WO2018174288A1 - ２（１ｈ）－キノリノン誘導体 - Google Patents

２（１ｈ）－キノリノン誘導体 Download PDF

Info

Publication number
WO2018174288A1
WO2018174288A1 PCT/JP2018/011913 JP2018011913W WO2018174288A1 WO 2018174288 A1 WO2018174288 A1 WO 2018174288A1 JP 2018011913 W JP2018011913 W JP 2018011913W WO 2018174288 A1 WO2018174288 A1 WO 2018174288A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
amino
methyl
substituted
solution
Prior art date
Application number
PCT/JP2018/011913
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
英明 天田
憲一 大嶽
文仁 牛山
春海 金
智起 竹内
のぞみ 田中
Original Assignee
大正製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 大正製薬株式会社 filed Critical 大正製薬株式会社
Priority to RU2019133662A priority Critical patent/RU2019133662A/ru
Priority to AU2018239711A priority patent/AU2018239711A1/en
Priority to US16/496,066 priority patent/US20210070747A1/en
Priority to EP18772161.8A priority patent/EP3604281A4/en
Priority to KR1020197024012A priority patent/KR20190133667A/ko
Priority to CN201880019903.0A priority patent/CN110446699A/zh
Priority to CA3057431A priority patent/CA3057431A1/en
Priority to JP2019507047A priority patent/JPWO2018174288A1/ja
Publication of WO2018174288A1 publication Critical patent/WO2018174288A1/ja
Priority to ZA2019/06699A priority patent/ZA201906699B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/227—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/40—Nitrogen atoms attached in position 8
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/36—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
    • C07D241/40—Benzopyrazines
    • C07D241/44—Benzopyrazines with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Abstract

ＤＮＡジャイレースのＧｙｒＢ及びトポイソメラーゼＩＶのＰａｒＥ阻害作用に基づいて抗菌活性を示す有用な新規化合物を提供することである。　式［１］ で表される２（１Ｈ）－キノリノン誘導体又はその薬学的に許容される塩を提供する。

Description

２（１Ｈ）－キノリノン誘導体
　本発明は、ＤＮＡジャイレースのＧｙｒＢサブユニット及びトポイソメラーゼＩＶのＰａｒＥサブユニットに対して阻害活性を有する新規な２（１Ｈ）－キノリノン誘導体又はその塩ならびにそれらを有効成分として含有する抗菌薬に関する。
　１９４０年代にペニシリンが発売されて以来、多くの種類の抗菌薬が開発されてきた。抗菌薬は感染症の治療に大きな貢献をしたが、耐性菌の出現という新たな問題を生み出した。特に、カルバペネム耐性腸内細菌（ＣＲＥ）、多剤耐性緑膿菌（ＭＤＲＰ）、多剤耐性アシネトバクター（ＭＤＲＡ）などは、β－ラクタム薬のほか、キノロン薬を含む多くの抗菌薬に対して耐性を示すため、臨床上で大きな問題となっている。したがって、臨床では新規抗菌薬の開発が強く望まれており、その中で新規メカニズムを有する抗菌薬の開発は意義深い。
　ＩＩ型トポイソメラーゼであるＤＮＡジャイレースは、２本鎖ＤＮＡを同時に切断・再結合することによりＤＮＡの高次（立体）構造を変化させ、ＤＮＡの複製・転写・組み換え・修復などに重要な役割を果たしている。この酵素はｇｙｒＡ遺伝子産物であるサブユニットＡ（ＧｙｒＡ）２分子とｇｙｒＢ 遺伝子産物であるサブユニットＢ（ＧｙｒＢ）２分子からなるホロ酵素で、サブユニットＡはＤＮＡ鎖の切断・再結合作用、サブユニットＢはＡＴＰアーゼ活性によるエネルギー変換をそれぞれ担っている。
　細菌にはもう１つのＩＩ型トポイソメラーゼであるトポイソメラーゼＩＶが存在し、ＤＮＡの複製中に形成される、互いに連結された閉鎖環状の染色体の分離に関与している。この酵素は、ｐａｒＣ遺伝子産物であるサブユニットＣ（ＰａｒＣ）２分子とｐａｒＥ遺伝子産物であるサブユニットＥ（ＰａｒＥ）２分子からなり、ＰａｒＣはＧｙｒＡと、ＰａｒＥはＧｙｒＢとそれぞれ高い相同性を有する。
　ＩＩ型トポイソメラーゼは細菌に普遍的に存在する事から、それぞれの細菌に存在する２つのＩＩ型トポイソメラーゼを同時に阻害するｄｕａｌ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒを創出することで、薬剤耐性菌出現頻度を抑制することが期待できる。
　キノロン薬は、細菌感染症の治療に広く用いられる薬剤で、細菌のＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶを阻害する。キノロン薬の例としては、初期の化合物であるナリジクス酸およびオキソリン酸と、より強力なフルオロキノロン(例えば、ノルフロキサシン、シプロフロキサシン、およびレボフロキサシンなど)が挙げられる。これらの化合物はＧｙｒＡに結合し、切断された複合体を安定化することでＤＮＡジャイレースの機能を阻害し、細胞死を導く。キノロン薬の問題点として、幼弱動物における関節障害の他、フッ素をもつフルオロキノロンに特有な光過敏症がある（非特許文献１）。また、ＤＮＡジャイレースおよびトポイソメラーゼＩＶのキノロン耐性決定領域（ｑｕｉｎｏｌｏｎｅ- ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ－ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ－ｒｅｇｉｏｎ：ＱＲＤＲ）にアミノ酸変異が生じることなどによるキノロン薬への耐性菌が数多く出現している（非特許文献２）。したがって、キノロン薬とは異なった作用点を持つ抗菌薬の開発が望まれている。
　ＧｙｒＢに結合する阻害剤の例としては、クマリン、ノボビオシンおよびクマルマイシンＡ１、などが挙げられる。これらはＤＮＡジャイレースを阻害するが、グラム陰性菌への効果が十分ではないことや真核生物に対する毒性が高いことなどから、臨床ではほとんど用いられていない（非特許文献３）。
　また、他の阻害剤として特許文献１～４８等及び非特許文献４～１１等が、それぞれ知られているが、本発明の化合物がＧｙｒＢ／ＰａｒＥ阻害作用を有することは知られていない。
　さらに、本発明の化合物と類似した構造を有する２（１Ｈ）－キノリノン誘導体は特許文献４９～５３等により公知であるが、これらの化合物についてはＧｙｒＢ／ＰａｒＥ阻害作用を有することは報告されていない。
国際公開WO０１／０５２８４５号パンフレット 国際公開WO０１／０５２８４６号パンフレット 国際公開WO０２／０６０８７９号パンフレット 国際公開WO０３／１０５８４６号パンフレット 国際公開WO２００５／０１２２９２号パンフレット 国際公開WO２００５／０２６１４９号パンフレット 国際公開WO２００５／０２６１６２号パンフレット 国際公開WO２００５／０８９７６３号パンフレット 国際公開WO２００６／０２２７７３号パンフレット 国際公開WO２００６／０３８１１６号パンフレット 国際公開WO２００６／０９２５９９号パンフレット 国際公開WO２００６／０９２６０８号パンフレット 国際公開WO２００６／０８７５４３号パンフレット 国際公開WO２００７／０５６３３０号パンフレット 国際公開WO２００７／０７１９６５号パンフレット 国際公開WO２００７／１４８０９３号パンフレット 国際公開WO２００８／０２０２２２号パンフレット 国際公開WO２００８／０２０２２７号パンフレット 国際公開WO２００８／０２０２２９号パンフレット 国際公開WO２００８／０６８４７０号パンフレット 国際公開WO２００８／１５２４１８号パンフレット 国際公開WO２００９／０６１８７５号パンフレット 国際公開WO２００９／０２７７３２号パンフレット 国際公開WO２００９／０２７７３３号パンフレット 国際公開WO２００９／１０６８８５号パンフレット 国際公開WO２００９／１４７４３１号パンフレット 国際公開WO２００９／１４７４３３号パンフレット 国際公開WO２００９／１４７４４０号パンフレット 国際公開WO２００９／０７４８１０号パンフレット 国際公開WO２００９／０７４８１２号パンフレット 国際公開WO２００９／０８４６１４号パンフレット 国際公開WO２００９／１５６９６６号パンフレット 国際公開WO２０１０／０１３２２２号パンフレット 国際公開WO２０１０／０３８０８１号パンフレット 国際公開WO２０１０／０６７１２３号パンフレット 国際公開WO２０１０／０６７１２５号パンフレット 国際公開WO２０１０／１３６８１７号パンフレット 国際公開WO２０１０／１４２９７８号パンフレット 国際公開WO２０１１／０２４００４号パンフレット 国際公開WO２０１１／０３２０５０号パンフレット 国際公開WO２０１１／１２１５５５号パンフレット 国際公開WO２０１２／０４５１２４号パンフレット 国際公開WO２０１２／０９７２６９号パンフレット 国際公開WO２０１２／１２５７４６号パンフレット 国際公開WO２０１２／１３１５８８号パンフレット 国際公開WO２０１３／０９１０１１号パンフレット 国際公開WO２０１４／０４３２７２号パンフレット 国際公開WO２０１５／０３８６６１号パンフレット 国際公開WO２００４／１０３９７４号パンフレット 国際公開WO２００７／１２４６１７号パンフレット 国際公開WO２００８／０１４３０７号パンフレット 国際公開WO２０１２／０９８０７０号パンフレット 国際公開WO２０１５／０５０３７９号パンフレット
Ｃｌｉｎ.  Ｉｎｆｅｃｔ.  Ｄｉｓ.  （１９９９），２８，３５２－３６４． Ｊ．Ｉｎｆｅｃｔ.  Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ.  （２００５），５３，３４９－３５６． Ｔｒｅｎｄｓ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ.  （１９９７），５，１０２－１０９． ＡＣＳ　Ｉｎｆｅｃｔ.  Ｄｉｓ.  （２０１５），１，４－４１． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ.  Ｔｈｅｒ.  （１９９３），６０，３６７－３８０． Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．（２００１），４４，６１９－６２６． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０００），１０，８２１－８２６． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００７），１７，４７０８－４７１４． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００４），１４，２８５７－２８６２． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００４），１４，２８６３－２８６６． Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２００９），１９，５３０２－５３０６．
　本発明の課題は、ＤＮＡジャイレースのＧｙｒＢ及びトポイソメラーゼＩＶのＰａｒＥを阻害することによって、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌及びそれらの薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を示し医薬品として有用な新規化合物を提供することにある。
　本発明者らは、ＤＮＡジャイレースのＧｙｒＢ及びトポイソメラーゼＩＶのＰａｒＥ阻害作用を有する化合物を見出すべく鋭意研究を進めた結果、下記一般式［１］で表される化合物又はその薬学的に許容される塩がこの目的を達成することを見出し、本発明を完成した。以下、本発明を説明する。
　本発明は、
（１）式［１］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 ｛式中、
Ｚは、ＮＨ－Ｒ1、Ｃ1-4アルキル基（該Ｃ1-4アルキル基は、アミノ基又はヒドロキシ基で置換されてもよい。）又はヒドロキシ基を示し、
Ｒ1は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示し、
Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、全てがＣ－Ｒ2又はどれか１つがＮでそれ以外はＣ－Ｒ2を示し、
各Ｒ2は、独立的に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基及び該Ｃ1-6アルコキシ基は、－Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよい。）又はアミノ基［該アミノ基は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ピペリジン－４－イル基、ピロリジン－３－イル基、アゼチジン－３－イル基、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基、モルホリニル基又は－Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）で置換されてもよい。）、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基又は式［２］に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。］を示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一に又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｌ1は、－ＣＯＮＲ3－、－ＣＯＯ－、－(ＣＨ2)nＮＲ3－又は－ＮＲ3ＣＯ－を示し、
Ｒ3は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
ｎは１から４の整数を示し、
Ｌ2は、結合手、Ｃ1-6アルキレン基、ピペリジンジイル基、ピロリジンジイル基及びアゼチジンジイル基（該Ｃ1-6アルキレン基、該ピペリジンジイル基、該ピロリジンジイル基及び該アゼチジンジイル基は、カルボキシ基又はオキソ基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる基を示し、
Ａは、アリール基、ヘテロ環基又はＣ3-8シクロアルキル基（該アリール基、該ヘテロ環基及び該Ｃ3-8シクロアルキル基は、下記の置換基群Ｒaより同一に又は異なって選ばれる１個から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
置換基群Ｒaは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、カルバモイル基及び－Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、－Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14）、－ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、アミノ基、Ｎ－メチルピペラジニル基及びモルホリニル基から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基（該Ｃ2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基又は－Ｎ（Ｒ17）（Ｒ18）で置換されてもよい。）、－ＣＯＯＲ19、３－アミノアゼチジニル基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、１個のメチル基で置換されてもよい。）、４－アミノピペリジニル基又は式［３］に記載の置換基のいずれかを示し、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ－メチルピペリジン－４－イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピル基又はアミノエチル基を示すか、又は、
Ｒ11及びＲ12は、結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、また、該飽和の３員環から７員環は、アミノ基で置換されてもよく、
Ｒ13及びＲ14は、同一に又は異なって水素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、－ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、Ｃ1-6アルキル基［該Ｃ1-6アルキル基は、アミノ基、Ｎ－メチルピペラジニル基、モルホリニル基、－Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2及びヘテロ環基（該ヘテロ環基は、アミノ基で置換されてもよい。）から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。］を示し、
Ｒ15及びＲ16は、同一に又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基及びＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び式［４］に記載の置換基からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）を示すか、又は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 Ｒ15及びＲ16は、結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、
Ｒ17及びＲ18は、同一に又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ19は、Ｃ1-6アルキル基を示し、
Ｒ20は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す。｝
で表される化合物又はその薬学的に許容される塩、
（２）ＺがＮＨ－Ｒ1、Ｃ1-4アルキル基又はヒドロキシ基であり、Ｒ1がＣ1-4アルキル基である、（１）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（３）ＺがＮＨ－Ｒ1、エチル基又はヒドロキシ基であり、Ｒ1がメチル基である、（２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（４）ＺがＮＨ－Ｒ1であり、Ｒ1がメチル基である、（３）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（５）Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＣ－Ｒ2である、（４）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（６）Ｌ1が－ＣＯＮＲ3－、－ＣＯＯ－又は－(ＣＨ2)nＮＲ3－である、（５）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（７）Ｌ1が－ＣＯＮＲ3－である、（６）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（８）Ｒ3が水素原子である、（７）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（９）Ｌ2が結合手、メチレン基又はエチレン基、ピペリジンジイル基、ピロリジンジイル基、アゼチジンジイル基からなる群から選ばれる結合手又は基である、（８）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１０）Ｌ2が結合手又はエチレン基である、（９）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１１）Ｌ2が結合手である、（１０）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１２）Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＣ－Ｒ2であり、各Ｒ2が、独立的に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、－Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基又はアミノ基［該アミノ基は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ピペリジン－４－イル基、ピロリジン－３－イル基、アゼチジン－３－イル基、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基、モルホリノ基又は－Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）で置換されてもよい。）、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基又は式［２］に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。］であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一に又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキル基である、（１）から（１１）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１３）Ｒ2が、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、エチル基、ｎ－プロピル基（該エチル基及び該ｎ－プロピル基は、－Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基［該アミノ基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基（該メチル基、該エチル基及び該ｎ－プロピル基は、ピペリジン－４－イル基、ピロリジン－３－イル基、アゼチジン－３－イル基、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基、モルホリノ基及び－Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基又は式［２］に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。］であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一に又は異なって水素原子又はメチル基である、（１２）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１４）各Ｒ2が、独立的に、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基である、（１３）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１５）ＵがＣ－Ｆ又はＣ－Ｈであり、Ｔ及びＶがＣ－Ｈであり、ＷがＣ－Ｒ2である（１３）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１６）Ａが、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及び該ヘテロ環基は、置換基群Ｒaより同一に又は異なって選ばれる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、（１）から（１５）のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１７）Ａが、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及び該ヘテロ環基は、置換基群Ｒbより同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒbは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基及び－Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、－Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14）、－ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、アミノ基、Ｎ－メチルピペラジニル基又はモルホリノ基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基（該Ｃ2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基又は－Ｎ（Ｒ17）（Ｒ18）で置換されてもよい。）、３－アミノアゼチジノ基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、１個のメチル基で置換されてもよい。）、４－アミノピペリジノ基又は式［３］に記載の置換基のいずれかであり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子、メチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ－メチルピペリジン－４－イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピル基及びアミノエチル基からなる群から選ばれる原子又は基であるか、又は
Ｒ11及びＲ12が結合する窒素原子と一緒になって、形成する飽和の３員環から７員環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり、
Ｒ13及びＲ14は、同一に又は異なって水素原子、ｔ－ブトキシカルボニル基、シクロヘキシル基、－ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、メチル基、エチル基又はｎ－プロピル基（該メチル基、該エチル基及び該ｎ－プロピル基は、アミノ基、Ｎ－メチルピペラジノ基、モルホリニル基、－Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2及びヘテロ環基からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒ15及びＲ16は、同一に又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基及びＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び式［４］に記載の置換基からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であるか、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 Ｒ15及びＲ16が結合する窒素原子と一緒になって形成する飽和の３員環から７員環は、モルホリニル基であり、
Ｒ17及びＲ18は、同一に又は異なって水素原子又はメチル基であり、
Ｒ20は、水素原子又はメチル基である、（１６）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１８）Ａが、フェニル基又はヘテロ環基（該フェニル基及び該ヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒcより同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒcは、メチル基（該メチル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基及び－Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基及びヘテロ環基及び－ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）であり、
Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子、メチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ－メチルピペリジン－４－イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピル基及びアミノエチル基からなる群から選ばれる原子又は基であるか、又は
Ｒ11及びＲ12が結合する窒素原子と一緒になって形成する飽和の３員環から７員環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり、
Ｒ15及びＲ16は、同一に又は異なって水素原子、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、メチル基、エチル基又はｎ－プロピル基（該メチル基、エチル基又はｎ－プロピル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）である、（１７）に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、
（１９）（１）から（１８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
（２０）（１）から（１８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＧｙｒＢ／ＰaｒＥ阻害剤、
（２１）（１）から（１８）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗菌剤、である。
　本発明の化合物及びその薬学的に許容される塩は、強いＧｙｒＢ／ＰａｒＥ阻害作用を有することから、グラム陽性細菌及びグラム陰性細菌を起因菌とする抗菌剤として有用である。
　以下、更に詳細に本発明を説明する。
  まず、本明細書で用いられている語句について説明する。
　本発明において、「ｎ－」はノルマルを、「ｉ－」はイソを、「ｓ－」及び「ｓｅｃ－」はセカンダリーを、「ｔ－」及び「ｔｅｒｔ－」はターシャリーを、「ｃ－」はシクロを、「ｏ－」はオルトを、「ｍ－」はメタを、「ｐ－」はパラを意味する。
　「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子を意味する。
　「Ｃ1-4アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から４個のアルキル基であり、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｔ－ブチル基及びｓ－ブチル基が挙げられる。
　「Ｃ1-6アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキル基であり、例えば、前記「Ｃ1-4アルキル基」の具体例に加えて、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｔ－ペンチル基及び１，２－ジメチルプロピル基が挙げられる。
　「Ｃ1-12アルキル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から１２個のアルキル基であり、例えば、前記「Ｃ1-6アルキル基」の具体例に加えて、１－エチルプロピル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基及びｎ－ドデシル基などが挙げられる。
　「Ｃ1-6アルキレン基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルキレン基であり、例えば、－ＣＨ2－、－（ＣＨ2）2－、－（ＣＨ2）3－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－、－Ｃ（ＣＨ3）2－、－（ＣＨ2）4－、－（ＣＨ2）2－ＣＨ（ＣＨ3）－、－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－、－ＣＨ（ＣＨ3）－（ＣＨ2）2－、－（ＣＨ2）5－、－（ＣＨ2）3－ＣＨ（ＣＨ3）－、－（ＣＨ2）2－ＣＨ（Ｃ2Ｈ5）－、－（ＣＨ2）6－、－（ＣＨ2）3－ＣＨ（ＣＨ3）－ＣＨ2－及び－ＣＨ2－ＣＨ（ＣＨ3）－（ＣＨ2）3－が挙げられる。
「Ｃ3-8シクロアルキル基」とは、炭素原子数３から８個のシクロアルキル基であり、例えば、ｃ－プロピル基、ｃ－ブチル基、ｃ－ペンチル基、ｃ－ヘキシル基、ｃ－ヘプチル基及びｃ－オクチル基が挙げられる。
　「Ｃ2-6アルケニル基」とは、前記「Ｃ1-6アルキル基」の任意の位置に１個以上の二重結合を有する直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数２から６個のアルケニル基であり、例えば、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、イソプロペニル基、２－ブテニル基、１，３－ブタジエニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基及び２－ヘキセニル基が挙げられる。
　「Ｃ1-6アルコキシ基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシ基であり、例えば、メトキシ基、エトキシ基、１－プロポキシ基、イソプロポキシ基、１－ブトキシ基、１－メチル－１－プロポキシ基、ｔ－ブトキシ基及び１－ペンチルオキシ基が挙げられる。
　「Ｃ1-6アルコキシカルボニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素原子数１から６個のアルコキシカルボニル基であり、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基などが挙げられる。
　「オキソ基」とは、酸素原子が二重結合を介して置換する置換基（＝Ｏ）を示す。従って、オキソが炭素原子に置換した場合は当該炭素原子と一緒となってカルボニルを形成し、１つのオキソが１つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒となってスルフィニルを形成し、２つのオキソが１つの硫黄原子に置換した場合は当該硫黄原子と一緒になってスルホニルを形成する。
　「アリール基」とは、炭素原子数６から１８個で構成される単環から４環式の芳香族炭素環式基であり、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、フェナントレニル基、テトラセニル基及びピレニル基などが挙げられる。
　「ヘテロ環基」とは、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から任意に選ばれた１から５個の原子を環構成原子として含む、「単環式複素環基」、「縮合環式複素環基」又は「スピロ環式複素環基」である。ヘテロ原子が硫黄原子の場合はジオキシド体も本発明においては包含する。
　「単環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が３から８個で構成される単環式の複素環基であり、「単環式飽和複素環基」、「単環式芳香族複素環基」及び「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」が含まれる。
　「縮合環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が６から１４個で構成される縮合環式の複素環基であり、「縮合環式飽和複素環基」、「縮合環式芳香族複素環基」及び「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」が含まれる。
　「スピロ環式複素環基」とは、前記「ヘテロ環基」のうちで、環内の原子数が合計で６から１４個で構成され、２個の環が一つのスピロ炭素原子を共有して形成された複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル基、１－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプタニル基、６－オキサ－１－アザスピロ［３．３］ヘプタニル基、１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカニル基、１，４-ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル基、２－アザスピロ［３．３］ヘプチル基、７－オキサ－２－アザスピロ［３．５］ノニル基、５，８-オキサ－２－アザスピロ［３．４］オクチル基、１，４－ジオキサ－８－アザスピロ［４．５］デカニル基及び１－オキサスピロ［４．５］デカニル基などが挙げられる。
　「単環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された単環式複素環基であり、１から２個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、２－オキソピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基、３－オキソピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基（環上の硫黄原子は酸化されてもよい）、ホモピペラジニル基、ホモモルホリニル基（オキサゼパニル基）、イミダゾリジル基、ピラゾリジニル基、オキサゾリジニル基、２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル基、イソオキサゾリジニル基、２，４－ジオキソ－１，３－オキサゾリジン－５－イル基、２，３－ジオキソピペラジニル基、オキセタン－２－イル基、オキセタン－３－イル基、１，３－ジオキソラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル基、ジチオラニル基及びチオラニル基などが挙げられる。
　「単環式芳香族複素環基」としては、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、チエニル基、ピロリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、１，３，４－チアジアゾリル基、１，２，３－トリアゾリル基、１，２，４－トリアゾリル基及びテトラゾリル基などが挙げられる。
　「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環式芳香族複素環基であり、１又は２個のオキソ基で置換されたものも含まれる。例えば、２－ピリド二ル基、４－ピリド二ル基、５－オキソ－４，５－ジヒドロ－１，２，４－オキサジアゾール－３－イル基、２，４－ジオキソ－１，３－オキサゾリジン－５－イル基、４，５－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾリル基、１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基、４Ｈ－１，３－オキサジニル基及び５，６－ジヒドロ－４Ｈ－１，３－オキサジニル基がなど挙げられる。
　「縮合環式飽和複素環基」とは、飽和結合のみによって環が構成された縮合環式複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドリル基、デカヒドロキノリル基、デカヒドロイソキノリル基、ヘキサヒドロ－２Ｈ－［１，４］ジオキシノ［２，３－ｃ］ピロリル基及び３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ－３－イル基などが挙げられる。
　「縮合環式芳香族複素環基」としては、例えば、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基（例えば、１，６－ナフチリジニル基、１，７－ナフチリジニル基、１，８－ナフチリジニル基）、キナゾリニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インドリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基（例えば、ベンゾ［ｃ］イソオキサゾリル基、ベンゾ［ｄ］イソオキサゾリル基）、１Ｈ－インダゾリル基、２Ｈ－インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサジアゾリル基（例えば、ベンゾ［１，２，５］オキサジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］オキサジアゾリル基、ベンゾ［２，１，３］オキサジアゾリル基）、ベンゾチアゾリル基、ベンゾチアジアゾリル基（例えば、［１，２，５］チアジアゾリル基、ベンゾ［１，２，３］チアジアゾリル基）、インドリジニル基、ベンゾフラザニル基、チエノピリジル基（例えば、チエノ［２，３－ｂ］ピリジル基、［３，２－ｂ］ピリジル基）、ピラゾロピリジル基、イミダゾピリジル基（例えば、イミダゾ［１，５－ａ］ピリジル基、イミダゾ［１，２－ａ］ピリジル基、３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｂ］ピリジル基）、イミダゾピリミジニル基（例えば、イミダゾ［１，２－ａ］ピリミジニル基、イミダゾ［１，２－ｃ］ピリミジニル基）、イミダゾピラジニル基（例えば、イミダゾ［１，５－ａ］ピラジニル基、イミダゾ［１，２－ａ］ピラジニル基）、ピラゾロピリミジニル基（例えば、ピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル基、ピラゾロ［１，５－ｃ］ピリミジニル基）、トリアゾロピリミジニル基（例えば、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル基、［１，２，３］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリミジニル基、［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ｃ］ピリミジニル基）、チエノチエニル基（例えば、チエノ［２，３－ｂ］チエニル基、チエノ［３，２－ｂ］チエニル基）及びイミダゾチアゾリル基（例えば、イミダゾ［２，１－ｂ］チアゾリル基、イミダゾ［５，１－ｂ］チアゾリル基）などが挙げられる。
　「部分的に飽和された単環を有する縮合環式複素環基」とは、環を構成する結合の一部が飽和された単環を有する縮合環式芳香族複素環基であり、１から３個のオキソ基で置換されてもよい。例えば、１，３－ジヒドロベンゾイミダゾール－２－オニル基、２－ベンゾオキサゾリノニル基、オクタヒドロイソインドリル基、２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］－１，４－オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル基、３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピリド［３，２－ｂ］［１，４］オキサジン－６－イル基、［１，３］ジオキソロ［４，５－ｂ］ピリジル基、２，３－ジヒドロベンゾ［ｂ］チエニル基、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－５－イル基、２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－６－イル基、１，３－ジヒドロ－２－ベンゾフラン－５－イル基、２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－５－イル基、１，３－ベンゾジオキソール－５－イル基、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－２－イル基、２，３－ジヒドロ－１，４－ベンゾジオキシン－６－イル基、３－オキソ－３，４－ジヒドロ－２Ｈ－１，４－ベンゾオキサジン－６－イル基、１，４－ベンゾジオキサニル基、２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン－３（４Ｈ）－オン－イル基、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル基、インドリニル基、２Ｈ－イソインドリニル基、クロマニル基、クロモニル基、イソクロマニル基及び１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリル基などが挙げられる。
　「結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、」とは、例えば、アジリジニル基、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、アゼパ二ル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基及び１，２，３，６－テトラヒドロピリジル基などが挙げられる。
　「結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、また、該飽和の３員環から７員環は、アミノ基で置換されてもよく、」とは、例えば、前記「結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、」の具体例に加えて、
２－アミノアジリジニル基、３－アミノアゼチジニル基、２－アミノピロリジニル基、３－アミノピロリジニル基、２－アミノピペリジニル基、３－アミノピペリジニル基、４－アミノピペリジニル基、２－アミノアゼパ二ル基、３－アミノアゼパ二ル基及び４－アミノアゼパ二ル基などが挙げられる。
　「脱離基」とは、例えば、ハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ基、トリフルオロメチルスルホニルオキシ基及びｐ－トルエンスルホニルオキシ基などが挙げられる。
　「抗菌剤」とは、グラム陽性細菌やグラム陰性細菌といった細菌に作用してその生育を抑制又は殺菌する能力を持つ物質を意味する。菌の繁殖を抑えたり、一部の菌を殺してその数を減少させたりするようなものでもよい。グラム陽性細菌としては、例えば、ブドウ球菌属（黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌など）、連鎖球菌属（化膿連鎖球菌、Ｂ群連鎖球菌、肺炎球菌など）、腸球菌属（エンテロコッカス・フェカーリス、エンテロコッカス・フェシウムなど）が挙げられる。グラム陰性菌としては、例えば、シュードモナス属（緑膿菌など）、大腸菌属（大腸菌など）、クレブシエラ属（肺炎桿菌、クレブシエラ・オキシトカなど）、ヘモフィルス属（インフルエンザ菌、パラインフルエンザ菌など）、ボルデテラ属（百日咳菌、気管支敗血症菌など）、セラチア属（セラチア・マルセッセンスなど）、プロテウス属（プロテウス・ミラビリスなど）、エンテロバクター属（エンテロバクター・クロアカなど）、カンピロバクター属（カンピロバクター・ジェジュニなど）、シトロバクター属、ビブリオ属（腸炎ビブリオ、コレラ菌など）、モルガネラ属（モルガネラ・モルガニなど）、サルモネラ属（チフス菌、パラチフス菌など）、シゲラ属（赤痢菌など）、アシネトバクター属（アシネトバクター・バウマニー、アシネトバクター・カルコアセチカスなど）、レジオネラ属（レジオネラ・ニューモフィラなど）、バクテロイデス属（バクテロイデス・フラジリスなど）、ナイセリア属（淋菌、髄膜炎菌など）、モラキセラ属（モラキセラ・カタラーリスなど）、クラミジア属（クラミジア・トラコマティス、クラミジア・シッタシーなど）、クロストリジウム属（クロストリジウム・ディフィシル、破傷風菌など）及びヘリコバクター属（ヘリコバクター・ピロリなど）が挙げられる。
　本発明化合物の好ましい形態は以下の通りである。
  好ましいＺは、ＮＨ－Ｒ1又はエチル基であり、ここでＲ1はメチル基である。より好ましいＺは、ＮＨ－Ｒ1であり、ここでＲ1はメチル基である。
　好ましいＴ、Ｕ、Ｖ、ＷはＣ－Ｒ2であり、ここでＲ2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、－Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよく）、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、Ｃ1-6アルキル基「該Ｃ1-6アルキル基は、ピペリジン－４－イル基、ピロリジン－３－イル基、アゼチジン－３－イル基、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基、モルホリノ基、－Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）で置換されてもよい。」、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基、式［２］に記載の置換基で置換されてもよい。）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一または異なって水素原子、Ｃ1-6アルキル基である。
　より好ましいＴ、Ｕ、Ｖ、ＷはＣ－Ｒ2であり、ここでＲ2は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、エチル基又はｎ－プロピル基（該エチル基又はｎ－プロピル基は、－Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよく）、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基（該アミノ基は、メチル基、エチル基又ｎ－プロピル基「該メチル基、エチル基又ｎ－プロピル基は、ピペリジン－４－イル基、ピロリジン－３－イル基、アゼチジン－３－イル基、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基、モルホリノ基、－Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）で置換されてもよい。」、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基、式［２］に記載の置換基で置換されてもよい。）であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一または異なって水素原子、メチル基である。
最も好ましいＴ、Ｕ、Ｖ、ＷはＣ－Ｒ2であり、ここでＲ2は、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基である。さらに好ましくは、ＵがＣ－Ｆ又はＣ－Ｈであり、Ｔ及びＶがＣ－Ｈであり、ＷがＣ－Ｒ2（Ｒ2の好ましい例は上記の通り）である。
　好ましいＬ1は、－ＣＯＮＲ3－、－ＣＯＯ－、－(ＣＨ2)nＮＲ3－であり、
Ｒ3は、水素原子又はメチル基であり、ｎは１である。より好ましいＬ1は、－ＣＯＮＲ3－であり、Ｒ3は、水素原子である。
　好ましいＬ2は、結合手、メチレン基又はエチレン基、ピペリジン－４－イル基、ピロリジン－３－イル基、アゼチジン－３－イル基である。より好ましいＬ2は、結合手又はエチレン基である。最も好ましいＬ2は、結合手である。
　好ましいＡは、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基又はヘテロ環基は、前記の置換基群Ｒaより選ばれる同一又は異なる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である。より好ましいＡは、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基又はヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒbより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
  Ｒbは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、「カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、－Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）」より選ばれる１から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、－Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14）、－ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、アミノ基、Ｎ－メチルピペラジニル基、モルホリノ基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基（該Ｃ2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基、－Ｎ（Ｒ17）（Ｒ18）で置換されてもよい。）、３－アミノアゼチジノ基、ピペラジニル基、Ｎ－メチルピペラジニル基、 ４－アミノピペリジノ基、または式［３］に記載の置換基であり、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 Ｒ11及びＲ12は、同一または異なって水素原子、メチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ－メチルピペリジン－４－イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピル基、アミノエチル基であるか、又は、
Ｒ11及びＲ12は、結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基であり、
Ｒ13及びＲ14は、同一又は異なって水素原子、ｔ－ブトキシカルボニル基、シクロヘキシル基、－ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、メチル基、エチル基及びｎ－プロピル基（該メチル基、エチル基及びｎ－プロピル基は、アミノ基、Ｎ－メチルピペラジニル基、モルホリノ基、－Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2、ヘテロ環基で置換されても良い）であり、
Ｒ15及びＲ16は、同一又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、「アミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペリジン－４－イル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、式［４］に記載の置換基」より選ばれる１から２個の置換基で置換されてもよい）であるか、又は
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 Ｒ15及びＲ16は、結合する窒素原子と一緒になって、モルホリニル基であり、
Ｒ17及びＲ18は、同一または異なって水素原子、メチル基であり、
Ｒ20は、水素原子又はメチル基である。
　最も好ましいＡは、フェニル基又はヘテロ環基（該フェニル基又はヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒcより選ばれる同一又は異なる１から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
Ｒcは、メチル基（該メチル基は、「カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基、－Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）」より選ばれる１から２個の置換基で置換されてもよい。）、
カルボキシ基、ヘテロ環基、－ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）、
Ｒ11及びＲ12は、同一または異なって水素原子、メチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ－メチルピペリジン－４－イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピル基、アミノエチル基であるか、又は、
Ｒ11及びＲ12は、結合する窒素原子と一緒になって、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基であり、
Ｒ15及びＲ16は、同一又は異なって水素原子、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、メチル基、エチル基又はｎ－プロピル基（該メチル基、エチル基又はｎ－プロピル基は、「アミノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピペリジン－４－イル基、ヒドロキシ基」で置換されてもよい）である。
　Ａにおける「ヘテロ環基」の好ましい例は、「単環式芳香族複素環基」、「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」及び「縮合環式芳香族複素環基」であり、例えば、チアゾリル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサジアゾロニル基（例えば、１，２，４－オキサジアゾール－5（4H）－オン）、ピリジル基、オキソジヒドロピリジル基（例えば、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン）、オキソジヒドロオキサジアゾリル基（例えば、 5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）、イミダゾピリミジル基（例えば、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-イル）、ピラゾリル基、テトラゾリル基（例えば、1H-テトラゾール-5-イル）があげられる。該ヘテロ環基は、上記の置換基群Ｒa～Ｒcにより同一に又は異なって選ばれる１個から４個の置換基で置換されてもよい。　Ａの置換基Ｒa及びＲbにおける「ヘテロ環基」の好ましい例は、「単環式芳香族複素環基」または「部分的に飽和された単環式芳香族複素環基」であり、例えば、チアゾリル基、ピリミジニル基、イミダゾリル基、オキサジアゾロニル基（例えば、１，２，４－オキサジアゾール－5（4H）－オン）、ピリジル基、オキソジヒドロピリジル基（例えば、1,2-ジヒドロピリジン-2-オン）、オキソジヒドロオキサジアゾリル基（例えば、 5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル）、ピラゾリル基、テトラゾリル基（例えば、1H-テトラゾール-5-イル）があげられる。
　Ｒ13及びＲ14における「ヘテロ環基」の好ましい例は、「単環式芳香族複素環基」であり、チアゾリル基があげられる。
　本発明化合物は複数の不斉中心を含むことができる。従って前記化合物は光学活性体で存在するとともにそのラセミ体でも存在することができ、さらに複数のジアステレオマーも存在することができる。前記の全ての形態は本発明の範囲内に含まれる。個々の異性体は公知の方法、例えば光学活性な出発物質若しくは中間体の使用、中間体若しくは最終生成物の製造における光学選択的な反応又はジアステレオ選択的な反応、或いは中間体又は最終生成物の製造におけるクロマトグラフィーを用いた分離等により得ることが可能である。さらに、本発明化合物が水和物又は溶媒和物を形成する場合、それらも本発明の範囲内に含まれる。同様に、本発明化合物の水和物又は溶媒和物の薬学的に許容される塩も本発明の範囲内に含まれる。
　本発明において、薬学的に許容される塩とは、細菌感染症の化学療法及び予防において使用される塩を意味する。それらは例えば、酢酸、プロピオン酸、酪酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、ステアリン酸、コハク酸、エチルコハク酸、マロン酸、ラクトビオン酸、グルコン酸、グルコヘプトン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸（トシル酸）、ラウリル硫酸、リンゴ酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、システイン、Ｎ－アセチルシステイン、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、ヨウ化水素酸、ニコチン酸、シュウ酸、ピクリン酸、チオシアン酸、ウンデカン酸、アクリル酸ポリマー及びカルボキシビニルポリマー等の酸との塩、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩及びカルシウム塩等の無機塩基との塩、モルホリン及びピペリジン等の有機アミン、ならびにアミノ酸との塩を挙げることができる。
　本発明の化合物は、一つ又は二つ以上の医薬的に許容される担体、賦形剤又は希釈剤と組み合せて医薬的製剤とすることができる。上記担体、賦形剤及び希釈剤として、水、乳糖、デキストロース、フラクトース、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、デンプン、ガム、ゼラチン、アルギネート、ケイ酸カルシウム、リン酸カルシウム、セルロース、水シロップ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルキルパラヒドロキシベンゾソルベート、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、グリセリン、ゴマ油、オリーブ油、大豆油等の各種油等が含まれる。また、上記の担体、賦形剤又は希釈剤に必要に応じて一般に使用される増量剤、結合剤、崩壊剤、ｐＨ調整剤、溶解剤等の添加剤が混合し、常用の製剤技術によって錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、液剤、乳剤、懸濁剤、軟膏剤、注射剤、皮膚貼付剤等の経口又は非経口用医薬として調製することができる。
　本発明の化合物は、成人患者に対して１回の投与量として１～５０００ｍｇを１日１回又は数回に分けて経口又は非経口で投与することが可能である。なお、投与量は治療対象となる疾病の種類、患者の年齢、体重、症状等により適宜増減することが可能である。また、本発明の化合物は、他の薬剤との組み合わせで使用することも可能である。
　本発明の化合物は、例えば、種々の合成方法によって製造することができる。以下の方法は、本発明化合物の製造法の例示であり、これに限定されるものではない。
　（スキーム１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 一般式（１ａ）（式中、Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは前記と同義である。）で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（１ｂ）（式中、Ｒ3、Ｌ2及びＡは前記と同義である。）で表される化合物と反応させることで、一般式（１ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができ、又は一般式（１ａ）で表される化合物の酸塩化物あるいは酸無水物を塩基の存在下又は非存在下、一般式（１ｂ）で表される化合物と反応させることで、一般式（１ｃ）で表される本発明化合物を得ることができる。
　（スキーム２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 一般式（１ａ）（式中、Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは前記と同義である。）で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（２ｂ）（式中、Ｌ2及びＡは前記と同義である。）で表される化合物と反応させることで、一般式（２ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができ、又は一般式（１ａ）で表される化合物の酸塩化物あるいは酸無水物を塩基の存在下又は非存在下、一般式（２ｂ）で表される化合物と反応させることで、一般式（２ｃ）で表される本発明化合物を得ることができる。
　（スキーム３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 一般式（３ａ）（式中、Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは前記と同義であり、ｍは０から３の整数である。）で表される化合物と、一般式（１ｂ）（式中、Ｒ3、Ｌ2及びＡは前記と同義である。）で表される化合物を、酢酸等の酸の存在下又は非存在下、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム又は２－ピコリンボラン等の還元剤の存在下で反応させることで、一般式（３ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される本発明化合物を得ることができ、又は一般式（３ｂ）（式中、Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは前記と同義であり、ｎは１から４の整数であり、Ｘは脱離基である。）で表される化合物と、一般式（１ｂ）で表される化合物を、塩基の存在下反応させることで、一般式（３ｃ）で表される本発明化合物を得ることができる。
　（スキーム４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 一般式（４ａ）（式中、Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ及びＲ3は前記と同義である。）で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（４ｂ）（式中、Ｌ2及びＡは前記と同義である。）で表される化合物と反応させることで、一般式（４ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができ、又は一般式（４ｂ）で表される化合物の酸塩化物あるいは酸無水物を塩基の存在下又は非存在下、一般式（４ａ）で表される化合物と反応させることで、一般式（４ｃ）で表される本発明化合物を得ることができる。
　（スキーム５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 一般式（５ａ）（式中、Ｚ、Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＲ2は前記と同義である。）で表される化合物を、縮合剤の存在下、塩基の存在下又は非存在下、一般式（５ｂ）（式中、Ｒ3、Ｌ2及びＡは前記と同義である。）で表される化合物と反応させることで、一般式（５ｃ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される化合物を得ることができ、又は一般式（５ｂ）で表される化合物の酸塩化物あるいは酸無水物を塩基の存在下又は非存在下、一般式（５ａ）で表される化合物と反応させることで、一般式（５ｃ）で表される化合物を得ることができる。次いで、一般式（５ｃ）で表される化合物を、ナトリウムエトキシド等の塩基の存在下反応させることで、一般式（５ｄ）（式中の記号は前記と同義である。）で表される本発明化合物を得ることができる。
　前記に示した合成法において、必要に応じて反応工程の順序を入れ替えることが可能である。また、反応各工程で得られた化合物及びそれらの中間体において、アミノ基、ヒドロキシ基、ホルミル基、カルボキシ基及びアミド基が存在する場合、それらの保護基を脱保護あるいは適宜組み替えて反応を行うことができる。
　また、本発明の化合物は、上記合成法によって得た本発明の化合物のＺ、Ｔ、Ｕ、Ｖ、Ｗ、Ｒ2、Ｒ3、Ｌ2及びＡを相互に変換することによって合成することができる。
　特段の記載がない場合、前記反応で塩基を用いる場合の塩基としては例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水素化物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属のアミド；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウム　ｔ－ブトキシドなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の低級アルコキシド；ブチルリチウム、ｓ－ブチルリチウム、ｔ－ブチルリチウム、メチルリチウムなどのアルキルリチウム；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸塩；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属又はアルカリ土類金属の炭酸水素塩；トリエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（ＤＢＵ）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノン－５－エン（ＤＢＮ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリンなどのアミン；ピリジン、イミダゾール、２，６－ルチジンなどの塩基性ヘテロ環化合物などである。これらの塩基は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　酸としては例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸及びｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸などの有機酸である。これらの酸は当業者に公知である種々の反応条件に応じて適宜選択される。
　縮合剤としては例えば、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、カルボニルジイミダゾール、２－クロロ－１－メチルピリジニウムヨウ化物塩、４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリン塩化物塩、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート及びベンゾトリアゾール－１－イル－オキシ－トリス－ピロリジノ－ホスホニウムヘキサフルオロホスファート等が挙げられる。
　酸塩化物あるいは酸無水物を経由する方法を用いる場合に使用する活性化剤としては、塩化チオニル、塩化オキサリル、塩化ホスホリル、無水酢酸及びクロロギ酸エステル類等が挙げられる。
　触媒としては例えば、酢酸パラジウム、塩化パラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ビス（アセトニトリル）ジクロロパラジウム、ビス（ベンゾニトリル）ジクロロパラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリ－ｏ－トリルホスフィン）ジクロロパラジウム、ビス（トリ－ｔ－ブチルホスフィン）ジクロロパラジウム、（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、パラジウム炭素、水酸化パラジウム及びヨウ化銅等が挙げられる。
　配位子としては例えば、トリ－ｔ－ブチルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリトリルホスフィン、トリブチルホスファイト、トリシクロヘキシルホスファイト、トリフェニルホスファイト、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，６’－ジメトキシビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル、２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル及び２－（ジ－ｔ－ブチルホスフィノ）ビフェニル等が挙げられる。
　酸化剤としては例えば、二酸化マンガン、デスマーチンペルヨージナン、２－ヨードキシ安息香酸、過マンガン酸カリウム、酸化クロム、二クロム酸カリウム、過酸化水素、ｍ－クロロ過安息香酸、尿素過酸化水素付加物／無水フタル酸、ｔ－ブチルヒドロペルオキシド、クメンヒドロペルオキシド等の無機及び有機過酸化物、二酸化セレン、酢酸鉛（ＩＶ）、次亜塩素酸ｔ－ブチル、次亜塩素酸ナトリウム、及び１，１，１－トリアセトキシ－１，１－ジヒドロ－１，２－ベンズヨードキソール－３（１Ｈ）－オン等が挙げられる。
　還元剤としては例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等の水素化錯化合物、ボラン類、ナトリウムならびにナトリウムアマルガム等が挙げられる。
　金属塩としては例えば、塩化亜鉛、塩化ジルコニウム、塩化インジウム及び塩化マグネシウム等が挙げられる。
　溶媒としては当該反応条件下において安定であり、かつ不活性で反応を妨げないものであれば特に制限はなく、極性溶媒（例えば、水、メタノール、エタノール及びイソプロパノール等のアルコール系の溶媒）、不活性な溶媒（例えば、クロロホルム、塩化メチレン、ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸ｔ－ブチル、アセトニトリル、プロピオニトリル等の非プロトン性溶媒、ベンゼン、トルエン、アニソール等の芳香族類、又はシクロヘキサン等の炭化水素類）、又はこれらの混合溶媒等が挙げられる。
　また反応は、－７８℃から反応に用いる溶媒の沸点の範囲で適切な温度を選択し、常圧下又は加圧下、マイクロウェーブ照射下等で実施することができる。
　以下に、製造例、参考例、実施例及び試験例により本発明をさらに詳細に説明する。これらの製造例、参考例、実施例及び試験例に限定されるものではなく、また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
　製造例、参考例及び実施例中で、カラムクロマトグラフィーを使用して精製した際の「ＮＨシリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰＣａｒｔｒｉｄｇｅ　ＩＳＯＬＵＴＥ　Ｆｌａｓｈ－ＮＨ２及びグレース社製ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）Ａｍｉｎｏ　４０μｍ、「シリカゲルカートリッジ」にはバイオタージ社製Ｂｉｏｔａｇｅ（登録商標）ＳＮＡＰ　Ｕｌｔｒａ及びグレース社製ＲＥＶＥＬＥＲＩＳ（登録商標）Ｓｉｌｉｃａ　４０μｍを使用した。
「シリカゲル 60 N」には関東化学社製シリカゲル 60Ｎ、「クロマトレックスＮＨ」には富士シリシア化学社製クロマトレックス（登録商標）ＮＨをそれぞれ市販されているものを使用した。ＴＬＣを使用して精製した際のＴＬＣ（シリカゲルプレート）にはＳｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０Ｆ２５４（メルク）、ＴＬＣ（ＮＨシリカゲルプレート）にはＴＬＣプレートＮＨ（Ｆｕｊｉ　Ｓｉｌｙｓｉａ）を使用した。Ｐｈａｓｅ　ｓｅｐａｒａｔｏｒはｂｉｏｔａｇｅ株式会社製のものを用いた。
　逆相カラムクロマトグラフィーを使用した精製（以下、分取ＨＰＬＣまたは分取ＬＣＭＳと記載する場合もある）は、下記４条件より適宜選択し、精製を行った。
  カラムは以下のいずれかを用いた。
ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ　Ｔｒｉａｒｔ　Ｃ１８，５．０μｍ，φ３０×５０ｍｍ
Ｘｂｒｉｄｇｅ　Ｐｒｅｐ　Ｃ１８，５．０μｍ　ＯＢＤ，φ３０×５０ｍｍ
Ｗａｔｅｒｓ　ＸＳｌｅｃｔ　ＣＳＨ　Ｃ１８，５．０μｍ，φ３０×５０ｍｍ
分取装置：Ａｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ　１２６０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ　６１３０（イオン化法：Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　Ｓｐｒａｙ　Ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ：ＥＳＩ）、ＥＬＳＤ検出器が付属する場合は Ａｇｉｌｅｎｔ　３８５－ＥＬＳＤを用いた。
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
　分取条件１：
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ
０.０－０．５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９０／１０）
０.５－７．５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９０／１０～２０／８０）
７．５－７．９５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ２０／８０）
７.９５－８．０　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ２０／８０～５／９５）
８.０－９．０　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５／９５）
　分取条件２：
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ
０.０－０．５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９５／５）
０.５－７．５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９５／５～５０／５０）
７．５－７．９５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５０／５０）
７.９５－８．０　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５０／５０～５／９５）
８.０－９．０　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５／９５）
　分取条件３：
流速：５０ｍＬ／ｍｉｎ
０.０－０．５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ８０／２０）
０.５－７．０　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ８０／２０～５／９５）
７．０－７．４５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５／９５）
７.４５－７．５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５／９５～１／９９）
７.５－９．０　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = １／９９）
　分取条件４：
流速：４０ｍＬ／ｍｉｎ
０.０－２．０　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９０／１０）
２.０－１１．０　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９０／１０～２０／８０）
１１．０　－１２．０　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ２０／８０～５／９５）
１２.０－１３．５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ５／９５）
　製造例、参考例及び実施例中記載の各機器データは以下の測定機器で測定した。
マイクロウェーブ反応装置：Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（Ｂｉｏｔａｇｅ　ＡＢ）
ＮＭＲスペクトル：［1Ｈ-ＮＭＲ］６００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ６００（日本電子）、５００ＭＨｚ：ＪＮＭ－ＥＣＡ５００（日本電子）、４００ＭＨｚ：ＡＶＡＮＣＥ　III  ＨＤ　４００（ＢＲＵＫＥＲ）
　製造例、参考例及び実施例中の高速液体クロマトグラフィーマススペクトル（ＬＣＭＳ）及び保持時間（ＲＴ）は以下に示す条件で測定した。
　分析条件１
測定機器：Ｓｈｉｍａｄｚｕ社　ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ
カラム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ　ＸＲ－ＯＤＳ，２．２μｍ，φ２．０×３０ｍｍ
イオン化法：ＥＳＩ／ＡＰＣＩ（ａｔｍｏｓｐｈｅｒｉｃ　ｐｒｅｓｓｕｒｅ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）ｄｕａｌ　ｓｏｕｒｃｅ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
グラジエント：
０.０－０．５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９０／１０）
０.５－１．５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９０／１０～６０／４０）
１.５－２．５　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ６０／４０～１／９９）
２.５－５．０　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = １／９９）
　分析条件２
測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ社　Ａｇｉｌｅｎｔ　１２９０Ｉｎｆｉｎｉｔｙ及びＡｇｉｌｅｎｔ　６１３０又は６１５０、ＥＬＳＤ検出器が付属する場合はＡｇｉｌｅｎｔ　３８５－ＥＬＳＤを用いた。
カラム：Ｗａｔｅｒｓ社　Ａｃｑｕｉｔｙ　ＣＳＨ　Ｃ１８，１．７μｍ，φ２．１×５０ｍｍ
イオン化法：ＥＳＩ
溶媒：Ａ液；０．１％ギ酸含有水、Ｂ液；０．１％ギ酸含有アセトニトリル
流速：０．８ｍＬ／ｍｉｎ、検出法：２５４ｎｍ
グラジエント：
０.０－０．８　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ９５／５～６０／４０）
０.８－１．０８　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ６０／４０～１／９９）
１.０８－１．３８　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 =１／９９）
　分析条件３
測定機器、カラム、イオン化法、溶媒、流速、検出法は分析条件２と同じ。
グラジエント：
０.０－１．２　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ８０／２０～１／９９）
１．２－１．４　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 =１／９９）
　分析条件４
測定機器、カラム、イオン化法、溶媒、流速、検出法は分析条件２と同じ。
グラジエント：
０.０－０．８　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 = ７０／３０～１／９９）
０.８－１．４　ｍｉｎ（Ａ液／Ｂ液 =１／９９）
　製造例、参考例及び実施例中の化合物名はＡＣＤ／Ｎａｍｅ２０１５　（ＡＣＤＬａｂｓ　２０１５　ＬＳＭ，　Ａｄｖａｎｃｅｄ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　Ｉｎｃ．）により命名した。
　また、製造例、参考例及び実施例中の略号を以下に示す。
ＡｃＯＥｔ：酢酸エチル
ＡＰＣＩ：大気圧化学イオン化法
ａｑ．：水溶液
Ｂｏｃ：ｔ－ブトキシカルボニル
Ｂｎ：ベンジル
Ｂｕ：ブチル
ＤＥＡＤ：アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ－ｄ6：６重水素化ジメチルスルホキシド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
Ｅｔ：エチル
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート
ＨＯＢｔ・Ｈ2Ｏ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
ＩＢＸ：2-ヨードキシ安息香酸
ＩＰＡ：イソプロピルアルコール
ＩＰＥ：ジイソプロピルエーテル
ＬＣ：液体クロマトグラフィー
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
Ｍｅ：メチル
ＮＭＰ：１－メチル－２－ピロリドン
ＰＥＰＰＳＩ：（１，３－ビス（２，６－ジイソプロピルフェニル）イミダゾリデン）（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰｄＣｌ2（ｄｐｐｆ）・ＣＨ2Ｃｌ2：１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ）クロリド　ジクロロメタン錯体
ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2：ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド
ＰＰＴＳ：ピリジン　４－メチルベンゼンスルホナート
（ｐ－Ｔｏｌ）3Ｐ：トリ（４－メチルフェニル）ホスフィン
ｐ－ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ：ｐ－トルエンスルホン酸一水和物
ＴＢＡＦ：テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＨＰ：テトラヒドロピラニル
ＴＭＳ：トリメチルシリル
ＴＩＰＳ：トリイソプロピルシリル
ＴｓＣｌ；４－メチルベンゼンスルホニルクロリド
ＷＳＣ・ＨＣｌ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ｓ：シングレット
ｂｒ ｓ：ブロードシングレット（幅広いシングレット）
ｄ：ダブレット
ｂｒ ｄ：ブロードダブレット（幅広いダブレット）
ｄｄ：ダブルダブレット
ｄｔ：ダブルトリプレット
ｍ：マルチプレット
ｔ：トリプレット
ｂｒ ｔ：ブロードトリプレット（幅広いトリプレット）
ｔｄ：トリプルダブレット
ｔｔ：トリプルトリプレット
ｑ：カルテット
ｑｕｉｎ：クインテット
Ｊ：カップリング定数
Ｈｚ：ヘルツ
製造例１　8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
１－（１）　エチル 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　2-アミノ-3-（メチルアミノ）ベンズアルデヒド（３０８　ｍｇ）のエタノール（４ｍＬ）溶液に、マロン酸ジエチル（４３４　μＬ）とピペリジン（２６３　μＬ）を加え、７５℃で８時間加熱撹拌した。室温に放冷後、析出した固体をろ取して、表題化合物（２９１　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 247 [M+H]+，RT=0.782 min（分析条件３）
１－（２）　8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　製造例１－（１）で得られたエチル 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート（２９１　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１２　ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２　ｍＬ）を加え、室温で８．５時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液により中和し、ｐＨ４とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（２８１　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 219 [M+H]+，RT=0.693 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.15 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.87 (br d, J=5.8 Hz, 1 H), 7.22 - 7.30 (m, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 12.26 (br s, 1 H), 14.83 (br s, 1 H)
製造例２　6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
２－（１）　[5-フルオロ-3-(メチルアミノ)-2-ニトロフェニル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
(3,5-ジフルオロ-2-ニトロフェニル)メタノール（２０．７２　ｇ）のエタノール（５０　ｍＬ）溶液に、３３％メチルアミン－エタノール溶液（２７．３　ｍＬ）を室温で加えて２時間攪拌した。生じた不溶物をろ取し、エタノールならびにジエチルエーテルにて洗浄して、表題化合物（１２．９６　ｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 201 [M+H]+，RT=0.709 min（分析条件３）
２－（２）　5-フルオロ-3-(メチルアミノ)-2-ニトロベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
  製造例２－（１）で得られた[5-フルオロ-3-(メチルアミノ)-2-ニトロフェニル]メタノール（２３．６６　ｇ）のクロロホルム（２８４０　ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（５１．３８ｇ）を５０℃にて加えて、７時間加熱攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を減圧濃縮して、表題化合物（２０．７５　ｇ）を橙色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 199 [M+H]+，RT=0.817 min（分析条件３）
２－（３）　2-アミノ-5-フルオロ-3-(メチルアミノ)ベンズアルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　製造例２－（２）で得られた5-フルオロ-3-(メチルアミノ)-2-ニトロベンズアルデヒド（１０．３５　ｇ）のエタノール（７００　ｍＬ）－水（７０　ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（２．７９　ｇ）、鉄粉（１６．０４　ｇ）を加え、７５℃で１．５時間、加熱攪拌した。不溶物を熱時ろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム（３００　ｍＬ）、酢酸エチル（５００　ｍＬ）を加えて分液した。水層を酢酸エチル（３００　ｍＬ）にて抽出して、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（６．４３　ｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 169 [M+H]+，RT=0.757 min（分析条件３）
２－（４）　エチル 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
  製造例２－（３）で得られた2-アミノ-5-フルオロ-3-(メチルアミノ)ベンズアルデヒド（６．３５　ｇ）のエタノール（２３４　ｍＬ）溶液に、マロン酸ジエチル（７．９９　ｍＬ）、ピペリジン（４．８４　ｍＬ）を加え、７５℃で１７時間、加熱攪拌した。放冷後、氷冷し、生じた析出物をろ取、冷エタノールで洗浄して、表題化合物（８．６０　ｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 265 [M+H]+，RT=0.864 min（分析条件３）
２－（５）　6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
  製造例２－（４）で得られたエチル 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート（６．５９　ｇ）のテトラヒドロフラン（１２５　ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１２５　ｍＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。氷冷後、１Ｍ塩酸水溶液にてｐＨ４に調整し、生じた析出物をろ取、水で洗浄して、表題化合物（６．７５　ｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 237 [M+H]+，RT=0.758 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (d, J=5.0 Hz, 3 H), 6.28 - 6.43 (m, 2 H), 6.76 (br s, 1 H), 8.47 (br s, 1 H)
製造例３　8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸
３－（１）　tert-ブチル [2-[ベンジル(メチル)アミノ]ピリジン-3-イル]カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
  N2-ベンジル-N2-メチルピリジン-2,3-ジアミン（２０．４　ｇ）のテトラヒドロフラン（４００　ｍＬ）溶液に、氷冷下、１．９Ｍナトリウム（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１１１　ｍＬ）と二炭酸ジ-tert-ブチル（２３．０　ｇ）を加え、窒素ガス雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８８：１２）にて精製し、表題化合物（２６．８　ｇ）を赤色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+，RT=1.131 min（分析条件３）
３－（２）　tert-ブチル [2-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-ホルミルピリジン-3-イル]カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
  製造例３－（１）で得られたtert-ブチル [2-[ベンジル(メチル)アミノ]ピリジン-3-イル]カルバマート（６．０　ｇ）及びテトラメチルエチレンジアミン（８．６　ｍＬ）のテトラヒドロフラン（９０　ｍＬ）溶液に、－７８℃で２．６Ｍｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２２　ｍＬ）を窒素ガス雰囲気下で滴下した。－１５℃で２時間撹拌後、－７８℃に冷却し、ジメチルホルムアミド（７．５　ｍＬ）を加えた。－１５℃で２時間撹拌後、室温で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７～８０：２０）にて精製し、表題化合物（４２８　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+，RT=1.180 min（分析条件３）
３－（３）　3-アミノ-2-[ベンジル(メチル)アミノ]ピリジン-4-カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
  製造例３－（２）で得られたtert-ブチル [2-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-ホルミルピリジン-3-イル]カルバマート（４２８　ｍｇ）の１Ｍ塩酸水溶液（２０　ｍＬ）溶液を、５０℃で０．５時間加熱撹拌した。反応液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ９とした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムによる乾燥、減圧下濃縮し、表題化合物（３０８　ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 242 [M+H]+，RT=0.932 min（分析条件３）
３－（４）　エチル 8-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
  製造例３－（３）で得られた3-アミノ-2-[ベンジル(メチル)アミノ]ピリジン-4-カルバルデヒド（３０８　ｍｇ）のエタノール（３　ｍＬ）溶液に、マロン酸ジエチル（２７０　μＬ）とピペリジン（１６４　μＬ）を加え、７５℃で３時間加熱撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝５０：５０～クロロホルム：メタノール＝１００：０）にて精製し、表題化合物（１１８　ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+，RT=0.870 min（分析条件３）
３－（５）　エチル 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
  製造例３－（４）で得られたエチル 8-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシラート（７６　ｍｇ）のエタノール（７　ｍＬ）溶液に、５％パラジウム－炭素（４０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で４８時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９１：９）にて精製し、表題化合物（２５　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 248 [M+H]+，RT=0.639 min（分析条件２）
３－（６）　8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
  製造例３－（５）で得られたエチル 8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボキシラート（２５　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１　ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１　ｍＬ）を加え、室温で１０時間撹拌した。１Ｍ塩酸水溶液により中和し、ｐＨ３とした。析出した固体をろ取して、水で洗浄後、表題化合物（２０　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 220 [M+H]+，RT=0.600 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.05 (br s, 3 H), 7.03 - 7.20 (m, 2 H), 7.28 - 7.52 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 12.61 (br s, 1 H)
製造例４　8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
４－（１）　エチル 8-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
  エチル 2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート（５．１　ｇ）の酢酸（１２５　ｍＬ）溶液にＮ－ヨードスクシンイミド（７．９　ｇ）を加え、９０℃で１時間攪拌した。さらにＮ－ヨードスクシンイミド（５．０　ｇ）を加え、９０℃で２時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えた後、減圧下濃縮した。得られた残渣に飽和重曹水を加え、けん濁させ、ろ取し、表題化合物と原料の１：１混合物（２．０　ｇ）を茶色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 345 [M+H]+，RT=0.607 min（分析条件３）
　４－（２）　エチル 8-ヨード-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
  製造例４－（１）で得られたエチル 8-ヨード-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラートとエチル 2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラートの１：１混合物（５９８　ｍｇ）のテロラヒドロフラン（１０　ｍＬ）溶液に、４－メトキシベンジルアルコール（４３３　μＬ）、およびシアノメチレントリブチルホスホラン（１．４　ｍＬ）を加え、８０℃で３時間攪拌した。さらに、４－メトキシベンジルアルコール（４３３　μＬ）、およびシアノメチレントリブチルホスホラン（１．４　ｍＬ）を加え、１００℃で２時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液に水を加えた。水層をクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターを用いて水層を分離し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をヘキサンにけん濁させ、ろ取し、粗生成物を得た。粗成生物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３～６０：４０）にて精製し、表題化合物（２０５　ｍｇ）を白色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 465 [M+H]+，RT=1.281 min（分析条件３）
　４－（３）　エチル 8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
  製造例４－（２）で得られたエチル 8-ヨード-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラート（３０３　ｍｇ）の1,4-ジオキサン（１０　ｍＬ）溶液に、tert-ブチル メチルカルバメート（２５７　ｍｇ）、炭酸セシウム（３６２　ｍｇ）、キサントホス（１５１　ｍｇ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0）（１２０　ｍｇ）を加え、９０℃で３時間攪拌した。室温まで放冷後、反応液を酢酸エチルで希釈し、セライトろ過を行った、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７～４０：６０）にて精製し、表題化合物を含む粗生成物（１６９　ｍｇ）を茶色液体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+，RT=1.167 min（分析条件３）
４－（４）　8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
  製造例４－（３）で得られたエチル 8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボキシラートの粗生成物（１６９　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１　ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で４時間攪拌した。反応液に、１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ６とし、その後１４時間静置した。析出した固体をろ取し、表題化合物（７１　ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 440 [M+H]+，RT=0.951 min（分析条件３）
製造例５　7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸
５－（１）　N1-ベンジル-5-フルオロ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,3-ジアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
  3,5-ジフルオロ-2-ニトロアニリン（１．０　ｇ）及びN-メチルベンジルアミン（８１０　μＬ）のエタノール（２０　ｍＬ）溶液を、室温で１８時間撹拌した。N-メチルベンジルアミン（２２０　μＬ）を追加後、５０℃でさらに５時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０）にて精製し、表題化合物（８８０　ｍｇ）を赤色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 276 [M+H]+，RT=1.135 min（分析条件３）
５－（２）　N1-ベンジル-5-フルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2,3-トリアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
  製造例５－（１）で得られたN1-ベンジル-5-フルオロ-N1-メチル-2-ニトロベンゼン-1,3-ジアミン（８８０　ｍｇ）及び塩化アンモニウム（１７１　ｍｇ）のエタノール（４５　ｍＬ）及び水（４．５　ｍＬ）溶液に、鉄粉（９８２　ｍｇ）を加え、８５℃で２４時間加熱撹拌した。熱時ろ過により不溶物を除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～７５：２５）にて精製し、表題化合物（５１２　ｍｇ）を赤色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 246 [M+H]+，RT=0.693 min（分析条件３）
５－（３）　エチル 5-[ベンジル(メチル)アミノ]-7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
  製造例５－（２）で得られたN1-ベンジル-5-フルオロ-N1-メチルベンゼン-1,2,3-トリアミン（２５０　ｍｇ）のエタノール（５　ｍＬ）溶液に、ケトマロン酸ジエチル（１８７　μＬ）を加え、８０℃で２時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製し、表題化合物（７４　ｍｇ）を橙色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 356 [M+H]+，RT=1.059 min（分析条件３）
５－（４）　エチル 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
  製造例５－（３）で得られたエチル 5-[ベンジル(メチル)アミノ]-7-フルオロ-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート（７４　ｍｇ）のエタノール（８　ｍＬ）溶液に、５％パラジウム－炭素（５０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で１時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（５５　ｍｇ）を橙色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 268 [M+H]+，RT=0.719 min（分析条件３）
５－（５）　エチル 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
  製造例５－（４）で得られたエチル 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-1,2,3,4-テトラヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート（３４　ｍｇ）のクロロホルム（３　ｍＬ）溶液に、2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-p-ベンゾキノン（２９　ｍｇ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９８：２）にて精製し、表題化合物（３３　ｍｇ）を橙色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 266 [M+H]+，RT=0.896 min（分析条件３）
５－（６）　7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
  製造例５－（５）で得られたエチル 7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボキシラート（５３　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２　ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２　ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ１とした。析出した固体をろ取して、水で洗浄後、表題化合物（４７　ｍｇ）を赤色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 6.33 (br s, 1 H), 6.58 (dd, J=11.7, 2.3 Hz, 1 H), 6.86 (dd, J=9.2, 2.3 Hz, 1 H)
製造例６　メチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート
６－（１）　メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
  メチル 3,5-ジフルオロ-2-ニトロベンゾアート （２１．７　ｇ）のメタノール（５００　ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ （１４　ｍＬ）及びＮ-メチル-１-フェニル-メタアミン（１８．２　ｍＬ）を加え、室温にて２４時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮にて溶媒を除去し、そこにクロロホルムを加え、その有機層を塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～８０：２０）で精製することにより、表題化合物 （２７．４　ｇ）を褐色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 319 [M+H]+，RT=0.934 min（分析条件４）
６－（２）　メチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
  製造例６－（１）で得られた　メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロベンゾアート（２３．３　ｇ）、鉄粉（１６４　ｇ）及び塩化アンモニウム（１５．７　ｇ）のエタノール（５００　ｍＬ）－水（５０　ｍＬ）溶液を、８０℃にて激しく攪拌した。反応終了後、その反応混合物をセライトろ過し、得られたろ液を減圧濃縮した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～８０：２０）にて精製することにより表題化合物（１０．６４　ｇ）を褐色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 289 [M+H]+，RT=0.997 min（分析条件４）
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 6.13 (br s, 2 H), 6.89 (dd, J=9.5, 2.9 Hz, 1 H), 7.22 - 7.39 (m, 6 H)
製造例７　3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸
７－（１）　tert-ブチル 4-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
  tert-ブチル 4-アミノベンゾアート（１１．１０　ｇ）のクロロホルム（１８０　ｍＬ）溶液に、氷冷下、エチル 3-クロロ-3-オキソ-プロパノエート（７．５７　ｍＬ）、トリエチルアミン（２４．０　ｍＬ）を加えて１時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とクロロホルムを加えて分液し、水層をクロロホルム（１００　ｍＬ）にて抽出した。有機層を合わせてフェーズセパレーターを通し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル）にて精製し、表題化合物（１７．３３　ｇ）を無色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 308 [M+H]+，RT=1.043 min（分析条件３）
７－（２）　3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
  製造例７－（１）で得られたtert-ブチル 4-(3-エトキシ-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート（１７．３３　ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０　ｍＬ）溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム（２２６　ｍＬ）水溶液を室温にて加えて２時間攪拌した。氷冷後、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３に調整し、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせて硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮し、表題化合物（１４．２１　ｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI neg.) m/z : 278 [M-H]-，RT=0.882 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 9 H), 3.35 - 3.39 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.86 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 10.52 (br s, 1 H), 12.64 (br s, 1 H)
製造例８　3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパン酸
８－（１）　tert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
  2,4-ジメトキシベンズアルデヒド（５．０　ｇ）及び4-アミノ安息香酸ブチル（５．８　ｇ）のトルエン（６０　ｍＬ）溶液を、Dean-Stark装置を用いて１６０℃で３時間加熱還流した。減圧濃縮後、氷冷下でメタノール（６０　ｍＬ）及び水素化ホウ素ナトリウム（３．４　ｇ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣に酢酸エチル及びヘキサンを加え、析出固体をろ取することで、表題化合物（３．４３　ｇ）を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.29 (d, J=5.9 Hz, 2 H), 4.43 (br t, J=5.9 Hz, 1 H), 6.42 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.57 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.15 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.8 Hz, 2 H)
８－（２）　tert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
  製造例８－（１）で得られたtert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゾアート（３．４３　ｇ）のクロロホルム（４０　ｍＬ）溶液に、エチルマロニルクロリド（１．３　ｍＬ）及びトリエチルアミン（４．１７　ｍＬ）を氷冷下で加えた。氷冷下で０．５時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ　ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～７０：３０）にて精製し、表題化合物（４．５０　ｇ）を無色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 458 [M+H]+，RT=0.920 min（分析条件４）
８－（３）　3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
  製造例８－（２）で得られたtert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル](3-エトキシ-3-オキソプロパノイル)アミノ]ベンゾアート（４．５０　ｇ）のテトラヒドロフラン（４０　ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４９　ｍＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ１とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮し、表題化合物（４．０８　ｇ）を無色アモルファスとして得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+，RT=0.809 min（分析条件４）
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.59 (s, 9 H), 3.04 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.94 (s, 2 H), 6.33 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 6.39 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1 H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.08 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 2 H)
製造例９　6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルバルデヒド
９－（１）　エチル 6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
  製造例２－（４）で得られたエチル 6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキシラート（１．５　ｇ）のテトラヒドロフラン（２５　ｍＬ）溶液に、４－メトキシフェノール（０．９２　ｍＬ）、シアノメチレントリブチルホスホラン（４．５　ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液に水を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９７：３～８０：２０）にて精製し、表題化合物（１．９　ｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 385 [M+H]+，RT=1.352 min（分析条件３）
９－（２）　[6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-イル]メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
  製造例９－（１）で得られたエチル 6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルボキシラート（１．４　ｇ）のテトラヒドロフラン（１８　ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＬＡＨ（０．２８　ｇ）を加え、そのまま２時間攪拌した。反応液にロッシェル塩を加え、室温で２．５日間攪拌した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７～４０：６０）にて精製し、表題化合物（０．８１　ｇ）を無色液体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 343 [M+H]+，RT=1.161 min（分析条件３）
９－（３）　6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルバルデヒド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
  製造例９－（２）で得られた[6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-イル]メタノール（９８　ｍｇ）のクロロホルム（１．５　ｍＬ）溶液に、氷冷下、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎ試薬（１３４　ｍｇ）を加え、そのまま１０分間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。水層をクロロホルムで抽出し、有機層をＰｈａｓｅ　ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～６０：４０）にて精製し、表題化合物（３５　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 341 [M+H]+，RT=1.304 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.04 (d, J=5.3 Hz, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.52 (s, 2 H), 5.84 (br s, 1 H), 6.47 (dd, J=11.1, 2.6 Hz, 1 H), 6.72 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.44 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H)
製造例１０　3-[2-ヨード-4-(メトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸
１０－（１）　メチル 4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-ヨードベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
  メチル 4-アミノ-3-ヨードベンゾアート（１１．５　ｇ）、3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパン酸 （１０　ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（１０．１　ｇ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（１５．９　ｇ）のクロロホルム（１００　ｍＬ）溶液を、室温にて２０時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチングし、その有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により、粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しでつぎの反応に用いた。
MS　(ESI pos.) m/z : 442 [M+Na]+，RT=0.863 min（分析条件４）
１０－（２）　3-[2-ヨード-4-(メトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
  製造例１０－（１）で得られたメチル 4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-ヨードベンゾアートのクロロホルム（１００　ｍＬ）溶液に、室温にてＴＦＡ（２０　ｍＬ）を加え、３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣に酢酸エチルを加え、炭酸水素ナトリウム水溶液にて抽出した。その水層を酢酸エチルで洗浄し、１Ｍ塩酸水溶液をｐＨ２以下になるまで加え、析出した固体をろ別することにより、表題化合物（７．５５　ｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 364 [M+H]+，RT=0.617 min（分析条件４）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.51 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.86 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=8.5, 2.0 Hz, 1 H), 8.38 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 12.8 (br s, 1 H)
製造例１１　3-(クロロメチル)-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
  6-フルオロ-3-(ヒドロキシメチル)-8-(メチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン（４９　ｍｇ）のクロロホルム（１　ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（２４　μＬ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、表題化合物（５０　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 241 [M+H]+，RT=0.873 min（分析条件３）
製造例１２　tert-ブチル (3-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート
 １２－（１）　1-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]ブタ-3-エン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
  製造例６－（１）で得られたメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロベンゾアート（５．８５　ｇ）のＴＨＦ（１００　ｍＬ）溶液に、氷冷下にて１．０１Ｍ　ＤＩＢＡＬ-Ｈ－トルエン溶液（３６．８　ｍＬ）を加え、５時間攪拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸水溶液にてクエンチングを行い、酢酸エチルにて抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することによりアルコール体の粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製なしでつぎの反応に用いた。
先の粗生成物のクロロホルム（１００　ｍＬ）溶液に、二酸化マンガン（１６　ｇ）を加え５０℃にて２５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧濃縮することにより、アルデヒド体の粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製なしで次の反応に用いた。
  先の粗生成物のＴＨＦ（１００　ｍＬ）溶液に、－７８℃にて、三ふっ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（２．３　ｍＬ）、アリルボロン酸ピナコールエステル（１４　ｍＬ）を加え、その温度で１時間攪拌後、室温で１７時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応をクエンチングした。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮をすることにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～８０：２０）により精製し、表題化合物（５．３５　ｇ）を黄色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 331 [M+H]+，RT=0.940 min（分析条件４）
１２－（２）　N-ベンジル-3-(1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-3-エン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
  製造例１２－（１）で得られた1-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]ブタ-3-エン-1-オール（５．８８　ｇ）、ＴＥＡ（７．５　ｍＬ）と４－ジメチルアミノピリジン（２１７　ｍｇ）のクロロホルム（１００　ｍＬ）溶液に、氷冷下、トリフルオロメタンスルホン酸 tert-ブチルジメチルシリル（１４．７　ｍＬ）を加え、その温度にて５時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液にて反応をクエンチングした後、酢酸エチルを加えた。その有機層を飽和食塩水にて洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９０：１０～８０：２０）にて精製し、表題化合物（７．９１　ｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.12 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 2.28 - 2.48 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 4.67 (dd, J=7.3, 3.6 Hz, 1 H), 4.97 - 5.11 (m, 2 H), 5.70 - 5.87 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 5 H)
１２－（３）　3-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロパナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
  製造例１２－（２）で得られたN-ベンジル-3-(1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-3-エン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン（７７５　ｍｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１．４９　ｇ）の１，４－ジオキサン（１８　ｍＬ）－水（４．５　ｍＬ）溶液に、４％酸化オスニウム水溶液（０．２　ｍＬ）を室温にて加え、３時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応をクエンチングした後、酢酸エチルを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
１２－（４）　tert-ブチル (3-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
  製造例１２－（３）で得られた3-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロパナール （製造例１２－（３）の粗生成物）のクロロホルム（２０　ｍＬ）溶液に、４０％メチルアミン　メタノール溶液（０．５４　ｍＬ）と酢酸（０．０５　ｍＬ）を加え室温にて１時間攪拌した。その反応混合液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．４８　ｇ）を室温にて加え、更に３時間攪拌した。その反応混合物に水酸化ナトリウム（０．２８　ｇ）、１，４－ジオキサン（１０　ｍＬ）と水（１０　ｍＬ）を加え、激しく攪拌しながら、二炭酸ジ－tert－ブチル（１．８９　ｇ）を加え、室温にて２日間攪拌した。反応終了後、その反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え反応をクエンチングした後、クロロホルムを加えた。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～６０：４０）により精製し、表題化合物（２５０　ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 1.70 - 2.00 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.06 - 3.51 (m, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 4.61 (br dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.65 - 6.79 (m, 1 H), 6.95 (dd, J=8.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.38 (m, 5 H)
１２－（５）　tert-ブチル (3-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
  製造例１２－（４）で得られたtert-ブチル (3-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート（１３３　ｍｇ）、亜鉛（４９６　ｍｇ）と塩化カルシウム（２６　ｍｇ）のエタノール（５　ｍＬ）溶液を、８０℃にて１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～５０：５０）により精製し、表題化合物（８０　ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.92 - 2.06 (m, 1 H), 2.13 - 2.27 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 2.97 - 3.43 (m, 2 H), 3.87 - 4.05 (m, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 3 H), 6.52 (br d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.68 (dd, J=10.1, 2.3 Hz, 1 H), 7.20 - 7.35 (m, 5 H)
製造例１３　tert-ブチル (4-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマート
１３－（１）　4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタン-1-オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
  製造例１２－（２）で得られたN-ベンジル-3-(1-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-3-エン-1-イル)-5-フルオロ-N-メチル-2-ニトロアニリン（１４．１　ｇ）のＴＨＦ（３００　ｍＬ）溶液に、－７８℃にて１．０Ｍボラン・ＴＨＦ錯体－ＴＨＦ溶液 （３８　ｍＬ）を加え、氷冷まで昇温しながら６時間攪拌した。その反応溶液に３．０Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１６　ｍＬ）と３０％過酸化水素水溶液（５．４　ｍＬ）を加え、氷冷下、３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物にジエチルエーテルと塩化アンモニウム水溶液を加え、反応をクエンチングした後、ジエチルエーテルを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより、粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～５０：５０）により精製し、表題化合物（１０．１　ｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.50 - 1.84 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.61 - 4.70 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.17 - 7.37 (m, 5 H)
１３－（２）　4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタナール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
  製造例１３－（１）で得られた4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタン-1-オール（４６１　ｍｇ）のＤＭＳＯ（５　ｍＬ）溶液に、４０％ＩＢＸ（８３７　ｍｇ）を加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応終了後、その反応混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、反応をクエンチングした後酢酸エチルを加えた。その有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
MS　(ESI pos.) m/z : 461 [M+H]+，RT=1.154 min（分析条件４）
１３－（３）　tert-ブチル (4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
  製造例１３－（２）で得られた4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタナール（実施例１３－（２）の粗生成物）のクロロホルム（１０　ｍＬ）溶液に、４０％メチルアミン－メタノール溶液（０．３１　ｍＬ）と酢酸（０．０３　ｍＬ）を加え、室温にて１時間攪拌した。その反応混合液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（８４８　ｍｇ）を室温にて加え、３時間攪拌した。その反応混合物に水酸化ナトリウム（１６０　ｍｇ）、１，４－ジオキサン（５　ｍＬ）と水（５　ｍＬ）を加え、激しく攪拌させ、二炭酸ジ－tert－ブチル（１．０９　ｇ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、その反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、反応をクエンチングした後、クロロホルムを加えた。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～５０：５０）により精製し、表題化合物（１６０　ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.14 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.56 - 1.76 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 2.82 (br s, 3 H), 3.18 (br s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=9.3, 2.6 Hz, 1 H), 7.18 - 7.40 (m, 5 H)
１３－（４）　tert-ブチル (4-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
  製造例１３－（３）で得られたtert-ブチル (4-[3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロ-2-ニトロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマート（１６０　ｍｇ）、亜鉛（５８０　ｍｇ）と塩化カルシウム（３１　ｍｇ）のエタノール（３　ｍＬ）溶液を、８０℃にて、１時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０～４０：６０）により精製し、表題化合物（８７　ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H), 0.06 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.59 - 1.79 (m, 2 H), 1.90 (br s, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.80 (br s, 3 H), 3.03 - 3.26 (m, 1 H), 3.39 (br s, 1 H), 3.87 - 4.07 (m, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.63 (br s, 1 H), 6.53 (br s, 1 H), 6.67 (dd, J=10.0, 2.5 Hz, 1 H), 7.19 - 7.39 (m, 5 H)
製造例１４　3-[4-(メトキシカルボニル)-2-[(モルホリン-4-イル)メチル]アニリノ]-3-オキソプロパン酸
１４－（１）　メチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-エテニルベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
  メチル 4-アミノ-3-エテニルベンゾアート（３．６６　ｇ）及び、二炭酸ジ－tert－ブチル（２２．５　ｇ）のＴＨＦ（２０　ｍＬ）溶液を、９０℃にて２８時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～８０：２０）により精製し、表題化合物（５．０２　ｇ）を褐色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 300 [M+Na]+，RT=0.900 min（分析条件４）
１４－（２）　メチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ホルミルベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
  製造例１４－（１）で得られたメチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-エテニルベンゾアート（５．０２　ｇ）、過ヨウ素酸ナトリウム（７．７４　ｇ）及び２，６－ジメチルピリジン（４．２　ｍL）の１．４－ジオキサン（８０　ｍL）－水（２０　ｍL）溶液に、室温にて４％酸化オスニウム水溶液（１．１７　ｍL）を加え、２日間攪拌した。反応終了後、反応溶液にクロロホルムと水を加え、その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～８０：２０）にて精製することにより、表題化合物（３．６８　ｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 3.94 (s, 3 H), 8.20 (dd, J=8.9, 2.1 Hz, 1 H), 8.35 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 9.89 - 10.01 (m, 1 H), 10.59 (br s, 1 H)
１４－（３）　メチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
  製造例１４－（２）で得られたメチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-ホルミルベンゾアート（１．２５　ｇ）、酢酸（０．１３　ｍＬ）とモルフォリン（１．１６　ｍＬ）のクロロホルム（１００　ｍＬ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（４．７４　ｇ）を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチングし、クロロホルムで抽出した。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～６０：４０）により精製し、表題化合物（１．２９　ｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 351 [M+H]+，RT=0.622 min（分析条件４）
１４－（４）　メチル 4-アミノ-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
  製造例１４－（３）で得られたメチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート（１．２９　ｇ）のクロロホルム（１０　ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５　ｍＬ）を加え、室温にて７時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮により溶媒を除去し、クロロホルムに溶解した。その有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
MS　(ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+，RT=0.210 min（分析条件４）
１４－（５）　メチル 4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
  3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパン酸（１．７７　ｇ）のクロロホルム（５５　ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（０．０３　ｍＬ）及び塩化オキサリル（１．１　ｍＬ）を加え、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮にて溶媒を除去することで酸クロライドを得た。得られた酸クロライドはこれ以上の精製無しで次の反応に用いた。
製造例１４－（４）で得られたメチル 4-アミノ-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート（粗生成物）のクロロホルム（５０　ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（２．０５　ｍＬ）を加え、氷冷下、先に調整した酸クロライドのクロロホルム溶液を加え、室温にて１７時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応をクエンチングした後、その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～５０：５０）にて精製し、表題化合物（１．４　ｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 393 [M+H]+，RT=0.374 min（分析条件４）
１４－（６）　3-[4-(メトキシカルボニル)-2-[(モルホリン-4-イル)メチル]アニリノ]-3-オキソプロパン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
  製造例１４－（５）で得られたメチル 4-(3-tert-ブトキシ-3-オキソプロパンアミド)-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート（１．４　ｇ）の１，４－ジオキサン（１０　ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸－ジオキサン溶液（２０　ｍＬ）を加え、室温にて３日間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮により溶媒を除去することで粗生成物を得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
MS　(ESI pos.) m/z : 337 [M+H]+，RT=0.575 min（分析条件２）
製造例１５　8-(ヒドロキシメチル)キノリン-2(1H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
  2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-8-カルバルデヒド（３５　ｍｇ）のメタノール（３．５　ｍＬ）溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（３０　ｍｇ）を加え、氷冷下、２時間攪拌した。反応終了後、炭酸水素ナトリウム水溶液で反応をクエンチングし、クロロホルムで抽出した。有機層をフェーズセパレーターに通した後、減圧濃縮を行い、表題化合物（３１　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 176 [M+H]+，RT=0.416 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 4.21 (br t, J=5.4 Hz, 1 H), 5.01 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.70 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.19 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.54 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 11.33 (br s, 1 H)
製造例１６　8-(1-ヒドロキシエチル)キノリン-2(1H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
  8-エテニルキノリン-2(1H)-オン（１０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．５　ｍＬ）溶液に、ボラン・ジメチルスルフィド錯体（１０　μＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。氷冷下、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．７　ｍＬ）と３０％過酸化水素水（０．７　ｍＬ）をゆっくり加え、室温で２．５時間撹拌した。反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチングした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９２：８）にて精製し、表題化合物（６．４　ｍｇ）を無色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+，RT=0.528 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 4.80 - 4.90 (m, 1 H), 5.28 - 5.35 (m, 1 H), 6.63 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.46 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 11.17 (br s, 1 H)
製造例１７　8-(エチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン
製造例１７－（１）　エチル (2E)-3-[3-(エチルアミノ)-2-ニトロフェニル]プロパ-2-エノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
  3-クロロ-N-エチル-2-ニトロアニリン（４２６　ｍｇ）にアクリル酸エチル（２．３ｍＬ）、ビス（トリ-tert-ブチルホスフィン）パラジウム（０）（２１６　ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１２　ｍＬ）を加え、マイクロウェーブ照射下、１６０℃で１５分間撹拌した。反応液を放冷後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９８：２）にて精製し、表題化合物（３４１　ｍｇ）を橙色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 265 [M+H]+，RT=1.139 min（分析条件３）
製造例１７－（２）　エチル (2E)-3-[2-アミノ-3-(エチルアミノ)フェニル]プロパ-2-エノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
  製造例１７－（１）で得られたエチル (2E)-3-[3-(エチルアミノ)-2-ニトロフェニル]プロパ-2-エノアート（３４１　ｍｇ）のエタノール（８．５　ｍＬ）及び水（１．０　ｍＬ）溶液に、塩化アンモニウム（６９　ｍｇ）と鉄粉（３９８　ｍｇ）を加え、７５℃で５時間撹拌した。放冷後、反応液をセライトろ過し、ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９４：６～８５：１５）にて精製し、表題化合物（２１４　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+，RT=0.712 min（分析条件３）
製造例１７－（３）　8-(エチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
  製造例１７－（２）で得られたエチル (2E)-3-[2-アミノ-3-(エチルアミノ)フェニル]プロパ-2-エノアート（２１４　ｍｇ）のメタノール（１１　ｍＬ）溶液に、２８％ナトリウムメトキシド－メタノール溶液（５２９　ｍｇ）を加え、８５℃で７.５時間撹拌した。放冷後、反応液を減圧下濃縮し、残渣にクロロホルムと水を加えた。有機層についてフェーズセパレーターを通した後、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～６０：４０）にて精製し、表題化合物（１７　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 189 [M+H]+，RT=0.716 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.14 (qd, J=7.2, 4.5 Hz, 2 H), 5.72 (t, J=4.5 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 6.67 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=7.8, 0.8 Hz, 1 H), 7.02 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.82 (d, J=9.5 Hz, 1 H), 10.98 (br s, 1 H)
　次に、参考例として本発明化合物の類似化合物の製造法を詳細に説明する。
 参考例１　4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
 １－（１）　メチル 4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
  2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（１１１　ｍｇ）のチオニルクロライド（８　ｍＬ）けん濁液を還流し、２時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液を減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（４　ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチル４－アミノベンゾアート（１０６　ｍｇ）を加え、そのまま１時間攪拌した。反応液をろ過し、得られた固体をメタノールで洗浄し、表題化合物（１０１　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 323[M+H]+，RT=0.969 min（分析条件３）
１－（２）　4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
  参考例１－（１）で得られたメチル 4-[(2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート（１０１　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３　ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３　ｍＬ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（３６　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 309[M+H]+，RT=0.802 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.03 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 12.43 (s, 1 H), 12.71 (s, 1 H), 12.78 (br s, 1 H)
　次に、実施例により本発明化合物の製造法を詳細に説明する。
　実施例１　3-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
１－（１）　メチル 3-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
  製造例１－（２）で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（４０　ｍｇ）のＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液に、メチル 3-アミノベンゾアート（３０　ｍｇ）、ＨＡＴＵ（７６　ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（９６　μＬ）を加え、室温で２１時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に水を加え、５分間撹拌した。析出物をろ取し、表題化合物を粗生成物として得た。得られた粗生成物は精製無しで次の反応に用いた。
MS　(ESI neg.) m/z : 350 [M-H]-，RT=1.035 min（分析条件３）
１－（２）　3-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
  実施例１－（１）で得られたメチル 3-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアートのテトラヒドロフラン（１．８　ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１.８　ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液を１Ｍ塩酸水溶液により中和し、ｐＨ４とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（３６　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+，RT=0.885 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.18 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.24 - 7.29 (m, 1 H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=7.8, 1.9 Hz, 1 H), 8.33 (t, J=1.9 Hz, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H), 12.30 (s, 1 H), 13.06 (br s, 1 H)
　実施例１と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000087
　実施例７　N-(2-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]フェニル)-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
  製造例１－（２）で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（３９　ｍｇ）のＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７５　ｍｇ）、2-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]アニリン（２９４　ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１４０　μＬ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、飽和重曹水、および水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下濃縮した残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製し、表題化合物（１５　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 419 [M+H]+，RT=0.641 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77 - 1.32 (m, 10 H), 2.20 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 3.00 - 3.11 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 6.76 - 6.92 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.17 - 7.20 (m, 1 H), 7.22 - 7.39 (m, 4 H), 8.15 - 8.33 (m, 1 H), 8.96 (br s, 1 H), 11.71 (br s, 1 H)
　実施例７と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
　実施例１７　4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
１７－（１）　メチル 4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
  製造例３－（６）で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボン酸（１７　ｍｇ）、メチル 4-アミノベンゾアート（１４　ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３６　ｍｇ）のＤＭＦ（４　ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１　μＬ）を加え、室温で４１時間撹拌した。さらに、メチル 4-アミノベンゾアート（７　ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１５　ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２５　μＬ）を追加し、室温で８時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮し、表題化合物（２７　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 353 [M+H]+，RT=1.008 min（分析条件２）
１７－（２）　4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
  実施例１７－（１）で得られたメチル 4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,7-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（２７　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１　ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１　ｍＬ）を加え、室温で１４時間撹拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３とした。析出した固体をろ取して、水で洗浄後、表題化合物（４　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 339 [M+H]+，RT=0.827 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.97 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 7.08 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.18 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 12.14 (s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H), 12.82 (br s, 1 H)
実施例２５　N-(2-アミノ-1,3-チアゾール-5-イル)-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド-塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
  実施例２４で得られたtert-ブチル (5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバマート（３４　ｍｇ）に、４Ｍ塩酸－酢酸エチル溶液（６　ｍＬ）及び２Ｍ塩酸－メタノール溶液（６　ｍＬ）を加え、５０℃で６時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（２９　ｍｇ）を茶色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 316 [M+H]+，RT=0.568 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3 H), 6.85 (dd, J=7.6, 1.4 Hz, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.00 (br s, 2 H), 11.83 (s, 1 H), 12.67 (s, 1 H)
　実施例２５と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例３１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
実施例３３　4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
３３－（１）　メチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
  製造例２－（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（５０　ｍｇ）、メチル 4-アミノベンゾアート（３９　ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１０１　ｍｇ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４５　μＬ）を加え、室温で１９．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和重曹水を加えて分液操作を行い、析出した固体をろ取して表題化合物（２０　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 370 [M+H]+，RT=1.084 min（分析条件３）
３３－（２）　4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
  実施例３３－（１）で得られたメチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（２０　ｍｇ）のＴＨＦ（２　ｍＬ）溶液に，１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２　ｍＬ）、エタノール（２００　μＬ）を加え、室温で４．５時間攪拌した。更に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１　ｍＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を１Ｍ塩酸および飽和重曹水を用いて中和（ｐＨ６～７）し、析出物をろ取して表題化合物（１３　ｍｇ）を褐色固体として得た。
MS　(ESI neg.) m/z : 354  [M-H]-，RT=0.939 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.54 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.63 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.83 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 12.53 (br s, 1 H)
　実施例３３と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000100
　実施例３５　N-(2-[[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]アミノ]ピリミジン-5-イル)-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
３５－（１）　tert-ブチル (4-[[(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
  製造例１－（２）で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（５０　ｍｇ）、tert-ブチル (4-[[(5-アミノピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバマート（７８　ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１０５　ｍｇ）のＤＭＦ（２．５　ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１４０　μＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（２６　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 523 [M+H]+，RT=0.989 min（分析条件３）
３５－（２）　N-(2-[[(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)メチル]アミノ]ピリミジン-5-イル)-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
  実施例３５－（１）で得られたtert-ブチル (4-[[(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-チアゾール-2-イル)カルバマート（２６　ｍｇ）のＴＦＡ（５　ｍＬ）溶液を、室温で０．５時間撹拌した。反応液に酢酸エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、析出した固体をろ取後、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノールで洗浄し、表題化合物（４　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 423 [M+H]+，RT=0.497 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.31 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.16 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.82 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.85 (s, 2 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 7.37 (t, J=6.6 Hz, 1 H), 8.61 (s, 2 H), 8.86 (s, 1 H), 11.69 (br s, 2 H)
  実施例３５と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000103
　実施例３９　4-アミノ-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸-塩酸塩
３９－（１）　メチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
  製造例１－（２）で得られた8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（２３　ｍｇ）、メチル 1-(5-アミノピリミジン-2-イル)-4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-4-カルボキシラート（４５　ｍｇ）のＤＭＦ（２．５　ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４８　ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（６４　μＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物を粗生成物として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 552 [M+H]+，RT=1.060 min（分析条件３）
　３９－（２）　4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
  実施例３９－（１）で得られたメチル 4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシラートのテトラヒドロフラン（１　ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１　ｍＬ）を加え、室温で５２時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ６とし、不溶物をろ過により除去した。ろ液を減圧濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 538 [M+H]+，RT=0.944 min（分析条件３）
　３９－（３）　4-アミノ-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸-塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
  実施例３９－（２）で得られた4-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-1-(5-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸の４Ｍ塩酸－酢酸エチル溶液（８　ｍＬ）を、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（０．４　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 438 [M+H]+，RT=0.368 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 2.06 - 2.14 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.79 - 3.85 (m, 2 H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 6.21 (br s, 1 H), 6.83 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 8.76 (s, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H)
　実施例３９と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例４８の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000107
　実施例４０　6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-N-(4-[[2-(モルホリン-4-イル)エチル]カルバモイル]フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
  製造例２－（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（３９　ｍｇ）のＤＭＦ（１　ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６８　ｍｇ）、4-アミノ-N-[2-(モルホリン-4-イル)エチル]ベンズアミド（４９　ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（２８５　μＬ）を加え、室温で１８時間攪拌した。反応液を分取ＬＣＭＳにて精製した。さらに、分取ＴＬＣにて精製を行い、表題化合物（２．４　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+，RT=0.543 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.42 - 2.49 (m, 4 H), 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.56 - 3.60 (m, 4 H), 6.55 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.3, 2.5 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.87 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.35 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 12.32 (s, 1 H)
　実施例４０と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000112
実施例５５　6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-N-[2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド-塩酸塩
５５－（１）　tert-ブチル 4-(5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
  製造例２－（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（４２　ｍｇ）のＤＭＦ（１　ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７４　ｍｇ）、tert-ブチル 4-(5-アミノピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート（４９　ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（９２　μＬ）を加え、室温で１６時間攪拌した。
反応液を分取ＬＣＭＳにて精製し、表題化合物（９　ｍｇ）を橙色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 498 [M+H]+，RT=1.147 min（分析条件３）
５５－（２）　6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-N-[2-(ピペラジン-1-イル)ピリミジン-5-イル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド-塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
  実施例５５－（１）で得られたtert-ブチル 4-(5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシラート（９　ｍｇ）に、４Ｍ塩酸－ジオキサン（１　ｍＬ）　を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を濃縮し、表題化合物（８　ｍｇ）を橙色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 398 [M+H]+，RT=0.517 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3 H), 3.15 - 3.19 (m, 4 H), 3.92 - 3.99 (m, 4 H), 6.63 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 11.88 (br s, 1 H)
　実施例５５と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000115
実施例６２　2-(3-アミノプロポキシ)-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸-ギ酸塩
６２－（１）　メチル 2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
  製造例２－（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（１８０　ｍｇ）、メチル 4-アミノ-2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]ベンゾアート（２９７　ｍｇ）のＤＭＦ（７．５　ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３４８　ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（４６５　μＬ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮した残渣を、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製し、表題化合物（１９７　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 543 [M+H]+，RT=1.194 min（分析条件３）
６２－（２）　2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
  実施例６２－（１）で得られたメチル 2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（１９７　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４　ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（４　ｍＬ）を加え、６５℃で７．５時間加熱撹拌した。放冷後、１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ３とし、減圧濃縮によりテトラヒドロフランを留去した。残渣を氷冷して析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（１２０　ｍｇ）を茶色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 529 [M+H]+，RT=1.078 min（分析条件３）
６２－（３）　2-(3-アミノプロポキシ)-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸-ギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
  実施例６２－（２）で得られた2-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]プロポキシ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸（１２０ｍｇ）に４Ｍ塩酸－酢酸エチル溶液（３０　ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（６　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 429 [M+H]+，RT=0.601 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (br s, 2 H), 2.86 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.00 - 3.07 (m, 2 H), 4.15 (br t, J=5.4 Hz, 2 H), 6.55 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=8.4, 1.7 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 12.38 (br s, 1 H)
実施例６５　5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
  実施例６３で得られたエチル 5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-カルボキシラート（４０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２　ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（２　ｍＬ）を加え、室温で４時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ１とし、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、表題化合物（３７　ｍｇ）を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 6.56 (br d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=11.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.32 (s, 2 H), 11.89 (br s, 1 H), 12.44 (s, 1 H), 13.39 (br s, 1 H)
実施例７１　6-フルオロ-N-[2-[(2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]ピリミジン-5-イル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
  実施例６５で得られた5-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ピリミジン-2-カルボン酸（１５　ｍｇ）と2-アミノエタン-1-オール（３９　μＬ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３９　ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（２６　μＬ）を加え、室温で２３時間撹拌した。不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣を逆相カラムクロマトグラフィーにて精製し、表題化合物（０．６　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI neg.) m/z : 399 [M-H]-，RT=0.678 min（分析条件３）
　実施例７１と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000121
９１　6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
実施例９１　6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
９１－（１）　N-[4-([[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]メチル)ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
  製造例２－（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（４１　ｍｇ）と4-([[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]メチル)ピリジン-3-アミン（６９　ｍｇ）のＤＭＦ（１　ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７３　ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（９１　μＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、表題化合物（３０　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 581[M+H]+，RT=1.283 min（分析条件３）
９１－（２）　6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシメチル)ピリジン-3-イル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
  実施例９１－（１）で得られたN-[4-([[tert-ブチル(ジフェニル)シリル]オキシ]メチル)ピリジン-3-イル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（３０　ｍｇ）に１Ｍ　ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（２５８　μＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に水、および酢酸エチルを加えた。析出した固体をろ取し、表題化合物（７　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 343 [M+H]+，RT=0.474 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 6.60 (br s, 1 H), 6.64 - 6.68 (m, 1 H), 7.05 - 7.10 (m, 1 H), 7.82 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.54 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 12.01 (br s, 1 H), 12.35 (s, 1 H)
　実施例９１と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000124
実施例９２　6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
９２－（１）　6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-N-(4-[[(オキサン-2-イル)オキシ]カルバモイル]フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
  製造例２－（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（１３３　ｍｇ）、4-アミノ-N-[(オキサン-2-イル)オキシ]ベンズアミド（１６０　ｍｇ）のＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２５７　ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（３４３　μＬ）を加え、室温で１５時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧濃縮し、表題化合物（１９２　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI neg.) m/z : 453 [M-H]-，RT=0.926 min（分析条件３）
９２－（２）　6-フルオロ-N-[4-(ヒドロキシカルバモイル)フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
  実施例９２－（１）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-N-(4-[[(オキサン-2-イル)オキシ]カルバモイル]フェニル)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（１９２　ｍｇ）のメタノール（８　ｍＬ）溶液に、トシル酸一水和物（４０　ｍｇ）を加え、室温で６５時間撹拌した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で分液操作を行った。水層から析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（８　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 371 [M+H]+，RT=0.738 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (d, J=4.6 Hz, 3 H), 6.38 - 6.53 (m, 2 H), 6.89 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.78 (s, 4 H), 8.72 (s, 1 H), 8.94 (br s, 1 H), 11.14 (br s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 13.43 (s, 1 H)
実施例１００　3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル]アミノ]安息香酸
１００－（１）　メチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
  製造例５－（６）で得られた7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボン酸（３０　ｍｇ）、メチル 4-アミノ-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート-塩酸塩（４７　ｍｇ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（５８　ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１１０　μＬ）を加え、室温で１６時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０）にて精製し、表題化合物（１５　ｍｇ）を赤色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 496 [M+H]+，RT=0.824 min（分析条件３）
１００－（２）　3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル]アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
  実施例１００－（１）で得られたメチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[7-フルオロ-5-(メチルアミノ)-3-オキソ-3,4-ジヒドロキノキサリン-2-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（１５　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１　ｍＬ）溶液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１　ｍＬ）を加え、室温で１９時間撹拌した。反応液に１Ｍ塩酸水溶液を加えてｐＨ５とし、析出した固体をろ取し、水で洗浄後、表題化合物（７　ｍｇ）を赤色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+，RT=0.680 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, Pyridine-d5) δ ppm 0.96 - 1.76 (m, 10 H), 2.41 (s, 3 H), 2.68 (br t, J=11.7 Hz, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 3.86 - 3.97 (m, 2 H), 6.61 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J=9.5, 2.5 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 8.49 - 8.57 (m, 1 H), 8.87 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 13.53 (br s, 1 H)
実施例１０８　3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
１０８－（１）　メチル 4-([8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ)-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
  製造例４－（４）で得られた8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボン酸（７１　ｍｇ）のＤＭＦ（１　ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６８　ｍｇ）、メチル 4-アミノ-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート-塩酸塩（５６　ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１７０　μＬ）を加え、室温で２．５日間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９３：７～０：１００）にて精製し、表題化合物（２３　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 698[M+H]+，RT=0.820 min（分析条件３）
１０８－（２）　メチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
  実施例１０８－（１）で得られたメチル 4-([8-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ)-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート（２３　ｍｇ）のクロロホルム（２００　μＬ）溶液に、ＴＦＡ（２０　μＬ）を加え、室温で６時間攪拌した。反応液を濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ　クロロホルム：メタノール＝１００：０～７０：３０）にて精製し、表題化合物（８　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 478[M+H]+，RT=0.206 min（分析条件３）
１０８－（３）　3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
  実施例１０８－（２）で得られたメチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[[8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-1,6-ナフチリジン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（８　ｍｇ）のＴＨＦ（０．５　ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５　ｍＬ）を加え室温で２時間攪拌した後、５０℃に昇温し、４時間攪拌した。反応液のＴＨＦを濃縮した。得られた水溶液に１Ｍ塩酸を加え、ｐＨ５とし、析出した固体をろ取し、表題化合物（７　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 464 [M+H]+，RT=0.618 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 2.24 (m, 10 H), 2.64 - 2.73 (m, 1 H), 2.91 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 3.78 (br s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 6.19 (br s, 1 H), 7.84 - 8.11 (m, 3 H), 8.42 (d, J=8.1 Hz, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 12.10 (br s, 2 H), 12.87 (br s, 1 H)
　実施例１０８と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例１１２の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000132
実施例１０９　3-[(3-アミノピペリジン-1-イル)メチル]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸-塩酸塩
１０９－（１）　tert-ブチル 3-([3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル)-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
  製造例２－（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（３６　ｍｇ）とtert-ブチル 4-アミノ-3-([3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル)ベンゾアート（６８　ｍｇ）のＤＭＦ（１　ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６４　ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（８０　μＬ）を加え、室温で１８時間撹拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、および飽和重曹水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～６０：４０）にて精製し、表題化合物（３２　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 624[M+H]+，RT=0.985 min（分析条件３）
１０９－（２）　3-[(3-アミノピペリジン-1-イル)メチル]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸-塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
  実施例１０９－（１）で得られたtert-ブチル 3-([3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]ピペリジン-1-イル]メチル)-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（３２　ｍｇ）に４Ｍ塩酸－ジオキサン溶液（１　ｍＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。反応液を濃縮し、表題化合物（１５ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+，RT=0.573 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 2.17 (m, 9 H), 2.86 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 6.60 - 6.76 (m, 2 H), 7.10 (br d, J=7.9 Hz, 1 H), 7.61 - 7.81 (m, 1 H), 8.37 - 8.43 (m, 1 H), 8.53 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.92 (br s, 1 H), 12.21 (br s, 1 H), 12.69 (br s, 1 H)
  実施例１０９と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000135
実施例１１４　3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
１１４－（１）　tert-ブチル 3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
  製造例２－（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（６０　ｍｇ）のＤＭＦ（１　ｍＬ）溶液に、tert-ブチル 4-アミノ-3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]ベンゾアート（８５　ｍｇ）、ＨＡＴＵ（１０６　ｍｇ）及びＤＩＰＥＡ（１３３　μＬ）を加え、室温で１７時間撹拌した。反応けん濁液をろ取した。得られた固体を飽和重曹水、および水で洗浄した。乾燥させ、表題化合物（７０　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 523[M+H]+，RT=1.177 min（分析条件４）
１１４－（２）　3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
  実施例１１４－（１）で得られたtert-ブチル 3-[シクロヘキシル(メチル)アミノ]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（６１　ｍｇ）のクロロホルム（１　ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１　ｍＬ）を加え、室温で２０時間攪拌した。反応液を濃縮し、表題化合物（５１　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+，RT=1.217 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.22 (m, 3 H), 1.29 - 1.41 (m, 2 H), 1.48 - 1.56 (m, 1 H), 1.66 - 1.75 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.76 - 2.83 (m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 6.63 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1 H), 7.75 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 H)
　実施例１１４と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000138
実施例１１７　4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
１１７－（１）　メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-[3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド]-5-フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
  製造例７－（２）で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸（５．００　ｇ）のクロロホルム（６０　ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド（１４０　μＬ）と塩化オキサリル（３．０３　ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をクロロホルム（６０　ｍＬ）に溶解し、製造例６－（２）で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート（４．９０　ｇ）のクロロホルム（１００　ｍＬ）溶液及びトリエチルアミン（４．９８　ｍＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝７５：２５～４５：５５）にて精製し、表題化合物（４．０２　ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 550 [M+H]+，RT=0.980 min（分析条件４）
１１７－（２）　tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
  実施例１１７－（１）で得られたメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-[3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド]-5-フルオロベンゾアート（４．０２　ｇ）のエタノール（１５０　ｍＬ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（４．８　ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈後、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（３．７７　ｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 518 [M+H]+，RT=1.233 min（分析条件４）
１１７－（３）　tert-ブチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
  実施例１１７－（２）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート（１５０　ｍｇ）のメタノール（３０　ｍＬ）溶液に、５％パラジウム－炭素（１００　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（９９　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS　(ESI neg.) m/z : 426 [M-H]-，RT=1.456 min（分析条件３）
１１７－（４）　4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
  実施例１１７－（３）で得られたtert-ブチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（９９　ｍｇ）のクロロホルム（５　ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８　ｍＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣にクロロホルムを加えた。析出した固体をろ取後、クロロホルムで洗浄し、表題化合物（８５　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 372 [M+H]+，RT=1.133 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.84 (d, J=4.2 Hz, 3 H), 6.54 (br d, J=4.2 Hz, 1 H), 6.66 (dd, J=11.5, 1.8 Hz, 1 H), 6.92 (dd, J=8.4, 1.8 Hz, 1 H), 7.78 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.99 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 11.32 (s, 1 H), 12.86 (br s, 1 H), 12.93 (s, 1 H), 16.06 (s, 1 H)
　実施例１１７と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000143
実施例１１８　4-[[6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
１１８－（１）　メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-(3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパンアミド)-5-フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
  製造例８－（３）で得られた3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパン酸（４．０８　ｇ）のクロロホルム（４８　ｍＬ）溶液に、ジメチルホルムアミド（７３　μＬ）と塩化オキサリル（１．６１　ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣をクロロホルム（４８　ｍＬ）に溶解し、製造例６－（２）で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート（２．６０　ｇ）のクロロホルム（４８　ｍＬ）溶液及びトリエチルアミン（２．６５　ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～７０：３０）にて精製し、表題化合物（４．３５　ｇ）を淡黄色アモルファスとして得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 700 [M+H]+，RT=1.048 min（分析条件４）
１１８－（２）　tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
 実施例１１８－（１）で得られたメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-(3-[[4-(tert-ブトキシカルボニル)フェニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]-3-オキソプロパンアミド)-5-フルオロベンゾアート（４．３５　ｇ）のエタノール（１５０　ｍＬ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（８．１　ｍＬ）を加え、７５℃で１時間加熱撹拌した。放冷後、反応液を水で希釈し、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（３．３５　ｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI neg.) m/z : 666 [M-H]-，RT=0.997 min（分析条件４）
１１８－（３）　tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
  実施例１１８－（２）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート（１５０　ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（７８　μＬ）のアセトニトリル（４．５　ｍＬ）－メタノール（１．５　ｍＬ）溶液に、２Ｍトリメチルシリルジアゾメタン－ジエチルエーテル溶液（１６９　μＬ）を加え、室温で０．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、カラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０～２５：７５）にて精製し、表題化合物（１１７　ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 704 [M+Na]+，RT=1.057 min（分析条件４）
１１８－（４）　tert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル][6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
  実施例１１８－（３）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート（１０３　ｍｇ）のメタノール（２０　ｍＬ）溶液に、５％パラジウム－炭素（８０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（１５　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI neg.) m/z : 590 [M-H]-，RT=0.951 min（分析条件４）
１１８－（５）　4-[[6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル](トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
  実施例１１８－（４）で得られたtert-ブチル 4-[[(2,4-ジメトキシフェニル)メチル][6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（１５　ｍｇ）のクロロホルム（５　ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８　ｍＬ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。減圧濃縮し、表題化合物（１２　ｍｇ）を紫色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+，RT=0.872 min（分析条件３）
１１８－（６）　4-[[6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
  実施例１１８－（５）で得られた4-[[6-フルオロ-4-メトキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル](トリフルオロアセチル)アミノ]安息香酸（１２　ｍｇ）、炭酸カリウム（３４　ｍｇ）のメタノール（６　ｍＬ）－水（１　ｍＬ）溶液を、室温で２時間撹拌した。減圧濃縮後、１Ｍ塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取した。得られた固体を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（０．３　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 386 [M+H]+，RT=0.811 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 6.32 (d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.54 (dd, J=11.5, 2.6 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J=9.5, 2.6 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 10.83 (br s, 1 H), 11.04 (s, 1 H)
　実施例１１９　4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]安息香酸
１１９－（１）　tert-ブチル 3-[(1E)-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-1-エン-1-イル]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
  製造例２－（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（０．２２　ｇ）、tert-ブチル 4-アミノ-3-[(1E)-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-1-エン-1-イル]ベンゾアート（０．２３　ｇ）、ＨＡＴＵ（０．６９　ｇ）のＤＭＦ（１８　ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．４２　ｍＬ）を加え、室温で３日間撹拌した後に、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール）にて精製し、表題化合物（０．１６　ｇ）を褐色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 596 [M+H]+，RT=1.295 min（分析条件４）
１１９－（２）　tert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
  製造例１１９－（１）で得られたtert-ブチル 3-[(1E)-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブタ-1-エン-1-イル]-4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート（０．１５　ｇ）のＴＨＦ（６　ｍＬ）溶液に、１Ｍ　ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（０．６３　ｍＬ）を室温にて加えて１５時間攪拌した後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール）にて精製して、表題化合物（０．０５　ｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+，RT=1.256 min（分析条件３）
１１９－（３）4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
  製造例１１９－（２）で得られたtert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]ベンゾアート（９　ｍｇ）のクロロホルム（０．５　ｍＬ）溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５　ｍＬ）を室温にて加えて、１．５時間攪拌後、減圧濃縮した。残渣をメタノール（１　ｍＬ）に溶解させ、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３滴）を加えて５０分間攪拌後、減圧濃縮した。残渣に１Ｍ塩酸水溶液を加えた後に、１０％メタノール－クロロホルム溶液にて抽出、有機層を減圧濃縮することにより、表題化合物（３　ｍｇ）を褐色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 426 [M+H]+，RT=0.926 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 2.86 (br d, J=3.7 Hz, 3 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 6.46 - 6.54 (m, 1 H), 6.66 (br d, J=11.4 Hz, 1 H), 6.75 - 6.87 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=8.4, 2.7 Hz, 1 H), 7.87 (br d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.54 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 12.05 (s, 1 H), 12.55 (s, 1 H)
実施例１２０　4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸
１２０－（１）　tert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
  製造例１１９－（２）で得られたtert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(1E)-4-ヒドロキシブタ-1-エン-1-イル]ベンゾアート（０．０４　ｇ）のＴＨＦ（５　ｍＬ）－メタノール（３　ｍＬ）溶液に、１０％パラジウム－炭素（１７　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下室温で２２時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をクロロホルムにけん濁させた後に、ろ取することにより、表題化合物（２０　ｍｇ）を淡緑色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 484 [M+H]+，RT=1.249 min（分析条件３）
１２０－（２）　4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシブチル)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
  実施例１２０－（１）で得られたtert-ブチル 4-[[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-(4-ヒドロキシブチル)ベンゾアート（１５　ｍｇ）の１，４－ジオキサン（２　ｍＬ）溶液に、４Ｍ塩酸－１，４－ジオキサン溶液（２　ｍＬ）を室温にて加えて、２０時間攪拌後、減圧濃縮して、表題化合物（１５　ｍｇ）を淡緑色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 428 [M+H]+，RT=0.913 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.71 (m, 4 H), 2.80 (br t, J=7.4 Hz, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.44 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 6.65 (dd, J=11.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.09 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H), 8.55 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H), 12.48 (s, 1 H)
　実施例１２０と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例１２６の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000155
実施例１２７　エチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
１２７－（１）　メチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-[3-[4-(エトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド]-5-フルオロベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
  製造例６－（２）で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート（２５０　ｍｇ）のジメチルホルムアミド（８　ｍＬ）溶液に、3-[4-(エトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸（２１８　ｍｇ）、ＨＡＴＵ（３９６　ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（５２９　μＬ）を加え、室温で６４時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～クロロホルム：メタノール＝９０：１０）にて精製し、表題化合物（６７　ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 522 [M+H]+，RT=1.210 min（分析条件３）
１２７－（２）　エチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
  実施例１２７－（１）で得られたメチル 3-[ベンジル(メチル)アミノ]-2-[3-[4-(エトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド]-5-フルオロベンゾアート（６７　ｍｇ）のエタノール（４　ｍＬ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（８４　μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を水で希釈後、１Ｍ塩酸水溶液でｐＨ１とした。析出した固体をろ取後、水で洗浄し、表題化合物（５１　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI neg.) m/z : 488 [M-H]-，RT=1.175 min（分析条件４）
１２７－（３）　エチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
  実施例１２７－（２）で得られたエチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート（２７　ｍｇ）のエタノール（３０　ｍＬ）－クロロホルム（１０　ｍＬ）溶液に、５％パラジウム－炭素（２５　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で５時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９７：３）にて精製し、表題化合物（１０　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS　(ESI neg.) m/z : 398 [M-H]-，RT=1.025 min（分析条件４）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (br t, J=7.3 Hz, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 4.32 (q, J=7.3 Hz, 2 H), 6.53 - 6.74 (m, 2 H), 6.86 - 7.00 (m, 1 H), 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.00 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 11.36 (br s, 1 H), 12.96 (br s, 1 H), 16.03 (s, 1 H)
実施例１２８　3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)安息香酸
１２８－（１）　メチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[([6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-イル]メチル)アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
  製造例９－（３）で得られた6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-カルバルデヒド（３５　ｍｇ）のエタノール（１　ｍＬ）溶液に、メチル 4-アミノ-3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]ベンゾアート（５７　ｍｇ）、オルトチタン酸テトライソプロピル（５８　ｍｇ）、トリエチルアミン（２９　μＬ）を加え、室温で５時間攪拌した。ここに、水素化ホウ素ナトリウム（５．８　ｍｇ）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加えた後、セライトろ過を行った。水層をクロロホルムで抽出し、フェーズセパレーターを用いて水層を分離した。有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝９５：５～３０：７０）にて精製し、表題化合物（１６　ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 601[M+H]+，RT=0.960 min（分析条件３）
１２８－（２）　メチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
  実施例１２８－（１）で得られたメチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-[([6-フルオロ-2-[(4-メトキシフェニル)メトキシ]-8-(メチルアミノ)キノリン-3-イル]メチル)アミノ]ベンゾアート（１９　ｍｇ）のクロロホルム（１　ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１　ｍＬ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を濃縮し、表題化合物を含む粗生成物（２０　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 481[M+H]+，RT=0.693 min（分析条件３）
１２８－（３）　3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
  実施例１２８－（２）で得られたメチル 3-[[シクロヘキシル(メチル)アミノ]メチル]-4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)ベンゾアート（２０　ｍｇ）のＴＨＦ（１　ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１　ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した後、６５℃で１６時間攪拌した。反応液に、１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ１とした。析出した固体をろ取した。得られた粗生成物を分取ＬＣＭＳにて精製し、表題化合物（１．２　ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+，RT=0.608 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 - 1.24 (m, 2 H), 1.24 - 1.38 (m, 2 H), 1.43 - 1.56 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H), 1.81 - 1.90 (m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 2.44 (br s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 4.06 (br s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 6.60 (d, J=6.7 Hz, 1 H), 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H)
実施例１３０　4-([6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-4-[2-(メチルアミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
１３０－（１）　tert-ブチル 4-(3-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-フルオロ-6-(2,2,3,3,8,11,11-ヘプタメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-5-イル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
  製造例７－（２）で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸（５６　ｍｇ）のクロロホルム（１　ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（０．０１７　ｍＬ）を室温にて加え、その温度にて２時間攪拌した。反応終了後、その溶液のまま次の反応に用いた。製造例１２－（５）で得られたtert-ブチル (3-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-3-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]プロピル)メチルカルバマート（５３　ｍｇ）のピリジン（１０　ｍＬ）溶液に、先に調整した酸クロライド溶液を室温にて加え、その温度にて一昼夜攪拌した。反応終了後、その反応混合物を減圧濃縮により溶媒を除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、その有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０～４０：６０）にて精製することにより表題化合物（３０　ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm -0.20 (s, 3 H), -0.12 (br s, 3 H), 0.84 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.60 (s, 9 H), 1.86 (br s, 1 H), 1.96 (br s, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 2.98 - 3.38 (m, 4 H), 3.90 - 4.26 (m, 2 H), 4.71 (br t, J=5.5 Hz, 1 H), 6.67 - 6.80 (m, 1 H), 6.81 - 6.96 (m, 1 H), 7.14 - 7.39 (m, 5 H), 7.63 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.36 (br s, 1 H), 10.15 (br s, 1 H)
１３０－（２）　tert-ブチル 4-[3-(2-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシプロピル]-4-フルオロアニリノ)-3-オキソプロパンアミド]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
  製造例１３０－（１）で得られたtert-ブチル 4-(3-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-フルオロ-6-(2,2,3,3,8,11,11-ヘプタメチル-9-オキソ-4,10-ジオキサ-8-アザ-3-シラドデカン-5-イル)アニリノ]-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート（３０　ｍｇ）のＴＨＦ（５　ｍＬ）溶液に、氷冷下、１Ｍ　ＴＢＡＦ－ＴＨＦ溶液（１　ｍＬ）を加え、その温度にて５時間攪拌した。反応終了後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えクエンチングした後に、酢酸エチルを加えた。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０～４０：６０）により精製され表題化合物（３２　ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.59 (s, 9 H), 2.63 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.07 (br s, 2 H), 3.16 (br s, 2 H), 3.56 (br s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 4.61 (br d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.63 - 6.81 (m, 1 H), 6.86 - 7.01 (m, 1 H), 7.16 - 7.38 (m, 5 H), 7.57 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.27 (br s, 1 H), 9.79 (br s, 1 H)
１３０－（３）　tert-ブチル 4-(3-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-beta-アラニル]-4-フルオロアニリノ]-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
  製造例１３０－（２）で得られたtert-ブチル 4-[3-(2-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-[3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-1-ヒドロキシプロピル]-4-フルオロアニリノ)-3-オキソプロパンアミド]ベンゾアート（１６　ｍｇ）のＤＭＳＯ（１　ｍＬ）溶液に、４０％ＩＢＸ（５２　ｍｇ）を加え、室温にて一昼夜攪拌した。反応終了後、その反応混合物に炭酸水素ナトリウム溶液を加え、反応をクエンチングした後、酢酸エチルを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０～４０：６０）により精製され表題化合物（５　ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 9 H), 1.58 (s, 9 H), 2.66 (m, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 3.09 (br s, 2 H), 3.26 (br s, 2 H), 3.52 - 3.61 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.82 - 7.03 (m, 1 H), 7.16 - 7.41 (m, 6 H), 7.64 (br d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 8.57 (br, 1 H), 9.42 (br, 1 H)
１３０－（４）　tert-ブチル 4-[(8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル]-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
  製造例１３０－（３）で得られたtert-ブチル 4-(3-[2-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-[N-(tert-ブトキシカルボニル)-N-メチル-beta-アラニル]-4-フルオロアニリノ]-3-オキソプロパンアミド)ベンゾアート（３０　ｍｇ）のエタノール（１　ｍＬ）に、２０％ナトリウムエトキサイド－エタノール溶液（０．０４３　ｍＬ）を加え、室温にて2時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチングした後に、クロロホルムを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製され表題化合物（２９　ｍｇ）を淡黄色油状物質として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 1.58 (s, 9 H), 2.69 (s, 3 H), 2.91 - 3.13 (m, 2 H), 3.41 - 3.73 (m, 5 H), 4.08 (br s, 2 H), 7.24 - 7.40 (m, 5 H), 7.57 (br d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.76 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.85 - 7.94 (m, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 9.73 (br s, 1 H), 11.23 (br s, 1 H)
１３０－（５）　tert-ブチル 4-[[4-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
  製造例１３０－（４）で得られた　tert-ブチル 4-[(8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル]-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート（２９　ｍｇ）のメタノール（２.５　ｍＬ）溶液に、５％活性炭素担持パラジウム触媒（２９　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物は（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製され表題化合物（９　ｍｇ）を黄色個体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 (br s, 9 H), 1.43 (br s, 9 H), 2.57 (br s, 3 H), 2.66 - 2.83 (m, 4 H), 2.93 (br s, 1 H), 3.23 (br s, 2 H), 6.09 - 6.28 (m, 1 H), 6.74 - 7.02 (m, 2 H), 7.85 (br s, 4 H), 9.64 (br s, 1 H), 10.30 (br s, 1 H)
１３０－（６）　4-([6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-4-[2-(メチルアミノ)エチル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
  製造例１３０－（５）で得られたtert-ブチル 4-[(8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-[2-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]エチル]-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート（７．２　ｍｇ）のクロロホルム（０．７　ｍＬ）溶液に、氷冷下、ＴＦＡ（０．２　ｍＬ）を加え、その温度にて5時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮することにより、表題化合物（定量的に）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 413 [M+H]+，RT=0.695 min（分析条件２）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.61 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.10 (br s, 5 H), 6.39 (br s, 1 H), 6.60 (br d, J=10.0 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J=10.0, 2.3 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.96 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 8.47 (br s, 1 H), 10.86 (s, 1 H), 11.36 (br s, 1 H), 12.81 (br s, 1 H)
実施例１３１　4-([4-[(2-アミノエチル)アミノ]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-ギ酸塩
１３１－（１）　tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-[(4-メチルベンゼン-1-スルホニル)オキシ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
  実施例１１８－（２）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート（５８０　ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１６６　μＬ）のアセトニトリル（１７　ｍＬ）溶液に、パラトルエンスルホニルクロリド（１７４　ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝６０：４０～５０：５０）にて精製し、表題化合物（１６９　ｍｇ）を黄色アモルファスとして得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 822 [M+H]+，RT=1.120 min（分析条件４）
１３１－（２）　tert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]アミノ)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
  実施例１３１－（１）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-[(4-メチルベンゼン-1-スルホニル)オキシ]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート（１５７　ｍｇ）のアセトニトリル（８　ｍＬ）溶液に、tert-ブチル (2-アミノエチル)カルバマート（３０６　ｍｇ）、ＤＩＰＥＡ（１００　μＬ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルムで抽出した。有機層をＰｈａｓｅ　Ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０）にて精製し、表題化合物（４６　ｍｇ）を黄色油状物質として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 810 [M+H]+，RT=1.056 min（分析条件４）
１３１－（３）　tert-ブチル 4-[[4-([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]アミノ)-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
  実施例１３１－（２）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-4-([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]アミノ)-6-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ)ベンゾアート（４６　ｍｇ）のメタノール（１５　ｍＬ）溶液に、５％パラジウム－炭素（４０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で１時間撹拌した。ろ過で不溶物を除去後、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（３６　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 742 [M+Na]+，RT=0.956 min（分析条件４）
１３１－（４）　4-([4-[(2-アミノエチル)アミノ]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-ギ酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
  実施例１３１－（３）で得られたtert-ブチル 4-[[4-([2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]エチル]アミノ)-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル][(2,4-ジメトキシフェニル)メチル]アミノ]ベンゾアート（３６　ｍｇ）のクロロホルム（２.５　ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．５　ｍＬ）を加え、室温で１時間撹拌した。減圧濃縮後、残渣を逆相カラムクロマトグラフィーで精製し、表題化合物（１．９　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 414 [M+H]+，RT=0.479 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d, J=4.3 Hz, 3 H), 2.93 (br t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.67 (br t, J=5.9 Hz, 2 H), 6.42 (br d, J=4.3 Hz, 1 H), 6.57 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=10.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.74 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.91 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 12.70 (br s, 1 H)
　実施例１３１と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000172
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
実施例１３４　4-([6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-4-[3-(メチルアミノ)プロピル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
  製造例１３－（４）で得られたtert-ブチル (4-[2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロフェニル]-4-[[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ]ブチル)メチルカルバマートと製造例７－（２）で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸を用い、実施例１３０と同様の手法を用いて表題化合物（２４　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 427 [M+H]+，RT=0.722 min（分析条件２）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 2.00 (m, 2 H), 2.72 - 2.90 (m, 8 H), 3.00 (br s, 2 H), 6.36 (br s, 1 H), 6.58 (br d, J=10.3 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=10.3, 2.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.29 (br s, 1 H), 10.79 (s, 1 H), 11.27 (br s, 1 H), 12.08 (br s, 1 H)
実施例１４７　6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
１４７－（１）　4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
 実施例１１７－（２）で得られたtert-ブチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)ベンゾアート（７９８　ｍｇ）のクロロホルム（１５　ｍＬ）溶液に、室温にてＴＦＡ（５　ｍＬ）を加え、その温度で３時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧濃縮することで溶媒を除去し、そこに炭酸水素ナトリウム水溶液を加え十分に攪拌した後に、固体をろ別した。ろ別した固体を水、ジエチルエーテルで十分に洗浄することにより、表題化合物（５８０　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.68 (s, 3 H), 4.22 (br s, 2 H), 7.12 - 7.53 (m, 7 H), 7.78 (br d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.98 (br d, J=8.4 Hz, 2 H), 10.48 - 11.49 (m, 1 H), 12.23 - 13.35 (m, 2 H)
１４７－（２）　8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
  実施例１４７－（１）で得られた4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸（２３０　ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（１２２　ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１９１　ｍｇ）及びメタンスルフォナミド（７１　ｍｇ）のＮＭＰ（２．５　ｍＬ）－クロロホルム（５　ｍＬ）溶液を５５℃にて６時間攪拌し、その後、室温にて二日間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、析出した固体をろ別した。ろ別した固体をジエチルエーテルで十分に洗浄することにより、表題化合物（１００　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 6.85 - 7.51 (m, 7 H), 7.78 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 10.76 - 11.33 (m, 1 H), 12.70 - 13.16 (m, 1 H)
１４７－（３）　6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
  製造例１４７－（２）で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-[(メタンスルホニル)カルバモイル]フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（１００　ｍｇ）のＤＭＦ（３　ｍＬ）溶液に、５％活性炭素担持パラジウム触媒（２５　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、４５℃にて５時間攪拌した。反応終了後、反応混合物をセライトろ過し、そのろ液を減圧濃縮することにより粗成生物を得た。得られた粗生成物をクロロホルムで十分に洗浄することにより表題化合物（１０　ｍｇ）を茶色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 449 [M+H]+，RT=0.797 min（分析条件４）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (br d, J=4.3 Hz, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 6.54 (br s, 1 H), 6.61 - 6.75 (m, 1 H), 6.85 - 7.01 (m, 1 H), 7.79 (br d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.01 (br d, J=8.7 Hz, 2 H), 11.22 - 11.41 (m, 1 H), 12.83 - 13.01 (m, 1 H)
　実施例１４７と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000178
実施例１５０　N-(4-カルバムイミドイルフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
１５０－（１）　8-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-(4-カルバモイルフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
  実施例１４７－１で得られた4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)安息香酸（２００　ｍｇ）、塩化アンモニウム（４７　ｍｇ）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（１６６　ｍｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（１０７　ｍｇ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液を、６５℃で２時間撹拌した。反応液を室温まで放冷し、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（４０　ｍＬ）及び水（１０　ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。この固体をジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（１２１　ｍｇ）を茶色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 461 [M+H]+，RT=1.189 min（分析条件３）
１５０－（２）　8-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-(4-シアノフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
  実施例１５０－（１）で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-(4-カルバモイルフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（６１　ｍｇ）のＴＨＦ（６　ｍＬ）溶液に，ピリジン（８６　μＬ）、無水トリフルオロ酢酸（１１２　μＬ）を順に加え、室温で１時間撹拌した。無水トリフルオロ酢酸（５６　μＬ）を追加し、室温で１３．５時間撹拌した。更に、無水トリフルオロ酢酸（５６　μＬ）を追加し、室温で３０分間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（２０　ｍＬ）を加え、クロロホルム（５０　ｍＬ）で２回抽出した。有機層をＰｈａｓｅ　ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、ＩＳＯＬＵＴＥ　ＨＭ－Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～８０：２０にて精製して、表題化合物（４２　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 443 [M+H]+，RT=1.430 min（分析条件３）
１５０－（３）　8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
  実施例１５０－（２）で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-N-(4-シアノフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（４０　ｍｇ）のエタノール（２　ｍＬ）けんだく液に、５０％ヒドロキシルアミン水溶液（６１　μＬ）を加え、封管中、８５℃で４時間撹拌した。析出した固体をろ取し、エタノール（２　ｍＬ）で洗浄し、表題化合物（２８　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+，RT=0.879 min（分析条件３）
１５０－（４）　8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
  実施例１５０－（３）で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-N-[4-(N'-ヒドロキシカルバムイミドイル)フェニル]-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（２６　ｍｇ）のピリジン（０．５　ｍＬ）溶液に、氷冷下、クロロギ酸エチル（１６　μＬ）を加え、室温で１０分間、９０℃で４時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液（１０　ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取した。この固体をジエチルエーテル、ｎ－ヘプタン、クロロホルムで順次洗浄し、表題化合物（１０　ｍｇ）を薄黄色固体として得た。
MS　(ESI neg.) m/z : 500  [M-H]-，RT=1.311 min（分析条件３）
１５０－（５）　N-(4-カルバムイミドイルフェニル)-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
  実施例１５０－（４）で得られた8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-N-[4-(5-オキソ-4,5-ジヒドロ-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（９　ｍｇ）、５％パラジウム炭素（５５ｍｇ、５５％水含有）のＤＭＦ（１５　ｍＬ）けんだく液を、水素雰囲気下、室温で３．５時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をクロロホルムで洗浄し、表題化合物（７　ｍｇ）を薄茶色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 370 [M+H]+，RT=0.636 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (br d, J=4.1 Hz, 3 H), 6.53 - 6.70 (m, 1 H), 6.79 - 6.96 (m, 1 H), 7.84 - 7.93 (m, 4 H), 8.84 - 9.03 (m, 2 H), 9.17 - 9.35 (m, 2 H), 11.32 (br s, 1 H), 13.09 (br s, 1 H)
実施例１５１　6-フルオロ-N-[4-(S-メタンスルホンイミドイル)フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
１５１－（１）　6-フルオロ-N-[4-[S-メタン-N-(2,2,2-トリフルオロエタン)スルホンイミドイル]フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
  製造例２－（５）で得られた6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（８１　ｍｇ）、N-[(4-アミノフェニル)(メチル)オキソ-lambda6-スルファニリデン]-2,2,2-トリフルオロアセトアミド（１１０　ｍｇ）、ＨＡＴＵ（２６１　ｍｇ）のＤＭＦ（５　ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２０　μＬ）を加え、室温で２１．５時間、７０℃で３．５時間撹拌した。反応液に水（３０　ｍＬ）を加え、析出した固体をろ取し、ジエチルエーテルで洗浄した。この固体をメタノール／クロロホルムに溶解し、ＩＳＯＬＵＴＥ　ＨＭ－Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９５：５～９０：１０にて精製して、表題化合物（３４　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 485 [M+H]+，RT=1.093 min（分析条件３）
１５１－（２）　6-フルオロ-N-[4-(S-メタンスルホンイミドイル)フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
  実施例１５１－（１）で得られた6-フルオロ-N-[4-[S-メタン-N-(2,2,2-トリフルオロエタン)スルホンイミドイル]フェニル]-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（３４　ｍｇ）のメタノール（２０　ｍＬ）けんだく液に、炭酸カリウム（１７　ｍｇ）を加え、室温で３０分間撹拌した。炭酸カリウム（１０　ｍｇ）を追加し、更に室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残渣に水（１５　ｍＬ）を加え、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和した。クロロホルム（２００　ｍＬ）、クロロホルム／メタノール（９０／１０、２００　ｍＬ）で抽出後、有機層をＰｈａｓｅ　ｓｅｐａｒａｔｏｒに通し、減圧下濃縮した。残渣をジエチルエーテル（１０　ｍＬ）中、１０分間攪拌後、不溶物をろ取し、表題化合物（１９　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 389 [M+H]+，RT=0.755 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 4.14 (s, 1 H), 6.55 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.65 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1 H), 7.91 - 7.96 (m, 4 H), 8.89 (s, 1 H), 11.87 (br s, 1 H), 12.47 (br s, 1 H)
実施例１５２　メチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾアート
１５２－（１）　メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-ヨードベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
  製造例６－（２）で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート（１．４　ｇ）、製造例１０－（２）で得られた3-[2-ヨード-4-(メトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸（１．２　ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（０．８１　ｍｇ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（１．３　ｇ）のクロロホルム（１５　ｍＬ）溶液を６０℃にて１７時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチングした。その有機層を炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物は（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製され表題化合物（０．７１８　ｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI/APCI pos.) m/z : 602 [M+H]+，RT=3.28-3.36 min（分析条件１）
１５２－（２）　メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-エテニルベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
  実施例１５２－（１）で得られたメチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-ヨードベンゾアート（７１８　ｍｇ）、SUPERSTABLE Ｐｄ(0) 触媒（３３３　ｍｇ）及びトリブチルビニルすず（０．４２　ｍＬ）のＤＭＦ（１２　ｍＬ）溶液を、マイクロウェーブ装置を用い１２０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）により精製し、表題化合物（１１５　ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 5.59 (d, J=11.5 Hz, 1 H), 5.86 (d, J=17.2 Hz, 1 H), 7.08 (dd, J=17.2, 11.5 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.45 (m, 5 H), 7.59 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.33 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 12.54 (s, 1 H)
１５２－（３）　メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-ホルミルベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
  製造例１５２－（２）で得られたメチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-エテニルベンゾアート（１１５　ｍｇ）、２，６－ジメチルピリジン（０．０５　ｍＬ）及び過ヨウ素酸ナトリウム（２０７　ｍｇ）の１，４－ジオキサン（５　ｍＬ）と水（１.２５　ｍＬ）溶液に室温にて４％酸化オスニウム水溶液（０．１３　ｍＬ）を加え１７時間攪拌した。反応終了後、反応溶液にクロロホルムと水を加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮することにより粗生成物を得た。得られた粗生成物を（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製され表題化合物（９６　ｍｇ）を無色固体として得た。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 7.20 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 5 H), 7.57 (dd, J=8.0, 2.6 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=8.6, 2.1 Hz, 1 H), 8.46 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H)
１５２－（４）　メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-[(ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
  製造例１５２－（３）で得られたメチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-ホルミルベンゾアート（７０　ｍｇ）、酢酸（０．０８　ｍＬ）及びピペリジン（０．１１　ｍＬ）のクロロホルム（４　ｍＬ）溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１４７　ｍｇ）を加え６０℃にて６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に、炭酸水素ナトリウムを加え反応をクエンチングした後、クロロホルムを加えた。その有機層を水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物は（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製され表題化合物（３０　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 573 [M+H]+，RT=0.683 min（分析条件４）
１５２－（５）　メチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
  製造例１５２－（４）で得られた　メチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-[(ピペリジン-1-イル)メチル]ベンゾアート（３９　ｍｇ）のＤＭＦ（２　ｍＬ）溶液に、１０％活性炭素担持パラジウム触媒（４０　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライトに通しそのろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製することにより、表題化合物（１４　ｍｇ）を淡黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 483 [M+H]+，RT=0.772 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.16 - 1.36 (m, 2 H)1.40 - 1.70 (m, 4 H), 2.41 (br s, 4 H), 2.58 (br s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 5.50 (br s, 1 H), 6.44 (br dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.10 (br dd, J=9.6, 1.9 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=1.3 Hz, 1 H), 8.00 - 8.11 (m, 1 H), 8.20 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 11.94 (br s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H)
実施例１５５　4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]安息香酸
１５５－（１）　エチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
  製造例６－（２）で得られたメチル 2-アミノ-3-[ベンジル(メチル)アミノ]-5-フルオロベンゾアート（５２０　ｍｇ）、製造例１４－（６）で得られた3-[4-(メトキシカルボニル)-2-[(モルホリン-4-イル)メチル]アニリノ]-3-オキソプロパン酸（１．２　ｇ）、４－ジメチルアミノピリジン（６６０　ｍｇ）、ＴＥＡ（１．０　ｍＬ）及びＷＳＣ・ＨＣｌ（１．０　ｇ）のＤＭＦ（１８　ｍＬ）溶液を室温にて４６時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え反応をクエンチングした。その有機層を炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧濃縮により粗生成物を得た。得られた粗生成物はこれ以上の精製なしでつぎの反応に用いた。
  先の粗生成物のエタノール溶液（１８　ｍＬ）に２０％ナトリウムエトキサイド－エタノール溶液（０．７１　ｍＬ）を加え、室温にて５時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮した後、クロロホルムと塩化アンモニウム水溶液を加えた。その有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムにて乾燥、減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製され表題化合物（２７０　ｍｇ）を淡黄色個体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 589 [M+H]+，RT=0.715 min（分析条件４）
１５５－（２）　エチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
  製造例１５５－（１）で得られたエチル 4-([8-[ベンジル(メチル)アミノ]-6-フルオロ-4-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ)-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート（２７０　ｍｇ）のＤＭＦ（９　ｍＬ）溶液に、１０％活性炭素担持パラジウム触媒（１３５　ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、反応溶液をセライトに通しそのろ液を減圧濃縮することで粗生成物を得た。得られた粗生成物はカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝１００：０～９５：５）にて精製することにより、表題化合物（２００　ｍｇ）を茶色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 499 [M+H]+，RT=0.679 min（分析条件４）
１５５－（３）　4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
  製造例１５５－（２）で得られたエチル 4-[[6-フルオロ-4-ヒドロキシ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル]アミノ]-3-[(モルホリン-4-イル)メチル]ベンゾアート（１９７　ｍｇ）及び水酸化リチウム・一水和物（８３　ｍｇ）の１，４－ジオキサン（2  ｍＬ）－メタノール（１　ｍＬ）－水（１　ｍＬ）混合溶液を、６０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、減圧濃縮により溶媒を除去し、その濃縮物を水に溶解した。そして、その溶液がｐＨ＝５になるよう塩酸水溶液と炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨを調節した。析出した固体をろ別し、十分な水で洗浄することにより、表題化合物（１００　ｍｇ）を緑色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 471 [M+H]+，RT=0.715 min（分析条件３）
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (br s, 4 H), 2.84 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 3.49 - 3.72 (m, 6 H), 6.56 (br d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.61 - 6.69 (m, 1 H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.3 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 1 H), 7.93 (br d, J=8.6 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 11.11 (br s, 1 H), 12.70 (br s, 1 H), 12.94 (br s, 1 H)
　実施例１５５と同様の手法を用いて、対応する原料から次に示す実施例化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000194
　実施例１５９　N-[4-(2,4-ジオキソ-1,3-オキサゾリジン-5-イル)フェニル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
  実施例１５８で得られたN-[4-(2-アミノ-1-ヒドロキシ-2-オキソエチル)フェニル]-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボキサミド（１８　ｍｇ）のエタノール（１０　ｍＬ）けんだく液に、炭酸ジエチル（１３　μＬ）、２０％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（５５　μＬ）を加え、１．５時間還流加熱した。炭酸ジエチル（１３　μＬ）、２０％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（５５　μＬ）を追加し、１時間還流加熱した。炭酸ジエチル（２６　μＬ）を追加し、１９時間還流加熱した。炭酸ジエチル（５２　μＬ）、２０％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（１１０　μＬ）を追加し、６時間還流加熱した。更に、炭酸ジエチル（５２　μＬ）、２０％ナトリウムエトキシド－エタノール溶液（１１０　μＬ）を追加し、１時間還流加熱した。反応液を室温まで放冷し、１Ｍ塩酸水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化アンモニウム水溶液を用い、ｐＨ＝６とした。酢酸エチル（１００　ｍＬ×３）で抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥後、減圧下濃縮し、表題化合物（５　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 411 [M+H]+，RT=0.923 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (br d, J=4.5 Hz, 3 H), 6.01 (s, 1 H), 6.55 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.64 (br d, J=11.6 Hz, 1 H), 7.06 (br d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 12.24 (s, 1 H)
　実施例１６０　4-[(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
１６０－（１）　tert-ブチル 4-[(8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
  製造例７－（２）で得られた3-[4-(tert-ブトキシカルボニル)アニリノ]-3-オキソプロパン酸（９６１　ｍｇ）のクロロホルム（１０　ｍＬ）溶液に、ＤＭＦ（２６　μＬ）及びオキザリルクロリド（３４９　μＬ）を加え、室温で１時間撹拌後、反応液を減圧下濃縮した。残渣にクロロホルム（１０　ｍＬ）を加え、酸クロライド溶液とした。2-アミノ-3-メトキシベンズアルデヒド（２６０　ｍｇ）、トリエチルアミン（９５９　μＬ）のクロロホルム（１０　ｍＬ）溶液に、氷冷下、先に調製した酸クロライド溶液を滴下し、室温で１５時間撹拌した。反応液にクロロホルムを加え、析出物を溶解後、ＩＳＯＬＵＴＥ　ＨＭ－Ｎを加え、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、ヘキサン：酢酸エチル＝８０：２０～０：１００にて精製後、酢酸エチル－クロロホルム－ヘキサンにて再結晶し、表題化合物（２０９　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 395 [M+H]+，RT=1.204 min（分析条件３）
１６０－（２）　4-[(8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
  実施例１６０－（１）で得られたtert-ブチル 4-[(8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]ベンゾアート（１００　ｍｇ）に４８％臭化水素酸（３　ｍＬ）を加え、１００℃で５時間撹拌した。酢酸（２　ｍＬ）を加え、更に１００℃で２時間撹拌した。析出物をろ取し、水で洗浄後、表題化合物（５８　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI neg.) m/z : 337 [M-H]-，RT=0.859 min（分析条件３）
１６０－（３）　4-[(8-ヒドロキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
  実施例１６０－（２）で得られた4-[(8-メトキシ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸（５６　ｍｇ）のクロロホルム（６　ｍＬ）けんだく液に、氷冷下、三臭化ほう素（１．０　ｍＬ）を滴下し、６０℃で４時間撹拌した。反応液を氷冷し、メタノール（１０　ｍＬ）を滴下し、減圧下濃縮した。残渣に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１０　ｍＬ）及び水（１０　ｍＬ）を加え、酢酸エチル（２５　ｍＬ×２）で抽出した。水層に１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ＝１とした後、析出した固体をろ取した。この固体をメタノール－クロロホルムに溶解し、ろ過後、ろ液を減圧下濃縮し、表題化合物（１２　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI neg.) m/z : 323 [M-H]-，RT=0.754 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.11 - 7.19 (m, 2 H), 7.40 - 7.51 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 10.77 (br s, 1 H), 11.71 (br s, 1 H), 12.53 (s, 1 H), 12.69 (br s, 1 H)
　実施例１６０と同様の手法を用いて、対応する原料から実施例１６１の化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000199
　実施例１６３　4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)安息香酸
１６３－（１）　メチル 4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
  製造例１１－（１）で得られた3-(クロロメチル)-6-フルオロ-8-(メチルアミノ)キノリン-2(1H)-オン（２７　ｍｇ）のＮＭＰ（１　ｍＬ）溶液に、メチル 4-アミノベンゾアート（１９　ｍｇ）、炭酸カリウム（６２　ｍｇ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液をクロロホルムで希釈し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重曹水、ｂｒｉｎｅで洗浄した。水層をフェーズセパレーターで分離し、有機層を減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＮＨシリカゲルカートリッジ、クロロホルム：メタノール＝９９：１～８５：１５にて精製し、表題化合物（１６　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 356 [M+H]+，RT=0.941 min（分析条件３）
１６３－（２）　4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
  実施例１６３－（１）で得られたメチル 4-([[6-フルオロ-8-(メチルアミノ)-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-イル]メチル]アミノ)ベンゾアート（１６　ｍｇ）のＴＨＦ（０．５　ｍＬ）溶液に、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（０．５　ｍＬ）を加え、室温で１９時間、６５℃で１９時間攪拌した。室温へと放冷後、ＴＨＦを減圧下濃縮した。得られた水溶液に１Ｍ塩酸水溶液を加え、ｐＨ４とした。析出した固体をろ取し、水で洗浄した。乾燥し、表題化合物（６．２　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+，RT=0.791 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (d, J=4.5 Hz, 3 H), 4.21 (br d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.26 (br d, J=4.5 Hz, 1 H), 6.44 (dd, J=12.0, 2.5 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 6.67 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1 H), 6.91 (br t, J=5.4 Hz, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.66 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 11.11 (br s, 1 H), 12.00 (br s, 1 H)
　実施例１６５　3-[(8-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
１６５－（１）　3-[(8-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
  8-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボン酸（３０１　ｍｇ）のチオニルクロライド（１０　ｍＬ）けん濁液を還流し、１時間攪拌した。室温へと放冷後、反応液を減圧下濃縮した。残渣のＴＨＦ（４　ｍＬ）溶液に、氷冷下、メチル３－アミノベンゾアート（２３３　ｍｇ）を加え、そのまま１時間攪拌した。反応液をろ過し、得られた固体をメタノールにけん濁させ、室温で３０分間攪拌した。このけん濁液をろ取した。得られた固体のＴＨＦ（３　ｍＬ）けん濁液に、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（７　ｍＬ）を加え、室温で３日間攪拌した。反応液に、１Ｍ塩酸水溶液を加え、析出した固体をろ取した。水で洗浄し、表題化合物（７５　ｍｇ）を無色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 354 [M+H]+，RT=0.884 min（分析条件３）
１６５－（２）　3-[(8-アミノ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸-トリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
  実施例１６５－（１）で得られた、3-[(8-ニトロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロキノリン-3-カルボニル)アミノ]安息香酸（７０　ｍｇ）のエタノール（５　ｍＬ）－水（１　ｍＬ）けん濁液に、鉄粉（５６　ｍｇ）、塩化アンモニウム（３２　ｍｇ）を加え、４時間還流した。反応液に水酸化ナトリウム水溶液を加え、反応液の液性を塩基性にした。このけん濁液を室温で３０分間攪拌し、セライトろ過を行った。ろ液に、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ｐＨ４とし、析出した固体をろ取した。得られた固体を分取ＨＰＬＣにて精製し、表題化合物（１．８　ｍｇ）を黄色固体として得た。
MS　(ESI pos.) m/z : 324 [M+H]+，RT=0.748 min（分析条件３）
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ ppm 5.78 (br s, 2 H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.10 (dd, J=8.3, 7.8 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.51 (dd, J=7.6, 7.0 Hz, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=8.3 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 11.76 (br s, 1 H), 12.32 (s, 1 H), 13.05 (br s, 1 H)
　本発明化合物の作用は以下の薬理試験により確認された。
　試験例１－１　大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素阻害活性評価試験（方法１）
  大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素活性は、ＡＴＰ存在下、ＤＮＡジャイレースとその基質であるｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ社）を反応させ、反応後のｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２／ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２の比をＨ１９(Ｐｒｏｆｏｌｄｉｎ社)で検出することによって測定した。
  具体的には、１　ｎｇ／μＬのｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２に終濃度０．００６　Ｕ／μＬの大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ社）を加え、室温で６０分間インキュベートした。この反応は、０．５　ｍｍｏｌ／Ｌ－ＡＴＰ、０．００５％ブリッジ３５、３５　ｍｍｏｌ／Ｌ－酢酸アンモニウム、８　ｍｍｏｌ／Ｌ－塩化マグネシウム、４．６％－グリセロール及び１　ｍｍｏｌ／Ｌ－ジチオトレイトールを含む２０　ｍｍｏｌ／Ｌ－トリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）中で実施した。反応液にＨ１９を添加して反応を終了後、ｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２／ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２の比を励起波長／蛍光波長＝４８５　ｎｍ／５３５　ｎｍで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が５０％抑制される際の被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め、大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素阻害活性の指標とした。その試験結果を［表２０－１］及び［表２０－２］に示す。
　試験例１－２　大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素阻害活性評価試験（方法２）
  大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素活性は、ＡＴＰ存在下、ＤＮＡジャイレースとその基質であるｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ社）を反応させ、反応後のｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２／ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２の比をＨ１９で検出することによって測定した。
  具体的には、１　ｎｇ／μＬのｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２に終濃度０．１３５　ｎｍｏｌ／ｍＬの大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素（ｐＥＴ１５ｂプラスミドにｇｙｒＡもしくはｇｙｒＢ遺伝子を組み込み、大腸菌ＢＬ２１（ＤＥ３）を用いて発現させたのち、Ｎｉ－ＮＴＡカラムを用いて精製し、室温にて複合体を形成させた）を加え、室温で６０分間インキュベートした。この反応は、０．５　ｍｍｏｌ／Ｌ－ＡＴＰ、０．００５％ブリッジ３５、３５　ｍｍｏｌ／Ｌ－酢酸アンモニウム、８　ｍｍｏｌ／Ｌ－塩化マグネシウム、４．６％－グリセロール及び１　ｍｍｏｌ／Ｌ－ジチオトレイトールを含む２０　ｍｍｏｌ／Ｌ－トリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）中で実施した。反応液にＨ１９を添加して反応を終了後、ｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２／ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２の比を励起波長／蛍光波長＝４８５　ｎｍ／５３５　ｎｍで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が５０％抑制される際の被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め、大腸菌ＤＮＡジャイレース酵素阻害活性の指標とした。その試験結果を［表２０－１］及び［表２０－２］に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000204
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000205
　試験例２　大腸菌トポイソメラーゼＩＶ酵素阻害活性評価試験
  大腸菌トポイソメラーゼＩＶ酵素活性は、ＡＴＰ存在下、トポイソメラーゼＩＶとその基質であるｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ社）を反応させ、反応後のｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２／ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２の比をＨ１９で検出することによって測定した。
  具体的には、２　ｎｇ／μＬのｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２に終濃度０．００７５　Ｕ／μＬの大腸菌トポイソメラーゼＩＶ酵素（Ｉｎｓｐｉｒａｌｉｓ社）を加え、室温で３０分間インキュベートした。この反応は、０．５　ｍｍｏｌ／Ｌ－ＡＴＰ、０．００５％ブリッジ３５、３５　ｍｍｏｌ／Ｌ－酢酸アンモニウム、８　ｍｍｏｌ／Ｌ－塩化マグネシウム、４．６％－グリセロール及び１　ｍｍｏｌ／Ｌ－ジチオトレイトールを含む２０　ｍｍｏｌ／Ｌ－トリス塩酸緩衝液（ｐＨ８．０）中で実施した。反応液にＨ１９を添加して反応を終了後、ｓｕｐｅｒｃｏｉｌｅｄ ｐＢＲ３２２／ｒｅｌａｘｅｄ ｐＢＲ３２２の比を励起波長／蛍光波長＝４８５　ｎｍ／５３５　ｎｍで検出した。様々な濃度の被検化合物を前記反応中に共存させることにより阻害曲線を得た。その阻害曲線から反応生成物の量が５０％抑制される際の被検化合物の濃度（ＩＣ５０値）を求め、大腸菌トポイソメラーゼＩＶ酵素阻害活性の指標とした。測定を行った化合物の試験結果を［表２１］に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000206
　試験例３　抗菌活性評価試験（大腸菌）
  最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定はＣＬＳＩ（Ｃｌｉｎｉｃａｌ ＆ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｓｔａｎｄａｒｄｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）標準法に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
  ハートインフュージョン寒天培地で１晩培養した被検菌体を掻き取り，マクファーランド０．５相当に懸濁し、得られた懸濁液を１０倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液０．００５　ｍＬを、被検化合物を含む、カチオン調整ミューラーヒントン培地に接種し、３５℃にて１８時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をもってＭＩＣとした。代表的な化合物の試験結果を［表２２－１］及び［表２２－２］に示す。
　試験例４　抗菌活性評価試験（淋菌）
  最小発育阻止濃度（ＭＩＣ）測定はＧｅｅｒｓらの方法（Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ．Ａｇｅｎｔｓ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．（１９８９），３３，２３３－２３４．）に準じ、下記に示す微量液体希釈法を用いた。
  具体的には、プロテオースペプトンＮｏ．３、１５　ｇ、塩化ナトリウム、５　ｇ、リン酸水素二カリウム、４　ｇ、リン酸二水素カリウム、１　ｇ、ｓｔａｒｃｈ、ｓｏｌｂｌｅ、Ｂａｃｔｏ、１　ｇ、炭酸水素ナトリウム、０．１５　ｇ、グルコース、５　ｇ　を１Ｌの水に溶解後、水酸化ナトリウムを用いてｐＨ７．４に調整した。滅菌後、ＢＤ．Ｄｉｆｃｏ　ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔＣを終濃度１％になるように加え、ＧｏｎｏｃｏｃｃａＩ　Ｂｒｏｔｈを作製した。
  チョコレートＩＩ寒天培地で１晩培養した被検菌体を掻き取り，マクファーランド０．５相当に懸濁し、得られた懸濁液を５倍に希釈して接種菌液とした。接種菌液０．００５　ｍＬを、被検化合物を含む、ＧｏｎｏｃｏｃｃａＩ　Ｂｒｏｔｈに接種し、３５℃にて２４時間培養した。菌の発育が肉眼的に認められない最小の薬剤濃度をもってＭＩＣとした。代表的な化合物の試験結果を［表２２－１］及び［表２２－２］に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000207
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000208
　本発明は、ＤＮＡジャイレースのＧｙｒＢ及びトポイソメラーゼＩＶのＰａｒＥを阻害することによって、グラム陽性細菌、グラム陰性細菌及びそれらの薬剤耐性菌に対して強い抗菌活性を有し、抗菌剤として有用な新規化合物を提供する。これらは医薬品等として利用し得る。

Claims (21)

  1. 式［１］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ｛式中、
    Ｚは、ＮＨ－Ｒ1、Ｃ1-4アルキル基（該Ｃ1-4アルキル基は、アミノ基又はヒドロキシ基で置換されてもよい。）又はヒドロキシ基を示し、
    Ｒ1は、水素原子又はＣ1-4アルキル基を示し、
    Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷは、全てがＣ－Ｒ2又はどれか１つがＮでそれ以外はＣ－Ｒ2を示し、
    Ｒ2は、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルキル基及び該Ｃ1-6アルコキシ基は、－Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよい。）又はアミノ基［該アミノ基は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ピペリジン－４－イル基、ピロリジン－３－イル基、アゼチジン－３－イル基、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基、モルホリニル基又は－Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）で置換されてもよい。）、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基又は式［２］に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。］を示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一に又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｌ1は、－ＣＯＮＲ3－、－ＣＯＯ－、－(ＣＨ2)nＮＲ3－又は－ＮＲ3ＣＯ－を示し、
    Ｒ3は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
    ｎは１から４の整数を示し、
    Ｌ2は、結合手、Ｃ1-6アルキレン基、ピペリジンジイル基、ピロリジンジイル基及びアゼチジンジイル基（該Ｃ1-6アルキレン基、該ピペリジンジイル基、該ピロリジンジイル基及び該アゼチジンジイル基は、カルボキシ基又はオキソ基で置換されてもよい。）からなる群から選ばれる基を示し、
    Ａは、アリール基、ヘテロ環基又はＣ3-8シクロアルキル基（該アリール基、該ヘテロ環基及び該Ｃ3-8シクロアルキル基は、下記の置換基群Ｒaより同一に又は異なって選ばれる１個から４個の置換基で置換されてもよい。）を示し、
    置換基群Ｒaは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、Ｃ3-8シクロアルキル基、カルバモイル基及び－Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、－Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14）、－ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、アミノ基、Ｎ－メチルピペラジニル基及びモルホリニル基から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基（該Ｃ2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基又は－Ｎ（Ｒ17）（Ｒ18）で置換されてもよい。）、－ＣＯＯＲ19、３－アミノアゼチジニル基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、１個のメチル基で置換されてもよい。）、４－アミノピペリジニル基又は式［３］に記載の置換基のいずれかを示し、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子、Ｃ1-12アルキル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ－メチルピペリジン－４－イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピル基又はアミノエチル基を示すか、又は、
    Ｒ11及びＲ12は、結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、また、該飽和の３員環から７員環は、アミノ基で置換されてもよく、
    Ｒ13及びＲ14は、同一に又は異なって水素原子、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、Ｃ3-8シクロアルキル基、－ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、Ｃ1-6アルキル基［該Ｃ1-6アルキル基は、アミノ基、Ｎ－メチルピペラジニル基、モルホリニル基、－Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2及びヘテロ環基（該ヘテロ環基は、アミノ基で置換されてもよい。）から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。］を示し、
    Ｒ15及びＲ16は、同一に又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基及びＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び式［４］に記載の置換基からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）を示すか、又は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     Ｒ15及びＲ16は、結合する窒素原子と一緒になって、飽和の３員環から７員環を形成してもよく、ここで、該飽和の３員環から７員環は、環内にさらに窒素原子、酸素原子又は硫黄原子を１つ以上含んでもよく、
    Ｒ17及びＲ18は、同一に又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ19は、Ｃ1-6アルキル基を示し、
    Ｒ20は、水素原子又はＣ1-6アルキル基を示す。｝
    で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  2. ＺがＮＨ－Ｒ1、Ｃ1-4アルキル基又はヒドロキシ基であり、Ｒ1がＣ1-4アルキル基である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. ＺがＮＨ－Ｒ1、エチル基又はヒドロキシ基であり、Ｒ1がメチル基である、請求項２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  4. ＺがＮＨ－Ｒ1であり、Ｒ1がメチル基である、請求項３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  5. Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＣ－Ｒ2である、請求項４に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  6. Ｌ1が－ＣＯＮＲ3－、－ＣＯＯ－又は－(ＣＨ2)nＮＲ3－である、請求項５に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  7. Ｌ1が－ＣＯＮＲ3－である、請求項６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  8. Ｒ3が水素原子である、請求項７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  9. Ｌ2が結合手、メチレン基又はエチレン基、ピペリジンジイル基、ピロリジンジイル基、アゼチジンジイル基からなる群から選ばれる結合手又は基である、請求項８に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  10. Ｌ2が結合手又はエチレン基である、請求項９に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  11. Ｌ2が結合手である、請求項１０に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  12. Ｔ、Ｕ、Ｖ及びＷがＣ－Ｒ2であり、各Ｒ2が、独立的に、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、－Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基又はアミノ基［該アミノ基は、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、ピペリジン－４－イル基、ピロリジン－３－イル基、アゼチジン－３－イル基、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基、モルホリノ基又は－Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）で置換されてもよい。）、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基又は式［２］に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。］であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一に又は異なって水素原子又はＣ1-6アルキル基である、請求項１から１１のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  13. 各Ｒ2が、独立的に、水素原子、フッ素原子、ヒドロキシ基、エチル基、ｎ－プロピル基（該エチル基及び該ｎ－プロピル基は、－Ｎ（Ｒ21）（Ｒ22）で置換されてもよい。）、Ｃ1-6アルコキシ基、アミノ基［該アミノ基は、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基（該メチル基、該エチル基及び該ｎ－プロピル基は、ピペリジン－４－イル基、ピロリジン－３－イル基、アゼチジン－３－イル基、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基、モルホリノ基及び－Ｎ（Ｒ23）（Ｒ24）からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、１－アミノ－シクロブタン－３－イル基又は式［２］に記載の置換基のいずれかで置換されてもよい。］であり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     Ｒ21、Ｒ22、Ｒ23及びＲ24は同一に又は異なって水素原子又はメチル基である、請求項１２に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  14. 各Ｒ2が、独立的に、水素原子、フッ素原子又はヒドロキシ基である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  15. ＵがＣ－Ｆ又はＣ－Ｈであり、Ｔ及びＶがＣ－Ｈであり、ＷがＣ－Ｒ2である、請求項１３に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  16. Ａが、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及び該ヘテロ環基は、置換基群Ｒaより同一に又は異なって選ばれる１から４個の置換基で置換されてもよい。）である、請求項１から１５のいずれか１項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  17. Ａが、アリール基又はヘテロ環基（該アリール基及び該ヘテロ環基は、置換基群Ｒbより同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｒbは、Ｃ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基及び－Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基、ヒドロキシ基、ヘテロ環基、アミジノ基、－Ｎ（Ｒ13）（Ｒ14）、－ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）、Ｃ1-6アルコキシ基（該Ｃ1-6アルコキシ基は、アミノ基、Ｎ－メチルピペラジニル基又はモルホリノ基で置換されてもよい。）、Ｃ2-6アルケニル基（該Ｃ2-6アルケニル基は、ヒドロキシ基又は－Ｎ（Ｒ17）（Ｒ18）で置換されてもよい。）、３－アミノアゼチジノ基、ピペラジニル基（該ピペラジニル基は、１個のメチル基で置換されてもよい。）、４－アミノピペリジノ基又は式［３］に記載の置換基のいずれかであり、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子、メチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ－メチルピペリジン－４－イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピル基及びアミノエチル基からなる群から選ばれる原子又は基であるか、又は
    Ｒ11及びＲ12が結合する窒素原子と一緒になって、形成する飽和の３員環から７員環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり、
    Ｒ13及びＲ14は、同一に又は異なって水素原子、ｔ－ブトキシカルボニル基、シクロヘキシル基、－ＣＯＮＨＳＯ2Ｍｅ、メチル基、エチル基又はｎ－プロピル基（該メチル基、該エチル基及び該ｎ－プロピル基は、アミノ基、Ｎ－メチルピペラジノ基、モルホリニル基、－Ｎ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ）2及びヘテロ環基からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｒ15及びＲ16は、同一に又は異なって水素原子、ヒドロキシ基、１，３－ジヒドロキシプロパン－２－イル基、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基及びＣ1-6アルキル基（該Ｃ1-6アルキル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び式［４］に記載の置換基からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であるか、又は
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     Ｒ15及びＲ16が結合する窒素原子と一緒になって形成する飽和の３員環から７員環は、モルホリニル基であり、
    Ｒ17及びＲ18は、同一に又は異なって水素原子又はメチル基であり、
    Ｒ20は、水素原子又はメチル基である、請求項１６に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  18. Ａが、フェニル基又はヘテロ環基（該フェニル基及び該ヘテロ環基は、下記の置換基群Ｒcより同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）であり、
    Ｒcは、メチル基（該メチル基は、カルボキシ基、ヒドロキシ基、カルバモイル基及び－Ｎ（Ｒ11）（Ｒ12）からなる群より同一に又は異なって選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）、カルボキシ基及びヘテロ環基及び－ＣＯＮ（Ｒ15）（Ｒ16）であり、
    Ｒ11及びＲ12は、同一に又は異なって水素原子、メチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－オクチル基、シクロプロピル基、シクロヘキシル基、ヒドロキシエチル基、Ｎ－メチルピペリジン－４－イル基、カルボキシメチル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノプロピル基及びアミノエチル基からなる群から選ばれる原子又は基であるか、又は
    Ｒ11及びＲ12が結合する窒素原子と一緒になって形成する飽和の３員環から７員環は、アゼチジニル基、ピロリジニル基、ピペリジニル基又はモルホリノ基であり、
    Ｒ15及びＲ16は、同一に又は異なって水素原子、メタンスルホニル基、Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル基、メチル基、エチル基又はｎ－プロピル基（該メチル基、エチル基又はｎ－プロピル基は、アミノ基、モルホリニル基、ピペリジニル基及びヒドロキシ基からなる群から選ばれる１個から２個の置換基で置換されてもよい。）である、請求項１７に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  19. 請求項１から請求項１８の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  20. 請求項１から請求項１８の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有するＧｙｒＢ／ＰaｒＥ阻害剤。
  21. 請求項１から請求項１８の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する抗菌剤。
PCT/JP2018/011913 2017-03-24 2018-03-23 ２（１ｈ）－キノリノン誘導体 WO2018174288A1 (ja)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2019133662A RU2019133662A (ru) 2017-03-24 2018-03-23 Производное 2(1h)-хинолинона
AU2018239711A AU2018239711A1 (en) 2017-03-24 2018-03-23 2(1h)-quinolinone derivative
US16/496,066 US20210070747A1 (en) 2017-03-24 2018-03-23 2(1h)-quinolinone derivative
EP18772161.8A EP3604281A4 (en) 2017-03-24 2018-03-23 2 (1H) -CHINOLINONE DERIVATIVE
KR1020197024012A KR20190133667A (ko) 2017-03-24 2018-03-23 2(1h)-퀴놀리논 유도체
CN201880019903.0A CN110446699A (zh) 2017-03-24 2018-03-23 2（1h）-喹啉酮衍生物
CA3057431A CA3057431A1 (en) 2017-03-24 2018-03-23 2(1h)-quinolinone derivative
JP2019507047A JPWO2018174288A1 (ja) 2017-03-24 2018-03-23 ２（１ｈ）−キノリノン誘導体
ZA2019/06699A ZA201906699B (en) 2017-03-24 2019-10-10 2(1h)-quinolinone derivative

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2017-060201 2017-03-24
JP2017060201 2017-03-24

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2018174288A1 true WO2018174288A1 (ja) 2018-09-27

Family

ID=63586553

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2018/011913 WO2018174288A1 (ja) 2017-03-24 2018-03-23 ２（１ｈ）－キノリノン誘導体

Country Status (10)

Country Link
US (1) US20210070747A1 (ja)
EP (1) EP3604281A4 (ja)
JP (1) JPWO2018174288A1 (ja)
KR (1) KR20190133667A (ja)
CN (1) CN110446699A (ja)
AU (1) AU2018239711A1 (ja)
CA (1) CA3057431A1 (ja)
RU (1) RU2019133662A (ja)
WO (1) WO2018174288A1 (ja)
ZA (1) ZA201906699B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022055926A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-17 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating muscular dystrophies

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110885329B (zh) * 2019-12-16 2020-12-15 诚达药业股份有限公司 一种1,7-萘啶衍生物的合成方法
CN113307768B (zh) * 2021-04-29 2023-12-12 中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途
CN115260176A (zh) * 2022-09-02 2022-11-01 安徽农业大学 一种含噁唑基团的吡唑酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Citations (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63301821A (ja) * 1986-03-05 1988-12-08 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗不整脈剤
WO2000040562A1 (fr) * 1999-01-08 2000-07-13 Japan Tobacco Inc. Composes de 2-oxoquinoline et leurs utilisations medicinales
WO2001052846A1 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
WO2001052845A1 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorpoated Gyrase inhibitors and uses thereof
WO2002060879A2 (en) 2000-12-15 2002-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bacterial gyrase inhibitors and uses thereof
WO2003105846A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
WO2004103974A1 (ja) 2003-05-23 2004-12-02 Japan Tobacco Inc. 置換２－オキソキノリン化合物およびその医薬用途
WO2005012292A1 (en) 2003-01-31 2005-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
WO2005026149A1 (en) 2003-09-13 2005-03-24 Astrazeneca Ab Pyrrol derivatives with antibacterial activity
WO2005026162A1 (en) 2003-09-05 2005-03-24 Pfizer Inc. Gyrase inhibitors
WO2005089763A1 (en) 2004-03-19 2005-09-29 Warner-Lambert Company Llc Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives as antibacterial agents
WO2006022773A1 (en) 2004-07-29 2006-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
WO2006038116A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Triazolopyridine derivatives as antibacterial agents
WO2006087543A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
WO2006092599A2 (en) 2005-03-04 2006-09-08 Astrazeneca Ab Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
WO2006092608A1 (en) 2005-03-04 2006-09-08 Astrazeneca Ab Tricyclic derivatives of azetidine and pyrrole with antibacterial activity
WO2007056330A1 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole derivatives as gyrase inhibitors
WO2007071965A2 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolopyridines, pyrrolopyrimidines, and pyrroloazepines
WO2007124617A1 (fr) 2006-04-28 2007-11-08 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Dérivés de coumarine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques et utilisations
WO2007148093A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Prolysis Ltd. Antibacterial compositions
WO2008014307A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Novartis Ag Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase
WO2008020227A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
WO2008020222A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Pyrrole derivatives with antibacterial activity
WO2008020229A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
WO2008068470A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Astrazeneca Ab Antibacterial polycyclic urea compounds
WO2008113006A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using quinolinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
WO2008152418A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Astrazeneca Ab Piperidine compounds and uses thereof
WO2009027732A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab 5-6-bicyclic heteroaromatic compounds with antibacterial activity
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
WO2009061875A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for producing aminobenzimidazole ureas
WO2009074812A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Prolysis Ltd Antibacterial condensed thiazoles
WO2009074810A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Prolysis Ltd Antibacterial compositions
WO2009084614A1 (ja) 2007-12-27 2009-07-09 Daiichi Sankyo Company, Limited イミダゾールカルボニル化合物
WO2009106885A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof-211
WO2009147431A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Astrazeneca Ab Thiazolo [5, 4-b] pyridine and oxazolo [5, 4-b] pyridine derivatives as antibacterial agents
WO2009147440A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2009147433A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives for the treatment of bacterial infections
WO2009156966A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Ranbaxy Laboratories Limited Benzothiazoles and aza-analogues thereof use as antibacterial agents
WO2010013222A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrrole carboxylic acid derivatives as antibacterial agents
WO2010038081A2 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010067125A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Astrazeneca Ab 2- (piperidin-1-yl) -4-azolyl-thiazole-5-carboxylic acid derivatives against bacterial infections
WO2010067123A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Astrazeneca Ab 2- (piperidin-1-yl) -4-heterocyclyl-thiazole-5-carboxylic acid derivatives against bacterial infections
WO2010136817A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2010142978A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2011024004A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives useful for treatment of bacterial infection
WO2011032050A2 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
WO2011121555A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial isoquinolin-3-ylurea derivatives
WO2012045124A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Biota Europe Ltd Bacteria topoisomerase ii inhibiting 2-ethylcarbamoylamino-1, 3-benzothiazol-5-yls
WO2012079532A1 (zh) * 2010-12-17 2012-06-21 中国科学院上海药物研究所 一类双香豆素类化合物及其制备方法和用途
WO2012097269A1 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine gyrase and topoisomerase iv inhibitors
WO2012098070A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline dyrk1 inhibitors
WO2012125746A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Trius Therapeutics Inc. Tricyclic gyrase inhibitors
WO2012131588A1 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-ureidoisoquinolin-8-yl derivatives
WO2013091011A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Biota Europe Ltd Heterocyclic urea compounds
WO2014043272A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Trius Therapeutics Inc. Tricyclic gyrase inhibitors for use as antibacterial agents
WO2015038661A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Trius Therapeutics, Inc. Tricyclic gyrase inhibitors
WO2015050379A1 (ko) 2013-10-01 2015-04-09 광주과학기술원 신규한 퀴놀리논 유도체 및 이의 용도
WO2016020836A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK111387A (da) * 1986-03-05 1987-09-06 Otsuka Pharma Co Ltd Carbostyrilderivater og salte deraf, laegemiddel indeholdende saadanne derivater samt fremgangsmaade til fremstilling af derivaterne
RU2284325C2 (ru) * 2003-12-17 2006-09-27 Общество С Ограниченной Ответственностью "Асинэкс Медхим" Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
US20070287706A1 (en) * 2006-05-18 2007-12-13 Dickson John K Jr Certain substituted quinolones, compositions, and uses thereof
WO2009086303A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
EP2323660A2 (en) * 2008-08-08 2011-05-25 New York Blood Center Small molecule inhibitors of retroviral assembly and maturation

Patent Citations (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63301821A (ja) * 1986-03-05 1988-12-08 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗不整脈剤
WO2000040562A1 (fr) * 1999-01-08 2000-07-13 Japan Tobacco Inc. Composes de 2-oxoquinoline et leurs utilisations medicinales
WO2001052846A1 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
WO2001052845A1 (en) 2000-01-18 2001-07-26 Vertex Pharmaceuticals Incorpoated Gyrase inhibitors and uses thereof
WO2002060879A2 (en) 2000-12-15 2002-08-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Bacterial gyrase inhibitors and uses thereof
WO2003105846A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
WO2005012292A1 (en) 2003-01-31 2005-02-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
WO2004103974A1 (ja) 2003-05-23 2004-12-02 Japan Tobacco Inc. 置換２－オキソキノリン化合物およびその医薬用途
WO2005026162A1 (en) 2003-09-05 2005-03-24 Pfizer Inc. Gyrase inhibitors
WO2005026149A1 (en) 2003-09-13 2005-03-24 Astrazeneca Ab Pyrrol derivatives with antibacterial activity
WO2005089763A1 (en) 2004-03-19 2005-09-29 Warner-Lambert Company Llc Imidazopyridine and imidazopyrimidine derivatives as antibacterial agents
WO2006022773A1 (en) 2004-07-29 2006-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
WO2006038116A2 (en) 2004-10-07 2006-04-13 Warner-Lambert Company Llc Triazolopyridine derivatives as antibacterial agents
WO2006087543A1 (en) 2005-02-18 2006-08-24 Astrazeneca Ab Antibacterial piperidine derivatives
WO2006092599A2 (en) 2005-03-04 2006-09-08 Astrazeneca Ab Pyrrole derivatives as dna gyrase and topoisomerase inhibitors
WO2006092608A1 (en) 2005-03-04 2006-09-08 Astrazeneca Ab Tricyclic derivatives of azetidine and pyrrole with antibacterial activity
WO2007056330A1 (en) 2005-11-07 2007-05-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Benzimidazole derivatives as gyrase inhibitors
WO2007071965A2 (en) 2005-12-23 2007-06-28 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolopyridines, pyrrolopyrimidines, and pyrroloazepines
WO2007124617A1 (fr) 2006-04-28 2007-11-08 Institute Of Mataria Medica, Chinese Academy Of Medical Sciences Dérivés de coumarine, leurs procédés de préparation, compositions pharmaceutiques et utilisations
WO2007148093A1 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Prolysis Ltd. Antibacterial compositions
WO2008014307A2 (en) 2006-07-26 2008-01-31 Novartis Ag Inhibitors of undecaprenyl pyrophosphate synthase
WO2008020227A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
WO2008020222A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Pyrrole derivatives with antibacterial activity
WO2008020229A2 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Astrazeneca Ab Antibacterial pyrrolecarboxamides
WO2008068470A1 (en) 2006-12-04 2008-06-12 Astrazeneca Ab Antibacterial polycyclic urea compounds
WO2008113006A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-18 Xenon Pharmaceuticals Inc. Methods of using quinolinone compounds in treating sodium channel-mediated diseases or conditions
WO2008152418A1 (en) 2007-06-12 2008-12-18 Astrazeneca Ab Piperidine compounds and uses thereof
WO2009027732A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab 5-6-bicyclic heteroaromatic compounds with antibacterial activity
WO2009027733A1 (en) 2007-08-24 2009-03-05 Astrazeneca Ab (2-pyridin-3-ylimidazo[1,2-b]pyridazin-6-yl) urea derivatives as antibacterial agents
WO2009061875A2 (en) 2007-11-07 2009-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes and intermediates for producing aminobenzimidazole ureas
WO2009074812A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Prolysis Ltd Antibacterial condensed thiazoles
WO2009074810A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Prolysis Ltd Antibacterial compositions
WO2009084614A1 (ja) 2007-12-27 2009-07-09 Daiichi Sankyo Company, Limited イミダゾールカルボニル化合物
WO2009106885A1 (en) 2008-02-26 2009-09-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof-211
WO2009147431A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Astrazeneca Ab Thiazolo [5, 4-b] pyridine and oxazolo [5, 4-b] pyridine derivatives as antibacterial agents
WO2009147440A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2009147433A1 (en) 2008-06-04 2009-12-10 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives for the treatment of bacterial infections
WO2009156966A1 (en) 2008-06-25 2009-12-30 Ranbaxy Laboratories Limited Benzothiazoles and aza-analogues thereof use as antibacterial agents
WO2010013222A1 (en) 2008-07-30 2010-02-04 Ranbaxy Laboratories Limited Pyrrole carboxylic acid derivatives as antibacterial agents
WO2010038081A2 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
WO2010067125A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Astrazeneca Ab 2- (piperidin-1-yl) -4-azolyl-thiazole-5-carboxylic acid derivatives against bacterial infections
WO2010067123A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Astrazeneca Ab 2- (piperidin-1-yl) -4-heterocyclyl-thiazole-5-carboxylic acid derivatives against bacterial infections
WO2010136817A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
JP2012528137A (ja) * 2009-05-29 2012-11-12 アストラゼネカ アクチボラグ 複素環式尿素誘導体およびそれらの使用方法
WO2010142978A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives and methods of use thereof
WO2011024004A1 (en) 2009-08-26 2011-03-03 Astrazeneca Ab Heterocyclic urea derivatives useful for treatment of bacterial infection
WO2011032050A2 (en) 2009-09-11 2011-03-17 Trius Therapeutics, Inc. Gyrase inhibitors
WO2011121555A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Actelion Pharmaceuticals Ltd Antibacterial isoquinolin-3-ylurea derivatives
WO2012045124A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Biota Europe Ltd Bacteria topoisomerase ii inhibiting 2-ethylcarbamoylamino-1, 3-benzothiazol-5-yls
WO2012079532A1 (zh) * 2010-12-17 2012-06-21 中国科学院上海药物研究所 一类双香豆素类化合物及其制备方法和用途
WO2012097269A1 (en) 2011-01-14 2012-07-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrimidine gyrase and topoisomerase iv inhibitors
WO2012098070A1 (en) 2011-01-19 2012-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Quinoline dyrk1 inhibitors
WO2012125746A1 (en) 2011-03-15 2012-09-20 Trius Therapeutics Inc. Tricyclic gyrase inhibitors
WO2012131588A1 (en) 2011-03-29 2012-10-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd 3-ureidoisoquinolin-8-yl derivatives
WO2013091011A1 (en) 2011-12-21 2013-06-27 Biota Europe Ltd Heterocyclic urea compounds
WO2014043272A1 (en) 2012-09-12 2014-03-20 Trius Therapeutics Inc. Tricyclic gyrase inhibitors for use as antibacterial agents
WO2015038661A1 (en) 2013-09-11 2015-03-19 Trius Therapeutics, Inc. Tricyclic gyrase inhibitors
WO2015050379A1 (ko) 2013-10-01 2015-04-09 광주과학기술원 신규한 퀴놀리논 유도체 및 이의 용도
WO2016020836A1 (en) * 2014-08-06 2016-02-11 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials

Non-Patent Citations (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ACS INFECT. DIS., vol. 1, 2015, pages 4 - 41
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 10, 2000, pages 821 - 826
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 14, 2004, pages 2863 - 2866
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 17, 2007, pages 4708 - 4714
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 19, 2009, pages 5302 - 5306
CLIN. INFECT. DIS., vol. 28, 1999, pages 352 - 364
DATABASE REGSITRY 31 January 2017 (2017-01-31), Database accession no. RN 2062082-09-9 *
GEERS ET AL., ANTIMICROB. AGENTS. CHEMOTHER., vol. 33, 1989, pages 233 - 234
J. INFECT. CHEMOTHER., vol. 53, 2005, pages 349 - 356
J. MED. CHEM., vol. 44, 2001, pages 619 - 626
PHARMACOL. THER., vol. 60, 1993, pages 367 - 380
RADEVA, N. ET AL.: "Experimental Active-Site Mapping by Fragments: Hot Spots Remote from the Catalytic Center of Endothiapepsin", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 59, no. 16, 27 July 2017 (2017-07-27), pages 7561 - 7575, XP055608859, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.6b00645 *
See also references of EP3604281A4
TRENDS MICROBIOL., vol. 5, 1997, pages 102 - 109

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022055926A1 (en) * 2020-09-11 2022-03-17 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treating muscular dystrophies

Also Published As

Publication number Publication date
CA3057431A1 (en) 2018-09-27
CN110446699A (zh) 2019-11-12
EP3604281A4 (en) 2020-08-19
EP3604281A1 (en) 2020-02-05
JPWO2018174288A1 (ja) 2020-01-23
US20210070747A1 (en) 2021-03-11
AU2018239711A1 (en) 2019-11-07
RU2019133662A (ru) 2021-04-26
ZA201906699B (en) 2021-02-24
KR20190133667A (ko) 2019-12-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10562916B2 (en) Substituted quinoxalines as PDE-10 inhibitors
US10421731B2 (en) 3-alkyl bicyclic [4,5,0] hydroxamic acids as HDAC inhibitors
US9556135B2 (en) Amino-dihydrothiazine and amino-dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
KR20200011965A (ko) Map4k1의 신규한 억제제
CA2787121C (en) Aminopyridine derivatives as anti-malarial agents
WO2018174288A1 (ja) ２（１ｈ）－キノリノン誘導体
RU2531274C2 (ru) Феноксиметильные гетероциклические соединения
CA2729259A1 (en) 1,2-disubstituted heterocyclic compounds
US20160168140A1 (en) Heterocyclic compounds as antibiotic potentiators
CA2837199A1 (en) Cinnoline compounds as inhibitor of lrrk2 kinase activity
JP6057907B2 (ja) チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬品
JP5142730B2 (ja) 抗感染薬としての新規なイソチアゾロキノロンおよび関連化合物
US8877742B2 (en) Compounds
JP5147237B2 (ja) 抗感染剤としてのイソチアゾロキノロン類および関連化合物
JPWO2004043936A1 (ja) Ｐｌｋ阻害剤
JP2022025116A (ja) 抗菌性化合物
US10035799B2 (en) COMT inhibiting methods and compositions
WO2018172925A1 (en) Inhibitors of dna gyrase for treatment of bacterial infections
JP2018087173A (ja) 悪性脳腫瘍治療薬
CN111527093B (zh) 抗菌杂环化合物及其合成
WO2017046603A1 (en) Antibacterial compounds and new uses thereof
WO2023224893A1 (en) Inhibitors of msba as antibiotics, pharmaceutical compositions, and uses thereof

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 18772161

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2019507047

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 20197024012

Country of ref document: KR

Kind code of ref document: A

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3057431

Country of ref document: CA

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018772161

Country of ref document: EP

Effective date: 20191024

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2018239711

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20180323

Kind code of ref document: A