 3,8 Hz, 1H), 3,04 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 3,01 – 2,91 (m, 3H), 2,76 – 2,68 (m, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,63 – 1,52 (m, 1H), 1,42 – 1,30 (m, 1H), 1,35 (s, 1H), 1,33 – 1,23 (m, 1H). Exemplo 445: Ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1312] O segundo isômero que eluiu (266 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 444 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H34N6O4S, 574,2; m/z encontrada, 575,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,27 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,07 (d, J = 3,8 Hz, 3H), 6,94 (s, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,71 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,42 – 4,34 (m, 2H), 4,17 (dt, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 4,01 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,19 (dd, J = 13,5, 3,7 Hz, 1H), 3,10 – 2,92 (m, 4H), 2,78 – 2,71 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,63 – 1,57 (m, 2H), 1,32 – 1,17 (m, 1H). Exemplo 446: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1313] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,32 mL, 1,63 mmol) foi adicio- nado a 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 400 mg, 0,99 mmol), 5,5-dióxido de (*S)-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 2, 357 mg, 1,41 mmol) e trifenilfosfina (386 mg, 1,47 mmol) em THF (11 mL) à temperatura am- biente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mis- tura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente or- gânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexa- nos) para fornecer o composto do título (630 mg, 99%) como uma es- puma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H36F2N6O4S, 638,3 m/z encontrada, 639,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,06 (m, 3H), 6,91 - 6,78 (m, 2H), 4,95 (dt, J = 8,9, 6,4 Hz, 1H), 4,61 - 4,40 (m, 2H), 4,32 - 4,03 (m, 5H), 3,33 - 2,96 (m, 5H), 2,83 (d, J = 9,5 Hz, 3H), 2,27 (d, J = 10,1 Hz, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,83 - 1,33 (m, 4H), 1,34 - 1,11 (m, 3H).
[1314] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (630 mg, 0,99 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (9,0 mL, 9,0 mmol), THF (9,0 mL) e etanol (0,06 mL) foi agitada à temperatura ambi- ente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e so- lução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o com- posto do título (595 mg, 99%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O2, 610,2 m/z encontrada, 611,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,25 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,25 –
7,09 (m, 3H), 7,13 – 7,06 (m, 1H), 6,89 (dd, J = 10,6, 7,3 Hz, 1H), 6,88 – 6,80 (m, 1H), 5,00 – 4,90 (m, 1H), 4,56 – 4,38 (m, 2H), 4,28 – 4,07 (m, 4H), 3,32 – 3,20 (m, 1H), 3,24 – 3,11 (m, 3H), 3,10 – 3,00 (m, 1H), 2,77 (d, J = 8,3 Hz, 3H), 2,25 (d, J = 9,5 Hz, 3H), 2,04 (s, 1H), 1,72 – 1,52 (m, 2H), 1,45 – 1,35 (m, 1H). Exemplo 447: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1315] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)propanoico (Exemplo 446, 595) foram separados por SFC quiral. (fase estacinária: Daicel Chiralpak IC 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel isocrática: 62% de CO2, 38% de MeOH + (0,3% de iPrNH2)) para forne- cer dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (297 mg) foi de- signado (*S). MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O4S, 610,2; m/z encontrada, 611,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,16 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,24 – 7,05 (m, 4H), 6,89 (dd, J = 10,8, 7,2 Hz, 1H), 6,88 – 6,80 (m, 1H), 4,95 (q, J = 8,0 Hz, 1H), 4,57 – 4,38 (m, 2H), 4,28 – 4,07 (m, 3H), 3,31 – 3,18 (m, 1H), 3,17 (dd, J = 10,9, 6,7 Hz, 3H), 3,10 – 3,00 (m, 1H), 2,77 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 2,25 (d, J = 9,7 Hz, 3H), 2,06 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,65 (s, 1H), 1,72 – 1,58 (m, 1H), 1,53 (s, 1H), 1,44 – 1,32 (m, 1H). Exemplo 448: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipi- rido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1316] O segundo isômero que eluiu (298 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 446 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O4S, 610,2; m/z encontrada, 611,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,84 – 6,70 (m, 2H), 5,23 (s, 1H), 5,17 – 5,12 (m, 5H), 4,84 (s, 1H), 4,48 – 4,34 (m, 2H), 4,17 (dt, J = 13,3, 5,0 Hz, 1H), 4,04 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,22 – 3,10 (m, 2H), 3,14 – 3,04 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,60 (dd, J = 11,0, 5,9 Hz, 1H), 1,59 – 1,43 (m, 1H), 1,35 – 1,28 (m, 2H). Exemplo 449: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1317] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,45 mL, 2,28 mmol) foi adicio- nado a uma mistura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propano- ato de etila (Exemplo 28, etapa C, 550 mg, 1,36 mmol), 5,5-dióxido de (R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 4, 457 mg, 1,91 mmol) e trifenilfosfina (529 mg, 2,02 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (820 mg, 96%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C31H34F2N6O4S, 624,3; m/z encontrada, 625,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (dt, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,20 - 8,12 (m, 1H), 8,08 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,05 (m, 3H), 6,89 - 6,77 (m, 2H), 4,99 – 4,90 (m, 1H), 4,66 – 4,58 (m, 1H), 4,42 (dd, J = 14,6, 6,2 Hz, 1H), 4,25 - 4,00 (m, 3H), 3,75 - 3,58 (m, 2H), 3,38 – 3,30 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 15,8, 6,9 Hz, 1H), 3,08 – 2,98 (m, 1H), 2,93 - 2,78 (m, 4H), 2,28 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,11 - 1,63 (m, 4H), 1,58 - 1,43 (m, 1H), 1,30 - 1,13 (m, 3H).
[1318] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (820 mg, 1,31 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (12,0 mL, 12,0 mmol), e THF (12,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4.
Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi sepa- rada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com- binadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (778 mg, 99%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O4S, 596,2; m/z encontrada, 597,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (dt, J = 4,8, 1,8 Hz, 2H), 8,14 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 8,07 (dt, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,24 – 7,04 (m, 4H), 6,88 (dd, J = 14,0, 7,3 Hz, 1H), 6,85 – 6,75 (m, 1H), 4,94 (dt, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,41 (dd, J = 14,6, 6,2 Hz, 1H), 4,23 – 4,09 (m, 1H), 3,70 – 3,55 (m, 2H), 3,38 – 3,30 (m, 1H), 3,19 – 3,08 (m, 1H), 3,05 – 2,98 (m, 1H), 2,86 (td, J = 12,3, 3,2 Hz, 1H), 2,76 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 5,0 Hz, 3H), 2,07 – 1,93 (m, 1H), 1,93 – 1,77 (m, 1H), 1,79 – 1,60 (m, 1H), 1,55 – 1,40 (m, 1H). Exemplo 450: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1319] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico (Exemplo 449, 778 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Daicel Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel iso- crática: 55% de CO2, 45% de MeOH) para produzir dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (374 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O4S, 596,2; m/z encontrada, 597,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,17 – 7,05 (m, 4H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 8,9, 6,7 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,17 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,70 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 10,5, 4,7 Hz, 2H), 3,29 (dd, J = 13,3, 3,7 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 16,0, 6,6 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 16,0, 9,0 Hz, 1H), 2,85 (t, J = 12,6 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,99 – 1,90 (m, 1H), 1,85 – 1,77 (m, 1H), 1,49 – 1,38 (m, 1H). Exemplo 451: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pir- rolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1320] O segundo isômero que eluiu (389 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 450 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O4S, 596,2; m/z encontrada, 597,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,28 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,20 (s, 1H), 7,16 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,15 – 7,05 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 4,97 – 4,90 (m, 1H), 4,61 (s, 1H), 4,40 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,19 (d,
J = 14,7 Hz, 1H), 3,75 – 3,56 (m, 2H), 3,46 (s, 1H), 3,36 (dd, J = 13,3, 3,7 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 16,0, 6,6 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 16,0, 9,0 Hz, 1H), 2,87 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,06 – 1,94 (m, 1H), 1,92 – 1,83 (m, 1H), 1,74 (qt, J = 11,9, 7,0 Hz, 1H), 1,50 (dd, J = 13,5, 5,9 Hz, 1H). Exemplo 452: Ácido 3-(3-((10,10-difluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1321] Etapa A: 2-(((2-Cloropiridina)-3-sulfonamido)metil)-5,5-diflu- oropiperidina-1-carboxilato de terc-butila. Carbonato de potássio (145 mg, 1,05 mmol) foi adicionado a uma mistura de 2-(aminometil)-5,5-di- fluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,99 mmol), em THF (3,37 mL) e H2O (0,67 mL). Cloreto de 2-cloropiridina-3-sulfonila (212 mg, 0,99 mmol) foi então adicionado e a mistura foi agitada à tem- peratura ambiente por 6,5 horas. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e particionada entre acetato de etila e água. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (400 mg, 94%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C16H22ClF2N3O4S, 425,1; m/z encontrada, 426,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (dd, J = 4,7, 1,9 Hz, 1H), 8,39
(dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,40 – 4,30 (m, 1H), 3,34 - 3,25 (m, 1H), 3,05 (dt, J = 13,4, 5,7 Hz, 2H), 2,10 - 1,80 (m, 4H), 1,79 – 1,70 (m, 1H), 1,47 (s, 9H).
[1322] Etapa B: 5,5-Dióxido de 10,10-difluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina. Uma solução de TFA a 20% em DCM (3,27 mL, 42,8 mol) foi adicionada a 2-(((2-cloropiridina)- 3-sulfonamido)metil)-5,5-difluoropiperidina-1-carboxilato de terc-butila (400 mg, 0,94 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 2,5 horas à temperatura ambiente e, então, concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (250 mg, 92%). MS (ESI): massa calculada para C11H13F2N3O2S, 289,0 m/z encontrada, 290,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (dd, J = 4,5, 1,8 Hz, 1H), 7,87 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 7,9, 4,6 Hz, 1H), 5,83 - 5,75 (m, 1H), 4,68 – 4,60 (m, 1H), 4,33 (dq, J = 10,6, 5,2 Hz, 1H), 3,65 - 3,32 (m, 3H), 2,27 - 1,96 (m, 3H), 1,77 - 1,63 (m, 1H).
[1323] Etapa C: 3-(3-((10,10-Difluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metil- fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,28 mL, 1,42 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propano- ato de etila (Intermediário 25, 364 mg, 0,84 mmol), 5,5-dióxido de 10,10- difluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadia- zepina (250 mg, 0,86 mmol) e trifenilfosfina (336 mg, 1,28 mmol) em THF (9,8 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lava-
das sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada or- gânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do tí- tulo (500 mg, 84%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calcu- lada para C32H33F5N6O4S, 692,2 m/z encontrada, 693,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,09 – 8,00 (m, 2H), 7,20 – 7,08 (m, 3H), 7,01 – 6,90 (m, 2H), 4,98 – 4,89 (m, 1H), 4,68 – 4,61 (m, 1H), 4,50 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,37 – 4,02 (m, 4H), 3,69 – 3,58 (m, 1H), 3,36 – 2,96 (m, 4H), 2,83 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,27 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 2,14 – 1,93 (m, 5H), 1,69 – 1,55 (m, 1H), 1,30 – 1,13 (m, 3H).
[1324] Etapa D: Ácido 3-(3-((10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-((10,10-difluoro-5,5-dió- xido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiaze- pin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de etila (500 mg, 0,72 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (6,7 mL, 9,0 mmol), e THF (6,7 mL) foi agitada à tempe- ratura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na 2SO4, filtradas e con- centradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (458 mg, 95%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H29F5N6O4S, 664,2; m/z en- contrada, 665,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (dd, J = 4,7,
1,8 Hz, 1H), 8,09 (dt, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 – 7,04 (m, 3H), 7,01 – 6,89 (m, 2H), 4,97 – 4,88 (m, 1H), 4,60 (td, J = 12,5, 5,8 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,32 – 4,07 (m, 2H), 3,69 – 3,58 (m, 1H), 3,29 – 3,25 (m, 1H), 3,24 – 3,09 (m, 2H), 3,05 (dt, J = 16,3, 8,5 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,26 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 2,04 (s, 3H), 1,65 – 1,55 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1H). Exemplo 453: Ácido (*S)-3-(3-(((*S)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[1325] A mistura de 4 diastereômeros de ácido 3-(3-((10,10-difluoro- 5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tia- diazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 452, 458 mg) foi separada usando-se dois métodos de separação quiral. A mistura de 4 diastereômeros foi inicialmente submetida ao método de separação qui- ral V: SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel isocrática: 60% de CO2, 40% de iPrOH) para fornecer o Exemplo 455 e o Exemplo 456 e uma mistura dos dois diastereômeros restantes (Exemplo 453 e Exemplo 454). A mistura do Exemplo 453 e do Exemplo 454 foi subsequentemente separada com o uso do método de separação quiral VI: SFC quiral (fase estacionária: Lux Cellulose-4, 5 µm, 250 x 21,2 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de EtOH) para produzir o Exemplo 453 e o Exemplo 454. O método de separação qui- ral, a ordem de eluição e a estereoquímica designada são mostrados abaixo na Tabela 5. Quando a configuração estereoquímica é escrita como, por exemplo, (*S, *R), com a primeira configuração, (*S), corres- ponde à configuração no carbono 3-propanoico e a segunda configura- ção, (*R), corresponde à estereoquímica no sultam.
A caracterização de ácido (*S)-3-(3-(((*S)-10,10-difluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 453, 78 mg) é da seguinte forma: MS (ESI): massa calculada para C30H29F5N6O4S, 664,2; m/z encontrada, 665,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,27 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,14 – 6,98 (m, 3H), 6,90 – 6,82 (m, 2H), 4,96 (s, 1H), 4,85 (dd, J = 8,9, 6,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,19 – 4,13 (m, 1H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,69 – 3,55 (m, 1H), 3,25 (dd, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 3,13 – 3,01 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 16,1, 9,0 Hz, 1H), 2,72 (s, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,97 – 1,84 (m, 3H), 1,20 – 1,07 (m, 2H). Tabela 5: Método de separação quiral, ordem de eluição e estereoquí- mica designada para os Exemplos 453 a 456 Exemplo n° Método de separação quiral/ordem de eluição Configuração
453 Método VI, primeira eluição (*S, *S)
454 Método VI, segunda eluição (*S, *R)
455 Método V, segunda eluição (*R, *S)
456 Método V, terceira eluição (*R, *R)
Exemplo 454: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[1326] O composto do título (84 mg) foi obtido conforme descrito no Exemplo 453 e na Tabela 5. MS (ESI): massa calculada para C30H29F5N6O4S, 664,2; m/z encontrada, 665,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,35 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 – 7,11 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 7,00 – 6,88 (m, 2H), 4,94 (dd, J = 8,9, 6,8 Hz, 1H), 4,66 – 4,57 (m, 1H), 4,50 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,28 – 4,22 m, 1H), 4,19 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,78 – 3,63 (m, 1H), 3,29 (dd, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 3,24 – 3,10 (m, 2H), 3,05 (dd, J = 16,1, 9,0 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,08 – 2,00 (m, 3H), 1,62 (dt, J = 9,9, 5,4 Hz, 1H), 1,29 – 1,19 (m, 1H). Exemplo 455: Ácido (*R)-3-(3-(((*S)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[1327] O composto do título (84 mg) foi obtido conforme descrito no Exemplo 453 e na Tabela 5. MS (ESI): massa calculada para C30H29F5N6O4S, 664,2; m/z encontrada, 665,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,26 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,18 – 6,93 (m, 3H), 6,86 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 2H), 4,84 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 12,2, 4,5 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,19 – 4,13 (m, 1H), 4,10 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,67 – 3,54 (m, 1H), 3,22 (dd, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 3,11 (t, J = 12,8 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 15,9, 6,7 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 15,9, 8,9 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 1,99 – 1,92 (m, 3H), 1,53 (dd, J = 12,3, 7,6 Hz, 1H),
1,22 – 1,13 (m, 1H). Exemplo 456: Ácido (*R)-3-(3-(((*R)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)propanoico.
[1328] O composto do título (97 mg) foi obtido conforme descrito no Exemplo 453 e na Tabela 5. MS (ESI): massa calculada para C30H29F5N6O4S, 664,2; m/z encontrada, 665,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,35 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,21 – 7,16 (m, 1H), 7,16 – 7,06 (m, 2H), 6,99 – 6,90 (m, 2H), 4,91 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,29 – 4,22 (m, 1H), 4,18 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,76 – 3,63 (m, 1H), 3,35 (dd, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 3,17 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 3,07 (dd, J = 16,0, 6,5 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 15,9, 8,6 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,03 (d, J = 9,1 Hz, 3H), 1,61 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 1,29 – 1,02 (m, 1H). Exemplo 457: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1329] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,45 mL, 2,28 mmol) foi adi- cionado a uma mistura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propano- ato de etila (Exemplo 28, etapa C, 550 mg, 1,36 mmol), 5,5-dióxido de (*R)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tia- diazepina (Intermediário 14, 488 mg, 1,91 mmol), e trifenilfosfina (529 mg, 2,02 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi sepa- rada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com- binadas e lavadas sequencialmente com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (850 mg, 97%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C31H34F2N6O5S, 640,2; m/z encontrada, 641,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 – 8,25 (m, 1H), 8,13 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 8,05 (dt, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,76 - 7,42 (m, 2H), 7,33 - 7,03 (m, 4H), 6,94 - 6,71 (m, 2H), 4,97 – 4,91 (m, 1H), 4,59 – 4,53 (m, 1H), 4,49 - 4,35 (m, 1H), 4,27 (dd, J = 14,7, 2,9 Hz, 2H), 4,16 - 4,01 (m, 3H), 3,79 - 3,67 (m, 2H), 3,67 - 3,50 (m, 2H), 3,17 – 3,10 (m, 1H), 3,03 - 2,93 (m, 1H), 2,81 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 2,20 (d, J = 7,3 Hz, 3H), 1,15 (td, J = 7,1, 0,9 Hz, 3H).
[1330] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico. Uma mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8-metil-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra- hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoato de etila (850 mg, 1,33 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (12 mL, 12 mmol), e THF (12 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adici- onada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (800 mg, 98%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O5S, 612,2; m/z encontrada, 613,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,26 (s, 1H), 8,33 – 8,27 (m, 1H), 8,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,10 – 8,06 (m, 1H), 7,29 – 7,19 (m, 1H), 7,18 – 7,06 (m, 2H), 7,01 – 6,83 (m, 3H), 4,99 – 4,88 (m, 1H), 4,57 – 4,39 (m, 2H), 4,40 – 4,25 (m, 2H), 4,17 – 4,07 (m, 1H), 3,80 – 3,53 (m, 4H), 3,33 – 3,04 (m, 3H), 3,05 – 2,98 (m, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,71 (s, 2H), 2,19 (d, J = 2,7 Hz, 3H). Exemplo 458: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[1331] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra- hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico (Exemplo 457, 800 mg) foi separada por SFC qui- ral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel isocrática: 60% de CO2, 40% iPrOH) para produzir dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (331 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O5S, 612,2; m/z encontrada, 613,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,33 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,21 – 8,07 (m, 2H), 7,28 – 7,07 (m, 4H), 6,96 – 6,83 (m, 2H), 4,98 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,50 – 4,30 (m, 3H), 3,83 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 3,76 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,74 – 3,58 (m, 4H), 3,30 (dd, J = 13,0, 3,9 Hz, 1H), 3,24 – 3,07 (m, 2H), 3,02 (dd, J = 15,7, 7,9 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). Exemplo 459: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[1332] O segundo isômero que eluiu (372 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 458 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O5S, 612,2; m/z encontrada, 613,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (dd, J = 4,6, 1,9 Hz, 1H), 8,09 – 7,96 (m, 2H), 7,15 – 6,96 (m, 4H), 6,85 – 6,72 (m, 2H), 4,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,49 – 4,43 (m, 1H), 4,33 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,30 – 4,18 (m, 2H), 3,76 – 3,63 (m, 1H), 3,66 – 3,52 (m, 2H), 3,50 (d, J = 12,5 Hz, 2H), 3,20 (dd, J = 13,1, 4,0 Hz, 1H), 3,05 (qd, J = 9,3, 8,8, 4,6 Hz, 2H), 2,90 (dd, J = 15,6, 8,0 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
Exemplo 460: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1333] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,45 mL, 2,28 mmol) foi adi- cionado a uma mistura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propano- ato de etila (Exemplo 28, etapa C, 500 mg, 1,24 mmol), 5,5-dióxido de (*S)-6,7,7a,8,10,11-hexa-hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tia- diazepina (Intermediário 13, 444 mg, 1,74 mmol), e trifenilfosfina (481 mg, 1,83 mmol) em THF (8,7 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi sepa- rada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com- binadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (780 mg, 98%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C31H34F2N6O5S, 640,2; m/z encontrada, 641,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,25 – 8,21 (m, 1H), 8,10 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 2,1 Hz, 1H), 7,66 - 7,58 (m, 1H), 7,43 -7,38 (m, 1H), 7,17 - 7,02 (m, 3H), 6,85 - 6,73 (m, 2H), 4,94 - 4,85 (m, 1H),
4,55 – 4,50 (m, 1H), 4,43 - 4,31 (m, 1H), 4,27 – 4,23 (m, 1H), 4,09 - 3,98 (m, 3H), 3,73 - 3,44 (m, 4H), 3,34 - 3,19 (m, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 2,99 – 2,93 (m, 1H), 2,77 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,16 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 1,98 (s, 3H), 1,19 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1334] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico. Uma mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra- hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoato de etila (780 mg, 1,22 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (11 mL, 11 mmol), e THF (11 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adici- onada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (720 mg, 97%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O5S, 612,2; m/z encontrada, 613,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,61 (s, 1H), 8,33 – 8,30 (m, 1H), 8,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,08 – 8,04 (m, 1H), 7,28 – 7,19 (m, 1H), 7,18 – 7,06 (m, 2H), 6,96 – 6,83 (m, 2H), 4,99 – 4,88 (m, 1H), 4,63 (dt, J = 12,6, 3,6 Hz, 1H), 4,56 – 4,24 (m, 4H), 4,10 (dt, J = 11,2, 3,5 Hz, 1H), 3,79 – 3,52 (m, 4H), 3,28 – 3,20 (m, 1H), 3,26 – 3,17 (m, 1H), 3,19 – 3,12 (m, 1H), 2,78 (s, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,19 (d, J = 2,7 Hz, 3H). Exemplo 461: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[1335] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra- hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico (Exemplo 460, 720 mg) foi separada por SFC qui- ral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel isocrática: 60% de CO2, 40% iPrOH) para produzir dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (331 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O5S, 612,2; m/z encontrada, 613,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,34 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,17 – 7,09 (m, 1H), 7,03 – 6,89 (m, 3H), 4,94 (dd, J = 9,8, 6,0 Hz, 1H), 4,73 – 4,63 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,56 – 4,46 (m, 2H), 4,33 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,18 (dt, J = 11,4, 3,3 Hz, 1H), 3,84 – 3,66 (m, 4H), 3,32 (dd, J = 13,4, 4,0 Hz, 1H), 3,27 – 3,21 (m, 1H), 3,13 (dd, J = 14,6, 9,8 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 14,6, 6,1 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,22 (s, 3H). Exemplo 462: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxa- zino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)pro- panoico.
[1336] O segundo isômero que eluiu (386 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 461 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O5S, 612,2; m/z encontrada, 613,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (dd, J = 4,6, 1,9 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,22 – 7,12 (m, 2H), 7,07 – 6,99 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,87 – 6,78 (m, 2H), 4,98 (s, 1H), 4,84 (dd, J = 9,5, 6,3 Hz, 1H), 4,61 – 4,51 (m, 1H), 4,39 – 4,35 (m, 2H), 4,22 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,09 – 3,90 (m, 1H), 3,72 – 3,55 (m, 4H), 3,21 (dd, J = 13,3, 4,0 Hz, 1H), 3,16 – 3,11 (m, 1H), 3,04 (dd, J = 14,8, 9,6 Hz, 1H), 2,89 (dd, J = 14,8, 6,3 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 2,11 (s, 3H). Exemplo 463: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1337] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pi- ridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Azodi- carboxilato de di-isopropila (0,41 mL, 2,07 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exem- plo 28, etapa C, 500 mg, 1,24 mmol), 1,1-dióxido de (R)-4-etil-3,4-di- hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina (Intermediário 91, 397 mg, 1,74 mmol), e trifenilfosfina (529 mg, 2,02 mmol) em THF (8,7 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adi- cionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extra- ída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencial- mente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (730 mg, 96%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H33F2N5O5S, 613,2; m/z encontrada, 614,2 [M+H] +. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dt, J = 4,6, 2,2 Hz, 1H), 8,25 – 8,20 (m, 1H), 8,14 (dd, J = 7,3, 3,0 Hz, 1H), 7,58 - 7,37 (m, 1H), 7,31 - 7,22 (m, 1H), 6,83 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1H), 4,96 – 4,91 (m, 1H), 4,43 (dt, J = 14,3, 9,2 Hz, 2H), 4,15 - 4,01 (m, 3H), 3,58 – 3,52 (m, 1H), 3,16 – 3,10 (m, 2H), 3,00 – 2,95 (m, 1H), 2,80 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,39 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,29 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,02 (s, 1H), 1,80 - 1,64 (m, 1H), 1,56 – 1,51 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,15 (td, J = 7,1, 2,2 Hz, 3H), 1,00 (dt, J = 26,7, 7,4 Hz, 3H).
[1338] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3- (3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3-b][1,4.5]oxatiaze- pin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (750 mg, 1,22 mmol), so- lução aquosa de NaOH 1 M (11 mL, 11 mmol), e THF (11 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl
1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extra- ída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na 2SO4, filtradas e con- centradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (650 mg, 91%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C28H29F2N5O5S, 585,6; m/z en- contrada, 586,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,99 (s, 1H), 8,47 (dt, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,27 – 8,21 (m, 1H), 8,15 (dd, J = 7,1, 5,0 Hz, 1H), 7,33 – 7,24 (m, 1H), 7,24 – 7,10 (m, 3H), 7,13 – 7,06 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 7,3, 2,6 Hz, 1H), 4,95 (dt, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 14,4, 9,6 Hz, 1H), 3,59 – 3,51 (m, 1H), 3,23 – 3,14 (m, 1H), 3,17 – 3,10 (m, 1H), 3,09 – 3,02 (m, 1H), 2,75 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,73 – 1,58 (m, 1H), 1,49 – 1,41 (m, 1H), 1,00 – 0,91 (m, 2H), 0,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H). Exemplo 464: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1339] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro- 2H-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 463, 650 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel isocrática: 55% de CO2,
45% de EtOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isô- mero de eluição (313 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C28H29F2N5O5S, 585,6; m/z encontrada, 586,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1H), 8,25 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,22 – 7,07 (m, 3H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,47 – 4,38 (m, 2H), 4,12 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,73 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 14,9, 10,9 Hz, 1H), 3,21 – 3,13 (m, 2H), 3,04 (dd, J = 15,8, 8,7 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,69 (dt, J = 14,7, 7,5 Hz, 1H), 1,55 – 1,51 (m, 1H), 0,99 (t, J = 7,3 Hz, 3H). Exemplo 465: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1340] O segundo isômero que eluiu (297 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 464 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C28H29F2N5O5S, 585,6; m/z encontrada, 586,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,99 (s, 1H), 8,47 (dt, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,27 – 8,21 (m, 1H), 8,15 (dd, J = 7,1, 5,0 Hz, 1H), 7,33 – 7,24 (m, 1H), 7,24 – 7,10 (m, 3H), 7,13 – 7,06 (m, 1H), 6,91 (dd, J = 7,3, 2,6 Hz, 1H), 4,95 (dt, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 4,43 (t, J = 14,4 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 14,4, 9,6 Hz, 1H), 3,59 – 3,52 (m, 1H), 3,23 – 3,14 (m, 1H), 3,17 – 3,10 (m, 1H), 3,09 – 3,02 (m, 1H), 2,75 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,73 – 1,58 (m, 1H), 1,49 – 1,43 (m, 1H), 1,00 – 0,91 (m, 2H), 0,91 (d, J = 7,4 Hz, 1H).
Exemplo 466: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'- oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1341] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'- oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,33 mL, 1,66 mmol) foi adicionado a 3-(3-(difluorome- til)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfe- nil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 400 mg, 0,99 mmol), 1,1- dióxido de 2,3-di-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] (Intermediário 7, 335 mg, 1,39 mmol), e trifenilfosfina (385 mg, 1,47 mmol) em THF (7,0 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (550 mg, 89%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C31H32F2N4O6S, 626,2; m/z encontrada, 627,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,82 (dt, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,54 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,23 (m, 3H), 7,19 - 7,05 (m, 4H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 10,6, 7,6 Hz, 2H), 4,30 - 4,21 (m, 3H), 4,13 - 3,99 (m, 2H), 3,76 -
3,63 (m, 2H), 3,12 (dd, J = 15,8, 7,1 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 15,8, 8,6 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,14 (td, J = 7,1, 1,7 Hz, 3H).
[1342] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'- oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1,1- dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)- 4-metilfenil)propanoato de etila (550 mg, 0,88 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (8,1 mL, 8,1 mmol), e THF (8,1 mL) foi agitada à tempe- ratura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na 2SO4, filtradas e con- centradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (500 mg, 95%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C29H28F2N4O6S, 598,2; m/z en- contrada, 599,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,42 (m, 3H), 7,35 (td, J = 7,6, 3,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,18 (m, 1H), 7,15 - 6,98 (m, 1H), 6,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,83 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 9,5, 7,6 Hz, 2H), 4,33 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 3H), 4,04 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,61 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 15,3, 8,4 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 15,2, 7,4 Hz, 1H), 2,63 (s, 3H), 2,18 (s, 3H). Exemplo 467: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'- oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1343] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-es- piro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfe- nil)propanoico (Exemplo 466, 500 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel isocrática: 55% de CO2, 45% de EtOH) para fornecer dois enantiômeros.
O pri- meiro isômero de eluição (199 mg) foi adicionalmente purificado por cro- matografia líquida preparativa (fase estacionária: sílica irregular exposta 24 g, fase móvel: Gradiente a partir de 90% de DCM, 10% de MeOH a 85% de DCM, 15% de MeOH) para fornecer o isômero (172 mg) que foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C29H28F2N4O6S, 598,2; m/z encontrada, 599,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,39 – 7,26 (m, 3H), 7,21 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,42 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 13,4 Hz, 3H), 3,80 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,76 – 3,68 (m, 1H), 3,06 (s, 1H), 2,93 (s, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,25 (s, 3H). Exemplo 468: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'- oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1344] O segundo isômero que eluiu (209 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 467 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C29H28F2N4O6S, 598,6; m/z encontrada, 599,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,33 – 7,07 (m, 3H), 7,04 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 4,48 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,34 – 4,23 (m, 3H), 3,82 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,76 – 3,69 (m, 1H), 3,12 (dd, J = 14,9, 9,1 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 14,9, 6,8 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,28 (s, 3H). Exemplo 469: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1345] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxati- azepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Azodicarboxi- lato de di-isopropila (0,33 mL, 1,66 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 400 mg, 0,99 mmol), 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 59, 337 mg, 1,39 mmol), e trifenilfosfina (385 mg, 1,47 mmol) em THF (7,0 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente or- gânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cro- matografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexa- nos) para produzir o composto do título (540 mg, 87%) como uma es- puma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H31F2N5O6S, 627,2; m/z encontrada, 628,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,47 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,63 - 7,53 (m, 2H), 7,50 - 7,32 (m, 3H), 7,30 - 7,18 (m, 1H), 7,14 - 6,98 (m, 4H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 7,6, 6,2 Hz, 2H), 4,37 - 4,23 (m, 2H), 3,77 - 3,63 (m, 1H), 3,06 (dd, J = 15,8, 7,2 Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 15,8, 8,6 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1346] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mis- tura contendo 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiaze- pin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (540 mg, 0,86 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (8 mL, 8 mmol), e THF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (480 mg, 93%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C28H27F2N5O6S, 599,2; m/z encontrada, 600,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,58 (s, 1H), 8,52 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,36 – 7,29 (m, 1H), 7,22 – 7,02 (m, 4H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,67 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,36 – 4,25 (m, 3H), 3,84 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 15,5, 8,1 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 15,5, 7,7 Hz, 1H), 2,71 (s, 3H), 2,24 (s, 3H). Exemplo 470: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1347] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-[oxetano-3,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 469, 480 mg,) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel isocrática: 55% de CO2, 45% de EtOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (223 mg) foi adicionalmente purificado por cromatografia líquida preparativa (fase estacionária: sílica irregular exposta 24 g, fase móvel: Gradiente a partir de 90% de DCM, 10% de MeOH a 85% de DCM, 15% de MeOH) para fornecer o isômero (213 mg) que foi designado (*S). MS
(ESI): massa calculada para C28H27F2N5O6S, 599,2; m/z encontrada, 600,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,29 – 7,16 (m, 1H), 7,13 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,30 – 4,23 (m, 3H), 3,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). Exemplo 471: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1348] O segundo isômero que eluiu (202 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 470 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C28H27F2N5O6S, 599,2; m/z encontrada, 600,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,56 (dd, J = 5,0, 1,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 – 7,31 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,21 – 7,10 (m, 1H), 7,05 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,95 – 4,87 (m, 1H), 4,76 (dd, J = 10,3, 7,7 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,41 – 4,31 (m, 3H), 3,89 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,83 – 3,68 (m, 2H), 3,13 (dd, J = 15,0, 9,2 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 15,0, 6,7 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Exemplo 472: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1349] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila.
Azodicarboxilato de di-isopropila (0,33 mL, 1,66 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propano- ato de etila (Exemplo 28, etapa C, 400 mg, 0,99 mmol), 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 5, 224 mg, 0,99 mmol), e trifenilfosfina (414 mg, 1,58 mmol) em THF (13 mL) à temperatura ambiente.
Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura.
A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (550 mg, 91%) como uma espuma branca.
MS (ESI): massa calculada para C30H31F2N5O5S, 611,2; m/z encontrada, 612,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,43 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 - 7,60 (m, 1H), 7,58 - 7,40 (m, 1H), 7,36 - 7,27 (m, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,91 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,30 (s, 1H), 4,07 (dq, J = 16,2, 7,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,12 (dd, J = 15,9, 7,3 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 15,9, 8,5 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,23 – 1,17 (m, 5H), 0,60 - 0,48 (m,
2H).
[1350] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mis- tura contendo 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatia- zepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (550 mg, 0,90 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (8,3 mL, 8,3 mmol), THF (8,3 mL) e etanol (0,05 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi sepa- rada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram com- binadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (520 mg, 99%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C28H27F2N5O5S, 583,3; m/z encontrada, 584,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,18 (s, 1H), 8,44 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 – 7,30 (m, 1H), 7,16 – 7,08 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,37 – 4,26 (m, 2H), 3,49 (d, J = 18,5 Hz, 2H), 3,17 (dd, J = 15,9, 7,1 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 15,9, 8,5 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,06 (s, 2H), 0,53 – 0,43 (m, 2H). Exemplo 473: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1351] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 472, 520 mg,) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel isocrática: 55% de CO2, 45% de EtOH) para fornecer dois enantiômeros.
O primeiro isômero de eluição (254 mg) foi adicionalmente purificado por cromatografia líquida preparativa (fase estacionária: sílica irregular exposta 40 g, fase móvel: Gradiente a partir de 90% de DCM, 10% de MeOH a 80% de DCM, 20% de MeOH) para fornecer o isômero (235 mg) que foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C28H27F2N5O5S, 583,3; m/z encontrada, 584,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 5,1, 1,9 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,29 – 7,16 (m, 1H), 7,13 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,82 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 4,61 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 4,35 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,30 – 4,23 (m, 3H), 3,77 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,00 (s, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,16 (s, 3H). Exemplo 474: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1352] O segundo isômero que eluiu (202 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 473 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C28H27F2N5O5S, 583,3; m/z encontrada, 584,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 – 7,30 (m, 1H), 7,12 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,06 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 15,9, 7,0 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 15,8, 8,5 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,24 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 1,09 – 1,02 (m, 2H), 0,57 – 0,50 (m, 2H). Exemplo 475: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1353] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropi- rido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoato de etila. DBAD (347 mg, 1,51 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)- 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 400 mg, 0,99 mmol), 5,5-dióxido de (*S)-7a-metil-6,7,7a,8,9,10-hexa-
hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 39, 326 mg, 1,29 mmol) e trifenilfosfina (403 mg, 1,54 mmol) em THF (12 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adi- cionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extra- ída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi pu- rificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (500 mg, 79%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H36F2N6O4S, 638,9; m/z encontrada, 638,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,41 - 8,32 (m, 1H), 8,12 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,31 - 7,27 (m, 1H), 7,23 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,03 (m, 2H), 6,95 - 6,85 (m, 3H), 4,26 (dd, J = 21,6, 15,5 Hz, 1H), 4,16 - 4,02 (m, 4H), 3,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,90 - 2,77 (m, 4H), 2,24 (d, J = 10,2 Hz, 4H), 2,02 (s, 3H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 (td, J = 7,1, 2,5 Hz, 3H), 0,84 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
[1354] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propa- noico. Uma mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)- il)metil)fenil)propanoato de etila (500 mg, 0,78 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (7,2 mL, 7,2 mmol), THF (7,2 mL) e etanol (0,05 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (440 mg, 92%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O4S, 610,2; m/z encontrada, 611,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 8,16 (dd, J = 13,6, 7,4 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 14,8 Hz, 2H), 7,15 - 7,02 (m, 3H), 6,92 (dt, J = 13,4, 7,2 Hz, 2H), 5,85 (s, 1H), 4,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,78 (t, J = 15,8 Hz, 1H), 4,30 – 4,22 (m, 1H), 3,93 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,57 (s, 1H), 3,21 - 3,10 (m, 1H), 3,04 (s, 1H), 2,84 – 2,80 (m, 3H), 2,26 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 1,88 (d, J = 19,7 Hz, 3H), 1,79 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 0,86 (d, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 476: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propa- noico.
[1355] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 475, 440 mg) foi separada por SFC qui- ral (fase estacionária: Chiralpak IA 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel isocrá- tica: 60% de CO2, 40% de EtOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (195 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O4S, 610,2; m/z encontrada, 611,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (dd, J = 4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,11
– 7,99 (m, 2H), 7,31 – 7,17 (m, 2H), 7,18 – 7,02 (m, 1H), 7,05 – 6,91 (m, 2H), 6,90 – 6,76 (m, 2H), 5,85 (s, 1H), 4,90 (dd, J = 8,9, 6,8 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,89 – 3,82 (m, 1H), 3,71 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,49 – 3,45 (m, 1H), 3,14 (dd, J = 16,0, 6,8 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,0, 8,9 Hz, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,84 – 1,68 (m, 4H), 0,78 (s, 3H). Exemplo 477: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hi- dropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propa- noico.
[1356] O segundo isômero que eluiu (202 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 476 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O4S, 610,2; m/z encontrada, 611,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,23 – 8,11 (m, 2H), 7,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,20 – 7,06 (m, 3H), 7,00 – 6,86 (m, 2H), 6,48 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,01 – 4,94 (m, 1H), 4,80 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,27 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,95 – 3,85 (m, 1H), 3,66 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,57 – 3,48 (m, 1H), 3,20 (dd, J = 16,1, 6,8 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 16,1, 8,9 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,80 (dt, J = 8,0, 5,1 Hz, 2H), 1,80 – 1,69 (m, 1H), 1,69 – 1,63 (m, 1H), 0,83 (s, 3H). Exemplo 478: Ácido 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1357] Etapa A: 3-(6-(((*S)-5,5-Dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila.
Azodicarboxilato de di-isopropila (0,15 mL, 0,78 mmol) foi adicio- nado a uma mistura em agitação de 3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Exemplo 33, etapa B, 200 mg, 0,47 mmol), 5,5-dióxido de (*S)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 2, 170 mg, 0,67 mmol) e trifenilfosfina (184 mg, 0,70 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente.
Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados.
A mistura bifásica foi separada.
A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Essas extrações resul- taram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura.
A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (311 mg, 99%) como uma espuma branca.
MS (ESI): massa calculada para C31H34F3N7O4S, 657,8; m/z encontrada, 657,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,25 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,03 - 7,93 (m, 2H), 7,39 – 7,33 (m, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 5,00 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,71 - 4,56 (m, 2H), 4,38 - 4,22 (m, 2H), 4,11 - 3,95 (m, 2H), 3,59 - 3,31 (m, 4H), 3,07 – 3,00 (m, 1H), 2,88 - 2,84 (m, 3H), 2,29 – 2,21 (m, 1H), 1,99 (s, 2H), 1,81 - 1,60 (m, 4H), 1,57 – 1,50 (m, 2H), 1,39 (tt, J = 10,5, 4,7 Hz, 1H), 1,12 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1358] Etapa B: Ácido 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
Uma mistura contendo 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (311 mg, 0,47 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (4,4 mL, 4,4 mmol), THF (4,4 mL) e etanol (0,03 mL) foi agitada à temperatura ambi- ente de um dia para o outro.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura.
As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% MeOH / DCM) para fornecer o composto do título (296 mg, 99%) como uma espuma branca.
Essa espuma foi adicionalmente purificada através de cromatografia li- quida preparativa (fase estacionária: sílica irregular exposta 40 g, fase móvel: 94% de DCM, 6% de MeOH) para fornecer o composto do título como uma espuma branca (286 mg). MS (ESI): massa calculada para C29H30F3N7O4S, 629,2; m/z encontrada, 629,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,33 – 8,30 (m, 1H), 8,09 – 8,03 (m, 1H), 7,99 (dd, J = 14,1, 7,2 Hz, 1H), 7,47 – 7,38 (m, 1H), 7,28 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,10 – 7,00 (m, 1H), 6,86 – 6,82 (m, 1H), 5,08 – 4,99 (m, 1H), 4,73 (dd, J = 14,6, 2,7 Hz, 1H), 4,66 (tt, J = 11,4, 5,8 Hz, 1H), 4,39 – 4,26 (m, 2H), 3,64 – 3,35 (m, 5H), 3,09 – 3,05 (m, 1H), 2,87 (d, J = 3,7 Hz, 3H), 2,34 (s, 1H), 2,28 (s, 2H), 1,78 (s, 2H), 1,83 – 1,68 (m, 1H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 479: Ácido (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-
2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1359] A mistura de isômeros de ácido 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 478, 286 mg) foi separada por sepa- rada por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH) para produzir dois diastereoisômeros. O primeiro diastereômero de eluição (124 mg) foi adicionalmente purifi- cado usando-se cromatografia líquida preparativa (fase estacionária: sí- lica exposta irregular 40 g, fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH) para fornecer o diastereômero (117 mg) que foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C29H30F3N7O4S, 629,2; m/z encontrada, 629,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,32 (dd, J = 4,6, 1,9 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,43 – 7,38 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,8, 4,6 Hz, 1H), 5,04 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,64 (dt, J = 10,3, 5,1 Hz, 1H), 4,35 (dd, J = 14,3, 4,2 Hz, 2H), 3,73 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,63 – 3,48 (m, 3H), 3,45 – 3,35 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 16,4, 6,7 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,83 – 1,72 (m, 1H), 1,63 (dd, J = 13,7, 6,5 Hz, 1H), 1,59 – 1,53 (m, 1H), 1,33 – 1,21 (m, 3H). Exemplo 480: Ácido (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propa- noico.
[1360] O segundo diastereômero que eluiu (130 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 479 foi designado (*R). MS (ESI): massa cal- culada para C29H30F3N7O4S, 629,2; m/z encontrada, 629,9 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 8,32 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 – 7,38 (m, 1H), 7,20 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 5,02 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,73 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,63 (dq, J = 14,3, 4,5 Hz, 1H), 4,39 – 4,23 (m, 2H), 3,74 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,54 (t, J = 12,9 Hz, 1H), 3,53 – 3,40 (m, 2H), 3,29 (dd, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 16,4, 7,2 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 1,79 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 1,77 – 1,67 (m, 1H), 1,62 – 1,40 (m, 3H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 1H). Exemplo 481: Ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1361] Etapa A: 3-(6-((1',1'-Dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. DBAD (149 mg, 0,65 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(6- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Exemplo 33, etapa B,
180 mg, 0,43 mmol), 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 5, 96,4 mg, 0,43 mmol), e trifenilfosfina (177 mg, 0,68 mmol) em THF (5,8 mL) à temperatura ambi- ente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de sal- moura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em co- luna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (250 mg, 93%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6O5S, 630,2; m/z encontrada, 630,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,42 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,10 – 7,00 (m, 2H), 4,92 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,09 - 3,92 (m, 2H), 3,71 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,27 (dd, J = 16,1, 8,2 Hz, 1H), 2,91 - 2,73 (m, 4H), 2,36 (s, 3H), 1,18 – 1,10 (m, 5H), 0,94 - 0,86 (m, 1H), 0,80 - 0,70 (m, 1H).
[1362] Etapa B: Ácido 3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-1,4'-pi- rido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-me- til-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. Uma mis- tura contendo 3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (250 mg, 0,40 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (3,7 mL, 3,7 mmol), THF (3,7 mL) e etanol (0,02 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de sal- moura. As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e con- centradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (230 mg, 96%) como uma espuma branca. Essa espuma foi adicionalmente purificada através de cromato- grafia liquida preparativa (fase estacionária: sílica irregular exposta 40 g, fase móvel: 95% de DCM, 5% de MeOH) para fornecer o composto do título como uma espuma branca (220 mg, 92 %). MS (ESI): massa calculada para C27H25F3N6O5S, 602,2; m/z encontrada, 602,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 2H), 4,98 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 16,4, 8,0 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 16,4, 7,0 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,18 (dt, J = 11,8, 6,1 Hz, 1H), 1,09 (dt, J = 11,4, 6,1 Hz, 1H), 0,75 (dt, J = 10,4, 6,5 Hz, 2H). Exemplo 482: Ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1363] A mistura de isômeros de ácido 3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ci- clopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpi-
ridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)pro- panoico (Exemplo 481, 220 mg) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 65% de CO2, 35% de MeOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro enantiômero que eluiu (100 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C27H25F3N6O5S, 602,2; m/z encontrada, 602,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 11,9, 7,5 Hz, 2H), 4,87 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,72 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 2,82 – 2,73 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 0,94 – 0,83 (m, 2H), 0,84 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 0,72 – 0,63 (m, 1H). Exemplo 483: Ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1364] O segundo enantiômero que eluiu (100 mg) da separação qui- ral descrita no Exemplo 482 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C27H25F3N6O5S, 602,2; m/z encontrada, 602,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,37 – 7,27 (m, 1H), 7,25 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,01 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 4,87 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 15,9, 7,5 Hz, 1H), 2,79 – 2,72 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 0,97 – 0,79 (m, 3H), 0,72 – 0,64 (m, 1H).
Exemplo 484: Ácido 3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiaze- pina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluoro- metil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1365] Etapa A: 3-(6-((1',1'-Dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(triflu- orometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Azodicarbo- xilato de di-isopropila (0,17 mL, 0,88 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluo- rometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Exemplo 33, etapa B, 220 mg, 0,52 mmol), 1,1-dióxido de 2,3-di-hidroes- piro[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetano] (Intermediário 7, 0,74 mmol), e trifenilfosfina (203 mg, 0,77 mmol) em THF (6 mL) à temperatura ambi- ente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (310 mg, 92%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O6S, 645,2; m/z encontrada, 645,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,83 (dt, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,64 - 7,37 (m, 4H), 7,33 - 7,21 (m, 1H), 7,22 - 7,10 (m, 2H), 4,99 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,69 (dd, J = 7,2, 2,8 Hz, 2H), 4,65 - 4,55 (m, 1H), 4,52 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,42 - 4,34 (m, 1H), 4,26 (d, J =
14,0 Hz, 1H), 4,11 - 3,88 (m, 3H), 3,72 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,41 (dd, J = 16,2, 8,0 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 16,2, 7,2 Hz, 1H), 2,84 (s, 2H), 2,35 (s, 3H), 1,10 (td, J = 7,1, 1,4 Hz, 3H).
[1366] Etapa B: Ácido 3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxa- tiazepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'- oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (310 mg, 0,48 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (4,4 mL, 4,4 mmol), THF (4,4 mL) e etanol (0,03 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. As fra- ções orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o com- posto do título (292 mg, 98%) como uma espuma branca. Essa espuma foi adicionalmente purificada por cromatografia líquida preparativa (fase estacionária: sílica irregular exposta 40 g, fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH) para fornecer o composto do título (284 mg, 96%). MS (ESI): massa calculada para C28H26F3N5O6S, 617,2; m/z encontrada, 617,8 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,29 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,60 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,50 – 7,39 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 5,04 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 4,72 (dd, J = 7,5, 4,2 Hz, 2H), 4,63 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,46 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 3,98 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,52 – 3,41 (m, 1H),
2,98 (dd, J = 16,3, 6,3 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 485: Ácido (*S)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxati- azepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1367] A mistura de isômeros de ácido 3-(6-((1,1-dióxido-es- piro[b][1,4,5]oxatiazepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 484, 292 mg) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 65% de CO2, 35% de MeOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro enantiômero que eluiu (100 mg) foi de- signado (*S). MS (ESI): massa calculada para C28H26F3N5O6S, 617,2; m/z encontrada, 617,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,43 – 7,27 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 9,1, 7,6 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,94 (dd, J = 9,2, 5,9 Hz, 1H), 4,64 (dd, J = 7,5, 2,1 Hz, 2H), 4,63 – 4,41 (m, 3H), 4,21 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,25 (dd, J = 16,0, 9,3 Hz, 1H), 2,84 – 2,74 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). Exemplo 486: Ácido (*R)-3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxati- azepina-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(tri- fluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1368] O segundo enantiômero que eluiu (100 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 485 foi designado (*R). MS (ESI): massa cal- culada para C28H26F3N5O6S, 617,2; m/z encontrada, 617,8 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 7,88 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,52 (td, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,03 – 6,88 (m, 2H), 5,23 (s, 1H), 4,94 (dd, J = 9,0, 6,0 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,56 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,52 – 4,39 (m, 2H), 4,21 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 2,82 – 2,75 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). Exemplo 487: Ácido 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2-il)pro- panoico.
[1369] Etapa A: 3-(8-Metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piri- din-7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hi- dro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2-il)pro- panoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,08 mL, 0,39 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(6-(hidroximetil)-5-metil- piridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila (Exemplo 33, etapa B, 100 mg, 0,24 mmol), 5,5-
dióxido de (*S)-3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 77, 90 mg, 0,34 mmol), e trife- nilfosfina (92 mg, 0,35 mmol) em THF (3 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifá- sica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (150 mg, 94%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H36F3N7O4S, 671,9; m/z encontrada, 671,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,15 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 11,2, 7,2 Hz, 1H), 7,89 – 7,85 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 12,8, 7,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 10,5, 7,3 Hz, 1H), 7,13 – 7,07 (m, 1H), 5,04 (td, J = 7,5, 5,7 Hz, 1H), 4,75 - 4,54 (m, 2H), 4,39 - 4,26 (m, 2H), 4,18 - 3,98 (m, 1H), 3,63 - 3,35 (m, 4H), 3,14 - 2,88 (m, 4H), 2,35 (s, 1H), 2,29 (d, J = 3,1 Hz, 2H), 2,05 (s, 1H), 1,87 - 1,36 (m, 7H), 1,35 - 1,23 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1370] Etapa B: Ácido 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)piridin-2-il)propanoato de etila (150 mg, 0,22 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (2 mL, 2 mmol), THF (2 mL) e etanol (0,01 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lava- das sequencialmente com água e solução de salmoura. As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% MeOH / DCM) para fornecer o com- posto do título (136 mg, 95%) como uma espuma branca. Essa espu- ma foi adicionalmente purificada através de cromatografia liquida pre- parativa (fase estacionária: sílica irregular exposta 40 g, fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH) para fornecer o composto do título como uma espuma branca (126 mg, 88%). MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O4S, 643,2; m/z encontrada, 643,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 – 8,09 (m, 1H), 7,98 (dd, J = 16,1, 7,2 Hz, 1H), 7,89 – 7,84 (m, 1H), 7,66 – 7,60 (m, 1H), 7,48 – 7,37 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 25,8, 7,8 Hz, 1H), 5,03 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,73 – 4,66 (m, 1H), 4,56 (dt, J = 12,4, 7,1 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,33 – 4,19 (m, 1H), 3,60 – 3,49 (m, 1H), 3,51 – 3,42 (m, 2H), 3,46 – 3,33 (m, 1H), 3,09 – 3,04 (m, 1H), 2,87 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,34 – 2,21 (m, 3H), 1,78 – 1,70 (m, 3H), 1,66 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 2H). Exemplo 488: Ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico.
[1371] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-2- metilfenil)propanoico (Exemplo 487, 126 mg) foi separada por SFC qui- ral (Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 30% de CO2, 70% de MeOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro diastereômero de eluição (44 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O4S, 643,2; m/z encontrada, 643,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,48 – 7,35 (m, 1H), 7,27 – 7,14 (m, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,63 – 4,51 (m, 1H), 4,37 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,26 (dt, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 3,68 – 3,55 (m, 2H), 3,51 (dd, J = 13,2, 3,9 Hz, 1H), 3,44 – 3,38 (m, 1H), 3,07 – 2,92 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,37 – 2,23 (m, 6H), 1,79 – 1,72 (m, 3H), 1,67 – 1,59 (m, 1H), 1,33 – 1,21 (m, 2H). Exemplo 489: Ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico.
[1372] O segundo diastereômero que eluiu (47 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 488 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O4S, 643,2; m/z encontrada, 643,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 12,3, 4,8 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,26 (dt, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 3,59 – 3,50
(m, 1H), 3,49 – 3,43 (m, 2H), 3,26 (dd, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 16,5, 7,2 Hz, 1H), 2,89 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,79 – 1,65 (m, 3H), 1,54 (q, J = 6,7 Hz, 1H), 1,33 – 1,21 (m, 2H). Exemplo 490: Ácido 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico.
[1373] Etapa A: 3-(8-Metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,09 mL, 0,47 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(6-(hidroximetil)- 5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de etila (Exemplo 33, etapa B, 120 mg, 0,28 mmol), 5,5-dióxido de (*R)-3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 117 108 mg, 0,40 mmol), e trifenilfosfina (111 mg, 0,42 mmol) em THF (3 mL) à tempera- tura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (180 mg,
94%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H36F3N7O4S, 671,7; m/z encontrada, 671,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (dt, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 11,0, 7,2 Hz, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,42 (dd, J = 12,8, 7,8 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 10,9, 7,3 Hz, 1H), 7,11 – 7,07 (m, 1H), 5,03 (td, J = 7,5, 5,7 Hz, 1H), 4,75 - 4,53 (m, 1H), 4,38 - 4,25 (m, 2H), 4,17 - 3,97 (m, 2H), 3,62 - 3,34 (m, 4H), 3,22 (dd, J = 13,5, 3,8 Hz, 1H), 3,14 - 2,88 (m, 4H), 2,34 (s, 3H), 2,28 (d, J = 3,1 Hz, 3H), 1,88 - 1,36 (m, 6H), 1,36 - 1,12 (m, 3H).
[1374] Etapa B: Ácido 3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)piridin-2-il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3- metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2-il)propanoato de etila (180 mg, 0,27 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (2,5 mL, 2,5 mmol), THF (2,5 mL) e etanol (0,02 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resul- tante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solu- ção de salmoura. As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (162 mg, 94%) como uma espuma branca. Essa espuma foi adicionalmente purificada por cromatografia líquida preparativa (fase estacionária: sílica irregular ex- posta 40 g, fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH) para fornecer o composto do título como uma espuma branca (152 mg, 88%). MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O4S, 643,2; m/z encontrada, 643,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,15 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 15,1, 7,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 6,3, 2,2 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42 (dd, J = 18,2, 7,8 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,03 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,73 – 4,66 (m, 1H), 4,57 (s, 1H), 4,26 – 4,22 (m, 1H), 3,60 – 3,49 (m, 2H), 3,49 (s, 1H), 3,51 – 3,40 (m, 2H), 3,08 – 3,04 (m, 1H), 2,87 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,34 (s, 1H), 2,34 – 2,22 (m, 4H), 1,43 (s, 2H), 1,20 (t, J = 7,0 Hz, 4H). Exemplo 491: Ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico.
[1375] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-2- metilfenil)propanoico (Exemplo 490, 152 mg) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 30% de CO2, 70% de MeOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro diaste- reômero de eluição (55 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calcu- lada para C30H32F3N7O4S, 643,2; m/z encontrada, 643,9 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H),
7,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,03 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,60 – 4,52 (m, 1H), 4,32 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,25 (dd, J = 13,3, 4,8 Hz, 1H), 3,60 – 3,46 (m, 2H), 3,49 – 3,42 (m, 1H), 3,26 (dd, J = 13,5, 3,7 Hz, 1H), 3,10 (dd, J = 16,4, 7,2 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,42 – 2,23 (m, 5H), 1,80 – 1,66 (m, 1H), 1,55 (dt, J = 12,7, 6,9 Hz, 1H), 1,45 (s, 2H), 1,26 (d, J = 9,0 Hz, 2H). Exemplo 492: Ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico.
[1376] O segundo diastereômero que eluiu (58 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 491 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O4S, 643,2; m/z encontrada, 643,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,95 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 12,2, 5,0 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,18 (dt, J = 13,3, 4,9 Hz, 1H), 3,52 – 3,38 (m, 3H), 3,32 (dt, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 16,8, 6,2 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,28 – 2,14 (m, 5H), 1,74 – 1,61 (m, 3H), 1,45 (s, 1H), 1,24 – 1,11 (m, 2H). Exemplo 493: Ácido 3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1377] Etapa A: 3-(6-((1',1'-Dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Azo- dicarboxilato de di-isopropila (0,08 mL, 0,39 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Exemplo 33, etapa B, 100 mg, 0,24 mmol), 1',1'-dióxido de 2',3'- di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermedi- ário 59, 81 mg, 0,34 mmol), e trifenilfosfina (92,1 mg, 0,35 mmol) em THF (3 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lava- das sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada or- gânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o com- posto do título (70 mg, 46%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6O6S, 646,6; m/z encontrada, 646,9 [M+H]+.
[1378] Etapa B: Ácido 3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-
(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (70 mg, 0,11 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (1 mL, 1 mmol), THF (1 mL) e etanol (0,01 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atin- gir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Es- sas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura.
As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O resíduo foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (53 mg, 79%) como uma espuma branca.
Essa espuma foi adicionalmente purificada atra- vés de cromatografia liquida preparativa (fase estacionária: sílica irre- gular exposta 40 g, fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH) para for- necer o composto do título como uma espuma branca (43 mg, 64%). MS (ESI): massa calculada para C27H25F3N6O6S, 618,2; m/z encontra- da, 618,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,57 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,31 (s, 1H), 5,06 (dd, J = 9,8, 5,4 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,72 – 4,58 (m, 2H), 4,44 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,17 – 4,07 (m, 2H), 3,91 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 16,2, 9,8 Hz, 1H), 2,96 – 2,86 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 494: Ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1379] A mistura de isômeros de ácido 3-(6-((1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico (Exemplo 493, 43 mg) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 30% de CO2, 70% de MeOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro enantiômero que eluiu (21 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C27H25F3N6O6S, 618,2; m/z encontrada, 618,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,57 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,37 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,04 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,31 (s, 1H), 5,06 (dd, J = 9,8, 5,4 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 4,72 – 4,58 (m, 2H), 4,44 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,17 – 4,07 (m, 2H), 3,91 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 16,2, 9,8 Hz, 1H), 2,96 – 2,86 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). Exemplo 495: Ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1380] O segundo enantiômero que eluiu (22 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 494 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C27H25F3N6O6S, 618,2; m/z encontrada, 618,2 [M+H]+.
RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 21,1, 7,5 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 5,03 – 4,94 (m, 1H), 4,80 (dd, J = 12,2, 7,4 Hz, 2H), 4,70 – 4,61 (m, 2H), 4,53 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 4,03 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,65 (q, J = 7,1 Hz, 0H), 3,34 (dd, J = 16,0, 10,4 Hz, 1H), 2,85 – 2,76 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,33 (s, 3H). Exemplo 496: Ácido 3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico.
[1381] Etapa A: 3-(6-(((*S)-3-Fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,12 mL, 0,59 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(6- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Exemplo 33, etapa B, 150 mg, 0,34 mmol), 5,5-dióxido de (*S)-3-fluoro-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 78, 137 mg, 0,50 mmol), e trifenilfosfina (138 mg, 0,53 mmol) em THF (4 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em vá-
rias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgâ- nica foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o compos- to do título (200 mg, 83%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C 31H33F4N7O4S, 675,7; m/z encontrada, 675,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,06 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,7, 1,0 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,64 - 4,40 (m, 3H), 4,35 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,73 (dq, J = 10,4, 6,7 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 13,1, 4,5 Hz, 1H), 3,54 - 3,42 (m, 2H), 3,29 – 3,22 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,59 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,86 - 1,71 (m, 3H), 1,69 – 1,62 (m, 1H), 1,57 - 1,42 (m, 1H), 1,21 (dd, J = 7,4, 6,3 Hz, 4H).
[1382] Etapa B: Ácido 3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(6-(((*S)-3-fluoro- 5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (200 mg, 0,30 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (1,5 mL, 1,5 mmol) e THF (1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o ou- tro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi sepa- rada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de sal- moura. As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e con- centradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (180 mg, 94%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C29H29F4N7O4S, 647,2; m/z encontrada, 647,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 12,0, 7,2 Hz, 1H), 7,80 (td, J = 7,7, 2,9 Hz, 1H), 7,47 – 7,38 (m, 1H), 7,32 – 7,21 (m, 1H), 7,09 – 7,05 (m, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,72 (dd, J = 14,7, 7,0 Hz, 1H), 4,59 – 4,52 (m, 1H), 4,38 – 4,32 (m, 1H), 4,31 – 4,21 (m, 1H), 3,65 – 3,39 (m, 4H), 3,42 – 3,22 (m, 1H), 3,09 – 3,04 (m, 1H), 2,86 (d, J = 3,3 Hz, 3H), 2,33 – 2,27 (m, 3H), 1,82 – 1,65 (m, 3H), 1,67 – 1,48 (m, 1H), 1,47 – 1,38 (m, 1H), 1,22 (s, 1H). Exemplo 497: Ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico.
[1383] A mistura de isômeros de ácido 3-(6-(((*S)-3- -5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 496, 180 mg) foi separada por sepa- rada por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% iPrOH) para fornecer dois diastereômeros. O primei- ro diastereômero de eluição (78 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C29H29F4N7O4S, 647,2; m/z encontrada, 647,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
7,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,49 (dq, J = 10,4, 4,9 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,17 (dt, J = 13,3, 4,8 Hz, 1H), 3,53 – 3,42 (m, 2H), 3,38 (dd, J = 16,2, 7,5 Hz, 1H), 3,29 – 3,23 (m, 1H), 2,93 (dd, J = 16,3, 7,3 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,73 – 1,63 (m, 2H), 1,54 (dd, J = 13,7, 6,5 Hz, 1H), 1,45 (dq, J = 10,7, 5,2, 4,7 Hz, 2H), 1,21 – 1,11 (m, 1H). Exemplo 498: Ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico.
[1384] O segundo diastereômero que eluiu (80 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 497 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C29H29F4N7O4S, 647,2; m/z encontrada, 647,8 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 7,4, 2,9 Hz, 1H), 7,38 - 7,32 (m, 1H), 7,18 - 7,08 (m, 1H), 7,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 12,6, 5,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,14 (m, 2H), 3,95 (dq, J = 12,3, 6,1 Hz, 0H), 3,47 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,35 – 3,30 (m, 2H), 3,24 (dd, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 16,2, 7,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,47 (dq, J = 12,4, 6,2 Hz, 1H), 1,37 – 1,33 (m, 2H), 1,21 - 1,07 (m, 2H). Exemplo 499: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-
il)metil)fenil)propanoico.
[1385] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,20 mL, 1,02 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 250 mg, 0,62 mmol), 5,5-dióxido de (*S)-3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 77, 235 mg, 0,88 mmol), e trifenilfosfina (241 mg, 0,92 mmol) em THF (7 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adi- cionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extra- ída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequenci- almente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para produzir o composto do título (380 mg, 94%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C33H38F2N6O4S, 652,3; m/z encontrada, 652,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 - 8,06 (m, 2H), 7,82 (dt, J = 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,03 (m, 4H), 6,83 (dd, J = 16,5, 7,2 Hz, 1H), 4,91 (q, J = 8,2 Hz, 1H), 4,45 – 4,40 (m, 2H), 4,24 - 3,98 (m, 3H), 3,23 - 3,05 (m, 4H), 2,99 – 2,92 (m, 1H), 2,79 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 2,32 - 2,16 (m, 4H), 1,99 (s,
2H), 1,66 – 1,60 (m, 4H), 1,50 - 1,27 (m, 3H), 1,13 (td, J = 7,1, 2,3 Hz, 3H).
[1386] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoato de etila (380 mg, 0,58 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (5,4 mL, 5,4 mmol), THF (5,4 mL) e etanol (0,03 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atin- gir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Es- sas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o com- posto do título (348 mg, 96%) como uma espuma branca que foi adici- onalmente purificada por LC preparativa (Fase estacionária: sílica ex- posta irregular 40 g, fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH) para fornecer o composto do título como uma espuma branca (338 mg, 93%). MS (ESI): massa calculada para C31H34F2N6O4S, 624,2; m/z en- contrada, 624,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,20 – 8,08 (m, 2H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 – 7,16 (m, 1H), 7,18 – 7,02 (m, 3H), 6,89 (dd, J = 14,2, 7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,95 (q, J = 9,2 Hz, 1H), 4,43 (dd, J = 17,4, 14,5 Hz, 1H), 4,25 – 4,20 (m, 1H), 4,15 – 4,07 (m, 1H), 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,30 – 3,19 (m, 1H), 3,21 – 3,12 (m, 2H), 3,09 – 3,00 (m, 1H), 2,78 (d, J = 10,2 Hz, 3H), 2,33 – 2,19 (m, 6H),
1,61 (dt, J = 12,5, 5,4 Hz, 1H), 1,49 (dt, J = 18,8, 7,2 Hz, 2H), 1,44 – 1,31 (m, 1H), 1,26 (s, 1H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 1H). Exemplo 500: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico.
[1387] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil))propanoico (Exemplo 499, 338 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase mó- vel isocrática: 45% de CO2, 55% de MeOH) para fornecer dois diaste- reoisômeros, O primeiro isômero de eluição (157 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C31H34F2N6O4S, 624,2; m/z en- contrada, 624,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 – 8,02 (m, 2H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 7,08 – 6,95 (m, 2H), 6,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 14,8, 5,5 Hz, 2H), 4,17 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,05 (dt, J = 13,3, 4,8 Hz, 1H), 3,17 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 3,15 (s, 1H), 3,16 – 3,01 (m, 2H), 2,94 (dd, J = 15,9, 8,8 Hz, 1H), 2,69 (s, 3H), 2,18 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,61 – 1,49 (m, 1H), 1,45 – 1,27 (m, 4H), 1,21 – 1,12 (m, 1H). Exemplo 501: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico.
[1388] O segundo isômero que eluiu (145 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 500 foi designado (*R). MS (ESI): massa calcula- da para C31H34F2N6O4S, 624,2; m/z encontrada, 624,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 – 8,03 (m, 2H), 7,79 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,15 – 6,98 (m, 3H), 6,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,38 – 4,32 (m, 2H), 4,11 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,04 (dt, J = 13,3, 4,9 Hz, 1H), 3,11 – 3,07 (m, 3H), 2,94 (s, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,19 (s, 6H), 1,56 (dd, J = 9,9, 5,4 Hz, 2H), 1,43 (s, 1H), 1,36 – 1,22 (m, 1H), 1,18 (s, 1H), 1,16 (d, J = 6,8 Hz, 1H). Exemplo 502: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico.
[1389] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,22 mL, 1,14 mmol) foi adici- onado a uma mistura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 280 mg, 0,69 mmol), 5,5-dióxido de (*R)-3-metil-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 117, 264 mg, 0,99 mmol), e trifenilfosfina (270 mg, 1,03 mmol) em THF (8 mL) à tempera- tura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de eti- la/hexanos) para produzir o composto do título (450 mg, 99%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C33H38F2N6O4S, 652,8; m/z encontrada, 652,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 - 8,04 (m, 2H), 7,85 – 7,80 (m, 1H), 7,18 - 7,02 (m, 4H), 6,83 (dd, J = 17,5, 7,2 Hz, 1H), 4,89 (td, J = 9,0, 6,9 Hz, 1H), 4,46 - 4,32 (m, 2H), 4,23 - 3,96 (m, 4H), 3,26 - 3,03 (m, 4H), 2,99 – 2,96 (m, 1H), 2,77 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 2,28 - 2,14 (m, 3H), 1,97 (s, 3H), 1,70 - 1,26 (m, 3H), 1,26 - 1,03 (m, 6H).
[1390] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- F][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoato de etila (450 mg, 0,69 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (6,4 mL, 6,4 mmol), THF (6,4 mL) e etanol (0,04 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atin- gir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Es-
sas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o com- posto do título (428 mg, 99%) como uma espuma branca que foi adici- onalmente purificada por LC preparativa (Fase estacionária: sílica ex- posta irregular 40 g, fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH) para fornecer o composto do título (418 mg, 97%) como uma espuma bran- ca. MS (ESI): massa calculada para C31H34F2N6O4S, 624,2; m/z encon- trada, 624,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,20 – 8,08 (m, 2H), 7,88 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,24 – 7,16 (m, 1H), 7,18 – 7,02 (m, 3H), 6,89 (dd, J = 14,6, 7,3 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 4,96 (td, J = 9,7, 6,6 Hz, 1H), 4,48 – 4,37 (m, 2H), 4,24 – 4,20 (m, 1H), 4,14 – 4,07 (m, 1H), 3,30 – 3,12 (m, 4H), 3,09 – 3,02 (m, 1H), 2,78 (d, J = 10,8 Hz, 3H), 2,33 – 2,19 (m, 6H), 1,63 – 1,59 (m, 1H), 1,53 – 1,47 (m, 2H), 1,39 – 1,36 (m, 2H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 1H). Exemplo 503: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico.
[1391] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 502, 418 mg) foi purificada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase mó- vel isocrática: 50% de CO2, 50% de EtOH) para produzir dois diastere- oisômeros. O primeiro isômero de eluição (174 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C31H34F2N6O4S, 624,2; m/z encontra- da, 624,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 – 8,13 (m, 2H), 7,90 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 – 7,08 (m, 4H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 4,99 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,52 – 4,39 (m, 2H), 4,23 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,13 (dt, J = 13,2, 4,8 Hz, 1H), 3,19 – 3,12 (m, 4H), 3,05 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,30 (s, 6H), 1,67 – 1,63 (m, 2H), 1,45 – 1,40 (m, 3H), 1,27 (dd, J = 9,2, 6,1 Hz, 1H). Exemplo 504: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico.
[1392] O segundo isômero que eluiu (174 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 503 foi designado (*R). MS (ESI): massa calcula- da para C31H34F2N6O4S, 624,2; m/z encontrada, 624,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 – 8,03 (m, 2H), 7,80 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,15 – 6,96 (m, 4H), 6,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,47 (s, 1H), 4,86 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,40 – 4,28 (m, 2H), 4,17 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,04 (dt, J = 13,2, 4,9 Hz, 1H), 3,23 – 3,13 (m, 2H), 3,09 – 3,02 (m, 2H), 2,96 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,18 (d, J = 6,1 Hz, 6H), 1,59 – 1,53 (m, 2H), 1,38 – 1,33 (m, 1H), 1,30 (s, 2H), 1,26 (s, 1H). Exemplo 505: Ácido 3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-
metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico.
[1393] Etapa A: 3-(6-(((*S)-3-Fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de etila. Uma solução de LDA (1,07 mL, 2 M em THF / heptano / etilbenzeno, 2,13 mmol) foi adicionada por goteja- mento a -78 °C a 3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila (Exemplo 496, etapa A, 1,20 g, 1,78 mmol) em THF (23 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 0,5 hora. Iodo- metano (0,44 mL, 7,10 mmol) foi adicionado por gotejamento e a solu- ção resultante foi aquecida até a temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A mistura foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 30% de DCM/EtOAc) para fornecer o com- posto do título (450 mg, 37%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H35F4N7O4S, 689,2; m/z encontrada, 689,9 [M+H]+.
[1394] Etapa B: Ácido 3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-
il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
Uma mistura contendo 3-(6- (((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (110 mg, 0,16 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (1,5 mL, 1,5 mmol), THF (1,5 mL) e etanol (0,05 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultan- te foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Es- sas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura.
As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O resíduo foi purifica- do por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de DCM/MeOH) para fornecer o composto do título (100 mg, 95%) como uma espuma branca.
Essa espuma foi adicionalmente purificada por cromatografia líquida preparativa (fase estacionária: sílica irregular exposta 40 g, fase móvel: 97% de DCM, 3% de MeOH) para fornecer o composto do título (100 mg, 95%) como uma espuma branca.
MS (ESI): massa calculada para C30H31F4N7O4S, 661,2; m/z encontrada, 661,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,22 (dd, J = 3,0, 2,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 15,1, 7,3 Hz, 1H), 7,88 – 7,76 (m, 2H), 7,49 – 7,44 (m, 1H), 7,15 (dd, J = 15,1, 7,7 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,75 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,66 – 4,55 (m, 2H), 4,44 – 4,24 (m, 2H), 3,86 – 3,69 (m, 1H), 3,59 – 3,47 (m, 2H), 3,49 – 3,34 (m, 1H), 2,78 (d, J = 10,0 Hz, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,81 (dt, J = 13,9, 7,0 Hz, 2H), 1,73 – 1,49 (m, 3H), 1,31 – 1,12 (m, 4H). Exemplo 506: Ácido (3*S)-3-(6-(((S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1395] A mistura de isômeros de ácido 3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 505, 100 mg) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 30% de CO2, 70% de MeOH) para fornecer dois enantiôme- ros. O primeiro diastereômero de eluição (40 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C30H31F4N7O4S, 661,2; m/z encontrada, 661,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,83 (dd, J = 7,4, 2,9 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,47 – 7,41 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,73 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,64 – 4,52 (m, 2H), 4,40 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,28 (dt, J = 13,4, 4,8 Hz, 1H), 3,79 – 3,69 (m, 1H), 3,58 (t, J = 4,5 Hz, 1H), 3,55 – 3,43 (m, 1H), 3,39 – 3,32 (m, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,87 – 1,71 (m, 2H), 1,65 (dq, J = 12,2, 6,1 Hz, 2H), 1,57 – 1,51 (m, 2H), 1,29 – 1,12 (m, 3H). Exemplo 507: Ácido (3*R)-3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1396] O segundo isômero que eluiu (50 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 506 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H31F4N7O4S, 661,2; m/z encontrada, 661,9 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,68 (s, 1H), 4,72 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,57 (t, J = 9,8 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,27 (dt, J = 13,3, 4,7 Hz, 1H), 3,74 (dq, J = 10,4, 6,7 Hz, 1H), 3,61 – 3,58 (m, 1H), 3,54 – 3,41 (m, 1H), 3,39 – 3,35 (m, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,84 – 1,76 (m, 2H), 1,79 – 1,70 (m, 1H), 1,74 – 1,56 (m, 1H), 1,58 – 1,46 (m, 2H), 1,18 (d, J = 6,8 Hz, 3H). Exemplo 508: Ácido 3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1397] Etapa A: 3-(6-((8'-Fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,38 mL, 1,95 mmol) foi adicio- nado a uma mistura em agitação de 3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Exemplo 33, etapa B, 500 mg, 1,18 mmol), 1',1'-dióxido de 8'- fluoro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 80, 411 mg, 1,68 mmol), e trifenil- fosfina (460 mg, 1,76 mmol) em THF (13 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bi- fásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de eti- la. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solu- ção de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de eti- la/hexanos) para produzir o composto do título (700 mg, 91%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C29H28F4N6O5S, 648,2; m/z encontrada, 649,2 [M+H]+. RMN 1R (500 MHz, CDCl3) δ 8,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,02 - 7,85 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,09 – 7,05 (m, 2H), 4,95 (dd, J = 8,1, 7,0 Hz, 1H), 4,55 - 4,33 (m, 2H), 4,13 - 3,95 (m, 3H), 3,29 (dd, J = 16,1, 8,2 Hz, 1H), 2,93 - 2,74 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,00 (s, 2H), 1,28 - 1,04 (m, 3H), 0,91 – 0,88 (m, 2H), 0,82 - 0,69 (m, 2H).
[1398] Etapa B: Ácido 3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(6-((8'-fluoro-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de etila (700 mg, 1,08 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (10 mL, 10 mmol) e THF (10 mL) foi agitada à tempera- tura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (657 mg, 98%) como uma espuma branca. Essa espuma foi adicionalmente pu- rificada por cromatografia líquida preparativa (fase estacionária: Merck 15 a 40 µm 50 g, irregular, fase móvel: 0,4% de H2O, 95% de DCM, 5% de MeOH) para fornecer o composto do título (537 mg, 80%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C27H24F4N6O5S, 620,6; m/z encontrada, 621,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,73 (s, 1H), 8,30 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,04 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 – 7,42 (m, 1H), 7,08 (dd, J = 15,3, 7,6 Hz, 2H), 4,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,80 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 3,40 (dd, J = 16,4, 8,1 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 16,4, 6,9 Hz, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 1,28 – 1,16 (m, 1H), 1,18 – 1,10 (m, 1H), 0,99 – 0,90 (m, 1H), 0,76 (dt, J = 10,7, 6,3 Hz, 1H). Exemplo 509: Ácido (*S)-3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico.
[1399] A mistura de isômeros de ácido 3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-
5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 508, 537 mg) foi separada por SFC quiral (Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro enantiô- mero que eluiu (233 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calcula- da para C27H24F4N6O5S, 620,6; m/z encontrada, 621,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 6,4, 3,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,49 – 7,44 (m, 1H), 7,09 – 7,05 (m, 2H), 5,99 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,40 (dd, J = 16,4, 8,0 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 16,4, 7,0 Hz, 1H), 2,83 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,26 – 1,22 (m, 1H), 1,11 (dt, J = 11,4, 6,4 Hz, 1H), 0,96 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 0,73 (dt, J = 10,7, 6,6 Hz, 1H). Exemplo 510: Ácido (*R)-3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico.
[1400] O segundo enantiômero que eluiu (225 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 509 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C27H24F4N6O5S, 620,6; m/z encontrada, 621,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 2H), 4,99 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 4,59 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 3,83 (s, 1H), 3,40 (dd, J = 16,4, 8,0 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 16,4, 6,9 Hz, 1H),
2,84 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,29 – 1,20 (m, 1H), 1,12 (dt, J = 11,5, 6,5 Hz, 1H), 0,96 (s, 1H), 0,73 (dt, J = 10,7, 6,6 Hz, 1H). Exemplo 511: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico.
[1401] Etapa A: (*S)-3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,40 mL, 2,04 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de (*S)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Intermediário 167, 500 mg, 1,24 mmol), 5,5-dióxido de (*S)-3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 78, 478 mg, 1,76 mmol), e trifenilfosfina (482 mg, 1,84 mmol) em THF (14 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas se- quencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (750 mg, 92%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H35F6N6O4S, 656,7; m/z encontrada, 656,9 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,19 - 8,12 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,07 (m, 3H), 6,86 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,93 (dd, J = 8,8, 6,9 Hz, 1H), 4,49 - 4,39 (m, 2H), 4,24 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,18 - 4,03 (m, 4H), 3,30 - 3,08 (m, 4H), 3,01 (dd, J = 15,9, 8,8 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,79 - 1,56 (m, 3H), 1,58 - 1,32 (m, 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1402] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mistura contendo (*S)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-3- fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- F][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (550 mg, 0,84 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (7,7 mL, 7,7 mmol) e THF (7,7 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Ace- tato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combi- nadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para produzir o composto do título (504 mg, 95%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O4S, 628,7; m/z encontrada, 629,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,60 (s, 1H), 8,22 - 8,12 (m, 2H), 7,80 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 7,23 - 7,06 (m, 4H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,96 (dd, J = 9,1, 6,6 Hz, 1H), 4,47 - 4,34 (m, 2H), 4,26 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,11 (dt, J = 13,4, 5,0 Hz, 1H), 3,33 - 3,03 (m, 5H), 2,77 (s, 3H),
2,25 (s, 3H), 1,77 - 1,56 (m, 2H), 1,55 - 1,31 (m, 3H). Exemplo 512: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico.
[1403] Etapa A: (*S)-3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,40 mL, 2,04 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de (*S)-3- (3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Intermediário 167, 500 mg, 1,24 mmol), 5,5-dióxido de (*S)-3-fluoro-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 79, 478 mg, 1,76 mmol), e trifenilfosfina (482 mg, 1,84 mmol) em THF (14 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquo- sa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgâ- nica foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o compos- to do título (600 mg, 74%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C 32H35F6N6O4S, 656,7; m/z encontrada, 657,3
[M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,16 - 8,10 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 7,4, 2,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,05 (m, 4H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 8,8, 6,9 Hz, 1H), 4,48 - 4,32 (m, 2H), 4,22 - 3,96 (m, 5H), 3,24 - 3,05 (m, 4H), 2,99 (dd, J = 15,8, 8,9 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,72 - 1,48 (m, 2H), 1,46 - 1,05 (m, 6H).
[1404] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mistura contendo (*S)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-3-fluoro- 5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- F][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (600 mg, 0,91 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (8,4 mL, 8,4 mmol) e THF (8,4 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. So- lução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combina- das, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (550 mg, 96%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O4S, 628,7; m/z encontrada, 629,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,44 (s, 1H), 8,19 - 8,11 (m, 2H), 7,79 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,08 (m, 4H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,29 (s, 1H), 4,97 (dd, J = 9,1, 6,5 Hz, 1H), 4,50 - 4,34 (m, 2H), 4,25 - 4,03 (m, 2H), 3,32 - 3,02 (m, 5H), 2,78 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,72 - 1,53 (m, 2H), 1,48 - 1,20 (m, 3H). Exemplo 513: Ácido (3*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico.
[1405] Etapa A: (3*S)-2-Metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,77 mL, 3,91 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (In- termediário 26, 1,00 g, 2,37 mmol), 5,5-dióxido de (*S)-3 metil- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 77, 901 mg, 3,37 mmol), e trifenilfosfina (923 mg, 3,52 mmol) em THF (27 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combi- nadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em colu- na flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para forne- cer o composto do título (1,3 g, 82%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C 33H37F3N6O4S, 670,8; m/z encontrada, 671,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,13 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,21 -
7,09 (m, 2H), 7,07 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 4,53 - 4,35 (m, 2H), 4,29 - 3,99 (m, 4H), 3,32 - 2,96 (m, 5H), 2,84 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 8,5 Hz, 6H), 1,81 - 1,60 (m, 3H), 1,59 - 1,37 (m, 3H), 1,23 – 1,18 (m, 3H).
[1406] Etapa B: (3*S)-3-(8-Etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoato de etila. Uma solução de LDA (2,91 mL, 1 M em hexano / THF, 2,91 mmol) foi adicionada por gotejamento a -78 °C a (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-F][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (1,30 g, 1,94 mmol) em THF (25 mL) e a mistura resultante foi agitada du- rante 0,5 hora. Iodometano (0,24 mL, 3,88 mmol) foi adicionado por gotejamento e a solução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A mistura foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e a ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combi- nadas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 30% de DCM/EtOAc) para fornecer o composto do título (150 mg, 11%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C 35H41F3N6O4S, 698,8; m/z encontrada, 699,3 [M+H]+.
[1407] Etapa C: Ácido (3*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico. A mistura contendo (3*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2-metil- 3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-
dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoato de etila (150 mg, 0,21 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (2 mL, 2 mmol) e THF (2 mL) foi agitada a 50 °C de um dia para o outro. Solução aquo- sa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lava- das sequencialmente com água e solução de salmoura. As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (113 mg, 79%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C33H37F3N6O4S, 670,8; m/z encontrada, 671,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 7,20 - 7,12 (m, 2H), 4,51 - 4,40 (m, 3H), 4,24 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 1H), 3,38 - 3,17 (m, 6H), 2,26 (d, J = 18,9 Hz, 6H), 2,05 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 1,77 - 1,60 (m, 3H), 1,56 - 1,46 (m, 1H), 1,46 - 1,29 (m, 2H), 1,30 - 1,23 (m, 6H). Exemplo 514: Ácido (3*S)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1408] Etapa A: (3*S)-2-Metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-
f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Uma solução de LDA (2,91 mL, 1 M em hexano / THF, 2,91 mmol) foi adicionada por gotejamento a -78°C a (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-F][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila (Exemplo 513, etapa A, 1,30 g, 1,94 mmol) em THF (25 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 0,5 hora. Iodo- metano (0,24 mL, 3,88 mmol) foi adicionado por gotejamento e a solu- ção resultante foi aquecida até a temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A mistura foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a se- cura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 30% de DCM/ EtOAc) para fornecer o com- posto do título (200 mg, 15%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C34H39F3N6O4S, 684,8; m/z encontrada, 685,3 [M+H]+.
[1409] Etapa B: Ácido (3*S)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. Uma mistura contendo (3*S)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (200 mg, 0,29 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (2,7 mL, 2,7 mmol) e THF (2,7 mL) foi agitada a 50 °C de um dia para o outro. So- lução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combina- das e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para forne- cer o composto do título (113 mg, 79%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O4S, 656,2; m/z encontra- da, 656,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,17 - 8,12 (m, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 1H), 7,91 - 7,86 (m, 1H), 7,28 - 7,18 (m, 2H), 7,15 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,52 - 4,47 (m, 1H), 4,49 - 4,43 (m, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 4,26 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,19 (dt, J = 13,3, 4,9 Hz, 1H), 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,37 (dq, J = 11,2, 6,7 Hz, 1H), 3,32 - 3,19 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,31 - 2,20 (m, 4H), 1,81 - 1,63 (m, 1H), 1,58 - 1,52 (m, 1H), 1,49 - 1,31 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 515: Ácido (3*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico.
[1410] Etapa A: (3*S)-2-Metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,77 mL, 3,91 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-
(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (In- termediário 26, 1,00 g, 2,37 mmol), 5,5-dióxido de (*R)-3 metil- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 117 901 mg, 3,37 mmol), e trifenilfosfina (923 mg, 3,52 mmol) em THF (27 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combina- das e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (1,4 g, 88%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C33H37F3N6O4S, 670,8; m/z encontrada, 671,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 2,3, 0,9 Hz, 1H), 7,18 - 7,04 (m, 3H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,95 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 2H), 4,25 - 3,99 (m, 4H), 3,25 - 3,06 (m, 4H), 3,00 (dd, J = 15,8, 9,1 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,27 (d, J = 2,9 Hz, 6H), 1,78 - 1,55 (m, 3H), 1,54 - 1,09 (m, 6H).
[1411] Etapa B: (3*S)-3-(8-Etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoato de etila. Uma solução de LDA (3,13 mL, 1 M em hexano / THF, 3,13 mmol) foi adicionada por gotejamento a -78 °C a (*S)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-F][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (1,40 g, 2,09 mmol) em THF (25 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 0,5 hora. Iodometano (0,26 mL, 4,17 mmol) foi adicionado por goteja-
mento e a solução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A mistura foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em vá- rias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentra- das até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC ácida preparativa (0,05% de TFA em água, 0,05% de TFA em acetonitrila) para fornecer o composto do título (300 mg, 21%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C35H41F3N6O4S, 698,3; m/z encontrada, 699,3 [M+H]+.
[1412] Etapa C: Ácido (3*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico. Uma mistura contendo (3*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2-metil- 3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-F][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoato de etila (250 mg, 0,36 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (3,3 mL, 3,3 mmol) e THF (3,3 mL) foi agitada a 50°C de um dia para o outro. So- lução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Aceta- to de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combi- nadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. As frações orgânicas foram secas em Na 2SO4, filtradas e concentra- das até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) pa- ra fornecer o composto do título (133 mg, 48%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C 33H37F3N6O4S, 670,8; m/z encontrada, 671,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 9,33 (s, 2H),
8,13 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,06 - 7,98 (m, 1H), 7,90 - 7,84 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 2H), 4,47 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,45 - 4,35 (m, 2H), 4,34 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,22 - 4,10 (m, 1H), 3,39 - 3,13 (m, 5H), 2,25 (d, J = 17,6 Hz, 6H), 1,75 - 1,63 (m, 1H), 1,64 – 1,61 (m, 1H), 1,54 - 1,45 (m, 1H), 1,39 - 1,36 (m, 2H), 1,29 - 1,20 (m, 5H), 1,17 (d, J = 6,9 Hz, 1H). Exemplo 516: Ácido (*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico.
[1413] Etapa A: (*S)-3-(8-Etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoato de etila. Uma solução de LDA (3,13 mL, 1 M em hexano / THF, 3,13 mmol) foi adicionada por gotejamento a -78°C a (*S)-3-(4-metil-3-(((*R)-3- metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- F][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Exemplo 515, etapa A, 1,40 g, 2,09 mmol) em THF (25 mL) e a mistura resultante foi agitada du- rante 0,5 hora. Iodometano (0,26 mL, 4,17 mmol) foi adicionado por gote- jamento e a solução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A mistura foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC ácida preparativa (0,05% de TFA em água, 0,05% de TFA em acetonitrila) para fornecer o composto do título (70 mg, 5%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C34H39F3N6O4S, 684,8; m/z encontrada, 685,3 [M+H]+.
[1414] Etapa B: Ácido (*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico. Uma mistura contendo (*S)-3-(8-etil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3- metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- F][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoato de etila (70 mg, 0,1 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (0,9 mL, 0,9 mmol) e THF (0,9 mL) foi agitada a 50 °C de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adici- onado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em vá- rias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas se- quencialmente com água e solução de salmoura. As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (33 mg, 49%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa cal- culada para C32H35F3N6O4S, 656,7; m/z encontrada, 657,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,86 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,00 - 4,89 (m, 1H), 4,51 - 4,35 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 14,9, 4,7 Hz, 1H), 4,09 (dt, J = 13,3, 4,9 Hz, 1H), 3,39 - 3,19 (m, 2H), 3,22 - 3,10 (m, 3H), 3,06 - 2,94 (m, 1H), 2,78 (s,
1H), 2,69 (s, 1H), 2,27 (s, 1H), 2,26 (s, 6H), 2,05 (s, 1H), 1,69 - 1,58 (m, 2H), 1,55 - 1,40 (m, 1H), 1,42 - 1,23 (m, 4H). Exemplo 517: Ácido (*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico.
[1415] Etapa A: (*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoato de etila. Uma solução de LDA (2,91 mL, 1 M em hexano / THF, 2,91 mmol) foi adicionada por gotejamento a -78°C a (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-3- metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Exemplo 513, etapa A, 1,30 g, 1,94 mmol) em THF (25 mL) e a mistura resultante foi agitada du- rante 0,5 hora. Iodometano (0,24 mL, 3,88 mmol) foi adicionado por gote- jamento e a solução resultante foi aquecida até a temperatura ambiente durante um período de 2 horas. A mistura foi bruscamente resfriada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 mL) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (15 mL x 3). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC ácida preparativa (0,05% de TFA em água, 0,05% de TFA em acetonitrila) para fornecer o composto do título (80 mg, 6%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C34H39F3N6O4S, 684,8; m/z encontrada,
685,3 [M+H]+.
[1416] Etapa B: Ácido (*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico. Uma mistura contendo (*S)-3-(8-etil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3- metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoato de etila (80 mg, 0,12 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (2,7 mL, 2,7 mmol) e THF (2,7 mL) foi agitada a 50 °C de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adici- onado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em vá- rias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas se- quencialmente com água e solução de salmoura. As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (39 mg, 45%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa cal- culada para C32H35F3N6O4S, 656,2; m/z encontrada, 657,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,17 – 8,12 (m, 1H), 8,06 – 7,99 (m, 1H), 7,91 – 7,86 (m, 1H), 7,28 – 7,18 (m, 2H), 7,15 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,52 – 4,47 (m, 1H), 4,49 – 4,43 (m, 1H), 4,45 – 4,38 (m, 1H), 4,26 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,19 (dt, J = 13,3, 4,9 Hz, 1H), 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,37 (dq, J = 11,2, 6,7 Hz, 1H), 3,32 – 3,19 (m, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,31 – 2,20 (m, 6H), 1,81 – 1,63 (m, 1H), 1,56 – 1,54 (m, 1H), 1,49 – 1,31 (m, 2H), 1,27 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 1,21 (t, J = 7,0 Hz, 3H). Exemplo 518: Ácido 3-(6-((3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-
il)propanoico.
[1417] Etapa A: 3-(6-((3-Cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila. DBAD (303 mg, 1,32 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Exemplo 33, etapa B, 367 mg, 0,87 mmol), 5,5-dióxido de 3- cloro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 152 300 mg, 1,04 mmol) e trifenil- fosfina (343 mg, 1,31 mmol) em THF (11 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bi- fásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de eti- la. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solu- ção de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por croma- tografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer o composto do título (550 mg, 91%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C31H33ClF3N7O4S, 692,2; m/z encontrada, 692,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,06 - 7,97 (m, 2H), 7,44 (dd, J = 13,8, 7,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,18 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 21,0, 7,8 Hz, 1H), 5,05 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,79 - 4,57 (m, 2H), 4,40 - 4,24 (m, 2H), 4,20 - 3,99 (m, 3H), 3,64 - 3,50 (m, 2H), 3,49 - 3,30 (m, 2H), 3,09 –
3,03 (m, 1H), 2,92 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,34 (s, 1H), 2,28 (s, 2H), 1,87 - 1,68 (m, 3H), 1,72 - 1,51 (m, 2H), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1418] Etapa B: Ácido 3-(6-((3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(6-((3-cloro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de etila (550 mg, 0,80 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (2,4 mL, 2,4 mmol) e THF (20 mL) foi agitada à tempera- tura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. As frações orgânicas foram secas em Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (487 mg, 92%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C29H29ClF3N7O4S, 663,2; m/z encontrada, 664,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,87 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 2,3, 1,3 Hz, 1H), 8,05 – 7,95 (m, 2H), 7,48 – 7,31 (m, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 21,3, 7,8 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 14,8, 9,9 Hz, 1H), 4,66 – 4,60 (m, 1H), 4,39 – 4,24 (m, 2H), 3,67 – 3,22 (m, 4H), 3,09 – 3,02 (m, 1H), 2,86 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 2,33 (s, 2H), 2,26 (s, 1H), 1,84 – 1,65 (m, 2H), 1,55 – 1,50 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,0 Hz, 2H). Exemplo 519: Ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-
7-il)propanoico.
[1419] A mistura de 4 diastereômeros de ácido 3-(6-((3-cloro-5,5- dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 518, 487 mg) foi separada usando-se dois métodos de separação qui- ral. A mistura de 4 diastereômeros foi inicialmente submetida ao méto- do de separação quiral VII: SFC quiral (fase estacionária: Daicel Chi- ralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 45% de CO2, 55% de EtOH) para fornecer o Exemplo 519 e o Exemplo 520 e uma mistura dos dois diastereômeros restantes (Exemplo 521 e Exemplo 522). A mistura do Exemplo 521 e do Exemplo 522 foi subsequentemente se- parada com o uso do método de separação quiral VIII: SFC quiral (fa- se estacionária: Daicel Chiralpak IG 5 µm 250 x 20 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de EtOH) para produzir o Exemplo 521 e o Exemplo
522. O método de separação quiral, a ordem de eluição e a estereo- química designada são mostrados abaixo na Tabela 6. Quando a con- figuração estereoquímica é escrita como, por exemplo, (*S, *R), com a primeira configuração, (*S), corresponde à configuração no carbono 3- propanoico e a segunda configuração, (*R), corresponde à estereo- química no sultam. A caracterização de ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-cloro- 5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 519, 92 mg) é como se segue; MS (ESI): massa calculada para
C29H29ClF3N7O4S, 663,2; m/z encontrada, 664,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,03 – 7,97 (m, 2H), 7,43 – 7,37 (m, 1H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,03 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,64 (dt, J = 9,7, 5,2 Hz, 1H), 4,36 – 4,28 (m, 2H), 3,64 – 3,47 (m, 3H), 3,35 (dt, J = 13,8, 7,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,5, 6,6 Hz, 1H), 2,88 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,77 (dt, J = 9,9, 6,0 Hz, 3H), 1,66 – 1,53 (m, 1H), 1,49 (d, J = 17,6 Hz, 1H), 1,27 – 1,21 (m, 1H). Tabela 6: Método de separação quiral, ordem de eluição e estereo- química designada para os Exemplos 519 a 522 Exemplo n° Método de separação quiral/ordem de eluição Configuração 519 Método VII, segunda eluição (*S, *S) 520 Método VII, terceira eluição (*S, *R) 521 Método VIII, primeira eluição (*R, *S) 522 Método VIII, segunda eluição (*R, *R) Exemplo 520: Ácido (*S)-3-(6-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico.
[1420] O composto do título (124 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 519 e na Tabela 6. MS (ESI): massa calculada para C29H29ClF3N7O4S, 663,2; m/z encontrada, 664,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,01 – 7,94 (m, 2H), 7,44 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 4,61 (dq, J = 13,9, 4,5 Hz, 1H), 4,35 – 4,24 (m, 2H), 3,58 – 3,37 (m, 3H), 3,29 (dd, J = 13,4, 3,7 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 16,5, 7,3 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 1,76 (td, J = 10,4, 4,7 Hz, 2H), 1,54 (h, J = 7,7, 6,9 Hz, 1H), 1,45 (tt, J = 10,8, 5,9 Hz,
2H), 1,27 – 1,20 (m, 1H). Exemplo 521: Ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico.
[1421] O composto do título (75 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 519 e na Tabela 6. MS (ESI): massa calculada para C29H29ClF3N7O4S, 663,2; m/z encontrada, 664,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,02 – 7,94 (m, 2H), 7,42 – 7,37 (m, 1H), 7,29 – 7,20 (m, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 11,4, 5,4 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 14,4, 3,3 Hz, 2H), 3,60 – 3,50 (m, 2H), 3,52 – 3,40 (m, 1H), 3,33 (dt, J = 13,8, 7,0 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,2, 7,4 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 1,80 – 1,69 (m, 2H), 1,61 (dd, J = 13,8, 6,7 Hz, 1H), 1,54 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 1,25 (s, 1H), 0,99 (d, J = 5,9 Hz, 1H). Exemplo 522: Ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico.
[1422] O composto do título (141 mg) foi obtido como descrito no Exemplo 519 e na Tabela 6. MS (ESI): massa calculada para C29H29ClF3N7O4S, 663,2; m/z encontrada, 664,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,02 – 7,93 (m, 2H), 7,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,71 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,63 – 4,56 (m, 1H), 4,30 (dt, J = 13,2, 4,7 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 3,52 (t, J = 13,0 Hz, 1H), 3,42 – 3,28 (m, 2H), 3,01 (dd, J = 16,2, 7,8 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,69 (td, J = 10,8, 6,4 Hz, 1H), 1,51 (dd, J = 13,1, 6,4 Hz, 1H), 1,41 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 1,25 (s, 1H), 0,96 (d, J = 5,6 Hz, 2H). Exemplo 523: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico.
[1423] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-terc-butila (DBAD, 368 mg, 1,56 mmol) foi adicionado a uma mistura em agita-
ção de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3- (3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 421 mg, 1,04 mmol), 8-fluoro-2,2',3,3,3',5 ',6'-hexa- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-pirano] 1,1-dióxido (In- termediário 165, 300 mg, 1,04 mmol), e trifenilfosfina (411 mg, 1,57 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combi- nadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em colu- na flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para forne- cer o composto do título (680 mg, 97%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C 33H35F3N4O6S, 672,7; m/z encon- trada, 673,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (dd, J = 7,4, 3,1 Hz, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 3H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,13 - 4,01 (m, 3H), 3,66 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 3,52 - 3,43 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,14 (dd, J = 15,9, 7,1 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 15,9, 8,7 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,67 – 1,61 (m, 2H), 1,42 - 1,32 (m, 2H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1424] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoato de etila (680 mg, 1,01 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (3 mL, 3 mmol) e THF (5 mL) foi agitada à temperatura ambi-
ente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (624 mg, 96%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calcu- lada para C31H31F3N4O6S, 644,2; m/z encontrada, 645,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,87 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,66 – 7,58 (m, 2H), 7,53 (td, J = 7,2, 2,2 Hz, 2H), 7,25 – 7,09 (m, 6H), 6,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,64 (q, J = 10,3 Hz, 2H), 3,50 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,20 (dd, J = 16,0, 7,1 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 16,0, 8,4 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,61 (t, J = 11,8 Hz, 2H). Exemplo 524: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico.
[1425] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5 ',6'- tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico (Exemplo 523, 624 mg) foi separada por SFC qui- ral (fase estacionária: etilpiridina 5 µm 150 x 30 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH) seguido de SFC quiral (fase estacionária: Chi-
ralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de MeOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (261 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C31H31F3N4O6S, 644,2; m/z encontrada, 645,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,57 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 7,26 – 7,16 (m, 3H), 7,19 – 7,05 (m, 3H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,75 – 3,59 (m, 3H), 3,51 (s, 1H), 3,47 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,14 (dd, J = 15,8, 8,3 Hz, 2H), 2,98 (dd, J = 15,7, 7,4 Hz, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,64 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 14,3 Hz, 1H). Exemplo 525: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico.
[1426] O segundo isômero que eluiu (258 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 524 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C31H31F3N4O6S, 644,2; m/z encontrada, 645,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,4, 3,0 Hz, 1H), 7,27 – 7,14 (m, 4H), 7,16 – 7,06 (m, 3H), 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 15,9, 9,2 Hz, 3H), 3,52 (s, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 15,7, 8,4 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 15,4, 7,0 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,65 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,57 (d, J = 14,4 Hz, 1H). Exemplo 526: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1427] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-terc-butila (437 mg, 1,86 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 500 mg, 1,23 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-fluoro-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Inter- mediário 80, 303 mg, 1,24 mmol), e trifenilfosfina (488 mg, 1,86 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lava- das sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada or- gânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o com- posto do título (780 mg, 99%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O5S, 629,7; m/z encontrada, 630,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 6,5, 3,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,08 (m, 2H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 6,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,90 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,07 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 2H), 3,52 (s, 2H), 3,11 (dd, J = 15,8,
7,3 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 15,9, 8,4 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,22 - 1,08 (m, 5H), 0,57 - 0,45 (m, 2H).
[1428] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5 ',6'- tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepina-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoato de etila (780 mg, 1,24 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (12,4 mL, 12,4 mmol) e THF (12,4 mL) foi agitada à tempera- tura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mis- tura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentra- das até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (737 mg, 98%) como uma espuma bran- ca. MS (ESI): massa calculada para C28H26F3N5O5S, 601,2; m/z encon- trada, 602,0 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,26 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,14 – 7,06 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,55 (s, 2H), 3,43 (s, 1H), 3,08 (dd, J = 15,9, 7,0 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 15,9, 8,4 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,25 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,12 (s, 1H), 0,51 (s, 2H). Exemplo 527: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1429] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)propanoico (Exemplo 526, 737 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: etilpiridina 5 µm 150 x 30 mm, fase móvel: 60% de CO2, 40% de MeOH) seguido de SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 55% de CO 2, 45% de metanol) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de elui- ção (309 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C28H26F3N5O5S, 601,2; m/z encontrada, 602,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 30,3 Hz, 1H), 7,15 – 7,04 (m, 3H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 15,9, 7,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,0, 8,5 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,13 (dt, J = 9,6, 5,1 Hz, 1H), 1,10 – 1,02 (m, 1H), 0,49 – 0,44 (m, 2H). Exemplo 528: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico.
[1430] O segundo isômero que eluiu (307 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 527 foi designado (*R). MS (ESI): massa calcula- da para C28H26F3N5O5S, 601,2; m/z encontrada, 602,0 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 1H), 7,20 – 7,16 (m, 1H), 7,15 – 7,04 (m, 3H), 6,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 16,0, 7,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 15,9, 8,5 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,16 – 1,10 (m, 2H), 0,55 – 0,43 (m, 2H). Exemplo 529: Ácido 3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1431] Etapa A: 3-(3-((8'-Cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-terc-butila (1,12 g, 4,87 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 1,21 g, 3,00 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-cloro-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediá- rio 96, 900 mg, 3,45 mmol), e trifenilfosfina (1,28 g, 4,89 mmol) em THF (45 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequenci- almente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de ace- tato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (1,80 g, 93%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H30ClF2N5O5S, 646,1; m/z encontrada, 646,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 – 7,06 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,16 – 4,07 (m, 2H), 4,07 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,14 (dd, J = 15,9, 7,3 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 15,9, 8,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,04 (s, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,25 – 1,14 (m, 4H), 0,62 – 0,52 (m, 2H).
[1432] Etapa B: Ácido 3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila (500 mg, 0,77 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (3 mL, 3 mmol) e THF (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ- nico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e so- lução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (300 mg, 63%) como um óleo. MS (ESI): massa calculada para C28H26ClF2N5O5S, 618,1; m/z encontrada, 618,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,21 (s, 1H), 8,37 (d, J = 2,6 Hz,
1H), 8,23 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 – 7,06 (m, 3H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,53 (s, 2H), 3,18 (dd, J = 16,0, 7,1 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 16,0, 8,5 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,15 – 1,05 (m, 2H), 0,58 – 0,48 (m, 2H). Exemplo 530: Ácido (*S)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1433] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico (Exemplo 529, 300 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 55% de CO2, 45% de EtOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (150 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C28H26ClF2N5O5S, 618,1; m/z encontrada, 618,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 – 7,00 (m, 4H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 16,0, 7,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 16,0, 8,6 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,17 – 1,02 (m, 2H), 0,58 – 0,45 (m, 2H). Exemplo 531: Ácido (*R)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-
4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1434] O segundo isômero que eluiu (150 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 530 foi designado (*R). MS (ESI): massa calcula- da para C28H26ClF2N5O5S, 618,1; m/z encontrada, 618,1 [M+H]+. RMN 1 H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 – 7,03 (m, 4H), 6,81 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 15,9, 7,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 15,9, 8,5 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,13 (dt, J = 10,3, 5,4 Hz, 1H), 1,07 (dt, J = 12,0, 5,3 Hz, 1H), 0,55 – 0,50 (m, 2H). Exemplo 532: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico.
[1435] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-terc-butila (206 mg, 1,30 mmol) foi adicio- nado a uma mistura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 350 mg, 0,87 mmol), 1',1'-dióxido de 8'- fluoro-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 166, 300 mg, 1,04 mmol), e trifenil- fosfina (341 mg, 1,30 mmol) em THF (10 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifá- sica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concen- trada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (550 mg, 94%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H34F3N5O6S, 673,7; m/z encontrada, 674,2 [M+H]+.
[1436] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoato de etila (600 mg, 0,89 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (3,6 mL, 3,6 mmol), THF (4,4 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resul- tante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de eti- la. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâni-
co que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e so- lução de salmoura, secas com Na 2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para forne- cer o composto do título (550 mg, 96%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C 30H30F3N5O6S, 645,2; m/z encon- trada, 646,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,93 (dd, J = 6,3, 3,1 Hz, 1H), 7,23 – 7,07 (m, 4H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,94 (qd, J = 11,9, 6,0 Hz, 2H), 3,66 – 3,59 (m, 1H), 3,50 (d, J = 44,8 Hz, 4H), 3,17 (dd, J = 15,9, 8,1 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 15,9, 7,5 Hz, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,61 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,58 – 1,45 (m, 1H), 1,38 – 1,32 (m, 1H). Exemplo 533: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico.
[1437] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)propanoico (Exemplo 532, 550 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH) para fornecer dois enantiôme- ros. O primeiro isômero de eluição (233 mg) foi designado (*S). MS
(ESI): massa calculada para C30H30F3N5O6S, 645,2; m/z encontrada, 646,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,23 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,15 – 6,96 (m, 4H), 6,77 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 9,4, 6,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,89 – 3,85 (m, 2H), 3,60 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 3,46 (s, 5H), 3,04 (dd, J = 15,6, 9,7 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 15,8, 6,0 Hz, 1H), 2,67 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,39 (s, 1H), 1,20 – 1,11 (m, 1H). Exemplo 534: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico.
[1438] O segundo isômero que eluiu (228 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 533 foi designado (*R). MS (ESI): massa calcula- da para C30H30F3N5O6S, 645,2; m/z encontrada, 646,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,32 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 6,4, 3,1 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 – 7,02 (m, 4H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,9, 6,7 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,02 – 3,89 (m, 2H), 3,72 – 3,68 (m, 1H), 3,58 – 3,52 (m, 3H), 3,16 (dd, J = 15,8, 9,0 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 15,8, 6,7 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,50 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 1,31 (s, 1H), 1,31 – 1,19 (m, J = 6,4 Hz, 1H). Exemplo 535: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1439] Etapa A: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
Azodicar- boxilato de di-isopropila (0,40 mL, 2,04 mmol) foi adicionado a uma mis- tura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, eta- pa C, 500 mg, 1,24 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediá- rio 6, 423 mg, 1,76 mmol), e trifenilfosfina (482 mg, 1,84 mmol) em THF (14 mL) à temperatura ambiente.
Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequenci- almente com água e solução de salmoura.
A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de ace- tato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (770 mg, 99%) como uma espuma branca.
MS (ESI): massa calculada para C31H33F2N5O5S, 625,7; m/z encontrada, 626,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,20 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,01 (m, 3H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 2H), 4,12 - 3,97 (m, 2H), 3,49 (s, 2H), 3,10 (dd, J = 15,9, 7,3 Hz, 1H), 2,98 (dd, J = 15,8, 8,5 Hz, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,70 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,98 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 1,19 – 1,13 (m, 3H), 0,53 - 0,42 (m, 2H).
[1440] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
Uma mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoato de etila (770 mg, 1,23 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (11,3 mL, 11,3 mmol) e THF (11,3 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada.
A camada aquosa foi ex- traída com acetato de etila.
Essas extrações resultaram em várias fra- ções de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequenci- almente com água e solução de salmoura, secas com Na 2SO4, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (720 mg, 98%) como uma espuma branca.
MS (ESI): massa calculada para C29H29F2N5O5S, 597,2; m/z encontrada, 598,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,17 – 7,05 (m, 3H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,43 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,18 (dd, J = 15,9, 7,0 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 15,9, 8,5 Hz, 1H), 2,77 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,12 – 0,99 (m, 1H), 1,05 (s, 1H), 0,46 (s, 2H). Exemplo 536: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1441] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 535, 720 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase mó- vel: 65% de CO2, 35% de EtOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (349 mg) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C29H29F2N5O5S, 597,2; m/z encontrada, 598,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,25 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,21 – 8,04 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,18 (d, J = 39,6 Hz, 1H), 7,14 – 7,05 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 15,8, 7,2 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 15,8, 8,5 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,16 – 0,96 (m, 3H), 0,50 (dt, J = 10,4, 6,1 Hz, 1H), 0,43 (dt, J = 10,6, 6,1 Hz, 1H). Exemplo 537: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1442] O segundo isômero que eluiu (339 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 536 foi designado (*R), MS (ESI): massa calcula- da para C29H29F2N5O5S, 597,2; m/z encontrada, 598,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,25 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,21 – 8,03 (m, 2H), 7,28 – 7,12 (m, 1H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 7,05 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,37 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,43 (s, 1H), 3,13 (dd, J = 15,8, 7,2 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 15,8, 8,4 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,08 – 0,97 (m, 2H), 0,54 – 0,39 (m, 2H). Exemplo 538: Ácido (*S)-3-(4-metil-3-((7'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1443] Etapa A: (*S)-3-(4-Metil-3-((7'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila. DBAD (304 mg, 1,32 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (Inter- mediário 26, 350 mg, 0,83 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Interme- diário 6, 423 mg, 1,76 mmol), e trifenilfosfina (349 mg, 1,33 mmol) em THF (12 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lava-
das sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada or- gânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluen- te: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (530 mg, 99%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa cal- culada para C31H32F3N5O5S, 643,2; m/z encontrada, 644,2 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 - 6,99 (m, 4H), 6,90 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,07 (dq, J = 21,5, 7,1 Hz, 3H), 3,51 (q, J = 15,1, 14,6 Hz, 2H), 3,12 (dd, J = 15,9, 7,1 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 15,9, 8,6 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,02 (s, 1H), 1,27 - 1,08 (m, 6H), 0,64 - 0,49 (m, 2H).
[1444] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico. Uma mis- tura contendo (*S)-3-(4-metil-3-((7'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (530 mg, 0,82 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (7,6 mL, 7,6 mmol) e THF (7,6 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. So- lução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas se- quencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (483 mg, 95%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C29H28F3N5O5S, 615,6; m/z encontrada, 616,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 3H), 7,06 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,97 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,49 - 3,39 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 16,1, 7,0 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 16,1, 8,6 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,15 (dt, J = 12,2, 6,3 Hz, 1H), 1,02 (dt, J = 11,7, 6,2 Hz, 1H), 0,56 – 0,50 (m, 1H), 0,48 - 0,40 (m, 1H). Exemplo 539: Ácido 3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1445] Etapa A: 3-(3-(((*R)-3-Cciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila. DBAD (453 mg, 1,97 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 500 mg, 1,24 mmol), 5,5-dióxido de (*R)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila (Intermediário 87, 4022 mg, 1,52 mmol) e trifenilfosfina (521 mg, 1,99 mmol) em THF (18 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas se-
quencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (750 mg, 93%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H33F2N7O4S, 649,7; m/z encontrada, 649,6 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,23 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 2H), 7,12 - 7,04 (m, 2H), 6,83 (dd, J = 7,3, 6,2 Hz, 1H), 4,96 - 4,83 (m, 2H), 4,52 (dd, J = 14,7, 6,0 Hz, 1H), 4,09 (dq, J = 19,7, 7,2 Hz, 4H), 3,74 – 3,70 (m, 2H), 3,11 (dt, J = 15,8, 6,9 Hz, 1H), 3,05 – 3,00 (m, 1H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,81 (d, J = 2,1 Hz, 3H), 2,26 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,04 (s, 1H), 1,57 – 1,52 (m, 1H), 1,33 - 1,14 (m, 5H).
[1446] Etapa B: Ácido 3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de etila (750 mg, 1,15 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (10,6 mL, 10,6 mmol) e THF (10,6 mL) foi agitada à tem- peratura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e con- centradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (692 mg, 92%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H29F2N7O4S, 621,2; m/z encontrada, 621,6 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,26 – 8,15 (m, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,20 – 7,08 (m, 3H), 6,93 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 5,32 (s, 2H), 5,00 – 4,82 (m, 2H), 4,53 (dd, J = 14,8, 2,8 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 14,8, 4,4 Hz, 1H), 3,72 (dt, J = 8,8, 4,6 Hz, 2H), 3,51 – 3,33 (m, 1H), 3,19 (dt, J = 15,9, 7,0 Hz, 1H), 3,10 – 3,04 (m, 1H), 2,96 – 2,83 (m, 1H), 2,76 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,27 (d, J = 4,3 Hz, 3H), 2,12 – 2,06 (m, 1H), 1,98 – 1,90 (m, 1H), 1,88 – 1,68 (m, 1H), 1,59 – 1,51 (m, 1H). Exemplo 540: Ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1447] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5- dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin- 6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (Exemplo 539, 692 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250 x 30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de EtOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro diastereômero de eluição (330 mg) foi de- signado (*S). MS (ESI): massa calculada para C30H29F2N7O4S, 621,2; m/z encontrada, 621,6 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 – 7,07 (m, 2H), 6,86 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (dd, J = 8,9, 6,7 Hz, 1H), 4,92 – 4,84 (m, 1H), 4,53 (d, J = 14,7 Hz, 1H),
4,32 (s, 2H), 4,10 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 8,5, 4,8 Hz, 2H), 3,36 (dd, J = 13,1, 3,6 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 15,9, 6,7 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 2,87 (q, J = 13,0, 12,4 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,14 – 2,02 (m, 1H), 1,92 – 1,88 (m, 1H), 1,79 – 1,69 (m, 1H), 1,58 – 1,50 (m, 1H). Exemplo 541: Ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1448] O segundo diastereômero que eluiu (330 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 540 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H29F2N7O4S, 621,2; m/z encontrada, 621,6 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 – 7,13 (m, 2H), 7,13 – 7,07 (m, 1H), 6,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,98 – 4,86 (m, 2H), 4,52 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 3H), 4,11 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,78 – 3,69 (m, 2H), 3,45 (dd, J = 13,1, 3,6 Hz, 1H), 3,17 (dd, J = 16,0, 6,6 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 15,9, 9,0 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,14 – 2,03 (m, 1H), 1,86 – 1,76 (m, 1H), 1,60 – 1,53 (m, 1H). Exemplo 542: Ácido 3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1449] Etapa A: 3-(3-(((S)-3-Ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila.
DBAD (453 mg, 1,97 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 500 mg, 1,24 mmol), (*S)-6,7,7a,8,9,10-hexa-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepina-3-carbonitrila 5,5-dióxido (Intermediário 88, 402 mg, 1,52 mmol) e trifenilfosfina (521 mg, 1,99 mmol) em THF (18 mL) à temperatura ambiente.
Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas se- quencialmente com água e solução de salmoura.
A camada orgânica foi seca sobre Na 2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (790 mg, 98%) como uma espuma branca.
MS (ESI): massa calculada para C32H33F2N7O4S, 649,7; m/z encontrada, 650,3 [M+H] +. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,17 - 7,02 (m, 3H), 6,83 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 4,95 - 4,81 (m, 2H), 4,51 (dd, J = 14,6, 5,7 Hz, 1H), 4,16 - 3,98 (m, 4H), 3,77 – 2,98 (m, 2H), 3,11 (dt, J = 15,8, 6,8 Hz, 1H), 3,03 – 2,97 (m, 1H), 2,86 - 2,74 (m, 4H), 2,25 (d, J = 5,7 Hz, 3H), 2,14 -
2,00 (m, 1H), 2,03 (s, 1H), 1,58 – 1,50 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 1,16 (td, J = 7,1, 2,2 Hz, 3H).
[1450] Etapa B: Ácido 3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7 H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de etila (790 mg, 1,22 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (11 mL, 11 mmol) e THF (11 mL) foi agitada à temperatu- ra ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adi- cionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com ace- tato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (750 mg, 99%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H29F2N7O4S, 621,2; m/z encontrada, 621,6 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 8,21 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,19 – 7,03 (m, 3H), 6,90 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 4,97 – 4,81 (m, 2H), 4,51 (dd, J = 14,8, 3,4 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 14,8, 5,2 Hz, 1H), 3,72 – 3,68 (m, 1H), 3,49 – 3,39 (m, 1H), 3,19 – 3,15 (m, 1H), 3,09 – 3,03 (m, 1H), 2,87 (q, J = 12,3 Hz, 1H), 2,74 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,25 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 2,09 – 2,03 (m, 1H), 1,95 – 1,90 (m, 1H), 1,86 – 1,67 (m, 1H), 1,58 – 1,53 (m, 1H). Exemplo 543: Ácido (*S)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-
il)propanoico.
[1451] A mistura de ácido 3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico (Exemplo 542, 730 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IA, 5 µm, 250 x 20 mm, fase móvel: 40% de CO2, 60% de MeOH (0,6% de ácido fórmico)) para fornecer dois dias- tereômeros. O primeiro diastereômero de eluição (367 mg) foi desig- nado (*S). MS (ESI): massa calculada para C30H29F2N7O4S, 621,2; m/z encontrada, 622,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 – 7,12 (m, 3H), 7,13 – 7,07 (m, 1H), 6,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,98 – 4,86 (m, 2H), 4,52 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,79 – 3,69 (m, 2H), 3,52 – 3,41 (m, 1H), 3,18 (dd, J = 16,0, 6,5 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 16,0, 9,0 Hz, 1H), 2,88 (t, J = 12,5 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,09 (dt, J = 11,3, 5,8 Hz, 1H), 2,00 – 1,93 (m, 1H), 1,62 – 1,57 (m, 1H), 1,29 – 1,21 (m, 1H). Exemplo 544: Ácido (*R)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1452] O segundo diastereômero que eluiu (365 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 543 foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C30H29F2N7O4S, 621,2; m/z encontrada, 622,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,16 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,18 – 7,07 (m, 3H), 6,99 (s, 1H), 6,87 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,52 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,10 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,37 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 3,17 – 3,11 (m, 1H), 3,03 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 2,87 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,08 (s, 1H), 1,91 (s, 1H), 1,75 (s, 1H), 1,21 (s, 1H). Exemplo 545: Ácido (2*S,3*R)-2-metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1453] Etapa A: (2*S,3*R)-2-Metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,06 mL, 0,31 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de (2*S,3*R)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 175,
80 mg, 0,19 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Inter- mediário 6, 65 mg, 0,27 mmol) e trifenilfosfina (74 mg, 0,28 mmol) em THF (2,2 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lava- das sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada or- gânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o com- posto do título (100 mg, 82%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N5O5S, 643,7; m/z encontrada, 644,3 [M+H]+.
[1454] Etapa B: Ácido (2*S,3*R)-2-metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico. Uma mistura contendo (2*S,3*R)-2-metil-3-(4-metil-3-((8'- metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (100 mg, 0,16 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (1,4 mL, 1,4 mmol), THF (1,4 mL) e eta- nol (0,1 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Aceta- to de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combina- das, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzi- da. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente:
0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (97 mg, 99%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O5S, 629,7; m/z encontrada, 630,1 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,24 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,10 - 8,02 (m, 2H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 6,51 (s, 1H), 4,46 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,32 (s, 2H), 3,54 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,35 (dq, J = 11,3, 6,8 Hz, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,23 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20 - 1,11 (m, 2H), 0,52 (s, 2H). Exemplo 546: Ácido (2*R,3*R)-2-metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1455] Etapa A: (2*R,3*R)-2-Metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,06 mL, 0,31 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de (2*R,3*R)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 176, 50 mg, 0,12 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Inter- mediário 6, 40 mg, 0,17 mmol) e trifenilfosfina (46 mg, 0,18 mmol) em THF (2 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados. A mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lava- das sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada or- gânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão re- duzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o com- posto do título (70 mg, 92%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N5O5S, 643,7; m/z encontrada, 644,2 [M+H]+.
[1456] Etapa B: Ácido (2*R,3*R)-2-metil-3-(4-metil-3-((8'-metil- 1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico. Uma mistura contendo (2*R,3*R)-2-metil-3- (4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (70 mg, 0,11 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (1,0 mL, 1,4 mmol) e THF (1,0 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solu- ção aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combi- nadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pres- são reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (47 mg, 69%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa cal- culada para C30H30F3N5O5S, 629,7; m/z encontrada, 630,1 [M+H] +. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 11,13 (s, 1H), 8,24 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,07 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29 (d, J
= 1,8 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 2H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,35 - 4,24 (m, 2H), 3,61 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,35 (dq, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,19 - 1,13 (m, 5H), 0,65 - 0,56 (m, 2H). Exemplo 547: 3-(3-(((*S)-5,5-Dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida.
[1457] A uma solução de ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico (Exemplo 289, 100 mg, 0,16 mmol) em DCM (3 mL) adi- cionou-se sequencialmente hidróxido de amônio (17 mg, 0,48 mmol), clo- ridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N′ -etilcarbodi-imida (93 mg, 0,48 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e particionada entre EtOAc e água (25 mL cada). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 25 mL). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (90 mg, 10%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C20H32F3N7O3S, 627,2; m/z encontrada, 628,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,23 (dd, J = 4,6, 1,8 Hz, 1H), 8,00 - 7,89 (m, 2H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 6,83 - 6,73 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,96 (t, J = 7,6
Hz, 1H), 4,50 (dq, J = 14,0, 4,7 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,25 (dt, J = 13,4, 4,9 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 13,2, 3,8 Hz, 1H), 3,24 - 3,15 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 15,0, 7,7 Hz, 1H), 2,83 - 2,75 (m, 4H), 2,17 (s, 3H), 1,77 - 1,61 (m, 2H), 1,56 - 1,38 (m, 3H). Exemplo 548: (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-Dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida.
[1458] A mistura de 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida (Exemplo 547, 85 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de iPOH (0,3% de iPrNH2)) para fornecer dois diastereômeros. O primeiro diastereômero de eluição (32 mg, 32%) foi designado (*S). MS (ESI): massa calculada para C20H32F3N7O3S, 627,2; m/z encontrada, 628,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio- d) δ 8,23 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 8,00 – 7,89 (m, 2H), 7,24 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,8, 2,0 Hz, 1H), 6,83 – 6,73 (m, 2H), 5,65 (s, 1H), 5,31 (s, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,96 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,55 – 4,46 (m, 1H), 4,41 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,25 (dt, J = 13,3, 4,9 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 13,3, 3,8 Hz, 1H), 3,24 – 3,15 (m, 2H), 2,99 (dd, J = 15,0, 7,7 Hz, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,75 – 1,55 (m, 2H), 1,56 – 1,43 (m, 1H), 1,46 – 1,39 (m, 1H), 0,84 – 0,78 (m, 2H). Exemplo 549: (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-
6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida.
[1459] A mistura de 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida (Exemplo 547, 85 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 50% de CO2, 50% de iPOH (0,3% de iPrNH2)) para fornecer dois diastereômeros. O segundo diastereômero de eluição (36 mg, 36%) foi designado (*R). MS (ESI): massa calculada para C20H32F3N7O3S, 627,2; m/z encontrada, 628,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 1RMN H (500 MHz, Clorofórmio- d) δ RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,32 (dd, J = 4,6, 1,9 Hz, 1H), 8,09 – 7,99 (m, 2H), 7,27 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,16 – 7,06 (m, 2H), 6,93 – 6,82 (m, 2H), 5,75 (s, 1H), 5,44 (s, 1H), 5,03 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 4,51 – 4,58 (m, 1H), 4,48 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,35 – 4,22 (m, 2H), 3,33 – 3,20 (m, 3H), 3,05 (dd, J = 15,0, 7,3 Hz, 1H), 2,93 – 2,81 (m, 1H), 2,87 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,78 – 1,63 (m, 1H), 1,59 – 1,37 (m, 2H), 0,90 (t, J = 6,9 Hz, 3H). Exemplo 551: Ácido 3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1460] Etapa A: 3-(3-((8'-Cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila.
Azodicarboxilato de di-terc-butila (1,12 g, 4,87 mmol) foi adicionado a uma mistura em agitação de 3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)propanoato de etila (Exemplo 28, etapa C, 1,21 g, 3,00 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-cloro-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 96, 900 mg, 3,45 mmol), e trifenilfos- fina (1,28 g, 4,89 mmol) em THF (45 mL) à temperatura ambiente.
Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de etila.
Essas ex- trações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmou- ra.
A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (1,80 g, 93%) como uma espuma branca.
MS (ESI): massa calculada para C30H30ClF2N5O5S, 645,2; m/z encontrada, 646,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 3H), 6,85 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 4,16 - 4,07 (m, 2H), 4,07 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,14 (dd, J = 15,9, 7,3 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 15,9, 8,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,30 (s, 2H), 2,04 (s, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 1,25 - 1,14 (m, 4H), 0,62 - 0,52 (m, 2H).
[1461] Etapa B: 3-(3-((8'-Ciano-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de eti- la. Uma mistura contendo 3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de etila (1,0 g, 1,55 mmol), cianeto de zinco (482 mg, 4,11 mmol), pó de zinco (677 mg, 10,1 mmol), tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio(0) (318 mg, 0,35 mmol), diciclo- hexil[2',4',6'-tris(1-metiletil)[1,1'-bifenil]-2-il]-fosfina (421 mg, 0,88 mmol) e DMA (51,3 mL) foi desgaseificado por borbulhamento de nitrogênio através da mistura de reação durante 15 minutos. A mistura de reação foi então aquecida até 120 °C de um dia para o outro. A mistura de re- ação foi resfriada e filtrada, enxaguada com acetato de etila. O filtrado foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso e solução de salmoura, seco com Na2SO4 anidro, filtrado, e concentrado até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (600 mg, 61%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H31F2N6O5S, 636,2; m/z encontrada, 637,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 6,83 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,16 - 4,03 (m, 2H), 3,54 (s, 2H), 3,13 (dd, J = 15,8, 7,4 Hz, 1H), 3,05 - 2,96 (m, 1H), 2,82 - 2,78 (m, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,07 (d, J = 19,1 Hz, 2H), 1,33 - 1,03 (m, 4H), 0,73 - 0,64 (m, 2H).
[1462] Etapa C: Ácido 3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico. Uma mistura contendo 3-(3-((8'-ciano-1',1'-
dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (600 mg, 0,94 mmol), solução aquosa de NaOH 1 M (2,6 mL, 2,6 mmol), THF (5,3 mL) e etanol (0,2 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resul- tante foi separada.
A camada aquosa foi extraída com acetato de eti- la.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâni- co que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e so- lução de salmoura, secas com Na 2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por cromato- grafia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para forne- cer o composto do título (355 mg, 60%) como uma espuma branca.
MS (ESI): massa calculada para C 29H26F2N6O5S, 626,2; m/z encon- trada, 627,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,91 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 7,85 – 7,76 (m, 2H), 7,09 – 7,04 (m, 1H), 6,80 – 6,68 (m, 3H), 4,70 – 4,62 (m, 1H), 4,49 – 4,36 (m, 2H), 4,17 (s, 4H), 3,22 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 3,20 – 3,09 (m, 1H), 2,93 – 2,84 (m, 1H), 2,79– 2,71 (m, 1H), 2,51 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 1,96 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 0,41 – 0,31 (m, 2H), 0,00 (d, J = 3,7 Hz, 2H). Exemplo 552: Ácido (*S)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1463] A mistura de ácido 3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico (Exemplo 551, 344 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 45% de CO2, 55% de EtOH) para fornecer dois diastereômeros. O primeiro dias- tereômero de eluição (156 mg, 26%) foi designado (*S). MS (ESI): mas- sa calculada para C29H26F2N6O5S, 626,2; m/z encontrada, 627,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,18 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,11 (q, J = 2,5 Hz, 1H), 7,99 (q, J = 2,8 Hz, 1H), 7,37 – 7,30 (m, 3H), 7,22 – 7,17 (m, 1H), 7,12 – 6,93 (m, 4H), 4,75 – 4,62 (m, 1H), 3,49 (d, J = 3,9 Hz, 2H), 3,44 – 3,31 (m, 2H), 3,14 – 3,07 (m, 1H), 2,99 (s, 1H), 2,81 – 2,73 (m, 3H), 2,30 – 2,17 (m, 3H), 0,63 (t, J = 4,0 Hz, 2H), 0,28 (d, J = 4,1 Hz, 2H). Exemplo 553: Ácido (*R)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico.
[1464] A mistura de ácido 3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico (Exemplo 551, 344 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 45% de CO2, 55% de EtOH) para fornecer dois diastereômeros. O segundo diastereômero de eluição (158 mg, 27%) foi designado (*R). MS (ESI):
massa calculada para C29H26F2N6O5S, 626,2; m/z encontrada, 627,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ TMN 1H (500 MHz, Clorofórmio- d) δ 8,19 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 8,10 (q, J = 3,3, 2,9 Hz, 1H), 8,01 (q, J = 3,8, 3,3 Hz, 1H), 7,39 – 7,29 (m, 3H), 7,07 – 6,95 (m, 3H), 4,76 – 4,63 (m, 2H), 3,49 (d, J = 4,3 Hz, 2H), 3,42 – 3,30 (m, 3H), 3,12 (dd, J = 15,7, 6,9 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 15,6, 8,4 Hz, 1H), 2,81 – 2,72 (m, 3H), 2,26 – 2,18 (m, 3H), 1,28 – 1,17 (m, 2H), 0,63 (s, 2H), 0,28 (d, J = 5,3 Hz, 2H). Exemplo 554: Ácido (2S,3*R)-3-(3-(trifluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2- metilpropanoico.
[1465] Etapa A: (2S,3*R))-3-(3-((1',1'-Dióxido[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,13 mL, 0,66 mmol) foi adi- cionado a uma mistura em agitação de (2*S,3*R)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 175, 168 mg, 0,40 mmol), 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 6, 136 mg, 0,60 mmol), e trifenil- fosfina (155 mg, 0,60 mmol) em THF (5 mL) à temperatura ambiente. Após 1 hora, acetato de etila e água foram adicionados e a mistura bifásica foi separada. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgâ-
nico que foram combinadas e lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, fil- trada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer o composto do título (240 mg, 96%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O5S, 629,2; m/z encontrada, 630,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,27 - 7,09 (m, 4H), 4,47 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,38 - 4,27 (m, 2H), 3,59 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,52 (s, 3H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,35 (dq, J = 11,4, 6,8 Hz, 1H), 2,78 (s, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,28 - 1,15 (m, 6H), 0,62 - 0,55 (m, 2H).
[1466] Etapa B: Ácido (2S,3*R)-3-(3-(trifluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2- metilpropanoico. Uma mistura contendo (2 S,3*R)-3-(3-((1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de metila (240 mg, 0,38 mmol), solução aquo- sa de NaOH 1 M (3,5 mL, 3,5 mmol), etanol (0,10 mL) e THF (3,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. Acetato de etila foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A ca- mada aquosa foi extraída com acetato de etila. Essas extrações resul- taram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas sequencialmente com água e solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão redu- zida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluen- te: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (225 mg, 96%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para
C29H28F3N5O5S, 615,2; m/z encontrada, 616,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,21 (s, 2H), 8,45 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,09 (m, 3H), 4,46 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,38 - 4,26 (m, 1H), 3,57 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,36 (dq, J = 11,3, 6,8 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,17 (q, J = 5,7, 4,4 Hz, 3H), 0,58 - 0,52 (m, 2H), 0,00 (s, 2H). Exemplo 555: Ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico.
[1467] Etapa A: (R/S)-3-(6-((1',1'-Dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5- metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoato de metila Uma solução de 3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2- dimetilpropanoato de metila (Intermediário 168, 150 mg, 0,38 mmol), 1',1'-dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 36, 126 mg, 0,47 mmol), e trifenil- fosfina (158 mg, 0,60 mmol) em THF (4 mL) e DMF (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (139 mg, 0,61 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (150 mg, 61%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa cal- culada para C33H40N6O6S, 648,3; m/z encontrada, 649,2 [M+H]+.
[1468] Etapa B: Ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5- metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico. Hidróxido de lítio (111 mg, 4,62 mmol) foi adiciona- do a uma solução de 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoato de metila (150 mg, 0,23 mmol) em MeOH (3 mL), THF (3 mL) e água (3 mL). A reação foi agitada a 75°C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir aproximadamente 6. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultan- te foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o com- posto do título (80 mg, 55%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C32H38N6O6S, 634,3; m/z encontrada, 635,2 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ d 11,52 (s, 1H), 8,59 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,41 - 7,33 (m, 2H), 7,23 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,73 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 4,64 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,07 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 4,00 - 3,90 (m, 2H), 3,78 (td, J = 11,9, 4,3 Hz, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 1,88 - 1,75 (m, 2H), 1,70 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,35 (s, 6H).
[1469] Etapa C: Ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-
metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico. A mistura de ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetilpropanoico (80 mg) foi separada por SFC quiral (fase es- tacionária: CHIRALPAK AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de EtOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O primeiro isômero de eluição (25 mg, 17%) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C32H38N6O6S, 634,3; m/z encontrada, 635,2 [M+H]+. RMN 1 H (600 MHz, CDCl3) δ 8,45 (dd, J = 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 – 7,17 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,60 (s, 2H), 4,60 (t, J = 16,4 Hz, 0H), 4,58 – 4,48 (m, 2H), 4,11 – 3,95 (m, 2H), 3,73 – 3,62 (m, 4H), 2,92 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,68 (s, 2H), 1,68 – 1,60 (m, 2H), 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 7,7 Hz, 6H). Exemplo 556: Ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico.
[1470] O segundo isômero que eluiu (28 mg, 19%) da separação quiral descrita no Exemplo 555 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C32H38N6O6S, 634,3; m/z encontrada, 635,2 [M+H]+. RMN 1 H (600 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,26 – 7,18 (m, 2H), 6,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,22 (s, 1H), 4,83 (s, 1H),
4,60 (s, 2H), 4,58 – 4,49 (m, 2H), 4,11 – 3,95 (m, 2H), 3,71 (s, 3H), 3,69 – 3,63 (m, 1H), 2,92 (s, 3H), 2,29 (s, 3H), 1,75 – 1,57 (m, 4H), 1,50 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,30 (d, J = 13,7 Hz, 6H). Exemplo 557: Ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1471] Etapa A: (R/S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila. Uma solução de 3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2- il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 168, 170 mg, 0,43 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 37, 150 mg, 0,53 mmol), e trifenilfosfina (179 mg, 0,68 mmol) em THF (5 mL) e DMF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (158 mg, 0,69 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambi- ente durante 30 minutos. A reação foi então concentrada sob uma cor- rente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o com- posto do título (250 mg, 88%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C34H42N6O6S, 662,3; m/z encontrada, 663,2 [M+H]+.
[1472] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(1-etil-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-5-((8'-metil-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico. Hidróxido de lítio (181 mg, 7,54 mmol) foi adicionado a uma solução de (R/S)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-5-((8'- metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoato de metila (250 mg, 0,38 mmol) em MeOH (3 mL), THF (3 mL) e água (3 mL). A reação foi agitada a 75 °C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir aproximadamente 6. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraí- da com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de sol- vente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (220 mg, 90%) como uma espuma branca. MS (ESI): massa calculada para C33H40N6O6S, 648,3; m/z encontrada, 649,3 [M+H]+.
[1473] Etapa C: Ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico (220 mg) foi separada por SFC quiral (fa- se estacionária: CHIRALPAK AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de EtOH) para fornecer dois diastereoisômeros. O pri- meiro isômero de eluição (54 mg, 22%) foi designado (*S), que foi adi-
cionalmente purificado por fase reversa (fase estacionária: YMC-actus Triart C18 10 µm 30*150 mm, Fase móvel: Gradiente a partir de 65% de HCOONH4 0,6 g/L pH=3,5, 35% de ACN a 25% de HCOONH4 0,6 g/L pH=3,5, 75% de ACN) seguido de uma outra fase reversa (fase estacionária: YMC-actus Triart C18 10 µm 30*150 mm, Fase móvel: Gradiente a partir de 75% de NH4HCO3, 0,2% a 25% de ACN a 35% de NH4HCO3, 0,2%, 65% de ACN) para fornecer o composto do título (22 mg, 9%): MS (ESI): massa calculada para C33H40N6O6S, 648,3; m/z encontrada, 649,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,33 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,06 – 8,02 (m, 1H), 7,49 (dd, J = 15,0, 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,66 – 4,56 (m, 2H), 4,11 - 4,04 (m, 2H), 3,79 – 3,68 (m, 4H), 3,01 (s, 3H), 2,41 (d, J = 29,1 Hz, 6H), 1,82 – 1,73 (m, 2H), 1,76 – 1,69 (m, 2H), 1,58 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). Exemplo 558: Ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1474] O segundo isômero que eluiu (54 mg, 22%) da separação quiral descrita no Exemplo 557 foi designado (*R) que foi adicional- mente purificado por fase reversa (fase estacionária: YMC-actus Triart C18 10 µm 30*150 mm, Fase móvel: Gradiente a partir de 65% de HCOONH4 0,6 g/L pH=3,5, 35% de ACN a 25% de HCOONH4 0,6 g/L pH=3,5, 75% de ACN) para fornecer o composto do título (43 mg, 18%): MS (ESI): massa calculada para C33H40N6O6S, 648,3; m/z en-
contrada, 649,3 [M+H]+. RMN 1 H (600 MHz, CDCl3) δ 8,32 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,06 – 8,02 (m, 1H), 7,48 (dd, J = 22,4, 8,4 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,61 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 4,13 – 4,04 (m, 2H), 3,80 – 3,68 (m, 4H), 3,00 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 1,80 – 1,64 (m, 4H), 1,57 (d, J = 14,7 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). Exemplo 559: Ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1475] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de metila. Uma solução de 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Inter- mediário 49, 2,0 g, 4,8 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediá- rio 6, 1,5 g, 6,0 mmol), e trifenilfosfina (1,8 g, 7,1 mmol) em THF (133 mL) e DMF (13 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (1,9 g, 7,9 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à tempera- tura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (2,9 g, 95% de rendimento). MS (ESI): massa calcula- da para C32H35F2N5O5S, 639,2; m/z encontrada, 640,3 [M+H]+.
[1476] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico. Hidróxido de lítio (0,83 g, 19,7 mmol) foi adici- onado a uma solução de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoato de metila (2,9 g, 3,9 mmol) em MeOH (25 mL) e água (17 mL). A reação foi agitada a 70°C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 3 a 4. EtOAc foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi ex- traída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi puri- ficado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (2,5 g, 99% de rendi- mento). MS (ESI): massa calculada para C31H33F2N5O5S, 625,2; m/z encontrada, 626,2 [M+H]+. Exemplo 560: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1477] Ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-
espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 559, 2,5 g) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IC, 5 µm, 2 x 25 cm, fase móvel: 20% de MeOH (0,1% de DEA), 80% de CO2) para produzir dois enan- tiômeros. O primeiro isômero de eluição (1,17 g, 47%) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C31H33F2N5O5S, 625,2; m/z en- contrada, 626,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,26 – 8,22 (m, 1H), 8,11 – 8,04 (m, 2H), 7,26 – 7,23 (m, 1H), 7,32 – 7,09 (m, 1H), 7,16 – 7,12 (m, 1H), 7,09 – 7,05 (m, 1H), 7,04 – 6,99 (m, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,32 – 4,20 (m, 2H), 3,57 – 3,40 (m, 2H), 2,63 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,18 – 1,09 (m, 2H), 0,49 – 0,37 (m, 2H). Exemplo 561: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1478] O segundo isômero que eluiu (1,19 g, 48%) da separação quiral descrita no Exemplo 560 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C31H33F2N5O5S, 625,2; m/z encontrada, 626,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,28 – 8,22 (m, 1H), 8,13 – 8,05 (m, 2H), 7,28 – 7,24 (m, 1H), 7,34 – 7,10 (m, 1H), 7,19 – 7,13 (m, 1H), 7,10 – 7,06 (m, 1H), 7,03 – 6,99 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,36 – 4,19 (m, 2H), 3,54 – 3,43 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,18 – 1,11 (m, 2H), 0,50 – 0,37 (m, 2H). Exemplo 562: Ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-
hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico.
[1479] Etapa A: (*S)-3-(5-((1',1'-Dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoatp de etila. Uma solução de (*S)-3-(5-(hidroximetil)-6- metilpiridin-3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoato de etila (Intermediário 173, 200 mg, 0,47 mmol), 1',1'- dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 36, 158 mg, 0,58 mmol), e trifenil- fosfina (198 mg, 0,75 mmol) em THF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (175 mg, 0,75 mmol) foi adiciona- do e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e puri- ficada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de aceta- to de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (300 mg, 94% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C 31H33F3N6O6S, 674,2; m/z encontrada, 675,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,29 - 7,23 (m, 1H), 6,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,99 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,13 - 3,99 (m, 4H), 3,64 (dt, J = 21,3, 10,6 Hz, 3H), 3,44 (s, 2H), 3,17 (dd, J = 16,0, 7,3 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 16,1, 8,5 Hz, 1H), 2,84 (d, J = 0,7 Hz, 3H), 2,43 (s, 3H), 1,75 - 1,64 (m, 1H), 1,66 – 1,48 (m, 2H), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1480] Etapa B: Ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico.
Solução de hidróxido de sódio aquoso (1 M (4,1 mL, 4,1 mmol) foi adicionada a uma solução de (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de etila (300 mg, 0,45 mmol) em THF (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adi- cionada até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica re- sultante foi separada.
A camada aquosa foi extraída com DCM.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que fo- ram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O material foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título para fornecer o composto do título (280 mg, 97% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C29H29F3N6O6S, 646,2; m/z encontrada, 647,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,49 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,40 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,13 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,88 (s, 2H), 7,68 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,01 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 3,99 (tt, J = 9,2, 3,4 Hz, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,64 - 3,56 (m, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,44 (s, 1H), 3,19 (dd, J = 16,0, 7,8 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 16,0, 7,6 Hz, 1H), 2,78 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,55 – 1,50 (m, 2H). Exemplo 563: Ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico.
[1481] Etapa A: (*S)-3-(8-Metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoato de etila, Uma solução de (*S)-3-(5-(hidroximetil)-6- metilpiridin-3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoato de etila (Intermediário 173, 250 mg, 0,59 mmol), 1',1'- dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 6, 175 mg, 0,73 mmol), e trifenil- fosfina (247 mg, 0,94 mmol) em THF (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (218 mg, 0,95 mmol) foi adiciona- do e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e puri- ficada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de aceta- to de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (380 mg, 99% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C 30H31F3N6O5S, 644,2; m/z encontrada, 645,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,29 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,06 - 7,99 (m, 2H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 2H), 4,09 – 4,01 (m, 2H), 3,51 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,41 (s, 1H), 3,13 (dd, J = 16,1, 7,4 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 16,1, 8,3 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,25 - 1,10 (m, 5H), 0,65 - 0,56 (m, 2H).
[1482] Etapa B: Ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico. Solução de hidróxido de sódio (1 M, 5,4 mL, 5,4 mmol) foi adicionada a uma solução de (*S)-3-(8-Metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil- 1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoato de etila (380 mg, 0,59 mmol) em THF (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atin- gir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzi- da. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluen- te: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título para fornecer o composto do título (359 mg, 99% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C28H27F3N6O5S, 616,2; m/z encontrada, 617,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 2H), 8,10 - 8,01 (m, 2H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 4,31 (s, 2H), 3,56 - 3,48 (m, 1H), 3,46 (s, 1H), 3,17 (dd, J = 16,1, 7,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 16,0, 7,7 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,42 (d, J = 19,1 Hz, 6H), 1,14 (s, 2H), 0,58 (q, J = 5,7, 4,6 Hz, 2H). Exemplo 564: Ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico.
[1483] Etapa A: (*R)-3-(5-((1',1'-Dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-
metilpiridin-3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoato de etila. Uma solução de (*R)-3-(5-(hidroximetil)-6- metilpiridin-3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoato de etila (Intermediário 172, 205 mg, 0,49 mmol), 1',1'- dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 36, 162 mg, 0,60 mmol), e trifenil- fosfina (203 mg, 0,77 mmol) em THF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (179 mg, 0,78 mmol) foi adiciona- do e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e puri- ficada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de aceta- to de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (320 mg, 98% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C 31H33F3N6O6S, 674,2; m/z encontrada, 675,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,12 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,45 (s, 1H), 4,09 - 3,94 (m, 2H), 3,63 - 3,56 (m, 3H), 3,47 (s, 1H), 3,15 (dd, J = 16,1, 7,3 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 16,1, 8,5 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,45 (s, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,98 (s, 1H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,58 – 1,50 (m, 2H), 1,19 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 1,13 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
[1484] Etapa B: Ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico. Solução de hidróxido de sódio (1 M, 4,4 mL, 4,4 mmol) foi adicionado a uma solução de (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoato de etila (320 mg, 0,47 mmol) em THF (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. DCM foi adicio- nado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi puri- ficado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título para fornecer o com- posto do título (300 mg, 98% de rendimento). MS (ESI): massa calcu- lada para C29H29F3N6O6S, 646,2; m/z encontrada, 647,1 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 (dt, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 8,42 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,16 (dt, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,50 (s, 2H), 4,49 (s, 1H), 4,02 (dt, J = 16,6, 7,7 Hz, 2H), 3,68 - 3,59 (m, 3H), 3,56 - 3,44 (m, 2H), 3,20 (dd, J = 16,0, 8,2 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 16,0, 7,4 Hz, 1H), 2,80 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,45 - 2,37 (m, 3H), 1,65 - 1,46 (m, 4H). Exemplo 565: Ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoico.
[1485] Etapa A: (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3- il)propanoato de etila. Uma solução de (*R)-3-(5-(hidroximetil)-6- metilpiridin-3-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-
7-il)propanoato de etila (Intermediário 172, 200 mg, 0,47 mmol), 1',1'- dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 6, 140 mg, 0,58 mmol), e trifenil- fosfina (198 mg, 0,75 mmol) em THF (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (174 mg, 0,76 mmol) foi adiciona- do e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e puri- ficada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de aceta- to de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (300 mg, 98% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C 30H31F3N6O5S, 644,2; m/z encontrada, 645,1 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,07 - 8,01 (m, 2H), 7,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,95 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 4,07 (dq, J = 11,4, 7,2 Hz, 2H), 3,52 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 3,13 (dd, J = 16,1, 7,4 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 16,1, 8,3 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,22 (t, J = 3,9 Hz, 1H), 2,01 (s, 1H), 1,26 - 1,18 (m, 3H), 1,16 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,67 - 0,58 (m, 2H).
[1486] Etapa B: Ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico. Solução de hidróxido de sódio (1 M, 4,3 mL, 4,3 mmol) foi adicionada a uma solução de (*S)-3-(8-Metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil- 1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoato de etila (300 mg, 0,47 mmol) em THF (5 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atin- gir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzi- da. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluen- te: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título para fornecer o composto do título (280 mg, 98% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C28H27F3N6O5S, 616,2; m/z encontrada, 617,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,37 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 2H), 7,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,41 (s, 3H), 6,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,31 (s, 1H), 3,46 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 3,17 (dd, J = 16,0, 7,8 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 16,0, 7,7 Hz, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,42 (d, J = 19,7 Hz, 6H), 1,15 (s, 2H), 0,58 (s, 2H). Exemplo 566: Ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico.
[1487] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (R/S)-metila. Uma solução de 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoato de metila (Intermediário 49, 300 mg, 0,72 mmol), 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 5, 231 mg, 1,02 mmol), e trifenil- fosfina (280 mg, 1,07 mmol) em THF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. Azodicarboxilato de di-isopropila (0,23 mL, 1,18 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A reação foi então concentrada sob uma cor- rente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o com- posto do título (400 mg, 89% de rendimento). MS (ESI): massa calcu- lada para C31H33F2N5O5S, 625,2; m/z encontrada, 626,2 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 8,42 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,68 – 7,58 (m, 1H), 7,48 – 7,40 (m, 1H), 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,11 - 7,01 (m, 2H), 4,74 (s, 1H), 4,34 - 4,22 (m, 2H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,55 - 3,44 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,01 (s, 1H), 1,33 (d, J = 34,9 Hz, 6H), 1,28 - 1,11 (m, 2H), 0,57 - 0,47 (m, 2H).
[1488] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico. Iodeto de lítio (342 mg, 2,56 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de (R/S)-metila (400 mg, 0,64 mmol) em piridina (14 mL). A mistura reacional foi aquecida a 150oC por 6 horas, concentrada até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o com- posto do título (342 mg, 83% de rendimento). MS (ESI): massa calcu- lada para C30H31F2N5O5S, 611,2; m/z encontrada, 612,2 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 9,58 (s, 1H), 8,41 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,38 - 7,22 (m, 2H), 7,22 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,29 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 4,09 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,50 - 3,41 (m, 1H), 2,62 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,05 (s, 2H), 0,45 (s, 2H).
Exemplo 567: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico.
[1489] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (Exemplo 566, 317 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 65% de CO2, 35% de iPrOH) para fornecer dois diastereoi- sômeros. O primeiro isômero de eluição (129 mg, 33%) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H31F2N5O5S, 611,2; m/z en- contrada, 612,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,46 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,26 – 7,22 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,12 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,81 (s, 1H), 4,36 – 4,27 (m, 2H), 3,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 2,70 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,22 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 1,12 (dt, J = 10,0, 5,4 Hz, 1H), 1,05 (dt, J = 12,2, 5,4 Hz, 1H), 1,03 – 0,94 (m, 1H), 0,55 – 0,48(m, 2H). Exemplo 568: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico.
[1490] O segundo isômero que eluiu (128 mg, 33%) da separação quiral descrita no Exemplo 567 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H31F2N5O5S, 611,2; m/z encontrada, 612,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,38 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,6, 4,9 Hz, 1H), 7,19 – 7,13 (m, 2H), 7,07 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,72 (s, 1H), 4,28 – 4,18 (m, 2H), 3,47 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,33 – 1,29 (m, 6H), 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 1,04 (dt, J = 8,9, 4,9 Hz, 1H), 1,03 – 0,94 (m, 1H), 0,48 – 0,38 (m, 2H). Exemplo 569: Ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1491] Etapa A: (R/S)-3-(5-((1',1'-Dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoato de (R/S)-metila. 3-(5-(Hidroximetil)-6-metilpiridin- 3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de metila (Intermediário 169, 200 mg, 0,46 mmol), 1',1'- dióxido de 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 36, 153 mg, 0,57 mmol), e trifenilfos- fina (192 mg, 0,73 mmol) em THF (8 mL) foi agitada à temperatura ambi- ente durante 5 minutos. DBAD (169 mg, 0,73 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de eti- la/hexanos) para fornecer o composto do título (250 mg, 79% de rendi- mento). MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O6S, 688,2; m/z en- contrada, 689,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 – 8,51 (m, 1H), 8,36 (dd, J = 12,6, 2,2 Hz, 1H), 8,25 – 8,16 (m, 1H), 8,08 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 - 7,18 (m, 2H), 4,79 (s, 1H), 4,64 - 4,48 (m, 1H), 4,45 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,18 – 4,00 (m, 2H), 3,77 - 3,64 (m, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,49 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,84 - 1,51 (m, 4H), 1,41 (d, J = 18,7 Hz, 6H).
[1492] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. Hidróxido de lítio (59 mg, 2,4 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de (R/S)-metila (250 mg, 0,36 mmol) em MeOH (13 mL) e água (12 mL). A reação foi agitada a 75 °C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a tempera- tura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi sepa- rada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resul- taram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (190 mg, 78% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O6S, 674,2; m/z encontrada, 675,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 - 8,39 (m, 2H), 8,12 - 7,97 (m, 2H), 7,74 (d, J = 2,2
Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,45 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,06 – 3,90 (m, 2H), 3,63 - 3,54 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,65 - 1,51 (m, 2H), 1,58 – 1,40 (m, 2H), 1,38 (s, 3H), 1,31 (s, 3H). Exemplo 570: Ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1493] A mistura de isômerosácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico (184 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IC 5 µm 250*21,2 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH (0,3% de iPrNH2)) para fornecer dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (77 mg, 29%) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O6S, 674,2; m/z encontrada, 675,1 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,52 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,31 – 7,23 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,57 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 4,17 – 4,00 (m, 2H), 3,73 – 3,65 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,46 (s, 2H), 3,23 – 3,17 (m, 1H), 2,80 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,67 (s, 2H), 1,64 – 1,52 (m, 1H), 1,29 – 1,25 (m, 5H). Exemplo 571 ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-
hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1494] O segundo isômero que eluiu (90 mg, 34%) da separação quiral descrita no Exemplo 570 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O6S, 674,2; m/z encontrada, 675,1 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,52 (dd, J = 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,17 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,31 – 7,25 (m, 2H), 4,94 (s, 1H), 4,57 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,17 – 4,00 (m, 2H), 3,73 – 3,65 (m, 2H), 3,57 (s, 1H), 3,50 (s, 1H), 2,79 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,71 – 1,60 (m, 3H), 1,66 – 1,50 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,27 – 1,20 (m, 4H). Exemplo 572: Ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico.
[1495] Etapa A: 2,2-Dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoato de (R/S)-metila. 3-(5-(Hidroximetil)-6-
metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 169, 200 mg, 0,46 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Inter- mediário 6, 136 mg, 0,57 mmol), e trifenilfosfina (192 mg, 0,73 mmol) em THF (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (169 mg, 0,73 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então concen- trada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (200 mg, 66% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O5S, 658,2; m/z encontrada, 659,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 - 8,22 (m, 1H), 8,23 - 8,16 (m, 1H), 8,03 - 7,91 (m, 2H), 7,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,34 - 4,24 (m, 1H), 4,21 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 3,57 (s, 2H), 3,57 (d, J = 18,9 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 2,88 (s, 1H), 2,82 - 2,77 (m, 1H), 2,70 (s, 2H), 2,42 (d, J = 17,0 Hz, 3H), 2,34 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 1,38 (s, 1H), 1,30 (d, J = 19,0 Hz, 5H), 1,26 - 1,10 (m, 2H), 0,63 - 0,56 (m, 2H).
[1496] Etapa B: Ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico. Hidróxido de lítio (49 mg, 2,0 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoato de (R/S)-metila (200 mg, 0,30 mmol) em MeOH (20 mL) e água (10 mL). A reação foi agitada a 75 °C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. So- lução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título para fornecer o composto do título (150 mg, 77% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O5S, 644,2; m/z encontrada, 645,1 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,51 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 2,5, 0,8 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,38 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,56 (s, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,51 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,44 – 1,38 (m, 6H), 1,26 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,20 (s, 2H), 0,68 - 0,60 (m, 2H). Exemplo 573: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico.
[1497] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico (Exemplo 572, 144 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IC 5 µm 250*21,2 mm, fase mó- vel: 60% de CO2, 40% de MeOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (41 mg, 21%) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O5S, 644,2; m/z encontrada, 645,1
[M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,49 – 8,45 (m, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,35 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 3H), 1,29 – 1,22 (m, 1H), 1,23 – 1,16 (m, 2H), 0,61 (q, J = 3,2, 2,7 Hz, 2H). Exemplo 574: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico.
[1498] O segundo isômero que eluiu (40 mg, 20%) da separação quiral descrita no Exemplo 573 foi designado (*R): MS (ESI): massa cal- culada para C30H31F3N6O5S, 644,2; m/z encontrada, 645,1 [M+H]+. RMN 1 H (600 MHz, CDCl3) δ 8,47 (s, 1H), 8,26 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,35 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 2,83 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,26 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 1,27 – 1,16 (m, 2H), 0,66 – 0,60 (m, 2H). Exemplo 575: Ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1499] Etapa A: 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoato de (R/S)-metila. Uma solução de 3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediá- rio 49, 500 mg, 1,20 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 37, 430 mg, 1,51 mmol), e trifenilfosfina (466 mg, 1,78 mmol) em THF (33 mL) e DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (454 mg, 2,0 mmol) foi adicionado e a solução foi agi- tada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromato- grafia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (800 mg, 98% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C34H39F2N5O6S, 683,3; m/z encontrada, 684,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 8,28 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,72 - 7,63 (m, 2H), 7,59 - 7,51 (m, 1H), 7,50 – 7,42 (m, 2H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,51 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 4,03 (td, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 3,61 (s, 3H), 3,50 (s, 2H), 3,47 - 3,42 (m, 1H), 2,95 (s, 3H), 2,88 (s, 3H), 2,77 (s, 2H), 2,39 (s, 3H), 1,72 - 1,62 (m, 1H), 1,53 - 1,43 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
[1500] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-
dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
Hidróxido de lítio (170 mg, 4,06 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4- metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de (R/S)-metila (800 mg, 1,02 mmol) em MeOH (7 mL) e água (4 mL). A reação foi agitada a 75 °C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada.
A camada aquosa foi extraída com DCM.
Es- sas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O material foi purificado por cromatogra- fia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título para fornecer o composto do título (680 mg, 99% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C33H37F2N5O6S, 669,2; m/z encontrada, 670,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (t, J = 1,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,30 - 7,19 (m, 2H), 7,17 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,13 - 7,06 (m, 2H), 4,86 (s, 1H), 4,54 - 4,41 (m, 2H), 4,01 - 3,86 (m, 2H), 3,66 - 3,51 (m, 2H), 3,46 (s, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 2,04 (s, 2H), 1,64 - 1,50 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). Exemplo 576: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1501] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 575, 675 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IC, 5 µm, 150 x 30 mm, fase móvel: 35% de etanol, 65% de CO2) para produzir dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (275 mg, 40%) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C33H37F2N5O6S, 669,2; m/z encontrada, 670,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,30 – 8,26 (m, 1H), 8,14 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,25 – 7,22 (m, 1H), 7,22 – 7,07 (m, 4H), 4,87 (s, 1H), 4,53 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,04 – 3,93 (m, 2H), 3,72 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,69 – 3,64 (m, 1H), 3,64 – 3,58 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,63 – 1,50 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). Exemplo 577: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1502] O segundo isômero que eluiu (260 mg, 38%) da separação quiral descrita no Exemplo 576 foi designado (*R): MS (ESI): massa cal-
culada para C33H37F2N5O6S, 669,2; m/z encontrada, 670,3 [M+H]+. RMN 1 H (600 MHz, CDCl3) δ 8,28 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,22 – 7,10 (m, 3H), 7,09 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,87 (s, 1H), 4,52 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 3,98 (dt, J = 21,4, 11,7 Hz, 2H), 3,76 – 3,59 (m, 4H), 3,48 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,60 (d, J = 13,9 Hz, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). Exemplo 578: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1503] Etapa A: (S)-3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de metila. Uma solução de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)- 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila (In- termediário 49, 600 mg, 1,44 mmol), 1',1'-dióxido de 7'-(2- morfolinoetóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 146, 810 mg, 2,02 mmol), e trife- nilfosfina (641 mg, 2,40 mmol) em THF (16 mL) e DMF (1 mL) foi agi- tada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (553 mg, 2,40 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (1,1 g, 96% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C39H48F2N6O8S, 798,3; m/z encontrada, 799,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 3H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,47 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 4,40 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,77 - 3,71 (m, 4H), 3,62 (td, J = 13,0, 4,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,82 - 2,74 (m, 5H), 2,60 - 2,54 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,74 - 1,63 (m, 2H), 1,49 - 1,38 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
[1504] Etapa B: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2- morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico. Hidróxi- do de lítio (289 mg, 6,88 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4- metil-3-((8'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoato de (R/S)-metila (1100 mg, 1,38 mmol) em MeOH (9 mL) e água (6 mL). A reação foi agitada a 75°C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. So- lução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (600 mg, 56% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C 38H46F2N6O8S,
784,3; m/z encontrada, 785,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,19 (m, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 3H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,75 - 4,69 (m, 2H), 4,51 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,97 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,95 - 3,86 (m, 2H), 3,70 - 3,59 (m, 2H), 3,46 (s, 10H), 3,40 (s, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,62 (d, J = 14,0 Hz, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). Exemplo 579: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1505] A mistura de isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2- morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico (Exem- plo 578, 675 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: IG (2 x 25 cm). fase móvel: 30% de etanol, 70% de CO2) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (277 mg, 26%) foi desig- nado (*S): MS (ESI): massa calculada para C38H46F2N6O8S, 784,3; m/z encontrada, 785,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (s, 1H), 7,23 – 7,15 (m, 3H), 7,10 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,51 – 4,40 (m, 4H), 4,00 – 3,90 (m, 2H), 3,68 (t, J = 4,7 Hz, 5H), 3,61 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,82 – 2,75 (m, 5H), 2,59 (t, J = 4,7 Hz, 4H),
2,24 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,63 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,51 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). Exemplo 580: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1506] O segundo isômero que eluiu (260 mg, 24%) da separação quiral descrita no Exemplo 579 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C38H46F2N6O8S, 784,3; m/z encontrada, 785,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 7,25 – 7,13 (m, 3H), 7,13 – 7,06 (m, 1H), 6,60 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,45 (td, J = 5,7, 3,3 Hz, 4H), 4,00 – 3,90 (m, 2H), 3,71 – 3,66 (m, 5H), 3,62 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 2,82 – 2,75 (m, 5H), 2,58 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 2,23 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,63 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,55 – 1,48 (m, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,32 (s, 3H). Exemplo 581: Ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico.
[1507] Etapa A: (S)-3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de metila. Uma solução de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)- 3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila (In- termediário 49, 600 mg, 1,44 mmol), 1',1'-dióxido de 7'-(2- morfolinoetóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 146, 810 mg, 2,02 mmol), e trife- nilfosfina (641 mg, 2,40 mmol) em THF (16 mL) e DMF (1 mL) foi agi- tada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (553 mg, 2,40 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então concentrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 50% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (1,1 g, 96% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C39H48F2N6O8S, 798,3; m/z encontrada, 799,3 [M+H] +. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 7,17 - 7,08 (m, 3H), 6,64 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,30 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,47 (t, J = 5,7 Hz, 3H), 4,40 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,05 - 3,95 (m, 2H), 3,77 - 3,71 (m, 4H), 3,62 (td, J = 13,0, 4,6 Hz, 2H), 3,61 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,40 (s, 1H), 2,82 - 2,74 (m, 5H), 2,60 - 2,54 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 1,74 - 1,63 (m, 2H), 1,49 - 1,38 (m, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,36 (s, 3H).
[1508] Etapa B: Ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2- morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
Hidróxido de lítio (289 mg, 6,88 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-(difluorometil)- 8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2- morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de (R/S)-metila (1100 mg, 1,38 mmol) em MeOH (9 mL) e água (6 mL). A reação foi agitada a 75 °C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada.
A cama- da aquosa foi extraída com DCM.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (420 mg, 44% de rendi- mento). MS (ESI): massa calculada para C33H37F2N5O7S2, 685,23; m/z encontrada, 686,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 9,71 (s, 1H), 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,09 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,84 (s, 1H), 4,50 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,49 - 4,38 (m, 2H), 4,04 - 3,92 (m, 5H), 3,65 - 3,53 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,23 (s, 3H), 1,65 - 1,56 (m, 2H), 1,45 (s, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,35 (s, 3H). Exemplo 582: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico.
[1509] A mistura de: isômeros de ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico (420 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: IG (2 x 25 cm). fase móvel: 30% de eta- nol, 70% de CO2) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (199 mg, 21%) foi designado (*S): MS (ESI): massa calcu- lada para C33H37F2N5O7S, 685,23; m/z encontrada, 686,3 [M+H]+. RMN 1 H (600 MHz, CDCl3) δ 8,15 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,26 – 7,11 (m, 4H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,50 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 4,12 – 4,00 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,73 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 3,69 – 3,64 (m, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,65 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,60 (d, J = 14,3 Hz, 1H), 1,52 (s, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,43 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,36 (s, 3H). Exemplo 583: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico.
[1510] O segundo isômero que eluiu (203 mg, 22%) da separação quiral descrita no Exemplo 582 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C33H37F2N5O7S, 685,23; m/z encontrada, 686,3 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,16 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 2H), 7,16 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,52 – 4,42 (m, 2H), 4,07 – 3,99 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 15,1, 8,4 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,47 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,65 (d, J = 12,7 Hz, 2H), 1,60 (d, J = 14,2 Hz, 2H), 1,46 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 584: Ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico.
[1511] Etapa A:)2,2-Dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoato de metila. Uma solução de 3-(5- (hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 169, 300 mg, 0,69 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2,2',3,3',5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 37, 241 mg, 0,85 mmol), e trifenilfosfina (287 mg, 1,1 mmol) em THF (8 mL) e DMF (1,5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 mi- nutos. DBAD (253 mg, 1,1 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi então con-
centrada sob uma corrente de nitrogênio e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (480 mg, 99% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C33H37F3N6O6S, 702,2; m/z encontrada, 703,3 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 8,33 - 8,25 (m, 2H), 8,05 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,26 (s, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,48 (d, J = 16,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,07 - 3,98 (m, 2H), 3,61 (s, 5H), 3,49 - 3,43 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,38 (d, J = 19,2 Hz, 6H), 1,73 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,68 - 1,48 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
[1512] Etapa B: Ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico. Hidróxido de lítio (110 mg, 4,60 mmol) foi adicionado a uma solução de 2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-5-((8'-metil- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila (480 mg, 0,68 mmol) em MeOH (23 mL) e água (22 mL). A reação foi agitada a 75 °C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combi- nadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em colu- na flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (456 mg, 97% de rendimento). MS (ESI): massa calculada pa- ra C32H35F3N6O6S, 688,2; m/z encontrada, 689,4 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,28
(d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,88 (s, 1H), 4,50 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 11,1 Hz, 5H), 3,65 - 3,58 (m, 2H), 3,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,40 (s, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,34 (S, 3H), 1,33 (s, 3H). Exemplo 585: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico.
[1513] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico (Exemplo 584, 456 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: Chiralpak IC, 2 x 25 cm, fase móvel: 35% de metanol (65% de CO 2 0,2% de NPAP para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (210 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C32H35F3N6O6S, 688,2; m/z encontrada, 689,4 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,46 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 2,5, 0,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,55 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,06 (td, J = 11,6, 2,3 Hz, 2H), 3,92 (s, 5H), 3,69 (d, J = 10,6 Hz, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,86 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,36 (s, 3H). Exemplo 586: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico.
[1514] O segundo isômero que eluiu (215 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 585 foi designado (*R): MS (ESI): massa calcula- da para C32H35F3N6O6S, 688,2; m/z encontrada, 689,4 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,99 – 7,95 (m, 1H), 7,82 – 7,78 (m, 1H), 7,38 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,31 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,55 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 16,0 Hz, 1H), 4,18 (s, 5H), 4,09 – 4,02 (m, 2H), 3,68 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,53 (s, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H). Exemplo 587: Ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1515] Etapa A: 2,2-Dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila. Uma solução de (RS)-3-(4- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 170-racêmico, 400 mg, 0,92 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Inter- mediário 6, 330 mg, 1,38 mmol) e trifenilfosfina (361 mg, 1,38 mmol) em THF (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minu- tos. DBAD (317 mg, 1,38 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi, então, con- centrada e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (530 mg, 88% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C31H33F3N6O5S, 658,2; m/z encontrada, 659,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,28 (s, 1H), 8,17 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,24 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,16 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,55 (s, 4H), 3,45 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,32 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,31 - 1,10 (m, 5H), 0,62 - 0,48 (m, 2H).
[1516] Etapa B: Ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico. TFA (0,2 mL) foi adicionado a uma solu- ção de (R/S)2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de (R/S)-metila (530 mg, 0,81 mmol) em CH3CN (23 mL) e água (23 mL). A solução foi agitada a 5°C de um dia para o outro e, então, dei- xada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifá- sica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por croma- tografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para forne- cer o composto do título (489 mg, 94% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C30H31F3N6O5S, 644,2; m/z encontrada, 645,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1H), 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,34 (t, J = 3,7 Hz, 2H), 4,77 (s, 1H), 4,43 - 4,19 (m, 2H), 3,75 - 3,48 (m, 2H), 2,91 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,18 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 0,68 - 0,55 (m, 2H). Exemplo 588: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1517] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico (Exemplo 587, 489 mg) foi separada por SFC quiral (fase estacionária: CHIRALPAK IG 250*20 mm, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para fornecer dois diastereoisômeros, O primeiro isômero de eluição (242 mg) foi designado (*S): MS (ESI): mas- sa calculada para C30H31F3N6O5S, 644,2; m/z encontrada, 645,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,28 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 3,60 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,47 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 2,33 (s,
3H), 2,17 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,19 – 1,14 (m, 2H), 0,59 (dd, J = 6,8, 3,2 Hz, 2H). Exemplo 589: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1518] O segundo isômero que eluiu (241 mg) da separação qui- ral descrita no Exemplo 588 foi designado (*R): MS (ESI): massa cal- culada para C32H35F3N6O6S, 674,2; m/z encontrada, 675,3 [M+H] +. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 8,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 4,73 (s, 1H), 4,35 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,54 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,32 (d, J = 17,6 Hz, 6H), 1,08 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 0,66 (d, J = 4,2 Hz, 2H). Exemplo 590: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1519] Etapa A: (*S)-2,2-Dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila. Uma solução de (*S)-3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 170, 160 mg, 0,37 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil- 7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 137, 182 mg, 0,51 mmol) e trifenilfosfina (142 mg, 0,54 mmol) em THF (10 mL) e DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (140 mg, 0,61 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi, então, concentrada e puri- ficada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (218 mg, 77% de ren- dimento). MS (ESI): massa calculada para C37H44F3N7O6S, 771,3; m/z encontrada, 772,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,48 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,60 – 3,44 (m, 2H), 2,90 (d, J = 8,3 Hz, 5H), 2,69 – 2,65 (m, 4H), 2,63 – 2,60 (m, 1H), 2,27 – 2,16 (m, 6H), 1,82 (p, J = 3,2 Hz, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,28 – 1,20 (m, 2H), 0,67 – 0,54 (m, 2H).
[1520] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. TFA (0,4 mL) foi adicionado a uma solução de (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil- 1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila (218 mg, 0,81 mmol) em CH3CN (8 mL) e água (8 mL). A solu- ção foi agitada a 5 °C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adiciona- da até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultan- te foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extra- ções resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o com- posto do título (180 mg, 84% de rendimento). MS (ESI): massa calcu- lada para C36H42F3N7O6S, 757,3; m/z encontrada, 758,2 [M+H]+. RMN 1 H (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,75 – 4,69 (m, 3H), 4,31 (d, J = 16,9 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 3,97 (s, 2H), 3,64 – 3,53 (m, 4H), 2,99 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (d, J = 28,3 Hz, 8H), 1,43 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 – 1,17 (m, 1H), 1,21 – 1,13 (m, 1H), 0,63 – 0,51 (m, 2H). Exemplo 591: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1521] Etapa A: (*S)-2,2-Dmetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila. Uma solução de (*S)-3-
(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (In- termediário 170, 250 mg, 0,57 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 37, 201 mg, 0,71 mmol) e trifenilfosfina (239 mg, 0,91 mmol) em THF (12 mL) e DMF (1 mL) foi agitada à temperatura ambi- ente durante 5 minutos. DBAD (211 mg, 0,92 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A rea- ção foi, então, concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (380 mg, 94% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C33H37F3N6O6S, 702,2; m/z encontrada, 703,2 [M+H]+.
[1522] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. TFA (0,8 mL) foi adicionado a uma solução de (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila (380 mg, 0,54 mmol) em CH3CN (15 mL) e água (15 mL). A solução foi agitada a 50 °C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. DCM foi adiciona- do e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purifi- cado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título para fornecer o com- posto do título (280 mg, 75% de rendimento). MS (ESI): massa calcula-
da para C32H35F3N6O6S, 688,2; m/z encontrada, 689,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 2,4, 0,9 Hz, 1H), 7,96 – 7,88 (m, 2H), 7,38 – 7,32 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,52 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,05 – 3,97 (m, 2H), 3,68 – 3,56 (m, 4H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,68 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 1,64 – 1,58 (m, 2H), 1,49 – 1,43 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). Exemplo 592: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1523] Etapa A: (*S)-2,2-Dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila. Uma solução de (*S)-3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 170, 160 mg, 0,37 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil- 7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 136, 189 mg, 0,51 mmol) e trifenil- fosfina (142 mg, 0,54 mmol) em THF (7 mL) e DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (140 mg, 0,61 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi, então, concentrada e purificada por cromato- grafia em coluna flash (secura sob pressão reduzida). O material foi pu-
rificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (218 mg, 76% de ren- dimento). MS (ESI): massa calculada para C38H46F3N7O6S, 785,3; m/z encontrada, 786,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,86 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 4,98 (s, 1H), 4,46 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,21 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,50 (d, J = 17,3 Hz, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,77 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,56 – 2,50 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,19 (d, J = 0,8 Hz, 3H), 1,61 (t, J = 5,7 Hz, 4H), 1,49 – 1,38 (m, 5H), 1,32 (s, 3H), 1,20 (p, J = 6,1 Hz, 2H), 0,67 – 0,55 (m, 2H).
[1524] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. TFA (0,4 mL) foi adicionado a uma solução de (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil- 1',1'-dióxido-7'-(2-piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila (218 mg, 0,28 mmol) em CH3CN (8 mL) e água (8 mL). A solução foi agitada a 50 °C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Es- sas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO 4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromato- grafia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para forne- cer o composto do título (155 mg, 72% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C 37H44F3N7O6S, 771,3; m/z encontrada, 772,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 8,29 (dd, J = 2,4,
0,9 Hz, 1H), 7,96 – 7,88 (m, 2H), 7,38 – 7,32 (m, 2H), 5,29 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,52 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 17,0 Hz, 1H), 4,05 – 3,97 (m, 2H), 3,68 – 3,56 (m, 4H), 3,46 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,93 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,68 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 1,60 (tq, J = 13,7, 5,0, 4,1 Hz, 2H), 1,49 – 1,43 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H). Exemplo 593: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1525] Etapa A: (*S)-2,2-Dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila. Uma solução de (*S)-3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (Intermediário 170, 160 mg, 0,37 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil- 7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 144, 204 mg, 0,51 mmol) e trifenilfosfina (142 mg, 0,54 mmol) em THF (7 mL) e DMF (3 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos. DBAD (140 mg, 0,61 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambi- ente durante 30 minutos. A reação foi, então, concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (secura sob pressão reduzida). O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (280 mg, 94%
de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C 39H48F3N7O7S, 815,3; m/z encontrada, 816,2 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,03 (s, 1H), 4,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 4,41 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 16,3 Hz, 1H), 4,12 – 3,99 (m, 2H), 3,64 (s, 5H), 3,49 (s, 3H), 2,92 (d, J = 7,0 Hz, 5H), 2,71 – 2,64 (m, 4H), 2,24 – 2,18 (m, 6H), 1,88 – 1,78 (m, 4H), 1,76 – 1,68 (m, 1H), 1,59 – 1,46 (m, 2H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (s, 3H).
[1526] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. Hidróxido de lítio (65 mg, 2,7 mmol) foi adicionado a uma solução de (*S)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4- ((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila (220 mg, 0,27 mmol) em THF(11 mL) e água (5 mL). A reação foi agitada a 75°C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir 4. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (206 mg, 95% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C38H46F3N7O7S, 801,3; m/z encontrada, 802,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 13,42 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,29 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,76 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 17,2 Hz,
1H), 4,32 (d, J = 17,2 Hz, 1H), 4,03 – 3,89 (m, 4H), 3,76 – 3,67 (m, 1H), 3,65 – 3,56 (m, 1H), 3,59 (s, 5H), 2,97 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 2,24 – 2,12 (m, 7H), 1,82 – 1,66 (m, 3H), 1,66 – 1,50 (m, 2H), 1,40 (d, J = 37,2 Hz, 6H). Exemplo 594: Ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1527] Etapa A: (*S)-3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila. Uma solução de (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 171, 150 mg, 0,38 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediá- rio 6, 127 mg, 0,53 mmol), e trifenilfosfina (146 mg, 0,56 mmol) em THF (19 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (144 mg, 0,63 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi, então, concentrada e purifi- cada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (220 mg, 94% de ren- dimento). MS (ESI): massa calculada para C32H38N6O5S, 618,3; m/z en- contrada, 619,3 [M+H]+.
[1528] Etapa B: Ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-
il)metil)piridin-2-il)propanoico.
Hidróxido de lítio (85 mg, 3,6 mmol) foi adicionado a uma solução de (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila (220 mg, 0,36 mmol) em MeOH (3 mL), THF (3 mL) e água (3 mL). A reação foi agitada a 75 °C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatura ambiente.
Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atingir aproxima- damente 6. DCM foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi sepa- rada.
A camada aquosa foi extraída com DCM.
Essas extrações resulta- ram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, se- cas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão re- duzida.
O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (elu- ente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (180 mg, 84% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C31H36N6O5S, 604,3; m/z encontrada, 605,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,35 (s, 1H), 8,23 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 2,4, 0,8 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,27 – 7,17 (m, 2H), 4,72 (s, 1H), 4,64 – 4,50 (m, 2H), 4,30 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 16,4 Hz, 1H), 4,10 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 3,51 (s, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,02 (s, 1H), 1,53 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 1,16 (s, 2H), 0,59 – 0,45 (m, 2H). Exemplo 595: Ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1529] Etapa A: Ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoico. Fluoreto de tetrabutilamônio (1 M em THF, 5,1 mL, 5,1 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(4-(((terc-butildimetilsilil)óxi)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 171, etapa B,1,3 g, 2,5 mmol) em THF (28 mL) e 3 gotas de DMF. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NaHCO3 e extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até um óleo sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (400 mg, 41% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C21H26N4O3, 382,2; m/z encontrada, 383,2 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, CDCl3) δ d 8,16 (s, 1H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,06 (s, 1H), 4,57 - 4,43 (m, 4H), 3,48 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,47 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 3,9 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 5,7 Hz, 3H).
[1530] Etapa B: 3-(1-Etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de benzila. (Bromometil)benzeno (0,15 mL, 1,26 mmol) foi adicionado a uma solu- ção de ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4- (hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoico (400 mg, 1,05 mmol), carbonato de potássio (361 mg, 2,62 mmol) em ACN (20 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas, resfriada bruscamente com água (10 mL) e extraída com acetato de etila (20 mL x 3). Os extratos orgânicos combinados foram secos com Na2SO4 anidro, filtrados e concentrados até a secura sob pressão re- duzida para produzir o composto, que foi purificado por FCC (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto de título. MS (ESI): massa calculada para C28H32N4O3, 472,2; m/z encon- trada, 473,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,14 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,28 – 7,20 (m, 3H), 7,19 – 7,12 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 5,16 (s, 1H), 5,07 – 4,97 (m, 2H), 4,56 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 3,12 (s, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,56 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,26 (s, 3H).
[1531] Etapa C: A mistura de 3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2- dimetilpropanoato de (R/S)-benzila (470 mg) foi purificada e separada por SFC quiral (fase estacionária: AD-H 2*25 cm, fase móvel: 75% de CO2, 25% de EtOH) para produzir dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (226 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C28H32N4O3, 472,2; m/z encontrada, 473,3 [M+H]+. O segundo isômero de eluição foi desgaseificado (*R), entretanto, esse Intermediário não foi usado adicionalmente.
[1532] Etapa D: 1',1'-Dióxido de (*S)-2'-((2-(3-(benzilóxi)-1-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-oxopropil)-5- metilpiridin-4-il)metil)-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila. Uma solução de 3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-(hidroximetil)-5- metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de (*S)-benzila (200 mg, 0,42 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila (Intermediá- rio 153, 211 mg, 0,59 mmol), e trifenilfosfina (164 mg, 0,62 mmol) em THF (21 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos. DBAD (161 mg, 0,70 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi, então, concen- trada e purificada por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (250 mg, 73% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para
C43H51N7O7S, 809,4; m/z encontrada, 810,3 [M+H]+.
[1533] Etapa E: Ácido (*S)-3-(4-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil- 1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico. Uma solução de 1',1'- dióxido de (*S)-2'-((2-(3-(benzilóxi)-1-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-oxopropil)-5-metilpiridin-4- il)metil)-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila (250 mg, 0,31 mmol) em metanol (31 mL) foi submetida a condições de redução de hidro- genação em um aparelho de hidrogenação de fluxo contínuo, como o sistema H-cube ®, a 50 oC (20% de Pd(OH)2/cartucho de carbono, va- zão = 1 mL/min). O material foi circulado através do sistema durante aproximadamente 40 minutos, momento no qual todo o material de partida havia sido consumido. O solvente foi removido e o resíduo (200 mg, 90%) foi levado para a etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C36H45N7O7S, 719,3; m/z encontrada, 720,3 [M+H]+.
[1534] Etapa F Ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. TFA (7 mL) foi adicionado a uma solução de ácido (*S)-3-(4-((1-(terc- butoxicarbonil)-8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico (200 mg, 0,28 mmol) em DCM (14 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente por uma ho- ra. E, então, concentrada até a secura sob pressão reduzida. O material foi purificado por cromatografia em coluna flash (eluente: 0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (120 mg, 70% de rendi- mento). MS (ESI): massa calculada para C31H37N7O5S, 619,3; m/z encon-
trada, 620,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 10,16 (s, 1H), 8,40 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,00 – 7,96 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,58 (q, J = 7,4 Hz, 3H), 4,42 (d, J = 16,8 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 4,13 (dd, J = 25,9, 13,8 Hz, 3H), 4,06 (s, 1H), 3,94 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 3,29 (s, 3H), 2,78 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,53 (d, J = 14,8 Hz, 3H), 1,40 – 1,31 (m, 6H). Exemplo 596: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etóxi)-8’- metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1535] O composto do título (36 mg, 63%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 370, em que 1’,1’-dióxido de 7’- (2-(3-fluoroazetidin-1-il)etóxi)-8’-metil-2’,3’-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 177) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 134) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C36H40F4N6O6S, 760,3; m/z encontrada, 761,1 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 2,0 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 5,23 - 5,19 (m, 0,5H), 5,11 - 5,07 (m, 0,5H), 4,77 (s, 1H), 4,28 - 4,23 (m, 2H), 4,16 (q, J = 14,5 Hz, 2H), 3,69 - 3,57 (m, 2H), 3,53 - 3,13 (m, 4H), 2,82 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 0,98 - 0,89 (m, 2H), 0,59 - 0,44 (m, 2H).
Exemplo 597: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(2- morfolinoetóxi)-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1536] O composto do título (250 mg, 55%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 370, em que 1’,1’-dióxido de 8'- metil-7'-(2-morfolinoetóxi)-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 178) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 134) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C37H43F3N6O7S, 772,3; m/z encontrada, 773,3 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,10 - 7,07 (m, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 4,25 - 4,08 (m, 2H), 3,58 - 3,54 (m, 4H), 3,51 - 3,25 (m, 2H), 2,69 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,49 - 2,42 (m, 4H), 2,25 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,01 - 0,88 (m, 2H), 0,59 - 0,43 (m, 2H). Exemplo 598: Ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1537] O composto do título (45 mg, 51%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 370, em que 1’,1’-dióxido de 7’- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2’,3’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 179) foi usado em vez de 1’,1’- dióxido de 8’-metil-7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 134) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C36H41F3N6O6S, 742,3; m/z encontrada, 743,3 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,40 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76 (s, 1H), 4,35 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 4,27 - 4,08 (m, 2H), 3,65 - 3,07 (m, 5H), 2,77 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,71 - 1,65 (m, 4H), 1,33 - 1,14 (m, 7H), 0,97 - 0,93 (s, 2H), 0,61 - 0,50 (m, 2H). Exemplo 599: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(3-amino-3-oxopropil)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1538] Etapa A: (*S)-3-(3-((7’-(3-(terc-butóxi)3-oxopropil)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila. A uma solução de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (860 mg, 1,68 mmol, Intermediário 71), 3-(1',1'-dióxido- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5[oxatiazepin] -7'-il) propanoato de terc-butila (953 mg, 2,36 mmol, Intermediário 180), PPh3 (652 mg, 2,49 mmol) em uma mistura 1:1 de THF (13,5 mL)/DMF (13,5 mL) à temperatura ambiente foi adicionado DIAD (0,56 mL, 2,84 mmol). A mistura foi agitada durante 45 minutos à temperatu- ra ambiente e, então, vertida em bicarbonato saturado e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia flash (eluente: acetato de etila/hexanos, 0:1 a 70:30, gradiente) para fornecer o composto do título (1225 mg, 82%). MS (ESI): massa calculada para C46H52F3N5O8S, 891,3; m/z encontrada, 892,4 [M+H]+. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 2H), 7,13 - 7,03 (m, 6H), 5,09 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,75 (s, 1H), 4,41 - 4,32 (m, 2H), 3,81 - 3,69 (m, 2H), 3,35 (d, J = 1,8 Hz, 4H), 3,00 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,65 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,49 - 1,29 (m, 19H).
[1539] Etapa B: Ácido (*S)-3-(2'-(5-(3-benzilóxi)-2,2-dimetil-1-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-oxopropil)-2- metilbenzil)-1',1'-dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il) propanoico. (*S)-3-(3-((7'-(3-(terc- Butóxi)-3-oxopropil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (500 mg, 0,56 mmol) foi dissolvido em uma mistura 1:1 de DCM (2,5 mL) e TFA (2,5 mL) e deixado sob agitação à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi então removido sob pressão reduzida e o resíduo resultante dissolvido em uma mistura 1:1 de MeCN/DCM, que foi removida sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (561 mg, 105%). O material foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação. RMN 1H (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 – 7,06 (m, 3H), 7,05 – 6,91 (m, 6H), 5,66 (s, 2H), 5,00 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 4,66 (s, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,72 - 3,50 (m, 2H), 3,40 - 3,25 (m, 3H), 2,92 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,60 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,45 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,42 – 1,20 (m, 9H).
[1540] Etapa C: (*S)-3-(3-((7’-(3-Amino-3-oxopropil)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila. TEA (0,14 mL, 1,0 mmol) foi adicionado a uma solução de ácido (*S)-3-(2'-(5-(3- benzilóxi)-2,2-dimetil-1-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)-3-oxopropil)-2-metilbenzil)-1',1'-dióxido-2,2',3,3',5,6- hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-7'-il) propa- noico (167 mg, 0,20 mmol), cloreto de amônio (107 mg, 2,0 mmol), e HATU (228 mg, 0,60 mmol) em DCM (5,0 mL). Após agitação à tempe- ratura ambiente durante 24 horas, a mistura de reação foi vertida em cloreto de sódio aquoso saturado e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (eluente: MeOH/DCM, 0:1 a 15:85, gradiente) para fornecer o composto do título (46 mg, 28%). MS (ESI): massa calculada para C42H45F3N6O7S, 834,3; m/z encontrada, 835,2 [M+H]+.
[1541] Etapa D: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(3-amino-3-oxopropil)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
O com- posto do título (39 mg, 95%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 126, em que (*S)-3-(3-((7'-(3-amino-3-oxopropil)- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila foi usado em vez de (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 7'-(2-(piperidin-1-il)etióxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il]propanoato na etapa B.
MS (ESI): massa calculada para C35H39F3N6O7S, 744,3; m/z encontrada, 745,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,31 - 7,21 (m, 4H), 7,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,50 - 4,30 (m, 2H), 3,81 - 3,72 (m, 2H), 3,51 - 3,37 (m, 3H), 3,35 - 3,26 (m, 3H), 2,96 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,47 - 1,34 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). Exemplo 600: Ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-((1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1542] Etapa A: (*S) 2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-((1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de (*S)-terc- butila. O composto do título (214 mg, 68%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 126), em que 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 181) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6- hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina](Intermediário 72) e (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila (Intermediário 128) em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila (Intermediário 71) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C45H59F3N6O7S, 884,4; m/z encontrada, 885,3 [M+H]+.
[1543] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-((1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico. O composto do título (115 mg, 57%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 370) em que 2,2-dimetil- 3-(4-metil-3-((8-metil-1',1'-dióxido-7'-((1-(piperidin-1-il)propano-2-il)óxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4, 3- a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila foi usado em vez de (*R)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridina-7-il)propanoato de terc-butila na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C41H51F3N6O7S, 828,3; m/z encontra- da, 829,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,31 - 7,19 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 8,0, 2,7 Hz, 1H), 5,32 - 5,26 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,50 - 4,27 (m, 2H), 3,82 - 3,69 (m, 2H), 3,51 - 3,25 (m, 3H), 2,66 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 2,60 (ddd, J = 13,0, 6,3, 2,0 Hz, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 5H), 2,19 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,57 - 1,21 (m, 20H). Exemplo 601: Ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-(((*R)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1544] A mistura de isômeros de ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3- ((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-((1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico (Exemplo 600) foi separada por SFC quiral (fase estacio- nária: Chiracel OJ-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 90% de CO2, 10% de EtOH (com 0,3% de iPrNH2)) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (45 mg) foi designado (*R): MS (ESI): mas- sa calculada para C41H51F3N6O7S, 828,3; m/z encontrada, 829,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,42 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 3,74 (q, J = 10,6 Hz, 2H), 3,52 - 3,08
(m, 4H), 2,65 - 2,54 (m, 4H), 2,45 - 2,37 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,56 - 1,40 (m, 6H), 1,39 - 1,13 (m, 14H). Exemplo 602: Ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-(((*S)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1545] A mistura de isômeros de ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3- ((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-((1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico (Exemplo 600) foi separada por SFC quiral (fase estacio- nária: Chiracel OJ-H 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 90% de CO2, 10% de EtOH (com 0,3% de iPrNH2)) para fornecer dois enantiômeros. O segundo isômero de eluição (43 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C41H51F3N6O7S, 828,3; m/z encontrada, 829,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,42 - 4,31 (m, 2H), 3,74 (dd, J = 11,6, 8,9 Hz, 2H), 3,55 - 3,07 (m, 4H), 2,65 - 2,55 (m, 4H), 2,44 - 2,38 (m, 5H), 2,19 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,54 - 1,40 (m, 6H), 1,39 - 1,15 (m, 14H). Exemplo 603: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- 7’-(((*R)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-
il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico.
[1546] A mistura de isômeros de ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil- 3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-((1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoico (Exemplo 376) foi separada por SFC quiral (fase estacio- nária: Chiralpak IG 5 µm 250*30 mm, fase móvel: 55% de CO2, 45% de EtOH (com 0,3% de iPrNH2)) para fornecer dois diastereômeros. O segundo isômero de eluição, designado (*S), não foi isolado. O primei- ro isômero de eluição (40 mg) foi designado (*R): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,40 - 4,16 (m, 3H), 3,83 - 3,73 (m, 2H), 3,50 - 3,08 (m, 3H), 2,60 (s, 3H), 2,47 - 2,38 (m, 3H), 2,37 - 2,28 (m, 2H), 2,28 - 2,16 (m, 4H), 2,05 (s, 3H), 1,51 - 1,42 (m, 6H), 1,41 - 1,11 (m, 14H). Exemplo 604: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-8’-metil-1’,1’- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1547] O composto do título (44 mg, 59%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 370, em que 1’,1’-dióxido de 7’-(2-azetidin-1-il)etóxi)-8’-metil-2’,3’-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 182) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 134) na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C36H41F3N6O6S, 742,3; m/z encontrada, 743,3 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,16 (m, 1H), 7,15 - 7,04 (m, 2H), 4,76 (s, 1H), 4,26 - 4,09 (m, 4H), 3,50 - 3,14 (m, 6H), 2,75 - 2,65 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,97 (p, J = 6,9 Hz, 2H), 1,33 - 1,11 (m, 6H), 0,93 (s, 2H), 0,59 - 0,42 (m, 2H). Exemplo 605: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(3-ciclobutilamino-3-oxopropil)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1548] Etapa A: (*S)-3-(3-((7’-(3-Ciclobutilamino-3-oxopropil)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila, A uma solução de ácido (*S)-3-(2'-(5-(3-benzilóxi)-2,2-dimetil-1-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo [4,3-a] piridina-7-il)-3-oxopropil)-2- metilbenzil)-1',1'-dióxido-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin] -7'-il)propanoico (400 mg, 0,45 mmol, Exemplo 599, etapa B), e HATU (364 mg, 0,98 mmol) em DMF (8,0 mL) adicionou-se ciclobutilamina (102 mg, 1,4 mmol) seguido de TEA (0,21 mL, 1,5 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 18 horas, a reação foi vertida em água e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combi- nadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (elu- ente: acetato de etila/hexanos, gradiente de 0:1 a 1:0,) para fornecer o composto do título (204 mg, 48%). MS (ESI): massa calculada para C46H51F3N6O7S, 888,3; m/z encontrada, 889,2 [M+H]+.
[1549] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(3-ciclobutilamino-3-oxopropil)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico. O com- posto do título (90 mg, 49%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 126, em que (*S)-3-(3-((7'-(3-ciclobutilamino-3- oxopropil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila foi usado em vez de (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 7'-(2-(piperidin-1-il)etióxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il]propanoato de benzila na etapa B. MS (ESI): massa calculada para C39H51F3N6O7S, 798,3; m/z encontrada,
799,2 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,33 - 7,20 (m, 4H), 7,14 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,45 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 4,23 - 4,10 (m, 1H), 3,74 (q, J = 10,3 Hz, 2H), 3,52 - 3,24 (m, 4H), 2,99 - 2,93 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,51 - 2,44 (m, 2H), 2,21 - 2,08 (m, 5H), 1,91 - 1,77 (m, 2H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,46 - 1,28 (m, 7H), 1,25 (s, 3H). Exemplo 606: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-hidroxietóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1550] Etapa A: (*S)-3-(3-((7’-(2-Hidroxietóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila. DIAD (0,08 mL, 0,41 mmol) foi adicionado a uma solução de (*S)-3-(3-hidroximetil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a] piridina-7-il)propanoato de metila (100 mg, 0,23 mmol, Intermediário 145), 1’,1’-dióxido de 7’-(2-hidroxietóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] 106 mg, 0,31 mmol Intermediário 183) e PPh3 (89 mg, 0,34 mmol) em uma mistura de THF (3,0 mL) e DMF (1,0 mL) à temperatura ambiente. Após agita- ção durante 45 minutos, a reação foi vertida em bicarbonato saturado e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por cromatografia flash (eluente: acetato de etila/hexanos, 0:1 a 1:0, gradiente) para fornecer o composto do título (114 mg, 66%). MS (ESI): massa calculada para C35H40F3N5O8S, 747,2; m/z encontrada, 748,2 [M+H]+, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 3H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,50 - 4,26 (m, 4H), 3,55 (s, 3H), 3,53 - 3,34 (m, 4H), 3,32 (d, J = 1,3 Hz, 5H), 2,68 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,59 - 1,37 (m, 4H), 1,36 (s, 3H), 1,30 (s, 3H).
[1551] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-((7'-(2-hidroxietóxi)-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico. (*S)-3-(3-((7'-(2- hidroxietóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de metila (106 mg, 0,14 mmol) foi dissolvido em MeOH (1,2 mL), THF (1,2 mL) e 2 M de LiOH aquoso (0,5 mL) e aquecido até 60° C durante 18 horas. A reação foi resfriada, o pH ajustado para ~5,0 com HCl 1 N e extraída com acetato de etila (4X). Essas extrações resultaram em várias fra- ções que foram combinadas, secas com sulfato de sódio e concentra- das até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa (eluente: MeCN/H2O com NH4OH 20 mM, 0:1 a 70:30, gradiente) para fornecer o composto do título (30 mg, 29%). MS (ESI): massa calculada para C34H38F3N5O8S, 733,2; m/z encontrada, 734,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,16 (m, 2H), 7,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H),
4,73 (s, 1H), 4,37 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 4,29 - 4,20 (m, 3H), 3,65 (q, J = 7,4, 5,7 Hz, 4H), 3,37 (t, J = 13,8 Hz, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,11 (s, 3H), 1,41 (s, 2H), 1,24 (s, 5H), 1,18 (s, 4H). Exemplo 607: Ácido (*S)-3-(3-((7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1552] Etapa A: (*S)-3-(3-((7'-(3-(3-Hidroxipropóxi)propóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de (*S)- metila. Uma solução consistindo em 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de (*S)-metila (Intermediário 160, 250 mg) e CH3CN (5 mL) foi adicionada por gotejamento a uma mistura a 0 °C (gelo/água) consistindo em 1',1'-dióxido de 7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 187, 200 mg, 0,55 mmol), K2CO3 (200 mg, 1,45 mmol), e CH3CN (5 mL). A mistura resultante foi agitada a 90 °C durante 2 hora antes de ser vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (30 mL x 3). Essas frações de solvente orgânico foram combina- das, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o produto, que foi purificado por FCC (eluente: éter de petróleo: acetato de etila = 50:1 a 5:1) para for-
necer o composto do título (200 mg, 47,6%)) como um sólido cinza. MS (ESI): massa calculada para C39H48F3N5O9S, 819,31; m/z encon- trada, 820,2 [M+H]+.
[1553] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-((7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. Li- OH•H2O (100 mg, 2,38 mmol) foi adicionado a uma mistura consistin- do em 3-(3-((7'-(3-(3-hidroxipropóxi) propóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de (*S)-metila (200 mg, 0,244 mmol), MeOH (2 mL), THF (2 mL), e H 2O (2 mL). A mistura re- sultante foi agitada a 65 °C durante 12 horas, então foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e ajustada para pH = 3 a 4 com HCl 1 N (2 mL). A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida, em seguida purificada por HPLC ácida preparativa (coluna Xtimate C18,150 mm x 25 mm x 5 µm (eluente: 50% a 64% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,225% de HCOOH) para fornecer o composto do título (81,1 mg, 67,6%) como um sólido branco. MS (ESI): massa cal- culada para C38H46F3N5O9S, 805,30; m/z encontrada, 806,3 [M+H] +. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,53 (br, s, 1H), 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,48 - 4,41 (m, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 3H), 3,88 - 3,65 (m, 2H), 3,56 - 3,39 (m, 9H), 2,66 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,03 - 1,88 (m, 2H), 1,72 - 1,57 (m, 2H), 1,56 - 1,46 (m, 2H), 1,45 - 1,33 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). Exemplo 608: Ácido (*R)-3-(3-((7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-
3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1554] Etapa A: 3-(3-((7’-(3-Hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de (*R)-metila. 1',1'-Dióxido de 7'-(3-(3-Hidroxipropóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 187, 185 mg, 0,460 mmol), 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de (*R)-metila (Intermediário 161210 mg, 0,463 mmol), K2CO3 (250 mg, 1,81 mmol), e CH3CN (6 mL) foram combinados. A mistura resultante foi agitada a 50 °C durante 5 horas, então foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e purificada por FCC (eluente: éter de petróleo/acetato de etila=1:0 a 3:1) para fornecer o composto do título (265 mg, 70%) co- mo um sólido amarelo, que foi usado na etapa seguinte sem purifica- ção adicional. MS (ESI): massa calculada para C39H48F3N5O9S, 819,31; m/z encontrada, 820,3 [M+H]+.
[1555] Etapa B: Ácido (*R)-3-(3-((7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. 3(3-((7'-(3- (3-Hidroxipropóxi)propóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-
il)propanoato de (*R)-metila (265 mg, 0,323 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em LiOH•H2O (80 mg, 2,0 mmol), THF (3 mL), MeOH (3 mL), e H2O (3 mL). A mistura resultante foi agitada a 70 °C durante 10 horas, então ajustada até o pH de 6 a 7 com HCl 1 N, diluída com H2O (2 mL), e extraída com acetato de etila (5 mL x 2). Estas frações de solvente orgânico foram combinadas, concentradas até a secura sob pressão reduzida e purificadas por HPLC ácida pre- parativa (coluna Xtimate C18, 150 mm x 25 mm x 5 µm (eluente: 50% a 64% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,225% de HCOOH) para fornecer o composto do título (120,2 mg, 46%) como um sólido branco. MS (ESI): massa calculada para C38H46F3N5O9S, 805,30; m/z encontrada, 806,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,59 (br, s, 1H), 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,31 - 7,23 (m, 2H), 7,22 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,48 - 4,40 (m, 1H), 4,37 - 4,29 (m, 3H), 3,82 - 3,67 (m, 2H), 3,53 - 3,38 (m, 9H), 2,66 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,00 - 1,89 (m, 2H), 1,70 - 1,60 (m, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 2H), 1,45 - 1,33 (m, 2H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H). Exemplo 609: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1556] Etapa A: (*R)-2,2-Dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de terc-butila. Uma solução de (*R)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila (Intermediário 135, 200 mg, 0,419 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 134, 233 mg, 0,59 mmol), e trifenil- fosfina (165 mg, 0,628 mmol) em THF (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente por 2 minutos. DBAD (164 mg, 0,712 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi bruscamente resfriada com água e transferida para um funil separa- dor. A porção aquosa foi extraída com EtOAc. Essas extrações resulta- ram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, la- vadas com salmoura, secas com MgSO4, filtradas, concentradas e purifi- cadas por cromatografia em coluna flash (0 a 15% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (300 mg, 84% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C43H55F3N6O7S, 856,4; m/z encontrada 429,3 [M2].
[1557] Etapa B: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. O composto do título (200 mg, 34%) foi preparado em condições análogas às des- critas no Exemplo 658, em que (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil- 1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4, 3-a]piridin-7-il)propanoato de terc-butila foi usado em vez de (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de terc-butila na etapa B. A mistura foi tratada com acetonitrila e água e liofilizada para fornecer o composto do título como o sal de TFA (320 mg, 99%). MS (ESI): mas- sa calculada para C39H47F3N6O7S, 800,3; m/z encontrada, 401,3 [M+H2]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,30 – 7,22 (m, 2H), 7,20 – 7,09 (m, 2H), 4,82 (s, 1H), 4,62 – 4,59 (m, 2H), 4,51 – 4,29 (m, 2H), 3,79 – 3,58 (m, 6H), 3,53 – 3,11 (m, 6H), 2,66 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (s, 3H), 2,10 – 2,01 (m, 2H), 1,92 – 1,88 (m, 2H), 1,50 (d, J = 13,8 Hz, 2H), 1,43 – 1,24 (m, 8H). Exemplo 610: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2- dimetilpropanoico.
[1558] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2- dimetilpropanoato de metila. O composto do título (670 mg) foi prepa- rado em condições de reação análogas às descritas no Exemplo 642, etapa A em que 3-(6-(clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)- 8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2, 2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 196) foi usado em vez de 3-(4-(clorometil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2- dimetilpropanoato de terc-butila e em que 1',1'-dióxido de 2',3'-di- hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 59) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1- il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepina]. MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O6S, 642,2; m/z encontrada, 643,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,64 (dd, J = 1,9, 4,9 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 1,9, 7,7 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 4,8, 7,8 Hz, 2H), 7,42 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,62–4,58 (m, 1H), 4,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,48–4,42 (m, 1H), 4,37–4,31 (m, 1H), 4,03 (s, 2H), 3,49 (s, 3H), 2,75 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
[1559] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2- dimetilpropanoico. Uma mistura de NaOH (585 mg, 14,6 mmol) e 3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-((1',1'- dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (940 mg, 1,46 mmol) em dioxano‒água (1:1, 10 mL) foi agitada a 60 °C. Após 5 horas, a mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e, en- tão, o pH foi ajustado para 2 a 3 pela adição de solução aquosa de HCl 3 N. A mistura foi, então, vertida em água e extraída com dicloro- metano. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com Na2SO4, filtradas e con- centradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Xtimate C18 150 x 40 mm x 10 m, elu- ente: 30% a 80% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de HCOOH). As frações puras foram liofilizadas até a secura para fornecer o composto do título como uma mistura de enantiômeros como um sólido branco (460 mg, 50%). Esta mistura foi adicionalmente purificada por SFC usando uma fase estacionária quiral (coluna Daicel Chiralcel OJ-H, 250 mm x 30 mm x 5 µm, eluente: 20% de metanol contendo 0,1% v/v de amônia aquosa a 25%:CO2) para produzir dois isômeros. O primei-
ro isômero de eluição (160,1 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C29H30F2N6O6S, 628,2; m/z encontrada, 629,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,13 (s, 1H), 8,65–8,62 (m, 1H), 8,30–8,24 (m, 2H), 7,68 (t, J = 52,0 Hz, 1H), 7,56–7,51 (m, 3H), 7,26 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,67–4,61 (m, 2H), 4,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,39 (s, 2H), 4,10–3,96 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). Exemplo 611: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2- dimetilpropanoico.
[1560] O segundo isômero que eluiu (180,5 mg) da separação qui- ral descrita no Exemplo 610 foi designado (*R): MS (ESI): massa cal- culada para C29H30F2N6O6S, 628,2; m/z encontrada, 629,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,65–8,62 (m, 1H), 8,30–8,24 (m, 2H), 7,68 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 7,56–7,51 (m, 3H), 7,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,64 (t, J = 8,7 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 4,42– 4,36 (m, 2H), 4,09–3,97 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). Exemplo 612: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico.
[1561] O composto do título (89 mg, 15%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 624, em que 1’,1’-15 dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (In- termediário 59) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina], na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O6S 618,2 m/z encontrada 619,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (dd, J = 1,8, 4,8 Hz, 1H), 8,37 - 8,35 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 2,0, 7,8 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,68 - 7,65 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 4,9, 7,7 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,49 - 4,40 (m, 4H), 4,38 - 4,27 (m, 2H), 3,98 - 3,93 (m, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,24 - 1,18 (m, 4H). Exemplo 613: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico.
[1562] O composto do título (127 mg, 22%) foi preparado em con- dições análogas às descritas no Exemplo 624, em que 3-(5- (clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (*R)-metila (Inter- mediário 189) foi usado em vez de 3-(5-(clorometil)-6-metilpiridin-3-il)- 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoato de (*S)-metila e 1’,1’-15 dióxido de 2',3'-di- hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 59) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina], na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C31H34N6O6S 618,2 m/z encontrada 619,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (dd, J = 1,9, 4,9 Hz, 1H), 8,37 - 8,35 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 1,9, 7,7 Hz, 1H), 7,72 - 7,69 (m, 1H), 7,68 - 7,66 (m, 1H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J = 4,9, 7,7 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,49 - 4,40 (m, 4H), 4,38 - 4,27 (m, 2H), 3,99 - 3,93 (m, 1H), 3,93 - 3,83 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,24 - 1,18 (m, 4H). Exemplo 614: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1563] O composto do título (276 mg, 60%) foi preparado em condi- ções análogas às descritas no Exemplo 370, em que 1’,1’-dióxido de 8’- metil-2’,3’-di-hidroespiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (In- termediário 190) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] e (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila (Intermediário 128) foi usado em vez de (*S)-3-(3-
(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C31H32F3N5O6S, 659,2; m/z en- contrada, 660,2 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 - 8,42 (m, 1H), 8,38 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,04 - 8,02 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,45 - 4,32 (m, 3H), 4,32 - 4,24 (m, 2H), 4,20 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). Exemplo 615: Ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1564] O composto do título (270 mg, 62%) foi preparado em con- dições análogas às descritas no Exemplo 370, em que 1’,1’-dióxido de 2’,3’-di-hidroespiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (In- termediário 59) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] e (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila (Intermediário 128) foi usado em vez de (*S)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C30H30F3N5O6S, 645,2; m/z encontrada, 646,2 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz,
1H), 7,51 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27 – 7,21 (m, 2H), 7,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,44 – 4,18 (m, 6H), 3,76 (s, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). Exemplo 616: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina-7-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico.
[1565] O composto do título (234 mg, 54%) foi preparado em con- dições análogas às descritas no Exemplo 370, em que 1’,1’-dióxido de 2’,3’-di-hidroespiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (In- termediário 59) foi usado em vez de 1’,1’-dióxido de 8’-metil-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] e (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoato de terc-butila(Intermediário 129) foi usado em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de benzila na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C30H31F2N5O6S, 627,2; m/z encontrada, 628,2 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,61 (dd, J = 4,9, 1,9 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 7,70 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,29 – 7,20 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,47 – 4,18 (m, 6H), 3,80 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). Exemplo 617: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-
il)metil)fenil)propanoico.
[1566] O composto do título (220 mg, 46%) foi preparado em con- dições análogas às descritas no Exemplo 370, em que 1’,1’-dióxido de 8’-metil-2’,3’-di-hidroespiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 190) foi usado em vez de 1’,1’- dióxido de 8’-metil-7’-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] e (*S)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila (Inter- mediário 129) foi usado em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)- 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoato de benzila na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C31H33F2N5O6S, 641,2; m/z encontrada, 642,2 [M+H]+.RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,44 – 8,42 (m, 1H), 8,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,05 – 8,02 (m, 1H), 7,70 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 7,29 – 7,20 (m, 3H), 7,15 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,77 (s, 1H), 4,46 – 4,17 (m, 6H), 3,77 (s, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,23 (s, 3H). Exemplo 618: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1567] Etapa A: 3-(3-((7'-Cloro-8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoato de metila. 3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(1- ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 186, 600 mg,1,4 mmol) foi dissolvido em ACN (7 mL). 1',1'-Dióxido de7'-cloro-8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Inter- mediário 131, 467 mg, 1,7 mmol) e carbonato de potássio (317 mg, 2,29 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada a 80°C de um dia para o outro. Após este tempo, a reação foi deixada resfriar até a tem- peratura ambiente, então foi diluída com água e EtOAc e a mistura bi- fásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente or- gânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concen- tradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de acetato de etila/hexanos) para fornecer o composto do título (593,7 mg, 63% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C34H38ClN5O5S, 663,2; m/z encontra- da, 664,3 [M+H]+.
[1568] Etapa B: 3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1- il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de metila. 3-(3-
((7'-Cloro-8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-ciclopropil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (594 mg, 0,894 mmol), (S)-1-(piperidin-1-il)propan-2-amina (574,6 mg, 4,04 mmol), e DMSO (4,5 mL) foram combinados e aquecidos em um reator de micro-ondas a 130°C durante 1 hora. Após este tempo, a re- ação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, então foi diluída com água e EtOAc e a mistura bifásica resultante foi separada. A ca- mada aquosa foi extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna flash (0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título (610 mg, 89% de ren- dimento). MS (ESI): massa calculada para C42H55N7O5S, 769,4; m/z encontrada, 770,4 [M+H]+.
[1569] Etapa C: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico. 3- (1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4- metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1-il)propan-2- il)amino)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de metila (610 mg, 0,79 mmol), LiOH (196 mg, 8,2 mmol), 1,4-dioxano (4 mL), e água (4 mL) foram combi- nados e aquecidos a 75 °C durante 3 horas. Após este tempo, a rea- ção foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e foi acidificada até o pH 4 com o uso de HCl 1M. A mistura bifásica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas em MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzi-
da para fornecer o composto do título sem purificação adicional (410 mg, 68% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C41H53N7O5S, 755,4; m/z encontrada, 756,4 [M+H]+. Exemplo 619: Ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1570] Etapa A: (*R)-3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoato de metila. Uma solução de (*R)-3-(3- ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 186, 209,7 mg, 0,515 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[oxetano- 3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 190, 146,1 mg, 0,57 mmol), e trifenilfosfina (229,6 mg, 0,875 mmol) em THF (2,6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 minuto. DBAD (194 mg, 0,843 mmol) foi adicionado e a solução foi agitada à temperatura am- biente durante 4 horas. A reação foi concentrada e purificada por cro- matografia em coluna flash (0 a 10% de MeOH/DCM) para fornecer o composto do título contendo solventes residuais (380 mg, 114% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C34H39N5O6S, 645,3; m/z encontrada, 646,3 [M+H]+.
[1571] Etapa B: Ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-
dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico. (*R)-3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoato de metila (332, mg, 0,515 mmol) foi dissolvido em THF (2 mL). Hidróxido de tetrabutilamônio 30-hidrato (2,097 g, 2,62 mmol) e água (2 mL) foram adicionados e a mistura resultante foi agi- tada a 70 °C por 3,5 horas.
Após este tempo, a reação foi deixada res- friar até a temperatura ambiente, e foi acidificada até pH 3 a 4 com o uso de HCl 1M.
A mistura bifásica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc.
Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas 3 vezes com sal- moura, secas com MgSO4, filtradas, concentradas e purificadas por HPLC básica preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água, NH4OH 20 mM) para fornecer o composto do título (173,4 mg, 53% de rendimen- to). MS (ESI): massa calculada para C33H37N5O6S, 631,2; m/z encon- trada, 632,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 – 8,22 (m, 1H), 7,96 – 7,91 (m, 1H), 7,82 – 7,76 (m, 1H), 7,24 – 7,20 (m, 1H), 7,06 – 6,99 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,84 – 4,79 (m, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,67 – 4,46 (m, 3H), 4,13 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,99 – 3,90 (m, 1H), 3,85 – 3,70 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,97 – 1,86 (m, 1H), 1,31 (d, J = 34,8 Hz, 6H), 1,13 – 0,97 (m, 4H). Exemplo 620: Ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico.
[1572] O composto do título (97,3 mg, 35,5%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 619, em que 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (In- termediário 59) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. MS (ESI): massa calculada para C32H35N5O6S, 617,2; m/z encontrada, 618,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 – 8,52 (m, 1H), 8,28 – 8,23 (m, 1H), 7,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,39 – 7,31 (m, 2H), 7,15 – 7,08 (m, 2H), 6,99 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,78 – 4,68 (m, 2H), 4,62 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,13 – 4,06 (m, 1H), 3,98 – 3,90 (m, 1H), 3,80 – 3,73 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,05 – 1,95 (m, 1H), 1,41 (d, J = 35,3 Hz, 6H), 1,24 – 1,10 (m, 4H). Exemplo 621: Ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico.
[1573] O composto do título (95,8 mg, 30,7%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 619, em que (*S)-3-(3- ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 184) foi usa- do em vez de (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila, e 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 59) foi usado em vez de 1',1'- dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepina]. MS (ESI): massa calculada para C32H35N5O6S, 617,2; m/z encontrada, 618,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 – 8,51 (m, 1H), 8,29 – 8,21 (m, 1H), 7,89 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,39 – 7,31 (m, 2H), 7,17 – 7,08 (m, 2H), 7,00 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,79 – 4,68 (m, 2H), 4,61 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,13 – 4,04 (m, 1H), 3,97 – 3,88 (m, 1H), 3,83 – 3,75 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,21 (s, 3H), 2,06 – 1,94 (m, 1H), 1,41 (d, J = 34,6 Hz, 6H), 1,24 – 1,07 (m, 4H). Exemplo 622: Ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1574] O composto do título (97,3 mg, 35,5%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 619, em que (*S)-3-(3- ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4- metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 184) foi usa- do em vez de (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de metila. MS (ESI): massa calculada para C33H37N5O6S, 631,2; m/z encontrada, 632,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 – 8,21 (m, 1H), 7,95 – 7,92 (m, 1H), 7,79 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23 – 7,20 (m, 1H), 7,06 – 6,99 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,74 (s, 1H), 4,67 – 4,59 (m, 2H), 4,51 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 4,00 – 3,91 (m, 1H), 3,86 – 3,77 (m, 1H), 3,75 – 3,66 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,34 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,95 – 1,85 (m, 1H), 1,31 (d, J = 35,4
Hz, 6H), 1,15 – 0,98 (m, 4H). Exemplo 623: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’- dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)piridina-3-il)propanoico.
[1575] O composto do título (277 mg, 42%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 624, em que 3-(5- (clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (*R)-metila (In- termediário 189) foi usado em vez de 3-(5-(clorometil)-6-metilpiridin- 3-il)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoato de (*S)-metila na etapa A. MS (ESI): massa calcu- lada para C36H6N6O6S 632,2 m/z encontrada 633,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 - 8,44 (m, 1H), 8,38 - 8,34 (m, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,46 - 4,40 (m, 4H), 4,36 - 4,25 (m, 2H), 3,98 - 3,93 (m, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,24 - 1,18 (m, 4H). Exemplo 624: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’- dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)piridina-3-il)propanoico.
[1576] Etapa A: 3-(1-Ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)piridina-3-il)propanoato de (*S)-metila. 3-(5-(Clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-ciclopropil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (*S)- metila (475 mg, 1,11 mmol, Intermediário 188), 1',1'-dióxido de 8'-metil- 2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (260 mg, 1,02 mmol, Intermediário 190), K2CO3 (770 mg, 5,57 mmol), e CH3CN (10 mL) foram adicionados a um frasco de fundo redondo de 40 mL. A mistura resultante foi agitada a 80°C durante 8 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água (20 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura (20 mL), secas com Na2SO4 anidro e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (670 mg), que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI) massa calculada para C33H38N6O6S 646,3 m/z encontrada 647,2 [M+H]+.
[1577] Etapa B: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’- dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)piridina-3-il)propanoico. LiOH•H2O (425 mg, 10,1 mmol) foi adi- cionado a uma solução de 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoato de (*S)-metila (650 mg, 1,01 mmol) e
1,4-dioxano: H2O (1:1, 10 mL). A mistura resultante foi agitada a 60 °C durante 4 horas antes do pH ser ajustado para 3 com HCl 1 N e extra- ído com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purifi- cado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente: MeCN/H2O com 0,225% de HCOOH 16% a 46%, gradiente) para fornecer o composto do título (343 mg, 53%). MS (ESI) massa calculada para C32H36N6O6S 632,2 m/z encontrada 633,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 - 8,43 (m, 1H), 8,37 - 8,34 (m, 1H), 8,04 - 8,02 (m, 1H), 7,72 - 7,65 (m, 2H), 7,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,46 - 4,39 (m, 4H), 4,37 - 4,25 (m, 2H), 3,98 - 3,93 (m, 1H), 3,93 - 3,81 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,38 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,24 - 1,19 (m, 4H). Exemplo 625: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)piridina-3-il)propanoico.
[1578] O composto do título (150 mg, 23%) foi preparado em con- dições análogas às descritas no Exemplo 628, em que 3-(5- (clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (*R)-metila (Inter- mediário 189) foi usado em vez de 3-(5-(clorometil)-6-metilpiridin-3-il)- 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-
dimetilpropanoato de (*S)-metila na etapa A. MS (ESI): massa calcula- da para C38H47N7O6S 729,3; m/z encontrada, 730,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 - 8,30 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 - 7,64 (m, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 1H), 7,57 - 7,55 (m, 1H), 4,78 (s, 1H), 4,38 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,24 - 4,14 (m, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,57 - 2,52 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,71 - 1,66 (m, 4H), 1,26 (s, 3H), 1,26 - 1,22 (m, 4H), 1,21 (s, 3H), 1,02 - 0,95 (m, 2H), 0,66 - 0,55 (m, 2H). Exemplo 626: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1579] O segundo isômero de eluição (240,8 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 627 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O6S, 642,2; m/z encontrada, 643,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,39 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,68 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 7,57–7,50 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,67–4,59 (m, 2H), 4,52 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,09–3,94 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). Exemplo 627: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1580] O composto do título (50,5 mg) foi preparado em condições de reação análogas às descritas no Exemplo 610, em que 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 190) foi usado em vez de 1',1'- dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A e as seguintes condições de separa- ção por SFC quiral foram usadas na etapa B: Coluna Daicel Chiralpak IG, 250 mm x 30 mm x 10 µm, eluente: 40% de etanol contendo 0,1% v/v de amônia aquosa a 25%:CO2) para fornecer dois isômeros.
O pri- meiro isômero de eluição (163,9 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H32F2N6O6S, 642,2; m/z encontrada, 643,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,33 (br s, 1H), 8,46 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 51,6 Hz, 1H), 7,57–7,50 (m, 2H), 7,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,63 (t, J = 8,8 Hz, 2H), 4,52 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,09–3,94 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). Exemplo 628: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)piridina-3-il)propanoico.
[1581] Etapa A: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)piridina-3-il)propanoico. 3-(5- (Clorometil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoato de (*S)-metila (480 mg, 1,12 mmol, Intermediário 188), 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina] (360 mg, 1,02 mmol, Intermediário 137), K2CO3 (780 mg, 5,64 mmol), e CH3CN (15 mL) foram adicionados a um frasco de 40 mL. A suspensão resultante foi agitada a 80 °C durante 6 horas, resfriada até a temperatura ambiente, vertida em água (30 mL) e extra- ída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, lavadas com salmoura (1X), secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para produzir o produto (700 mg), que foi usado na etapa se- guinte sem purificação adicional. MS (ESI) massa calculada para C39H49N7O6S 743,4 m/z encontrada 744,3 [M+H]+.
[1582] Etapa B: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’- dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)piridina-3-il)propanoico. n-Bu4NOH (1,7 g, 16 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(1-ciclopropil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-
1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoato de (*S)-metila (400 mg, 0,538 mmol) e t-BuOH:H2O (3:1, 20 mL). A mistu- ra resultante foi agitada a 90°C durante 3 horas, vertida em NH4Cl aquoso (40 mL) e extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combi- nadas, lavadas com salmoura (3X), secas com Na2SO4 anidro, filtra- das e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (eluente: MeCN/H2O com 0,225% de HCOOH 12% a 42%, gradiente) e o produto isolado combinado com uma outra batelada de ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil- 1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico para fornecer o composto do título (200 mg). MS (ESI): massa calcula- da para C38H47N7O6S, 729,3; m/z encontrada, 730,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 - 8,29 (m, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,69 - 7,62 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 2H), 4,78 (s, 1H), 4,42 - 4,35 (m, 2H), 4,23 - 4,16 (m, 2H), 4,00 - 3,92 (m, 1H), 2,81 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 2,68 (s, 3H), 2,59 - 2,52 (m, 6H), 2,39 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,74 - 1,63 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,25 - 1,21 (m, 4H), 1,20 (s, 3H), 1,04 - 0,93 (m, 2H), 0,67 - 0,53 (m, 2H). Exemplo 629: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1583] O composto do título foi preparado (24 mg) em condições de reação análogas às descritas no Exemplo 630, etapa B, em que o segundo isômero de eluição do Exemplo 630, etapa A foi usado em vez do primeiro isômero de eluição do Exemplo 630, etapa A. MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O5S, 659,2; m/z encontrada, 660,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50–8,45 (m, 1H), 8,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,26 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,03–3,98 (m, 1H), 3,94–3,89 (m, J = 10,0 Hz, 2H), 3,86–3,74 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). Exemplo 630: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1584] Etapa A: 1',1'-Dióxido de 2'-((6-(3-(terc-butóxi)-2,2-dimetil-1- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-oxopropil)-3- metilpiridin-2-il)metil)-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila. DIAD (162 mg, 0,801 mmol) foi adicionado por gotejamento a uma solução em agitação de 3-(6-(hidroximetil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de terc- butila (Intermediário 197 250 mg, 0,522 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil- 2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 153, 223 mg, 0,627 mmol) e PPh3 (222 mg, 0,846 mmol) em diclorometano (10 mL) a 0 °C. A mistu- ra foi deixada aquecer lentamente até a temperatura ambiente durante 3 horas, após o que a mistura foi vertida em água e, então, extraída com diclorometano. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Phenomenex Gemini-NX 150 x 30 mm x 5 m (eluente: 66% a 96% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de HCOOH) para fornecer o composto do título como uma mistura de enantiômeros. Esta mistura foi purificada por SFC com o uso de uma fase estacionária quiral (co- luna Regis (S,S) Whelk-O1, 250 mm x 30 mm, 10 µm, eluente: 50% de isopropanol contendo 0,1% v/v de amônia aquosa a 25%:CO2) para produzir dois isômeros. O primeiro isômero de eluição (120 mg) foi de- signado (*S): MS (ESI): massa calculada para C39H48F3N7O7S, 815,3 m/z encontrada, 816,3 [M+H]+. O segundo isômero de eluição (110 mg) foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C39H48F3N7O7S, 815,3 m/z encontrada, 816,3 [M+H]+.
[1585] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico. Uma mistura contendo o primeiro isôme- ro de eluição do Exemplo DK 518, etapa A (160 mg, 0,196 mmol) e solução de HCl 4 M em dioxano (10 mL) em dioxano‒acetonitrila (3:1,
8 mL) foi agitada à temperatura ambiente. Após 24 horas, a mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purifica- do por SFC usando-se uma fase estacionária quiral (coluna Daicel Chi- ralpak IG, 250 mm x 50 mm x 10 µm, eluente: 50% de etanol contendo 0,1% v/v de amônia aquosa a 25%:CO2) para fornecer o composto do título (43 mg, 33%) como um sólido branco após concentração até a secura por liofilização. MS (ESI): massa calculada para C30H32F3N7O5S, 659,2 m/z encontrada, 660,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,50–8,45 (m, 1H), 8,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,24 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,00 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 3,91 (d, J = 10,0 Hz, 2H), 3,85–3,75 (m, 4H), 2,68 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,19 (s, 3H), 1,16 (s, 3H). Exemplo 631: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1586] O segundo isômero que eluiu (30,4 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 631 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C30H33F2N7O5S, 641,2 m/z encontrada, 642,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 52 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,25 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,03–3,88 (m, 4H), 3,84–3,78 (m, 2H), 2,66 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,21–1,13 (m, 6H).
Exemplo 632: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1587] Etapa A: 1',1'-Dióxido de 2'-((6-(1-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-metóxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)-3- metilpiridin-2-il)metil)-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila. O compos- to do título (490 mg) foi preparado em condições de reação análogas às descritas no Exemplo 642, etapa A em que 3-(6-(clorometil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-2,2-dimetilpropanoato de metila (Intermediário 196) foi usado em vez de 3-(4-(clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc-butila e 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 153) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)- 2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina]. MS (ESI): massa calculada para C36H43F2N7O7S, 755,3 m/z encontrada, 756,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,40 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,45 (br d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,35–7,19 (m, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,10 (s, 1H), 4,57– 4,49 (m, 2H), 4,06–3,93 (m, 6H), 3,55 (s, 3H), 2,82 (s, 3H), 2,46 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,42 (s, 9H).
[1588] Etapa B: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoato de metila. O composto do título (400 mg) foi preparado em condições de reação análogas às descritas no Exemplo 642, etapa B em que 1',1'-dióxido de 2'-((6-(1-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-metóxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)-3- metilpiridin-2-il)metil)-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila foi usado em vez de 3- (3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5- metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoato de terc-butila. MS (ESI): massa calculada para C31H35F2N7O5S, 655,3 m/z encontrada, 656,3 [M+H]+.
[1589] Etapa C: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico. Uma mistura contendo NaOH (68 mg, 1,7 mmol) e 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2, 2- dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila (340 mg, 0,519 mmol) em THF‒água (1:1, 4 mL) foi agitada a 75 °C. Após 6 horas, a mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e, então, o pH foi ajustado para 6 a 7 pela adição de solução aquosa de HCl 1 N. A mistura foi vertida em água e, então, extraída com acetato de etila. Es- sas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, lavadas com solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna ODS Boston Green 150 x 30 x 5 µm, eluente: 15% a 45% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,225%
de HCOOH) para fornecer o composto do título (190 mg, 54%) como uma mistura de enantiômeros. Esta mistura foi purificada por SFC com o uso de uma fase estacionária quiral (coluna Daicel Chiralpak IG, 250 mm x 50 mm x 10 µm, eluente: 50% de etanol contendo 0,1% v/v de amônia aquosa a 25%:CO2) para fornecer dois isômeros, ambos os quais foram adicionalmente purificados por HPLC preparatória (coluna Xtimate C18, 150 mm x 40 mm x 10 µm (eluente: 15% a 45% (v/v) de CH3CN e água com 0,225% de HCOOH). O primeiro isômero de eluição (35 mg) foi de- signado (*S): MS (ESI): massa calculada para C30H33F2N7O5S, 641,2 m/z encontrada, 642,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,67 (t, J = 52 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,69 (s, 1H), 4,24 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,03– 3,88 (m, 4H), 3,82–3,77 (m, 2H), 2,65 (s, 3H), 2,39 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,18 (s, 6H). Exemplo 633: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1590] O segundo isômero que eluiu (87,2 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 634 foi designado (*R): MS (ESI): massa calcula- da para C36H42F3N7O6S, 757,3 m/z encontrada, 758,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,95
(s, 1H), 4,42–4,37 (m, 2H), 4,35–4,23 (m, 2H), 3,73–3,61 (m, 2H), 2,80 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,56–2,52 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,72–1,63 (m, 4H), 1,29 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,07–0,95 (m, 2H), 0,82 (s, 2H). Exemplo 634: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1591] Etapa A: 2,2-Dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc- butila. O composto do título (500 mg) foi preparado em condições de reação análogas às descritas no Exemplo 642, etapa A usando-se 3- (6-(clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de terc-butila (Intermediário 198) em vez de 3-(4-(clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)- 8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de terc- butila e usando-se 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 137) em vez de 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin- 1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina]. MS (ESI): massa calculada para C40H50F3N7O6S, 813,2 m/z encontrada, 814,4 [M+H]+.
[1592] Etapa B: Ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
Uma mistura contendo 2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc-butila (500 mg, 0,467 mmol) e solução de HCl 4 M em dioxano (20 mL) em dioxano‒acetonitrila (1:1, 10 mL) foi agitada à temperatura ambiente.
Após 16 horas, a mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida.
O resíduo foi puri- ficado por HPLC preparativa (coluna Xtimate C18, 150 mm x 40 mm x 10 µm (eluente: 25% a 55% (v/v) deCH3CN em água com 0,225% de HCOOH) para fornecer uma mistura de enantiômeros.
Esta mistura foi adicionalmente purificada por SFC usando-se uma fase estacionária quiral (coluna Daicel Chiralpak IG, 250 mm x 50 mm x 10 µm, eluente: 50% de etanol contendo 0,1% v/v de amônia aquosa a 25%:CO2) para fornecer dois isômeros.
O primeiro isômero de eluição (88 mg) foi de- signado (*S): MS (ESI): massa calculada para C36H42F3N7O6S, 757,3 m/z encontrada, 758,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,42–4,37 (m, 2H), 4,36–4,25 (m, 2H), 3,74–3,60 (m, 2H), 2,80 (t, J = 5,7 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,56–2,53 (m, 4H), 2,33 (s, 3H), 2,18 (s, 3H), 1,72–1,65 (m, 4H), 1,29 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,07–0,96 (m, 2H), 0,87–0,77 (m, 2H). Exemplo 635: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1593] O segundo isômero que eluiu (57,6 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 636 foi designado (*R): MS (ESI): massa calcula- da para C36H43F2N7O6S, O3, 739,3 m/z encontrada, 740,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35–8,30 (m, 2H), 7,90 (s, 1H), 7,84– 7,56 (m, 1H), 7,34 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,22–4,13 (m, 2H), 3,66–3,59 (m, 2H), 3,52–3,46 (m, 4H), 2,78 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,69–1,64 (m, 4H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,00–0,91 (m, 2H), 0,75– 0,60 (m, 2H). Exemplo 636: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1594] O composto do título (58,6 mg) foi preparado em condições de reação análogas às descritas no Exemplo 640, em que 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 137) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 8'- metil-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-
hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A e após a separação por SFC usando-se uma fase estacionária quiral (coluna Daicel Chiralpak IG, 250 mm x 50 mm, 10 µm, eluente: 50% de etanol contendo 0,1% v/v de amônia aquosa a 25%:CO2). O primeiro isômero de eluição (58,6 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa cal- culada para C36H43F2N7O6S, O3, 739,3 m/z encontrada, 740,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35–8,31 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,84– 7,56 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,37 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,23–4,12 (m, 2H), 3,86–3,67 (m, 2H), 3,44–3,42 (m, 4H), 2,79 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,70–1,66 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 0,99–0,90 (m, 2H), 0,73– 0,56 (m, 2H). Exemplo 637: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1595] O segundo isômero de eluição (51 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 638 foi designado (*R): MS (ESI): massa calcula- da para C37H45F2N7O6S, 753,3 m/z encontrada, 754,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36–8,31 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,84–7,57 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,35 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,22–4,12 (m, 2H), 3,67–3,56 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,66–2,63 (m, 2H), 2,46–2,40 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,49–1,44 (m, 4H), 1,40–1,34 (m, 2H), 1,29 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,01–0,87 (m, 2H),
0,76–0,55 (m, 2H). Exemplo 638: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1596] O composto do título (50,5 mg) foi preparado usando rea- ção análoga e condições de separação por SFC quiral conforme des- crito no Exemplo 640 em que 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1- il)etóxi)-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2, 3- b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 136) foi usado em vez de 1',1'- dióxido de 8'-metil-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] na etapa A. O Exemplo 638 foi o primeiro isômero de eluição e foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C37H45F2N7O6S, 753,3 m/z encontra- da, 754,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36–8,31 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,84–7,56 (m, 1H), 7,30 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,95 (s, 1H), 4,35 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,22–4,13 (m, 2H), 3,70–3,57 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,66–2,63 (m, 2H), 2,44–2,39 (m, 4H), 2,20 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,51–1,43 (m, 4H), 1,39–1,33 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,02–0,87 (m, 2H), 0,77–0,53 (m, 2H). Exemplo 639: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1597] O segundo isômero de eluição (43,9 mg) da separação qui- ral descrita no Exemplo 640 foi designado (*R): MS (ESI): massa cal- culada para C38H47F2N7O7S, 783,3 m/z encontrada, 784,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37–8,32 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,80– 7,54 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,44– 4,36 (m, 4H), 3,85–3,74 (m, 2H), 3,69–3,53 (m, 4H), 3,50–3,40 (m, 4H), 2,81 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,70–1,65 (m, 4H), 1,61–1,49 (m, 4H), 1,32 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). Exemplo 640: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1598] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc- butila. O composto do título (340 mg) foi preparado em condições aná-
logas às descritas no Exemplo 642, etapa A em que 1',1'-dióxido de 8'- metil-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermediário 134) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]. MS (ESI): mas- sa calculada para C42H55F2N7O7S, 839,4 m/z encontrada, 840,5 [M+H]+.
[1599] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. Uma solução de HCl 4 N em dioxano (15 mL) foi adicionada a uma so- lução sob agitação de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc-butila (340 mg, 0,405 mmol) em dioxano (10 mL). Após 20 horas, a mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi dis- solvido em dioxano (10 mL) e, em seguida, uma solução de HCl 4 N em dioxano (15 mL) foi adicionada. Após 60 horas, a mistura foi con- centrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna ODS Boston Green, 150 mm x 30 mm x 5 µm, eluente: 15% a 45% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,225% de HCOOH). As frações puras foram liofilizadas até a secura para forne- cer o composto do título como uma mistura de enantiômeros (140 mg). Esta mistura foi separada por SFC com o uso de uma fase estacioná- ria quiral (coluna Daicel Chiralpak AD-H, 250 mm x 30 mm, 5 µm, elu- ente: 35% de isopropanol contendo 0,1% v/v de amônia aquosa a 25%:CO2) para fornecer dois isômeros. O primeiro isômero de eluição (42,2 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para
C38H47F2N7O7S, 783,3 m/z encontrada, 784,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37–8,32 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,80–7,54 (m, 1H), 7,29 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,45–4,34 (m, 4H), 3,85–3,73 (m, 2H), 3,68–3,49 (m, 4H), 3,48–3,39 (m, 4H), 2,80 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 2,13 (s, 3H), 1,68 (s, 4H), 1,62– 1,48 (m, 4H), 1,31 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). Exemplo 641: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1600] O segundo isômero que eluiu (41,7 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 642 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C39H49F2N7O7S, 797,3 m/z encontrada, 798,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,80–7,55 (m, 1H), 7,28 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,43–4,35 (m, 4H), 3,85–3,73 (m, 2H), 3,67–3,60 (m, 2H), 2,73 (s, 3H), 2,72–2,64 (m, 4H), 2,45–2,42 (m, 4H), 2,16 (s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,55– 1,45 (m, 8H), 1,39–1,34 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,27 (s, 3H). Exemplo 642: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1601] Etapa A: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc- butila. Uma mistura contendo 3-(4-(clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2, 2- dimetilpropanoato de terc-butila (Intermediário 192, 200 mg, 0,418 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2',3,3',5,6- hexa-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Intermedi- ário 72, 155 mg, 0,377 mmol), e carbonato de potássio (290 mg, 2,10 mmol) em acetonitrila (8 mL) foi agitada a 80 °C. Após 16 horas, a mis- tura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, então vertida so- bre água e, então, extraída com acetato de etila. Essas extrações re- sultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combina- das, lavadas com solução de salmoura, secas com Na2SO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o com- posto do título (350 mg, 76%) que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C 43H57F2N7O7S, 853,4 m/z encontrada, 854,5 [M+H]+.
[1602] Etapa B: 3-(3-(Difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila. A mistura de 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-
2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de terc-butila (350 mg, 0,41 mmol), HCl 4 N em dixoano (8 mL) e 5 gotas de metanol foi agitada à temperatura ambiente. Após 16 horas, HCl 4 N em dioxano (5 mL) foi adicionado. Após 16 horas, a mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (300 mg) que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C40H51F2N7O7S, 811,4 m/z encontrada, 812,4 [M+H]+.
[1603] Etapa C: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico. A mistura contendo 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoato de metila (330 mg, 0,406 mmol) e LiOH•H2O (170 mg, 4,25 mmol) em dioxa- no:água (1:1, 8 mL) foi agitada a 60 °C. Após 8 horas, a mistura foi deixada resfriar até a temperatura ambiente e o pH foi ajustado para 6 pela adição de solução aquosa de HCl 1 M. A mistura foi concentrada até a secura sob pressão reduzida e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa (coluna Xtimate C18, 150 x 40 mm x 10 µm, eluente: 20% a 50% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de HCOOH). As frações puras foram liofilizadas até a secura para fornecer o composto do título como uma mistura de enantiômeros como um sólido amarelo (140 mg). MS (ESI): massa calculada para C39H49F2N7O7S, 797,3 m/z encontrada, 798,3 [M+H]+. Esta mistura foi separada por SFC com o uso de uma fase estacionária quiral (coluna Daicel Chiralpak AD-H, 250 mm x 30 mm, 5 µm, eluente: 35% de etanol contendo 0,1% v/v de amônia aquosa a 25%:CO2) para fornecer dois isômeros. O primeiro isômero de eluição (45 mg) foi designado (*S) que foi submetido à purificação por HPLC preparativa adicional (coluna Xtimate C18, 150 x 40 mm x 10 µm, eluente: 20% a 50% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,2% de HCOOH) para fornecer o composto do título (30,1 mg) como um pó branco após liofilização: MS (ESI): massa calculada para C39H49F2N7O7S, 797,3 m/z encontrada, 798,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,77–7,50 (m, 1H), 7,23 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,40–4,32 (m, 4H), 3,81–3,69 (m, 2H), 3,61–3,55 (m, 2H), 2,70 (s, 3H), 2,69–2,61 (m, 4H), 2,43–2,39 (m, 4H), 2,13 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,58– 1,43 (m, 8H), 1,36–1,31 (m, 2H), 1,28 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). Exemplo 643: Ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-meil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1604] O segundo isômero de eluição (34,2 mg) da separação qui- ral descrita no Exemplo 644 foi designado (*R): MS (ESI): massa cal- culada para C38H47F2N7O7S, 783,3 m/z encontrada, 784,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (t, J = 52 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,44 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 3,75–3,56 (m, 4H), 2,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,59–2,54 (m, 4H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H),
1,75–1,63 (m, 6H), 1,62–1,55 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). Exemplo 644: Ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[piran-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1605] O composto do título (24,2 mg) foi preparado em condições de reação análogas às descritas no Exemplo 640, em que 3-(6- (clorometil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2, 2-dimetilpropanoato de terc-butila (Intermediário 194) foi usado em vez de 3-(4-(clorometil)-5-metilpiridin- 2-il)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2, 2- dimetilpropanoato de terc-butila na etapa A e após a separação por SFC usando-se uma fase estacionária quiral (coluna Regis (S,) Whelk- O1, 250 mm x 50 mm, 10 µm, eluente: 50% de etanol contendo 0,1% v/v de amônia aquosa a 25%:CO2) e, em seguida, purificação adicional por HPLC preparativa (coluna Xtimate C18, 150 mm x 25 mm x 5 µm (eluente: 20% a 50% (v/v) de CH3CN em água com 0,225% de HCO- OH) na etapa B. O primeiro isômero de eluição foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C38H47F2N7O7S, 783,3 m/z encontrada, 784,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,26 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,70 (t, J = 52 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,40 (t, J = 52 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,97 (s, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,44 (t, J = 5,8 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 11,1 Hz, 2H), 3,75–3,56 (m, 4H), 2,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,59–2,54 (m,
4H), 2,24 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,75–1,63 (m, 6H), 1,62–1,55 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,28 (s, 3H). Exemplo 645: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1606] O segundo isômero de eluição (41 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 646 foi designado (*R): MS (ESI): massa calcula- da para C33H38N6O5S, 630,3; m/z encontrada, 631,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,40 – 8,26 (m, 1H), 8,12 – 8,01 (m, 1H), 7,67 – 7,56 (m, 1H), 7,48 – 7,39 (m, 1H), 7,23 – 7,00 (m, 3H), 4,72 (s, 1H), 4,65 – 4,53 (m, 1H), 4,28 – 4,19 (m, 1H), 4,19 – 3,64 (m, 7H), 2,81 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,42 – 1,17 (m, 11H). Exemplo 646: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1607] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-
metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil- 1',1'-dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato (Exemplo 651) foi separada por SFC quiral (AD-H, fase móvel: 50% de CO2, 50% de isopropanol com 0,1% de DEA) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de elui- ção (48 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O5S, 630,3; m/z encontrada, 631,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 – 8,21 (m, 1H), 7,98 – 7,94 (m, 1H), 7,72 – 7,65 (m, 1H), 7,37 – 7,32 (m, 1H), 7,28 – 7,23 (m, 1H), 7,11 – 7,01 (m, 2H), 7,01 – 6,96 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,52 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,31 – 4,18 (m, 1H), 4,11 – 3,79 (m, 4H), 3,70 – 3,59 (m, 2H), 2,81 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,37 – 1,07 (m, 11H). Exemplo 647: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico.
[1608] O segundo isômero que eluiu (63 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 648 foi designado (*R): MS (ESI): massa calcula- da para C34H40N6O5S, 644,32; m/z encontrada, 645,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,55 – 8,51 (m, 1H), 8,24 – 8,19 (m, 1H), 7,89 – 7,83 (m, 1H), 7,58 – 7,52 (m, 1H), 7,49 – 7,43 (m, 1H), 7,34 – 7,17 (m, 2H), 7,05 – 6,97 (m, 1H), 5,17 – 4,96 (m, 1H), 4,68 – 4,55 (m, 1H), 4,35 – 4,23 (m, 1H), 3,97 – 3,88 (m, 1H), 3,23 – 2,79 (m, 8H), 2,74 (s, 3H), 2,09 (s, 3H), 1,64 – 1,46 (m, 1H), 1,30 – 1,15 (m, 9H), 1,01 – 0,94 (m, 3H).
Exemplo 648: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico.
[1609] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico (Exemplo 652) foi separada por SFC quiral (AD-H, fase móvel: 50% de CO2, 50% de isopropanol com 0,1% de DEA) para forne- cer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (63 mg) foi desig- nado (*S): MS (ESI): massa calculada para C34H40N6O5S, 644,32; m/z encontrada, 645,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,56 – 8,50 (m, 1H), 8,25 – 8,19 (m, 1H), 7,90 – 7,83 (m, 1H), 7,59 – 7,51 (m, 1H), 7,49 – 7,42 (m, 1H), 7,36 – 7,15 (m, 2H), 7,04 – 6,97 (m, 1H), 5,19 – 4,97 (m, 1H), 4,65 – 4,56 (m, 1H), 4,34 – 4,25 (m, 1H), 3,97 – 3,89 (m, 1H), 3,27 – 2,80 (m, 8H), 2,74 (s, 3H), 2,08 (s, 3H), 1,68 – 1,44 (m, 1H), 1,30 – 1,13 (m, 9H), 1,04 – 0,93 (m, 3H). Exemplo 649: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1610] O segundo isômero que eluiu (58 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 650 foi designado (*R): MS (ESI): massa calcula- da para C35H42N6O5S, 658,3; m/z encontrada, 659,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 – 8,31 (m, 1H), 8,06 – 8,02 (m, 1H), 7,91 – 7,85 (m, 1H), 7,61 – 7,51 (m, 1H), 7,36 – 7,12 (m, 2H), 7,05 – 6,98 (m, 1H), 5,25 – 4,89 (m, 1H), 4,66 – 4,53 (m, 1H), 4,35 – 4,21 (m, 1H), 4,00 – 3,88 (m, 1H), 3,27 – 2,81 (m, 8H), 2,73 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,69 – 1,47 (m, 1H), 1,29 – 1,12 (m, 9H), 1,05 – 0,92 (m, 3H). Exemplo 650: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1611] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil- 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 653) foi separada por SFC quiral SFC (OD-H, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (62 mg) foi designado (*S):
MS (ESI): massa calculada para C35H42N6O5S, 658,3; m/z encontrada, 659,3 [M+H]+. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 – 8,32 (m, 1H), 8,06 – 8,02 (m, 1H), 7,90 – 7,85 (m, 1H), 7,59 – 7,52 (m, 1H), 7,37 – 7,14 (m, 2H), 7,03 – 6,99 (m, 1H), 5,24 – 4,91 (m, 1H), 4,66 – 4,52 (m, 1H), 4,36 – 4,23 (m, 1H), 3,99 – 3,88 (m, 1H), 3,13 – 2,82 (m, 8H), 2,73 (s, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,10 (s, 3H), 1,55 (s, 1H), 1,29 – 1,15 (m, 9H), 1,03 – 0,93 (m, 3H). Exemplo 651: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1612] O composto do título (127 mg, 37% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 653, em que 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[azetidina-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 153) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1- carboxilato de terc-butila. MS (ESI): massa calculada para C33H38N6O5S, 630,3; m/z encontrada, 631,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,25 – 8,22 (m, 1H), 7,97 – 7,94 (m, 1H), 7,70 – 7,64 (m, 1H), 7,37 – 7,32 (m, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,11 – 7,05 (m, 1H), 7,01 – 6,96 (m, 1H), 4,81 (s, 1H), 4,56 – 4,47 (m, 1H), 2,19 – 2,13 (m, 3H), 4,27 – 4,18 (m, 1H), 4,05 – 3,98 (m, 1H), 3,94 – 3,77 (m, 3H), 3,71 – 3,59 (m, 2H), 3,05 – 2,91 (m, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,37 – 1,08 (m, 11H).
Exemplo 652: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico.
[1613] O composto do título (150 mg, 39% de rendimento) foi pre- parado em condições análogas às descritas no Exemplo 653, em que 1',1'-dióxido de 2',3'-di-hidroespiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila (Intermediário 150) foi usado em vez de 1',1'-dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1- carboxilato de terc-butila. MS (ESI): massa calculada para C34H40N6O5S, 644,32; m/z encontrada, 645,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,29 (s, 1H), 8,69 – 8,37 (m, 2H), 8,31 – 8,22 (m, 1H), 7,47 – 7,34 (m, 2H), 7,34 – 7,28 (m, 1H), 7,24 – 7,18 (m, 1H), 7,13 – 7,06 (m, 1H), 7,05 – 6,97 (m, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,87 – 4,75 (m, 1H), 4,27 – 4,16 (m, 1H), 3,84 – 3,40 (m, 5H), 3,28 (d, J = 12,2 Hz, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,00 – 1,63 (m, 3H), 1,56 – 1,16 (m, 11H). Exemplo 653: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico.
[1614] Etapa A: 1',1'-Dióxido de 2'-(5-(1-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-metóxi-2,2-dimetil-3-oxopropil)-2- metilbenzil)-8'-metil-2',3'-di-hidroespiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina]-1-carboxilato de terc-butila. 3-(3-(Clorometil)-4- metilfenil)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoato de metila (Intermediário 184, 300 mg, 0,7 mmol) foi dissolvido em ACN (3,5 mL). 1',1'-Dióxido de 8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1- carboxilato de terc-butila (Intermediário 152, 281,7 mg, 0,735 mmol) e carbonato de potássio (393 mg, 2,84 mmol) foram adicionados e a re- ação foi agitada a 80 °C durante 2 horas. Após este tempo, a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, então foi diluída com água e EtOAc e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título que foi levado adiante sem purifica- ção adicional (524,1 mg, 92% de rendimento). MS (ESI): massa calcu- lada para C41H52N6O7S, 772,4; m/z encontrada, 773,3 [M+H]+.
[1615] Etapa B: Ácido 3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil-1',1'- dióxido[espiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico. Solução de LiOH (2M, 0,35 mL, 0,7 mmol), 1,4- dioxano (2 mL) e água (1,5 mL) foram adicionados a 1',1'-dióxido de 2'- (5-(1-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-metóxi-2,2-
dimetil-3-oxopropil)-2-metilbenzil)-8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina]-1- carboxilato de terc-butila (516 mg, 0,668 mmol), e a mistura resultante foi agitada a 75 °C durante 8 horas. Solução de LiOH 2M adicional (1 mL) e 1,4-dioxano (2 mL) foram adicionados e a reação foi agitada a 80 °C de um dia para o outro. Solução de LiOH 2M adicional (1 mL) e 1,4-dioxano (1 mL) foram adicionados e a reação foi agitada a 80 °C por mais uma noite. Após este tempo, a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, e foi acidificada até o pH 4 com o uso de HCl 1M. A mistura bifásica foi separada e a camada aquosa foi extraída com DCM. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e con- centradas até a secura sob pressão reduzida para fornecer o compos- to do título que foi levado adiante sem purificação adicional (440 mg, 87% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C40H50N6O7S, 758,3; m/z encontrada, 759,3 [M+H]+.
[1616] Etapa C: Ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico. Uma solução de 20% de TFA em DCM (6 mL) foi adicionada a ácido 3-(3-((1-(terc-butoxicarbonil)-8'-metil-1',1'- dióxido-espiro[piperidina-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetilpropanoico (440 mg, 0,58 mmol) e a solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1,25 hora. A reação foi con- centrada sob pressão reduzida, então concentrada sob pressão redu- zida de EtOAc, três vezes. O material foi purificado por HPLC ácida preparativa (XBridge C18, acetonitrila-água contendo 0,05% de TFA) para fornecer o composto do título (164 mg, 43% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C35H42N6O5S, 658,3; m/z encontrada,
659,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10 – 7,98 (m, 1H), 7,48 – 7,30 (m, 2H), 7,24 – 7,16 (m, 1H), 7,14 – 6,96 (m, 2H), 5,00 (s, 1H), 4,86 – 4,75 (m, 1H), 4,28 – 4,16 (m, 1H), 3,80 – 3,41 (m, 5H), 3,39 – 3,16 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,97 – 1,63 (m, 3H), 1,48 – 1,14 (m, 11H). Exemplo 654: Ácido (*R)-3-(5-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1617] O segundo isômero que eluiu (38 mg) na separação quiral descrita no Exemplo 655 foi designado (*R/*R): MS (ESI): massa cal- culada para C32H33F3N8O4S, 682,2; m/z encontrada, 683,3. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,51 – 8,44 (m, 2H), 8,23 – 8,19 (m, 1H), 8,12 – 8,07 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,35 – 7,31 (m, 1H), 4,93 (s, 1H), 4,66 – 4,52 (m, 2H), 4,41 – 4,34 (m, 1H), 4,14 – 4,05 (m, 1H), 3,39 – 3,24 (m, 2H), 3,17 – 3,08 (m, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,85 – 1,60 (m, 4H), 1,51 – 1,45 (m, 1H), 1,45 – 1,32 (m, 6H), 1,28 – 1,24 (m, 1H). Exemplo 655: Ácido (*R)-3-(5-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1618] O segundo pico em separação quiral descrita no Exemplo 657 foi adicionalmente purificado através de SFC quiral (AS-H, fase móvel: 80% de CO2, 20% de MeOH) para fornecer dois enantiômeros. O primeiro isômero de eluição (42 mg) foi designado (*R/*S): MS (ESI): massa calculada para C32H33F3N8O4S, 682,2; m/z encontrada, 683,2. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,52 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,10 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,33 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,96 (s, 1H), 4,66 – 4,52 (m, 2H), 4,41 – 4,33 (m, 1H), 4,12 – 4,05 (m, 1H), 3,38 – 3,22 (m, 2H), 3,15 – 3,06 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 1,84 – 1,64 (m, 4H), 1,51 – 1,46 (m, 1H), 1,46 – 1,34 (m, 6H), 1,26 (s, 1H). Exemplo 656: Ácido (*S)-3-(5-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1619] O segundo isômero que eluiu a partir do primeiro pico (37 mg) na separação quiral descrita no Exemplo 657 foi designado (*S/*R): MS (ESI): massa calculada para C32H33F3N8O4S, 682,2; m/z encontrada, 683,3. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 2,1 Hz,
1H), 8,41 (s, 1H), 8,23 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,85 (s, 1H), 4,72 – 4,64 (m, 1H), 4,56 – 4,47 (m, 1H), 4,42 – 4,35 (m, 1H), 4,18 – 4,09 (m, 1H), 3,54 – 3,44 (m, 1H), 3,39 – 3,30 (m, 1H), 3,23 – 3,14 (m, 1H), 2,88 – 2,78 (m, 4H), 2,45 (s, 3H), 1,85 – 1,65 (m, 4H), 1,40 – 1,31 (m, 6H), 1,28 – 1,23 (m, 1H). Exemplo 657: Ácido (*S)-3-(5-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1620] Etapa A: 3-(5-(((*S)-3-Ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila. Uma solução de 3-(5-(hidroximetil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (In- termediário 185, 511 mg, 1,17 mmol), 5,5-dióxido de 3-cloro- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina (Intermediário 95, 507 mg, 1,76 mmol), e trifenilfosfina (494 mg, 1,88 mmol) em THF (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 minuto. DBAD (438 mg, 1,90 mmol) foi adicionado e a solução foi agi- tada à temperatura ambiente durante 30 minutos, seguido de 50°C du- rante 30 minutos. 5,5-Dióxido de 3-cloro-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepina adicional (250 mg), trifenilfosfina (300 mg), DBAD (300 mg) e THF (6 mL) foram adicionados, e a reação foi agitada a 50 °C de um dia para o outro. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna flash (0 a 100% de EtO- Ac/hexanos) para fornecer o composto do título que foi usado sem pu- rificação adicional (400 mg, 48% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C32H35ClF3N7O4S, 705,2; m/z encontrada, 706,2 [M+H]+.
[1621] Etapa B: Ácido 3-(5-((3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. Hidróxido de lítio aquoso 2M (1,5 mL, 3,0 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(5-((3-cloro- 5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de metila (400 mg, 0,57 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL). A reação foi agitada a 75°C de um dia para o outro e, então, deixada resfriar até a temperatu- ra ambiente. Solução aquosa de HCl 1 M foi adicionada até o pH atin- gir 4. EtOAc foi adicionado e a mistura bifásica resultante foi separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. Essas extrações resultaram em várias frações de solvente orgânico que foram combinadas, secas com MgSO4, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzi- da para fornecer o composto do título que foi usado sem purificação adicional (417 mg, 106% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C31H33ClF3N7O4S, 691,2; m/z encontrada, 692,2 [M+H]+.
[1622] Etapa C: Ácido 3-(5-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. DMA (3 mL) foi adicionado a uma mistura de ácido 3-(5-((3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6-metilpiridin-
3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico (417 mg, 0,602 mmol), cianeto de zinco (144,5 mg, 1,23 mmol), XPhos Pd G2 (53,3 mg, 0,068 mmol), e pó de zinco (20 mg, 0,3 mmol). Argônio foi borbulhado na mistura de reação durante 1 minutos e a mistura foi aquecida até 120 °C durante 2 horas. Após esse tempo, a reação foi deixada resfriar até a temperatura ambiente, em seguida, foi filtrada e purificada por HPLC básica preparativa (XBridge C18, ace- tonitrila-água, NH4OH 20 mM) para fornecer o composto do título (285 mg, 69% de rendimento). MS (ESI): massa calculada para C32H33F3N8O4S, 682,2; m/z encontrada, 683,3 [M+H]+.
[1623] Etapa D: Ácido (*S)-3-(5-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. A mistura de isômeros de ácido 3-(5-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico foi inicialmente separada por SFC quiral (SFC-B, fase móvel: 70% de CO2, 30% de MeOH) seguido por SFC quiral (fase mó- vel: 80% de CO2, 20% de MeOH) para fornecer dois picos, um primeiro isômero de eluição (*S/*S) e um segundo isômero de eluição, (*S/*R). O primeiro isômero de eluição (35 mg): MS (ESI): massa calculada pa- ra C32H33F3N8O4S, 682,2; m/z encontrada, 683,3. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,50 – 8,43 (m, 2H), 8,22 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 4,89 (s, 1H), 4,71 – 4,62 (m, 1H), 4,58 – 4,48 (m, 1H), 4,46 – 4,35 (m, 1H), 4,19 – 4,10 (m, 1H), 3,52 – 3,44 (m, 1H), 3,40 – 3,30 (m, 1H), 3,25 – 3,15 (m, 1H), 2,91 – 2,79 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 1,87 – 1,66 (m, 4H), 1,45 – 1,30 (m, 6H), 1,28 – 1,24 (m, 1H). Exemplo 658: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-
7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico.
[1624] Etapa A: (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de terc-butila. O composto do título (200 mg, 34%) foi preparado em condições análogas às des- critas no Exemplo 126, em que 1',1'-dióxido 8'-metil-7'-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)-2',3'-di-hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepina](Intermediário 137) foi usado em vez de 1’,1’- dióxido de 8’-metil-7’-(2-(piperidin-1-il)etóxi)-2,2’,3,3’,5,6-hexa- hidroespiro[piran-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] e (*R)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de terc-butila (Intermediário 135) em vez de (*S)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7- il)propanoato de benzila na etapa A. Massa calculada para C41H51F3N6O6S, 812,4; m/z encontrada 407,3 [M2].
[1625] Etapa B: Ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico. A um frasco de fundo redondo de 25 mL equipado com um condensador de refluxo adicionou-se (*R)-
2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de terc-butila (200 mg 0,246 mmol), DCM (4,0 mL) e TFA (1 mL). A mistura foi aquecida até 50 °C durante 1,5 hora, então, resfriada, e o solvente foi removido sob pressão reduzida. A mistura foi tratada com acetato de etila/hexanos e o material precipitado foi seco sob vácuo para fornecer o composto do título (180 mg, 84%) como o sal de TFA. MS (ESI): massa calculada para C37H43F3N6O6S, 756,3; m/z encontrada, 757,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,51 (s, 1H), 9,70 (s, 1H), 8,41 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 7,25 – 7,19 (m, 2H), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,59 – 4,56 (m, 2H), 4,27 – 4,08 (m, 2H), 3,63 – 3,37 (m, 6H), 3,18 – 3,13 (m, 2H), 2,64 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,08 – 2,01 (m, 2H), 1,91 – 1,88 (m, 2H), 1,31 (s, 3H), 1,24 (s, 3H), 0,98 – 0,90 (m, 2H), 0,64 – 0,45 (m, 2H). Exemplo 659: Ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1626] A mistura de isômeros de ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil- 1',1'-dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1-il)propan-2- il)amino)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-
2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico (Exemplo 618) foi separada por SFC quiral (IC, fase móvel: 55% de CO2, 45% de EtOH com 0,3% de iPrNH2) para fornecer dois diastereômeros. O primeiro isômero de eluição (131 mg) foi designado (*S): MS (ESI): massa calculada para C41H53N7O5S, 755,4; m/z encontrada, 756,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 – 7,62 (m, 1H), 7,57 – 7,52 (m, 2H), 7,17 – 7,11 (m, 1H), 7,08 – 7,03 (m, 1H), 7,01 – 6,97 (m, 1H), 6,39 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,23 – 3,91 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,47 – 2,30 (m, 6H), 2,29 – 2,21 (m, 4H), 2,11 – 2,04 (m, 3H), 1,52 – 1,42 (m, 4H), 1,42 – 1,34 (m, 2H), 1,28 – 1,11 (m, 11H), 1,08 – 1,01 (m, 3H), 0,97 – 0,81 (m, 2H), 0,48 – 0,40 (m, 1H), 0,35 – 0,27 (m, 1H). Exemplo 660: Ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1627] O segundo isômero que eluiu (153 mg) da separação quiral descrita no Exemplo 659 foi designado (*R): MS (ESI): massa calculada para C41H53N7O5S, 755,4; m/z encontrada, 756,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 – 7,59 (m, 1H), 7,57 – 7,51 (m, 2H), 7,18 – 7,14 (m, 1H), 7,09 – 7,04 (m, 1H), 7,00 – 6,96 (m, 1H), 6,41 – 6,37 (m, 1H), 4,80 (s, 1H), 4,22 – 3,91 (m, 4H), 2,64 (s, 3H), 2,45 – 2,28 (m, 6H), 2,27 – 2,21 (m, 4H), 2,10 – 1,99 (m, 3H), 1,50 – 1,34 (m, 6H), 1,24 – 1,10 (m, 14H), 0,90 – 0,85 (m, 2H), 0,43 – 0,27 (m, 2H).
Exemplo 661: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8’- metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1628] Etapa A: 3-(3-((7’-(2-(4-Fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoato de (*S)-benzila. 1',1'- Dióxido de 7'-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8'-metil-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (430 mg, 1,12 mmol, Intermediário 202) foi adicionado a uma solução de 3- (3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de (*S)-benzila (Intermedi- ário 203, 620 mg, 1,17 mmol), K2CO3 (618 mg, 4,47 mmol), e CH 3CN (20 mL). A mistura resultante foi agitada a 90°C durante 16 horas an- tes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com água (10 mL) e a mistura extraída com acetato de etila (3X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram com- binadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromato- grafia flash (eluente: éter de petróleo/acetato de etila; 10:1 a 0:1, gra- diente) para fornecer o composto do título (700 mg, 68%). MS (ESI): massa calculada para C 45H50F4N6O6S 878,3 m/z encontrada 879,5 [M+H]+.
[1629] Etapa B: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-
8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
LiOH•H2O (335 mg, 7,98 mmol) foi adicionado a uma solução de 3-(3-((7'-(2-(4- fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoato de (*S)-benzila (700 mg, 0,796 mmol), 1,4-dioxano (10 mL), e H2O (10 mL). A mistura resultante foi agitada durante o aquecimento a 75 °C durante 12 horas antes de ser resfriada até a temperatura ambiente e concen- trada até a secura sob pressão reduzida.
O resíduo foi diluído com H2O (5 mL), o pH ajustado para 6 a 7 com HCl aq. (1 M) e extraído com ace- tato de etila (2X). Essas extrações resultaram em várias frações que foram combinadas, secas com Na2SO4 anidro, filtradas e concentradas até a secura sob pressão reduzida.
O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (coluna: CH3CN/H2O com 0,225% de HCOOH; 28% a 58% (v/v), gradiente) para fornecer o composto do títu- lo (321 mg, 50%) como um sólido branco.
MS (ESI): massa calculada para C38H44F4N6O6S 788,3 m/z encontrada 789,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,31 - 7,18 (m, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 4,83 - 4,02 (m, 6H), 2,77 - 2,56 (m, 9H), 2,46 - 2,31 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,97 - 1,60 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,00 - 0,86 (m, 2H), 0,59 - 0,35 (m, 2H). Exemplo 662: Ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8’- metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina-7-il)propanoico.
[1630] O composto do título (350 mg, 62%) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 661, em que 3-(3- (clorometil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4, 3-a]piridin-7-il)propanoato de (*R)-benzila (Interme- diário 204) foi usado em vez de 3-(3-(clorometil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoato de (*S)-benzila na etapa A. MS (ESI): massa calculada para C38H44F4N6O6S 788,3 m/z encontrada 789,2 [M+H] +. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,28 - 7,04 (m, 4H), 4,85 - 4,56 (m, 2H), 4,45 - 4,30 (m, 2H), 4,24 - 4,00 (m, 2H), 3,22 - 2,92 (m, 1H), 2,72 - 2,58 (m, 8H), 2,45 - 2,31 (m, 2H), 2,24 (s, 3H), 2,16 (s, 3H), 1,88 - 1,67 (m, 4H), 1,28 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,99 - 0,84 (m, 2H), 0,60 - 0,39 (m, 2H). Exemplo 663: Ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)eespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1631] Etapa A: (*S)-3-(3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-ciclopropil-
8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de benzi- la. SOCl2 (0,3 mL, 4 mmol) foi adicionado a uma solução consistindo em (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de benzila (Intermedi- ário 199, 400 mg, 0,827 mmol) e diclorometano (10 mL). A mistura re- sultante foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora, antes de ser concentrada até a secura sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (415 mg), que foi usado na etapa seguinte sem pu- rificação adicional. MS (ESI): massa calculada para C 30H32ClN3O2, 502,05; m/z encontrada, 502,3 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,11 - 7,04 (m, 6H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,13 (br s, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,41 - 1,38 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,34 - 1,18 (m, 3H).
[1632] Etapa B: (*S)-3-(3-Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)eespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de benzila. (*S)-3- (3-(Clorometil)-4-metilfenil)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetilpropanoato de benzila (415 mg, 0,827 mmol), 1',1'-dióxido de 8'-metil-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2',3'-di- hidroespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepina] (Inter- mediário 137, 321 mg, 0,908 mmol), K2CO3 (343 mg, 2,48 mmol) e acetonitrila (20 mL) foram combinados e a mistura resultante foi agita- da durante 16 horas a 80 °C. Após este tempo, a suspensão foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com acetonitrila (5 x 3 mL). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida para fornecer o com- posto do título (677 mg) que foi usado na próxima etapa sem purifica- ção adicional. MS (ESI): massa calculada para C46H54N6O6S, 819,02; m/z encontrada, 819,5 [M+H]+.
[1633] Etapa C: Ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'- dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)eespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico. (*S)-3-(3- Ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil- 3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoato de benzila (677 mg, 0,827 mmol), MeOH (20 mL), e Pd/C úmido (100 mg, 10% em peso) foram adicionados combinados e a mistura resultante foi agitada sob H2 (15 psi) à temperatura ambiente durante 3 horas.
Após este tempo, a suspensão foi filtrada e a torta do filtro foi lavada com MeOH (5 mL x 3). O filtrado foi concentrado até a secura sob pressão reduzida, combinado com uma outra batelada do mesmo composto e purificado por HPLC ácida preparativa (coluna Xtimate C18, 150 mm x 25 mm x 5 µm, eluente: 20% a 55% (v/v) de CH3CN e H2O com 0,225% de HCOOH) para fornecer o composto do título (343,6 mg, 7% de ren- dimento) como um sólido branco.
MS (ESI): massa calculada para C39H48N6O6S, 728,90; m/z encontrada, 729,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,24 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,15 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,65 (s, 1H), 4,36 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 4,19 - 4,14 (m, 1H), 4,11 - 4,06 (m, 1H), 3,55 - 3,53 (m, 4H), 2,85 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,32 - 2,28 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 1,75 - 1,61 (m, 4H), 1,23 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,08 - 1,01 (m, 2H), 1,01 - 0,86 (m, 4H), 0,63 - 0,37 (m, 4H). Exemplo 664: Ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico.
[1634] O composto do título (326,1 mg) foi preparado em condições análogas às descritas no Exemplo 663, em que (*R)-3-(3-ciclopropil-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-(hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoato de benzila. (Intermediário 200) foi usado em vez de (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3- (hidroximetil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoato de benzila e o composto final foi purificado por HPLC ácida preparativa (coluna ODS Boston Green, 150 mm x 30 mm x 5 µm, eluente: 25 a 55% (v/v) CH3CN e H2O com 0,225% de HCOOH). MS (ESI): massa calculada para C39H48N6O6S, 728,90; m/z encontrada, 729,4 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,68 (s, 1H), 4,39 (t, J = 5,5 Hz, 2H), 4,22 - 4,18 (m, 1H), 4,12 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,57 - 3,55 (m, 4H), 2,87 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,62 (s, 3H), 2,33 - 2,29 (m, 1H), 2,28 - 2,20 (m, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,70 (s, 4H), 1,27 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,08 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 1,03 - 0,91 (m, 4H), 0,67 - 0,44 (m, 4H). Exemplo 665: Ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
[1635] O composto do título foi preparado conforme descrito no Esquema 1. MS (ESI): massa calculada para C31H36N6O5S, 604,2; m/z encontrada, 605,2 [M+H]+. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ12,69 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,31 - 8,29 (m, 1H),8,01 - 7,99 (m, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,66 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 4,23 - 4,10 (m, 2H), 3,76 - 3,58 (m, 1H), 3,52 - 3,40 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,17 (s, 3H), 1,47 (t, J= 7,3 Hz, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 0,95 -0,81 (m, 2H), 0,67 - 0,51 (m, 2H). Ensaio biológico:
[1636] A potência de ligação foi avaliada com o uso de um ensaio ThermoFluor® e a atividade baseada em célula em células HEK foi avaliada com o uso de um ensaio de ARE.
[1637] O ensaio de ARE utiliza uma linhagem de células repórter de luciferase em que o sinal é proporcional à ativação de NrF2 do ARE. A linhagem celular está disponível comercialmente junto à Pro- mega e foi preparada transfectando-se de maneira estável as células HEK293 com um vetor (pGL4.11) que contém o elemento de resposta ARE a montante de um promotor mínimo. O promotor direciona a ex- pressão do gene de luciferase de vagalume luc2. Após a ruptura da ligação de KEAP1-Nrf2 pelo composto, Nrf2 se transloca no núcleo em que ela se liga ao ARE e ativa a transcrição de luciferase.
[1638] Os materiais usados neste ensaio ARE são os seguintes: Linhagem de células HEK293 de ARE-luc2P e sistema de ensaio de Luciferase One-Glo foram adquiridos junto à Promega (Madison, WI, EUA). Meio Eagle modificado por Dulbecco ((DMEM), baixo teor de glicose, GlutaMAX, piruvato), soro fetal bovino (certificado, inativado por calor), higromicina B, solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco foram adquiridos junto à Life Technologies (Grand Island, NY, EUA). Penicilina, solução de estreptomicina (100x) e 0,05% de tripsina-EDTA foram adquiridos junto à Corning (Manassas, VA, EUA). DMSO foi adquirido junto à EMD Millipore.
[1639] O protocolo de ensaio de ARE é da seguinte forma: as células foram mantidas em meio de crescimento (DMEM + 10% de SFB, 200 µg/mL de higromicina B, p-s) entre 20 e 90% de confluência por divisão duas vezes por semana. Um dia antes do ensaio, as células foram tripsi- nizadas, contadas para determinar a contagem de células viáveis e res- suspensas em meio de ensaio (DMEM + 10% FBS, p-s) a 250.000 célu- las/mL. Cinco mil células por poço foram plaqueadas em uma placa de cultura de tecido branco sólido revestida com PDL de 384 poços (Greiner 781201-906) com DMSO a 100%. 100% de DMSO foi usado como o controle baixo. Uma série de dose de 11 pontos do composto de controle foi incluída em cada placa. Os compostos foram marcados em uma placa intermediária (placa de 384 poços de fundo em V Greiner# 781280) com o uso do dispensador acústico Echo (Labscyte San Jose, CA, EUA). O tamanho do ponto foi de 240 nL.
[1640] No dia do ensaio, 60 mL por poço de meio de ensaio foram adicionados à placa pré-pintada para produzir 2X estoques de composto usando o Combi (Thermo Waltham, MA, EUA). O composto e o meio fo- ram misturados em Janus e 20 mL de solução estoque de composto 2x foram adicionados à placa celular que já continha 20 mL de meio de en- saio da placa celular. A dose superior do composto (final) foi tipicamente de 20 ou 2 mM e a concentração final de DMSO foi de 0,2%. As placas foram devolvidas à incubadora de cultura de tecido durante 24 horas.
[1641] No dia seguinte, a atividade de luciferase foi medida de acordo com o protocolo do fabricante para reagente de luciferase de
One-Glo. As placas foram removidas da incubadora e deixadas equili- brar à temperatura ambiente durante 30 minutos. Quarenta microlitros de reagente One-Glo (equilibrados até a temperatura ambiente) foram adicionados por poço com o uso do Combi. As placas foram mistura- das em um agitador orbital por 3 minutos. A luminescência foi lida no leitor de múltiplas placas BMG Pherastar (Cary, NC, EUA) usando-se o protocolo de luminescência (intervalo de 1 segundo).
[1642] Os dados de resposta à dosagem foram analisados em Genedata Screener usando-se o modelo de regressão não linear 4PL. As contagens de luminescência bruta bem como os valores normaliza- dos foram usados para análise de dados.
[1643] Os resultados para os compostos testados no ensaio de ARE são apresentados na Tabela 4 como uma média dos resultados obtidos.
[1644] O ThermoFluor® é um ensaio a base de fluorescência (Tf) que estima as afinidades de ligação de ligante medindo-se o efeito de um ligante na estabilidade térmica de proteína (Pantoliano, M. W., et al., J. Biomol. Screen 2010, 6, 429-40.). Essa abordagem é aplicável a uma ampla variedade de sistemas, e rigorosa em interpretação teórica através de quantificação de constantes de ligação de equilíbrio (KD).
[1645] Em um experimento de ThermoFluor® em que a estabilida- de de proteína é monitorada como a temperatura é aumentada de mo- do estável, um ligante de ligação em equilíbrio ocasiona o ponto inter- mediário de uma transição de desdobragem (Tm) para ocorrer em uma temperatura mais elevada. A mudança no ponto de fusão descrita co- mo um ΔTm é proporcional à concentração e à afinidade do ligante. A potência do composto pode ser comparada como uma ordem de clas- sificação ou de valores de ΔTm em uma única concentração de com- posto ou em termos de valores de KD, estimados a partir das curvas de resposta de concentração.
[1646] Os detalhes do construto de ensaio KEAP1 KELCH Ther- moFluor ® são os seguintes: O domínio Kelch de KEAP humano 1 (321-624 aa) foi usado no ensaio. A proteína foi expressa em E. coli com uma etiqueta 6His que foi clivada antes da recepção para uso.
[1647] Os experimentos de ThermoFluor® foram realizados com o uso de instrumentos pertencentes à Janssen Research and Discovery, L.L.C. através de sua aquisição de 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. 1,8-ANS (Invitrogen) foi usado como um corante fluorescente. As soluções de proteína (KEAP Kelch) e composto foram dispensadas em microplacas pretas de PCR de polipropileno de 384 poços (Abgene) e sobrepostas com óleo de silicone (1 µL, Fluka, tipo DC 200) para im- pedir a evaporação.
[1648] Os poços de referência continham KEAP Kelch sem com- postos e as condições de ensaio foram conforme se segue: 1,1 µM (0,037 mg/mL) de KEAP Kelch, 1,8-ANS 80 µM, TUBOS 25 mM, pH 7,0, NaCl 100 mM, Tween-20 0,002%.
[1649] A afinidade de ligação foi estimada conforme descrito ante- riormente (Matulis, D. et al., Biochemistry 2005, 44, 5258-66) com o uso de parâmetros termodinâmicos de desdobramento de proteína mencionados abaixo. ΔH(Tm) = 50 kcal/mol ΔCp(Tm) = 4 kcal/mol KEAP Kelch Tm de referência: 49,5 +/- 0,4
[1650] Os dados do ensaio de ThermoFluor são apresentados na Tabela 4 como uma média dos resultados obtidos. Tabela 4 Ligação de ThermoFluor e dados do ensaio de ARE com base em célula Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 1 0,042 35 2 0,162 180 3 0,041 35
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 4 0,24 79 5 0,518 110 6 0,089 42 7 0,127 74 8 0,188 660 9 <1 3,8 10 <1 5,2 11 0,024 4,2 12 * 2,7 13 0,079 37,8 14 * 0,7 15 * 0,3 16 838 233 17 * 3,6 18 * 1,5 19 1284 789 20 0,081 6,3 21 0,273 28 22 0,081 3,9 23 0,278 8,3 24 0,264 4,1 25 2,123 21 26 0,174 32 27 * 28,8 28 <1 23,5 29 <1 50,9 30 <1 73,7 31 * 9,9 32 * 13,6 33 <1 30,6 34 <1 118,7 35 <1 65,7 36 <1 15,2 37 <1 25,7 38 <1 7,2 39 4250 1260 40 NT NT 41 <1 46 42 7540 3460 43 NT NT 44 <1 54,3 45 42600 6555 46 <1 71,9 47 <1 17,9 48 820 6272
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 49 <1 71,9 50 <1 52 51 0,97 645,9 52 <1 8,2 53 <1 3,9 54 1790 955,6 55 <1 123,7 56 <1 48 57 5670 6658 58 2,4 225,7 59 1,2 115,8 60 41150 12313 61 <1 41,7 62 <1 19,2 63 14550 3279,9 64 <1 304,4 65 2,5 360 66 1 260 67 0,34 23 68 1,4 250 69 0,16 28,5 70 1,9 180 71 2,6 1160 72 5,4 1970 73 3 600 74 <1 24 75 <1 14 76 4,8 136,4 77 0,42 15,7 78 NT 8,9 79 5,6 153,4 80 8 305,9 81 5,5 176 82 80 3350 83 <1 232 84 <1 80,5 85 2,2 1508 86 2,4 6241 87 1,3 2529 88 0,01 >20.000 89 0,0054 6,9 90 * 4,2 91 <1 14,4 92 <1 28,6 93 <1 10
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 94 <1 54,2 95 2,5 1080 96 1,1 491 97 10 5288 98 * 16 99 <1 5,8 100 <1 13,3 101 <1 577,2 102 <1 695,8 103 1,6 9132 104 NT NT 105 16 14.427 106 21 >20.000 107 <1 259,1 108 <1 405,9 109 * 128 110 <1 485,3 111 <1 588,2 112 <1 1312 113 NT 490,3 114 * 145 115 <1 132,8 116 2680 991,1 117 <1 424,8 118 <1 324,5 119 <1 166,1 120 8560 19.372 121 <1 156,6 122 8930 12.990 123 <1 28,9 124 <1 28,8 125 <1 140,5 126 <1 6 127 <1 11,8 128 <1 307,6 129 <1 6,8 130 * 54,8 131 * 1,6 132 * NT 133 <1 2 134 <1 61,3 135 1,8 24 136 <1 8,3 137 5,8 300 138 <1 14
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 139 <1 3,3 140 <1 19 141 <1 3,9 142 <1 1,1 143 <1 45 144 <1 3,1 145 <1 1,1 146 <1 4,2 147 1,5 19 148 <1 15 149 8,6 250 150 <1 56 151 <1 10 152 0,12 6,5 153 <1 3 154 <1 59 155 <1 6,1 156 2,1 3,6 157 ~3,2 62 158 <1 6,2 159 ~1,2 34 160 <1 19.000 161 2,8 15.890 162 <1 2440 163 <1 2.750 164 2,3 11.170 165 <1 1.490 166 <1 7.020 167 <1 1.140 168 <1 480 169 1,2 5.910 170 <1 110 171 <1 88 172 <1 19 173 4 540 174 <1 15 175 <1 5,3 176 <1 31 177 49 1.390 178 30 440 179 58 2.040 180 190 2.880 181 110 1.110 182 180 1.390 183 1,6 370
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 184 1,4 130 185 12 2.720 186 * 47 187 <1 550 188 <1 17 189 <1 11 190 <1 57 191 * 1,9 192 <1 1,4 193 * 1,7 194 * 2 195 <1 5,7 196 <1 15 197 <1 1,8 198 * 5,3 199 * 3,3 200 <1 61 201 300 >20.000 202 * 13 203 * 150 204 * 5,9 205 <1 130 206 * 14 207 <1 11 208 <1 19 209 <1 8,8 210 <1 7,7 211 1,1 42 212 <1 3,7 213 <1 8 214 <1 5,1 215 <1 3,3 216 2 38 217 <1 11 218 <1 6,6 219 * 4,5 220 <1 61 221 19 580 222 14 350 223 190 5.460 224 * 20 225 * 5 226 6 160 227 <1 22 228 <1 10
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 229 17.000 2.430 230 <1 480 231 <1 7 232 <1 2,6 233 <1 80 234 <1 3,3 235 <1 1,9 236 <1 6,8 237 1,5 19 238 <1 9,7 239 1,9 44 240 <1 85 241 <1 28 242 1,8 110 243 <1 35 244 <1 35 245 <1 140 246 <1 87,3 247 <1 225,2 248 <1 48,6 249 <1 28,6 250 <1 32,8 251 <1 24,1 252 <1 21,0 253 <1 1168,2 254 <1 3398,6 255 <1 921,7 256 <1 378,8 257 <1 574,1 258 <1 427,7 259 <1 200,9 260 <1 101,0 261 <1 1389,6 262 1,089 14,7 263 14,73 1158,2 264 <1 18,3 265 <1 31,2 266 <1 14,6 267 <1 90,4 268 <1 516,5 269 <1 365,1 270 1,28 2417,1 271 <1 22,9 272 <1 10,9 273 <1 25,8
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 274 1,19 51,2 275 8,69 399,4 276 <1 112,3 277 1,29 101,8 278 <1 467,2 279 <1 235,0 280 <1 4007,7 281 <1 480,5 282 <1 293,2 283 <1 4167,7 284 1,65 212,8 285 1,1 128,9 286 3,39 504,1 287 <1 28,1 288 <1 122,6 289 <1 19,3 290 <1 8,8 291 <1 86,8 292 <1 68,3 293 2,55 898,7 294 1,61 270,1 295 8,07 2090,3 296 <1 13,6 297 <1 6,0 298 <1 21,5 299 * 11,4 300 <1 5,0 301 <1 4,7 302 <1 2,8 303 <1 27,1 304 <1 2,9 305 <1 1,7 306 <1 9,4 307 * 2,0 308 <1 1,4 309 * 0,9 310 * 3,0 311 <1 9,3 312 <1 13,1 313 * 1,1 314 <1 1,0 315 287,1 147,8 316 * 1,3 317 <1 1,9 318 1990 598,3
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 319 NT 44,5 320 830,6 19422,3 321 <1 22,0 322 * 22,4 323 297,5 16236,8 324 <1 16,7 325 <1 17,2 326 3235 4602,6 327 <1 6,9 328 <1 3,3 329 1878 1902,8 330 1592 7524,9 331 <1 17,1 332 <1 25,6 333 1715 3984,7 334 <1 5,2 335 2436 4622,7 336 * 1831,9 337 >10.000 >19,9986 338 <1 13,1 339 80.186 6319,8 340 1,24 629,1 341 18758 >19,9986 342 <1 5,6 343 32195 1573,6 344 * 4928,3 345 >10.000 >19,9986 346 * 49,8 347 * 3576,0 348 * 19,2 349 * 1535,3 350 * 23,4 351 * 836,0 352 * 43,7 353 * 1405,7 354 <1 20,6 355 3070,4 1138,7 356 3547,3 11,8 357 <1 452,0 358 4464,8 23,3 359 <1 1234,0 360 <1 9,3 361 <1 60,4 362 <1 20,5 363 <1 12,9
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 364 NT NT 365 <1 23,9 366 <1 407,2 367 <1 78,6 368 <1 255,7 369 <1 175,7 370 <1 11,3 371 <1 6,0 372 <1 2,9 373 <1 5,4 374 <1 4,8 375 <1 11,5 376 <1 57,3 377 <1 44,9 378 <1 4,0 379 <1 12,3 380 <1 14,1 381 2824,9 427,2 382 <1 1,8 383 <1 1,2 384 246 150,2 385 <1 1,8 386 1063,2 343,2 387 1234,8 270,2 388 <1 1,0 389 <1 12,1 390 <1 90,9 391 <1 26,7 392 <1 11,3 393 2103,8 4796,2 394 <1 40,1 395 <1 15,7 396 21782 4901,2 397 <1 11,0 398 <1 1,4 399 <1 92,9 400 <1 4,1 401 <1 2,7 402 <1 27,9 403 <1 20,8 404 <1 19,6 405 <1 7,4 406 * 3,6 407 * 1,47 408 1283,51 789,59
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 409 <1 2,64 410 2401,6 1220,67 414 * 11,04 415 * 5,10 416 * 2,53 417 <1 1,77 418 <1 0,96 419 <1 4,15 420 268,472 57,80 421 * 0,24 422 <1 1,30 423 586,273 409,07 424 <1 1,65 425 <1 96,89 426 0,90 427 293,43 428 <1 398,84 429 * 17840,20 430 7830,69 647,14 431 <1 2,84 432 <1 102,66 433 * 237,14 434 1,51496 3869,90 435 118,632 >20.000 436 <1 2228,44 437 1,83992 4375,22 438 233,722 >20.000 439 1,25603 2441,18 440 <1 713,51 441 60,3393 >20.000 442 <1 553,35 443 <1 1104,84 444 21,2961 >20.000 445 <1 715,81 446 <1 23,83 447 * 2,93 448 <1 217,52 449 <1 47,63 450 <1 25,10 451 <1 264,97 452 <1 116,04 453 <1 162,29 454 * 38,28 455 <1 797,63 456 <1 413,52
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 457 1,02 478,85 458 <1 276,31 459 1,19 202,96 460 2,73 119,15 461 1,19 68,66 462 13,73 2931,57 463 <1 27,65 464 * 24,68 465 <1 153,85 466 <1 123,91 467 <1 79,32 468 <1 502,34 469 <1 608,28 470 <1 472,50 471 <1 2632,69 472 <1 244,96 473 <1 103,66 474 <1 1577,61 475 <1 406,35 476 <1 218,88 477 2,60555 1682,29 478 <1 57,64 479 <1 48,84 480 <1 251,59 481 <1 1290,33 482 <1 701,13 483 <1 3450,64 484 <1 225,74 485 <1 155,56 486 1,83 332,58 487 <1 18,27 488 * 11,92 489 <1 29,79 490 <1 5,85 491 <1 5,53 492 <1 12,86 493 <1 1228,57 494 <1 577,30 495 <1 2861,54 496 <1 7,65 497 <1 4,47 498 <1 14,66 499 <1 12,78 500 * 6,55 501 * 34,54
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 502 * 3,92 503 * 2,58 504 * 7,22 505 NT NT 506 * 7,83 507 * 0,73 508 <1 92,66 509 <1 70,37 510 <1 313,76 511 * 1,52 512 * 3,21 513 * 1,63 514 * 1,70 515 * 1,33 516 <1 11,08 517 * 10,33 518 <1 3,48 519 <1 15,97 520 <1 15,59 521 <1 1,97 522 * 5,06 523 <1 23,88 524 * 19,66 525 <1 38,83 526 <1 60,13 527 <1 22,23 528 <1 235,51 529 <1 29,07 530 * 10,25 531 <1 113,03 532 <1 41,70 533 <1 31,34 534 <1 99,20 535 <1 146,39 536 <1 59,66 537 <1 464,30 538 <1 58,91 539 <1 76,02 540 <1 26,71 541 <1 223,41 542 <1 59,65 543 <1 42,93 544 <1 278,23 545 * 49,82 546 NT >20.000
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 547 602,28 9642,73 548 260,44 2741,58 549 84566,80 >20.000 551 452,90 >20.000 552 150,00 >20.000 553 769,31 >20.000 554 <1 181,18 555 <1 1,42 556 4944,24 1751,86 557 <1 0,56 558 343,48 194,98 559 * 4,69 560 <1 1,90 561 52,53 258,29 562 14,80 2487,14 563 20,96 >20.000 564 322,70 >20.000 565 59,42 >20.000 566 * 6,81 567 * 2,60 568 * 191,87 569 * 1371,51 570 <1 1117,12 571 5849,25 >20.000 572 * 391,74 573 <1 321,29 574 6746,84 14628,50 575 <1 6,62 576 <1 2,34 577 717,79 768,07 578 NT 0,00 579 <1 27,77 580 1640,97 3238,92 581 NT 0,00 582 <1 1,43 583 1614,73 765,77 584 <1 477,97 585 <1 252,81 586 6381,17 >20.000 587 <1 17,41 588 <1 7,64 589 1447,77 1965,17 590 <1 33,17 591 <1 26,12 592 <1 17,60
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 593 <1 89,74 594 <1 3,30 595 4,28 139,16 596 <1 3,08 597 <1 2,79 598 <1 8,85 599 <1 246,38 600 <1 4,58 601 <1 4,79 602 <1 2,72 603 <1 54,97 604 <1 8,82 605 <1 109,42 606 1733,01 >20.000 607 1363,33 7617,28 608 <1 9,12 609 634,02 >20.000 610 <1 4,42 611 12844 574,12 612 61546 19856,40 613 <1 33,24 614 <1 0,71 615 <1 1,09 616 <1 2,14 617 <1 1,15 618 NT 0,00 619 <1 4,48 620 <1 7,87 621 <1 5636,38 622 2529,3 3227,01 623 <1 7,50 624 18378,1 3662,69 625 <1 70,62 626 2979,89 229,14 627 <1 1,35 628 15428 >20.000 629 131432 >20.000 630 3,81 81,85 631 1,08 76,75 632 21227,6 18071,70 633 2261 1751,86 634 <1 9,53 635 1190,42 3594,18 636 <1 40,23 637 * 615,46
Tf Exemplo n° Ensaio de ARE (nM) Kd (nM) 638 <1 20,10 639 1823,48 5170,11 640 <1 73,88 641 * 2294,03 642 <1 36,60 643 2418,8 9783,63 644 <1 51,69 645 <1 1,50 646 * 66,68 647 <1 11,61 648 * 1352,07 649 1450,11 4746,79 650 <1 4,36 651 NT NT 652 NT NT 653 NT NT 654 * 6884,94 655 <1 138,01 656 * 3592,53 657 <1 74,99 658 1213,67 6053,41 659 <1 NT 660 681,40 234,53 661 <1 NT 662 568,20 308,04 663 <1 57,5 664 1840 >20.000 665 180 497,00
* curvas de resposta à dosagem atípicas, afinidade de ligação não é relatada, NT significa que o composto não foi testado no ensaio.

Claims (109)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto da Fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo , (I) caracterizado por: X ser CH ou N; Q ser CH ou N; M ser CH ou N; sendo que: quando X é N, cada um dentre Q e M é CH; quando Q é N, cada um dentre X e M é CH; e quando M é N, cada um dentre X e Q são CH; R15 é CH3 ou Cl; R13 é H, F ou alquila C1-C4; R14 é H, F ou alquila C1-C4; HetA é selecionado do grupo que consiste em e em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila C 3- C4, alquila C1-C4 e alquila C1-C4 monossubstituída com ciclopropila ou ciclobutila; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C4 e peraloalquila C1-C4;
R3 é H ou alquila C1-C4; R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila C 1-C4, peraloalquila C1-C4 e cicloalquila C3-C4; R7 é H ou alquila C1-C4; R8 é alquila C1-C4; R9 é alquila C1-C4; R10 é selecionado do grupo que consiste em H, -OC3-C4 ci- cloalquila e -OC1-C4 peraloalquila; HetB é selecionado do grupo que consiste em e em que: Z é selecionado do grupo que consiste em O, CH2, NH e N(CH3); T é CH ou N; Y é CH ou N; W é CH ou N; V é O ou N(CH3); R16 é H ou F; R17 é H ou F; n é 0, 1 ou 2; R18 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, halo, C(O)NH2, alquila C1-C4 e peraloalquila C1-C4; R19 é selecionado do grupo que consiste em H; CN; halogê- nio; C(O)NH2; alquila N(R38)C1-C6; alquila C1-C4; peraloalquila C1-C4;
; ; ; ; alquila OC1-C6; alquila OC1-C6 substituída por um ou dois substituintes sele- cionados do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH,
-N(R36)R37, alquila C1-C4, , , ,
, , e ; alquila -N(R38)C1-C6 substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, -OCH3, -N(R36)R37, alquila
C1-C4, , , , , ,
e ;e alquila C1-C4 monossubstituída por um substituinte seleci- onado do grupo que consiste em -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 e OH; R20 é H ou alquila C1-C4; R21 é selecionado do grupo que consiste em H,- CN, halo, alquila C1-C4 e peraloalquila C1-C4; R22 e R23 são tomados em conjunto com o carbono ao qual estão ligados para formar
(a) a porção , sendo que R é selecionado do grupo que consiste em CH2, NR38 e O, m é 0 ou 1, e p é 0 ou 1; ou
(b) a porção ; R22’ é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C4, e R23’ é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C4; R24 é selecionado do grupo que consiste em H; CN; halogê- nio; C(O)NH2; cicloalquila C(O)(NH)C3-C4; alquila N(R38)C1-C6; alquila C1-C4;
peraloalquila C1-C4; ; ; ;
; alquila OC1-C6; alquila OC1-C6 substituída por um ou dois substituintes sele- cionados do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH,
-N(R36)R37, alquila C1-C4; , , ,
, , e ; alquila -N(R38)C1-C6 substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, -OCH3, -N(R36)R37, alquila
C1-C4, , , , , ,
e ;e alquila C1-C4 monossubstituída por um substituinte seleci- onado do grupo que consiste em -C(O)NHCH2CH2OH, -
C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 e OH; R25 é selecionado do grupo que consiste em H; CN; halogê- nio; C(O)NH2; alquila N(R38)C1-C6; alquila C1-C4; peraloalquila C1-C4;
; ; ; ; alquila OC1-C6; alquila OC1-C6 substituída por um ou dois substituintes sele- cionados do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH,
-N(R36)R37, alquila C1-C4, , , ,
, , e ; alquila -N(R38)C1-C6 substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, -OCH3, -N(R36)R37, alquila
C1-C4, , , , , ,
e ;e alquila C1-C4 monossubstituída por um substituinte seleci- onado do grupo que consiste em -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 e OH; R26 é selecionado do grupo que consiste em H,- CN, halo, alquila C1-C4 e peraloalquila C1-C4; R27 é H ou alquila C1-C4; R36 e R37 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e alquila C1‑C4;
R38 é H ou alquila C1-C4; desde que quando HetA é , então HetB não é .
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, carac- terizado por HetA ser ou .
3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado por HetA ser .
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado por HetA ser , R1 ser alquila C1-C4, R10 ser H e R2 ser alquila C1-C4.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracte- rizado por HetA ser
, R1 ser alquila C1-C4, R10 ser H e R2 ser CH3.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R1 ser alquila C1-C2, R10 ser H e R2 ser CH3.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R1 ser CH2CH3, R10 ser H e R2 ser CH3.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R1 ser CH3, R10 ser H e R2 ser CH3.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser .
10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser e R4 ser alquila C1-C4 ou peraloalquila C1-C4.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser e R4 ser peraloalquila C1-C4.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser e R4 ser peraloalquila C1-C2.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser e R4 ser CF3.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R4 ser peraloalquila C1-C4, R3 ser alquila C1-C4 e R7 ser H.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser
, R4 ser peraloalquila C1-C4, R3 ser alquila C1-C4 e R7 ser H.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R4 ser peraloalquila C1-C2, R3 ser alquila C1-C4 e R7 ser H.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R4 ser peraloalquila C1-C2, R3 ser CH3 e R7 ser H.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R4 ser CF3, R3 ser CH3 e R7 ser H.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por X ser N.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por X ser CH.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R15 ser CH3.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri-
zado por R15 ser Cl.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R13 ser CH3.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R13 ser CH3 e R14 ser H.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R13 ser CH3 e R14 ser CH3.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R13 ser H e R14 ser H.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R4 ser CF3, R3 ser CH3, R7 ser H e X ser N.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R4 ser CF3, R3 ser CH3, R7 ser H, X ser N e R15 ser CH3.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R4 ser CF3, R3 ser CH3, R7 ser H, X ser N, R15 ser CH3, R13 ser H e R14 ser H.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser
, R4 ser CF3, R3 ser CH3, R7 ser H, X ser N, R15 ser CH3, R13 ser CH3 e R14 ser CH3.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R4 ser CF3, R3 ser CH3, R7 ser H e X ser CH.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R4 ser CF3, R3 ser CH3, R7 ser H, X ser CH e R15 ser Cl.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R1 ser CH2CH3, R10 ser H, R2 ser CH3 e X ser N.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R1 ser CH2CH3, R10 ser H, R2 ser CH3, X ser N, R15 ser CH3., R13 ser H e R14 ser H.
35. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser
, R1 ser CH2CH3, R10 ser H, R2 ser CH3, X ser N e R15 ser Cl.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R1 ser CH2CH3, R10 ser H, R2 ser CH3, X ser CH, R15 ser CH3, R13 ser H e R14 ser H.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , R1 ser CH2CH3, R10 ser H, R2 ser CH3, X ser CH e R15 ser Cl.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetB ser selecionado do grupo que consiste em: e .
39. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetB ser selecionado do grupo que consiste em: e .
40. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetB ser .
41. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetB ser .
42. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetB ser .
43. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetB ser .
44. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetB ser , R22 e R23 serem tomados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar a porção , sendo que R é CH2 ou O, m é 0 ou 1 e p é 0 ou 1.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetB ser , R22 e R23 serem tomados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar a porção , sendo que R é O, m é 0 ou 1 e p é 0 ou 1.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetB ser , R22 e R23 serem tomados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar a porção , sendo que R é O, m é 1 e p é 1.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetB ser , R22 e R23 serem tomados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar a porção ,
sendo que R é O, m é 1, p é 1, R 13 é alquila C1-C4 e R14 é alquila C1- C 4.
48. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetB ser , R22 e R23 serem tomados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R13 é CH3 e R14 é CH3.
49. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , HetB ser ,R4 ser CF3, R3 ser CH3, R7 ser H, X ser CH, R 15 ser CH3, R22 e R23 serem tomados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R 13 é CH3 e R14 é CH3.
50. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , HetB ser , R4 ser CHF2, R3 ser CH3, R7 ser H, X ser CH, Q ser CH, M ser CH, W ser N, R24 ser H, R21 ser CH3, R15 ser CH3, R13 ser CH3, R14 ser CH3 e R22 e R23 se-
rem tomados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar a porção .
51. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , HetB ser , R4 ser CF3, R3 ser CH3, R7 ser H, X ser CH, R15 ser CH3, R22 e R23 serem toma- dos em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para for- mar a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R 13 é CH3 e R14 é CH3 e R24 é alquila OC2-C4ou a alquila OC2-C4 é substituída por .
52. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , HetB ser , R4 ser ciclo- propila, R3 ser CH3, R7 ser H, X ser CH, Q ser CH, M ser CH, R 15 ser CH3, R22 e R23 serem tomados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R13 é CH3 e R14 é CH3.
53. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por
HetA ser , HetB ser , R1 ser CH2CH3, R3 ser CH3, R10 ser H, X ser CH, Q ser CH, M ser N, R 15 ser CH3, R22 e R23 serem tomados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R13 é CH3 e R14 é CH3.
54. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por HetA ser , HetB ser , R1 ser ciclo- propila, R2 ser CH3, R10 ser H, X ser CH, Q ser CH, M ser N, R 15 ser CH3, R22 e R23 serem tomados em conjunto com o carbono ao qual eles estão ligados para formar a porção , sendo que R é O, m é 1, p é 1, R13 é CH3 e R14 é CH3.
55. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R1 ser alquila C1-C4 que é substituído por um dentre ciclo- propila e ciclobutila.
56. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R18 ser alquila OC1-C4 substituída por um dentre -OH, -N(R36)R37 e .
57. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R18 ser alquila NHC1-C4 substituída por um dentre -OH e CH3.
58. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R18 ser alquila C1-C4 substituída por um dentre C(O)NHCH2CH2OH e OH.
59. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R24 ser alquila OC1-C4 substituída por um dentre -OH, -N(R36)R37 e .
60. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R24 ser alquila NHC1-C4 substituída por um dentre -OH e CH3.
61. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R24 ser alquila C1-C4 substituída por um dentre C(O)NHCH2CH2OH e OH.
62. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R25 ser alquila OC1-C4 substituída por um dentre -OH, -N(R36)R37 e .
63. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R25 ser alquila NHC1-C4 substituída por um dentre -OH e CH3.
64. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado por R25 ser alquila C1-C4 substituída por um dentre C(O)NHCH2CH2OH e OH.
65. Composto caracterizado por ser selecionado do grupo que consiste em: ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-
hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)- 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)- 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-
5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)- 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)- 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)- 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)- 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(6-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-
7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-
5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-meti-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-
hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-
metilfenil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,3’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(4-(difluorometil-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R) 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-
5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-espiro[ciclopropano-1,4’- pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-
7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido- espiro[benzo[b]]oxetiazepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido- espiro[benzo[b]]oxetiazepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido- espiro[benzo[b]]oxetiazepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin]-4,1’-ciclopropan]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil]-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-cloro-1’,1’-dióxido-espiro(ciclopropano-
1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-
metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((2-hidroxietil)amino-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((2-hidroxipropil)amino-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-hidróxi-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4’-pirido[2,3,-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-metoxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-hidroxipropil)(metil)amino)-1’,1’- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-
a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-metoxipropóxi)-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-hidroxietil)(metil)amino)-1’,1’- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-((7’-((2-morfolinoetil)amino)-1’,1’- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-((2-(piperidin-1- il)etil)amino)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(butilamino)-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido-
2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-
3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((R)-3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)amino)- 8’-metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((1s,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)-8’- metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido3-(3-((7’- (((*S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidin-1- il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-3-(3- ((7’-(((*S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(3-((2-hidroxietil)amino)-3-oxopropil)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico;
ácido (3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4-triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2- metilpropanoico; ácido (3*R)-3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4- triazolo[4,3-a]piridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico; ácido (3*S)-3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4- triazolo[4,3-a]piridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-
metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-[3-[(5,5-dioxo-7a,8,9,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[2,1- d][1,2,5]benzotiadiazepin-6-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4-metil- benzotriazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-[3-[(5,5-dioxo-7a,8,9,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[2,1- d][1,2,5]benzotiadiazepin-6-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4-metil-
benzotriazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-[3-[(4,4-dimetil-1,1-dioxo-3H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4-metil-benzotriazol-5- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-
f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(4-metil-3-(((*S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(t*rifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-
il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (3*S)-3-(3-((3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-4-etil-8-metil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-
1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra- hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra- hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-3-(trifluorometil)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-3-(trifluorometil)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-ciano-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-2-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-2-carbamoil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-
il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-2-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-2-carbamoil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-
d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-benzo[f]pirido[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-
il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico;
ácido (*S)-3-(6-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico;
ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(3-(((S)-5,5--dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-
(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-
il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-etil-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-
3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino- 4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H-
azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-
(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-
1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-
4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-aminoetóxi)etil)amino)-3- oxopropil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-
3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-aminoetóxi)etil)amino)-3- oxopropil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2-
dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’-(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((1R,3R)-3-hidroxiciclobutil)amino)-8’- metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((R-1- morfolinopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((S-1- morfolinopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((1- morfolinopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-((2- morfolinoetil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-((2- morfolinoetil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-
(((S)-1-(pirrolidino-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperazin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(piperidin-4-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- ((1-piperidin-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)etóxi)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((S)-1-piperidin-1-il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido [2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H- espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H-
espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*S)-8'-metil-1',1'- dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*R)-8'-metil-1',1'- dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H- espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H- espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*S)-8'-metil-1',1'- dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*R)-8'-metil-1',1'- dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-
il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (3S*)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-((8- fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-
(6-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3- (6-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)propanoico; ácido (S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R*)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (S*)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R*)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-difluoro-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'- tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico;
ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(((S)- 5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin- 6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-((10,10-difluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-
il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-
[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino- 4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino- 4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-
6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino- 4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico; ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico;
ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico; ácido 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico; ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido 3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-
metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (3*S)-3-(6-(((S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (3*R)-3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (3*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico; ácido (3*S)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-
7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (3*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(6-((3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-
(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((7'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (2*S,3*R)-2-metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (2*R,3*R)-2-metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-
(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida; (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida; (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida; ácido 3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (2S,3*R)-3-(3-(trifluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico;
ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-
il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-
il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etóxi)-8’-metil-1’,1’- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(2- morfolinoetóxi)-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(3-amino-3-oxopropil)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-((1- (piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((*R)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((*S)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((*R)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-8’-metil-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(3-ciclobutilamino-3-oxopropil)-1’,1’-
dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-hidroxietóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2-
dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1- il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico;
ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)piridino-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)piridino-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)piridino-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)piridino-3-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(5-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(5-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(5-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(5-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1- il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1- il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8’-metil-
1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
66. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado por o composto ser selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-
metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
67. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado por o composto ser selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
68. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracteri-
zado por o composto ser selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
69. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado por o composto ser selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-33-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-
7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
70. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado por o composto ser selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
71. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado por o composto ser selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
72. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado por o composto ser selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
73. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
74. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-
metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
75. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
76. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
77. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
78. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado por o composto ser selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-
hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-meti-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-
il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
79. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado por o composto ser selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-meti-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
80. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado por o composto ser selecionado do grupo que consiste em: ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-
hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-meti-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
81. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado por o composto ser selecionado do grupo que consiste em: ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-
dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis e combinações dos mesmos.
82. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
83. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
84. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
85. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
86. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
87. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
88. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
89. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
90. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
91. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H- espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
92. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
93. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-
(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
94. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
95. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
96. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracte- rizado por o dito composto ser: ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
97. Composto, de acordo com a reivindicação 65, caracteri- zado por o composto ser selecionado do grupo que consiste em: ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico;
ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H- espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
98. Composição farmacêutica para tratar um indivíduo que sofre de ou é diagnosticado com uma doença, distúrbio ou afecção médica associados à interação KEAP1-Nrf2, caracterizada por com- preender uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como definido na reivindicação 1.
99. Composição farmacêutica para tratar um indivíduo que sofre de ou é diagnosticado com uma doença, distúrbio ou afecção médica associados à interação KEAP1-Nrf2, caracterizada por com- preender uma quantidade eficaz de pelo menos um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, selecionado do grupo que consiste em ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)- 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico;
ácido (*R)- 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (*S)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R)- 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)- 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)- 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (*S)- 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)- 3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-
hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(6-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7’-(2-morfolinoetóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-meti-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R) 3-(3-((7’-(3-hidroxipropóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil-2,2’-dimetil-3-(8-metil-3-trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico;
ácido (R/S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-
hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,3’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(4-(difluorometil-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R) 3-(4-(difluorometil-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropiridi[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H-espiro[ciclopropano-1,4’- pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-4,3’-oxetan]-2,(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)-
il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-((5’-metil-1’,1’-dióxido-5’H- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2’(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido- 7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido- espiro[benzo[b]]oxetiazepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8-
metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido- espiro[benzo[b]]oxetiazepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-cloro-3-((1’,1’-dióxido- espiro[benzo[b]]oxetiazepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil)fenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepin]-4,1’-ciclopropan]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3’-oxetan]-2(3H)-il)metil]-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-cloro-1’,1’-dióxido-espiro(ciclopropano-
1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((2-hidroxietil)amino-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((2-hidroxipropil)amino-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1.4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-hidróxi-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4’-pirido[2,3,-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-
1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-ciano-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]trizolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-metoxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-hidroxipropil)(metil)amino)-1’,1’- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-metoxipropóxi)-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(-3-((7’-((3-hidroxietil)(metil)amino)-1’,1’- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-((7’-((2-morfolinoetil)amino)-1’,1’- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-((2-(piperidin-1- il)etil)amino)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(butilamino)-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-((3-hidroxipropil)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((R)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4[triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(((R)-3-hidróxi-3-metilbutan-2-il)amino)- 8’-metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((1s,3S)-3-hidroxiciclobutil)amino)-8’- metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido3-(3-((7’- (((*S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidin-1- il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-
[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-3-(3- ((7’-(((*S)-4-hidroxibutan-2-il)amino)-8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(3-((2-hidroxietil)amino)-3-oxopropil)- 1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2-metil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (3*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido (3*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7- il)propanoico; ácido 3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4-triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-2- metilpropanoico; ácido (3*R)-3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4- triazolo[4,3-a]piridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico; ácido (3*S)-3-(5,8-dimetil-3)-(trifluorometil)-[1,2,4-
triazolo[4,3-a]piridino-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2’,3’-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)- 2-metilpropanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (R/S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4- metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-[3-[(5,5-dioxo-7a,8,9,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[2,1- d][1,2,5]benzotiadiazepin-6-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4-metil- benzotriazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-[3-[(5,5-dioxo-7a,8,9,10-tetra-hidro-7H-pirrolo[2,1- d][1,2,5]benzotiadiazepin-6-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4-metil- benzotriazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-[3-[(4,4-dimetil-1,1-dioxo-3H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil]-4-metil-fenil]-3-(1-etil-4-metil-benzotriazol-5- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico;
ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-(difluorometil)-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(6-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(4-metil-3-(((*S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*S)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido-
7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*R)-9-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-pirazino[2,1-d]pirido[2,3- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(t*rifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10- tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-
(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (3*S)-3-(3-((3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-4-etil-8-metil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra- hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra- hidro-[1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-3-(trifluorometil)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-3-(trifluorometil)- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-ciano-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-2-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-2-carbamoil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-2-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-2-carbamoil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-(((R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-
2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-benzo[f]pirido[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-(((*R)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'-
pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(4-metil-3-((5'-metil-1',1'-dióxido-5'H-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-
metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-
benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil- 4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(1-etil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(3-(((S)-5,5--dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-
(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-
pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico;
ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidrobenzo[f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-etil-8- metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(3-etil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- benzo[b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino- 4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9-tetra-hidro-6H- azeto[2,1-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5-
metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-benzo[f]pirido[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido 3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(1- etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3- (1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico;
ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3- (8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetil-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil- 3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico;
ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((7'-(2-morfolinoetóxi)- 1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-
il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-aminoetóxi)etil)amino)-3- oxopropil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7'-(3-((2-(2-aminoetóxi)etil)amino)-3- oxopropil)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’,(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidino-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazino-6-il)-2,2- dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidin-1-il)- etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’-(3’H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-
(piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(2-(4,4-difluoropiperidin-1-il)etóxi)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7’-(((1R,3R)-3-hidroxiciclobutil)amino)-8’- metil-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((R-1- morfolinopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico;
ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((S-1- morfolinopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(((1- morfolinopropan-2-il)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-((2- morfolinoetil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-((2- morfolinoetil)amino)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((S)-1-(pirrolidino-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperazin-1-il)etóxi)- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(piperidin-4-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-1’,1’-dióxido-7’-(2-(piperidin-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a][piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- ((1-piperidin-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-metoxipiperidin-1-il)etóxi)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((S)-1-piperidin-1-il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido [2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H- espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H- espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*S)-8'-metil-1',1'- dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*R)-8'-metil-1',1'- dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H- espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-
metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-1',1'-dióxido-4,5-di-hidro-2H- espiro[furano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*S)-8'-metil-1',1'- dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-(((*R)-8'-metil-1',1'- dióxido-4,5-di-hidro-2H-espiro[furano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-
il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-
metilfenil)propanoico; ácido 3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(7-ciclopropóxi-1-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1- d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (3S*)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(6-((8- fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3- (6-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3- (6-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-
hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (S)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R*)-3-(7-(difluorometóxi)-1-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (S*)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico;
ácido (R*)-3-(1-(ciclopropilmetil)-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((4,4-dimetil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-difluoro-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'- tetra-hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)- 4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-(((S)- 5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin- 6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3-
(((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((S)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3-(3- (((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3,7-dimetil-7H-pirrolo[2,3-c]piridazin-6-il)-3- (3-(((*R)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'- f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1- d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-((10,10-difluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*S)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*S)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-10,10-difluoro-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro-[1,4]oxazino[3,4- d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7a,8,10,11-tetra-hidro- [1,4]oxazino[3,4-d]pirido[2,3-f][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(3-(((R)-4-etil-1,1-dióxido-3,4-di-hidro-2H-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin-2-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]- 2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino- 4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino- 4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-
il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-hidropirido[2,3- f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-7a-metil-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-((1,1-dióxido-espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino- 4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-
(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1,1-dióxido- espiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,3'-oxetan]-2(3H)-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico; ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico; ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico; ácido 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin-2- il)propanoico; ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido 3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2- il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro- 6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (3*S)-3-(6-(((S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (3*R)-3-(6-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-2-metil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8-
metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*S)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-(((*R)-3-fluoro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa- hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (3*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico; ácido (3*S)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido- 7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (3*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2-metil-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*R)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(8-etil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-(((*S)-3-metil-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-
hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6- il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(6-((3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(6-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*S)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(6-(((*R)-3-cloro-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-5- metilpiridin-2-il)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin- 7-il)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-3-(3-((8-fluoro-1,1-dióxido-2',3',5',6'-tetra- hidroespiro[benzo[b][1,4,5]oxatiazepino-4,4'-piran]-2(3H)-il)metil)-4- metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido 3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((8'-cloro-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((8'-fluoro-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)propanoico;
ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(4-metil-3-((7'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido 3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra-
hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(((S)-3-ciano-5,5-dióxido-7a,8,9,10-tetra- hidropirido[2,3-f]pirrolo[2,1-d][1,2,5]tiadiazepin-6(7H)-il)metil)-4- metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (2*S,3*R)-2-metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; ácido (2*R,3*R)-2-metil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)propanoico; 3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida; (*S)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida; (*R)-3-(3-(((*S)-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11-hexa-hidro-6H- dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-4-metilfenil)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanamida; ácido 3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano- 1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-3-(3- (difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((8'-carbamoil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)propanoico; ácido (2S,3*R)-3-(3-(trifluorometil)-8-metil- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)-4-metilfenil)-2-metilpropanoico; ácido (*S)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(6-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 5-metilpiridin-2-il)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-
a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-
6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(5-((1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)- 6-metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (R/S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico;
ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((7'-(2-morfolinoetóxi)-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido 3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((7'-metóxi-1',1'-dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido-
2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(6-metil-5-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-3-il)propanoico; ácido (R/S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico;
ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)- 2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(3-fluoroazetidin-1-il)etóxi)-8’-metil-1’,1’- dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-7’-(2- morfolinoetóxi)-1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(3-amino-3-oxopropil)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6- tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-((1- (piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico;
ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((*R)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S) 2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((*S)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)óxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’,(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’- (((*R)-1-(piperidin-1-il)propan-2-il)amino)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano- 4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(azetidin-1-il)etóxi)-8’-metil-1’,1’-dióxido- espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(3-ciclobutilamino-3-oxopropil)-1’,1’- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil- 3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-hidroxietóxi)-1’,1’-dióxido-2,3,5,6-tetra- hidroespiro[pirano-4,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4- metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)-1',1'-dióxido- 2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-((7'-(3-(3-hidroxipropóxi)propóxi)-1',1'- dióxido-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8- metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(6-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-5-metilpiridin-2-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(5-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-6-metilpiridin-3-il)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8’-metil-1’,1’-dióxido- espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)fenil)- 3-(8-metil-3-(trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3- (trifluorometil)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridino-7-il)-3-(3-((1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’-pirido[2,3-
b][1,4,5]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1- il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[oxetano-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)piridino-3-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-espiro[oxetano-3,4’- pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)-il)metil)piridino-3-il)propanoico;
ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)piridino-3-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[oxetano-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(6-metil-5-((8’-metil-1’,1’-dióxido-7’-(2-(pirrolidino-1- il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]]oxatiazepin]-2’(3’H)- il)metil)piridino-3-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido- espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-
espiro[azetidino-3,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin- 2-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'- (2-(pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (piperidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-(difluorometil)-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3- a]piridin-7-il)-2,2-dimetil-3-(5-metil-6-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)-2,3,5,6-tetra-hidroespiro[pirano-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol- 5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-
5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetilpropanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[azetidino-3,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H- benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-3-(3-((1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2- dimetilpropanoico; ácido (R/S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[piperidino-4,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(5-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-3-(5-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(5-(((*R)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico;
ácido (*S)-3-(5-(((*S)-3-ciano-5,5-dióxido-7,7a,8,9,10,11- hexa-hidro-6H-dipirido[2,1-d:2',3'-f][1,2,5]tiadiazepin-6-il)metil)-6- metilpiridin-3-il)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*R)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2- (pirrolidin-1-il)etóxi)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1- il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(1-ciclopropil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(((S)-1-(piperidin-1- il)propan-2-il)amino)espiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3- b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)fenil)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-((7’-(2-(4-fluoropiperidin-1-il)etóxi)-8’-metil- 1’,1’-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4’-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]- 2’(3’H)-il)metil)-4-metilfenil)-2,2-dimetil-3-(8-metil-3-(trifluorometil)- [1,2,4]triazolo[4,3-a]piridino-7-il)propanoico; ácido (*S)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1- il)etóxi)eespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; ácido (*R)-3-(3-ciclopropil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridin-7- il)-2,2-dimetil-3-(4-metil-3-((8'-metil-1',1'-dióxido-7'-(2-(pirrolidin-1-
il)etóxi)eespiro[ciclopropano-1,4'-pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)- il)metil)fenil)propanoico; e ácido (*R)-3-(1-etil-4-metil-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-5-il)-2,2- dimetil-3-(5-metil-4-((8'-metil-1',1'-dióxido-espiro[ciclopropano-1,4'- pirido[2,3-b][1,4,5]oxatiazepin]-2'(3'H)-il)metil)piridin-2-il)propanoico.
100. Método para tratamento de um indivíduo que sofre de ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou uma afec- ção médica associados com a interação KEAP1-Nrf2, caracterizado por compreender administrar ao indivíduo que precisa de tal trata- mento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto selecio- nado dentre os compostos de Fórmula (I), ou um sal farmaceutica- mente aceitável dos mesmos, , (I) em que: X é CH ou N; Q é CH ou N; M é CH ou N; em que: quando X é N, cada um dentre Q e M é CH; quando Q é N, cada um dentre X e M é CH; e quando M é N, cada um dentre X e Q são CH; R15 é CH3 ou Cl; R13 é H, F ou alquila C1-C4; R14 é H, F ou alquila C1-C4; HetA é selecionado do grupo que consiste em e em que: R1 é selecionado do grupo que consiste em cicloalquila C3- C4, alquila C1-C4 e alquila C1-C4 monossubstituída com ciclopropila ou ciclobutila; R2 é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C4 e C4peraloalquila C1-C4; R3′é H ou alquila C1-C4; R4 é selecionado do grupo que consiste em alquila C 1-C4, peraloalquila C1-C4 e cicloalquila C3-C4; R7 é H ou alquila C1-C4; R8 é alquila C1-C4; R9 é alquila C1-C4; R10 é selecionado do grupo que consiste em H, -OC3-C4 ci- cloalquila e -OC1-C4 peraloalquila; HetB é selecionado do grupo que consiste em e em que: Z é selecionado do grupo que consiste em O, CH2, NH e N(CH3); T é CH ou N; Y é CH ou N; W é CH ou N; V é O ou N(CH3);
R16 é H ou F; R17 é H ou F; n é 0, 1 ou 2; R18 é selecionado do grupo que consiste em H, -CN, halo, C(O)NH2, alquila C1-C4 e peraloalquila C1-C4; R19 é selecionado do grupo que consiste em H; CN; halogê- nio; C(O)NH2; alquila N(R38)C1-C6; alquila C1-C4; peraloalquila C1-C4;
; ; ; ; alquila OC1-C6; alquila OC1-C6 substituída por um ou dois substituintes sele- cionados do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH,
-N(R36)R37, alquila C1-C4, , , ,
, , e ; alquila -N(R38)C1-C6 substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, -OCH3, -N(R36)R37, alquila
C1-C4, , , , , ,
e ;e alquila C1-C4 monossubstituída por um substituinte seleci- onado do grupo que consiste em -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 e OH; R20 é H ou alquila C1-C4;
R21 é selecionado do grupo que consiste em H,- CN, halo, alquila C1-C4 e peraloalquila C1-C4; R22 e R23 são tomados em conjunto com o carbono ao qual estão ligados para formar
(a) a porção , sendo que R é selecionado do grupo que consiste em CH2, NR38 e O, m é 0 ou 1, e p é 0 ou 1; ou
(b) a porção ; R22’ é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C4, e R23’ é selecionado do grupo que consiste em H, alquila C1-C4 e cicloalquila C3-C4; R24 é selecionado do grupo que consiste em H; CN; halogê- nio; C(O)NH2; cicloalquila C(O)(NH)C3-C4; alquila N(R38)C1-C6; alquila C1-C4;
peraloalquila C1-C4; ; ; ;
; alquila OC1-C6; alquila OC1-C6 substituída por um ou dois substituintes sele- cionados do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH,
-N(R36)R37, alquila C1-C4; , , ,
, , e ; alquila -N(R38)C1-C6 substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, -OCH3, -N(R36)R37, alquila
C1-C4, , , , , ,
e ;e alquila C1-C4 monossubstituída por um substituinte seleci- onado do grupo que consiste em -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 e OH; R25 é selecionado do grupo que consiste em H; CN; halogê- nio; C(O)NH2; alquila N(R38)C1-C6; alquila C1-C4; peraloalquila C1-C4;
; ; ; ; alquila OC1-C6; alquila OC1-C6 substituída por um ou dois substituintes sele- cionados do grupo que consiste em -OH, -OCH3, -O(CH2)3OH,
-N(R36)R37, alquila C1-C4, , , ,
, , e ; alquila -N(R38)C1-C6 substituída por um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em OH, -OCH3, -N(R36)R37, alquila
C1-C4, , , , , ,
e ;e alquila C1-C4 monossubstituída por um substituinte seleci-
onado do grupo que consiste em -C(O)NHCH2CH2OH, - C(O)NHCH2CH2OCH2CH2NH2, C(O)NH2 e OH; R26 é selecionado do grupo que consiste em H,- CN, halo, alquila C1-C4 e peraloalquila C1-C4; R27 é H ou alquila C1-C4; R36 e R37 são independentemente selecionados do grupo que consiste em H e alquila C1‑C4; R38 é H ou alquila C1-C4; desde que quando HetA é , então HetB não é .
101. Método para tratamento de um indivíduo que sofre de ou que foi diagnosticado com uma doença, um distúrbio ou uma afec- ção médica associados com a interação KEAP1-Nrf2, caracterizado por compreender administrar ao indivíduo que precisa de tal trata- mento uma quantidade eficaz de pelo menos um composto como de- finido na reivindicação 65.
102. Método, de acordo com a reivindicação 100, caracteri- zado por a doença, distúrbio ou afecção médica serem selecionados do grupo que consiste em EM (esclerose múltipla), DP (doença de Parkin- son), DA (doença de Alzheimer), ELA (esclerose lateral amiotrófica), DRC (doença renal crônica), hipertensão arterial pulmonar, aterosclero- se, hipertensão, insuficiência cardíaca, síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio, arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca com fra- ção de ejeção preservada, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e cardiomiopatia diabética, DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica), asma, fibrose pulmonar, enfisema induzido por fumaça de ci- garro, DII (doença inflamatória intestinal), DC (doença de Crohn), CU (colite ulcerativa), psoríase, degeneração macular relacionada à idade, distrofia corneana endotelial de Fuchs, uveíte, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, resistência à insulina, lesão renal aguda induzida por sepse, le- são renal aguda, pré-eclâmpsia, mal agudo da montanha, dermatite e efeitos tópicos da radiação, imunossupressão devido à exposição à ra- diação, esteato-hepatite não alcoólica, hepatite viral, cirrose e uma do- ença hepática induzida por toxina, como a doença hepática induzida por acetaminofeno.
103. Método, de acordo com a reivindicação 102, caracteri- zado por a doença, o distúrbio ou a afecção médica serem seleciona- dos do grupo que consiste em DII, DC e CU.
104. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracteriza- do por a doença, o distúrbio ou a afecção médica serem DC.
105. Método, de acordo com a reivindicação 103, caracteriza- do por a doença, o distúrbio ou a afecção médica serem CU.
106. Método, de acordo com a reivindicação 101, caracteri- zado por a doença, distúrbio ou afecção médica serem selecionados do grupo que consiste em EM (esclerose múltipla), DP (doença de Parkin- son), DA (doença de Alzheimer), ELA (esclerose lateral amiotrófica), DRC (doença renal crônica), hipertensão arterial pulmonar, aterosclero- se, hipertensão, insuficiência cardíaca, síndrome coronariana aguda, infarto do miocárdio, arritmias cardíacas, insuficiência cardíaca com fra- ção de ejeção preservada, insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida e cardiomiopatia diabética, DPOC (doença pulmonar obstrutiva crônica), asma, fibrose pulmonar, enfisema induzido por fumaça de ci- garro, DII (doença inflamatória intestinal), DC (doença de Crohn), CU (colite ulcerativa), psoríase, degeneração macular relacionada à idade, distrofia corneana endotelial de Fuchs, uveíte, diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, resistência à insulina, lesão renal aguda induzida por sepse, le- são renal aguda, pré-eclâmpsia, mal agudo da montanha, dermatite e efeitos tópicos da radiação, imunossupressão devido à exposição à ra- diação, esteato-hepatite não alcoólica, hepatite viral, cirrose e uma do- ença hepática induzida por toxina, como a doença hepática induzida por acetaminofeno.
107. Método, de acordo com a reivindicação 101, caracteri- zado por a doença, o distúrbio ou a afecção médica serem seleciona- dos do grupo que consiste em DII, DC e CU.
108. Método, de acordo com a reivindicação 101, caracteriza- do por a doença, o distúrbio ou a afecção médica serem DC.
109. Método, de acordo com a reivindicação 101, caracterizado por a do- ença, o distúrbio ou a afecção médica serem CU.
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