TW202404984A - 苯并三唑化合物 - Google Patents

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高野理恵子
川井準也
藤本哲平
乾正治
大幅将史
宮崎理樹
藤井正哉
石井絢
横関和佳奈
小竹一弥
髙嶋俊輔
安藤雅史
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Abstract

本發明之課題在於提供一種醫藥，其藉由抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用，活化Nrf2，而可治療及/或預防與氧化壓力相關之疾病。本發明係關於下述通式(1)：

Description

苯并三唑化合物
本發明係關於一種苯并三唑化合物或其藥學上所容許之鹽，其藉由抑制Kelch樣ECH相關蛋白1(Keap1)並活化NF-E2相關因子2(Nrf2)，而用於治療及/或預防與氧化壓力相關之疾病，尤其是選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病。
若感知到能量代謝過程中生成之活性氧物種等，則激活抗氧化酵素群或解毒代謝酵素群等生物防禦系統。Nrf2控制該生物防禦系統之激活。
已知若活化Nrf2，則誘導出作為其目標基因之NAD(P)H醌氧化還原酶-1(NQO1)、血紅素加氧酶-1(HO-1)、γ麩胺酸半胱胺酸連接酶催化亞基(GCLC)等(非專利文獻1)。NQO1係異種生物素代謝系第2相之酵素，在解毒作用方面較為重要。HO-1及GCLC作為典型之抗氧化酵素為人所知。若該等酵素量增加或被活化，則細胞變得對於毒物、氧化壓力、炎症等有耐性，因此認為活化Nrf2之化合物成為針對各種疾病之治療藥(非專利文獻2)。
Nrf2由於會在穩定狀態下被Keap1泛蛋白化並在蛋白酶體系中被分解，故Keap1之抑制化合物可以活化Nrf2。迄今為止已知藉由修飾Keap1之半胱胺酸殘基而活化Nrf2之化合物，但因其活化機制而有特異性較低之擔憂。另一方面，抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用(PPI)之化合物有望成為更特異性地活化Nrf2之機制，近年來，作為針對由氧化壓力引起之各種疾病之預防及/或治療藥愈發受到關注(非專利文獻3)。。
迄今為止，作為抑制Keap1並活化Nrf2之化合物，例如報告有專利文獻1～11中記載之化合物，但結構上均與本發明之化合物不同。 [先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2015/092713號 [專利文獻2]國際公開第2016/202253號 [專利文獻3]國際公開第2016/203400號 [專利文獻4]國際公開第2016/203401號 [專利文獻5]國際公開第2018/109643號 [專利文獻6]國際公開第2018/109647號 [專利文獻7]國際公開第2018/109648號 [專利文獻8]國際公開第2019/224667號 [專利文獻9]國際公開第2020/165776號 [專利文獻10]國際公開第2018/181345號 [專利文獻11]國際公開第2020/241853號 [非專利文獻]
[非專利文獻1]Int. J. Biochem. Cell. Biol., 2012, 44, 1315-1320 [非專利文獻2]Nat. Rev. Drug. Discov., 2019, 18, 295-317 [非專利文獻3]Eur. J. Med. Chem., 2020, 202, 112532
[發明所欲解決之問題]
本發明之可提供在於提供一種醫藥，其藉由抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用並活化Nrf2，可治療及/或預防與氧化壓力相關之疾病，尤其是選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病。 [解決問題之技術手段]
本發明人等等為了解決上述課題而進行了努力研究，結果發現，下述通式(1)所表示之化合物(以下，亦有時簡稱為「化合物(1)」)或其藥學上所容許之鹽藉由抑制Keap1而具有優異之Nrf2活化作用，從而完成本發明：
[化1]
[式中， R 1a及R 1b分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基， R 2表示可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 3表示氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基， Y表示-CH-、-CR 4-或氮原子， R 4表示羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化2]
(式中，*及**表示與苯環之鍵結位置)， n個R 7分別獨立地表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基， n表示0至2之整數，以及 Z表示下式(A1)、(A2)或(A3)所表示之基：
[化3]
(式中， ***表示與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8表示可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 5a及R 5b分別獨立地表示氫原子、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結並與R 5a及R 5b所鍵結之碳原子一同形成可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， m個R 6分別獨立地表示羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m表示0至3之整數， W表示-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X表示-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U表示-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。 取代基群a： 羥基、 鹵素原子、 氰基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷基磺醯基、 可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基 取代基群b： 鹵素原子、 氰基、 C 1-6烷基、 C 1-6烷氧基]。
即，本發明如以下所示。 [1]一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物由下述通式(1)表示：
[化4]
[式中， R 1a及R 1b分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基， R 2表示可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 3表示氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基， Y表示-CH-、-CR 4-或氮原子， R 4表示羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化5]
(式中，*及**表示與苯環之鍵結位置)， n個R 7分別獨立地表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基， n表示0至2之整數，以及 Z表示下式(A1)、(A2)或(A3)所表示之基：
[化6]
(式中， ***表示與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8表示可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 5a及R 5b分別獨立地表示氫原子、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結並與R 5a及R 5b所鍵結之碳原子一同形成可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， m個R 6分別獨立地表示羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m表示0至3之整數， W表示-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X表示-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U表示-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。 取代基群a： 羥基、 鹵素原子、 氰基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷基磺醯基、 可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基 取代基群b： 鹵素原子、 氰基、 C 1-6烷基、 C 1-6烷氧基]。 [2]如上述[1]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基。 [3]如上述[1]或[2]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基。 [4]如上述[1]至[3]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 3為鹵素原子或C 1-6烷基。 [5]如上述[1]至[4]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 4為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。 [6]如上述[1]至[5]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中-V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化7]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)。 [7]如上述[1]至[6]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，且R 7為C 1-6烷基。 [8]如上述[1]至[6]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為0。 [9]如上述[1]至[8]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Z為下式(A1)或(A2)所表示之基：
[化8]
(式中之各符號表示與上述相同之含義)。 [10]如上述[9]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 8為甲基或乙基。 [11]如上述[9]或[10]記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基或環丙基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或四氫吡喃。 [12]如上述[9]至[11]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中m個R 6分別獨立地為羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙氧基或三氟甲基，且 m為0至2之整數。 [13]如上述[9]至[12]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W為-CH 2-或氧原子。 [14]一種化合物(以下，亦有時簡稱為「化合物(1')」)或其藥學上所容許之鹽，上述化合物由下述通式(1')表示：
[化9]
[式中， R 1a'及R 1b'分別獨立地表示氫原子或甲基， R 2'表示甲基， R 3'表示氯原子或甲基， Y'表示-CH-、-CR 4'-或氮原子， R 4'表示氯原子、甲基、環丙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， -V'-表示下式中之任一者所表示之基：
[化10]
(式中，*'及**'表示與苯環之鍵結位置)， R 5a'及R 5b'分別獨立地表示氫原子或乙基，或者R 5a'與R 5b'相互鍵結而形成環丙烷， m'個R 6'分別獨立地表示氟原子或氯原子， m'表示0至2之整數，以及 W'表示氧原子]。 [15]一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自下述群之任一者： (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、及 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸。 [16]一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自下述群之任一者： (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、及 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸。 [17]一種(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學上所容許之鹽。 [18]一種(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學上所容許之鹽。 [19]一種(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學上所容許之鹽。 [20]一種(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學上所容許之鹽。 [21]一種化合物(以下，亦有時簡稱為「化合物(1'')」)或其藥學上所容許之鹽，上述化合物由下述通式(1'')表示：
[化11]
[式中， R 1a''及R 1b''分別獨立地表示氫原子或甲基， R 2''表示甲基， R 3''表示氯原子或甲基， Y''表示-CH-、-CR 4''-或氮原子， R 4''表示氯原子、甲基、環丙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， -V''-表示下式中之任一者所表示之基：
[化12]
(式中，*''及**''表示與苯環之鍵結位置)， R 5a''及R 5b''分別獨立地表示氫原子或乙基，或者 R 5a''及R 5b''相互鍵結而形成環丙烷， R 8''表示甲基或乙基， m''個R 6''分別獨立地表示氯原子或羥基， m''表示0或1， U''表示氮原子，以及 W''表示氧原子]。 [22]一種化合物或其藥學上所容許之鹽，其係選自下述群之任一者： (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸、 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸、 (3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3R)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、及 (3S)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸。 [23]一種醫藥(以下，亦有時簡稱為「本發明之醫藥」)，其含有如上述[1]至[22]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 [24]如上述[23]記載之醫藥，其用以活化Nrf2。 [25]如上述[23]記載之醫藥，其用以抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用。 [26]如上述[23]記載之醫藥，其用以預防及/或治療氧化壓力關聯疾病。 [27]如上述[26]記載之醫藥，其中氧化壓力關聯疾病係選自由腎病、肝病、呼吸系統疾病、皮膚病、心血管系統疾病、中樞神經系統疾病、自體免疫性疾病及眼病所組成之群。 [28]如上述[23]記載之醫藥，其用以預防及/或治療選自由如下疾病所組成之群中之疾病： 選自由慢性腎病、急性腎炎、慢性腎炎、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎病症候群、IgA腎病、糖尿病腎病變、痛風性腎病、腎硬化症、水腎及腎小管間質性腎炎所組成之群中之腎病；選自由酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化症及肝硬變所組成之群中之肝病；選自由支氣管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、瀰漫性泛細支氣管炎、間質性肺炎及哮喘所組成之群中之呼吸系統疾病；選自由紫外線及放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、大皰性表皮鬆解症、牛皮癬、異位性皮膚炎及硬皮病所組成之群中之皮膚病；選自由心衰竭、心肌梗塞、動脈硬化及肺動脈高壓所組成之群中之心血管系統疾病；選自由阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、腦梗塞、多麩醯胺病及自閉症所組成之群中之中樞神經系統疾病；選自由弗里德賴希隱性遺傳運動失調症及線粒體肌病所組成之群中之線粒體病；選自由多發性硬化症、慢性類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎及克隆氏病所組成之群中之自體免疫性疾病；以及選自由過敏性結膜疾病、病毒性結膜炎、翼狀胬肉、角膜感染症、乾眼症、角膜障礙、葡萄膜炎、貝西氏病、糖尿病視網膜病變、視網膜脫離、視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、老年性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、黃斑病、視網膜色素變性、青光眼及白內障所組成之群中之眼病。 [29]如上述[23]記載之醫藥，其用以預防及/或治療選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病。 [30]如上述[23]記載之醫藥，其用以預防及/或治療選自由青光眼、老年性黃斑變性症及視網膜色素變性症所組成之群中之疾病。 [31]如上述[23]記載之醫藥，其用以預防及/或治療放射線皮膚損傷或放射線黏膜損傷。 [32]如上述[23]記載之醫藥，其用以預防及/或治療慢性阻塞性肺病。 [33]一種如上述[1]至[22]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病的預防及/或治療劑。 [34]一種預防及/或治療哺乳動物中選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病之方法，其包括：將藥學上有效量之如上述[1]至[22]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至哺乳動物。 [35]一種使哺乳動物中之Nrf2活化之方法，其包括：將藥學上有效量之如上述[1]至[22]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至該哺乳動物。 [36]一種抑制哺乳動物中Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用之方法，其包括：將藥學上有效量之如上述[1]至[22]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至該哺乳動物。 [37]一種Nrf2活化劑，其含有如上述[1]至[22]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 [38]一種Keap1與Nrf2至蛋白質間相互作用抑制劑，其含有如上述[1]至[22]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。 [39]如上述[1]至[22]中任一項記載之化合物或其鹽，其用於預防及/或治療選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病。 [40]如上述[23]記載之醫藥，其用於預防及/或治療選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病。 [41]如上述[23]至[32]及[40]中任一項記載之醫藥，其係與其他藥劑組合投予。 [42]如上述[41]之醫藥，其中其他藥劑為選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病的預防劑及/或治療劑。 [43]如上述[41]或[42]記載之醫藥，其中如上述[23]至[32]及[40]中任一項記載之醫藥、與其他藥劑係作為不同製劑之有效成分被分別含有，且同時或在不同時間進行投予。 [44]如上述[41]或[42]記載之醫藥，其中如上述[1]至[22]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽、與其他藥劑含於單一製劑中。 [45]一種醫藥組合物(以下，亦有時簡稱為「本發明之醫藥組合物」)，其含有如上述[1]至[22]中任一項記載之化合物或其藥學上所容許之鹽、及藥學上所容許之載體。 [46]一種化合物或其鹽之製造方法，其係如上述[1]至[22]中任一項記載之化合物或其鹽之製造方法。 [47]一種化合物或其鹽之前驅藥，其係如上述[1]至[22]中任一項記載之化合物或其鹽之前驅藥。 [發明之效果]
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽顯示出藉由抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用而有效活化Nrf2之作用。即，可用於藉由將含有本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽作為有效成分之醫藥投予至哺乳動物，而預防及/或治療症狀會因活化Nrf2而得到改善之疾病。作為症狀會因活化Nrf2而得到改善之疾病，可例舉氧化壓力關聯疾病，具體而言，例如可例舉選自由如下疾病所組成之群中之疾病等： 選自由慢性腎病、急性腎炎、慢性腎炎、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎病症候群、IgA腎病、糖尿病腎病變、痛風性腎病、腎硬化症、水腎及腎小管間質性腎炎所組成之群中之腎病；選自由酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化症及肝硬變所組成之群中之肝病；選自由支氣管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、瀰漫性泛細支氣管炎、間質性肺炎及哮喘所組成之群中之呼吸系統疾病；選自由紫外線及放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、大皰性表皮鬆解症、牛皮癬、異位性皮膚炎及硬皮病所組成之群中之皮膚病；選自由心衰竭、心肌梗塞、動脈硬化及肺動脈高壓所組成之群中之心血管系統疾病；選自由阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、腦梗塞、多麩醯胺病及自閉症所組成之群中之中樞神經系統疾病；選自由弗里德賴希隱性遺傳運動失調症及線粒體肌病所組成之群中之線粒體病；選自由多發性硬化症、慢性類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎及克隆氏病所組成之群中之自體免疫性疾病；以及選自由過敏性結膜疾病、病毒性結膜炎、翼狀胬肉、角膜感染症、乾眼症、角膜障礙、葡萄膜炎、貝西氏病、糖尿病視網膜病變、視網膜脫離、視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、老年性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、黃斑病、視網膜色素變性、青光眼及白內障所組成之群中之眼病。其中，適宜者可例舉選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病。
本說明書中所使用之用語及各符號之定義係於以下進行說明。只要無其他定義，則本說明書中所使用之所有技術及科學用語具有與本發明所屬之技術領域中之業者一般所理解者相同之含義。
本說明書中，「鹵素原子」意指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
本說明書中，「C 1-6烷基」意指碳數1至6個之直鏈或支鏈之烷基。作為C 1-6烷基，例如可例舉：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
本說明書中，「C 1-6鹵烷基」意指上述「C 1-6烷基」中之1個以上之氫原子被取代為鹵素之基。作為C 1-6鹵烷基，例如可例舉：氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、2,2,3,3-四氟丙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基、5,5,5-三氟戊基、6,6,6-三氟己基等。
本說明書中，「C 1-6烷氧基」意指上述「C 1-6烷基」與氧原子鍵結而成之基。作為C 1-6烷氧基，例如可例舉：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基等。
本說明書中，「C 1-6鹵烷氧基」意指上述「C 1-6烷氧基」中之1個以上之氫原子被取代為鹵素之基。作為C 1-6鹵烷氧基，例如可例舉：氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基、2-溴乙氧基、2-碘乙氧基、2-氟乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氟乙氧基、五氟乙氧基、2,2,3,3-四氟丙氧基、3,3,3-三氟丙氧基、4,4,4-三氟丁氧基、5,5,5-三氟戊氧基、6,6,6-三氟己氧基等。
本說明書中，「C 3-6環烷基」意指3至6員之單環之飽和烴環基，例如可例舉：環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
本說明書中，「C 1-6烷基磺醯基」意指上述「C 1-6烷基」與磺醯基之硫原子鍵結而成之基。作為C 1-6烷基磺醯基，例如可例舉：甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、第二丁基磺醯基、第三丁基磺醯基、正戊基磺醯基等。
本說明書中，「可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基」意指未經取代之胺基、或者胺基之1或2個氫原子分別獨立地被取代為上述「C 1-6烷基」之基。作為可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基，可例舉：胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、二乙基胺基、乙基(甲基)胺基、正丙基胺基、二(正丙基)胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、二(正丁基)胺基、第二丁基胺基、第三丁基胺基、正戊基胺基、正己基胺基等。
本說明書中，「C 3-8環烷烴」意指3至8員之單環之飽和烴環，例如可例舉：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷、環庚烷、或環辛烷。「C 3-8環烷烴」適宜為環丙烷或環丁烷。
本說明書中，「3至8員之飽和含氧雜環」意指3至8員之單環之飽和含氧雜環，例如可例舉：環氧乙烷、氧雜環丁烷、四氫呋喃、四氫吡喃、氧雜環庚烷、氧雜環辛烷等。「3至8員之飽和含氧雜環」適宜為氧雜環丁烷或四氫吡喃。
本說明書中，「可經取代」意指未經取代、或於能夠取代之任意位置上經特定個數之特定取代基取代(任意之氫原子被取代為取代基)。作為該「取代基」，可例舉：選自由下述「取代基群a」及「取代基群b」所組成之群中之取代基。於存在複數種取代基之情形時，各取代基可相同亦可不同。
取代基群a： 羥基、 鹵素原子、 氰基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷基磺醯基、 可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基
取代基群b： 鹵素原子、 氰基、 C 1-6烷基、 C 1-6烷氧基 其中，於「可經取代之C 1-6烷基」或「可經取代之C 1-6烷氧基」之任意取代基選自上述取代基群a或取代基群b之情形時，上述取代基群a或取代基群b之清單中不包括「C 1-6烷基」。
本說明書中，「藥學上所容許之鹽」意指可用作醫藥之鹽，包括藥學上所容許之酸加成鹽及藥學上所容許之鹼加成鹽這兩者。
本說明書中，「藥學上所容許之載體」意指與將本發明之化合物(1)(或者化合物(1')或化合物(1''))或包含其之組合物自某一器官或臟器向其他器官或臟器進行輸送相關的藥學上所容許之材料(例如賦形劑、稀釋劑、添加劑、溶劑等)。
本說明書中，「治療」及其派生詞意指對於疾病、病症、障礙等(以下，稱為「疾病等」)已發病之患者，使該疾病等之臨床症狀緩解、緩和或延緩臨床症狀惡化。
本說明書中，「預防」及其派生詞意指對於疾病等有可能發病但尚未發病，或治療該疾病等後擔心該疾病等復發之哺乳動物，抑制、壓製、控制、減緩或停止該疾病等之臨床症狀之發病。
本說明書中，「氧化壓力」意指因外部因素(例如紫外線、放射線、大氣污染、菸草、藥劑、氧化物質之攝入等)而使得活性氧過度產生，從而導致抗氧化防禦機制失衡之狀態。又，「氧化壓力關聯疾病」意指上述氧化壓力與疾病之發病、或症狀之惡化相關之疾病。作為該「氧化壓力關聯疾病」，例如可例舉選自由如下疾病所組成之群中之疾病等： 選自由慢性腎病、急性腎炎、慢性腎炎、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎病症候群、IgA腎病、糖尿病腎病變、痛風性腎病、腎硬化症、水腎及腎小管間質性腎炎所組成之群中之腎病；選自由酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化症及肝硬變所組成之群中之肝病；選自由支氣管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、瀰漫性泛細支氣管炎、間質性肺炎及哮喘所組成之群中之呼吸系統疾病；選自由紫外線及放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、大皰性表皮鬆解症、牛皮癬、異位性皮膚炎及硬皮病所組成之群中之皮膚病；選自由心衰竭、心肌梗塞、動脈硬化及肺動脈高壓所組成之群中之心血管系統疾病；選自由阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、腦梗塞、多麩醯胺病及自閉症所組成之群中之中樞神經系統疾病；選自由弗里德賴希隱性遺傳運動失調症及線粒體肌病所組成之群中之線粒體病；選自由多發性硬化症、慢性類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎及克隆氏病所組成之群中之自體免疫性疾病；以及選自由過敏性結膜疾病、病毒性結膜炎、翼狀胬肉、角膜感染症、乾眼症、角膜障礙、葡萄膜炎、貝西氏病、糖尿病視網膜病變、視網膜脫離、視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、老年性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、黃斑病、視網膜色素變性、青光眼及白內障所組成之群中之眼病。本發明中之「氧化壓力關聯疾病」尤其是選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病。
本說明書中，「Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用抑制劑」意指顯示出如下作用之物質，即於通常時Keap1與Nrf2形成複合體，藉由基於E3泛蛋白連接酶之泛蛋白化而抑制了Nrf2之作用，但抑制該複合體之形成會使Nrf2游離。
本說明書中，「活化Nrf2」或「Nrf2活化劑」意指如下物質：藉由抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用，而不會形成Keap1與Nrf2之複合體，游離之Nrf2轉移至核內而使抗氧化基因組之表現亢進，或使抗氧化基因組高表現。
本說明書中，「藥學上有效量」意指經口或非經口(局部、直腸、靜脈內、肌內、皮下等)地投予至哺乳動物之本發明之化合物(1)(或者化合物(1')或化合物(1''))或其藥學上所容許之鹽的投予量。。
本說明書中，作為「哺乳動物」，並無特別限定，可例舉：人、或人以外之哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、兔子、貓、狗、豬、牛、馬、綿羊、猴等)。
(本發明之化合物(化合物(1))) 以下，對化合物(1)之上述式(1)中之各基進行說明。
R 1a及R 1b分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基。
R 1a及R 1b較佳為分別獨立地為氫原子或甲基。
R 2表示可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基。
R 2較佳為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基，更佳為甲基。
R 3表示氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基。
R 3較佳為鹵素原子或C 1-6烷基，更佳為氯原子或甲基。
Y表示-CH-、-CR 4-(式中，R 4表示羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)或氮原子。
Y較佳為-CH-、-CR 4-(式中，R 4為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)或氮原子，更佳為-CH-、-CR 4-(式中，R 4為氯原子、甲基、環丙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)或氮原子。
-V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化13]
(式中，*及**表示與苯環之鍵結位置)。
-V-較佳為下式中之任一者所表示之基：
[化14]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)， 更佳為下式中之任一者所表示之基：
[化15]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)。
n個R 7分別獨立地表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基。
n個R 7較佳為C 1-6烷基。
n表示0至2之整數。
n較佳為0或1，更佳0。
Z表示下式(A1)、(A2)或(A3)所表示之基：
[化16]
(式中， ***表示與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8表示可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 5a及R 5b分別獨立地表示氫原子、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，或者 R 5a與R 5b相互鍵結並與R 5a及R 5b所鍵結之碳原子一同形成可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， m個R 6分別獨立地表示羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m表示0至3之整數， W表示-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X表示-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U表示-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。
Z較佳為下式(A1)或(A2)所表示之基：
[化17]
(式中之各符號表示與上述相同之含義)， 更佳為下式所表示之基：
[化18]
(式中，R 8為甲基或乙基， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基或環丙基，或者 R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或四氫吡喃， m個R 6分別獨立地為羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙氧基或三氟甲基， m為0至2之整數，及 W為-CH 2-或氧原子)， 或者下式所表示之基：
[化19]
(式中，R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基或環丙基，或者 R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或四氫吡喃， m個R 6分別獨立地為羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙氧基或三氟甲基， m為0至2之整數，及 W為-CH 2-或氧原子)， 進而較佳為下式所表示之基：
[化20]
(式中，R 8為甲基或乙基， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子或乙基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷， m個R 6分別獨立地為氯原子或羥基， m為0或1，及 W為氧原子)， 或者下式所表示之基：
[化21]
(式中，R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基或環丙基，或者 R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或四氫吡喃， m個R 6分別獨立地為羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙氧基或三氟甲基， m為0至2之整數，及 W為氧原子)。
作為化合物(1)，以下之化合物適宜。 [化合物(1A)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基； R 2為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基； R 3為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化22]
(式中之符號表示與上述相同之含義)； n個R 7分別獨立地為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； n為0至2之整數；以及 Z為下式(A1)、(A2)或(A3)所表示之基：
[化23]
(式中， ***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，或者、 R 5a與R 5b相互鍵結並與R 5a及R 5b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， m個R 6分別獨立地為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m為0至3之整數， W為-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X為-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U為-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基。)。
[化合物(1B)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基(較佳為分別獨立地為氫原子或甲基)； R 2為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基； R 3為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化24]
(式中之符號表示與上述相同之含義)； n個R 7分別獨立地為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； n為0至2之整數；以及 Z為下式(A1)、(A2)或(A3)所表示之基：
[化25]
(式中， ***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 5a及R 5b為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結並與R 5a及R 5b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， m個R 6分別獨立地為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m為0至3之整數， W為-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X為-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U為-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。
[化合物(1C)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基(較佳為分別獨立地為氫原子或甲基)； R 2為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基)； R 3為鹵素原子或C 1-6烷基； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化26]
(式中之符號表示與上述相同之含義)； n個R 7分別獨立地為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； n為0至2之整數；以及 Z為下式(A1)、(A2)或(A3)所表示之基：
[化27]
(式中， ***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 5a及R 5b為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，或者 或者R 5a與R 5b相互鍵結並與R 5a及R 5b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， m個R 6分別獨立地為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m為0至3之整數， W為-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X為-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U為-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。
[化合物(1D)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基(較佳為分別獨立地為氫原子或甲基)； R 2為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基)； R 3為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基)； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化28]
(式中之符號表示與上述相同之含義)； n個R 7分別獨立地為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基； n為0至2之整數；以及 Z為下式(A1)、(A2)或(A3)所表示之基：
[化29]
(式中， ***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 5a及R 5b為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結並與R 5a及R 5b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， m個R 6分別獨立地為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m為0至3之整數， W為-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X為-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U為-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。
[化合物(1E)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基(較佳為分別獨立地為氫原子或甲基)； R 2為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基)； R 3為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基)； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基(較佳為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化30]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)； n個R 7分別獨立地為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基(較佳為分別獨立地為C 1-6烷基)； n為0至2之整數(較佳為0或1)；以及 Z為下式(A1)、(A2)或(A3)所表示之基：
[化31]
(式中， ***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 5a及R 5b為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基，或者R 5a與R 5b相互鍵結並與R 5a及R 5b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， m個R 6分別獨立地為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m為0至3之整數， W為-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X為-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U為-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。
[化合物(1F)] 化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基(較佳為分別獨立地為氫原子或甲基)； R 2為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基)； R 3為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基)； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基(較佳為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化32]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)； n個R 7分別獨立地為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基(較佳為分別獨立地為C 1-6烷基)； n為0至2之整數(較佳為0或1)；以及 Z為下式(A1)或(A2)所表示之基：
[化33]
(式中， ***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 5a及R 5b為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結並與R 5a及R 5b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， m個R 6分別獨立地為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m為0至3之整數， W為-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X為-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U為-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。
[化合物(1G)] 化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基(較佳為分別獨立地為氫原子或甲基)； R 2為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基)； R 3為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基)； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基(較佳為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化34]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)； n個R 7分別獨立地為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基(較佳為分別獨立地為C 1-6烷基)； n為0至2之整數(較佳為0或1)；以及 Z為下式(A1)或(A2)所表示之基：
[化35]
(式中， ***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為甲基或乙基， R 5a及R 5b為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結並與R 5a及R 5b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， m個R 6分別獨立地為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m為0至3之整數， W為-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X為-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U為-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。
[化合物(1H)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基(較佳為分別獨立地為氫原子或甲基)； R 2為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基)； R 3為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基)； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基(較佳為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化36]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)； n個R 7分別獨立地為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基(較佳為分別獨立地為C 1-6烷基)； n為0至2之整數(較佳為0或1)；以及 Z為下式(A1)或(A2)所表示之基：
[化37]
(式中， ***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為甲基或乙基， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基或環丙基，或者R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或四氫吡喃， m個R 6分別獨立地為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m為0至3之整數， W為-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X為-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U為-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。
[化合物(1J)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基(較佳為分別獨立地為氫原子或甲基)； R 2為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基)； R 3為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基)； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基(較佳為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化38]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)； n個R 7分別獨立地為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基(較佳為分別獨立地為C 1-6烷基)； n為0至2之整數(較佳為0或1)；以及 Z為下式(A1)或(A2)所表示之基：
[化39]
(式中， ***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為甲基或乙基， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基或環丙基，或者R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或四氫吡喃， m個R 6分別獨立地為羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙氧基或三氟甲基，且 m為0至2之整數， W為-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X為-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U為-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。
[化合物(1K)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或C 1-6烷基(較佳為分別獨立地為氫原子或甲基)； R 2為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基(較佳為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基)； R 3為氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基(較佳為鹵素原子或C 1-6烷基)； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基(較佳為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基)； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化40]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)； n個R 7分別獨立地為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基(較佳為分別獨立地為C 1-6烷基)； n為0至2之整數(較佳為0或1)；以及 Z為下式(A1)或(A2)所表示之基：
[化41]
(式中， ***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為甲基或乙基， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基或環丙基，或者R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或四氫吡喃， m個R 6分別獨立地為羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙氧基或三氟甲基，且 m為0至2之整數， W為-CH 2-或氧原子， X為-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U為-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。
[化合物(1L)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基； R 2為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基； R 3為鹵素原子或C 1-6烷基； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化42]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)； n個R 7分別獨立地為C 1-6烷基； n為0或1；以及 Z為下式(A1)或(A2)所表示之基：
[化43]
(式中， ***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 5a及R 5b為氫原子、可經選自上述取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結並與R 5a及R 5b所鍵結之碳原子一同形成可經選自上述取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， m個R 6分別獨立地為羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m為0至3之整數， W為-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X為-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U為-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。
[化合物(1M)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基； R 2為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基； R 3為鹵素原子或C 1-6烷基； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化44]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)； n個R 7分別獨立地為C 1-6烷基； n為0或1；以及 Z為下式(A1)或(A2)所表示之基：
[化45]
(式中， ***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為甲基或乙基， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基或環丙基，或者、R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或四氫吡喃， m個R 6分別獨立地為羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙氧基或三氟甲基，且 m為0至2之整數， W為-CH 2-或氧原子， X為-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U為-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11為鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)。
[化合物(1N)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基； R 2為甲基； R 3為氯原子或甲基； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為氯原子、甲基、環丙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化46]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)； n為0；以及 Z為下式所表示之基：
[化47]
(式中，***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為甲基或乙基， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基或環丙基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或四氫吡喃， m個R 6分別獨立地為羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙氧基或三氟甲基， m為0至2之整數，及 W為-CH 2-或氧原子)， 或者下式所表示之基：
[化48]
(式中，***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基或環丙基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或四氫吡喃， m個R 6分別獨立地為羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙氧基或三氟甲基， m為0至2之整數，及 W為-CH 2-或氧原子)。
[化合物(1P)] 如下化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基； R 2為甲基； R 3為氯原子或甲基； Y為-CH-、-CR 4-或氮原子； R 4為氯原子、甲基、環丙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基； -V-表示下式中之任一者所表示之基：
[化49]
(式中，*及**表示與上述相同之含義)； n為0；以及 Z為下式所表示之基：
[化50]
(式中，***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8為甲基或乙基， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子或乙基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷， m個R 6分別獨立地為氯原子或羥基， m為0或1，及 W為氧原子)， 或者下式所表示之基：
[化51]
(式中，***為與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基或環丙基， 或者R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或四氫吡喃， m個R 6分別獨立地為羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙氧基或三氟甲基， m為0至2之整數，及 W為氧原子)。
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽之另一較佳態樣係下式(1')所表示之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽：
[化52]
[式中， R 1a'及R 1b'分別獨立地表示氫原子或甲基， R 2'表示甲基， R 3'表示氯原子或甲基， Y'表示-CH-、-CR 4'-或氮原子， R 4'表示氯原子、甲基、環丙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， -V'-表示選自下式中之任一種基：
[化53]
(式中，*'及**'表示與苯環之鍵結位置)， R 5a'及R 5b'分別獨立地表示氫原子或乙基，或者R 5a '與R 5b '相互鍵結而形成環丙烷， m'個R 6 '分別獨立地表示氟原子或氯原子， m'表示0至2之整數，以及 W'表示氧原子]。 或者下式(1'')所表示之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽：
[化54]
[式中， R 1a''及R 1b''分別獨立地表示氫原子或甲基， R 2''表示甲基， R 3''表示氯原子或甲基， Y''表示-CH-、-CR 4 ''-或氮原子， R 4''表示氯原子、甲基、環丙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， -V''-表示下式中之任一者所表示之基：
[化55]
(式中，*''及**''表示與苯環之鍵結位置)， R 5a''及R 5b''分別獨立地表示氫原子或乙基，或者 R 5a''及R 5b''相互鍵結而形成環丙烷， R 8''表示甲基或乙基， m''個R 6''表示氯原子或羥基， m''表示0或1， U''表示氮原子，以及 W''表示氧原子]。
適宜化合物(1)之具體例係後述實施例1～112之化合物或其等之藥學上所容許之鹽，更佳為 選自下述群之任一化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、及 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸 或者 選自下述群之任一化合物(1)或其藥學上所容許之鹽： (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸、 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸、 (3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3R)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、及 (3S)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸。
尤佳為 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、及、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸。
本發明之化合物(1)由於在分子內具有含氮雜環基等鹼性基，故一般可形成藥學上所容許之酸加成鹽。作為此種酸加成鹽，例如可例舉：氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等氫鹵酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等芳基磺酸鹽；醋酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、馬來酸、黏液酸、己二酸鹽等有機酸鹽；鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等胺基酸鹽等，其中，較佳為氫鹵酸鹽、芳基磺酸鹽、及有機酸鹽。
本發明之化合物(1)中之酸加成鹽包括將向本發明之化合物加成之酸與本發明之化合物(1)以任意比例組合而能夠形成之酸加成鹽。例如鹽酸鹽包括1鹽酸鹽、2鹽酸鹽、3鹽酸鹽等能夠形成之鹽，富馬酸鹽包括1富馬酸鹽、1/2富馬酸鹽等能夠形成之鹽，琥珀酸鹽包括1琥珀酸鹽、2/3琥珀酸鹽、1/3琥珀酸鹽等能夠形成之鹽。
本發明之化合物(1)由於在分子內具有羧基，故一般可形成藥學上所容許之鹼加成鹽。作為此種鹼加成鹽，例如可例舉：鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等鹼土金屬鹽；銨鹽等無機鹽；二苄胺鹽、𠰌啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基葡糖胺鹽、二乙胺鹽、三乙胺鹽、環己胺鹽、二環己胺鹽、N,N'-二苄基乙二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌𠯤鹽、四甲基銨鹽、三(羥甲基)胺基甲烷鹽等有機胺鹽等。
本發明之化合物(1)於在分子內具有不對稱碳原子之情形時，可能以基於該不對稱碳原子之複數個立體異構物(即，非鏡像異構物、光學異構物)之形式存在，其等中之任一個立體異構物、及將該等複數個立體異構物以任意比率包含之混合物均包含於本發明中。又，雖有時生成基於構形或互變異構之異構物，但此種異構物或其混合物亦包含於本發明之化合物(1)中。 再者，關於本發明之化合物名，於在該化合物之結構中具有成為不對稱中心之碳原子之情形時，其絕對組態由R與S(同時標記位置編號)表示。 又，即便於分離了光學異構物之情形時，當該化合物之結構中成為不對稱中心之碳原子之立體組態未確定時，亦由R *或S *表示。 又，藉由同時使用R *與S *，而有時即便於絕對組態未確定之情形時，亦表示相對組態。
本發明之化合物(1)亦可為經同位素(例如 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 18F、 32P、 35S、 125I等)等標記或取代之化合物，經同位素標記或取代之化合物(1)可用作治療或預防劑、研究試劑(例如分析試劑)、及診斷劑(例如活體成像診斷劑)。含有所有比例之放射性或非放射性之同位素之本發明之化合物均包含於本發明之範圍內。
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽可為結晶，可晶形單一，亦可為複數種晶形之混合物。
本發明之化合物(1)亦有時以無溶劑合物或溶劑合物之形式存在。作為溶劑合物，只要藥學上能夠容許，則無特別限定，具體而言，較佳為水合物、乙醇合物等。
本發明之化合物(1)亦可為前驅藥。
本發明之化合物(1)之前驅藥係指在生物體內因酵素或胃酸等產生反應而被轉化為化合物(1)之化合物。作為化合物(1)之前驅藥，想到具有在向患者投予後容易被水解或代謝之結構者。
作為化合物(1)之前驅藥，例如於化合物(1)具有胺基之情形時，可例舉該胺基經醯化、烷基化、磷酸化而成之化合物(例如，化合物(1)之胺基經二十烷醯化、丙胺醯化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、特戊醯氧基甲基化、乙醯氧基甲基化、第三丁基化而成之化合物等)；於化合物(1)具有羥基之情形時，可例舉該羥基經醯化、烷基化、磷酸化、硼酸化而成之化合物(例如，化合物(1)之羥基經乙醯化、棕櫚醯基化、丙醯基化、特戊醯基化、琥珀醯基化、富馬醯基化、丙胺醯基化、二甲胺基甲基羰基化而成之化合物等)；且可例舉化合物(1)之羧基經酯化、醯胺化而成之化合物(例如，化合物(1)之羧基經乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲胺基甲基酯化、特戊醯氧基甲基酯化、1-{(乙氧基羰基)氧基}乙基酯化、酞基酯化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基酯化、1-{[(環己氧基)羰基]氧基}乙基酯化、甲基醯胺化而成之化合物等)等。
本發明之化合物(1)之前驅藥可藉由公知之方法由化合物(1)進行製造。又，化合物(1)之前驅藥亦包含廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁～198頁所記載之生理的條件變化為化合物(1)者。進而，化合物(1)之前驅藥可為水合物及非水合物之任一者。
(本發明之化合物(1)之製造方法) 以下，對本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽之代表性製造方法進行說明。由於化合物(1)亦包含本發明之化合物(1')及化合物(1'')，故以下，包括化合物(1')及化合物(1'')之製造方法在內，均稱為化合物(1)之製造方法。 本發明之化合物(1)可藉由各種製造法進行製造，以下所示之製造法、以及後述之參考例、實施例係一例，本發明不應限定於其等進行解釋。
各原料化合物只要不抑制反應，則亦可形成鹽，作為此種鹽，可例舉與上述化合物(1)之藥學上所容許之鹽相同者。 原料化合物於未描述具體製法之情形時，可容易地獲取市售者來使用，或者依據本身公知之方法、或依據其之方法進行製造。又，以下之製造方法中所生成之製造中間物亦可藉由使用矽膠或氧化鋁等之管柱層析法(包括正相及反相)、再結晶、再沈澱、蒸餾等方法進行單離純化，或者不進行單離純化而直接用於接下來之反應。
本說明書中明確引用之所有專利文獻、非專利文獻、或參考文獻之內容均可以作為本說明書之一部分併入本文中。
化合物(1)、其藥學上所容許之鹽及其等製造中間物可利用基於其等之基本骨架或取代基之種類之特徵，應用各種公知之製造方法進行製造。作為公知之方法，例如有「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」, 第2版, ACADEMIC PRESS, INC., 1989年；「Comprehensive Organic Transformations」, 第2版, VCH Publishers Inc., 1999年等所記載之方法。
此時，在製造技術上有效的是根據存在於化合物之官能基之種類，有時預先在原料或中間物之階段利用適當之保護基對該官能基進行保護，或者預先取代為能夠容易轉化為該官能基之基。
作為此種官能基，例如有胺基、羥基、甲醯基、羰基、及羧基等，作為其等之保護基，例如有P. G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第5版, Wiley, 2014年所記載之保護基。
保護基、或能夠容易轉化為該官能基之基只要根據用以製造化合物之製造方法之各自之反應條件適當選擇使用即可。
根據此種方法，導入上述基進行反應後，可視需要去除保護基，或者轉化為所需之基，藉此可獲得所需之化合物。
又，化合物之前驅藥可藉由與上述保護基同樣地，在原料或中間物之階段導入特定之基，或者使用所獲得之化合物進行反應而製造。用以製造前驅藥之反應可藉由應用通常之酯化、醯胺化、脫水、氫化等業者所公知之方法來進行。
本發明之化合物(1)例如可藉由下述A法至C法來製造。A法至C法中所使用之製造中間物例如可藉由下述D法至J法來製造。
於下述A法至J法之各步驟之反應中，反應溫度根據溶劑、起始原料、試劑等而有所不同，且反應時間根據溶劑、起始原料、試劑、反應溫度等而有所不同。又，溶劑、起始原料、試劑等之使用量可根據反應之進行狀況來適當決定。
又，從下述A法至J法之各步驟中使用之製造中間物中之雜環上的官能基轉化，可藉由本身公知之方法(具體而言，將鹵素原子轉化為C 1-6烷基或C 3-6環烷基之反應條件記載於例如Zou, G.; Reddy, Y. K.; Falck, J. R. Tetrahedron Lett. 2001, 42, 7213、Molander, G. A.; Yun, C. -S. Tetrahedron 2002, 58, 1465、Tsuji, J. Palladium Reagents and Catalysts; John Wiley & Sons, Inc.: England, 2004、Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions; de Meijere, A.; Diederich, F.; Wiley-VCH: Weinheim, 2004等中之方法)或依據其之方法、或者後述實施例記載之方法或依據其之方法來進行。
(A法) 本製造方法係如下方法：使化合物(IIA)與化合物(III)縮合而獲得化合物(IV)後，將化合物(IV)之保護基去除，藉此製造化合物(1)。
[化56]
(式中，L 1表示脫離基，Pro 1表示保護基(適宜為甲基、乙基、第三丁基等C 1-6烷基、或2-(三甲基矽烷基)乙基)，其他符號與上述含義相同)。
(步驟A-1) 本步驟係如下步驟：使化合物(IIA)與化合物(III)於鹼之存在下或不存在下在溶劑中進行縮合，藉此製造化合物(IV)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟A-2) 本步驟係藉由將化合物(IV)之保護基(Pro 1)去除而製造化合物(1)之步驟。
本步驟係根據Pro 1之種類，例如適當選擇P. G. Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第5版, Wiley, 2014年等所記載之公知方法，據此來進行。此處，對於溶劑中使用鹼將Pro 1轉化為氫原子之方法(步驟A-2-1)；於溶劑中使用酸將Pro 1轉化為氫原子之方法(步驟A-2-2)；或於溶劑中使用氟化物鹽將Pro 1轉化為氫原子之方法(步驟A-2-3)進行說明，但本步驟並不限定於其等。
(步驟A-2-1) 作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
所使用之鹼只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，例如可例舉：三乙胺等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為10℃至90℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為1分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟A-2-2) 作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，例如可例舉：鹽酸、硫酸等無機酸；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；三氟乙酸等有機酸等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為-78℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟A-2-3) 作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之氟化物鹽，並無特別限定，例如可例舉：四丁基氟化銨、氟化氫吡啶等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至100℃，適宜為-20℃至60℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(B法) 本製造方法係如下方法：經化合物(IIB)與化合物(III)之還原性胺化反應而獲得化合物(IV)後，將化合物(IV)之保護基去除，藉此製造化合物(1)。
[化57]
(式中，Pro 1表示保護基(適宜為甲基、乙基、第三丁基等C 1-6烷基、或者2-(三甲基矽烷基)乙基)，其他符號與上述含義相同)
(步驟B-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在酸之存在下或不存在下且添加物之存在下或不存在下，使用還原劑，進行化合物(IIB)與化合物(III)之還原性胺化反應，藉此製造化合物(IV)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之還原劑，並無特別限定，例如可例舉：氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉、甲基吡啶硼烷、吡啶硼烷等還原劑。
作為能夠使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，例如可例舉：三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；乙酸、三氟乙酸等有機酸等。
作為能夠使用之添加物，並無特別限定，例如可例舉：硫酸鈉、硫酸鎂等無機鹽等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至168小時，適宜為10分鐘至120小時。
(步驟B-2) 本步驟係藉由將化合物(IV)之保護基(Pro 1)去除而製造化合物(1)之步驟。
本步驟可在與上述步驟A-2相同之條件下進行反應。
(C法) 本製造方法係如下方法：藉由化合物(IIC)與化合物(III)之光延反應而獲得化合物(IV)後，將化合物(IV)之保護基去除，藉此製造化合物(1)。
[化58]
(式中，Pro 1係保護基(適宜為甲基、乙基、第三丁基等C 1-6烷基、或2-(三甲基矽烷基)乙基)，其他符號與上述含義相同)
(步驟C-1) 本步驟係藉由於溶劑中進行化合物(IIC)與化合物(III)之光延反應而製造化合物(IV)之步驟。
作為所使用之溶劑，例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯等鹵代烴類；二乙醚、二異丙醚、四氫呋喃、二㗁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚類等，其中，適宜者為鹵代烴類或醚類，更適宜者為二氯甲烷或四氫呋喃。
作為光延反應所使用之試劑，只要為通常光延反應可使用之公知試劑，則無特別限定，適宜者例如可例舉：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二-第三丁酯等偶氮二甲酸二低級烷基酯類；1,1'-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶等偶氮二甲醯胺類等偶氮化合物與三苯基膦等三芳基膦類；三正丁基膦等三低級烷基膦類等膦類之組合，更適宜者為偶氮二甲酸二-第三丁酯或1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶與三正丁基膦之組合。
反應溫度根據原料化合物或試劑而不同，通常於-50℃至100℃下進行，適宜為-10℃至60℃。
反應時間根據反應溫度、原料化合物、反應試劑或所使用之溶劑之種類而有所不同，通常為10分鐘至48小時，適宜為30分鐘至24小時。
(步驟C-2) 本步驟係藉由將化合物(IV)之保護基(Pro 1)去除而製造化合物(1)之步驟。
本步驟可在與上述步驟A-2相同之條件下進行反應。
(D法) 本製造方法係製造上述A法～C法所使用之中間物化合物即化合物(IIA-1)、化合物(IIB-1)及化合物(IIC-1)(上述式(IIA)、(IIB)及(IIC)中之R 1a及R 1b均為氫原子之化合物)的方法。
[化1]
(式中，R 12表示氫原子、烷基或鹵烷基，L 1表示脫離基，Pro 1表示保護基(適宜為甲基、乙基、第三丁基等C 1-6烷基、或2-(三甲基矽烷基)乙基)，其他符號與上述含義相同)
(步驟D-1) 本步驟係於溶劑中，將化合物(V)轉化為化合物(VI)之步驟。此處，對進行溴化之方法進行說明，但並不限定於此。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；乙酸、三氟乙酸等羧酸類；甲磺酸等磺酸類；硫酸等礦酸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之溴化劑，並無特別限定，例如可例舉：N-溴代丁二醯亞胺、溴等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為-20℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟D-2) 本步驟係如下步驟：於溶劑中將化合物(VI)轉化為醯胺化合物(步驟D-2-1))後，導入硝基(步驟D-2-2)(或導入硝基後，轉化為醯胺化合物)，藉此轉化為化合物(VII)。
(步驟D-2-1)(向醯胺化合物之轉化步驟) 此處，對在溶劑中於適當之酸酐存在下或不存在下，對化合物(VI)使用甲酸(相當於R 12為氫原子)之方法(步驟D-2-1a)；及於鹼之存在下或不存在下，藉由使用適當之縮合劑將化合物(VI)與烷基羧酸(相當於R 12為烷基或鹵烷基之R 12CO 2H)進行醯胺化之方法(步驟D-2-1b)進行說明，但並不限定於其等。
(步驟D-2-1a) 作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為能夠使用之酸酐，只要為於通常之反應中用作酸酐者，則無特別限定，可例舉：乙酸酐等羧酸酐類。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟D-2-1b) 作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
作為所使用之縮合劑，只要為用作形成醯胺鍵之縮合劑者(例如，楠本正一等人，實驗科學講座IV；日本化學會；丸善、1990.或泉屋信夫等人，肽合成之基礎與實驗；丸善、1985.等所記載之方法)，則無特別限定，適宜者例如可例舉：1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI)、4-(2-{[(環己基亞胺基)亞甲基]胺基}乙基-4-甲基嗎啉鎓對甲苯磺酸酯(CMC)、二環己基碳二醯亞胺(DCC)、1,1'-羰基雙(1H-咪唑)(CDI)、(1H-苯并三唑-1-基氧基)(三吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)、溴(三吡咯啶-1-基)鏻六氟磷酸鹽(PyBrOP)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉鎓氯化物(DMT-MM)、2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(DMT)等。又，根據需要，亦可添加例如1-羥基苯并三唑(HOBT)、N,N-二甲胺基吡啶等作為添加劑。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟D-2-2)(硝基導入步驟) 本步驟係藉由硝基化劑導入硝基之步驟。此處，對在溶劑中於適當之酸存在下或不存在下，對化合物(VI)使用適當硝基化劑之方法進行說明，但並不限定於此。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，較佳為使用兼作溶劑之酸，例如可例舉：硫酸等礦酸類；將複數種溶劑以任意之比率包含之混合溶劑。
作為所使用之硝基化劑，只要為於通常之反應中用作硝基化劑者，則無特別限定，例如可例舉硝酸等礦酸類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為-20℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟D-3) 本步驟係藉由於溶劑中將合物(VII)利用適當之還原劑進行還原而轉化為化合物(VIII)之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑。
作為所使用之還原劑，只要為於通常之反應中用作還原劑者，則無特別限定，例如可例舉：氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉等金屬氫化物類；硼烷等氫化硼類；三乙基矽烷等氫化矽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至80℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟D-4) 本步驟係如下步驟：將化合物(IX)之氟原子轉化為NHR 2基(步驟D-4-1)後，導入溴原子(步驟D-4-2)(或者導入溴原子後，將氟原子轉化為NHR 2基)，藉此轉化為化合物(VIII)之步驟。於步驟D-4中，關於步驟D-4-1及步驟D-4-2，可先進行任一步驟，業者可適當選擇其順序。
(步驟D-4-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在鹼之存在下或不存在下，使一級胺(R 2NH 2(式中之R 2表示與上述相同之含義))進行反應，藉此將氟原子轉化為NHR 2基。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；甲醇、乙醇等醇類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
能夠使用之鹼只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟D-4-2) 本步驟係於溶劑中導入溴原子之步驟。本步驟可在與上述步驟D-1相同之條件下進行反應。
(步驟D-5) 本步驟係藉由於溶劑中，將化合物(VIII)之硝基轉化為胺基而製造化合物(X)之步驟。
作為將化合物(VIII)之硝基轉化為胺基之方法，以下，對使用適當之金屬及適當之酸之方法(步驟D-5-1)；於適當之金屬觸媒存在下使用氫之方法(步驟D-5-2)；及使用金屬氫化物之方法(步驟D-5-3)進行說明，但並不限定於其等。
(步驟D-5-1) 本步驟係於溶劑中在酸之存在下，使用金屬，將化合物(VIII)之硝基轉化為胺基之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：鹽酸、硫酸、氯化銨等無機酸；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；乙酸、三氟乙酸等有機酸等。
作為所使用之金屬，並無特別限定，例如可例舉：鐵、鋅、錫等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟D-5-2) 本步驟係於溶劑中，在適當之金屬觸媒存在下使用氫，將化合物(VIII)之硝基轉化為胺基之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之金屬觸媒，並無特別限定，適宜者例如可例舉：鈀-活性碳、鉑-活性碳、鎳、鋨-活性碳等金屬觸媒。
作為所使用之氫源，例如可例舉：氫氣、甲酸銨、肼等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟D-5-3) 本步驟係於溶劑中，使用適當之金屬氫化物，將化合物(VIII)之硝基轉化為胺基之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之金屬氫化物，並無特別限定，適宜者例如可例舉：氫化鋁鋰等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟D-6) 本步驟係藉由自化合物(X)構建三唑環而製造化合物(XI)之步驟。以下，對在溶劑中於酸之存在下，使用亞硝酸鹽類或亞硝酸酯類之方法進行說明，但並不限定於此。
即，本步驟係藉由於溶劑中在酸之存在下，使化合物(X)與亞硝酸鹽類或亞硝酸酯類進行反應而構建三唑環之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：鹽酸、硫酸、四氟硼酸等無機酸；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；乙酸、三氟乙酸等有機酸等。
作為所使用之亞硝酸鹽類，並無特別限定，例如可例舉：亞硝酸鈉等鹼金屬鹽類等。
作為所使用之亞硝酸酯類，並無特別限定，例如可例舉：亞硝酸異丁酯、亞硝酸第三丁酯等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-20℃至100℃，適宜為-10℃至60℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟D-7) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在鹼之存在下或不存在下且在添加劑之存在下或不存在下，在金屬觸媒存在下使丙烯酸酯化合物進行反應，藉此將化合物(XI)之溴基轉化為丙烯酸酯基(-CH=CH-CO 2Pro 1)，而製造化合物(XII)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為能夠使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物類等。
作為能夠使用之添加劑，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：氧化銀、氧化鋁等金屬氧化物；三苯基膦、三-第三丁基膦、三環己基膦、三(鄰甲苯甲醯基)膦、二苯基膦二茂鐵、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(S-PHOS)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(X-PHOS)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(BINAP)等膦類；三苯基氧化膦等氧化膦類；氯化鋰、氟化鉀、氟化銫等金屬鹽；四丁基溴化銨等銨鹽等，其等亦可以任意之比率組合使用。
作為所使用之金屬觸媒，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：四(三苯基膦)鈀、雙(三-第三丁基膦)鈀、二乙酸鈀、二氯化鈀二苯基膦二茂鐵錯合物、二氯化鈀苯甲腈錯合物、二氯化鈀乙腈錯合物、雙(二亞苄基丙酮)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、雙[1,2-雙(二苯基膦)乙烷]鈀、3-氯吡啶[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑并-2-亞基]鈀、鈀-活性碳等鈀觸媒。
作為所使用之丙烯酸酯化合物，並無特別限定，例如可例舉：丙烯酸甲基、丙烯酸乙酯、丙烯酸第三丁酯等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為0℃至150℃，適宜為20℃至120℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟D-8) 本步驟係如下步驟：於溶劑中在鹼之存在下或不存在下且在添加劑之存在下或不存在下，使用金屬觸媒，使化合物(XII)與藉由後述E法所獲得之化合物(XIII)進行反應，藉此製造化合物(IIC-1)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為能夠使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物類等。
作為能夠使用之添加劑，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：2,3-雙(二苯基膦)丁烷等之膦類等，亦可將不同種類之膦類以任意比率組合使用。
作為所使用之金屬觸媒，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)、(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物等銠觸媒等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為0℃至150℃，適宜為20℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟D-9) 本步驟係如下步驟：藉由於溶劑中，在鹼之存在下或不存在下使醯氯化物或酸酐進行反應，而將化合物(IIC-1)之羥基轉化為脫離基(L 1)，藉此製造化合物(IIA-1)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之醯氯化物或酸酐，並無特別限定，適宜者例如可例舉：亞硫醯氯等亞硫酸之醯氯化物、三氟甲磺酸酐等經取代或未經取代之烷磺酸酐或芳基磺酸酐；甲磺醯氯、對甲苯磺醯氯等經取代或未經取代之烷基磺醯氯或芳基磺醯氯；經取代或未經取代之烷基磷醯氯或芳基磷醯氯等。
作為能夠使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為-80℃至40℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟D-10) 本步驟係如下步驟：於溶劑中使用適當之氧化劑，將化合物(IIC-1)之羥基轉化為甲醯基，藉此製造化合物(IIB-1)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之氧化劑，並無特別限定，例如可適當選擇第四版實驗化學講座(21.有機合成III醛・酮・醌)、丸山和博等人，日本化學會、丸善股份有限公司、1990等所記載之公知之方法，本步驟可以據此來進行。作為具代表性之氧化反應例，例如可例舉：使用鉻酸酐、氧化鉻(VI)-吡啶錯合物(Collins試劑)、氯鉻酸吡啶鎓(PCC)、二鉻酸吡啶鎓(PDC)等鉻酸之氧化反應；使用活化二氧化錳之氧化反應；使用二環己基碳二醯亞胺(DCC)、乙酸酐、五氧化磷、三氧化硫-吡啶錯合物、或將草醯氯與二甲基亞碸(DMSO)組合使用之氧化反應；使用超原子化碘化合物(Dess-Martin試劑)之氧化反應等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(E法) 本製造方法係製造上述A法～C法所使用之中間物化合物即化合物(IIA-2)、化合物(IIB-2)及化合物(IIC-2)(上述式(IIA)、(IIB)及(IIC)中之R 1a及R 1b分別獨立地為C 1-6烷基之化合物)的方法。
[化2]
(式中，Pro 1表示保護基(適宜為甲基、乙基等C 1-6烷基、或2-(三甲基矽烷基)乙基)，Pro 2表示保護基(適宜為對甲氧基苄基)，其他符號與上述含義相同)。
(步驟E-1) 本步驟係利用保護基(Pro 2)對化合物(IIC-1)之羥基進行保護之步驟。此處，對保護基為對甲氧基苄基且於酸存在下使用適當之保護化試劑之方法進行說明，但並不限定於此。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，例如可例舉：鹽酸、硫酸、四氟硼酸等無機酸；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；乙酸、三氟乙酸等有機酸；對甲苯磺酸、甲磺酸、(S)-(+)-樟腦-10-磺酸等磺酸類等。
作為所使用之保護化試劑，例如可例舉：4-甲氧基苄基-2,2,2-三氯乙亞胺酸酯、2,4,6-三(對甲氧基苄氧基)-1,3,5-三嗪等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-50℃至150℃，適宜為-20℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟E-2) 本步驟係如下步驟：藉由於溶劑中或無溶劑情況下，使用適當之鹼、及C 1-6烷基鹵化物或C 1-6烷基假鹵化物，而向化合物(XIV)之酯基之α位依序導入C 1-6烷基R 1a及R 1b而製造化合物(XV)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之鹼，並無特別限定，適宜者例如可例舉：1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物類；鋰二異丙基醯胺、雙(三甲基矽烷)胺基鈉等金屬醯胺類；第三丁基鋰等有機金屬化合物；氫化鉀、氫化鈉等氫化金屬類等。
假鹵化物表示已知於烷基化反應中，與鹵化物同樣地會進行取代反應之取代基。若為公知發生該取代反應之取代基，則無特別限定，可例舉：三氟甲磺醯氧基、甲磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等磺醯氧基；乙醯氧基等醯氧基等。所使用之烷基鹵化物或烷基假鹵化物只要為公知之化合物，或者依據公知之方法合成者，則無特別限制。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-80℃至150℃，適宜為-20℃至60℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟E-3) 本步驟係去除保護基(Pro 2)之步驟。此處，對於Pro 2為對甲氧基苄基之情形時，於溶劑中，使用適當之氧化劑將之去除之方法(步驟E-3a)、及於苯甲醚之存在下或不存在下，使用適當之酸將之去除之方法(步驟E-3b)進行說明，但並不限定於其等。
(步驟E-3a)(使用氧化劑之去保護步驟) 作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之氧化劑，例如可例舉：2,3-二氯-5,6-二氰基-對苯醌等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-20℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟E-3b)(使用酸之去保護步驟) 作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之酸，只要為於通常之反應中用作酸者，則無特別限定，例如可例舉：鹽酸、硫酸等無機酸；三氟化硼、三氯化硼、三溴化硼、碘化三甲基矽烷等路易斯酸；三氟乙酸等有機酸等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為-78℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟E-4) 本步驟係將化合物(IIC-2)轉化為化合物(IIA-2)之步驟，可依據上述步驟D-9來進行。
(步驟E-5) 本步驟係將化合物(IIC-2)轉化為化合物(IIB-2)之步驟，可依據上述步驟D-10來進行。
(F法) 本製造方法係由化合物(XVI)製造上述D法所使用之中間物化合物即化合物(XIII)之方法。
[化61]
(式中，L 2表示脫離基，Pro 3表示保護基(適宜為乙醯基)，其他符號與上述含義相同)
(步驟F-1) 本步驟係藉由向化合物(XVI)導入溴基而製造化合物(XVII)之步驟。此處，對於溶劑中，在適當之觸媒之存在下，使用溴化劑之方法進行說明，但並不限定於此。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之觸媒，例如可例舉：偶氮二異丁腈、過氧化苯甲醯基等自由基起始劑。
作為所使用之溴化劑，例如可例舉：N-溴代丁二醯亞胺、N-溴乙醯胺等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為0℃至200℃，適宜為20℃至150℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟F-2) 本步驟係將化合物(XVII)之溴基轉化為經保護基(Pro 3)保護之羥基而製造化合物(XVIII)之步驟。此處，對在溶劑中使用羧酸金屬鹽類之方法進行說明，但並不限定於此。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之羧酸金屬鹽類，例如可例舉：乙酸鉀、乙酸鈉、苯甲酸鉀、苯甲酸鈉等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為0℃至150℃，適宜為20℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟F-3) 本步驟係藉由將化合物(XVIII)之保護基(Pro 3)去除而製造化合物(XIX)之步驟，可依據上述步驟A-2-1來進行。
(步驟F-4) 本步驟係如下步驟：於惰性氣體(氮氣或氬氣)氛圍下，於溶劑中，在鹼之存在下或不存在下且在添加劑之存在下或不存在下，使用適當之金屬觸媒及硼化合物，將化合物(XIX)之脫離基(L 2)轉化為硼酸酯，藉此製造化合物(XIII)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之硼化合物，只要為硼酸酯合成中通常所使用者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：雙(頻哪醇基)二硼、頻哪醇硼烷等。
作為能夠使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化銫等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；乙酸鈉、乙酸鉀等鹼金屬乙酸鹽類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物類等。
作為能夠使用之添加劑，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：氧化銀、氧化鋁等金屬氧化物；三苯基膦、三-第三丁基膦、三環己基膦、三(鄰甲苯甲醯基)膦、二苯基膦二茂鐵、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(S-PHOS)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(X-PHOS)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(BINAP)等膦類；三苯基氧化膦等氧化膦類；氯化鋰、氟化鉀、氟化銫等金屬鹽；四丁基溴化銨等銨鹽等，其等亦可以任意比例組合使用。
作為所使用之金屬觸媒，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：四(三苯基膦)鈀、雙(三-第三丁基膦)鈀、二乙酸鈀、二氯化鈀二苯基膦二茂鐵錯合物、二氯化鈀苯甲腈錯合物、二氯化鈀乙腈錯合物、雙(二亞苄基丙酮)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、雙[1,2-雙(二苯基膦)乙烷]鈀、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物、3-氯吡啶[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑并-2-亞基]鈀、鈀-活性碳等鈀觸媒等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-10℃至200℃，適宜為0℃至150℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至12小時。
(G法) 本製造方法係由化合物(XX)製造上述D法所使用之中間物化合物即化合物(XIII)之方法。
[化62]
(式中，L 3表示脫離基，Pro 4表示保護基(適宜為甲基、乙基等C 1-6烷基)，其他符號與上述含義相同)
(步驟G-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，在鹼之存在下或不存在下且在添加劑之存在下或不存在下，於醇之存在下使用金屬觸媒，插入一氧化碳，藉此將化合物(XX)轉化為化合物(XXI)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為能夠使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類；第三丁醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物類等。
能夠使用之添加劑只要為公知方法所使用者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：氧化銀、氧化鋁等金屬氧化物；三苯基膦、三-第三丁基膦、三環己基膦、三(鄰甲苯甲醯基)膦、二苯基膦二茂鐵、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯(S-PHOS)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(X-PHOS)、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘(BINAP)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿(Xantphos)等膦類；三苯基氧化膦等氧化膦類；氯化鋰、氟化鉀、氟化銫等金屬鹽；四丁基溴化銨等銨鹽；乙酸酐等酸酐等，其等亦可以任意之比例組合使用。
作為所使用之金屬觸媒，只要為用作公知之方法者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：四(三苯基膦)鈀、雙(三-第三丁基膦)鈀、二乙酸鈀、二氯化鈀二苯基膦二茂鐵錯合物、二氯化鈀苯甲腈錯合物、二氯化鈀乙腈錯合物、雙(二亞苄基丙酮)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀、雙[1,2-雙(二苯基膦)乙烷]鈀、3-氯吡啶[1,3-雙(2,6-二異丙基苯基)咪唑并-2-亞基]鈀、鈀-活性碳等鈀觸媒。
作為所使用之醇(Pro 4OH)，並無特別限定，例如可例舉甲醇、乙醇等。
作為所使用之一氧化碳源，並無特別限定，可例舉：一氧化碳氣體、甲酸鋰、甲酸2,4,6-三氯苯酯等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為0℃至150℃，適宜為20℃至120℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至12小時。
(步驟G-2) 本步驟係藉由向化合物(XXI)導入脫離基L 2(適宜為鹵素原子或假鹵素原子團)而製造化合物(XXII)之步驟，例如於L 2為溴基之情形時，可依據上述步驟D-1來進行，但並不限定於此。
(步驟G-3) 本步驟係藉由於溶劑中使用適當之還原劑將化合物(XXII)進行還原而製造化合物(XIX)之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之還原劑，只要為於通常之反應中用作還原劑者，並無特別限定，例如可例舉：氫化鋁鋰、二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、氫化硼鋰等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為-78℃至80℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟G-4) 本步驟係藉由於溶劑中，將化合物(XXIII)之羧基轉化為C 1-6烷基酯基而製造化合物(XXI)之步驟，此處，對在酸存在下，與相對應之醇進行縮合之方法進行說明，但並不限定於此。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜使用例如甲醇、乙醇、正丁醇等醇類或將該等醇類與有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等作為溶劑兼反應劑。
作為所使用之酸，並無特別限定，例如可例舉：硫酸、鹽酸、硝酸等無機酸類；對甲苯磺酸等有機酸類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為0℃至200℃，適宜為20℃至130℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟G-5) 本步驟係藉由於溶劑中，向化合物(XXIII)導入脫離基L 2(適宜為鹵素原子或假鹵素原子團)而製造化合物(XXIV)之步驟，例如於L 2為溴基之情形時，可依據上述步驟D-1來進行，但並不限定於此。
(步驟G-6) 本步驟係藉由於溶劑中，使用適當之還原劑將化合物(XXIV)進行還原而製造化合物(XIX)之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：二乙醚、四氫呋喃等醚類。
作為所使用之還原劑，只要為於通常之反應中用作還原劑者，則無特別限定，例如可例舉：氫化鋁鋰、硼烷-四氫呋喃錯合物等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至100℃，適宜為-78℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟G-7) 本步驟係藉由將化合物(XIX)之脫離基(L 2)轉化為硼酸酯而製造化合物(XIII)之步驟，可依據上述步驟F-4來進行。
(H法) 本製造方法係製造上述A法及B法所使用之中間物化合物即Z為上述式A1所表示之基之化合物(III)的方法。以下，對製造上述式A1中之基W為氧原子之化合物(IIIA1-1)之方法進行說明，但並不限定於此。
[化63]
(式中，L 4表示脫離基(適宜為鹵素原子或假鹵素原子團)，Pro 5表示保護基(適宜為對甲氧基苄基、烯丙基或苄基)，其他符號與上述含義相同)
(步驟H-1) 本步驟係如下步驟：於溶劑中，使用適當之有機金屬化合物，對化合物(XXV)之甲醯基進行親核加成反應，藉此導入取代基R 8而製造化合物(XXVI)。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之有機金屬試劑，例如可例舉：甲基鋰、正丁基鋰等有機鋰化合物類；甲基溴化鎂、乙基溴化鎂等格氏試劑類；二乙基鋅等有機鋅化合物類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至100℃，適宜為-80℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至12小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟H-2) 本步驟係將化合物(XXVI)之羥基氧化為羰基之步驟，可依據上述步驟D-10來進行。
(步驟H-3) 本步驟係由化合物(XXVI)及化合物(XXVIII)製造化合物(XXX)之步驟。以下，對將化合物(XXVI)之羥基轉化為脫離基(步驟H-3-1)後，與化合物(XXVIII)進行縮合(步驟H-3-2)之方法進行說明，但並不限定於此。
(步驟H-3-1) 本步驟可依據上述步驟D-9來進行。
(步驟H-3-2) 本步驟可依據上述步驟A-1來進行。
(步驟H-4) 本步驟係藉由化合物(XXVII)與化合物(XXVIII)之還原性胺化反應而製造化合物(XXX)之步驟。以下，對於溶劑中使用氫化還原劑之方法(步驟H-4a)、及於銥觸媒存在下使用甲酸之方法(步驟H-4b)進行說明，但並不限定於其等。
(步驟H-4a) 本步驟係依據上述步驟B-1來進行。
(步驟H-4b) 本步驟可藉由於溶劑中，在銥觸媒存在下使用甲酸來進行。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之銥觸媒，只要為公知方法所使用者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：氯(五甲基環戊二烯基)(8-羥基喹啉)銥(III)、氯(五甲基環戊二烯基)(4-二甲胺基-8-羥基喹啉)銥(III)等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-20℃至150℃，適宜為0℃至100℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟H-5) 本步驟係由化合物(XXVI)及化合物(XXIX)製造化合物(XXXI)之步驟，可依據上述步驟H-3來進行。
(步驟H-6) 本步驟係藉由化合物(XXVII)及化合物(XXIX)之還原性胺化反應來製造化合物(XXXI)之步驟，係依據上述步驟H-4來進行。
(步驟H-7) 本步驟係藉由於溶劑中，使用適當之鹼而由化合物(XXX)製造化合物(IIIA1-1)之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，例如可例舉：三乙胺等有機鹼類；第三丁醇鉀、第三丁醇鈉等鹼金屬烷氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至150℃，適宜為0℃至80℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟H-8) 本步驟係藉由利用保護基(Pro 5)對化合物(XXX)之二級胺基進行保護，而製造化合物(XXXI)之步驟，根據Pro 5之種類，適當選擇例如P. G. Wuts著, 「Protective Groups in Organic Synthesis」, 第5版, Wiley, 2014年等所記載之公知方法，據此來進行。以下，對於Pro 5為對甲氧基苄基之情形時利用還原性胺化之方法(步驟H-8a)、及使用對甲氧基苄基鹵化物類之方法(步驟H-8b)進行說明，但並不限定於其等。
(步驟H-8a) 本步驟係使用化合物(XXX)及對甲氧基苯甲醛進行還原性胺化之步驟，可依據上述步驟B-1來進行。
(步驟H-8b) 本步驟係藉由於溶劑中，在適當之鹼存在下，使用對甲氧基苄基氯或對甲氧基苄基溴等而保護化合物(XXX)之二級胺基的步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，三乙胺等有機鹼類；第三丁醇鉀、第三丁醇鈉等鹼金屬烷氧化物類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；氫化鈉等金屬氫化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-100℃至200℃，適宜為0℃至150℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至48小時，適宜為10分鐘至24小時。
(步驟H-9) 本步驟係由化合物(XXXI)製造化合物(IIIA1-1)之步驟，且係於溶劑中，使用適當之鹼，由化合物(XXXI)形成7員環(步驟H-9-1)後，將保護基(Pro 5)去除(步驟H-9-2)，藉此轉化為化合物(IIIA1-1)。
(步驟H-9-1) 本步驟可依據上述步驟H-7來進行。
(步驟H-9-2) 本步驟係去除保護基(Pro 5)之步驟，可依據步驟E-3來進行。
(I法) 本製造方法係製造上述A法及C法所使用之中間物化合物即Z為上述式A2所表示之基之化合物(III)的方法。以下，對製造上述式A2中之基W為氧原子之化合物(IIIA2-1)之方法進行說明，但並不限定於此。
[化64]
(式中，L 5及L 6分別獨立地為脫離基(適宜為鹵素原子或假鹵素原子團)，其他符號與上述含義相同)
(步驟I-1) 本步驟係藉由於溶劑中，在鹼之存在下或不存在下，使化合物(XXXII)與化合物(XXVIII)進行縮合而製造化合物(XXXIII)之步驟。
作為所使用之溶劑，只要不抑制反應並使起始物質一定程度溶解，則無特別限定，適宜者例如可例舉：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類；二氯甲烷、氯仿等鹵代烴類；乙酸乙酯、乙酸丙酯等酯類；二乙醚、四氫呋喃、1,4-二㗁烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚類；甲醇、乙醇、第三丁醇等醇類；乙腈等腈類；甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺等醯胺類；二甲基亞碸等亞碸類；將複數種上述有機溶劑以任意比率包含之混合溶劑；將上述有機溶劑與水以任意比率包含之混合溶劑等。
作為所使用之鹼，只要為於通常之反應中用作鹼者，則無特別限定，適宜者例如可例舉：三乙胺、N,N-二異丙基乙基胺、N-甲基𠰌啉、二甲基吡啶、吡啶等有機鹼類；碳酸鈉、碳酸鉀等鹼金屬碳酸鹽類；碳酸鎂等鹼土金屬碳酸鹽類；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等鹼金屬碳酸氫鹽類；碳酸氫鈣等鹼土金屬碳酸氫鹽類；氫氧化鈉等鹼金屬氫氧化物類；氫氧化鎂等鹼土金屬氫氧化物類；磷酸三鉀等磷酸鹼金屬鹽類等。
反應溫度根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為-80℃至100℃，適宜為-20℃至50℃。
反應時間根據原料化合物、試劑等而有所不同，但通常為5分鐘至24小時，適宜為10分鐘至6小時。
(步驟I-2) 本步驟係由化合物(XXXIII)製造化合物(IIIA2-1)之步驟，可依據上述步驟H-7來進行。
(J法) 本製造方法係製造上述A法及C法所使用之中間物化合物即Z為上述式A3所表示之基之化合物(III)的方法。以下，對製造上述式A3中之基W為氧原子之化合物(IIIA3-1)之方法進行說明，但並不限定於此。
[化65]
(式中，L 7及L 8分別獨立地為脫離基(適宜為鹵素原子或假鹵素原子團)，其他符號與上述含義相同)
(步驟J-1) 本步驟係藉由使化合物(XXXIV)與化合物(XXVIII)縮合而製造化合物(XXXV)之步驟，可依據上述步驟I-1來進行。
(步驟J-2) 本步驟係由化合物(XXXV)製造化合物(IIIA3-1)之步驟，可依據上述步驟H-7來進行。
藉由如上述之製造方法所獲得之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽例如可藉由再結晶、蒸餾、層析法等通常之分離方法進行單離、純化。
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽於以基於不對稱碳之光學異構物之形式存在之情形時，可藉由通常之光學拆分方法(例如分級結晶法、使用手性管柱之拆分法)分離成各個光學異構物。又，亦可使用光學上純粹之起始物質，而合成光學異構物。進而，亦可藉由利用不對稱輔助基或不對稱觸媒，立體選擇性地進行各反應而合成光學異構物。
(本發明之醫藥(或醫藥組合物)) 本發明之醫藥係含有化合物(1)或其藥學上所容許之鹽作為有效成分，且用以預防及/或治療氧化壓力關聯疾病者。
本發明之醫藥可為僅包含化合物(1)或其藥學上所容許之鹽之醫藥、或者調配有該化合物(1)或其藥學上所容許之鹽及藥學上所容許之載體等之醫藥組合物中之任一者。本發明之醫藥可將其藥學上有效量投予至投予對象(例如，人、小鼠、大鼠、倉鼠、豚鼠、兔子、貓、狗、豬、牛、馬、綿羊、猴等哺乳動物)。
作為藥學上所容許之載體，例如可例舉：賦形劑(例如，澱粉、乳糖、砂糖、碳酸鈣、磷酸鈣等)、結合劑(例如，澱粉、阿拉伯膠、羧甲基纖維素、羥丙基纖維素、結晶纖維素等)、潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、滑石等)、崩解劑(例如，羧甲基纖維素、滑石等)、溶劑(例如，注射用水、生理鹽水、林格氏溶液、醇、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油、橄欖油、棉籽油等)、補助劑(例如，聚乙二醇、丙二醇、D-甘露醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三胺基甲烷、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉、水楊酸鈉、乙酸鈉等)、懸浮劑(例如，硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺基丙酸、卵磷脂、氯化苄烷銨、苄索氯銨、單硬脂酸甘油酯等界面活性劑；聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等親水性高分子；聚山梨糖醇酯類、聚氧乙烯氫化蓖麻油等)、等張劑(例如，氯化鈉、甘油、D-甘露醇、D-山梨醇、葡萄糖等)、緩衝劑(例如，磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等緩衝液等)、鎮痛劑(例如，苄醇等)、防腐劑(例如，對羥基苯甲酸酯類、氯丁醇、苄醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等)、抗氧化劑(例如，亞硫酸鹽、抗壞血酸鹽等)、著色劑(例如，水溶性食用焦油色素(例如，食用紅色2號及3號、食用黃色4號及5號、食用藍色1號及2號等食用色素)、水不溶性色澱色素(例如、上述水溶性食用焦油色素鋁鹽)、天然色素(例如，β-胡蘿蔔素、葉綠素、鐵丹)等)、甜味劑(例如，糖精鈉、甘草酸二鉀、甜菊等)、矯味劑(例如，茴香油、桂皮油、乙香草醛、橙油等)、芳香劑等。
關於本發明之醫藥(醫藥組合物)，可在將上述各種成分混合後，將混合物依據本身公知之方法，製成例如錠劑、丸劑、細粒劑、顆粒劑、膠囊劑、乾糖漿劑、酏劑等經口投予用製劑；或注射劑(例如，皮下注射劑、靜脈內注射劑、肌內注射劑、腹腔內注射劑、點滴劑等)、外用劑(例如、經皮吸收型製劑、軟膏劑、洗劑、貼附劑)、栓劑(例如，直腸栓劑、陰道栓劑)、丸粒、經鼻劑、經肺劑(吸入劑)、滴眼劑、植入劑、微膠囊劑、脂質體製劑等非經口投予用製劑。錠劑或丸劑亦可視需要利用糖衣、或者胃溶性或腸溶性包衣劑進行覆膜。非經口投予用製劑例如可藉由利用細菌保留過濾器進行過濾、調配殺菌劑、照射放射線而進行無菌化。又，亦可使用使無菌之固體組合物在使用前溶解或懸浮於無菌水或注射用溶劑中所獲得之組合物作為非經口投予用製劑。
本發明之醫藥(醫藥組合物)中之本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽的含量根據製劑形態而有所不同，通常相對於製劑整體，為約0.001至100重量%之範圍，較佳為約0.01至50重量%之範圍，進而較佳為約0.01至20重量%左右之範圍。
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽之投予量及投予次數係考慮到症狀、投予對象之年齡或性別等，根據各種情形來適當決定。關於投予量，於經口投予之情形時，通常成人每次為0.001 mg/kg至100 mg/kg，於靜脈投予之情形時，通常成人每次為0.0001 mg/kg至10 mg/kg。關於投予次數，通常自1天1次至6次或1天1次至7天1次。
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽對於氧化壓力關聯疾病之預防及/或治療用途有效，具體而言，對於例如選自由如下疾病所組成之群中之疾病之預防及/或治療用途有效，即選自由慢性腎病、急性腎炎、慢性腎炎、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎病症候群、IgA腎病、糖尿病腎病變、痛風性腎病、腎硬化症、水腎及腎小管間質性腎炎所組成之群中之腎病；選自由酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化症及肝硬變所組成之群中之肝病；選自由支氣管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、瀰漫性泛細支氣管炎、間質性肺炎及哮喘所組成之群中之呼吸系統疾病；選自由紫外線及放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、大皰性表皮鬆解症、牛皮癬、異位性皮膚炎及硬皮病所組成之群中之皮膚病；選自由心衰竭、心肌梗塞、動脈硬化及肺動脈高壓所組成之群中之心血管系統疾病；選自由阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、腦梗塞、多麩醯胺病及自閉症所組成之群中之中樞神經系統疾病；選自由弗里德賴希隱性遺傳運動失調症及線粒體肌病所組成之群中之線粒體病；選自由多發性硬化症、慢性類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎及克隆氏病所組成之群中之自體免疫性疾病；以及選自由過敏性結膜疾病、病毒性結膜炎、翼狀胬肉、角膜感染症、乾眼症、角膜障礙、葡萄膜炎、貝西氏病、糖尿病視網膜病變、視網膜脫離、視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、老年性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、黃斑病、視網膜色素變性、青光眼及白內障所組成之群中之眼病，尤其是對於選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之氧化壓力關聯疾病的預防及/或治療用途特別有效。
本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽只要無損其藥效，則可與其他藥劑(併用藥)併用。併用藥並無特別限定，例如可適宜使用上述例示之選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之氧化壓力關聯疾病之治療中先前所使用的1種以上之公知藥劑。
作為適宜與本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽併用之其他藥劑(併用藥)，並不限定於其等，例如可例舉：ACE抑制藥(例如，依那普利等)、血管緊張素II受體拮抗劑(例如，奧美沙坦等)、β阻斷劑(例如，卡維地洛等)、醛固酮拮抗劑(例如，螺內酯等)、支氣管舒張劑(例如，抗膽鹼藥、茶鹼等)、類固醇(例如，潑尼松龍等)、前列腺環素製劑(例如，貝拉司特等)、內皮素受體拮抗劑(例如，波生坦等)、磷酸二酯酶-5抑制藥(例如，西地那非等)、可溶性鳥嘌呤核苷酸環化酶(sGC)刺激劑(例如，維利西哌等)、L-多巴、多巴胺激動劑(例如，普拉克索等)、兒茶酚-O-甲基轉移酶(COMT)抑制藥(例如，恩他卡朋等)、單胺氧化酶B(MAO-B)抑制藥(例如，希利治林等)、干擾素β、克帕松等。
使用併用藥時，投予時期並無限定，可將其等同時投予至投予對象，亦可隔著時間差進行投予。隔著時間差之投予可先投予本發明之醫藥，後投予併用藥，亦可先投予併用藥，後投予本發明之醫藥。各投予方法可相同亦可不同。又，亦可製成將本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽與併用藥組合含有之單一製劑(調配劑)來投予。作為可用於製造該調配劑之藥學上所容許之載體，可例舉：與上述本發明之醫藥組合物中所使用者相同之載體。
併用藥之投予量可以臨床上通常使用之劑量作為基準來適當選擇。又，本發明之化合物或其藥學上所容許之鹽等與併用藥之調配比可根據投予對象(對象之年齡、體重、一般健康狀態、性別、病狀程度等)、投予路徑、疾病之種類、併用藥之種類等來適當選擇。
化合物(1)或其藥學上所容許之鹽與併用藥之質量比並無特別限定。
又，補充及/或增強化合物(1)或其藥學上所容許之鹽之治療效果的併用藥還包括基於上述機制(即，藉由抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用而活化Nrf2之機制)將來會被發現而迄今為止未被發現者。
本發明之醫藥或醫藥組合物亦可與投予方法等之說明書一起以套組形態提供。套組中所包含之藥劑長期有效地持續醫藥或醫藥組合物之構成成分之活性，且不會吸附於容器內側，又，利用由不會使構成成分變質之材質製造之容器進行供給。例如被密封之玻璃安瓿亦可包含於氮氣之類之呈中性且顯示不反應性之氣體之存在下被封入的緩衝液等。 又，套組中亦可隨附使用說明書。本套組之使用說明可為印刷在紙等上者，亦可為儲存在CD-ROM、DVD-ROM等能夠電磁讀取之介質中以供使用者使用。
試驗例1：FP分析(活體外) 利用螢光偏光法對受驗化合物對Nrf2與Keap1間之結合之抑制活性進行測定。使用包含50 mM三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽pH.8.0(NACALAI，REF：06938-15)、及5 mM DTT(SIGMA-ALDRICH，REF：646563-10X.5 mL)之溶液作為緩衝液。將包含40 nM GST融合人Keap1(胺基酸殘基：325-642)蛋白質(Protein tech，REF：Ag0779)之緩衝液8 µL取至黑色384孔板中(最終濃度20 nM)，添加利用緩衝液製備成各濃度之受驗化合物溶液4 µL。設置裝有一部分不包含Keap1之緩衝液之孔以作為陰性對照。將未添加化合物之孔作為陽性對照。此處，添加40 nM FITC標記Nrf2肽(FITC-X-LQLDEETGEFLPIQ(X＝ε-Acp)，肽研究所股份有限公司)(最終濃度10 nM)。於室溫下保溫2小時，利用讀板儀SPECTRAMAX Paradigm(Molecular devices)測定激發波長485 nm、螢光波長535 nm之螢光偏光。將陰性對照之螢光偏光作為100%抑制，將陽性對照之螢光偏光作為0%抑制，使用以下之計算式算出受驗化合物添加時之抑制率。
[數1] 抑制率(%)＝((陰性對照之螢光偏光－添加有受驗化合物之情形時之螢光偏光)/(陽性對照之螢光偏光－陰性對照之螢光偏光))×100
將本試驗中之各受驗化合物之結果於夾著抑制率50%之2個濃度(μM)之範圍內示於下述表1(A：抑制率50%濃度(IC 50)≦0.01、B：0.01＜抑制率50%濃度(IC 50)≦0.03、C：0.03＜抑制率50%濃度(IC 50)≦0.1)。
[表1]
實施例編號 IC 50 實施例編號 IC 50 實施例編號 IC 50
1 C 38 A 75 A
2 B 39 B 76 A
3 A 40 B 77 A
4 A 41 A 78 B
5 B 42 A 79 C
6 A 43 A 80 B
7 A 44 A 81 B
8 A 45 A 82 B
9 B 46 B 83 C
10 B 47 A 84 C
11 B 48 A 85 B
12 A 49 C 86 C
13 A 50 B 87 A
14 B 51 B 88 B
15 C 52 B 89 A
16 A 53 B 90 B
17 A 54 B 91 B
18 C 55 B 92 B
19 B 56 B 93 A
20 B 57 B 94 A
21 A 58 C 95 A
22 A 59 B 96 A
23 A 60 B 97 A
24 B 61 B 98 A
25 B 62 B 99 A
26 C 63 B 100 A
27 A 64 A 101 A
28 A 65 B 102 A
29 A 66 B 103 A
30 A 67 A 104 B
31 A 68 A 105 B
32 A 69 A 106 A
33 C 70 C 107 B
34 B 71 A 108 C
35 B 72 A 109 C
36 B 73 C 110 C
37 A 74 A 111 A
   112 A
試驗例2：NAD(P)H：醌氧化還原酶-1(NQO1)酵素誘導試驗(活體外) NQO1分析係基於既有報告(Methods in Enzymology 2004; 382: 243-258)來實施。利用含有10% FBS及1% 青黴素/鏈黴素之D-MEM培養基將Hepa1c1c7細胞(小鼠肝細胞株，ATCC，cat. No. CRL-2026)進行培養(5% CO 2、37℃)，以1×10 4cells/well之方式接種至96孔板(Corning製造之REF. 353072)中。準備未接種細胞之僅培養基之孔以用於部分背景測定。第二天，加入溶解於DMSO之最終濃度400 nM之受驗化合物(DMSO最終濃度0.004%)，進而攪拌約48小時。準備未添加化合物之孔以用於部分鹼基活性測定。
製備細胞溶解液(包含0.8% 毛地黃皂、2 mM EDTA之溶液)、反應溶液(包含三羥甲基胺基甲烷鹽酸鹽25 mM、白蛋白0.07%、Tween-20 0.01%、葡萄糖-6-磷酸去氫酶2 U/mL、黃素腺嘌呤二核苷酸5 µM、葡萄糖-6-磷酸1 µM、菸鹼醯胺腺嘌呤雙核苷酸磷酸30 µM、3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基溴化四氮唑(MTT)0.03%、及甲萘醌50 µM之溶液)、反應終止液(包含雙香豆素0.3 mM、及磷酸二氫鉀5 mM之溶液，pH值為7.4)。去除培養基後，添加細胞溶解液50 µL，於37℃下保溫10分鐘後，於室溫下振盪10分鐘。添加反應溶液200 µL，於室溫下靜置5分鐘。添加反應終止液50 µL，利用SpectraMax PLUS384(Molecular devices)或POWERSCAN HT(DS Pharma Biomedical)測定610 nm之吸光度。將試驗結果利用Excel進行分析，以不添加化合物時之鹼基之倍率的形式算出添加400 nM受驗化合物時之NQO1活性。
[數2] 受驗化合物添加時之NQO1活性倍率＝(受驗化合物添加時之吸光－僅培養基之吸光)/(未添加化合物時之吸光－僅培養基之吸光)
將本試驗中之各受驗化合物之結果示於下述表2(A：5＜NQO1活性倍率、B：3＜NQO1活性倍率≦5)。
[表2]
實施例編號 活性倍率 實施例編號 活性倍率 實施例編號 活性倍率
1 A 38 A 75 A
2 A 39 B 76 A
3 A 40 B 77 A
4 A 41 A 78 A
5 A 42 A 79 A
6 A 43 A 80 A
7 A 44 B 81 B
8 A 45 A 82 A
9 A 46 B 83 A
10 A 47 B 84 A
11 A 48 A 85 A
12 A 49 A 86 A
13 A 50 A 87 A
14 A 51 B 88 A
15 A 52 A 89 A
16 A 53 A 90 A
17 B 54 A 91 A
18 B 55 A 92 A
19 A 56 A 93 A
20 A 57 A 94 A
21 A 58 A 95 A
22 A 59 A 96 A
23 A 60 A 97 A
24 A 61 A 98 A
25 A 62 A 99 A
26 A 63 A 100 A
27 A 64 B 101 A
28 A 65 A 102 A
29 A 66 A 103 A
30 B 67 A 104 A
31 A 68 A 105 A
32 A 69 B 106 A
33 A 70 B 107 A
34 A 71 A 108 A
35 A 72 A 109 A
36 A 73 A 110 A
37 B 74 A 111 B
   112 B
根據以上之結果確認到，本發明之化合物(1)或其藥學上所容許之鹽具有藉由抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用而活化Nrf2之作用。
試驗例3 大鼠中之經口投予後之血漿中藥物濃度測定試驗 向雄性SD大鼠(7週齡，Japan SLC)強制性地經口投予懸浮在0.5%甲基纖維素溶液中之受驗化合物10 mg/2 mL/kg。投予0.5、1、2、4、6及24小時後，使用加入有肝素之注射器，自頸靜脈進行採血。向採血後進行離心分離而獲得之血漿20 µL添加等量之乙腈後，添加內部標準(IS)溶液200 µL。攪拌後，進行離心而將全部上清液進行過濾器過濾，將所回收之濾液作為測定試樣。又，向空白血漿添加等量之由乙腈製備之受驗化合物溶液，將以與上述相同之方式進行處理後所得之試樣作為校準曲線用試樣。針對所製備之試樣，使用LC/MS/MS進行測定，根據血漿中化合物濃度求出血中濃度-時間曲線下面積(AUC)。 將試驗結果示於下表3中。
[表3]
實施例 最大血漿中濃度(μM) AUCO-24(μM*時間)
實施例4 0.029 0.050
實施例5 0.006 0.035
實施例7 0.009 0.030
實施例8 0.005 0.023
確認到於實施例化合物中，上述表3中所記載之4個化合物尤其是在未全身暴露之情況下具有優異之動力學，且作為用以局部投予之藥劑表現出優異之藥物動力學。 [實施例]
本發明係藉由以下之實施例詳細地進行說明，但該等例只是實施方式，並非限定本發明者，又，亦可於不偏離本發明之範圍之範圍內進行變化。 以下實施例中之「室溫」通常表示約10℃～約35℃。關於%，有關產率時表示mol/mol%，有關利用層析法所獲得之溶劑時表示體積%，其他表示重量%。 核磁共振譜(以下 1H-NMR，共振頻率400 MHz或500 MHz)係以四甲基矽烷作為標準物質，或者以所使用之氘代溶劑之化學位移值作為基準值，以δ值(ppm)記載化學位移值。 其他本文中所使用之縮寫表示下述含義。 s：單峰(singlet) d：二重峰(doublet) dd：雙二重峰(doublet of doublets) t：三重峰(triplet) q：四重峰(quartet) m：多重峰(multiplet) br：寬峰(broad) J：耦合常數(coupling constant) Hz：赫茲(Hertz) CDCl 3：氘代氯仿 DMSO-D 6：氘代二甲基亞碸 CD 3OD：氘代甲醇 XPhos：2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯 1H-NMR：質子核磁共振 HPLC：高效液相層析法 APCI：常壓化學游離法 ESI：電灑游離法
下述實施例及試驗例中所使用之試劑、溶劑、裝置等除非另有說明，否則均可商業上獲取。又，原料化合物除非另有說明，否則為公知化合物，可商業上獲取、或者使用依據本身公知之方法或依據其方法進行合成並經鑑定者。
(實施例1) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(1a) (2R)-1-胺基丁烷-2-醇
向(2R)-2-乙基環氧乙烷(25 mL)之乙醇(100 mL)溶液加入28%氨水溶液(100 mL)，並於室溫下攪拌24小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。獲得作為油狀物之包含標題化合物之混合物21.6 g。
(1b) 2,5-二氯-N-[(2R)-2-羥基丁基]吡啶-3-磺醯胺
向實施例1(1a)之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(5.10 g)、碳酸氫鈉(2.00 g)、及四氫呋喃(71 mL)之混合物加入水(13 mL)，並於室溫下攪拌5分鐘。繼而，加入2,5-二氯吡啶-3-磺醯氯(3.5 g)，於室溫下攪拌12小時。將反應混合物利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-75/25(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物4.38 g(產率：100%)。
(1c) (4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物
使實施例1(1b)之2,5-二氯-N-[(2R)-2-羥基丁基]吡啶-3-磺醯胺(4.38 g)、第三丁醇鉀(4.93 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(100 mL)中，並於80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，注入至水(100 mL)中，加入1 M鹽酸(1.35 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物3.18 g(產率：83%)。
(1d) 5-溴-7-甲基-1-苯并噻吩-2-羧酸
使二異丙基胺(86.7 g)溶解於四氫呋喃(800 mL)中，於-78℃下歷時25分鐘滴加正丁基鋰(1.6 M之正己烷溶液)(500 mL)後，攪拌30分鐘。繼而，歷時35分鐘滴加4-溴-1-氟-2-甲基苯(108 g)之四氫呋喃(300 mL)溶液，並於-78℃下攪拌30分鐘。於-78℃下向反應混合物加入N,N-二甲基甲醯胺(53.3 mL)，攪拌10分鐘後，一面升溫至室溫一面攪拌1小時。向反應混合物加入2 M鹽酸(800 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(830 mL)中，加入碳酸鉀(86.5 g)及硫代乙醇酸乙酯(54.7 mL)，於90℃下攪拌1小時。將反應混合物恢復至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於乙醇(820 mL)中，加入5 M氫氧化鈉水溶液(209 mL)，於室溫下攪拌1小時。於0℃下向反應混合物加入6 M鹽酸(228 mL)，於0℃下攪拌30分鐘。濾取固體後，利用水洗淨。使所獲得之固體溶解於乙酸乙酯(1 L)及四氫呋喃(1 L)之混合溶劑後，利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得殘渣。又，利用乙酸乙酯對濾取時之濾液進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。合併先前所獲得之殘渣，加入正己烷，濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物120.0 g(產率：78%)。
(1e) 5-溴-7-甲基-1-苯并噻吩
使實施例1(1d)之5-溴-7-甲基-1-苯并噻吩-2-羧酸(105 g)溶解於1-甲基-2-吡咯啶酮(390 mL)中，加入1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(289 mL)，於190℃下攪拌20.5小時。於0℃下，向反應混合物加入3 M鹽酸(720 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物49.8 g(產率：57%)。
(1f) 乙酸(5-溴-1-苯并噻吩-7-基)甲酯
使實施例1(1e)之5-溴-7-甲基-1-苯并噻吩(114.2 g)溶解於四氯化碳(1.0 L)中，加入N-溴代丁二醯亞胺(98.5 g)及2,2'-偶氮二異丁腈(8.26 g)，進行12小時加熱回流。將反應混合物恢復至室溫，將不溶物過濾分離。將濾液用水洗淨，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(535 mL)中，並加入乙酸鉀(247 g)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物94.4 g(產率：66%)。
(1g) (5-溴-1-苯并噻吩-7-基)甲醇
使實施例1(1f)之乙酸(5-溴-1-苯并噻吩-7-基)甲酯(50.2 g)溶解於甲醇(290 mL)及四氫呋喃(290 mL)之混合溶劑中，加入2 M氫氧化鈉水溶液(264 mL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之殘渣加入正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物39.6 g(產率：92%)。
(1h) [5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇
使實施例1(1g)之(5-溴-1-苯并噻吩-7-基)甲醇(2.00 g)溶解於1,4-二㗁烷(25 mL)，加入雙(頻哪醇基)二硼(2.51 g)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(672 mg)及乙酸鉀(2.42 g)，於氮氣氛圍下在90℃下攪拌1小時。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.75 g(產率：定量)。
(1i) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(500 mg)溶解於1,4-二㗁烷(11.2 mL)及水(5.6 mL)之混合溶劑中，加入三乙胺(0.48 mL)及(2E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(423 mg)，並於90℃下攪拌5分鐘。繼而，加入(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(42 mg)，於90℃下攪拌15分鐘。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-30/70(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物276 mg(產率：39%)。
(1j) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使實施例1(1i)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(127 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(98 mg)溶解於四氫呋喃(1 mL)中，加入三正丁基膦(0.12 mL)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(117 mg)，並於室溫下攪拌14小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物155 mg(產率：76%)。
(1k) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使實施例1(1j)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(155 mg)溶解於四氫呋喃(2.1 mL)及甲醇(0.71 mL)之混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.71 mL)，並於室溫下攪拌15小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向所獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物75.3 mg(產率：51%)。
(實施例2) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(2a) 3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(300 mg)、及(2E)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(275 mg)，藉由與實施例1(1i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物167 mg(產率：39%)。
(2b) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例2(2a)之3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(100 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(76 mg)，藉由與實施例1(1j)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物141 mg(產率：87%)。
(2c) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使實施例2(2b)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(141 mg)溶解於四氫呋喃(1.8 mL)及甲醇(0.63 mL)之混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.63 mL)，並於40℃下攪拌1小時。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向所獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物91.3 mg (產率：68%)。
(實施例3) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(3a) 1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸甲酯
使4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-酮(31.7 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(750 mL)中，加入甲酸鋰一水合物(52.5 g)、4,5-雙(二苯基膦)-9,9-二甲基𠮿(4.34 g)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(6.87 g)、氯化鋰(38.2 g)、N,N-二異丙基乙基胺(103 mL)及乙酸酐(56.7 mL)，並於氮氣氛圍下在80℃下攪拌17小時。使反應混合物恢復至室溫，加入1 M鹽酸及乙酸乙酯，利用矽藻土進行過濾而將不溶物去除後，利用乙酸乙酯對濾液進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣(40.4 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(450 mL)中，加入碳酸鉀(31.1 g)及碘甲烷(11.2 mL)，並於室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-65/35(V/V)、氯仿]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物24.9 g(產率：87%)。
(3b) 2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸甲酯
使實施例3(3a)之1-側氧基-2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸甲酯(21.4 g)溶解於甲醇(330 mL)後，於0℃下分批添加硼氫化鈉(8.51 g)，並於室溫下攪拌20分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於三氟乙酸(200 mL)中，加入三乙基矽烷(30 mL)，並於室溫下攪拌10分鐘後，加入三乙基矽烷(30 mL)，於室溫下攪拌70分鐘。將反應混合物加入至碳酸氫鈉(200 g)之水(1 L)懸浮液中後，進而加入飽和碳酸氫鈉水而成為鹼性，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物10.0 g(產率：53%)。
(3c) (6-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-基)甲醇
使實施例3(3b)之2,3-二氫-1H-茚-4-羧酸甲酯(10.0 g)溶解於甲磺酸(100 mL)中，加入N-溴代丁二醯亞胺(10.6 g)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物加入至碳酸氫鈉(200 g)之水(1 L)懸浮液中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(210 mL)中，於0℃下歷時7分鐘分批添加氫化鋁鋰(2.15 g)，並於0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物加入水(2.2 mL)、5 M氫氧化鈉水溶液(2.2 mL)及水(6.6 mL)，於室溫下攪拌25分鐘後，將析出物過濾分離。將濾液利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物8.13 g(產率：63%)。
(3d) [6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲醇
使用實施例3(3c)之(6-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-基)甲醇(8.13 g)，藉由與實施例1(1h)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物7.85 g(產率：80%)。
(3e) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯
使(2E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(3.979 g)、實施例3(3d)之[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲醇(17.7 g)、三乙胺(11.4 mL)及(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(1.58 g)於1,4-二㗁烷(52 mL)與水(13.6 mL)之混合溶劑中懸浮，進行氮氣置換，並於80℃下加熱攪拌3小時。使反應混合物恢復至室溫，向於減壓下進行濃縮而獲得之殘渣加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鎂進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物4.651g(產率：73%)。
(3f) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使實施例3(3e)的3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(2.50 g)及實施例1(1c)的(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(1.70 g)溶解於甲苯(32 mL)中，於氮氣氛圍下，加入偶氮二甲酸二-第三丁酯(4.40 g)，繼而加入三苯基膦(5.00 g)，於室溫下攪拌4小時。將反應液注入至水中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物4.16 g(產率：定量)。
(3g) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例3(3f)的3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(4.16 g)、乙醇(30 mL)、及四氫呋喃(30 mL)的混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(32.6 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應液加入1 M鹽酸(32.6 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得的殘渣進行純化。向溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物2.00 g(產率：50%)。
(實施例4) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(4a) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯 (4b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯
將實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(59 g)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(50 mm I.D.×250 mm)、流動相：乙腈、溫度：40℃]，藉此獲得27.5 g之作為第1波峰之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(產率：47%)。 同樣地，獲得27.3 g之作為第2波峰之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(產率：46%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALPAK IG(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：乙腈、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：260 nm]；保持時間：4.187 min(第1波峰)、5.087 min(第2波峰)
(4c) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例4(4a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(61.7 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(49.4 mg)之混合物，於氮氣氛圍下依序加入偶氮二甲酸二-第三丁酯(50.5 mg)、四氫呋喃(2.24 mL)、及三正丁基膦(0.0664 mL)，並於室溫下攪拌8小時。將反應液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物96.5 mg(產率：96%)。
(4d) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使實施例4(4c)之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(720 mg)溶解於甲醇(5 mL)與四氫呋喃(5 mL)之混合溶劑中，加入1 M氫氧化鈉水溶液(2.2 mL)，於室溫下攪拌24小時。向反應液加入1 M鹽酸而調整至pH值成為5-6，將反應溶劑於減壓下蒸餾去除。加入乙醇並共沸後，使所獲得的殘渣於氯仿中懸浮，加入無水硫酸鎂並攪拌10分鐘。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，藉由矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝90/1-20/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。加入乙酸乙酯、及正己烷並進行固化，藉此獲得作為固體之標題化合物446 mg(產率：64%)。
(實施例5) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(5a) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使實施例4(4b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(3.15 g)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(2.31 g)溶解於甲苯(50 mL)中，於氮氣氛圍下加入1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(3.03 g)，繼而加入三正丁基膦(2.99 mL)，並於室溫下攪拌3小時。向反應混合物加入四氫呋喃(10 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。將反應液利用二氯甲烷稀釋後，將不溶物過濾分離，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1-4/6(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，對於包含雜質之成分，再次利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝6/4-4/6(V/V)]進行純化。進而利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1(V/V)]反覆純化兩次，藉此獲得作為固體之標題化合物3.78 g(產率：74%)。
(5b) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例5(5a)之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(3.75 g)、乙醇(30 mL)、及四氫呋喃(60 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(30 mL)，並於40℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫，加入1 M鹽酸(33 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，使將濾液於減壓下進行濃縮而獲得之固體溶解於乙醇(100 mL)中，進行再結晶。濾取析出之固體，利用少量之乙醇洗淨後，於50℃下在減壓下進行乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物2.20 g(產率：61%)。
(實施例6) 3-(4-氟-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(6a) 4-溴-3-氟-N 1-甲基苯-1,2-二胺
使3-氟-N-甲基-2-硝基苯胺(國際公開第2011/021676號)(5.27 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(60 mL)中，於0℃下加入N-溴代丁二醯亞胺(4.88 g)之N,N-二甲基甲醯胺(30 mL)溶液，於0℃下攪拌2小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之殘渣加入正己烷，濾取固體。使所獲得之固體於乙醇(50 mL)中懸浮，加入氯化錫(II)二水合物(10.6 g)，進行1小時加熱回流。將恢復至室溫之反應混合物加入至另外向水(100 mL)及乙酸乙酯(100 mL)中加入碳酸氫鈉(15 g)所得之懸浮液中，並於室溫下攪拌0.5小時。將混合物利用矽藻土過濾而去除不溶物後，利用乙酸乙酯對濾液進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物2.95 g(產率：89%)。
(6b) 5-溴-4-氟-1-甲基-1H-苯并三唑
使實施例6(6a)之4-溴-3-氟-N 1-甲基苯-1,2-二胺(2.95 g)溶解於乙腈(27 mL)中，於0℃下滴加亞硝酸第三丁酯(2.4 mL)及42%四氟硼酸(4.3 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝85/15-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物620 mg(產率：17%)。
(6c) (2E)-3-(4-氟-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯
使實施例6(6b)之5-溴-4-氟-1-甲基-1H-苯并三唑(620 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(8.0 mL)中，加入丙烯酸乙酯(2.46 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(2.0 mL)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(207 mg)及三(鄰甲苯基)膦(275 mg)，並於氮氣氛圍下，在100℃下攪拌13.5小時。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝85/15-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物370 mg(產率：43%)。
(6d) 3-(4-氟-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯
使用實施例3(3d)之[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲醇(481 mg)及實施例6(6c)之(2E)-3-(4-氟-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(370 mg)，藉由與實施例95(95a)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物390 mg(產率：84%)。
(6e) 3-(4-氟-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例6(6d)之3-(4-氟-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(190 mg)、及(4R)-4-甲基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(國際公開第2015/092713號)(122 mg)，藉由與實施例2(2b)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物260 mg(產率：92%)。
(6f) 3-(4-氟-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例6(6e)之3-(4-氟-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(260 mg)，藉由與實施例2(2c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物186 mg(產率：68%)。
(實施例7) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(7a) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯 (7b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
將實施例1(1i)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(120 g)供於手性SFC[管柱：CHIRALPAK AD(50 mm I.D.×250 mm)、流動相：二氧化碳/乙醇＝60/40(V/V)]，藉此獲得51.0 g之作為第1波峰之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(產率：43%)。 同樣地，獲得52.5 g之作為第2波峰之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(產率：44%)。 分析SFC條件[管柱：CHIRALPAK AD-3 (4.6 mm I.D.× 50 mm)、流動相：二氧化碳/乙醇(0.05%二乙胺)＝95/5-60/40(V/V)、流速：3.0 mL/min、溫度：35℃、波長：220 nm]；保持時間：2.078 min(第1波峰)、2.455 min(第2波峰)
(7c) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例7(7a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(0.20 g)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(0.141 g)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物0.34 g(產率：定量)。
(7d) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例7(7c)之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(0.35 g)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得標題化合物0.24 g(產率：72%)。
(實施例8) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(8a) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例7(7b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(0.20 g)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(0.141 g)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物0.32 g(產率：定量)。
(8b) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例8(8a)之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(0.34 g)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得標題化合物0.15 g(產率：46%)。
(實施例9) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-7-乙氧基-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(9a) 2,6-二氯-N-[(2R)-2-羥基丁基]吡啶-3-磺醯胺
使用實施例1(1a)之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(2.0 g)及2,6-二氯吡啶-3-磺醯氯(1.4 g)，藉由與實施例1(1b)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物1.4 g(產率：82%)。
(9b) (4R)-7-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物
使用實施例9(9a)之2,6-二氯-N-[(2R)-2-羥基丁基]吡啶-3-磺醯胺(1.25 g)，藉由與實施例1(1c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物1.04 g(產率：95%)。
(9c) 3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(200 mg)及實施例9(9b)之(4R)-7-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(133 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物172 mg(產率：53%)。
(9d) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-7-乙氧基-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例9(9c)之3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(80 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得標題化合物14 mg(產率：18%)。
(實施例10) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(10a) 2-氯-N-[(2R)-2-羥基丁基]-5-甲基吡啶-3-磺醯胺
使用實施例1(1a)之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(1.41 g)及2-氯-5-甲基吡啶-3-磺醯氯(0.90 g)，藉由與實施例1(1b)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物1.1 g(產率：定量)。
(10b) (4R)-4-乙基-8-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物
使用實施例10(10a)之2-氯-N-[(2R)-2-羥基丁基]-5-甲基吡啶-3-磺醯胺(1.2 g)，藉由與實施例1(1c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物0.68 g(產率：65%)。
(10c) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(100 mg)及實施例10(10b)之(4R)-4-乙基-8-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(120 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物165 mg(產率：53%)。
(10d) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例10(10c)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(165 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物90 mg(產率：57%)。
(實施例11) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-7-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(11a) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-7-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使實施例9(9c)之3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(79 mg)、三甲基硼氧烷50%四氫呋喃溶液(0.087 mL)、乙酸鈀(2.8 mg)、碳酸銫(120 mg)、及2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(5.1 mg)溶解於甲苯(3.0 mL)中，於氮氣氛圍下，在100℃下加熱攪拌4小時。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物60 mg(產率：78%)。
(11b) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-7-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例11(11a)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-7-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(60 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物35 mg(產率：62%)。
(實施例12) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(12a) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(140 mg)及(4R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(國際公開第2015/092713號)(80 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物140 mg(產率：65%)。
(12b) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例12(12a)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(140 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物120 mg(產率：90%)。
(實施例13) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(13a) 5-氯-2,4-二氟-N-[(2R)-2-羥基丁基]苯磺醯胺
使用實施例1(1a)之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(0.72 g)及5-氯-2,4-二氟苯磺醯氯(0.50 g)，藉由與實施例1(1b)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物0.70 g(產率：定量)。
(13b) (4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物
使用實施例13(13a)之5-氯-2,4-二氟-N-[(2R)-2-羥基丁基]苯磺醯胺(0.35 g)，藉由與實施例1(1c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物0.22 g(產率：67%)。
(13c) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(100 mg)及實施例13(13b)之(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(80 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物140 mg(產率：84%)。
(13d) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例13(13c)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(140 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物90 mg(產率：67%)。
(實施例14) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(14a) 5-氯-2-氟-N-[(2R)-2-羥基丁基]苯磺醯胺
使用實施例1(1a)之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(1.0 g)及5-氯-2-氟苯磺醯氯(1.56 g)，藉由與實施例1(1b)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物1.3 g(產率：定量)。
(14b) (4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物
使用實施例14(14a)之5-氯-2-氟-N-[(2R)-2-羥基丁基]苯磺醯胺(1.3 g)，藉由與實施例1(1c)相同的方法，獲得作為固體之標題化合物1.0 g(產率：83%)。
(14c) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(140 mg)及實施例14(14b)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(95 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物160 mg(產率：71%)。
(14d) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例14(14c)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(160 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物140 mg(產率：92%)。
(實施例15) 3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(15a) 4-氯-2-氟-N-[(2R)-2-羥基丁基]苯磺醯胺
使用實施例1(1a)之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(1.55 g)及4-氯-2-氟苯磺醯氯(1.0 g)，藉由與實施例1(1b)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物1.2 g(產率：98%)。
(15b) (4R)-7-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物
使用實施例15(15a)之4-氯-2-氟-N-[(2R)-2-羥基丁基]苯磺醯胺(1.2 g)，藉由與實施例1(1c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物0.92 g(產率：83%)。
(15c) 3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(100 mg)及實施例15(15b)之(4R)-7-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(75 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物160 mg(產率：99%)。
(15d) 3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例15(15c)之3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(160 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物110 mg(產率：72%)。
(實施例16) 3-(7-{[(4R)-6-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(16a) 3-氯-2-氟-N-[(2R)-2-羥基丁基]苯磺醯胺
使用實施例1(1a)之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(1.55 g)及5-氯-2-氟苯磺醯氯(1.0 g)，藉由與實施例1(1b)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物1.2 g(產率：98%)。
(16b) (4R)-6-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物
使用實施例16(16a)之3-氯-2-氟-N-[(2R)-2-羥基丁基]苯磺醯胺(1.2 g)，藉由與實施例1(1c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物0.90 g(產率：81%)。
(16c) 3-(7-{[(4R)-6-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(160 mg)及實施例16(16b)之(4R)-6-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(117 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物250 mg(產率：96%)。
(16d) 3-(7-{[(4R)-6-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例16(16c)之3-(7-{[(4R)-6-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(250 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物160 mg(產率：67%)。
(實施例17) 3-(7-{[(4R)-9-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(17a) 2-氯-6-氟-N-[(2R)-2-羥基丁基]苯磺醯胺
使用實施例1(1a)之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(1.1 g)及2-氯-6-氟苯磺醯氯(0.70 g)，藉由與實施例1(1b)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物0.90 g(產率：定量)。
(17b) (4R)-9-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物
使用實施例17(17a)之2-氯-6-氟-N-[(2R)-2-羥基丁基]苯磺醯胺(0.90 g)，藉由與實施例1(1c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物598 mg(產率：72%)。
(17c) 3-(7-{[(4R)-9-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(150 mg)及實施例17(17b)之(4R)-9-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(110 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物100 mg(產率：41%)。
(17d) 3-(7-{[(4R)-9-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例17(17c)之3-(7-{[(4R)-9-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(100 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物65 mg(產率：68%)。
(實施例18) 3-(7-{[(4R)-8-氯-7-乙氧基-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使實施例13(13d)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸(400 mg)溶解於乙醇(25 mL)中，加入1 M氫氧化鈉水溶液(3.2 mL)，於室溫下攪拌48小時。向反應液加入1 M鹽酸(3.2 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物250 mg(產率：60%)。
(實施例19) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-7-乙氧基-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(19a) 3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例1(1i)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(130 mg)及實施例9(9b)之(4R)-7-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(65 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物150 mg(產率：93%)。
(19b) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-7-乙氧基-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例19(19a)之3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(150 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物85 mg(產率：58%)。
(實施例20) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(20a) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-({[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯
使實施例4(4b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(520 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，加入咪唑(110 mg)、三異丙基氯矽烷(380 mg)，並於室溫下攪拌3小時。向反應液加入水(2.5 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物720 mg(產率：99%)。
(20b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-({[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸第三丁酯
使實施例20(20a)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-({[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(720 mg)溶解於四氫呋喃(3 mL)中，加入乙醇(3 mL)、1 M氫氧化鈉水溶液(0.30 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(0.30 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，使將濾液於減壓下進行濃縮而獲得之殘渣溶解於第三丁醇(5 mL)中，加入二碳酸二第三丁酯(600 mg)、4-二甲胺基吡啶(48 mg)，於室溫下攪拌3小時。將反應液注入至水中，將有機物利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物540 mg(產率：71%)。
(20c) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸第三丁酯
使實施例20(20b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-({[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸第三丁酯(540 mg)溶解於四氫呋喃(5 mL)中，加入四丁基氟化銨(2.8 mL)，並於室溫下攪拌1小時。向反應液加入水(3 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物283 mg(產率：72%)。
(20d) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸第三丁酯
使用實施例20(20c)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸第三丁酯(283 mg)及實施例13(13b)之(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(73 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物140 mg(產率：79%)。
(20e) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使實施例20(20d)之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸第三丁酯(140 mg)溶解於二氯甲烷(2 mL)中，加入三氟乙酸(1 mL)並於室溫下攪拌2小時。向反應混合物加入碳酸氫鈉水並攪拌後，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物73 mg(產率：57%)。
(實施例21) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(21a) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-({[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸第三丁酯
使用實施例4(4a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(520 mg)，藉由與實施例20(20a)及20(20b)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物754 mg(產率：98%)。
(21b) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸第三丁酯
使用實施例21(21a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-({[三(丙烷-2-基)矽烷基]氧基}甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸第三丁酯(754 mg)，藉由與實施例20(20c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物484 mg(產率：88%)。
(21c) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸第三丁酯
使用實施例21(21b)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸第三丁酯(110 mg)及實施例13(13b)之(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(73 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物145 mg(產率：81%)。
(21d) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例21(21c)之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸第三丁酯(145 mg)，藉由與實施例20(20e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物77 mg(產率：58%)。
(實施例22) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(22a) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例7(7b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(200 mg)及實施例13(13b)之(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(136 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物350 mg(產率：定量)。
(22b) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例22(22a)之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(350 mg)、第三丁醇(3.0 mL)、及四氫呋喃(2.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(1.5 mL)，並於室溫下攪拌12小時。向反應液加入1 M鹽酸(1.5 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝50/50/0-0/95/5(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物148 mg(產率：44%)。
(實施例23) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(23a) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例7(7a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(200 mg)及實施例13(13b)之(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(136 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物330 mg(產率：定量)。
(23b) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例23(23a)之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-7-氟-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(350 mg)，藉由與實施例22(22b)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物70 mg(產率：21%)。
(實施例24) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(24a) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(90 mg)及(4R)-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(國際公開第2015/092713號)(60 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物130 mg(產率：94%)。
(24b) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例24(24a)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(130 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物70 mg(產率：56%)。
(實施例25) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-1,1-二氧代-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(25a) 2-氯-N-[(2R)-2-羥基丁基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺
使用實施例1(1a)之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(1.27 g)及2-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯氯(1.0 g)，藉由與實施例1(1b)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物417 mg(產率：35%)。
(25b) (4R)-4-乙基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物
使用實施例25(25a)之2-氯-N-[(2R)-2-羥基丁基]-5-(三氟甲基)吡啶-3-磺醯胺(417 mg)，藉由與實施例1(1c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物370 mg(產率：定量)。
(25c) [(6-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷
向實施例3(3c)之(6-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-基)甲醇(70 g)、咪唑(42 g)、二氯甲烷(800 mL)之混合物加入第三丁基二甲基氯矽烷(70 g)，並於15℃下攪拌1小時。將反應混合物利用二氯甲烷進行稀釋，將有機層利用水洗淨2次，利用飽和鹽水洗淨1次後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物98 g(產率：93%)。
(25d) 第三丁基(二甲基){[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲氧基}矽烷
使用實施例25(25c)之[(6-溴-2,3-二氫-1H-茚-4-基)甲氧基](第三丁基)二甲基矽烷(49 g)，藉由與實施例1(1h)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物51 g(產率：91%)。
(25e) 3-[7-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸第三丁酯
使雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(152 mg)、(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(87 mg)、及(2R,3R)-雙二苯基膦丁烷(87 mg)溶解於1,4-二㗁烷(27 mL)與水(7.2 mL)之混合溶劑中，在室溫下攪拌15分鐘。繼而，加入(2E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸第三丁酯(國際公開第2018/109646號)(2.22 g)、實施例25(25d)之第三丁基(二甲基){[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲氧基}矽烷(4.73 g)、及1 M氫氧化鉀水溶液(8.12 mL)後，並於50℃下加熱攪拌4小時。使反應混合物恢復至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-60/40(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物4.0 g(產率：92%)。
(25f) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸第三丁酯
使用實施例25(25e)之3-[7-({[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸第三丁酯(4.0 g)，藉由與實施例20(20c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物3.0 g(產率：95%)。
(25g) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-1,1-二氧代-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸第三丁酯
使用實施例25(25f)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸第三丁酯(100 mg)及實施例25(25b)之(4R)-4-乙基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(70 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物116 mg(產率：70%)。
(25h) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-1,1-二氧代-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例25(25g)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-1,1-二氧代-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸第三丁酯(116 mg)，藉由與實施例20(20e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物75 mg(產率：70%)。
(實施例26) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-5,5-二氧代-2,3-二氫-4H-萘并[1,2-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(26a) 1-氟-N-[(2R)-2-羥基丁基]萘-2-磺醯胺
使用實施例1(1a)之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(1.10 g)及1-氟萘-2-磺醯氯(0.75 g)，藉由與實施例1(1b)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物0.90 mg(產率：99%)。
(26b) (2R)-2-乙基-3,4-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4,5]氧雜噻氮呯5,5-二氧化物
使用實施例26(26a)之1-氟-N-[(2R)-2-羥基丁基]萘-2-磺醯胺(900 mg)，藉由與實施例1(1c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物700 mg(產率：83%)。
(26c) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-5,5-二氧代-2,3-二氫-4H-萘并[1,2-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸第三丁酯
使用實施例25(25f)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸第三丁酯(110 mg)及實施例26(26b)之(2R)-2-乙基-3,4-二氫-2H-萘并[1,2-b][1,4,5]氧雜噻氮呯5,5-二氧化物(72 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物170 mg(產率：96%)。
(26d) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-5,5-二氧代-2,3-二氫-4H-萘并[1,2-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例26(26c)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R)-2-乙基-5,5-二氧代-2,3-二氫-4H-萘并[1,2-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-4-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸第三丁酯(180 mg)，藉由與實施例20(20e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物100 mg(產率：61%)。
(實施例27) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4S *)-4-乙基-1,1-二氧代-4,5-二氫吡啶并[2,3-f][1,2]噻氮呯-2(3H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(27a) (4S *)-4-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,2]噻氮呯1,1-二氧化物
於室溫下，向2-氯-N-(2-亞甲基丁基)吡啶-3-磺醯胺(國際公開第2018/109643號)(30 g)之甲苯(500 mL)溶液加入2,2'-偶氮雙(異丁腈)(10 g)，將反應混合物升溫至65℃。向其中加入氫化三丁基錫(70 g)，將反應混合物於85℃下攪拌16小時。向反應混合物加入氟化鉀(50 g)之水(500 mL)溶液，並於15℃下攪拌10小時後，將不溶物藉由過濾去除，將濾液於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝20/1-5/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，繼而，利用製備型HPLC[管柱：Phenomenex Luna C18(100 mm I.D.×250 mm)、流動相：0.225%甲酸水溶液/乙腈＝75/25-55/45(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得標題化合物之外消旋體。將其供於手性SFC[管柱：CHIRALPAK IC(30 mm I.D.×250 mm)、流動相：二氧化碳/2-丙醇(0.1%氨水)＝60/40(V/V)]，藉此獲得作為第1波峰之7.09 g之(4S *)-4-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,2]噻氮呯1,1-二氧化物(產率：26%)。 分析SFC條件[管柱：CHIRALPAK AS-3(4.6 mm I.D.×50 mm)、流動相：二氧化碳/乙醇(0.05%二乙胺)＝95/5-60/40(V/V)、流速：3 mL/min、溫度：35℃、波長：220 nm]；保持時間：1.081 min(第1波峰)
(27b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4S *)-4-乙基-1,1-二氧代-4,5-二氫吡啶并[2,3-f][1,2]噻氮呯-2(3H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例4(4b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(158 mg)及實施例27(27a)之(4S *)-4-乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,2]噻氮呯1,1-二氧化物(90 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物230 mg(產率：95%)。
(27c) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4S *)-4-乙基-1,1-二氧代-4,5-二氫吡啶并[2,3-f][1,2]噻氮呯-2(3H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例27(27b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4S *)-4-乙基-1,1-二氧代-4,5-二氫吡啶并[2,3-f][1,2]噻氮呯-2(3H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(120 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物50 mg(產率：44%)。
(實施例28) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4S *)-4-乙基-1,1-二氧代-4,5-二氫-1,2-苯并噻氮呯-2(3H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(28a) (4S *)-4-乙基-2,3,4,5-四氫-1,2-苯并噻氮呯1,1-二氧化物
將4-乙基-2,3,4,5-四氫-1,2-苯并噻氮呯1,1-二氧化物(國際公開第2017/060854號)(16 g)供於手性SFC[管柱：CHIRALPAK AD(30 mm I.D.×250 mm)、流動相：二氧化碳/甲醇(0.1%氨水)＝70/30(V/V)]，藉此獲得4.8 g之作為第1波峰之(4S *)-4-乙基-2,3,4,5-四氫-1,2-苯并噻氮呯1,1-二氧化物。 分析SFC條件[管柱：CHIRALPAK AY-3(4.6 mm I.D.×50 mm)、流動相：二氧化碳/乙醇(0.05%二乙胺)＝95/5-60/40(V/V)、流速：3 mL/min、溫度：35℃、波長：220 nm]；保持時間：1.513 min(第1波峰)
(28b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4S *)-4-乙基-1,1-二氧代-4,5-二氫-1,2-苯并噻氮呯-2(3H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例4(4b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(158 mg)及實施例28(28a)之(4S *)-4-乙基-2,3,4,5-四氫-1,2-苯并噻氮呯1,1-二氧化物(90 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物100 mg(產率：41%)。
(28c) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4S *)-4-乙基-1,1-二氧代-4,5-二氫-1,2-苯并噻氮呯-2(3H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例28(28b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4S *)-4-乙基-1,1-二氧代-4,5-二氫-1,2-苯并噻氮呯-2(3H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(100 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物85 mg(產率：89%)。
(實施例29) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(29a) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使實施例95(95a)之3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(181 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(115 mg)溶解於甲苯(5 mL)中，於氮氣氛圍下，加入1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(221 mg)，繼而加入三正丁基膦(0.218 mL)，並於室溫下攪拌25小時。將反應混合物利用二氯甲烷進行稀釋，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/2(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物270 mg(產率：94%)。
(29b) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例29(29a)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(270 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物218 mg(產率：84%)。
(實施例30) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(30a) 4-溴-6-氯-N,3-二甲基-2-硝基苯胺
使4-溴-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(國際公開第2020/165776號)(5.04 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺中，加入N-氯丁二醯亞胺(2.88 g)，於氮氣氛圍下，在80℃下攪拌2小時，冷卻至室溫。將反應混合物利用乙酸乙酯進行稀釋，依序利用水洗淨3次，利用飽和鹽水洗淨1次後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得作為固體之未純化之標題化合物5.72 g(產率：定量)。
(30b) 4-溴-6-氯-N 1,3-二甲基苯-1,2-二胺
使用實施例30(30a)之4-溴-6-氯-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(5.84 g)，藉由與實施例54(54d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物2.69 g(產率：52%)。
(30c) 5-溴-7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑
使實施例30(30b)之4-溴-6-氯-N 1,3-二甲基苯-1,2-二胺(2.69 g)於5 M鹽酸(50 mL)中懸浮，於氮氣氛圍下，在0℃下歷時20分鐘滴加亞硝酸鈉(1.49 g)之水(6 mL)溶液。在室溫下攪拌1個半小時後，將反應混合物冷卻至0℃，滴加5 M氫氧化鈉水溶液(50 mL)來進行中和。將反應混合物利用二氯甲烷進行萃取，將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得作為固體之未純化之標題化合物2.76 g(產率：98%)。
(30d) (2E)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯
對實施例30(30c)之5-溴-7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑(2.76 g)、乙酸鈀(II)(238 mg)、三(鄰甲苯基)膦(645 mg)、N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)之混合物進行氮氣置換，加入N,N-二異丙基乙基胺(9.1 mL)，繼而加入丙烯酸乙酯(2.3 mL)，並於90℃下加熱攪拌2小時。向反應混合物追加三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(485 mg)、三(鄰甲苯基)膦(645 mg)、及丙烯酸乙酯(2.3 mL)，並於90℃下加熱攪拌3小時。使反應混合物恢復至室溫，加入乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水並攪拌後，將不溶物進行棉塞過濾。利用分液操作分取濾液之有機層，依序利用水洗淨2次，利用飽和鹽水洗淨1次後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯＝90/0/10-75/0/25-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。利用正己烷/乙酸乙酯對所獲得之固體進行漿液洗淨，藉此獲得作為固體之標題化合物2.23 g(產率：75%)。
(30e) 3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使實施例30(30d)之(2E)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(2.00 g)、及實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(2.41 g)於1,4-二㗁烷(48 mL)與水(8.4 mL)之混合溶劑中懸浮，於氮氣氛圍下，加入羥基(1,5-環辛二烯)銠(I)二聚物(293 mg)，繼而加入1 M氫氧化鉀水溶液(3.57 mL)後，於50℃下加熱攪拌2小時。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.61 g(產率：51%)。
(30f) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯 (30g) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
將實施例30(30e)之3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(1.61 g)供於手性HPLC[管柱：CHIRALCEL OJ-H(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝50/50(V/V)]，藉此獲得作為實施例30(30f)之第1波峰之(3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯593 mg(產率：37%)。 又，同樣地，獲得實施例30(30g)之作為第2波峰之(3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯537 mg(產率：33%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALCEL OJ-H(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝50/50(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：210 nm]；保持時間：7.797 min(第1波峰)、14.150 min(第2波峰)
(30h) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使用實施例30(30f)之(3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(116 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(76 mg)，藉由與實施例29(29a)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物186 mg(產率：定量)。
(30i) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例30(30h)之(3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(186 mg)、乙醇(2 mL)、及四氫呋喃(4 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)，並於40℃下攪拌4小時。向反應混合物加入乙醇(2 mL)、及四氫呋喃(2 mL)，並於50℃下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，加入1 M鹽酸(2 mL)及二氯甲烷並攪拌後，通過相分離器(Biotage公司)分取有機層。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用DIOL矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，將所獲得之殘渣利用正己烷/乙酸乙酯進行漿液洗淨，藉此獲得作為固體之標題化合物130 mg(產率：75%)。
(實施例31) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(31a) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使用實施例30(30g)之(3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(116 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(75 mg)，藉由與實施例29(29a)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物166 mg(產率：92%)。
(31b) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例31(31a)之(3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(166 mg)、乙醇(2 mL)、及四氫呋喃(4 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)，並於40℃下攪拌1個半小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1 M鹽酸(2 mL)及二氯甲烷並攪拌後，通過相分離器(Biotage公司)分取有機層。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用正己烷/乙酸乙酯將所獲得之殘渣進行漿液洗淨，藉此獲得作為固體之標題化合物138 mg(產率：87%)。
(實施例32) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(32a) 3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(53 mg)、(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(61 mg)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)與水(2.8 mL)之混合溶劑中，並於室溫下攪拌10分鐘。繼而，加入實施例55(55g)之(2E)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(441 mg)之1,4-二㗁烷(7.5 mL)溶液、實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(617 mg)、及1 M氫氧化鉀水溶液(1.45 mL)後，並於50℃下加熱攪拌3小時。向反應混合物追加實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(283 mg)，並於50℃下加熱攪拌30分鐘。使反應混合物恢復至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。繼而，藉由NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/2(V/V)]進行純化。以兩鏡像異構物之混合物之形式獲得標題化合物668 mg(產率：99%)(固體)。
(32b) (3R)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯 (32c) (3S)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
將實施例32(32a)之3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(668 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝80/20(V/V)]，藉此獲得515 mg之作為第1波峰之(3R)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(產率：77%)。 同樣地，獲得126 mg之作為第2波峰之(3S)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(產率：19%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALPAK IG(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝80/20(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：210 nm]；保持時間：10.533 min(第1波峰)、12.450 min(第2波峰)
(32d) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使實施例32(32b)之(3R)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(180 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(119 mg)溶解於甲苯(4 mL)中，於氮氣氛圍下加入1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(143 mg)，繼而加入三正丁基膦(0.142 mL)，於室溫下攪拌5小時。向反應混合物追加二氯甲烷(2 mL)、實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(30 mg)、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(30 mg)，繼而追加三正丁基膦(0.029 mL)，於室溫下攪拌14小時。向反應混合物加入二氯甲烷，加溫至40℃而使之溶解，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1(V/V)]對其進行純化。進而利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝2/1-1/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物225 mg(產率：83%)。
(32e) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
使用實施例32(32d)之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(223 mg)，藉由與實施例31(31b)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物196 mg(產率：91%)。
(實施例33) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸
(33a) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(100 mg)及2,2',3,3',5,6-六氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(美國專利申請公開第2020/0055874號說明書)(70 mg)，藉由與實施例29(29a)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物71 mg(產率：43%)。
(33b) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸
向實施例33(33a)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(1',1'-二氧代-2,3,5,6-四氫螺[哌喃-4,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸乙酯(70 mg)、乙醇(2 mL)、及四氫呋喃(2 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(2 mL)，並於室溫下攪拌10小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(2 mL)及二氯甲烷並攪拌後，通過相分離器(Biotage公司)分取有機層。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，將所獲得之固體利用二異丙醚進行漿液洗淨，藉此獲得作為固體之標題化合物30.5 mg(產率：46%)。
(實施例34) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸
(34a) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(130 mg)及4,4-二甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(國際公開第2018/109643號)(80 mg)，藉由與實施例29(29a)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物195 mg(產率：98%)。
(34b) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸
使用實施例34(34a)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(4,4-二甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸乙酯(195 mg)，藉由與實施例33(33b)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物68 mg(產率：37%)。
(實施例35) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(1',1'-二氧代螺[環丁烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸
(35a) 2-氯-N-[(1-羥基環丁基)甲基]吡啶-3-磺醯胺
使1-(胺基甲基)環丁醇(477 mg)溶解於四氫呋喃(25 mL)及水(5 mL)之混合溶劑中，加入碳酸鉀(652 mg)，繼而加入2-氯吡啶-3-磺醯氯(1.00 g)，於室溫下攪拌4小時。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣加入二氯甲烷並攪拌後，通過相分離器(Biotage公司)分取有機層。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為高黏性油狀物之標題化合物1.26 g(產率：97%)。
(35b) 2',3'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物
使實施例35(35a)之2-氯-N-[(1-羥基環丁基)甲基]吡啶-3-磺醯胺(1.26 g)、第三丁醇鉀(1.53 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)中，並於80℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫，加入1 M鹽酸(14 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、飽和鹽水依序洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用乙醇將所獲得之殘渣進行漿液洗淨，藉此獲得作為固體之標題化合物716 mg(產率：65%)。
(35c) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(1',1'-二氧代螺[環丁烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(130 mg)及實施例35(35b)之2',3'-二氫螺[環丁烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(80 mg)，藉由與實施例29(29a)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物150 mg(產率：74%)。
(35d) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(1',1'-二氧代螺[環丁烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸
使用實施例35(35c)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(1',1'-二氧代螺[環丁烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸乙酯(150 mg)，藉由與實施例33(33b)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物70 mg(產率：49%)。
(實施例36) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(1',1'-二氧代螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸
(36a) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(1',1'-二氧代螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸乙酯
使用實施例3(3e)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(130 mg)及2',3'-二氫螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(美國專利申請公開第2020/0055874號說明書)(85 mg)，藉由與實施例29(29a)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物191 mg(產率：94%)。
(36b) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(1',1'-二氧代螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸
使用實施例36(36a)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-{7-[(1',1'-二氧代螺[氧雜環丁烷-3,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}丙酸乙酯(191 mg)，藉由與實施例33(33b)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物92 mg(產率：50%)。
(實施例37) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(37a) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(50.1 mg)、(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(57.2 mg)於氮氣氛圍下溶解於1,4-二㗁烷(22 mL)與水(5.5 mL)之混合溶劑中，並於室溫下攪拌15分鐘。繼而，加入實施例49(49a)之(2E)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(765 mg)、實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(1.05 g)、及1 M氫氧化鉀水溶液(2.68 mL)後，並於50℃下加熱攪拌4.5小時。使反應液恢復至室溫，加入2 M鹽酸(1 mL)及飽和鹽水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此以兩鏡像異構物之混合物之形式獲得標題化合物807 mg(產率：59%)(油狀物)。
(37b) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例37(37a)之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(538 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(263 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為非晶形之包含非鏡像異構物之標題化合物725 mg(產率：99%)。
(37c) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯 (37d) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
將實施例37(37b)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(724 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝20/80(V/V)、溫度：40℃]，藉此獲得413 mg之作為第1波峰之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(產率：57%)。 同樣地，獲得55.1 mg之作為第2波峰之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(產率：7.6%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALPAK IG(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝20/80(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：210 nm]；保持時間：26.540 min(第1波峰)、37.953 min(第2波峰)
(37e) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例37(37c)之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(193 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物141 mg(產率：76%)。
(實施例38) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
(38a) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向實施例4(4a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(930 mg)、2,4,6-三(對甲氧基苄氧基)-1,3,5-三嗪(1.43 g)及(S)-(+)-樟腦-10-磺酸(88.6 mg)之混合物加入1,2-二氯乙烷(15.8 mL)，並於80℃下攪拌8小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水及水並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.02 g(產率：75%)。
(38b) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯
向實施例38(38a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(652 mg)、四氫呋喃(2.0 mL)及乙醇(2.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(2.00 mL)，並於60℃下攪拌3.5小時。向反應液加入5 M鹽酸(0.762 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，向將濾液於減壓下進行濃縮而獲得之殘渣依序加入N,N-二甲基甲醯胺(6.3 mL)、2-(三甲基矽烷基)乙醇(0.364 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.500 mL)、1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯(965 mg)，並於室溫下攪拌2小時。繼而，向反應液追加4-二甲胺基吡啶(31.0 mg)，並於室溫下攪拌2小時。繼而，向反應液追加4-二甲胺基吡啶(31.0 mg)，並於室溫下攪拌1小時，靜置整夜。向反應液加入水並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物587 mg(產率：79%)。
(38c) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲基丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯
向實施例38(38b)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(315 mg)與四氫呋喃(3.0 mL)之混合物加入雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(約1.0 M 四氫呋喃溶液)(4.13 mL)後，於0℃下攪拌15分鐘。繼而向反應液加入碘甲烷(0.100 mL)，將反應液於室溫下攪拌1小時。向反應液依序加入飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為非晶形之標題化合物311 mg(產率：96%)。
(38d) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯
於0℃下，向實施例38(38c)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2-甲基丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(310 mg)加入雙(三甲基矽烷基)醯胺鈉(約1.0 M 四氫呋喃溶液)(4.13 mL)後，升溫至室溫，並攪拌30分鐘。將反應液冷卻至0℃，滴加碘甲烷(0.321 mL)。將反應液升溫至室溫，並攪拌50分鐘。將反應液冷卻至0℃後，加入飽和氯化銨水溶液並進行攪拌後，升溫至室溫，利用乙酸乙酯進行萃取。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，進而利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-20/80(V/V)]進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物172 mg(產率：48%)。
(38e) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯
向實施例38(38d)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4-甲氧基苄基)氧基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(172 mg)、二氯甲烷(4.0 mL)及蒸餾水(0.40 mL)之混合物加入2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(40.0 mg)，並於0℃下攪拌1小時。將反應液升溫至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水及水並攪拌後，利用二氯甲烷進行萃取。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物60.4 mg(產率：49%)。
(38f) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯
於氮氣氛圍下，向實施例38(38e)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(60.4 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(35.4 mg)之混合物依序加入偶氮二甲酸二-第三丁酯(40.0 mg)、四氫呋喃(2.45 mL)、及三正丁基膦(0.0488 mL)，並於室溫下攪拌3小時。向反應液依序加入偶氮二甲酸二-第三丁酯(12.9 mg)及三正丁基膦(0.0250 mL)，並於室溫下攪拌1小時後，靜置整夜。將反應液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，進而利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-60/40(V/V)]進行純化，藉此獲得作為非晶形之標題化合物66.5 mg(產率：74%)。
(38g) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸
對於實施例38(38f)之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(66.5 mg)與N,N-二甲基甲醯胺(0.90 mL)之混合物加入四丁基氟化銨(1 M 四氫呋喃溶液)(0.0512 mL)，於室溫下攪拌1小時，於40℃下攪拌1小時。向反應液追加四丁基氟化銨(1 M 四氫呋喃溶液)(0.0512 mL)，並於40℃下攪拌1.5小時。將反應液冷卻至室溫，加入1 M 檸檬酸水溶液並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。進而利用乙酸乙酯/正己烷混合溶劑進行漿液純化，藉此獲得作為固體之標題化合物48.7 mg(產率：85%)。
(實施例39) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(39a) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯
於氮氣氛圍下，向雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(34.1 mg)、(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(38.9 mg)之混合物加入1,4-二㗁烷(5.00 mL)及1 M氫氧化鉀水溶液(1.82 mL)，於室溫下攪拌15分鐘，藉此製備觸媒溶液。繼而，於另一容器中準備實施例49(49a)之(2E)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(520 mg)、實施例3(3d)之[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲醇(794 mg)、1,4-二㗁烷(10.0 mL)、及水(3.6 mL)之混合物，於氮氣氛圍下，在50℃下攪拌3分鐘，此時加入先前製備之觸媒溶液。將反應液於氮氣氛圍下，在50℃下加熱攪拌2小時後，追加實施例3(3d)之[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲醇(250 mg)，並於50℃下加熱攪拌2小時。使反應液恢復至室溫，加入2 M鹽酸(0.9 mL)、飽和鹽水及水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠層析法[展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-30/70(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此以兩鏡像異構物之混合物之形式獲得標題化合物653 mg(產率：83%)(非晶形)。
(39b) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯 (39c) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例39(39a)之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(538 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(263 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得725 mg之非鏡像異構物混合物。將所獲得之混合物中的714 mg供至手性HPLC[管柱：CHIRAL ART amylose SA (20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝75/25(V/V)、溫度：40℃]，藉此獲得286 mg之作為第2波峰之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(產率：43%)。 同樣地，獲得100 mg之作為第1波峰之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(產率：15%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRAL ART amylose-SA(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝75/25(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]；保持時間：6.703 min (第1波峰)、7.563 min(第2波峰)
(39d) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例39(39b)之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(286 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物59.7 mg(產率：22%)。
(實施例40) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例39(39c)之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(100 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物69.0 mg(產率：72%)。
(實施例41) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例37(37d)之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(55.1 mg)、乙醇(1.5 mL)、及四氫呋喃(1.5 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(1.5 mL)，於50℃下攪拌1小時。將反應液冷卻至室溫，加入2 M鹽酸(1.05 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。進而利用乙酸乙酯/正己烷混合溶劑進行漿液純化，藉此獲得作為固體之標題化合物36.8 mg(產率：70%)。
(實施例42) (3R)-3-{7-[(8'-氯-1',1'-二氧代螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(42a) (3R)-3-{7-[(8'-氯-1',1'-二氧代螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例4(4b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(147 mg)及8'-氯-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(美國專利申請公開第2020/0055874號說明書)(97.3 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為非晶形之標題化合物231 mg(產率：97%)。
(42b) (3R)-3-{7-[(8'-氯-1',1'-二氧代螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例42(42a)之(3R)-3-{7-[(8'-氯-1',1'-二氧代螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(231 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物184 mg(產率：83%)。
(實施例43) (3S)-3-{7-[(8'-氯-1',1'-二氧代螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(43a) (3S)-3-{7-[(8'-氯-1',1'-二氧代螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例4(4a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(136 mg)及8'-氯-2',3'-二氫螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]1',1'-二氧化物(美國專利申請公開第2020/0055874號說明書)(86.5 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物226 mg(產率：定量)。
(43b) (3S)-3-{7-[(8'-氯-1',1'-二氧代螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例43(43a)之(3S)-3-{7-[(8'-氯-1',1'-二氧代螺[環丙烷-1,4'-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯]-2'(3'H)-基)甲基]-2,3-二氫-1H-茚-5-基}-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(226 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物182 mg(產率：84%)。
(實施例44) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(44a) 3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(35.8 mg)、(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(41.1 mg)於氮氣氛圍下溶解於1,4-二㗁烷(16 mL)與水(4.0 mL)之混合溶劑中，並在室溫下攪拌15分鐘。繼而，加入實施例67(67d)之(2E)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(500 mg)、實施例3(3d)之[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲醇(792 mg)及1 M氫氧化鉀水溶液(1.92 mL)後，於40℃下加熱攪拌2小時，於50℃下加熱攪拌2.5小時。使反應液恢復至室溫，加入2 M鹽酸(1 mL)及飽和鹽水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此以兩鏡像異構物之混合物之形式獲得標題化合物807 mg(產率：90%)(油狀物)。
(44b) (3R)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯 (44c) (3S)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
將實施例44(44a)之3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(590 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝65/35(V/V)、溫度：40℃]，藉此獲得427 mg之作為第2波峰之(3R)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(產率：72%)。 同樣地，獲得128 mg之作為第1波峰之(3S)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(產率：22%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALPAK IG (4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝60/40(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]；保持時間：7.683 min(第1波峰)、10.510 min(第2波峰)
(44d) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例44(44b)之(3R)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(136 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(83.2 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為固體之包含標題化合物之混合物277 mg(產率：64%)。
(44e) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例44(44d)之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(277 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物88.1 mg(產率：51%)。
(實施例45) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(45a) 3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(20.0 mg)、(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(22.4 mg)於氮氣氛圍下，溶解於1,4-二㗁烷(8.7 mL)與水(2.1 mL)之混合溶劑中，並於室溫下攪拌15分鐘。繼而，加入實施例54(54f)之(2E)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(350 mg)、實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(462 mg)、及1 M氫氧化鉀水溶液(1.05 mL)後，於50℃下加熱攪拌2小時，於60℃下加熱攪拌1小時。向反應液追加雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(44.0 mg)、及(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(40.0 mg)，並於60℃下攪拌2小時。使反應液恢復至室溫，加入2 M鹽酸(1 mL)及飽和鹽水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠層析法[展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此以兩鏡像異構物之混合物之形式獲得標題化合物396 mg(產率：66%)(非晶形)。
(45b) (3R)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯 (45c) (3S)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
將實施例45(45a)之3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(396 mg)反覆供於手性HPLC[管柱：CHIRALCEL OZ-H(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝80/20(V/V)、溫度：40℃]，藉此獲得190 mg之作為第2波峰之(3R)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(產率：48%)。 同樣地，獲得46.3 mg之作為第1波峰之(3S)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(產率：12%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALCEL OZ-H(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝80/20(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]；保持時間：7.677 min(第1波峰)、9.333 min(第2波峰)
(45d) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例45(45b)之(3R)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(189 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(95.6 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為非晶形之包含標題化合物之混合物277 mg(產率：73%)。
(45e) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
使用實施例45(45d)之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(277 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物143 mg(產率：72%)。
(實施例46) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(46a) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例45(45c)之(3S)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(46.3 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(27.1 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為非晶形之包含標題化合物之混合物66.5 mg(產率：65%)。
(46b) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
使用實施例46(46a)之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(66.5 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物22.0 mg(產率：51%)。
(實施例47) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(47a) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例4(4b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(167 mg)及實施例10(10b)之(4R)-4-乙基-8-甲基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(102 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物247 mg(產率：94%)。
(47b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例47(47a)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-乙基-8-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(247 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物177 mg(產率：75%)。
(實施例48) (3R)-3-(7-{[(4R)-6-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(48a) (3R)-3-(7-{[(4R)-6-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例4(4b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(146 mg)及實施例16(16b)之(4R)-6-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(92.0 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物245 mg(產率：95%)。
(48b) (3R)-3-(7-{[(4R)-6-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例48(48a)之(3R)-3-(7-{[(4R)-6-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(245 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物216 mg(產率：定量)。
(實施例49) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(49a) (2E)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯
使實施例30(30d)之(2E)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(27.9 mg)、環丙基三氟硼酸鉀(17.7 mg)、碳酸鉀(41.4 mg)、及XPhos(9.8 mg)溶解於環戊基甲基醚(30 mL)與水(0.20 mL)的混合溶劑中，加入乙酸鈀(II)(2.3 mg)，於氮氣氛圍下，以100℃加熱攪拌4小時。使反應液恢復至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物28.0 mg(產率：98%)。
(49b) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用實施例49(49a)之(2E)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(152 mg)及實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(232 mg)，藉由與實施例54(54g)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物182 mg(產率：76%)。
(49c) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例49(49b)之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(40.0 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(30.4 mg)，藉由與實施例54(54h)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物61.0 mg(產率：99%)。
(49d) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例49(49c)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(61.0 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物56.0 mg(產率：96%)。
(實施例50) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(50a) 3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使(2E)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(220 mg)溶解於1,4-二㗁烷(4.0 mL)與水(1.3 mL)之混合溶劑中，加熱至90℃後，每隔1小時分三次加入實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(348 mg)、三乙胺(0.499 mL)、(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(121 mg)，進而加熱攪拌2小時。使反應液恢復至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物164 mg(產率：47%)。
(50b) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例50(50a)之3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(52.0 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(37.3 mg)，藉由與實施例54(54h)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物68.0 mg(產率：84%)。
(50c) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例50(50b)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-甲氧基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(68.0 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物47.0 mg(產率：72%)。
(實施例51) 3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(51a) 3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使用實施例30(30e)之3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(49.0 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(34.8 mg)，藉由與實施例54(54h)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物75.8 mg(產率：定量)。
(51b) 3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例51(51a)之3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(75.8 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物30.0 mg(產率：45%)。
(實施例52) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(52a) (2E)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯
使實施例30(30d)之(2E)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(226 mg)、六氰基鐵(II)酸鉀三水合物(341 mg)、乙酸鉀(20.4 mg)、及tBuXPhos(CAS登記號：564483-19-8)(35.4 mg)溶解於1,4-二㗁烷(2.0 mL)與水(2.0 mL)之混合溶劑中，加入tBuXPhos Pd G1(CAS登記號：1142811-12-8)(2.3 mg)，於氮氣氛圍下，在90℃下加熱攪拌8小時。使反應液恢復至室溫，於減壓下進行濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物92.0 mg(產率：42%)。
(52b) 3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用實施例52(52a)之(2E)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(100 mg)及實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(215 mg)，藉由與實施例50(50a)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物109 mg(產率：68%)。
(52c) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例52(52b)之3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(50.0 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(36.3 mg)，藉由與實施例54(54h)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物78.0 mg(產率：定量)。
(52d) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例52(52c)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-氰基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(78.0 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物41.0 mg(產率：55%)。
(實施例53) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(53a) N-[4-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲醯胺
將乙酸酐(5.11 mL)與甲酸(5.10 mL)進行混合，於60℃下加熱攪拌2小時，冷卻至室溫。將該混合物加入至冷卻至0℃之4-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)苯胺(國際公開第2015/180685號)(2.29 g)之二氯甲烷(45 mL)溶液中，於室溫下攪拌6小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物2.36 g(產率：93%)。
(53b) N-[4-溴-3-甲基-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]甲醯胺
於0℃下，向實施例53(53a)之N-[4-溴-5-甲基-2-(三氟甲基)苯基]甲醯胺(2.79 g)與濃硫酸(9.9 mL)之混合物加入69%硝酸(1.19 mL)，並於0℃下攪拌3小時。向反應液加入冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物 2.70 g(產率：84%)。
(53c) 4-溴-N,3-二甲基-2-硝基-6-(三氟甲基)苯胺
使用實施例53(53b)之N-[4-溴-3-甲基-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]甲醯胺(2.70 g)，藉由與實施例54(54c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物1.55 g(產率：60%)。
(53d) 4-溴-N 1,3-二甲基-6-(三氟甲基)苯-1,2-二胺
使用實施例53(53c)之4-溴-N,3-二甲基-2-硝基-6-(三氟甲基)苯胺(1.55 g)，藉由與實施例54(54d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物1.07 g(產率：76%)。
(53e) 5-溴-1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑
使用實施例53(53d)之4-溴-N 1,3-二甲基-6-(三氟甲基)苯-1,2-二胺(1.07 g)，藉由與實施例54(54e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物933 mg(產率：84%)。
(53f) (2E)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯
使用實施例53(53e)之5-溴-1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑(933 mg)，藉由與實施例54(54f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物912 mg(產率：92%)。
(53g) 3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用實施例53(53f)之(2E)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(313 mg)及實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(435 mg)，藉由與實施例54(54g)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物408 mg(產率：86%)。
(53h) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例53(53g)之3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(47.8 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(31.6 mg)，藉由與實施例54(54h)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物67.0 mg(產率：93%)。
(53i) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
使用實施例53(53h)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(67.0 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物54.0 mg(產率：84%)。
(實施例54) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(54a) N-[4-溴-5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯基]甲醯胺
將乙酸酐(2.74 mL)與甲酸(2.73 mL)進行混合，於60℃下加熱攪拌2小時，冷卻至室溫。將該混合物加入到冷卻至0℃之4-溴-5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯胺(國際公開第2015/180685號)(2.61 g)之二氯甲烷(48 mL)溶液中，並於室溫下攪拌18小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，而獲得作為固體之標題化合物之粗產物2.73 g(產率：95%)。
(54b) N-[4-溴-3-甲基-2-硝基-6-(三氟甲氧基)苯基]甲醯胺
於0℃下，向實施例54(54a)之N-[4-溴-5-甲基-2-(三氟甲氧基)苯基]甲醯胺(2.66 g)與濃硫酸(8.9 mL)之混合物加入69%硝酸(1.07 mL)，並於0℃下攪拌2小時。向反應混合物加入冰水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，而獲得作為固體之標題化合物之粗產物2.97 g(產率：97%)。
(54c) 4-溴-N,3-二甲基-2-硝基-6-(三氟甲氧基)苯胺
於0℃下，向實施例54(54b)之N-[4-溴-3-甲基-2-硝基-6-(三氟甲氧基)苯基]甲醯胺(2.48 g)之四氫呋喃(36 mL)溶液加入硼烷-四氫呋喃(0.9 M四氫呋喃溶液)(23.8 mL)，並於室溫下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，加入甲醇後，於60℃下加熱攪拌2小時。使反應混合物恢復至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物2.35 g(產率：99%)。
(54d) 4-溴-N 1,3-二甲基-6-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺
將實施例54(54c)之4-溴-N,3-二甲基-2-硝基-6-(三氟甲氧基)苯胺(2.35 g)與鐵粉(1.99 g)混合至乙醇(14 mL)與水(7.1 mL)中，加入氯化銨(3.86 g)，並於80℃下加熱攪拌4小時。使反應混合物恢復至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水、矽藻土並攪拌4小時。將混合物利用矽藻土過濾而去除不溶物後，利用乙酸乙酯對濾液進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.27 g(產率：60%)。
(54e) 5-溴-1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑
使42%四氟硼酸(1.27 mL)與亞硝酸第三丁酯(0.755 mL)溶解於乙腈(8.5 mL)中，冷卻至0℃。向其中歷時20分鐘滴加另外使實施例54(54d)之4-溴-N 1,3-二甲基-6-(三氟甲氧基)苯-1,2-二胺(1.27 g)與42%四氟硼酸(1.27 mL)溶解於乙腈(8.5 mL)中所得者，進而於0℃下攪拌2小時，於室溫下攪拌2小時。向反應混合物加入5 M氫氧化鈉水溶液來進行中和，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-10/90(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物10.9 g(產率：83%)。
(54f) (2E)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯
使實施例54(54e)之5-溴-1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑(310 mg)與丙烯酸乙酯(0.326 mL)、三乙胺(0.832 mL)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)中，加入雙(三-第三丁基膦)鈀(0)(25.5 mg)，於氮氣氛圍下，以90℃加熱攪拌4小時。使反應混合物恢復至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物313 mg(產率：95%)。
(54g) 3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(35.2 mg)、(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(20.1 mg)、及(2R,3R)-雙二苯基膦丁烷(20.1 mg)溶解於1,4-二㗁烷(7.5 mL)與水(1.9 mL)之混合溶劑中，於室溫下攪拌15分鐘。繼而，加入實施例54(54f)之(2E)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(310 mg)、實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(410 mg)、及1 M氫氧化鉀水溶液(0.941 mL)後，並於50℃下加熱攪拌4小時。使反應混合物恢復至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物369 mg(產率：79%)。
(54h) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使實施例54(54g)之3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(40.0 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(25.6 mg)溶解於甲苯(2.0 mL)中，於氮氣氛圍下，加入三苯基膦(42.5 mg)，繼而加入偶氮二甲酸二-第三丁酯(38.1 mg)後，於50℃下加熱攪拌4小時。使反應液恢復至室溫，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物59.0 mg(產率：99%)。
(54i) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
向實施例54(54h)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(59.0 mg)、甲醇(1.0 mL)、及四氫呋喃(1.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(0.400 mL)，並於室溫下攪拌8小時。向反應液加入1 M鹽酸(0.400 mL)並攪拌後，於減壓下進行濃縮，加入飽和氯化銨水溶液、飽和鹽水，利用氯仿/2-丙醇＝3/1(V/V)進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/甲醇＝30/70/0-0/100/0-0/90/10(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，向固體加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物45.0 mg(產率：79%)。
(實施例55) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(55a) 4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯胺
於0℃下，向2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯胺(1.73 g)之N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(1.81 g)，並於室溫下攪拌24小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用10%鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.30 g(產率：91%)。
(55b) N-[4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基]甲醯胺
使用實施例55(55a)之4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯胺(2.30 g)，藉由與實施例54(54a)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物之粗產物2.37 g(產率：93%)。
(55c) N-[4-溴-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-2-硝基苯基]甲醯胺
使用實施例55(55b)之N-[4-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基苯基]甲醯胺(2.31 g)，藉由與實施例54(54b)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物之粗產物2.42 g(產率：97%)。
(55d) 4-溴-6-(二氟甲氧基)-N,3-二甲基-2-硝基苯胺
使用實施例55(55c)之N-[4-溴-6-(二氟甲氧基)-3-甲基-2-硝基苯基]甲醯胺(2.48 g)，藉由與實施例54(54c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物1.76 g(產率：74%)。
(55e) 4-溴-6-(二氟甲氧基)-N 1,3-二甲基苯-1,2-二胺
使用實施例55(55d)之4-溴-6-(二氟甲氧基)-N,3-二甲基-2-硝基苯胺(1.76 g)，藉由與實施例54(54d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物980 mg(產率：62%)。
(55f) 5-溴-7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑
使用實施例55(55e)之4-溴-6-(二氟甲氧基)-N 1,3-二甲基苯-1,2-二胺(980 mg)，藉由與實施例54(54e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物845 mg(產率：83%)。
(55g) (2E)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯
使用實施例55(55f)之5-溴-7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑(292 mg)，藉由與實施例54(54f)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物310 mg(產率：定量)。
(55h) 3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用實施例55(55g)之(2E)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(310 mg)及實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(432 mg)，藉由與實施例54(54g)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物308 mg(產率：65%)。
(55i) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例55(55h)之3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(40.0 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(26.5 mg)，藉由與實施例54(54h)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物58.0 mg(產率：96%)。
(55j) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
使用實施例55(55i)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(58.0 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物49.0 mg(產率：88%)。
(實施例56) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(56a) 2-甲基-1-(3-甲基-2-硝基苯胺基)丙烷-2-醇
向1-氟-3-甲基-2-硝基苯(1.00 g)、碳酸鉀(1.35 g)之乙醇(13 mL)溶液加入1-胺基-2-甲基-2-丙醇(1.83 mL)，並於70℃下攪拌24小時。使反應液恢復至室溫，於減壓下濃縮後，向殘渣加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物 750 mg(產率：52%)。
(56b) 1-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)-2-甲基丙烷-2-醇
於0℃下向實施例56(56a)之2-甲基-1-(3-甲基-2-硝基苯胺基)丙烷-2-醇(750 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(3.3 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(607 mg)，於室溫下攪拌24小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用10%鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.01 g(產率：100%)。
(56c) 1-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)-2-甲基丙烷-2-醇
使用實施例56(56b)之1-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺基)-2-甲基丙烷-2-醇(1.01 g)，藉由與實施例54(54d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物810 mg(產率：89%)。
(56d) 1-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇
使用實施例56(56c)之1-(2-胺基-4-溴-3-甲基苯胺基)-2-甲基丙烷-2-醇(810 mg)，藉由與實施例54(54e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物589 mg(產率：70%)。
(56e) (2E)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯
使用實施例56(56d)之1-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)-2-甲基丙烷-2-醇(284 mg)，藉由與實施例54(54f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物297 mg(產率：98%)。
(56f) 3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例56(56e)之(2E)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(297 mg)及實施例1h之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(426 mg)，藉由與實施例50(50a)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物148 mg(產率：32%)。
(56g) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例56(56f)之3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(46.9 mg)及實施例1c之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(28.9 mg)，藉由與實施例54(54h)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物59.0 mg(產率：83%)。
(56h) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
使用實施例56(56g)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1-(2-羥基-2-甲基丙基)-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(58.0 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物30.2 mg(產率：53%)。
(實施例57) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸
(57a) 3-甲基-N-[3-(甲基磺醯基)丙基]-2-硝基苯胺
向1-氟-3-甲基-2-硝基苯(1.00 g)、碳酸鉀(2.70 g)之乙醇(13 mL)溶液加入3-甲基磺醯基丙烷-1-胺鹽酸鹽(1.41 g)，並於70℃下攪拌48小時。使反應液恢復至室溫，於減壓下進行濃縮後，向殘渣加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物410 mg(產率：23%)。
(57b) 4-溴-3-甲基-N-[3-(甲基磺醯基)丙基]-2-硝基苯胺
於0℃下，向實施例57(57a)之3-甲基-N-[3-(甲基磺醯基)丙基]-2-硝基苯胺(410 mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.0 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(273 mg)，並於室溫下攪拌18小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用10%鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物528 mg(產率：定量)。
(57c) 4-溴-3-甲基-N 1-[3-(甲基磺醯基)丙基]苯-1,2-二胺
使用實施例57(57b)之4-溴-3-甲基-N-[3-(甲基磺醯基)丙基]-2-硝基苯胺(528 mg)，藉由與實施例54(54d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物404 mg(產率：84%)。
(57d) 5-溴-4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑
使用實施例57(57c)之4-溴-3-甲基-N 1-[3-(甲基磺醯基)丙基]苯-1,2-二胺(404 mg)，藉由與實施例54(54e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物210 mg(產率：50%)。
(57e) (2E)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例57(57d)之5-溴-4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑(210 mg)，藉由與實施例54(54f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物221 mg(產率：定量)。
(57f) 3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯
使用實施例57(57e)之(2E)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(221 mg)及實施例1h之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(274 mg)，藉由與實施例50(50a)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物106 mg(產率：33%)。
(57g) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯
使用實施例57(57f)之3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯(53.0 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(32.4 mg)，藉由與實施例54(54h)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物78.3 mg(產率：定量)。
(57h) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸
使用實施例57(57g)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-{4-甲基-1-[3-(甲基磺醯基)丙基]-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯(78.3 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物49.0 mg(產率：65%)。
(實施例58) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}丙酸
(58a) N,N-二甲基-N'-(3-甲基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺
向1-氟-3-甲基-2-硝基苯(1.00 g)、碳酸鉀(2.70 g)之乙醇(13 mL)溶液加入N,N-二甲基乙二胺(3.51 mL)，並於70℃下攪拌24小時。使反應液恢復至室溫，於減壓下濃縮後，向殘渣加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1.30 g(產率：90%)。
(58b) N'-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺
於0℃下，向實施例58(58a)之N,N-二甲基-N'-(3-甲基-2-硝基苯基)乙烷-1,2-二胺(1.28 g)之N,N-二甲基甲醯胺(5.7 mL)溶液加入N-溴代丁二醯亞胺(1.04 g)，並於室溫下攪拌24小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用10%鹽水進行洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物 983 mg(產率：57%)。
(58c) 4-溴-N 1-[2-(二甲胺基)乙基]-3-甲基苯-1,2-二胺
使用實施例58(58b)之N'-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-N,N-二甲基乙烷-1,2-二胺(983 mg)，藉由與實施例54(54d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物509 mg(產率：58%)。
(58d) 2-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)-N,N-二甲基乙烷胺
使用實施例58(58c)之4-溴-N 1-[2-(二甲胺基)乙基]-3-甲基苯-1,2-二胺(506 mg)，藉由與實施例54(54e)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物 416 mg(產率：79%)。
(58e) (2E)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯
使用實施例58(58d)之2-(5-溴-4-甲基-1H-苯并三唑-1-基)-N,N-二甲基乙烷胺(403 mg)，藉由與實施例54(54f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物329 mg(產率：77%)。
(58f) 3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用實施例58(58e)之(2E)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}丙-2-烯酸乙酯(151 mg)及實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(290 mg)，藉由與實施例50(50a)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物96.0 mg(產率：41%)。
(58g) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯
使用實施例58(58f)之3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(37.0 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(25.0 mg)，藉由與實施例54(54h)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物56.4 mg(產率：定量)。
(58h) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}丙酸
使用實施例58(58g)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-{1-[2-(二甲胺基)乙基]-4-甲基-1H-苯并三唑-5-基}丙酸乙酯(56.4 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物36.0 mg(產率：66%)。
(實施例59) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
(59a) 3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使用(2E)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(2.5 g)、及實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(4.4 g)，藉由與實施例3(3e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物2.4 g(產率：58%)。
(59b) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯
使用實施例59(59a)之3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(41.0 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(31.5 mg)，藉由與實施例54(54h)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物64.0 mg(產率：98%)。
(59c) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
使用實施例59(59b)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(64.0 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物60.0 mg(產率：98%)。
(實施例60) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(60a) N-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺
向4-溴-3-甲基-2-硝基苯胺(1.00 g)、及三乙胺(0.660 mL)之二氯甲烷(22 mL)溶液加入三氟乙酸酐(0.662 mL)，並於室溫下攪拌24小時。向反應液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.02 g(產率：72%)。
(60b) 4-溴-3-甲基-2-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺
於0℃下，向實施例60(60a)之N-(4-溴-3-甲基-2-硝基苯基)-2,2,2-三氟乙醯胺(960 mg)之四氫呋喃(29 mL)溶液加入硼烷-四氫呋喃(0.9 M 四氫呋喃溶液)(22.6 mL)，於室溫下攪拌24小時。將反應液冷卻至0℃，加入甲醇後，於60℃下加熱攪拌2小時。使反應液恢復至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物89.0 mg(產率：10%)，又，獲得作為固體之實施例60(60c)之4-溴-3-甲基-N 1-(2,2,2-三氟乙基)苯-1,2-二胺306 mg(產率：37%)。
(60c) 4-溴-3-甲基-N 1-(2,2,2-三氟乙基)苯-1,2-二胺
使用實施例60(60b)之4-溴-3-甲基-2-硝基-N-(2,2,2-三氟乙基)苯胺(96.0 mg)，藉由與實施例54(54d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物64 mg(產率：74%)。
(60d) 5-溴-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑
使用實施例60(60c)之4-溴-3-甲基-N 1-(2,2,2-三氟乙基)苯-1,2-二胺(392 mg)，藉由與實施例54(54e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物204 mg(產率：50%)。
(60e) (2E)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯
使用實施例60(60d)之5-溴-4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑(204 mg)，藉由與實施例54(54f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物199 mg(產率：92%)。
(60f) 3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例60(60e)之(2E)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(195 mg)及實施例1h之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(271 mg)，藉由與實施例54(54g)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物296 mg(產率：85%)。
(60g) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例60(60f)之3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(48.0 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(31.7 mg)，藉由與實施例54(54h)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物72.9 mg(產率：定量)。
(60h) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
使用實施例60(60g)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[4-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(72.9 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物63.0 mg(產率：90%)。
(實施例61) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(61a) (2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯 (61b) (2R,5R)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯
向實施例62(62a)之(2R)-1-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}丁烷-2-醇(380 mg)之二甲基亞碸(9 mL)溶液加入第三丁醇鉀(401 mg)，於氮氣氛圍下，在80℃下攪拌15分鐘。將反應混合物冷卻至室溫後，向反應混合物加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水，利用二氯甲烷萃取2次。將合併之有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝100/0-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣反覆純化兩次，作為先前溶出之化合物，獲得作為高黏性油狀物之實施例61(61a)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯98 mg(產率：28%)。又，作為隨後溶出之化合物，獲得作為高黏性油狀物之實施例61(61b)之(2R,5R)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯60 mg(產率：17%)。
(61c) 3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例1(1i)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(380 mg)之二氯甲烷(5 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.135 mL)，於室溫下攪拌40分鐘。將反應液於減壓下進行濃縮，將殘渣於甲苯中進行共沸，藉此獲得作為高黏性油狀物之標題化合物397 mg(產率：定量)。
(61d) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
將實施例61(61a)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(40 mg)、實施例61(61c)之3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(102 mg)、乙腈(2 mL)、及N,N-二異丙基乙基胺(0.178 mL)之混合物於氮氣氛圍下，在85℃下攪拌5小時。向反應混合物加入二氯甲烷及水並攪拌後，通過相分離器(Biotage公司)分取有機層。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1-1/2(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物65 mg(產率：54%)。
(61e) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例61(61d)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(65 mg)，藉由與實施例62(62e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物31.7 mg(產率：51%)。
(實施例62) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(62a) (2R)-1-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}丁烷-2-醇
向1-(3-氟吡啶-2-基)乙烷-1-酮(2.04 g)及實施例1(1a)之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(3.39 g)之四氫呋喃(50 mL)溶液加入甲酸(2.77 mL)同時進行水冷，加入氯(五甲基環戊二烯基)(4-二甲胺基-8-羥基喹啉)銥(III)(81 mg)，於氮氣氛圍下，以60℃攪拌1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，將反應溶劑於減壓下蒸餾去除，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1-1/2(V/V)]對所獲得之殘渣純化兩次，藉此獲得作為油狀物之非鏡像異構物混合物之標題化合物1.53 g(產率：49%)。
(62b) (2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
使實施例62(62a)之(2R)-1-{[1-(3-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}丁烷-2-醇(1.85 g)溶解於二甲基亞碸(30 mL)中，加入第三丁醇鉀(1.97 g)，於室溫下攪拌40分鐘。向反應混合物依序加入飽和碳酸氫鈉水(25 mL)、水(25 mL)、及乙酸乙酯(50 mL)，加入二碳酸二第三丁酯(3.8 g)，於室溫下攪拌30分鐘。將反應液利用乙酸乙酯/正己烷進行稀釋，依序利用水洗淨3次，利用飽和鹽水洗淨1次後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1(V/V)]對所獲得之殘渣純化兩次。作為隨後溶出之化合物，獲得作為油狀物之標題化合物(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯1.21 g(產率：48%)。又，作為先前溶出之化合物，獲得作為油狀物之異構物之(2R,5R)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯990 mg(產率：39%)。
(62c) (2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽
向實施例62(62b)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯之甲醇(7 mL)溶液加入4 M 氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(7 mL)，並於室溫下攪拌90分鐘。將於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣利用二乙醚進行漿液洗淨，於50℃下在減壓下進行乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物1.07 g(產率：98%)。
(62d) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例7(7a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(1.00 g)之二氯甲烷(12 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.354 mL)，並於室溫下攪拌1小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(10 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(4 mL)、實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(653 mg)，並於80℃下攪拌2天，冷卻至室溫。向反應混合物加入二氯甲烷及水並攪拌後，通過相分離器(Biotage公司)分取有機層。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝3/1-1/1(V/V)]對所獲得之殘渣反覆純化兩次，藉此作為固體之標題化合物1.38 g(產率：96%)。
(62e) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例62(62d)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(1.38 g)、乙醇(10 mL)、及四氫呋喃(10 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(10 mL)，並於室溫下攪拌4小時。向反應液加入1 M鹽酸(10 mL)及二氯甲烷並攪拌後，通過相分離器(Biotage公司)分取有機層。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣加入正己烷/乙酸乙酯，進行超音波處理。濾取固體，於50℃下進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物1.25 g(產率：95%)。
(實施例63) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(63a) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使用實施例7(7b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(65 mg)及實施例61(61a)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(25 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物52 mg(產率：69%)。
(63b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例63(63a)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(52 mg)，藉由與實施例62(62e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物29.7 mg(產率：60%)。
(實施例64) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(64a) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例30(30f)之(3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(170 mg)之二氯甲烷(2 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0555 mL)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入二氯甲烷進行共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(4 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.525 mL)、實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(122 mg)，並於90℃下攪拌7小時，並於室溫下冷卻。向反應混合物加入二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水並攪拌後，通過相分離器(Biotage公司)分取有機層。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝4/1-1/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物219 mg(產率：93%)。
(64b) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例64(64a)之(3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(211 mg)，藉由與實施例62(62e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物188 mg(產率：93%)。
(實施例65) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(65a) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例4(4b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(154 mg)及實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(104 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物218 mg(產率：80%)。
(65b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例65(65a)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(218 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物185 mg(產率：89%)。
(實施例66) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(66a) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
向實施例4(4a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(144 mg)之二氯甲烷(2.0 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.0531 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。溶解於乙腈(3.9 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(0.510 mL)、實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(97.0 mg)，並於85℃下攪拌11小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水及飽和鹽水，將反應混合物利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50(V/V)]及矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣依序純化，獲得作為油狀物之標題化合物192 mg(產率：79%)。
(66b) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
向實施例66(66a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(192 mg)、乙醇(2.0 mL)、及四氫呋喃(2.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(2.0 mL)，於50℃下攪拌1.5小時，繼而於室溫下攪拌2.5小時。將反應液冷卻至室溫後，加入2 M鹽酸(1 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-85/15(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。進而利用乙酸乙酯/正己烷混合溶劑進行漿液純化，藉此獲得作為固體之標題化合物116 mg(產率：74%)。
(實施例67) (3R)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(67a) 4-溴-N,3,6-三甲基-2-硝基苯胺
使2,5-二甲基苯胺(25.1 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(207 mL)中後，在0℃下，歷時17分鐘分批添加N-溴代丁二醯亞胺(38.6 g)，並在0℃下攪拌15分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(690 mL)中，加入三乙胺(43.3 mL)後，在0℃下，歷時11分鐘滴加三氟乙酸酐(35.0 mL)，並在室溫下攪拌25分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用1 M鹽酸及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於濃硫酸(150 mL)中後，於冰鹽浴之冷卻下，歷時5分鐘滴加69%濃硝酸(13.6 mL)，並於室溫下攪拌45分鐘。將反應混合物加入至冰水中，濾取析出物後，利用水加以洗淨。使所獲得之固體溶解於氯仿中，加入飽和碳酸氫鈉水後，利用氯仿及甲醇之混合溶劑進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之殘渣加入第三丁基甲基醚及正己烷，進行超音波處理後，濾取固體。使60%氫化鈉(7.40 g)於N,N-二甲基甲醯胺(310 mL)中懸浮，並於0℃下歷時19分鐘分批添加先前反應中所獲得之固體後，於室溫下攪拌18分鐘。於0℃下，歷時4分鐘向反應混合物滴加碘甲烷(11.5 mL)，於室溫下攪拌50分鐘，於50℃下攪拌5分鐘，於室溫下攪拌80分鐘。於0℃下，將反應混合物加入至飽和氯化銨水溶液中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於乙醇(510 mL)中，加入5 M氫氧化鈉水溶液(154 mL)，進行20分鐘加熱回流。使反應混合物恢復至室溫，於減壓下濃縮後，加入水，利用氯仿及甲醇之混合溶劑進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之殘渣加入正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物24.1 g(產率：45%)。
(67b) 4-溴-N 1,3,6-三甲基苯-1,2-二胺
使實施例67(67a)之4-溴-N,3,6-三甲基-2-硝基苯胺(24.1 g)溶解於乙酸(280 mL)中，歷時9分鐘分批添加鋅粉末(30.4 g)，並於室溫下攪拌14分鐘。向反應混合物加入乙酸乙酯，利用矽藻土進行過濾而將不溶物去除。向濾液加入飽和鹽水及水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝90/10/5-50/50/5 (V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物16.5 g(產率：77%)。
(67c) 5-溴-1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑
使實施例67(67b)之4-溴-N 1,3,6-三甲基苯-1,2-二胺(16.5 g)溶解於二氯甲烷(144 mL)中後，利用冰鹽浴進行冷卻，歷時5分鐘滴加亞硝酸第三丁酯(10.4 mL)後，歷時7分鐘滴加42%四氟硼酸(23.0 mL)，於室溫下攪拌28分鐘。將反應混合物加入至飽和碳酸氫鈉水中，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物13.5 g(產率：78%)。
(67d) (2E)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯
使實施例67(67c)之5-溴-1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑(13.5 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(187 mL)中後，加入丙烯酸乙酯(61.2 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(48.9 mL)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(5.15 g)及三(鄰甲苯基)膦(6.85 g)，於氮氣氛圍下，在100℃下攪拌11小時。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用乙酸乙酯、甲醇及四氫呋喃之混合溶劑進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯/氯仿＝90/10/10-40/60/20(V/V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物6.10 g(產率：84%)。
(67e) 3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例67(67d)之(2E)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(6.10 g)及實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(11.6 g)，藉由與實施例1(1i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物6.89 g(產率：69%)。
(67f) 3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例67(67e)之3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(151 mg)及實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(93.9 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物182 mg(產率：85%)。
(67g) (3R)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯 (67h) (3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
將實施例67(67f)之3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(182 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝50/50(V/V)、溫度：40℃]，藉此獲得79.9 mg之作為第1波峰之(3R)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(產率：44%)。 同樣地，獲得79.7 mg之作為第2波峰之(3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(產率：44%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALPAK IG(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝50/50(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]；保持時間：8.813 min(第1波峰)、11.010 min(第2波峰)
(67i) (3R)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例67(67g)之(3R)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(79.9 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物54.3 mg(產率：71%)。
(實施例68) (3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例67(67h)之(3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(79.7 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物59.8 mg(產率：79%)。
(實施例69) (3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(69a) (3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例44(44c)之(3S)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(128 mg)及實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(83.6 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物156 mg(產率：71%)。
(69b) (3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例69(69a)之(3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(156 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物121 mg(產率：82%)。
(實施例70) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(70a) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使用實施例30(30g)之(3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(160 mg)及實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(115 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物211 mg(產率：95%)。
(70b) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例70(70a)之(3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(210 mg)，藉由與實施例62(62e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物185 mg(產率：92%)。
(實施例71) (3R *)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(71a) 3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯
於氮氣氛圍下，向雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(33.4 mg)、(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(20.0 mg)、及(2R,3R)-雙二苯基膦丁烷(20.0 mg)之混合物加入1,4-二㗁烷(5.00 mL)、及1 M氫氧化鉀水溶液(1.78 mL)，並於室溫下攪拌15分鐘，而製備觸媒溶液。繼而，於另一容器中準備實施例30(30d)之(2E)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(500 mg)、實施例3(3d)之[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲醇(735 mg)、1,4-二㗁烷(10.0 mL)及水(3.6 mL)之混合物，於氮氣氛圍下，在50℃下攪拌3分鐘，此時加入先前製備之觸媒溶液。將反應液於氮氣氛圍下，在50℃下加熱攪拌4.5小時。使反應液恢復至室溫，加入2 M鹽酸(0.9 mL)、飽和鹽水及水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠層析法[展開溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為非晶形之包含標題化合物之混合物943 mg(產率：90%)。
(71b) 3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例71(71a)之3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(475 mg)及實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(294 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物446 mg(產率：67%)。
(71c) (3R *)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯 (71d) (3S *)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
將實施例71(71b)之3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(446 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝90/10(V/V)、溫度：40℃]，藉此獲得198 mg之作為第1波峰之(3R *)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(產率：44%)。 同樣地，獲得196 mg之作為第2波峰之(3S *)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(產率：44%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALPAK IG(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝85/15(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]；保持時間：10.090 min(第1波峰)、11.303 min(第2波峰)
(71e) (3R *)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例71(71c)之(3R *)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(198 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物160 mg(產率：85%)。
(實施例72) (3S *)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例71(71d)之(3S *)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(196 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物134 mg(產率：72%)。
(實施例73) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5R)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(73a) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5R)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使用實施例61(61b)之(2R,5R)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(26 mg)及實施例61(61c)之3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(68 mg)，藉由與實施例61(61d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物64 mg(產率：81%)。
(73b) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5R)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例73(73a)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5R)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(64 mg)，藉由與實施例62(62e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物36.1 mg(產率：59%)。
(實施例74) (3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(74a) (3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯 (74b) (3R)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
向(2E)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(11.0 g)、及(1,5-環辛二烯)氯銠(I)(3.1 g)加入1,4-二㗁烷(200 mL)，進行氮氣置換，並於60℃下使之溶解。向其中加入實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(16.0 g)，繼而加入1 M氫氧化鉀水溶液(41.4 mL)，並於60℃下加熱攪拌5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝10/1-1/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得標題化合物之外消旋體。將其供於手性SFC[管柱：CHIRALPAK AD(30 mm I.D.×250 mm)、流動相：二氧化碳/甲醇(0.1%氨水)＝60/40(V/V)]，藉此獲得2.8 g之作為第1波峰之(3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(產率：16%)。 同樣地，獲得2.96 g之作為第2波峰之(3R)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(產率：16%)。 分析SFC條件[管柱：CHIRALPAK AD-3(4.6 mm I.D.×50 mm)、流動相：二氧化碳/甲醇(0.05%二乙胺)＝95/5-60/40(V/V)、流速：3 mL/min、溫度：35℃、波長：220 nm]；保持時間：1.823 min(第1波峰)、2.271 min(第2波峰)
(74c) (3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使用實施例74(74a)之(3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(150 mg)及實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(97 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物166 mg(產率：79%)。
(74d) (3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例74(74c)之(3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(166 mg)、乙醇(3 mL)、及四氫呋喃(3 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(3 mL)，並於40℃下攪拌1小時。向反應液加入1 M鹽酸(3 mL)及二氯甲烷並攪拌後，通過相分離器(Biotage公司)分取有機層。向於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得之殘渣加入乙酸乙酯，進行超音波處理。濾取固體，在50℃下進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物128 mg(產率：81%)。
(實施例75) (3R)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(75a) (3R)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使用實施例74(74b)之(3R)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(200 mg)及實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(123 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物194 mg(產率：69%)。
(75b) (3R)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例75(75a)之(3R)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(194 mg)，藉由與實施例62(62e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物193 mg(產率：定量)。
(實施例76) (3S)-3-(7-{[(2R,5R *)-2,5-二乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(76a) 1-(3-氟吡啶-2-基)丙烷-1-醇
於-70℃下，向3-氟吡啶-2-甲醛(7.4 g)之四氫呋喃(100 mL)溶液滴加3 M 乙基溴化鎂(40 mL)。將反應混合物於15℃下攪拌12小時後，加入水，利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝30/1-20/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物3.5 g(產率：38%)。
(76b) 1-(3-氟吡啶-2-基)丙烷-1-酮
使實施例76(76a)之1-(3-氟吡啶-2-基)丙烷-1-醇(4 g)溶解於二氯甲烷(80 mL)中，在40℃下加入二氧化錳(11.2 g)，通入氧氣三次後，在40℃下攪拌12小時。將反應混合物過濾，將所獲得之濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得作為油狀物之未純化之標題化合物3.8 g。
(76c) (2R)-1-{[1-(3-氟吡啶-2-基)丙基]胺基}丁烷-2-醇
於15℃下，向實施例76(76b)之1-(3-氟吡啶-2-基)丙烷-1-酮(3.8 g)之二氯乙烷(50 mL)溶液加入(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(3.8 g)及正鈦酸四異丙酯(7.60 mL)，並攪拌2小時。向反應混合物加入三乙醯氧基硼氫化鈉(8.6 g)，並於70℃下加熱攪拌12小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入氫氧化鈉(1 g)之水(50 mL)溶液，進而利用水(500 mL)進行稀釋，利用二氯甲烷萃取3次。將合併之有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥，過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝50/1-30/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物1 g(產率：18%)。
(76d) (2R,5R *)-2,5-二乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽 (76e) (2R,5S *)-2,5-二乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽
向實施例76(76c)之(2R)-1-{[1-(3-氟吡啶-2-基)丙基]胺基}丁烷-2-醇(0.8 g)之二甲基亞碸(8 mL)溶液加入第三丁醇鉀(800 mg)，並於90℃下加熱攪拌12小時，冷卻至室溫。將反應混合物利用水(100 mL)進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取2次。將合併之有機層利用飽和鹽水洗淨2次，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：二氯甲烷/甲醇＝50/1-30/1(V/V)]進行純化。將先前溶出之化合物供於製備型HPLC[管柱：Phenomenex Luna C18(30 mm I.D.×75 mm)、流動相：0.05%鹽酸/乙腈＝94/6-74/26(V/V)]，藉此獲得作為固體之實施例76(76d)之(2R,5R *)-2,5-二乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽131 mg(產率：13%)。 對於隨後溶出之化合物，亦同樣地，獲得作為固體之實施例76(76e)之(2R,5S *)-2,5-二乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽120 mg(產率：12%)。
(76f) (3S)-3-(7-{[(2R,5R *)-2,5-二乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例7(7a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(100 mg)及實施例76(76d)之(2R,5R *)-2,5-二乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(68 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物102 mg(產率：70%)。
(76g) (3S)-3-(7-{[(2R,5R *)-2,5-二乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例76(76f)之(3S)-3-(7-{[(2R,5R *)-2,5-二乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(102 mg)，藉由與實施例62(62e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物72.9 mg(產率：75%)。
(實施例77) (3S)-3-(7-{[(2R,5S *)-2,5-二乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(77a) (3S)-3-(7-{[(2R,5S *)-2,5-二乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例7(7a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(100 mg)及實施例76(76e)之(2R,5S *)-2,5-二乙基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(68 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物104 mg(產率：71%)。
(77b) (3S)-3-(7-{[(2R,5S *)-2,5-二乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例77(77a)之(3S)-3-(7-{[(2R,5S *)-2,5-二乙基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(104 mg)，藉由與實施例62(62e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物82.4 mg(產率：83%)。
(實施例78) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-乙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(78a) (2R)-1-{[1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}丁烷-2-醇
向實施例1(1a)之(2R)-1-胺基丁烷-2-醇(1.67 g)之二氯甲烷(30 mL)溶液加入1-(6-氯-3-氟-2-吡啶基)乙酮(1.00 g)、乙酸(1.65 mL)、及硫酸鈉(818 mg)，於室溫下攪拌2小時。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(4.88 g)，並於室溫下攪拌5天。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，將反應混合物利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物572 mg(產率：40%)。
(78b) (2R)-1-{[1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基](4-甲氧基苄基)胺基}丁烷-2-醇
向實施例78(78a)之(2R)-1-{[1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}丁烷-2-醇(572 mg)之二氯甲烷(25 mL)溶液加入對大茴香醛(0.423 mL)、乙酸(0.199 mL)，並於室溫下攪拌30分鐘。加入三乙醯氧基硼氫化鈉(737 mg)，並於室溫下攪拌3天。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-40/60(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物436 mg(產率：51%)。
(78c) (2R,5S *)-7-氯-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯 (78d) (2R,5R *)-7-氯-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯
於0℃下，向第三丁醇鉀(108 mg)之四氫呋喃(4 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(4 mL)溶液加入實施例78(78b)之(2R)-1-{[1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基](4-甲氧基苄基)胺基}丁烷-2-醇(322 mg)之四氫呋喃(2 mL)、N,N-二甲基甲醯胺(2 mL)溶液，並於0℃下攪拌1小時。向反應混合物加入飽和鹽水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10-85/15(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。作為先前溶出之化合物，獲得作為油狀物之實施例78(78c)之(2R,5S *)-7-氯-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯159 mg(產率：52%)。又，作為隨後溶出之化合物，獲得作為油狀物之實施例78(78d)之(2R,5R *)-7-氯-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯60 mg(產率：20%)。
(78e) (2R,5S *)-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇
向實施例78(78c)之(2R,5S *)-7-氯-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(156 mg)之1,4-二㗁烷(5 mL)溶液加入三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(21 mg)、5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(23 mg)、及氫氧化銫一水合物(227 mg)，於100℃下攪拌6小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入飽和鹽水及氯仿，進行超音波處理，進行矽藻土過濾而將不溶物去除。將濾液利用氯仿進行萃取，將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝20/80-0/100(V/V)、二氯甲烷/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為非晶形之標題化合物125 mg(產率：85%)。
(78f) (3R)-3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
向實施例7(7b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(100 mg)之二氯甲烷(3 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.035 mL)，於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為非晶形之未純化之標題化合物111 mg(產率：定量)。
(78g) (2R,5S *)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽
向實施例78(78e)之(2R,5S *)-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(30.0 mg)加入苯甲醚(0.100 mL)，加入三氟乙酸(1 mL)並使之溶解。於微波照射下，在120℃下攪拌30分鐘。恢復至室溫，加入甲苯，進行2次共沸而將溶劑蒸餾去除。加入乙酸乙酯(0.8 mL)並使之溶解，加入4 M鹽酸-乙酸乙酯溶液(0.3 mL)，並於室溫下攪拌5分鐘。對析出之無色固體進行濾取，利用二異丙醚進行洗淨，藉此獲得作為固體之標題化合物24 mg(產率：定量)。
(78h) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-乙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例78(78g)之(2R,5S *)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(24.0 mg)及實施例78(78f)之(3R)-3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(61 mg)之乙腈(3 mL)懸浮液加入N,N-二異丙基乙基胺(0.134 mL)，並於85℃下攪拌6小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，將反應混合物利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-0/100(V/V)、二氯甲烷/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物40 mg(產率：68%)。
(78i) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-乙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例78(78h)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-乙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(40.0 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物16 mg(產率：42%)。
(實施例79) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5R *)-2-乙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(79a) (2R,5R *)-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇
使用實施例78(78d)之(2R,5R *)-7-氯-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(92.0 mg)，藉由與實施例78(78e)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物19 mg(產率：22%)。
(79b) (2R,5R *)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽
向實施例79(79a)之(2R,5R *)-2-乙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(19.0 mg)之三氟乙酸(1 mL)溶液加入苯甲醚(0.063 mL)，於微波照射下，在120℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫，加入甲苯并共沸2次。使所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(0.8 mL)中，加入4 M氯化氫-乙酸乙酯溶液(0.3 mL)，並於室溫下攪拌5分鐘。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為固體之標題化合物15mg(產率：定量)。
(79c) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5R *)-2-乙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例79(79b)之(2R,5R *)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(15.0 mg)及實施例78(78f)之(3R)-3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(50 mg)之乙腈(3 mL)懸浮液加入N,N-二異丙基乙基胺(0.084 mL)，並於85℃下攪拌6小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-0/100(V/V)、二氯甲烷/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物40 mg(產率：68%)。
(79d) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5R *)-2-乙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例79(79c)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5R *)-2-乙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(24.0 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物14 mg(產率：61%)。
(實施例80) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-7-羥基-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(80a) (2R)-1-{(E)-[1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)亞乙基]胺基}丙烷-2-醇
使1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙酮(國際公開第2014/166906號)(12.5 g)及(2R)-1-胺基丙烷-2-醇(6.8 mL)溶解於氯仿(100 mL)中，加入硫酸鎂(86.0 g)。將反應混合物於60℃下加熱攪拌12小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入二氯甲烷(100 mL)並稀釋後，將不溶物進行過濾分離，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得作為油狀物之未純化之標題化合物16.61 g。
(80b) (2R)-1-{[1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}丙烷-2-醇
於20℃下，向實施例80(80a)之(2R)-1-{(E)-[1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)亞乙基]胺基}丙烷-2-醇(16.87 g)之甲醇(100 mL)溶液緩慢加入硼氫化鈉(3.58 g)，並於20℃下攪拌2小時。將反應混合物於10℃下減壓濃縮，向殘留有一部分溶劑之殘渣加入乙酸乙酯及水，利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用製備型HPLC[管柱：Phenomenex Luna C18(100 mm I.D.×250 mm)、流動相：0.225%甲酸水溶液/乙腈＝99/1-79/21(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物5 g(產率：29%)。
(80c) (2R)-7-氯-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯
向實施例80(80b)之(2R)-1-{[1-(6-氯-3-氟吡啶-2-基)乙基]胺基}丙烷-2-醇(5 g)之二甲基亞碸(180 mL)溶液加入第三丁醇鉀(1.0 M四氫呋喃溶液)(29 mL)，於氮氣氛圍下，在20℃下攪拌12小時。將反應混合物利用水(200 mL)進行稀釋，利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層利用飽和鹽水洗淨2次，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為油狀物之未純化之標題化合物4.57 g。
(80d) (2R,5S)-7-氯-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
向實施例80(80c)之(2R)-7-氯-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(4.07 g)之二氯甲烷(80 mL)溶液加入二碳酸二第三丁酯(6.25 g)及三乙胺(6.91 g)，於20℃下攪拌2小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：石油醚/乙酸乙酯＝100/0-5/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。作為隨後溶出之化合物，獲得作為油狀物之標題化合物(2R,5S)-7-氯-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯3.2 g(產率：53%)。又，作為先前溶出之化合物，獲得作為油狀物之異構物之(2R,5R)-7-氯-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯2 g(產率：33%)。
(80e) (2R,5S)-7-羥基-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯
向實施例80(80d)之(2R,5S)-7-氯-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(3.6 g)之1,4-二㗁烷(50 mL)溶液加入5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(612 mg)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(468 mg)及氫氧化銫一水合物(5.2 g)，於氮氣氛圍下，在100℃下攪拌12小時。向反應混合物加入水，加入4 M鹽酸進行中和後，將反應混合物利用乙酸乙酯萃取3次。將合併之有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用製備型HPLC[管柱：Phenomenex Luna C18(70 mm I.D.×250 mm)、流動相：0.225%甲酸水溶液/乙腈＝72/28-42/58(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.4 g(產率：41%)。
(80f) (2R,5S)-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽
使實施例80(80e)之(2R,5S)-7-羥基-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-羧酸第三丁酯(1.4 g)溶解於二氯甲烷(30 mL)中，加入4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(10 mL)並於20℃下攪拌12小時後，於減壓下將溶劑蒸餾去除並進行乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物1.09 g(產率：99%)。
(80g) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-7-羥基-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使用實施例7(7a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(120 mg)及實施例80(80f)之(2R,5S)-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(80 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物151 mg(產率：88%)。
(80h) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-7-羥基-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例80(80g)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-7-羥基-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(151 mg)，藉由與實施例62(62e)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物118 mg(產率：82%)。
(實施例81) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-乙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(81a) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯
使雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(300 mg)及(2S,3S)-(-)-雙(二苯基膦)丁烷(346 mg)溶解於1,4-二㗁烷(5 mL)與水(1 mL)之混合溶劑中，並攪拌5分鐘。於室溫下，將其加入至另外製備之實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(7.1 g)、(2E)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(4.0 g)之1,4-二㗁烷(60 mL)、及水(10 mL)之混合溶液中，加入1 M氫氧化鉀水溶液(16 mL)後，升溫至50℃，並加熱攪拌2小時。使反應液恢復至室溫，加入氯化銨水溶液、及乙酸乙酯並進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：己烷/乙酸乙酯＝1/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，獲得作為固體之標題化合物之兩鏡像異構物混合物6.1 g(產率：91%)。將其供於手性HPLC[管柱：CHIRALCEL OZ-H(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)]，藉此獲得4.0 g之作為第1波峰之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(產率：66%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALCEL OZ-H(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]；保持時間：10.10 min(第1波峰)
(81b) (3R)-3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯
向實施例81(81a)之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(80.0 mg)之二氯甲烷(2 mL)溶液加入亞硫醯氯(0.028 mL)，並於室溫下攪拌2小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為油狀物之標題化合物111 mg(產率：定量)。
(81c) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-乙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例78(78g)之(2R,5S *)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(44.0 mg)及實施例81(81b)之(3R)-3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(85 mg)之乙腈(3 mL)懸浮液加入N,N-二異丙基乙基胺(0.246 mL)，於85℃下攪拌6小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-0/100(V/V)、二氯甲烷/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物89 mg(產率：82%)。
(81d) (3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-乙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例81(81c)之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-乙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(89.0 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物46 mg(產率：54%)。
(實施例82) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-7-羥基-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(82a) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-7-羥基-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
向實施例80(80f)之(2R,5S)-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(50.0 mg)及實施例78(78f)之(3R)-3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(101 mg)之乙腈(3 mL)懸浮液加入N,N-二異丙基乙基胺(0.297 mL)，於85℃下攪拌12小時，冷卻至室溫。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。於減壓下將溶劑蒸餾去除而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝60/40-0/100(V/V)、二氯甲烷/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物96 mg(產率：76%)。
(82b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-7-羥基-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例82(82a)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-7-羥基-2,5-二甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(96.0 mg)，藉由與實施例54(54i)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物86 mg(產率：94%)。
(實施例83) (3R)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(83a) 2-[(2R)-2-環丙基-2-羥基乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
使2-(2-環丙基-2-側氧基乙基)-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(Angew. Chem. Int. Ed. (2020), 59(34), 14265-14269)(10.0 g)於四氫呋喃(87 mL)中懸浮，於氮氣氛圍下，在室溫下歷時14分鐘滴加(-)-B-二異松蒎基氯硼烷(1.7 M 正己烷溶液)(77 mL)，於室溫下攪拌37小時。向反應混合物加入2 M鹽酸，並於室溫下攪拌20分鐘後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。利用乙酸乙酯(3.6V/W)及正己烷(2.0V/W)之混合溶劑使所獲得之殘渣再結晶，藉此獲得作為固體之標題化合物4.79 g(產率：48%)。
(83b) 2-[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮
使實施例83(83a)之2-[(2R)-2-環丙基-2-羥基乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(4.79 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(69 mL)中，加入咪唑(2.82 g)及第三丁基二甲基氯矽烷(4.69 g)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入咪唑(2.82 g)及第三丁基二甲基氯矽烷(4.69 g)，並於室溫下攪拌30分鐘後，進而加入咪唑(705 mg)及第三丁基二甲基氯矽烷(1.56 g)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物9.38 g(產率：定量)。
(83c) (2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基乙烷胺
使實施例83(83b)之2-[(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基乙基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(9.38 g)溶解於乙醇(130 mL)中，加入肼一水合物(6.0 mL)，並於80℃下攪拌1.5小時。使反應混合物恢復至室溫，將不溶物進行過濾分離後，利用乙酸乙酯加以洗淨。向濾液加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用DIOL矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物3.90 g(產率：85%)。
(83d) (2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基-N-(4-甲氧基苄基)乙烷胺
使實施例83(83c)之(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基乙烷胺(3.55 g)及4-甲氧基苯甲醛(1.85 mL)溶解於二氯甲烷(64 mL)中，加入無水硫酸鎂(3.86 g)及乙酸(0.18 mL)，並於室溫下攪拌1小時後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(6.80 g)，並於室溫下攪拌15小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物4.55 g(產率：89%)。
(83e) 甲磺酸1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酯
使1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙醇(國際公開第2012/139425號)(3.08 g)溶解於二氯甲烷(55 mL)中，加入三乙胺(3.90 mL)後，於0℃下加入甲磺醯氯(1.63 mL)，在0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。合併有機層，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為油狀物之標題化合物4.54 g(產率：定量)。
(83f) (2R)-N-[1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基]-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基-N-(4-甲氧基苄基)乙烷胺
使實施例83(83d)之(2R)-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基-N-(4-甲氧基苄基)乙烷胺(4.87 g)及實施例83(83e)之甲磺酸1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酯(4.75 g)溶解於乙腈(48 mL)中，加入N,N-二異丙基乙基胺(5.05 mL)，進行38小時加熱回流。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-92/8(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物5.89 g(產率：76%)。
(83g) (1R)-2-{[1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基](4-甲氧基苄基)胺基}-1-環丙基乙醇
使實施例83(83f)之(2R)-N-[1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基]-2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-環丙基-N-(4-甲氧基苄基)乙烷胺(5.89 g)溶解於四氫呋喃(22 mL)中，加入四丁基氟化銨(1 M四氫呋喃溶液)(22 mL)，並於40℃下攪拌14小時。使反應混合物恢復至室溫，加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物4.18 g(產率：83%)。
(83h) (2R,5S *)-7-溴-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯 (83i) (2R,5R *)-7-溴-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯
使60%氫化鈉(1.10 g)於N,N-二甲基甲醯胺(65 mL)中懸浮，在氬氣氛圍下，在60℃下歷時40分鐘滴加實施例83(83g)之(1R)-2-{[1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基](4-甲氧基苄基)胺基}-1-環丙基乙醇(4.18 g)之四氫呋喃(65 mL)溶液，在60℃下攪拌2小時。向反應混合物加入60%氫化鈉(733 mg)，於60℃下攪拌1小時後，加入60%氫化鈉(183 mg)，在60℃下進而攪拌1小時。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-85/15(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，獲得先前溶出之化合物即作為油狀物之實施例83(83i)之(2R,5R *)-7-溴-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯1.36 g(產率：37%)。又，獲得隨後溶出之化合物即作為油狀物之實施例83(83h)之(2R,5S *)-7-溴-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯792 mg(產率：21%)。
(83j) (2R,5S *)-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇
使實施例83(83h)之(2R,5S *)-7-溴-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(790 mg)溶解於1,4-二㗁烷(14 mL)中，加入氫氧化銫一水合物(987 mg)、5-(二-第三丁基膦)-1',3',5'-三苯基-1'H-1,4'-聯吡唑(99 mg)及雙(二亞苄基丙酮)鈀(0)(56 mg)，並於氮氣氛圍下，於100℃下攪拌4小時。使反應混合物恢復至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物493 mg(產率：74%)。
(83k) (2R,5S *)-2-環丙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽
使實施例83(83j)之(2R,5S *)-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(490 mg)溶解於三氟乙酸(14 mL)中，加入苯甲醚(1.6 mL)，並加熱回流18小時。使反應混合物恢復至室溫，加入甲苯並共沸。使所獲得之殘渣溶解於乙酸乙酯(14 mL)中，加入1 M氯化氫-乙酸乙酯溶液(4.3 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。濾取固體，藉此獲得作為固體之包含標題化合物之混合物402 mg。
(83l) (3R)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使實施例7(7b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(369 mg)溶解於二氯甲烷(3.6 mL)中，加入二甲基亞碸(0.32 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.47 mL)後，在0℃下加入三氧化硫-吡啶錯合物(430 mg)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得殘渣504 mg。使所獲得之殘渣(252 mg)溶解於二氯甲烷(1.8 mL)中，加入實施例83(83k)之(2R,5S *)-2-環丙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(139 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.094mL)、乙酸2滴及無水硫酸鎂(108 mg)，於室溫下攪拌20分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(238 mg)，並於室溫下攪拌64.5小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物223 mg(產率：71%)。
(83m) (3R)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例83(83l)之(3R)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(220 mg)，藉由與實施例2(2c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物108 mg(產率：86%)。
(實施例84) (3R)-3-(7-{[(2R,5R *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(84a) (2R,5R *)-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇
使用實施例83(83i)之(2R,5R *)-7-溴-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯(1.30 g)，藉由與實施例83(83j)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物922 mg(產率：84%)。
(84b) (2R,5R *)-2-環丙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽
使用實施例84(84a)之(2R,5R *)-2-環丙基-4-(4-甲氧基苄基)-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇(920 mg)，藉由與實施例83(83k)相同之方法，獲得作為固體之包含標題化合物之混合物801 mg。
(84c) (3R)-3-(7-{[(2R,5R *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例84(84b)之(2R,5R *)-2-環丙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(139 mg)，藉由與實施例83(83l)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物202 mg(產率：49%)。
(84d) (3R)-3-(7-{[(2R,5R *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使實施例84(84c)之(3R)-3-(7-{[(2R,5R *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(200 mg)溶解於四氫呋喃(1.3 mL)及甲醇(0.65 mL)之混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.65 mL)，並於40℃下攪拌4.5小時。向反應混合物加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.65 mL)，於40℃攪拌1.5小時，於60℃下攪拌1小時。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用二乙醚加以洗淨後，向水層加入1 M鹽酸，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向所獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物137 mg(產率：73%)。
(實施例85) (3R)-3-(7-{[(2R,5R *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
(85a) (3R)-3-(7-{[(2R,5R *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯
使實施例81(81a)之(3R)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(369 mg)溶解於二氯甲烷(3.6 mL)中，加入二甲基亞碸(0.32 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(0.47 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(430 mg)，並於室溫下攪拌1.5小時。向反應液加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得殘渣447 mg。使所獲得之殘渣(211 mg)溶解於二氯甲烷(1.8 mL)中，加入實施例84(84b)之(2R,5R *)-2-環丙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(131 mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.089 mL)、乙酸2滴及無水硫酸鎂(102 mg)，並於室溫下攪拌30分鐘後，加入三乙醯氧基硼氫化鈉(225 mg)，並於35℃下攪拌2小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取後，利用飽和鹽水進行洗淨。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)、氯仿/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物145 mg(產率：56%)。
(85b) (3R)-3-(7-{[(2R,5R *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
使用實施例85(85a)之(3R)-3-(7-{[(2R,5R *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(143 mg)，藉由與實施例1(1k)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物122 mg(產率：89%)。
(實施例86) (3R)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
(86a) (3R)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯
使用實施例83(83k)之(2R,5S *)-2-環丙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-7-醇鹽酸鹽(131 mg)，藉由與實施例85(85a)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物172 mg(產率：66%)。
(86b) (3R)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸
使用實施例86(86a)之(3R)-3-(7-{[(2R,5S *)-2-環丙基-7-羥基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(3,7-二甲基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-6-基)丙酸乙酯(170 mg)，藉由與實施例1(1k)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物111 mg(產率：69%)。
(實施例87) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(5'S *)-7'-羥基-5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(87a) 1-{[雙(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環丙醇
使甘胺酸乙酯鹽酸鹽(64.1 g)於乙腈(920 mL)中懸浮，加入碳酸鉀(191 g)、4-甲氧基苄基氯(125 mL)及碘化鈉(6.88 g)，並於50℃下攪拌4小時。使反應混合物恢復至室溫，將不溶物過濾分離，利用乙酸乙酯洗淨後，將濾液於減壓下進行濃縮，獲得殘渣158.8 g。使所獲得之殘渣91.7 g溶解於四氫呋喃(370 mL)中，於氮氣氛圍下，加入正鈦酸四異丙酯(19.0 mL)後，於0℃下歷時50分鐘滴加乙基溴化鎂(1 M四氫呋喃溶液)(800 mL)，於室溫下攪拌35分鐘。向反應混合物加入飽和氯化銨水溶液，利用矽藻土進行過濾而將不溶物去除後，利用飽和氯化銨水溶液、水及乙酸乙酯依序洗淨。向濾液加入飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物70.2 g(產率：81%)。
(87b) 1-{[(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環丙醇
使20%氫氧化鈀-活性碳(3.5 g)於少量之乙酸乙酯中懸浮，加入實施例87(87a)之1-{[雙(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環丙醇(69.5 g)之甲醇(1.9 L)溶液及乙酸(210 mL)，於室溫、常壓下進行40分鐘接觸氫化，於50℃、常壓下進行105分鐘接觸氫化。使反應混合物恢復至室溫，加入矽藻土進行過濾，去除不溶物後，利用乙酸乙酯洗淨。將濾液於減壓下進行濃縮，加入甲苯進行共沸。利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物42.0 g(產率：76%)。
(87c) 1-({[1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基](4-甲氧基苄基)胺基}甲基)環丙醇
使1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙醇(國際公開第2012/139425號)(1.35 g)溶解於二氯甲烷(25 mL)中，加入三乙胺(1.71 mL)，於0℃下滴加甲磺醯氯(0.71 mL)，於0℃下攪拌15分鐘。向反應液加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於乙腈(31 mL)中，加入實施例87(87b)之1-{[(4-甲氧基苄基)胺基]甲基}環丙醇(1.59 g)、及碳酸鉀(2.13 g)，於50℃下攪拌17小時。使反應混合物恢復至室溫後，加入乙酸乙酯，將不溶物進行過濾分離。將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物338 mg(產率：13%)。
(87d) 7'-溴-4'-(4-甲氧基苄基)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]
使60%氫化鈉(900 mg)於N,N-二甲基甲醯胺(53 mL)中懸浮，於氬氣氛圍下，在60℃下歷時15分鐘滴加實施例87(87c)之1-({[1-(6-溴-3-氟吡啶-2-基)乙基](4-甲氧基苄基)胺基}甲基)環丙醇(3.24 g)之四氫呋喃(43 mL)溶液，在60℃下攪拌30分鐘。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物2.64 g(產率：90%)。
(87e) 4'-(4-甲氧基苄基)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇
使用實施例87(87d)之7'-溴-4'-(4-甲氧基苄基)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯](2.54 g)，藉由與實施例83(83j)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物1.70 g(產率：80%)。
(87f) (5'S *)-4'-(4-甲氧基苄基)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇 (87g) (5'R *)-4'-(4-甲氧基苄基)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇
將實施例87(87e)之4'-(4-甲氧基苄基)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇(1.5 g)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IF(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)]，藉此獲得683 mg之作為第1波峰之(5'S *)-4'-(4-甲氧基苄基)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇(產率：46%)。 同樣地，獲得709 mg之作為第2波峰之(5'R *)-4'-(4-甲氧基苄基)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇(產率：47%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALPAK IF(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/乙醇＝70/30(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]；保持時間：5.910 min(第1波峰)、8.600 min(第2波峰)
(87h) (5'S *)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇
將實施例87(87f)之(5'S *)-4'-(4-甲氧基苄基)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇(683 mg)、三氟乙酸(10 mL)及苯甲醚(2 mL)之混合物於90℃下攪拌5個半小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物316 mg(產率：73%)。
(87i) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(5'S *)-7'-羥基-5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使用實施例7(7b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(540 mg)及實施例87(87h)之(5'S *)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇(226 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物477 mg(產率：73%)。
(87j) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(5'S *)-7'-羥基-5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
向實施例87(87i)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(5'S *)-7'-羥基-5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(477 mg)之乙醇(10 mL)溶液加入1 M氫氧化鈉水溶液(2.39 mL)，於60℃下攪拌3小時。向反應混合物加入1 M鹽酸(2.39 mL)及水，於減壓下將溶劑蒸餾去除，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向溶出之化合物加入乙酸乙酯、正己烷，進行超音波處理。濾取固體並進行真空乾燥，藉此獲得作為固體之標題化合物344 mg(產率：76%)。
(實施例88) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(5'R *)-7'-羥基-5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(88a) (5'R *)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇
將實施例87(87g)之(5'R *)-4'-(4-甲氧基苄基)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇(709 mg)、三氟乙酸(10 mL)及苯甲醚(2 mL)之混合物於90℃下攪拌10小時。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入甲苯進行共沸。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝100/0-90/10(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物424 mg(產率：95%)。
(88b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(5'R *)-7'-羥基-5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯
使用實施例7(7b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(348 mg)及實施例88(88a)之(5'R *)-5'-甲基-4',5'-二氫-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-7'-醇(146 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物306 mg(產率：72%)。
(88c) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(5'R *)-7'-羥基-5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例88(88b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(5'R *)-7'-羥基-5'-甲基-3'H-螺[環丙烷-1,2'-吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯]-4'(5'H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸乙酯(306 mg)，藉由與實施例87(87j)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物169 mg(產率：58%)。
(實施例89) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸
(89a) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯
使用實施例38(38e)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(48.4 mg)及實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(31.2 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物50.9 mg(產率：78%)。
(89b) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸
對於實施例89(89a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-2,2-二甲基丙酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(50.0 mg)與N,N-二甲基甲醯胺(1.50 mL)之混合物，加入四丁基氟化銨(1 M 四氫呋喃溶液)(0.0770 mL)，於40℃下攪拌8小時。向反應液追加四丁基氟化銨(1 M 四氫呋喃溶液)(0.0210 mL)，於40℃下攪拌0.5小時後，於室溫下靜置整夜。向反應液加入1 M 檸檬酸水溶液及飽和鹽水並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物32.4 mg(產率：76%)。
(實施例90) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(4-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1H-吲哚-6-基)丙酸
(90a) 4-(羥甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
使6-溴-4-(羥甲基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(Journal of Medicinal Chemistry (2013), 56(11), 4465-4481)(3.81 g)溶解於1,4-二㗁烷(58 mL)中，加入雙(頻哪醇基)二硼(4.45 g)、乙酸鉀(2.29 g)、及[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷加成物(0.477 g)，於氮氣氛圍下，在70℃下攪拌4小時。將反應液利用二氯甲烷稀釋後，將不溶物進行過濾分離，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝97/3-82/18(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.64 g(產率：38%)。
(90b) 6-[1-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-4-(羥甲基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
使(2E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(0.400 g)及實施例90(90a)之4-(羥甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(1.28 g)溶解於1,4-二㗁烷(2.96 mL)與水(0.785 mL)之混合溶劑中，加入三乙胺(0.369 mL)、及(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(80 mg)，並於80℃加熱攪拌4小時。使反應混合物恢復至室溫，加入飽和氯化銨水溶液，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物677 mg(產率：84%)。
(90c) 6-[1-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-4-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
使實施例90(90b)之6-[1-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-4-(羥甲基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(150 mg)及(4R)-4-甲基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(國際公開第2015/092713號)(100 mg)溶解於甲苯(2.4 mL)中，於氮氣氛圍下，加入1,1'-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)(160 mg)，繼而加入三正丁基膦(0.29 mL)、及四氫呋喃(2.4 mL)，並於室溫下攪拌12小時。將反應混合物利用二氯甲烷稀釋後，將不溶物進行過濾分離，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝9/1-1/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物170 mg(產率：53%)。
(90d) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(4-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1H-吲哚-6-基)丙酸乙酯
使實施例90(90c)之6-[1-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-4-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(170 mg)溶解於1,4-二㗁烷(2 mL)中，加入4 M氯化氫-1,4-二㗁烷溶液(2 mL)，於室溫下攪拌16小時。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用二氯甲烷進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用NH矽膠管柱層析法[溶出溶劑：乙酸乙酯/甲醇＝10/0-9/1(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物103 mg(產率：71%)。
(90e) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(4-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1H-吲哚-6-基)丙酸
使用實施例90(90d)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(4-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1H-吲哚-6-基)丙酸乙酯(103 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物80 mg(產率：82%)。
(實施例91) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(91a) (5-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)甲醇
於0℃下，向5-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸(5.20 g)之四氫呋喃(50 mL)溶液加入硼烷-四氫呋喃(0.9 M四氫呋喃溶液)(28 mL)，並於0℃下攪拌3小時。於0℃下，向反應混合物加入甲醇，恢復至室溫。於減壓下將溶劑蒸餾去除，向所獲得之殘渣中加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，藉此獲得作為固體之標題化合物4.83 g(產率：99%)。
(91b) [5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]甲醇
使用實施例91(91a)之(5-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基)甲醇(4.83 g)，藉由與實施例1(1h)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物5.64 g(產率：97%)。
(91c) 3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]丙酸乙酯
使用實施例91(91b)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]甲醇(5.64 g)及(2E)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(2.00 g)，藉由與實施例90(90b)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物1.51 g(產率：47%)。
(91d) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使實施例91(91c)之3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]丙酸乙酯(90 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(60 mg)溶解於甲苯(1.1 mL)中，於氮氣氛圍下，加入1,1'-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)(78 mg)，繼而加入三正丁基膦(0.14 mL)、及四氫呋喃(1.1 mL)，於室溫下攪拌3小時。將反應液利用二氯甲烷稀釋後，將不溶物進行過濾分離，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝1/1-2/8(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物150 mg(產率：定量)。
(91e) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例91(91d)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(150 mg)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物70 mg(產率：49%)。
(實施例92) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-基)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(92a) 5-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯
向5-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸(5.28 g)之N,N-二甲基甲醯胺(45.0 mL)溶液加入碳酸鉀(4.51 g)及碘甲烷(1.6 mL)，於100℃下攪拌1.5小時。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為固體之標題化合物5.61 g(產率：定量)。
(92b) (5-溴-1-苯并呋喃-7-基)甲醇
使實施例92(92a)之5-溴-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-羧酸甲酯(5.08 g)溶解於四氯化碳(150 mL)中，加入N-溴代丁二醯亞胺(3.52 g)及2,2'-偶氮二異丁腈(325 mg)，進行90分鐘加熱回流。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用氯仿進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於二氯甲烷(80 mL)中，滴加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-7-十一烯(5.9 mL)後，於室溫下攪拌14小時。向反應混合物加入水，將水層利用氯仿進行萃取。將有機層利用1 M鹽酸及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。使所獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(80 mL)中，在0℃下，加入氫化鋁鋰(750 mg)，於0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物依序加入水(0.8 mL)、1 M氫氧化鈉水溶液(0.8 mL)、水(2.4 mL)，於室溫下攪拌25分鐘。將反應混合物利用矽藻土進行過濾而將不溶物去除後，將濾液利用無水硫酸鈉進行乾燥，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-50/50(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物4.12 g(產率：92%)。
(92c) [5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并呋喃-7-基]甲醇
使用實施例92(92b)之(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)甲醇(4.12 g)，藉由與實施例1(1h)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物4.91 g(產率：99%)。
(92d) 3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并呋喃-5-基]丙酸乙酯
使用實施例92(92c)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并呋喃-7-基]甲醇(0.82 g)及(2E)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(736 mg)，藉由與實施例95(95a)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物550 mg(產率：44%)。
(92e) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-基)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使實施例92(92d)之3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并呋喃-5-基]丙酸乙酯(100 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(76 mg)溶解於四氫呋喃(1 mL)中，加入三正丁基膦(0.090 mL)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(92 mg)，於室溫下攪拌18小時。將反應混合物於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝80/20-30/70(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。使所獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(1.9 mL)及甲醇(0.62 mL)之混合溶劑中，加入1 M氫氧化鋰水溶液(0.62 mL)，並於室溫下攪拌20小時。向反應混合物加入2 M鹽酸(6 mL)，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水進行洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-97/3(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。向所獲得之殘渣加入乙酸乙酯及正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物81 mg(產率：53%)。
(實施例93) (3S *)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-羥基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(93a) 5-溴-2-甲醯胺-4-甲基苯甲酸乙酯
向甲酸(15.5 mL)加入乙酸酐(13.8 mL)，於室溫下攪拌15分鐘後，加入2-胺基-5-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(國際公開第2015/060373號)(30.2 g)之二氯甲烷(235 mL)溶液，於室溫下攪拌40分鐘。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，而獲得作為固體之標題化合物29.9 g(產率：89%)。
(93b) 5-溴-2-甲醯胺-4-甲基-3-硝基苯甲酸乙酯
於0℃下，向發煙硝酸(104 mL)分批添加實施例93(93a)之5-溴-2-甲醯胺-4-甲基苯甲酸乙酯(29.9 g)，並於0℃下攪拌20分鐘。將反應混合物加入至冰水中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，藉此獲得作為固體之標題化合物35.1 g(產率：定量)。
(93c) [5-溴-4-甲基-2-(甲基胺基)-3-硝基苯基]甲醇
使實施例93(93b)之5-溴-2-甲醯胺-4-甲基-3-硝基苯甲酸乙酯(35.1 g)溶解於四氫呋喃(260 mL)中，在0℃下滴加硼烷-二甲基硫醚錯合物(29.6 mL)，於0℃下攪拌14小時。將反應混合物加入至冰水中，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-80/20(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物17.8 g(產率：51%)。
(93d) [3-胺基-5-溴-4-甲基-2-(甲基胺基)苯基]甲醇
使實施例93(93c)之[5-溴-4-甲基-2-(甲基胺基)-3-硝基苯基]甲醇(17.8 g)溶解於甲醇(265 mL)中，加入鋨-活性碳(661 mg)之甲苯懸浮液，於0℃下加入肼一水合物(66 mL)，進行13.5小時加熱回流。使反應混合物恢復至室溫，追加鋨-活性碳(661 mg)之甲苯懸浮液及肼一水合物(66 mL)，進行2小時加熱回流。向反應混合物加入矽藻土，利用矽藻土進行過濾而將不溶物去除後，利用乙酸乙酯洗淨。向濾液加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，獲得作為固體之標題化合物11.7 g(產率：90%)。
(93e) (5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-7-基)甲醇
使實施例93(93d)之[3-胺基-5-溴-4-甲基-2-(甲基胺基)苯基]甲醇(11.7 g)溶解於二氯甲烷(240 mL)中，在0℃下加入42%四氟硼酸(11.4 mL)後，滴加亞硝酸第三丁酯(6.29 mL)，並於0℃下攪拌30分鐘。於減壓下將反應混合物濃縮至約一半，濾取不溶物後，利用水洗淨，獲得固體及濾液。使所獲得之固體溶解於乙酸乙酯中，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，獲得作為固體之標題化合物9.4 g。又，將濾液利用氯仿進行萃取。將有機層利用水洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之殘渣加入氯仿，濾取固體，與先前獲得之標題化合物9.4 g合併，獲得作為固體之標題化合物10.6 g(產率：87%)。
(93f) 5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-7-甲醛
使實施例93(93e)之(5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-7-基)甲醇(5.0 g)溶解於二甲基亞碸(13.9 mL)中，加入二氯甲烷(100 mL)、N,N-二異丙基乙基胺(17.3 mL)及三氧化硫-吡啶錯合物(17.3 g)，並於室溫下攪拌30分鐘。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水、1 M鹽酸及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除，獲得作為固體之標題化合物4.8 g(產率：97%)。
(93g) 5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-7-醇
使實施例93(93f)之5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-7-甲醛(4.8 g)溶解於二氯甲烷(189 mL)中，加入3-氯過苯甲酸(10.0 g)，於室溫下攪拌15小時。向反應混合物加入乙酸乙酯，利用飽和碳酸氫鈉水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之殘渣加入氯仿，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物1.67 g(產率：37%)。
(93h) 7-(苄氧基)-5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并三唑
使實施例93(93g)之5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-7-醇(1.67 g)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)中，加入碳酸鉀(2.86 g)及苄基溴(1.24 mL)，於室溫下攪拌1小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取，利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。向所獲得之殘渣加入正己烷，進行超音波處理。濾取固體，藉此獲得作為固體之標題化合物2.11 g(產率：定量)。
(93i) (2E)-3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸第三丁酯
使用實施例93(93h)之7-(苄氧基)-5-溴-1,4-二甲基-1H-苯并三唑(2.11 g)及丙烯酸第三丁酯(10.0 mL)，藉由與實施例6(6c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物2.56 g(產率：98%)。
(93j) 3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸第三丁酯
使實施例93(93i)之(2E)-3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸第三丁酯(1.27 g)溶解於1,4-二㗁烷(22 mL)中，加入實施例1(1h)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并噻吩-7-基]甲醇(1.10 g)、水(11 mL)及三乙胺(0.93 mL)，並於90℃下攪拌5分鐘。繼而，加入(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(83 mg)，於90℃下攪拌35分鐘後，追加(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(42 mg)，於90℃下攪拌25分鐘。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物1.14 g(產率：52%)。
(93k) 3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸第三丁酯
使實施例93(93j)之3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸第三丁酯(1.44 g)溶解於二氯甲烷(6 mL)中，加入亞硫醯氯(0.32 mL)，於室溫下攪拌30分鐘。於減壓下將溶劑蒸餾去除，加入氯仿進行共沸。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物720 mg(產率：58%)。
(93l) 3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸第三丁酯
使實施例93(93k)之3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(氯甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸第三丁酯(720 mg)溶解於乙腈(6 mL)中，加入實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(340 mg)及N,N-二異丙基乙基胺(1.13 mL)，並於90℃下攪拌6小時後，追加實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(34 mg)，於90℃下進而攪拌19小時。使反應混合物恢復至室溫，加入乙酸乙酯，利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝100/0-75/25(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為固體之標題化合物884 mg(產率：89%)。
(93m) (3S *)-3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸第三丁酯 (93n) (3R *)-3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸第三丁酯
將實施例93(93l)之3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸第三丁酯(757 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝50/50(V/V)、溫度：40℃]，藉此獲得366 mg之作為第1波峰之(3S *)-3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸第三丁酯(產率：48%)。 同樣地，獲得342 mg之作為第2波峰之(3R *)-3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸第三丁酯(產率：45%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALPAK IG (4.6 mm I.D.× 250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝50/50(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]；保持時間：7.063 min(第1波峰)、11.193 min(第2波峰)
(93o) (3S *)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-羥基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例93(93m)之(3S *)-3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸第三丁酯(150 mg)與二氯甲烷(2.5 mL)之混合物加入三溴化硼(約1 M 二氯甲烷溶液)(1.00 mL)，並於室溫下攪拌20分鐘。向反應液加入水並攪拌後，利用乙酸乙酯/甲醇＝19/1(V/V)進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝100/0-95/5(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。進而利用乙酸乙酯進行漿液純化，藉此獲得作為固體之標題化合物59.1 mg(產率：50%)。
(實施例94) (3R *)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-羥基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例93(93n)之(3R *)-3-[7-(苄氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸第三丁酯(150 mg)，藉由與實施例93(93o)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物73.6 mg(產率：61%)。
(實施例95) 3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(95a) 3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯
使實施例3(3d)之[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲醇(302 mg)及(2E)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(國際公開第2015/092713號)(295 mg)溶解於1,4-二㗁烷(5.0 mL)中，加入三乙胺(0.31 mL)及水(2.5 mL)，於90℃下攪拌10分鐘。繼而，加入(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(27 mg)，於90℃下攪拌20分鐘。使反應混合物恢復至室溫，加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物0.32 g(產率：58%)。
(95b) 3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例95(95a)之3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(149 mg)、及(4R)-4-甲基-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(國際公開第2015/092713號)(75.7 mg)，藉由與實施例2(2b)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物191 mg(產率：定量)。
(95c) 3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例95(95b)之3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-4-甲基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-5,1,2-苯并氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(191 mg)，藉由與實施例1(1k)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物99 mg(產率：58%)。
(實施例96) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(96a) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯 (96b) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯
將實施例71(71a)之3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(426 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG (20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝70/30(V/V)、溫度：40℃]，藉此獲得157 mg之作為第1波峰之(3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(產率：37%)。 同樣地，獲得167 mg之作為第2波峰之(3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(產率：39%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALPAK IG(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝70/30(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]；保持時間：10.233 min(第1波峰)、12.433 min(第2波峰)
(96c) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例96(96a)之(3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(157 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(116 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物235 mg(產率：95%)。
(96d) (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
向實施例96(96c)之(3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(235 mg)、乙醇(3.0 mL)、及四氫呋喃(2.0 mL)之混合物加入1 M氫氧化鈉水溶液(2.00 mL)，於室溫下6小時攪拌。向反應液加入2 M鹽酸(1.00 mL)並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，向所獲得之殘渣再次加入乙醇(3.0 mL)、四氫呋喃(2.0 mL)及2 M氫氧化鈉水溶液(2.00 mL)，於室溫下攪拌3小時。向反應液加入2 M鹽酸(2.00 mL)、飽和鹽水並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝50/50-0/100(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。進而利用乙酸乙酯/正己烷混合溶劑進行漿液純化，藉此獲得作為固體之標題化合物141 mg(產率：62%)。
(實施例97) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(97a) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例96(96b)之(3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(147 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(108 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物234 mg(產率：定量)。
(97b) (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例97(97a)之(3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(234 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物121 mg(產率：54%)。
(實施例98) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(98a) 3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯
使用實施例55(55g)之(2E)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸乙酯(600 mg)及實施例3(3d)之[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲醇(793 mg)，藉由與實施例95(95a)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物769 mg(產率：87%)。
(98b) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例98(98a)之3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(711 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(318 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為非晶形之標題化合物783 mg(產率：92%)。
(98c) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯 (98d) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
將實施例98(98b)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(782 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IE(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇/乙酸乙酯＝60/30/10(V/V/V)、溫度：40℃]，藉此獲得379 mg之作為第1波峰之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(產率：49%)。 同樣地，獲得361 mg之作為第2波峰之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(產率：46%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALART amylose-SA(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝85/15(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]；保持時間：10.590 min (實施例98(98c))、8.743 min (實施例98(98d))
(98e) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
使用實施例98(98c)之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(210 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物140 mg(產率：69%)。
(實施例99) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
使用實施例98(98d)之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(187 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物143 mg(產率：80%)。
(實施例100) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(100a) 3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯
使用實施例54(54f)之(2E)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙-2-烯酸酯(570 mg)及實施例3(3d)之[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲醇(712 mg)，藉由與實施例95(95a)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物728 mg(產率：83%)。
(100b) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使用實施例100(100a)之3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(333 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(220 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為非晶形之標題化合物533 mg(產率：定量)。
(100c) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯 (100d) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
將實施例100(100b)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(533 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG (20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇/乙酸乙酯＝60/30/10(V/V/V)、溫度：40℃]，藉此獲得210 mg之作為第1波峰之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(產率：40%)。 同樣地，獲得234 mg之作為第2波峰之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(產率：44%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALART amylose-SA(4.6 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝90/10(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]；保持時間：9.147 min(第1波峰)、11.293 min(第2波峰)
(100e) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
使用實施例100(100c)之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(212 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物153 mg(產率：75%)。
(實施例101) (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
使用實施例100(100d)之(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(234 mg)，進行與實施例41相同之方法，進而利用甲醇溶劑進行漿液純化，藉此獲得作為固體之標題化合物163 mg(產率：73%)。
(實施例102) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(102a) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]丙酸乙酯
於氮氣氛圍下，向雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(17.0 mg)、(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(11.7 mg)及(2R,3R)-雙二苯基膦丁烷(11.7 mg)之混合物加入1,4-二㗁烷(2.50 mL)及1 M氫氧化鉀水溶液(0.911 mL)，並於室溫下攪拌15分鐘，藉此製備觸媒溶液。繼而，於另一容器中準備實施例49(49a)之(2E)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(260 mg)、實施例91(91b)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]甲醇(377 mg)、1,4-二㗁烷(5.00 mL)及水(1.80 mL)之混合物，於氮氣氛圍下，在60℃下攪拌3分鐘，加入先前製備之觸媒溶液。將反應液於氮氣氛圍下，以60℃加熱攪拌3小時。向反應液追加實施例91(91b)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]甲醇(250 mg)，並於60℃下攪拌0.5小時。向反應液追加(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(22.4 mg)，並於60℃下攪拌0.5小時。向反應液追加實施例91(91b)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-7-基]甲醇(250 mg)及(1,5-環辛二烯)氯銠(I)二聚物(90.0 mg)，於60℃下攪拌1小時。使反應液恢復至室溫，加入2 M鹽酸(0.45 mL)、飽和鹽水及水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-30/70(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物 330 mg(產率：83%)。
(102b) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例102(102a)之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]丙酸乙酯(185 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(134 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物295 mg(產率：定量)。
(102c) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例102(102b)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(295 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物201 mg(產率：71%)。
(實施例103) 3-(4-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1H-吲哚-6-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(103a) 6-[1-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-4-(羥甲基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
於氮氣氛圍下，向實施例49(49a)之(2E)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(588 mg)、雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(38.5 mg)、(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(26.3 mg)及(2R,3R)-雙二苯基膦丁烷(26.3 mg)之混合物加入1,4-二㗁烷(11.5 mL)、水(4.12 mL)、及1 M氫氧化鉀水溶液(2.00 mL)，並於氮氣氛圍下，在50℃下攪拌10分鐘。向反應液加入實施例90(90a)之4-(羥甲基)-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(1.46 g)與1,4-二㗁烷(5.70 mL)之混合物，於氮氣氛圍下，在50℃下加熱攪拌2小時。使反應液恢復至室溫，加入2 M鹽酸(1.00 mL)、飽和鹽水及水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮，利用矽膠層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝40/60-20/80(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為非晶形之標題化合物995 mg(產率：91%)。
(103b) 4-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-6-[1-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
使用實施例103(103a)之6-[1-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-4-(羥甲基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(300 mg)及實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(178 mg)，藉由與實施例4(4c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物355 mg(產率：81%)。
(103c) 3-(4-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1H-吲哚-6-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
向實施例103(103b)之4-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-6-[1-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(314 mg)、1,4-二㗁烷(1.0 mL)、及四氫呋喃(4.0 mL)之混合物加入2 M氫氧化鈉水溶液(1.50 mL)，並於60℃下攪拌2小時。向反應液追加2-丙醇(2.0 mL)，於60℃下攪拌1小時後，加入2 M氫氧化鈉水溶液(0.500 mL)，於60℃下攪拌3小時。將反應液冷卻至室溫後，加入2 M鹽酸(2.00 mL)、水、及飽和鹽水並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝93/7-92/8(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。進而利用乙酸乙酯/正己烷混合溶劑進行漿液純化，藉此獲得作為固體之標題化合物144 mg(產率：55%)。
(實施例104) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(4-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1H-吲哚-6-基)丙酸
(104a) 6-[1-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-4-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯
使用實施例103(103a)之6-[1-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-4-(羥甲基)-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(376 mg)及實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯 二鹽酸鹽(224 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物371 mg(產率：74%)。
(104b) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(4-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1H-吲哚-6-基)丙酸
向實施例104(104a)之6-[1-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-乙氧基-3-側氧基丙基]-4-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1H-吲哚-1-羧酸第三丁酯(371 mg)、乙醇(2.00 mL)、及四氫呋喃(2.00 mL)之混合物加入2 M氫氧化鈉水溶液(2.00 mL)，並於60℃下攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後，加入2 M鹽酸(2.00 mL)、飽和鹽水、及水並攪拌後，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：氯仿/甲醇＝98/2-92/8(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化。進而利用乙酸乙酯/正己烷混合溶劑進行漿液純化，藉此獲得作為固體之標題化合物215 mg(產率：71%)。
(實施例105) (3R)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
(105a) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯
於氮氣氛圍下，向雙(降𦯉二烯)四氟硼酸銠(I)(16.4 mg)、(2S,3S)-雙二苯基膦丁烷(11.2 mg)及(2R,3R)-雙二苯基膦丁烷(11.2 mg)之混合物加入1,4-二㗁烷(2.50 mL)及1 M氫氧化鉀水溶液(0.900 mL)，並於室溫下攪拌15分鐘，藉此製備觸媒溶液。繼而，於另一容器中準備實施例49(49a)之(2E)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(275 mg)、實施例3(3d)之[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲醇(375 mg)、1,4-二㗁烷(5.00 mL)及水(1.80 mL)之混合物，於氮氣氛圍下，在50℃下攪拌10分鐘，此時加入先前製備之觸媒溶液。將反應液於氮氣氛圍下，在50℃下加熱攪拌4小時後，追加實施例3(3d)之[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-4-基]甲醇(320 mg)，並於50℃下加熱攪拌3小時。使反應液恢復至室溫，加入2 M鹽酸(0.45 mL)、飽和鹽水及水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用飽和鹽水洗淨後，利用無水硫酸鈉進行乾燥。過濾後，將濾液於減壓下進行濃縮而獲得殘渣，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝70/30-30/70(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為非晶形之標題化合物302 mg(產率：72%)。
(105b) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
使用實施例105(105a)之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1H-茚-5-基]丙酸乙酯(302 mg)及實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(222 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物421 mg(產率：99%)。
(105c) (3R)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯 (105d) (3S)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯
將實施例105(105b)之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(421 mg)供於手性HPLC[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝70/30(V/V)、溫度：40℃]，藉此獲得180 mg之作為第1波峰之(3R)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(產率：44%)。 同樣地，獲得163 mg之作為第2波峰之(3S)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(產率：39%)。 分析HPLC條件[管柱：CHIRALPAK IG(20 mm I.D.×250 mm)、流動相：正己烷/2-丙醇＝65/35(V/V)、流速：1.0 mL/min、溫度：40℃、波長：254 nm]；保持時間：7.513 min(第1波峰)、9.403 min(第2波峰)
(105e) (3R)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例105(105c)之(3R)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(180 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物117 mg(產率：68%)。
(實施例106) (3S)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸
使用實施例105(105d)之(3S)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸乙酯(163 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物93.6 mg(產率：60%)。
(實施例107) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)丙酸
(107a) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯
使用實施例102(102a)之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基]丙酸乙酯(144 mg)及實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(111 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為油狀物之標題化合物128 mg(產率：64%)。
(107b) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)丙酸
使用實施例107(107a)之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1-苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯(128 mg)，藉由與實施例41相同之方法，獲得作為固體之標題化合物95.9 mg(產率：79%)。
(實施例108) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
(108a) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯
使實施例32(32c)之(3S)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(96 mg)溶解於四氫呋喃(0.67 mL)中，加入實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(53 mg)、三正丁基膦(0.10 mL)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(102 mg)後，於室溫下進行攪拌，並且在60分鐘後、80分鐘後、100分鐘後分別追加三正丁基膦(0.10 mL)及1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶(102 mg)，共計攪拌130分鐘。將反應混合物於減壓下進行濃縮，利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝95/5-70/30(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物96.9 mg(產率：49%)。
(108b) (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸
使用實施例108(108a)之(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸乙酯(140.3 mg)，藉由與實施例1(1k)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物53.7 mg(產率：49%)。
(實施例109) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-基)丙酸
(109a) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并呋喃-5-基]丙酸乙酯
使用實施例49(49a)之(2E)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙-2-烯酸乙酯(973 mg)及實施例92(92c)之[5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1-苯并呋喃-7-基]甲醇(784 mg)，藉由與實施例95(95a)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物573 mg(產率：44%)。
(109b) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯
使用實施例109(109a)之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并呋喃-5-基]丙酸乙酯(284 mg)及實施例62(62c)之(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3,4,5-四氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯二鹽酸鹽(197 mg)，藉由與實施例62(62d)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物344 mg(產率：82%)。
(109c) 3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-基)丙酸
使用實施例109(109b)之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯(170 mg)，藉由與實施例2(2c)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物122 mg(產率：75%)。
(實施例110) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
(110a) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使實施例109(109a)之3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并呋喃-5-基]丙酸乙酯(289 mg)溶解於二氯甲烷(2.1 mL)中，加入亞硫醯氯(0.092 mL)，並於室溫下攪拌20分鐘。將反應混合物利用氯仿進行共沸，而獲得殘渣。使實施例1(1c)之(4R)-8-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(166 mg)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.1 mL)，加入60%氫化鈉(30 mg)，於室溫下攪拌15分鐘後，加入先前殘渣之N,N-二甲基甲醯胺(1.4 mL)溶液，並於室溫下攪拌15小時。向反應混合物加入水，利用乙酸乙酯進行萃取。將有機層利用水及飽和鹽水依序洗淨，利用無水硫酸鈉進行乾燥後，於減壓下將溶劑蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法[溶出溶劑：正己烷/乙酸乙酯＝90/10-55/45(V/V)]對所獲得之殘渣進行純化，藉此獲得作為油狀物之標題化合物392 mg(產率：82%)。
(110b) 3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸
使用實施例110(110a)之3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(170 mg)，藉由與實施例1(1k)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物119 mg(產率：73%)。
(實施例111) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-7-乙氧基-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(111a) (3S)-3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例7(7a)之(3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(960 mg)及實施例9(9b)之(4R)-7-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(664 mg)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物1.35 g(產率：90%)。
(111b) (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-7-乙氧基-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例111(111a)之(3S)-3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(2.0 g)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物1.19 g(產率：63%)。
(實施例112) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-7-乙氧基-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
(112a) (3R)-3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯
使用實施例7(7b)之(3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-[7-(羥甲基)-1-苯并噻吩-5-基]丙酸乙酯(1.5 g)及實施例9(9b)之(4R)-7-氯-4-乙基-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯1,1-二氧化物(1.1 g)，藉由與實施例3(3f)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物2.5 g(產率：90%)。
(112b) (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(4R)-7-乙氧基-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸
使用實施例112(112a)之(3R)-3-(7-{[(4R)-7-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸乙酯(2.3 g)，藉由與實施例3(3g)相同之方法，獲得作為固體之標題化合物1.33 g(產率：60%)。
於下述表4～表77中彙總實施例所記載之化合物之結構式及其物理化學資料。
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
詳細且參照特定實施態樣說明了本發明，但業者顯然可於不脫離本發明之精神及範圍之情況下進行各種變更及修正。本申請係以在日本於2022年4月28日提出申請之日本專利特願2022-075223作為基礎，其內容全部包含於本說明書中。

Claims (38)

  1. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物由下述通式(1)表示： [化1] [式中， R 1a及R 1b分別獨立地表示氫原子或C 1-6烷基， R 2表示可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 3表示氫原子、鹵素原子或C 1-6烷基， Y表示-CH-、-CR 4-或氮原子， R 4表示羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， -V-表示下式中之任一者所表示之基： [化2] (式中，*及**表示與苯環之鍵結位置)， n個R 7分別獨立地表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基或C 1-6烷氧基， n表示0至2之整數，以及 Z表示下式(A1)、(A2)或(A3)所表示之基： [化3] (式中， ***表示與Z鍵結之碳原子之鍵結位置， R 8表示可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基， R 5a及R 5b分別獨立地表示氫原子、可經選自取代基群a之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、或C 3-6環烷基， 或者，R 5a與R 5b相互鍵結並與R 5a及R 5b所鍵結之碳原子一同形成可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 3-8環烷烴、或3至8員之飽和含氧雜環， m個R 6分別獨立地表示羥基、鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基、C 1-6鹵烷氧基、或可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基， m表示0至3之整數， W表示-CH 2-、-CHR 9-或氧原子， R 9表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， X表示-CH-、-CR 10-或氮原子， R 10表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基， U表示-CH-、-CR 11-或氮原子，及 R 11表示鹵素原子、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-6環烷基、C 1-6鹵烷基或C 1-6鹵烷氧基)， 取代基群a： 羥基、 鹵素原子、 氰基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷氧基、 可經選自取代基群b之1至3個取代基取代之C 1-6烷基磺醯基、 可經1或2個C 1-6烷基取代之胺基 取代基群b： 鹵素原子、 氰基、 C 1-6烷基、 C 1-6烷氧基]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 1a及R 1b分別獨立地為氫原子或甲基。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 2為C 1-6烷基、2-二甲胺基乙基、2,2,2-三氟乙基、2-羥基-2-甲基丙基或3-(甲基磺醯基)丙基。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 3為鹵素原子或C 1-6烷基。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 4為羥基、氯原子、氰基、甲基、甲氧基、環丙基、三氟甲基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中-V-表示下式中之任一者所表示之基： [化4] (式中，*及**表示與上述相同之含義)。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為1，且R 7為C 1-6烷基。
  8. 如請求項1至6中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中n為0。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中Z為下式(A1)或(A2)所表示之基： [化5] (式中之各符號表示與上述相同之含義)。
  10. 如請求項9之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 8為甲基或乙基。
  11. 如請求項9或10之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中R 5a及R 5b分別獨立地為氫原子、甲基、乙基或環丙基，或者R 5a與R 5b相互鍵結而形成環丙烷、環丁烷、氧雜環丁烷或四氫吡喃。
  12. 如請求項9至11之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中m個R 6分別獨立地為羥基、氟原子、氯原子、甲基、乙氧基或三氟甲基，且m為0至2之整數。
  13. 如請求項9至12之化合物或其藥學上所容許之鹽，其中W為-CH 2-或氧原子。
  14. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物由下述通式(1')表示： [化6] [式中， R 1a'及R 1b'分別獨立地表示氫原子或甲基， R 2'表示甲基， R 3'表示氯原子或甲基， Y'表示-CH-、-CR 4 '-或氮原子， R 4'表示氯原子、甲基、環丙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， -V'-表示下式中之任一者所表示之基： [化7] (式中，*'及**'表示與苯環之鍵結位置)， R 5a'及R 5b'分別獨立地表示氫原子或乙基，或者R 5a'與R 5b'相互鍵結而形成環丙烷， m'個R 6'分別獨立地表示氟原子或氯原子， m'表示0至2之整數，以及 W'表示氧原子]。
  15. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自下述群中之任一者： (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-2,2-二甲基丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[1,4-二甲基-7-(三氟甲氧基)-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸、及 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-[7-(二氟甲氧基)-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基]丙酸。
  16. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自下述群中之任一者： (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、及、 (3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸。
  17. 一種(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學上所容許之鹽。
  18. 一種(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學上所容許之鹽。
  19. 一種(3S)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學上所容許之鹽。
  20. 一種(3R)-3-(7-{[(4R)-8-氯-4-乙基-1,1-二氧代-3,4-二氫-2H-吡啶并[2,3-b][1,4,5]氧雜噻氮呯-2-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸或其藥學上所容許之鹽。
  21. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物由下述通式(1'')表示： [化8] [式中， R 1a''及R 1b''分別獨立地表示氫原子或甲基， R 2''表示甲基， R 3''表示氯原子或甲基， Y''表示-CH-、-CR 4''-或氮原子， R 4''表示氯原子、甲基、環丙基、二氟甲氧基或三氟甲氧基， -V''-表示下式中之任一者所表示之基： [化1] (式中，*''及**''表示與苯環之鍵結位置)， R 5a''及R 5b''分別獨立地表示氫原子或乙基，或者 R 5a''及R 5b''相互鍵結而形成環丙烷， R 8''表示甲基或乙基， m''個R 6''分別獨立地表示氯原子或羥基， m''表示0或1， U''表示氮原子，以及 W''表示氧原子]。
  22. 一種化合物或其藥學上所容許之鹽，上述化合物係選自下述群中之任一者： (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3R)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸、 (3S)-3-(1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)-3-(1,4,7-三甲基-1H-苯并三唑-5-基)丙酸、 (3R)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸、 (3S)-3-(7-氯-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸、 (3S)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、 (3R)-3-(4-氯-1-甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-1-苯并噻吩-5-基)丙酸、及 (3S)-3-(7-環丙基-1,4-二甲基-1H-苯并三唑-5-基)-3-(7-{[(2R,5S)-2-乙基-5-甲基-2,3-二氫吡啶并[2,3-f][1,4]氧氮呯-4(5H)-基]甲基}-2,3-二氫-1H-茚-5-基)丙酸。
  23. 一種醫藥，其含有如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  24. 如請求項23之醫藥，其用以活化Nrf2。
  25. 如請求項23之醫藥，其用以抑制Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用。
  26. 如請求項23之醫藥，其用以預防及/或治療氧化壓力關聯疾病。
  27. 如請求項26之醫藥，其中氧化壓力關聯疾病係選自由腎病、肝病、呼吸系統疾病、皮膚病、心血管系統疾病、中樞神經系統疾病、自體免疫性疾病及眼病所組成之群。
  28. 如請求項23之醫藥，其用以預防及/或治療選自由如下疾病所組成之群中之疾病： 選自由慢性腎病、急性腎炎、慢性腎炎、急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭、腎病症候群、IgA腎病、糖尿病腎病變、痛風性腎病、腎硬化症、水腎及腎小管間質性腎炎所組成之群中之腎病；選自由酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化症及肝硬變所組成之群中之肝病；選自由支氣管炎、肺炎、胸膜炎、慢性阻塞性肺病、急性肺損傷、瀰漫性泛細支氣管炎、間質性肺炎及哮喘所組成之群中之呼吸系統疾病；選自由紫外線及放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、大皰性表皮鬆解症、牛皮癬、異位性皮膚炎及硬皮病所組成之群中之皮膚病；選自由心衰竭、心肌梗塞、動脈硬化及肺動脈高壓所組成之群中之心血管系統疾病；選自由阿茲海默症、帕金森氏症、杭丁頓舞蹈症、肌萎縮性側索硬化症、腦梗塞、多麩醯胺病及自閉症所組成之群中之中樞神經系統疾病；選自由弗里德賴希隱性遺傳運動失調症及線粒體肌病所組成之群中之線粒體病；選自由多發性硬化症、慢性類風濕性關節炎、全身性紅斑狼瘡、修格蘭氏症候群、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎及克隆氏病所組成之群中之自體免疫性疾病；以及選自由過敏性結膜疾病、病毒性結膜炎、翼狀胬肉、角膜感染症、乾眼症、角膜障礙、葡萄膜炎、貝西氏病、糖尿病視網膜病變、視網膜脫離、視網膜靜脈阻塞、中心性漿液性脈絡膜視網膜病變、老年性黃斑變性、糖尿病黃斑水腫、黃斑病、視網膜色素變性、青光眼及白內障所組成之群中之眼病。
  29. 如請求項23之醫藥，其用以預防及/或治療選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病。
  30. 如請求項23之醫藥，其用以預防及/或治療選自由青光眼、老年性黃斑變性症及視網膜色素變性症所組成之群中之疾病。
  31. 如請求項23之醫藥，其用以預防及/或治療放射線皮膚損傷或放射線黏膜損傷。
  32. 如請求項23之醫藥，其用以預防及/或治療慢性阻塞性肺病。
  33. 一種如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽之用途，其用以製造選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病之預防及/或治療劑。
  34. 一種預防及/或治療哺乳動物中選自由慢性腎病、非酒精性脂肪性肝炎、慢性阻塞性肺病、放射線皮膚損傷、放射線黏膜損傷、心衰竭、肺動脈高壓、帕金森氏症、弗里德賴希隱性遺傳運動失調症、多發性硬化症、老年性黃斑變性、視網膜色素變性及青光眼所組成之群中之疾病之方法，其包括：將藥學上有效量之如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至該哺乳動物。
  35. 一種活化哺乳動物中之Nrf2之方法，其包括：將藥學上有效量之如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至該哺乳動物。
  36. 一種抑制哺乳動物中之Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用之方法，其包括：將藥學上有效量之如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽投予至該哺乳動物。
  37. 一種Nrf2活化劑，其含有如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
  38. 一種Keap1與Nrf2之蛋白質間相互作用抑制劑，其含有如請求項1至22中任一項之化合物或其藥學上所容許之鹽作為有效成分。
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