KR20190133667A - 2(1h)-퀴놀리논 유도체 - Google Patents

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노리카즈 오타케
후미히토 우시야마
춘해 김
도모키 다케우치
노조미 다나카
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다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

DNA 자이레이스의 GyrB 및 토포이소메라아제 IV의 ParE 저해 작용에 기초하여 항균 활성을 나타내는 유용한 신규 화합물을 제공하는 것이다. 식 [1]로 표시되는 2(1H)-퀴놀리논 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

Description

2(1H)-퀴놀리논 유도체
본 발명은 DNA 자이레이스의 GyrB 서브유닛 및 토포이소메라아제 IV의 ParE 서브유닛에 대하여 저해 활성을 갖는 신규한 2(1H)-퀴놀리논 유도체 또는 그의 염 및 그들을 유효 성분으로서 함유하는 항균약에 관한 것이다.
1940년대에 페니실린이 시판된 이래, 많은 종류의 항균약이 개발되어 왔다. 항균약은 감염증의 치료에 큰 공헌을 했지만, 내성균의 출현이라고 하는 새로운 문제를 만들어 냈다. 특히, 카르바페넴 내성 장내 세균(CRE), 다제내성 녹농균(MDRP), 다제내성 아시네토박터(MDRA) 등은, β-락탐약 외, 퀴놀론약을 포함하는 많은 항균약에 대하여 내성을 나타내기 때문에, 임상상 큰 문제가 되었다. 따라서, 임상에서는 신규 항균약의 개발이 강하게 요망되고 있고, 그 중에서 신규 메커니즘을 갖는 항균약의 개발은 의의가 깊다.
II형 토포이소메라아제인 DNA 자이레이스는, 2본쇄 DNA를 동시에 절단·재결합함으로써 DNA의 고차(입체) 구조를 변화시켜, DNA의 복제·전사·재조합·수복 등에 중요한 역할을 하고 있다. 이 효소는 gyrA 유전자 산물인 서브유닛 A(GyrA) 2분자와 gyrB 유전자 산물인 서브유닛 B(GyrB) 2분자로 이루어지는 완전 효소로, 서브유닛 A는 DNA쇄의 절단·재결합 작용, 서브유닛 B는 ATP아제 활성에 의한 에너지 변환을 각각 담당하고 있다.
세균에는 또 하나의 II형 토포이소메라아제인 토포이소메라아제 IV가 존재하며, DNA의 복제 중에 형성되는, 서로 연결된 폐쇄 환상의 염색체의 분리에 관여하고 있다. 이 효소는 parC 유전자 산물인 서브유닛 C(ParC) 2분자와 parE 유전자 산물인 서브유닛 E(ParE) 2분자로 이루어지고, ParC는 GyrA와, ParE는 GyrB와 각각 높은 상동성을 갖는다.
II형 토포이소메라아제는 세균에 보편적으로 존재하는 점에서, 각각의 세균에 존재하는 2개의 II형 토포이소메라아제를 동시에 저해하는 이중 저해제(dual inhibitor)를 창출함으로써, 약제 내성균 출현 빈도를 억제하는 것을 기대할 수 있다.
퀴놀론약은, 세균 감염증의 치료에 널리 사용되는 약제로, 세균의 DNA 자이레이스 및 토포이소메라아제 IV를 저해한다. 퀴놀론약의 예로서는, 초기의 화합물인 날리딕스산 및 옥소인산과, 보다 강력한 플루오로퀴놀론(예를 들어, 노르플록사신, 시프로플록사신 및 레보플록사신 등)을 들 수 있다. 이들 화합물은 GyrA에 결합하여, 절단된 복합체를 안정화함으로써 DNA 자이레이스의 기능을 저해하고, 세포사를 유도한다. 퀴놀론약의 문제점으로서, 유약 동물에 있어서의 관절 장애 외에, 불소를 갖는 플루오로퀴놀론에 특유의 광과민증이 있다(비특허문헌 1). 또한, DNA 자이레이스 및 토포이소메라아제 IV의 퀴놀론 내성 결정 영역(quinolone-resistance-determining-region: QRDR)에 아미노산 변이가 발생하는 것 등에 의한 퀴놀론약에 대한 내성균이 수많이 출현하고 있다(비특허문헌 2). 따라서, 퀴놀론약과는 다른 작용점을 갖는 항균약의 개발이 요망되고 있다.
GyrB에 결합하는 저해제의 예로서는, 쿠마린, 노보비오신 및 쿠메르마이신 A1 등을 들 수 있다. 이들은 DNA 자이레이스를 저해하지만, 그람음성균에 대한 효과가 충분하지 않은 것이나 진핵 생물에 대한 독성이 높은 것 등으로, 임상에서는 거의 사용되고 있지 않다(비특허문헌 3).
또한, 다른 저해제로서 특허문헌 1 내지 48 등 및 비특허문헌 4 내지 11 등이, 각각 알려져 있지만, 본 발명의 화합물이 GyrB/ParE 저해 작용을 갖는 것은 알려져 있지 않다.
또한, 본 발명의 화합물과 유사한 구조를 갖는 2(1H)-퀴놀리논 유도체는 특허문헌 49 내지 53 등에 의해 공지이지만, 이들 화합물에 대해서는 GyrB/ParE 저해 작용을 갖는 것은 보고되어 있지 않다.
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Clin. Infect. Dis. (1999), 28, 352-364. J. Infect. Chemother. (2005), 53, 349-356. Trends Microbiol. (1997), 5, 102-109. ACS Infect. Dis. (2015), 1, 4-41. Pharmacol. Ther. (1993), 60, 367-380. J. Med. Chem. (2001), 44, 619-626. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2000), 10, 821-826. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2007), 17, 4708-4714. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14, 2857-2862. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2004), 14, 2863-2866. Bioorg. Med. Chem. Lett. (2009), 19, 5302-5306.
본 발명의 과제는, DNA 자이레이스의 GyrB 및 토포이소메라아제 IV의 ParE를 저해함으로써, 그람양성 세균, 그람음성 세균 및 그들의 약제 내성균에 대하여 강한 항균 활성을 나타내고 의약품으로서 유용한 신규 화합물을 제공하는 데 있다.
본 발명자들은, DNA 자이레이스의 GyrB 및 토포이소메라아제 IV의 ParE 저해 작용을 갖는 화합물을 발견하기 위해 예의 연구를 진행시킨 결과, 하기 일반식 [1]로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이 이 목적을 달성하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성했다. 이하, 본 발명을 설명한다.
본 발명은,
(1) 식 [1]
Figure pct00001
{식 중,
Z는 NH-R1, C1-4알킬기(해당 C1-4알킬기는, 아미노기 또는 히드록시기로 치환되어도 된다.) 또는 히드록시기를 나타내고,
R1은 수소 원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고,
T, U, V 및 W는 모두가 C-R2 또는 어느 하나가 N이고 그 이외에는 C-R2를 나타내고,
각 R2는 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기(해당 C1-6알킬기 및 해당 C1-6알콕시기는, -N(R21)(R22)로 치환되어도 된다.) 또는 아미노기[해당 아미노기는, C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 피페리딘-4-일기, 피롤리딘-3-일기, 아제티딘-3-일기, 1-아미노-시클로부탄-3-일기, 모르폴리닐기 또는 -N(R23)(R24)로 치환되어도 된다.), 1-아미노-시클로부탄-3-일기 또는 식 [2]에 기재된 치환기 중 어느 하나로 치환되어도 된다.]를 나타내고,
Figure pct00002
R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
L1은 -CONR3-, -COO-, -(CH2)nNR3- 또는 -NR3CO-를 나타내고,
R3은 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
n은 1 내지 4의 정수를 나타내고,
L2는 결합손, C1-6알킬렌기, 피페리딘디일기, 피롤리딘디일기 및 아제티딘디일기(해당 C1-6알킬렌기, 해당 피페리딘디일기, 해당 피롤리딘디일기 및 해당 아제티딘디일기는, 카르복시기 또는 옥소기로 치환되어도 된다.)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타내고,
A는 아릴기, 헤테로환기 또는 C3-8시클로알킬기(해당 아릴기, 해당 헤테로환기 및 해당 C3-8시클로알킬기는, 하기의 치환기군 Ra로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되어도 된다.)를 나타내고,
치환기군 Ra는, C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 카르복시기, 히드록시기, C3-8시클로알킬기, 카르바모일기 및 -N(R11)(R12)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.), 카르복시기, 히드록시기, 헤테로환기, 아미디노기, -N(R13)(R14), -CON(R15)(R16), C1-6알콕시기(해당 C1-6알콕시기는, 아미노기, N-메틸피페라지닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐기(해당 C2-6알케닐기는, 히드록시기 또는 -N(R17)(R18)로 치환되어도 된다.), -COOR19, 3-아미노아제티디닐기, 피페라지닐기(해당 피페라지닐기는, 1개의 메틸기로 치환되어도 된다.), 4-아미노피페리디닐기 또는 식 [3]에 기재된 치환기 중 어느 하나를 나타내고,
Figure pct00003
R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, C1-12알킬기, C3-8시클로알킬기, 히드록시에틸기, N-메틸피페리딘-4-일기, 카르복시메틸기, N,N-디메틸아미노프로필기 또는 아미노에틸기를 나타내거나, 또는
R11 및 R12는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 포화된 3원환 내지 7원환을 형성해도 되고, 여기서 해당 포화된 3원환 내지 7원환은, 환 내에 추가로 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 포함해도 되고, 또한 해당 포화된 3원환 내지 7원환은, 아미노기로 치환되어도 되고,
R13 및 R14는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, C1-6알콕시카르보닐기, C3-8시클로알킬기, -CONHSO2Me, C1-6알킬기[해당 C1-6알킬기는, 아미노기, N-메틸피페라지닐기, 모르폴리닐기, -N(CH2CH2OH)2 및 헤테로환기(해당 헤테로환기는, 아미노기로 치환되어도 된다.)로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.]를 나타내고,
R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 히드록시기, 1,3-디히드록시프로판-2-일기, 메탄술포닐기, N,N-디메틸술파모일기 및 C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 아미노기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 카르복시기, 히드록시기 및 식 [4]에 기재된 치환기로 이루어지는 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)를 나타내거나, 또는
Figure pct00004
R15 및 R16은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 포화된 3원환 내지 7원환을 형성해도 되고, 여기서 해당 포화된 3원환 내지 7원환은, 환 내에 추가로 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 포함해도 되고,
R17 및 R18은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
R19는 C1-6알킬기를 나타내고,
R20은 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타낸다.}
로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(2) Z가 NH-R1, C1-4알킬기 또는 히드록시기이고, R1이 C1-4알킬기인, (1)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(3) Z가 NH-R1, 에틸기 또는 히드록시기이고, R1이 메틸기인, (2)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(4) Z가 NH-R1이고, R1이 메틸기인, (3)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(5) T, U, V 및 W가 C-R2인, (4)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(6) L1이 -CONR3-, -COO- 또는 -(CH2)nNR3-인, (5)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(7) L1이 -CONR3-인, (6)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(8) R3이 수소 원자인, (7)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(9) L2가 결합손, 메틸렌기 또는 에틸렌기, 피페리딘디일기, 피롤리딘디일기, 아제티딘디일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 결합손 또는 기인, (8)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(10) L2가 결합손 또는 에틸렌기인, (9)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(11) L2가 결합손인, (10)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(12) T, U, V 및 W가 C-R2이고, 각 R2가 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, -N(R21)(R22)로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시기 또는 아미노기[해당 아미노기는 C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 피페리딘-4-일기, 피롤리딘-3-일기, 아제티딘-3-일기, 1-아미노-시클로부탄-3-일기, 모르폴리노기 또는 -N(R23)(R24)로 치환되어도 된다.), 1-아미노-시클로부탄-3-일기 또는 식 [2]에 기재된 치환기 중 어느 하나로 치환되어도 된다.]이고,
Figure pct00005
R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 C1-6알킬기인, (1) 내지 (11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(13) R2가 수소 원자, 불소 원자, 히드록시기, 에틸기, n-프로필기(해당 에틸기 및 해당 n-프로필기는 -N(R21)(R22)로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시기, 아미노기[해당 아미노기는 메틸기, 에틸기, n-프로필기(해당 메틸기, 해당 에틸기 및 해당 n-프로필기는 피페리딘-4-일기, 피롤리딘-3-일기, 아제티딘-3-일기, 1-아미노-시클로부탄-3-일기, 모르폴리노기 및 -N(R23)(R24)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.), 1-아미노-시클로부탄-3-일기 또는 식 [2]에 기재된 치환기 중 어느 하나로 치환되어도 된다.]이고,
Figure pct00006
R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 메틸기인, (12)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(14) 각 R2가 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자 또는 히드록시기인, (13)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(15) U가 C-F 또는 C-H이고, T 및 V가 C-H이고, W가 C-R2인 (13)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(16) A가 아릴기 또는 헤테로환기(해당 아릴기 및 해당 헤테로환기는, 치환기군 Ra로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 된다.)인, (1) 내지 (15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(17) A가 아릴기 또는 헤테로환기(해당 아릴기 및 해당 헤테로환기는, 치환기군 Rb로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)이고,
Rb는 C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 카르복시기, 히드록시기, 카르바모일기 및 -N(R11)(R12)로 이루어지는 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.), 카르복시기, 히드록시기, 헤테로환기, 아미디노기, -N(R13)(R14), -CON(R15)(R16), C1-6알콕시기(해당 C1-6알콕시기는, 아미노기, N-메틸피페라지닐기 또는 모르폴리노기로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐기(해당 C2-6알케닐기는, 히드록시기 또는 -N(R17)(R18)로 치환되어도 된다.), 3-아미노아제티디노기, 피페라지닐기(해당 피페라지닐기는, 1개의 메틸기로 치환되어도 된다.), 4-아미노피페리디노기 또는 식 [3]에 기재된 치환기 중 어느 하나이고,
Figure pct00007
R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 메틸기, n-펜틸기, n-옥틸기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 히드록시에틸기, N-메틸피페리딘-4-일기, 카르복시메틸기, N,N-디메틸아미노프로필기 및 아미노에틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자 또는 기이거나, 또는
R11 및 R12가 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 형성하는 포화된 3원환 내지 7원환은, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 또는 모르폴리노기이고,
R13 및 R14는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, t-부톡시카르보닐기, 시클로헥실기, -CONHSO2Me, 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기(해당 메틸기, 해당 에틸기 및 해당 n-프로필기는, 아미노기, N-메틸피페라지노기, 모르폴리닐기, -N(CH2CH2OH)2 및 헤테로환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)이고,
R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 히드록시기, 1,3-디히드록시프로판-2-일기, 메탄술포닐기, N,N-디메틸술파모일기 및 C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 아미노기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 카르복시기, 히드록시기 및 식 [4]에 기재된 치환기로 이루어지는 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)이거나, 또는
Figure pct00008
R15 및 R16이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 포화된 3원환 내지 7원환은 모르폴리닐기이고,
R17 및 R18은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 메틸기이고,
R20은 수소 원자 또는 메틸기인, (16)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(18) A가 페닐기 또는 헤테로환기(해당 페닐기 및 해당 헤테로환기는, 하기의 치환기군 Rc로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)이고,
Rc는 메틸기(해당 메틸기는, 카르복시기, 히드록시기, 카르바모일기 및 -N(R11)(R12)로 이루어지는 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.), 카르복시기 및 헤테로환기 및 -CON(R15)(R16)이고,
R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 메틸기, n-펜틸기, n-옥틸기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 히드록시에틸기, N-메틸피페리딘-4-일기, 카르복시메틸기, N,N-디메틸아미노프로필기 및 아미노에틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자 또는 기이거나, 또는
R11 및 R12가 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 포화된 3원환 내지 7원환은, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 또는 모르폴리노기이고,
R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 메탄술포닐기, N,N-디메틸술파모일기, 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기(해당 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기는, 아미노기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기 및 히드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)인, (17)에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염,
(19) (1) 내지 (18)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물,
(20) (1) 내지 (18)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 GyrB/ParE 저해제,
(21) (1) 내지 (18)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 항균제이다.
본 발명의 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 염은, 강한 GyrB/ParE 저해 작용을 갖는 점에서, 그람양성 세균 및 그람음성 세균을 기인균으로 하는 항균제로서 유용하다.
이하, 더욱 상세히 본 발명을 설명한다.
먼저, 본 명세서에서 사용되고 있는 어구에 대해서 설명한다.
본 발명에 있어서, 「n-」은 노르말을, 「i-」는 이소를, 「s-」 및 「sec-」는 세컨더리를, 「t-」 및 「tert-」는 터셔리를, 「c-」는 시클로를, 「o-」는 오르토를, 「m-」은 메타를, 「p-」은 파라를 의미한다.
「할로겐 원자」란, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 의미한다.
「C1-4알킬기」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 4개의 알킬기이고, 예를 들어 메틸기, 에틸기, n-프로필기, n-부틸기, 이소프로필기, 이소부틸기, t-부틸기 및 s-부틸기를 들 수 있다.
「C1-6알킬기」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬기이고, 예를 들어 상기 「C1-4알킬기」의 구체예에 더하여, n-펜틸기, n-헥실기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, t-펜틸기 및 1,2-디메틸프로필기를 들 수 있다.
「C1-12알킬기」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 12개의 알킬기이고, 예를 들어 상기 「C1-6알킬기」의 구체예에 더하여, 1-에틸프로필기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기 및 n-도데실기 등을 들 수 있다.
「C1-6알킬렌기」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 6개의 알킬렌기이고, 예를 들어 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH2-CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH2)4-, -(CH2)2-CH(CH3)-, -CH2-CH(CH3)-CH2-, -CH(CH3)-(CH2)2-, -(CH2)5-, -(CH2)3-CH(CH3)-, -(CH2)2-CH(C2H5)-, -(CH2)6-, -(CH2)3-CH(CH3)-CH2- 및 CH2-CH(CH3)-(CH2)3-을 들 수 있다.
「C3-8시클로알킬기」란, 탄소 원자수 3 내지 8개의 시클로알킬기이고, 예를 들어 c-프로필기, c-부틸기, c-펜틸기, c-헥실기, c-헵틸기 및 c-옥틸기를 들 수 있다.
「C2-6알케닐기」란, 상기 「C1-6알킬기」의 임의의 위치에 1개 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 2 내지 6개의 알케닐기이고, 예를 들어 비닐기, 1-프로페닐기, 2-프로페닐기, 이소프로페닐기, 2-부테닐기, 1,3-부타디에닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기 및 2-헥세닐기를 들 수 있다.
「C1-6알콕시기」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시기이고, 예를 들어 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 이소프로폭시기, 1-부톡시기, 1-메틸-1-프로폭시기, t-부톡시기 및 1-펜틸옥시기를 들 수 있다.
「C1-6알콕시카르보닐기」란, 직쇄상 또는 분지쇄상의 탄소 원자수 1 내지 6개의 알콕시카르보닐기이고, 예를 들어 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, t-부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
「옥소기」란, 산소 원자가 이중 결합을 통해서 치환하는 치환기(=O)를 나타낸다. 따라서, 옥소가 탄소 원자에 치환된 경우에는 당해 탄소 원자와 하나가 되어 카르보닐을 형성하고, 1개의 옥소가 1개의 황 원자에 치환된 경우에는 당해 황 원자와 하나가 되어 술피닐을 형성하고, 2개의 옥소가 1개의 황 원자에 치환된 경우에는 당해 황 원자와 하나가 되어 술포닐을 형성한다.
「아릴기」란, 탄소 원자수 6 내지 18개로 구성되는 단환으로부터 4환식의 방향족 탄소환식기이고, 예를 들어 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트레닐기, 테트라세닐기 및 피레닐기 등을 들 수 있다.
「헤테로환기」란, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 임의로 선택된 1 내지 5개의 원자를 환 구성 원자로서 포함하는, 「단환식 복소환기」, 「축합환식 복소환기」 또는 「스피로환식 복소환기」이다. 헤테로 원자가 황 원자인 경우에는 디옥시드체도 본 발명에 있어서는 포함한다.
「단환식 복소환기」란, 상기 「헤테로환기」 중에서, 환 내의 원자수가 3 내지 8개로 구성되는 단환식의 복소환기이고, 「단환식 포화 복소환기」, 「단환식 방향족 복소환기」 및 「부분적으로 포화된 단환식 방향족 복소환기」가 포함된다.
「축합환식 복소환기」란, 상기 「헤테로환기」 중에서, 환 내의 원자수가 6 내지 14개로 구성되는 축합환식의 복소환기이고, 「축합환식 포화 복소환기」, 「축합환식 방향족 복소환기」 및 「부분적으로 포화된 단환을 갖는 축합환식 복소환기」가 포함된다.
「스피로환식 복소환기」란, 상기 「헤테로환기」 중에서, 환 내의 원자수가 합계로 6 내지 14개로 구성되고, 2개의 환이 1개의 스피로 탄소 원자를 공유해서 형성된 복소환기이고, 1 내지 3개의 옥소기로 치환되어도 된다. 예를 들어, 2-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐기, 1-옥사-6-아자스피로[3.3]헵타닐기, 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵타닐기, 1-옥소-2,8-디아자스피로[4.5]데카닐기, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐기, 2-아자스피로[3.3]헵틸기, 7-옥사-2-아자스피로[3.5]노닐기, 5,8-옥사-2-아자스피로[3.4]옥틸기, 1,4-디옥사-8-아자스피로[4.5]데카닐기 및 1-옥사스피로[4.5]데카닐기 등을 들 수 있다.
「단환식 포화 복소환기」란, 포화 결합에 의해서만 환이 구성된 단환식 복소환기이고, 1 내지 2개의 옥소기로 치환되어도 된다. 예를 들어, 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 2-옥소피롤리디닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 3-옥소피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기(환 상의 황 원자는 산화되어도 된다), 호모피페라지닐기, 호모모르폴리닐기(옥사제파닐기), 이미다졸리딜기, 피라졸리디닐기, 옥사졸리디닐기, 2-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-일기, 이소옥사졸리디닐기, 2,4-디옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일기, 2,3-디옥소피페라지닐기, 옥세탄-2-일기, 옥세탄-3-일기, 1,3-디옥솔라닐기, 테트라히드로푸라닐기, 테트라히드로피라닐기, 테트라히드로-2H-티오피라닐기, 디티올라닐기 및 티올라닐기 등을 들 수 있다.
「단환식 방향족 복소환기」로서는, 예를 들어 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 티에닐기, 피롤릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 피라졸릴기, 이미다졸릴기, 푸릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기 및 테트라졸릴기 등을 들 수 있다.
「부분적으로 포화된 단환식 방향족 복소환기」란, 환을 구성하는 결합의 일부가 포화된 단환식 방향족 복소환기이고, 1 또는 2개의 옥소기로 치환된 것도 포함된다. 예를 들어, 2-피리도닐기, 4-피리도닐기, 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일기, 2,4-디옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일기, 4,5-디히드로-1H-이미다졸릴기, 1,2,3,6-테트라히드로피리딜기, 4H-1,3-옥사디닐기 및 5,6-디히드로-4H-1,3-옥사디닐기 등을 들 수 있다.
「축합환식 포화 복소환기」란, 포화 결합에 의해서만 환이 구성된 축합환식 복소환기이고, 1 내지 3개의 옥소기로 치환되어도 된다. 예를 들어, 옥타히드로-1H-이소인돌릴기, 데카히드로퀴놀릴기, 데카히드로이소퀴놀릴기, 헥사히드로-2H-[1,4]디옥시노[2,3-c]피롤릴기 및 3-아자비시클로[3.1.0]헥사-3-일기 등을 들 수 있다.
「축합환식 방향족 복소환기」로서는, 예를 들어 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 나프티리디닐기(예를 들어, 1,6-나프티리디닐기, 1,7-나프티리디닐기, 1,8-나프티리디닐기), 퀴나졸리닐기, 벤조푸라닐기, 벤조티에닐기, 인돌릴기, 벤조옥사졸릴기, 벤조이소옥사졸릴기(예를 들어, 벤조[c]이소옥사졸릴기, 벤조[d]이소옥사졸릴기), 1H-인다졸릴기, 2H-인다졸릴기, 벤조이미다졸릴기, 벤조옥사디아졸릴기(예를 들어, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴기, 벤조[1,2,3]옥사디아졸릴기, 벤조[2,1,3]옥사디아졸릴기), 벤조티아졸릴기, 벤조티아디아졸릴기(예를 들어, [1,2,5]티아디아졸릴기, 벤조[1,2,3]티아디아졸릴기), 인돌리지닐기, 벤조푸라자닐기, 티에노피리딜기(예를 들어, 티에노[2,3-b]피리딜기, [3,2-b]피리딜기), 피라졸로피리딜기, 이미다조피리딜기(예를 들어, 이미다조[1,5-a]피리딜기, 이미다조[1,2-a]피리딜기, 3H-이미다조[4,5-b]피리딜기), 이미다조피리미디닐기(예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리미디닐기, 이미다조[1,2-c]피리미디닐기), 이미다조피라지닐기(예를 들어, 이미다조[1,5-a]피라지닐기, 이미다조[1,2-a]피라지닐기), 피라졸로피리미디닐(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐기, 피라졸로[1,5-c]피리미디닐기), 트리아졸로피리미디닐기(예를 들어, [1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐기, [1,2,3]트리아졸로[1,5-c]피리미디닐기, [1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리미디닐기, [1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미디닐기), 티에노티에닐기(예를 들어, 티에노[2,3-b]티에닐기, 티에노[3,2-b]티에닐기) 및 이미다조티아졸릴기(예를 들어, 이미다조[2,1-b]티아졸릴기, 이미다조[5,1-b]티아졸릴기) 등을 들 수 있다.
「부분적으로 포화된 단환을 갖는 축합환식 복소환기」란, 환을 구성하는 결합의 일부가 포화된 단환을 갖는 축합환식 방향족 복소환기이고, 1 내지 3개의 옥소기로 치환되어도 된다. 예를 들어, 1,3-디히드로벤즈이미다졸-2-오닐기, 2-벤조옥사졸리노닐기, 옥타히드로이소인돌릴기, 2H-피리도[3,2-b]-1,4-옥사진-3(4H)-온-일기, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-6-일기, [1,3]디옥솔로[4,5-b]피리딜기, 2,3-디히드로벤조[b]티에닐기, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-5-일기, 2,3-디히드로-1-벤조푸란-6-일기, 1,3-디히드로-2-벤조푸란-5-일기, 2,3-디히드로-1H-인돌-5-일기, 1,3-벤조디옥솔-5-일기, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-2-일기, 2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일기, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조옥사진-6-일기, 1,4-벤조디옥사닐기, 2H-벤조[b][1,4]옥사진-3(4H)-온-일기, 3,4-디히드로-2H-벤조[b][1,4]디옥세피닐기, 인돌리닐기, 2H-이소인돌리닐기, 크로마닐기, 크로모닐기, 이소크로마닐기 및 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀릴기 등을 들 수 있다.
「결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 포화된 3원환 내지 7원환을 형성해도 되고, 여기서 해당 포화된 3원환 내지 7원환은, 환 내에 추가로 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 포함해도 되고,」란, 예를 들어 아지리디닐기, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 아제파닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기 및 1,2,3,6-테트라히드로피리딜기 등을 들 수 있다.
「결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 포화된 3원환 내지 7원환을 형성해도 되고, 여기서 해당 포화된 3원환 내지 7원환은, 환 내에 추가로 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 포함해도 되고, 또한 해당 포화된 3원환 내지 7원환은, 아미노기로 치환되어도 되고,」란, 예를 들어 상기 「결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 포화된 3원환 내지 7원환을 형성해도 되고, 여기서 해당 포화된 3원환 내지 7원환은, 환 내에 추가로 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 포함해도 되고,」의 구체예에 더하여,
2-아미노아지리디닐기, 3-아미노아제티디닐기, 2-아미노피롤리디닐기, 3-아미노피롤리디닐기, 2-아미노피페리디닐기, 3-아미노피페리디닐기, 4-아미노피페리디닐기, 2-아미노아제파닐기, 3-아미노아제파닐기 및 4-아미노아제파닐기 등을 들 수 있다.
「탈리기」란, 예를 들어 할로겐 원자, 메틸술포닐옥시기, 트리플루오로메틸술포닐옥시기 및 p-톨루엔술포닐옥시기 등을 들 수 있다.
「항균제」란, 그람양성 세균이나 그람음성 세균과 같은 세균에 작용해서 그의 생육을 억제 또는 살균하는 능력을 갖는 물질을 의미한다. 균의 번식을 억제하거나, 일부의 균을 죽여서 그 수를 감소시키거나 하는 것이어도 된다. 그람양성 세균으로서는, 예를 들어 포도상구균(황색 포도상구균, 표피 포도상구균 등), 연쇄구균속(화농 연쇄구균, B군 연쇄구균, 폐렴구균 등), 장구균속(엔터로코쿠스·페칼리스, 엔터로코쿠스·패시움 등)을 들 수 있다. 그람음성균으로서는, 예를 들어 슈도모나스속(녹농균 등), 대장균속(대장균 등), 클렙시엘라속(폐렴 간균, 클렙시엘라·옥시토카 등), 헤모필루스속(인플루엔자균, 파라인플루엔자균 등), 보르데텔라속(백일해균, 기관지 패혈증균 등), 세라티아속(세라티아·마르세센스 등), 프로테우스속(프로테우스·미라빌리스 등), 엔테로박터속(엔테로박터·클로아카 등), 캄필로박터속(캄필로박터·제주니 등), 시트로박터속, 비브리오속(장염 비브리오, 콜레라균 등), 모르가넬라속(모르가넬라·모르가니 등), 살모넬라속(티푸스균, 파라티푸스균 등), 시겔라속(적리균 등), 아시네토박터속(아시네토박터·바우마니, 아시네토박터·칼코아세티쿠스 등), 레지오넬라속(레지오넬라·뉴모필라 등), 박테로이데스속(박테로이데스·후라길리스 등), 나이세리아속(임균, 수막염균 등), 모락셀라속(모락셀라·카타랄리스 등), 클라미디아속(클라미디아·트라코마티스, 클라미디아·시타시등), 클로스트리디움속(클로스트리디움·디피실, 파상풍균 등) 및 헬리코박터속(헬리코박터·필로리 등)을 들 수 있다.
본 발명 화합물의 바람직한 형태는 이하와 같다.
바람직한 Z는 NH-R1 또는 에틸기이고, 여기에서 R1은 메틸기이다. 더 바람직한 Z는 NH-R1이고, 여기에서 R1은 메틸기이다.
바람직한 T, U, V, W는 C-R2이고, 여기에서 R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, -N(R21)(R22)로 치환되어도 되고), C1-6알콕시기, 아미노기(해당 아미노기는, C1-6알킬기 「해당 C1-6알킬기는, 피페리딘-4-일기, 피롤리딘-3-일기, 아제티딘-3-일기, 1-아미노-시클로부탄-3-일기, 모르폴리노기, -N(R23)(R24)로 치환되어도 된다. 」, 1-아미노-시클로부탄-3-일기, 식 [2]에 기재된 치환기로 치환되어도 된다.)이고,
Figure pct00009
R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, C1-6알킬기이다.
더 바람직한 T, U, V, W는 C-R2이고, 여기에서 R2는 수소 원자, 불소 원자, 히드록시기, 에틸기 또는 n-프로필기(해당 에틸기 또는 n-프로필기는, -N(R21)(R22)로 치환되어도 됨), C1-6알콕시기, 아미노기(해당 아미노기는, 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기 「해당 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기는, 피페리딘-4-일기, 피롤리딘-3-일기, 아제티딘-3-일기, 1-아미노-시클로부탄-3-일기, 모르폴리노기, -N(R23)(R24)로 치환되어도 된다.」, 1-아미노-시클로부탄-3-일기, 식 [2]에 기재된 치환기로 치환되어도 된다.)이고,
Figure pct00010
R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 메틸기이다.
가장 바람직한 T, U, V, W는 C-R2이고, 여기에서 R2는 수소 원자, 불소 원자, 히드록시기이다. 더욱 바람직하게는, U가 C-F 또는 C-H이고, T 및 V가 C-H이고, W가 C-R2(R2의 바람직한 예는 상기한 바와 같다)이다.
바람직한 L1은 -CONR3-, -COO-, -(CH2)nNR3-이고, R3은 수소 원자 또는 메틸기이고, n은 1이다. 더 바람직한 L1은 -CONR3-이고, R3은 수소 원자이다.
바람직한 L2는 결합손, 메틸렌기 또는 에틸렌기, 피페리딘-4-일기, 피롤리딘-3-일기, 아제티딘-3-일기이다. 더 바람직한 L2는 결합손 또는 에틸렌기이다. 가장 바람직한 L2는 결합손이다.
바람직한 A는 아릴기 또는 헤테로환기(해당 아릴기 또는 헤테로환기는, 상기한 치환기군 Ra로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 된다.)이다. 더 바람직한 A는 아릴기 또는 헤테로환기(해당 아릴기 또는 헤테로환기는, 하기의 치환기군 Rb로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)이고,
Rb는 C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 「카르복시기, 히드록시기, 카르바모일기, -N(R11)(R12)」로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.), 카르복시기, 히드록시기, 헤테로환기, 아미디노기, -N(R13)(R14), -CON(R15)(R16), C1-6알콕시기(해당 C1-6알콕시기는, 아미노기, N-메틸피페라지닐기, 모르폴리노기로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐기(해당 C2-6알케닐기는, 히드록시기, -N(R17)(R18)로 치환되어도 된다.), 3-아미노아제티디노기, 피페라지닐기, N-메틸피페라지닐기, 4-아미노피페리디노기 또는 식 [3]에 기재된 치환기이고,
Figure pct00011
R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 메틸기, n-펜틸기, n-옥틸기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 히드록시에틸기, N-메틸피페리딘-4-일기, 카르복시메틸기, N,N-디메틸아미노프로필기, 아미노에틸기이거나, 또는
R11 및 R12는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기이고,
R13 및 R14는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, t-부톡시카르보닐기, 시클로헥실기, -CONHSO2Me, 메틸기, 에틸기 및 n-프로필기(해당 메틸기, 에틸기 및 n-프로필기는, 아미노기, N-메틸피페라지닐기, 모르폴리노기, -N(CH2CH2OH)2, 헤테로환기로 치환되어도 된다)이고,
R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 히드록시기, 1,3-디히드록시프로판-2-일기, 메탄술포닐기, N,N-디메틸술파모일기, C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 「아미노기, 모르폴리노기, 피페리디노기, 피페리딘-4-일기, 카르복시기, 히드록시기, 식 [4]에 기재된 치환기」로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다)이거나, 또는
Figure pct00012
R15 및 R16은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 모르폴리닐기이고,
R17 및 R18은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 메틸기이고,
R20은 수소 원자 또는 메틸기이다.
가장 바람직한 A는 페닐기 또는 헤테로환기(해당 페닐기 또는 헤테로환기는, 하기의 치환기군 Rc로부터 선택되는 동일하거나 또는 상이한 1 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)이고,
Rc는 메틸기(해당 메틸기는, 「카르복시기, 히드록시기, 카르바모일기, -N(R11)(R12)」로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.),
카르복시기, 헤테로환기, -CON(R15)(R16),
R11 및 R12는, 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 메틸기, n-펜틸기, n-옥틸기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 히드록시에틸기, N-메틸피페리딘-4-일기, 카르복시메틸기, N,N-디메틸아미노프로필기, 아미노에틸기이거나, 또는
R11 및 R12는, 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기, 모르폴리닐기이고,
R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 메탄술포닐기, N,N-디메틸술파모일기, 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기(해당 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기는, 「아미노기, 모르폴리노기, 피페리디노기, 피페리딘-4-일기, 히드록시기」로 치환되어도 된다)이다.
A에 있어서의 「헤테로환기」의 바람직한 예는, 「단환식 방향족 복소환기」, 「부분적으로 포화된 단환식 방향족 복소환기」 및 「축합환식 방향족 복소환기」이고, 예를 들어 티아졸릴기, 피리미디닐기, 이미다졸릴기, 옥사디아졸로닐기(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온), 피리딜기, 옥소디히드로피리딜기(예를 들어, 1,2-디히드로피리딘-2-온), 옥소디히드로옥사디아졸릴기(예를 들어, 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 이미다조피리미딜기(예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-일), 피라졸릴기, 테트라졸릴기(예를 들어, 1H-테트라졸-5-일)를 들 수 있다. 해당 헤테로환기는, 상기 치환기군 Ra 내지 Rc에 의해 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되어도 된다. A의 치환기 Ra 및 Rb에 있어서의 「헤테로환기」의 바람직한 예는, 「단환식 방향족 복소환기」 또는 「부분적으로 포화된 단환식 방향족 복소환기」이고, 예를 들어 티아졸릴기, 피리미디닐기, 이미다졸릴기, 옥사디아졸로닐기(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온), 피리딜기, 옥소디히드로피리딜기(예를 들어, 1,2-디히드로피리딘-2-온), 옥소디히드로옥사디아졸릴기(예를 들어, 5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일), 피라졸릴기, 테트라졸릴기(예를 들어, 1H-테트라졸-5-일)를 들 수 있다.
R13 및 R14에 있어서의 「헤테로환기」의 바람직한 예는, 「단환식 방향족 복소환기」이고, 티아졸릴기를 들 수 있다.
본 발명 화합물은 복수의 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 따라서 상기 화합물은 광학 활성체로 존재함과 함께 그의 라세미체로도 존재할 수 있고, 또한 복수의 디아스테레오머도 존재할 수 있다. 상기한 모든 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 개개의 이성체는 공지된 방법, 예를 들어 광학 활성의 출발 물질 혹은 중간체의 사용, 중간체 혹은 최종 생성물의 제조에 있어서의 광학 선택적인 반응 또는 디아스테레오 선택적인 반응, 혹은 중간체 또는 최종 생성물의 제조에 있어서의 크로마토그래피를 사용한 분리 등에 의해 얻는 것이 가능하다. 또한, 본 발명 화합물이 수화물 또는 용매화물을 형성하는 경우, 그들도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 마찬가지로, 본 발명 화합물의 수화물 또는 용매화물의 약학적으로 허용되는 염도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에 있어서, 약학적으로 허용되는 염이란, 세균 감염증의 화학요법 및 예방에 있어서 사용되는 염을 의미한다. 그들은 예를 들어, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 포름산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 스테아르산, 숙신산, 에틸숙신산, 말론산, 락토비온산, 글루콘산, 글루코헵톤산, 벤조산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 파라톨루엔술폰산(토실산), 라우릴황산, 말산, 아스파르트산, 글루탐산, 아디프산, 시스테인, N-아세틸시스테인, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 요오드화수소산, 니코틴산, 옥살산, 피크르산, 티오시안산, 운데칸산, 아크릴산 중합체 및 카르복시비닐 중합체 등의 산과의 염, 리튬염, 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염 및 칼슘염 등의 무기 염기와의 염, 모르폴린 및 피페리딘 등의 유기 아민, 및 아미노산과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 1개 또는 2개 이상의 의약적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제와 조합해서 의약적 제제로 할 수 있다. 상기 담체, 부형제 및 희석제로서, 물, 유당, 덱스트로오스, 프럭토스, 자당, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 전분, 껌, 젤라틴, 알기네이트, 규산칼슘, 인산칼슘, 셀룰로오스, 물 시럽, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 알킬파라히드록시벤조소르베이트, 탈크, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산, 글리세린, 참기름, 올리브유, 대두유 등의 각종 오일 등이 포함된다. 또한, 상기의 담체, 부형제 또는 희석제에 필요에 따라서 일반적으로 사용되는 증량제, 결합제, 붕괴제, pH 조정제, 용해제 등의 첨가제가 혼합하고, 상용의 제제 기술에 의해 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 분제, 액제, 유제, 현탁제, 연고제, 주사제, 피부첩부제 등의 경구 또는 비경구용 의약으로서 조제할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 성인 환자에 대하여 1회의 투여량으로서 1 내지 5000㎎을 1일 1회 또는 수회로 나누어서 경구 또는 비경구로 투여하는 것이 가능하다. 또한, 투여량은 치료 대상이 되는 질병의 종류, 환자의 연령, 체중, 증상 등에 따라 적절히 증감하는 것이 가능하다. 또한, 본 발명의 화합물은, 다른 약제와의 조합으로 사용하는 것도 가능하다.
본 발명의 화합물은, 예를 들어 여러가지 합성 방법에 의해 제조할 수 있다. 이하의 방법은, 본 발명 화합물의 제조법의 예시이며, 이것에 한정되는 것은 아니다.
(스킴 1)
Figure pct00013
일반식 (1a)(식 중, Z, T, U, V 및 W는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물을, 축합제의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 일반식 (1b)(식 중, R3, L2 및 A는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (1c)(식 중의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있고, 또는 일반식 (1a)로 표시되는 화합물의 산염화물 혹은 산무수물을 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 일반식 (1b)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (1c)로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
(스킴 2)
Figure pct00014
일반식 (1a)(식 중, Z, T, U, V 및 W는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물을, 축합제의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 일반식 (2b)(식 중, L2 및 A는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (2c)(식 중의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있고, 또는 일반식 (1a)로 표시되는 화합물의 산염화물 혹은 산무수물을 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 일반식 (2b)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (2c)로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
(스킴 3)
Figure pct00015
일반식 (3a)(식 중, Z, T, U, V 및 W는 상기와 동일한 의미이고, m은 0 내지 3의 정수이다.)로 표시되는 화합물과, 일반식 (1b)(식 중, R3, L2 및 A는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물을, 아세트산 등의 산의 존재 하 또는 비존재 하에, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 또는 2-피콜린보란 등의 환원제의 존재 하에서 반응시킴으로써, 일반식 (3c)(식 중의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있고, 또는 일반식 (3b)(식 중, Z, T, U, V 및 W는 상기와 동일한 의미이고, n은 1 내지 4의 정수이고, X는 탈리기이다.)로 표시되는 화합물과, 일반식 (1b)로 표시되는 화합물을, 염기의 존재 하에 반응시킴으로써, 일반식 (3c)로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
(스킴 4)
Figure pct00016
일반식 (4a)(식 중, Z, T, U, V, W 및 R3은 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물을, 축합제의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 일반식 (4b)(식 중, L2 및 A는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (4c)(식 중의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있고, 또는 일반식 (4b)로 표시되는 화합물의 산염화물 혹은 산무수물을 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 일반식 (4a)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (4c)로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
(스킴 5)
Figure pct00017
일반식 (5a)(식 중, Z, T, U, V 및 R2는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물을, 축합제의 존재 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 일반식 (5b)(식 중, R3, L2 및 A는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (5c)(식 중의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있고, 또는 일반식 (5b)로 표시되는 화합물의 산염화물 혹은 산무수물을 염기의 존재 하 또는 비존재 하에, 일반식 (5a)로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (5c)로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다. 이어서, 일반식 (5c)로 표시되는 화합물을, 나트륨에톡시드 등의 염기의 존재 하에 반응시킴으로써, 일반식 (5d)(식 중의 기호는 상기와 동일한 의미이다.)로 표시되는 본 발명 화합물을 얻을 수 있다.
상기에 나타낸 합성법에 있어서, 필요에 따라 반응 공정의 순서를 교체하는 것이 가능하다. 또한, 반응 각 공정에 의해 얻어진 화합물 및 그들의 중간체에 있어서, 아미노기, 히드록시기, 포르밀기, 카르복시기 및 아미드기가 존재하는 경우, 그들의 보호기를 탈보호 혹은 적절히 재조합하여 반응을 행할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 상기 합성법에 의해 얻은 본 발명의 화합물의 Z, T, U, V, W, R2, R3, L2 및 A를 서로 변환함으로써 합성할 수 있다.
특별한 기재가 없는 경우, 상기 반응에서 염기를 사용하는 경우의 염기로서는 예를 들어, 수소화리튬, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 수소화칼슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수소화물; 리튬아미드, 나트륨아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬디시클로헥실아미드, 리튬헥사메틸디실라지드, 나트륨헥사메틸디실라지드, 칼륨헥사메틸디실라지드 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 아미드; 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 저급 알콕시드; 부틸리튬, s-부틸리튬, t-부틸리튬, 메틸리튬 등의 알킬리튬; 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 수산화바륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산염; 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 탄산수소염; 트리에틸아민, N-메틸모르폴린, N,N-디이소프로필에틸아민, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔(DBN), N,N-디메틸아닐린 등의 아민; 피리딘, 이미다졸, 2,6-루티딘 등의 염기성 헤테로환 화합물 등이다. 이들 염기는 당업자에게 공지인 여러가지 반응 조건에 따라서 적절히 선택된다.
산으로서는 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산 및 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 아세트산, 시트르산, 옥살산 등의 유기산이다. 이들 산은 당업자에게 공지인 여러가지 반응 조건에 따라서 적절히 선택된다.
축합제로서는 예를 들어, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 2-클로로-1-메틸피리디늄요오드화물염, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴린 염화물염, O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 및 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄헥사플루오로포스페이트 등을 들 수 있다.
산염화물 혹은 산무수물을 경유하는 방법을 사용하는 경우에 사용하는 활성화제로서는, 염화티오닐, 염화옥살릴, 염화포스포릴, 무수아세트산 및 클로로포름산 에스테르류 등을 들 수 있다.
촉매로서는 예를 들어, 아세트산팔라듐, 염화팔라듐, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐, 비스(벤조니트릴)디클로로팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로팔라듐, 비스(트리시클로헥실포스핀)디클로로팔라듐, 비스(트리-o-톨릴포스핀)디클로로팔라듐, 비스(트리-t-부틸포스핀)디클로로팔라듐, (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II)디클로라이드, 팔라듐탄소, 수산화팔라듐 및 요오드화구리 등을 들 수 있다.
배위자로서는 예를 들어, 트리-t-부틸포스핀, 트리시클로헥실포스핀, 트리페닐포스핀, 트리톨릴포스핀, 트리부틸포스파이트, 트리시클로헥실포스파이트, 트리페닐포스파이트, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐, 2-디시클로헥실포스피노-2',4',6'-트리이소프로필비페닐, 2-(디-t-부틸포스피노)-2',4',6'-트리이소프로필비페닐 및 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐 등을 들 수 있다.
산화제로서는 예를 들어, 이산화망간, 데스마틴페리오디난, 2-요오독시벤조산, 과망간산칼륨, 산화크롬, 이크롬산칼륨, 과산화수소, m-클로로과벤조산, 요소과산화수소 부가물/무수 프탈산, t-부틸히드로퍼옥시드, 쿠멘히드로퍼옥시드 등의 무기 및 유기 과산화물, 이산화셀레늄, 아세트산납(IV), 차아염소산t-부틸, 차아염소산나트륨 및 1,1,1-트리아세톡시-1,1-디히드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온 등을 들 수 있다.
환원제로서는 예를 들어, 수소화알루미늄리튬, 수소화트리아세톡시붕소나트륨, 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬, 수소화디이소부틸알루미늄 등의 수소화 착화합물, 보란류, 나트륨 및 나트륨 아말감 등을 들 수 있다.
금속염으로서는 예를 들어, 염화아연, 염화지르코늄, 염화인듐 및 염화마그네슘 등을 들 수 있다.
용매로서는 당해 반응 조건 하에서 안정적이고, 또한 불활성으로 반응을 방해하지 않는 것이면 특별히 제한은 없고, 극성 용매(예를 들어, 물, 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올계의 용매), 불활성의 용매(예를 들어, 클로로포름, 염화메틸렌, 디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소계 용매, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르계 용매, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세트산t-부틸, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 비프로톤성 용매, 벤젠, 톨루엔, 아니솔 등의 방향족류, 또는 시클로헥산 등의 탄화수소류), 또는 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
또한 반응은, -78℃로부터 반응에 사용하는 용매의 비점 범위에서 적절한 온도를 선택하고, 상압 하 또는 가압 하, 마이크로웨이브 조사 하 등에서 실시할 수 있다.
이하에, 제조예, 참고예, 실시예 및 시험예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 이들 제조예, 참고예, 실시예 및 시험예에 한정되는 것이 아니고, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 된다.
제조예, 참고예 및 실시예 중에서, 칼럼 크로마토그래피를 사용해서 정제했을 때의 「NH 실리카겔 카트리지」에는 바이오타지사제 Biotage(등록상표) SNAPCartridge ISOLUTE Flash-NH2 및 그레이스사제 REVELERIS(등록상표) Amino 40㎛, 「실리카겔 카트리지」에는 바이오타지사제 Biotage(등록상표) SNAP Ultra 및 그레이스사제 REVELERIS(등록상표) Silica 40㎛를 사용했다.
「실리카겔 60N」에는 간또 가가꾸사제 실리카겔 60N, 「크로마토렉스 NH」에는 후지 시리시아 가가꾸사제 크로마토렉스(등록상표) NH를 각각 시판되고 있는 것을 사용했다. TLC를 사용해서 정제했을 때의 TLC(실리카겔 플레이트)에는 Silica gel 60F254(메르크), TLC(NH 실리카겔 플레이트)에는 TLC 플레이트 NH(Fuji Silysia)를 사용했다. 상 분리기(Phase separator)는 biotage 가부시키가이샤제의 것을 사용했다.
역상 칼럼 크로마토그래피를 사용한 정제(이하, 분취 HPLC 또는 분취 LCMS라 기재하는 경우도 있다)는, 하기 4 조건에서 적절히 선택하여, 정제를 행하였다.
칼럼은 이하의 어느 것을 사용했다.
YMC-Actus Triart C18, 5.0㎛, φ30×50㎜
Xbridge Prep C18, 5.0㎛ OBD, φ30×50㎜
Waters XSlect CSH C18, 5.0㎛, φ30×50㎜
분취 장치: Agilent사 Agilent 1260 Infinity 및 Agilent 6130(이온화법: Electron Spray Ionization: ESI), ELSD 검출기가 부속되는 경우에는 Agilent 385-ELSD를 사용했다.
용매: A액; 0.1% 포름산 함유수, B액; 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴
분취 조건 1:
유속: 50mL/min
0.0-0.5min(A액/B액=90/10)
0.5-7.5min(A액/B액=90/10 내지 20/80)
7.5-7.95min(A액/B액=20/80)
7.95-8.0min(A액/B액=20/80 내지 5/95)
8.0-9.0min(A액/B액=5/95)
분취 조건 2:
유속: 50mL/min
0.0-0.5min(A액/B액=95/5)
0.5-7.5min(A액/B액=95/5 내지 50/50)
7.5-7.95min(A액/B액=50/50)
7.95-8.0min(A액/B액=50/50 내지 5/95)
8.0-9.0min(A액/B액=5/95)
분취 조건 3:
유속: 50mL/min
0.0-0.5min(A액/B액=80/20)
0.5-7.0min(A액/B액=80/20 내지 5/95)
7.0-7.45min(A액/B액=5/95)
7.45-7.5min(A액/B액=5/95 내지 1/99)
7.5-9.0min(A액/B액=1/99)
분취 조건 4:
유속: 40mL/min
0.0-2.0min(A액/B액=90/10)
2.0-11.0min(A액/B액=90/10 내지 20/80)
11.0-12.0min(A액/B액=20/80 내지 5/95)
12.0-13.5min(A액/B액=5/95)
제조예, 참고예 및 실시예 중 기재된 각 기기 데이터는 이하의 측정 기기에서 측정했다.
마이크로웨이브 반응 장치: Initiator(Biotage AB)
NMR 스펙트럼: [1H-NMR] 600㎒: JNM-ECA600(니혼덴시), 500㎒: JNM-ECA500(니혼덴시), 400㎒: AVANCE III HD 400(BRUKER)
제조예, 참고예 및 실시예 중의 고속 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼(LCMS) 및 유지 시간(RT)은 이하에 나타내는 조건에서 측정했다.
분석 조건 1
측정 기기: Shimadzu사 LCMS-2010EV
칼럼: Shimadzu XR-ODS, 2.2㎛, φ2.0×30㎜
이온화법: ESI/APCI(atmospheric pressure chemical ionization) 이중 소스(dual source)
용매: A액; 0.1% 포름산 함유수, B액; 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴
유속: 0.6mL/min, 검출법: 254㎚
구배:
0.0-0.5min(A액/B액=90/10)
0.5-1.5min(A액/B액=90/10 내지 60/40)
1.5-2.5min(A액/B액=60/40 내지 1/99)
2.5-5.0min(A액/B액=1/99)
분석 조건 2
측정 기기: Agilent사 Agilent 1290 Infinity 및 Agilent 6130 또는 6150, ELSD 검출기가 부속되는 경우에는 Agilent 385-ELSD를 사용했다.
칼럼: Waters사 Acquity CSH C18, 1.7㎛, φ2.1×50㎜
이온화법: ESI
용매: A액; 0.1% 포름산 함유수, B액; 0.1% 포름산 함유 아세토니트릴
유속: 0.8mL/min, 검출법: 254㎚
구배:
0.0-0.8min(A액/B액=95/5 내지 60/40)
0.8-1.08min(A액/B액=60/40 내지 1/99)
1.08-1.38min(A액/B액=1/99)
분석 조건 3
측정 기기, 칼럼, 이온화법, 용매, 유속, 검출법은 분석 조건 2와 동일하다.
구배:
0.0-1.2min(A액/B액=80/20 내지 1/99)
1.2-1.4min(A액/B액=1/99)
분석 조건 4
측정 기기, 칼럼, 이온화법, 용매, 유속, 검출법은 분석 조건 2와 동일하다.
구배:
0.0-0.8min(A액/B액=70/30 내지 1/99)
0.8-1.4min(A액/B액=1/99)
제조예, 참고예 및 실시예 중의 화합물명은 ACD/Name2015(ACDLabs 2015 LSM, Advanced Chemistry Development Inc.)에 의해 명명했다.
또한, 제조예, 참고예 및 실시예 중의 약호를 이하에 나타낸다.
AcOEt: 아세트산에틸
APCI: 대기압 화학 이온화법
aq.: 수용액
Boc: t-부톡시카르보닐
Bn: 벤질
Bu: 부틸
DEAD: 아조디카르복실산디에틸
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO-d6: 6중 수소화디메틸술폭시드
ESI: 일렉트로스프레이 이온화법
Et: 에틸
HATU: O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트
HOBt·H2O: 1-히드록시벤조트리아졸 일수화물
IBX: 2-요오독시벤조산
IPA: 이소프로필알코올
IPE: 디이소프로필에테르
LC: 액체 크로마토그래피
LDA: 리튬디이소프로필아미드
Me: 메틸
NMP: 1-메틸-2-피롤리돈
PEPPSI: (1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸리덴)(3-클로로피리딜)팔라듐(II)디클로라이드
PdCl2(dppf)·CH2Cl2: 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센팔라듐(II)클로라이드 디클로로메탄 착체
PdCl2(PPh3)2: 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드
PPTS: 피리딘 4-메틸벤젠술포네이트
(p-Tol)3P: 트리(4-메틸페닐)포스핀
p-TsOH·H2O: p-톨루엔술폰산 일수화물
TBAF: 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드
TEA: 트리에틸아민
TFA: 트리플루오로아세트산
THF: 테트라히드로푸란
THP: 테트라히드로피라닐
TMS: 트리메틸실릴
TIPS: 트리이소프로필실릴
TsCl; 4-메틸벤젠술포닐클로라이드
WSC·HCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염
s: 싱글렛
br s: 브로드 싱글렛(광폭 싱글렛)
d: 더블렛
br d: 브로드 더블렛(광폭 더블렛)
dd: 더블 더블렛
dt: 더블 트리플렛
m: 멀티플렛
t: 트리플렛
br t: 브로드 트리플렛(광폭 트리플렛)
td: 트리플 더블렛
tt: 트리플 트리플렛
q: 콰르텟
quin: 퀸텟
J: 커플링 상수
㎐: 헤르츠
제조예 1 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산
1-(1) 에틸 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00018
2-아미노-3-(메틸아미노)벤즈알데히드(308㎎)의 에탄올(4mL) 용액에, 말론산디에틸(434μL)과 피페리딘(263μL)을 첨가하고, 75℃에서 8시간 가열 교반했다. 실온으로 방랭 후, 석출한 고체를 여과취출하여, 표제 화합물(291㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 247 [M+H]+, RT=0.782 min (분석 조건 3)
1-(2) 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00019
제조예 1-(1)에서 얻어진 에틸 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(291㎎)의 테트라히드로푸란(12mL) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(12mL)을 첨가하고, 실온에서 8.5시간 교반했다. 반응액을 1M 염산 수용액에 의해 중화하여, pH4로 하였다. 석출한 고체를 여과취출 후, 물로 세정하여, 표제 화합물(281㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 219 [M+H]+, RT=0.693 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 ㎐, 3 H), 6.15 (br d, J=4.5 ㎐, 1 H), 6.87 (br d, J=5.8 ㎐, 1 H), 7.22 - 7.30(m, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 12.26 (br s, 1 H), 14.83 (br s, 1 H)
제조예 2 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산
2-(1) [5-플루오로-3-(메틸아미노)-2-니트로페닐]메탄올
Figure pct00020
(3,5-디플루오로-2-니트로페닐)메탄올(20.72g)의 에탄올(50mL) 용액에, 33% 메틸아민-에탄올 용액(27.3mL)을 실온에서 첨가해서 2시간 교반했다. 발생한 불용물을 여과취출하고, 에탄올 및 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물(12.96g)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 201 [M+H]+, RT=0.709 min (분석 조건 3)
2-(2) 5-플루오로-3-(메틸아미노)-2-니트로벤즈알데히드
Figure pct00021
제조예 2-(1)에서 얻어진 [5-플루오로-3-(메틸아미노)-2-니트로페닐]메탄올(23.66g)의 클로로포름(2840mL) 용액에, 이산화망간(51.38g)을 50℃에서 첨가하고, 7시간 가열 교반했다. 불용물을 여과분별하고, 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물(20.75g)을 주황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 199 [M+H]+, RT=0.817 min (분석 조건 3)
2-(3) 2-아미노-5-플루오로-3-(메틸아미노)벤즈알데히드
Figure pct00022
제조예 2-(2)에서 얻어진 5-플루오로-3-(메틸아미노)-2-니트로벤즈알데히드(10.35g)의 에탄올(700mL)-물(70mL) 용액에, 염화암모늄(2.79g), 철분(16.04g)을 첨가하고, 75℃에서 1.5시간, 가열 교반했다. 불용물을 열시 여과하여, 여과액을 감압 농축했다. 잔사에 포화 탄산수소나트륨(300mL), 아세트산에틸(500mL)을 첨가해서 분액했다. 수층을 아세트산에틸(300mL)로 추출하여, 유기층을 합쳐서 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(6.43g)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 169 [M+H]+, RT=0.757 min (분석 조건 3)
2-(4) 에틸 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00023
제조예 2-(3)에서 얻어진 2-아미노-5-플루오로-3-(메틸아미노)벤즈알데히드(6.35g)의 에탄올(234mL) 용액에, 말론산디에틸(7.99mL), 피페리딘(4.84mL)을 첨가하고, 75℃에서 17시간, 가열 교반했다. 방랭 후, 빙냉하고, 발생한 석출물을 여과취출하고, 냉에탄올로 세정하여, 표제 화합물(8.60g)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 265 [M+H]+, RT=0.864 min (분석 조건 3)
2-(5) 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산
Figure pct00024
제조예 2-(4)에서 얻어진 에틸 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(6.59g)의 테트라히드로푸란(125mL) 용액에 2M 수산화나트륨 수용액(125mL)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 빙냉 후, 1M 염산 수용액으로 pH4로 조정하고, 발생한 석출물을 여과취출, 물로 세정하여, 표제 화합물(6.75g)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 237 [M+H]+, RT=0.758 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (d, J=5.0 ㎐, 3 H), 6.28 - 6.43(m, 2 H), 6.76 (br s, 1 H), 8.47 (br s, 1 H)
제조예 3 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실산
3-(1) tert-부틸[2-[벤질(메틸)아미노]피리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00025
N2-벤질-N2-메틸피리딘-2,3-디아민(20.4g)의 테트라히드로푸란(400mL) 용액에, 빙냉 하, 1.9M 나트륨(트리메틸실릴)아미드의 테트라히드로푸란 용액(111mL)과 이탄산디-tert-부틸(23.0g)을 첨가하고, 질소 가스 분위기 하에, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=88:12)로 정제하여, 표제 화합물(26.8g)을 적색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 314 [M+H]+, RT=1.131 min (분석 조건 3)
3-(2) tert-부틸[2-[벤질(메틸)아미노]-4-포르밀피리딘-3-일]카르바메이트
Figure pct00026
제조예 3-(1)에서 얻어진 tert-부틸[2-[벤질(메틸)아미노]피리딘-3-일]카르바메이트(6.0g) 및 테트라메틸에틸렌디아민(8.6mL)의 테트라히드로푸란(90mL) 용액에, -78℃에서 2.6Mn-부틸리튬의 헥산 용액(22mL)을 질소 가스 분위기 하에서 적하했다. -15℃에서 2시간 교반 후, -78℃로 냉각하고, 디메틸포름아미드(7.5mL)를 첨가했다. -15℃에서 2시간 교반 후, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 80:20)로 정제하여, 표제 화합물(428㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+, RT=1.180 min (분석 조건 3)
3-(3) 3-아미노-2-[벤질(메틸)아미노]피리딘-4-카르발데히드
Figure pct00027
제조예 3-(2)에서 얻어진 tert-부틸[2-[벤질(메틸)아미노]-4-포르밀피리딘-3-일]카르바메이트(428㎎)의 1M 염산 수용액(20mL) 용액을, 50℃에서 0.5시간 가열 교반했다. 반응액에 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가해서 pH9로 한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘에 의한 건조, 감압 하 농축하여, 표제 화합물(308㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 242 [M+H]+, RT=0.932 min (분석 조건 3)
3-(4) 에틸 8-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00028
제조예 3-(3)에서 얻어진 3-아미노-2-[벤질(메틸)아미노]피리딘-4-카르발데히드(308㎎)의 에탄올(3mL) 용액에, 말론산디에틸(270μL)과 피페리딘(164μL)을 첨가하고, 75℃에서 3시간 가열 교반했다. 반응액을 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=50:50 내지 클로로포름:메탄올=100:0)로 정제하여, 표제 화합물(118㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+, RT=0.870 min (분석 조건 3)
3-(5) 에틸 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00029
제조예 3-(4)에서 얻어진 에틸 8-[벤질(메틸)아미노]-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트(76㎎)의 에탄올(7mL) 용액에, 5% 팔라듐-탄소(40㎎)를 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에서 48시간 교반했다. 여과에서 불용물을 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 91:9)로 정제하여, 표제 화합물(25㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 248 [M+H]+, RT=0.639 min (분석 조건 2)
3-(6) 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실산
Figure pct00030
제조예 3-(5)에서 얻어진 에틸 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실레이트(25㎎)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고, 실온에서 10시간 교반했다. 1M 염산 수용액에 의해 중화하고, pH3으로 했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정 후, 표제 화합물(20㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 220 [M+H]+, RT=0.600 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.05 (br s, 3 H), 7.03 - 7.20(m, 2 H), 7.28 - 7.52 (m, 1 H), 8.54 (s, 1 H), 12.61 (br s, 1 H)
제조예 4 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,6-나프티리딘-3-카르복실산
4-(1) 에틸 8-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00031
에틸 2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트(5.1g)의 아세트산(125mL) 용액에 N-요오도숙신이미드(7.9g)를 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반했다. 또한 N-요오도숙신이미드(5.0g)를 첨가하고, 90℃에서 2시간 교반했다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 첨가한 후, 감압 하 농축했다. 얻어진 잔사에 포화 중조수를 첨가하고, 현탁시켜서 여과취출하여, 표제 화합물과 원료의 1:1 혼합물(2.0g)을 갈색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 345 [M+H]+, RT=0.607 min (분석 조건 3)
4-(2) 에틸 8-요오도-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00032
제조예 4-(1)에서 얻어진 에틸 8-요오도-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트와 에틸 2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트의 1:1 혼합물(598㎎)의 테트라히드로푸란(10mL) 용액에, 4-메톡시벤질알코올(433μL) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란(1.4mL)을 첨가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 또한, 4-메톡시벤질알코올(433μL) 및 시아노메틸렌트리부틸포스포란(1.4mL)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 교반했다. 실온까지 방랭 후, 반응액에 물을 첨가했다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기를 사용해서 수층을 분리하고, 유기층을 감압 하 농축했다. 잔사를 헥산에 현탁시켜서 여과취출하고, 조생성물을 얻었다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=97:3 내지 60:40)로 정제하여, 표제 화합물(205㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 465 [M+H]+, RT=1.281 min (분석 조건 3)
4-(3) 에틸 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트
Figure pct00033
제조예 4-(2)에서 얻어진 에틸 8-요오도-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트(303㎎)의 1,4-디옥산(10mL) 용액에, tert-부틸메틸카르바메이트(257㎎), 탄산세슘(362㎎), 크산트포스(151㎎), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0)(120㎎)을 첨가하고, 90℃에서 3시간 교반했다. 실온까지 방랭 후, 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 셀라이트 여과를 행한, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 40:60)로 정제하여, 표제 화합물을 포함하는 조생성물(169㎎)을 갈색 액체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+, RT=1.167 min (분석 조건 3)
4-(4) 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,6-나프티리딘-3-카르복실산
Figure pct00034
제조예 4-(3)에서 얻어진 에틸 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,6-나프티리딘-3-카르복실레이트의 조생성물(169㎎)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에, 2M 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에, 1M 염산 수용액을 첨가하고, pH6으로 하고, 그 후 14시간 정치했다. 석출한 고체를 여과취출하여, 표제 화합물(71㎎)을 엷은 갈색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 440 [M+H]+, RT=0.951 min (분석 조건 3)
제조예 5 7-플루오로-5-(메틸아미노)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-2-카르복실산
5-(1) N1-벤질-5-플루오로-N1-메틸-2-니트로벤젠-1,3-디아민
Figure pct00035
3,5-디플루오로-2-니트로아닐린(1.0g) 및 N-메틸벤질아민(810μL)의 에탄올(20mL) 용액을, 실온에서 18시간 교반했다. N-메틸벤질아민(220μL)을 추가 후, 50℃에서 5시간 더 가열 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=90:10)로 정제하여, 표제 화합물(880㎎)을 적색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 276 [M+H]+, RT=1.135 min (분석 조건 3)
5-(2) N1-벤질-5-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2,3-트리아민
Figure pct00036
제조예 5-(1)에서 얻어진 N1-벤질-5-플루오로-N1-메틸-2-니트로벤젠-1,3-디아민(880㎎) 및 염화암모늄(171㎎)의 에탄올(45mL) 및 물(4.5mL) 용액에, 철분(982㎎)을 첨가하고, 85℃에서 24시간 가열 교반했다. 열시 여과에 의해 불용물을 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=90:10 내지 75:25)로 정제하여, 표제 화합물(512㎎)을 적색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 246 [M+H]+, RT=0.693 min (분석 조건 3)
5-(3) 에틸 5-[벤질(메틸)아미노]-7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-2-카르복실레이트
Figure pct00037
제조예 5-(2)에서 얻어진 N1-벤질-5-플루오로-N1-메틸벤젠-1,2,3-트리아민(250㎎)의 에탄올(5mL) 용액에, 케토말론산디에틸(187μL)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 가열 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제하여, 표제 화합물(74㎎)을 주황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 356 [M+H]+, RT=1.059 min (분석 조건 3)
5-(4) 에틸 7-플루오로-5-(메틸아미노)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-카르복실레이트
Figure pct00038
제조예 5-(3)에서 얻어진 에틸 5-[벤질(메틸)아미노]-7-플루오로-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-2-카르복실레이트(74㎎)의 에탄올(8mL) 용액에, 5% 팔라듐-탄소(50㎎)를 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에서 1시간 교반했다. 여과에서 불용물을 제거 후, 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물(55㎎)을 주황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 268 [M+H]+, RT=0.719 min (분석 조건 3)
5-(5) 에틸 7-플루오로-5-(메틸아미노)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-2-카르복실레이트
Figure pct00039
제조예 5-(4)에서 얻어진 에틸 7-플루오로-5-(메틸아미노)-3-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린-2-카르복실레이트(34㎎)의 클로로포름(3mL) 용액에, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-p-벤조퀴논(29㎎)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=98:2)로 정제하여, 표제 화합물(33㎎)을 주황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 266 [M+H]+, RT=0.896 min (분석 조건 3)
5-(6) 7-플루오로-5-(메틸아미노)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-2-카르복실산
Figure pct00040
제조예 5-(5)에서 얻어진 에틸 7-플루오로-5-(메틸아미노)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-2-카르복실레이트(53㎎)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(2mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응 종료 후, 1M 염산 수용액을 첨가해서 pH1로 했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정 후, 표제 화합물(47㎎)을 적색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 6.33 (br s, 1 H), 6.58 (dd, J=11.7, 2.3 ㎐, 1 H), 6.86 (dd, J=9.2, 2.3 ㎐, 1 H)
제조예 6 메틸 2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로벤조에이트
6-(1) 메틸 3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로벤조에이트
Figure pct00041
메틸 3,5-디플루오로-2-니트로벤조에이트(21.7g)의 메탄올(500mL) 용액에, TEA(14mL) 및 N-메틸-1-페닐-메타아민(18.2mL)을 첨가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압 농축에서 용매를 제거하고, 거기에 클로로포름을 첨가하고, 그 유기층을 염화암모늄 수용액, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축에 의해 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 80:20)로 정제함으로써, 표제 화합물(27.4g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 319 [M+H]+, RT=0.934 min (분석 조건 4)
6-(2) 메틸 2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로벤조에이트
Figure pct00042
제조예 6-(1)에서 얻어진 메틸 3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로벤조에이트(23.3g), 철분(164g) 및 염화암모늄(15.7g)의 에탄올(500mL)-물(50mL) 용액을, 80℃에서 힘차게 교반했다. 반응 종료 후, 그 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 얻어진 여과액을 감압 농축했다. 그 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 그 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 80:20)로 정제함으로써 표제 화합물(10.64g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 289 [M+H]+, RT=0.997 min (분석 조건 4)
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.56 (s, 3 H), 3.87 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 6.13 (br s, 2 H), 6.89 (dd, J=9.5, 2.9 ㎐, 1 H), 7.22 - 7.39 (m, 6 H)
제조예 7 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판산
7-(1) tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로판아미드)벤조에이트
Figure pct00043
tert-부틸 4-아미노벤조에이트(11.10g)의 클로로포름(180mL) 용액에, 빙냉 하, 에틸 3-클로로-3-옥소-프로파노에이트(7.57mL), 트리에틸아민(24.0mL)을 첨가해서 1시간 교반했다. 포화 탄산수소나트륨 수용액과 클로로포름을 첨가해서 분액하고, 수층을 클로로포름(100mL)으로 추출했다. 유기층을 합쳐서 상 분리기를 통과시키고, 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸)로 정제하여, 표제 화합물(17.33g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 308 [M+H]+, RT=1.043 min (분석 조건 3)
7-(2) 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판산
Figure pct00044
제조예 7-(1)에서 얻어진 tert-부틸 4-(3-에톡시-3-옥소프로판아미드)벤조에이트(17.33g)의 테트라히드로푸란(110mL) 용액에 2M 수산화나트륨(226mL) 수용액을 실온에서 첨가해서 2시간 교반했다. 빙냉 후, 1M 염산 수용액을 첨가해서 pH3으로 조정하고, 아세트산에틸로 3회 추출했다. 유기층을 합쳐서 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축하여, 표제 화합물(14.21g)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z : 278 [M-H]-, RT=0.882 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.53 (s, 9 H), 3.35 - 3.39 (m, 2 H), 7.68 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 7.86 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 10.52 (br s, 1 H), 12.64 (br s, 1 H)
제조예 8 3-[[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-3-옥소프로판산
8-(1) tert-부틸 4-[[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]벤조에이트
Figure pct00045
2,4-디메톡시벤즈알데히드(5.0g) 및 4-아미노벤조산부틸(5.8g)의 톨루엔(60mL) 용액을, 딘-스타크 장치를 사용해서 160℃에서 3시간 가열 환류했다. 감압 농축 후, 빙냉 하에서 메탄올(60mL) 및 수소화붕소나트륨(3.4g)을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔사에 아세트산에틸 및 헥산을 첨가하고, 석출 고체를 여과취출하는 것으로, 표제 화합물(3.43g)을 백색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 3.79 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 4.29 (d, J=5.9 ㎐, 2 H), 4.43 (br t, J=5.9 ㎐, 1 H), 6.42 (dd, J=8.3, 2.3 ㎐, 1 H), 6.47 (d, J=2.3 ㎐, 1 H), 6.57 (d, J=8.8 ㎐, 2 H), 7.15 (d, J=8.3 ㎐, 1 H), 7.79 (d, J=8.8 ㎐, 2 H)
8-(2) tert-부틸 4-[[(2,4-디메톡시페닐)메틸](3-에톡시-3-옥소프로파노일)아미노]벤조에이트
Figure pct00046
제조예 8-(1)에서 얻어진 tert-부틸 4-[[(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]벤조에이트(3.43g)의 클로로포름(40mL) 용액에, 에틸말로닐클로라이드(1.3mL) 및 트리에틸아민(4.17mL)을 빙냉 하에서 첨가했다. 빙냉 하에서 0.5시간 교반한 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 70:30)로 정제하여, 표제 화합물(4.50g)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 458 [M+H]+, RT=0.920 min (분석 조건 4)
8-(3) 3-[[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-3-옥소프로판산
Figure pct00047
제조예 8-(2)에서 얻어진 tert-부틸 4-[[(2,4-디메톡시페닐)메틸](3-에톡시-3-옥소프로파노일)아미노]벤조에이트(4.50g)의 테트라히드로푸란(40mL) 용액에, 2M 수산화나트륨 수용액(49mL)을 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 종료 후, 1M 염산 수용액을 첨가해서 pH1로 하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축하여, 표제 화합물(4.08g)을 무색 비정질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 430 [M+H]+, RT=0.809 min (분석 조건 4)
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.59 (s, 9 H), 3.04 (s, 2 H), 3.55 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.94 (s, 2 H), 6.33 (d, J=2.3 ㎐, 1 H), 6.39 (dd, J=8.3, 2.3 ㎐, 1 H), 6.99 (d, J=8.4 ㎐, 2 H), 7.08 (d, J=8.3 ㎐, 1 H), 7.96 (d, J=8.4 ㎐, 2 H)
제조예 9 6-플루오로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-8-(메틸아미노)퀴놀린-3-카르발데히드
9-(1) 에틸 6-플루오로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-8-(메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트
Figure pct00048
제조예 2-(4)에서 얻어진 에틸 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(1.5g)의 테트라히드로푸란(25mL) 용액에, 4-메톡시페놀(0.92mL), 시아노메틸렌트리부틸포스포란(4.5mL)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 방랭 후, 반응액에 물을 첨가했다. 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=97:3 내지 80:20)로 정제하여, 표제 화합물(1.9g)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 385 [M+H]+, RT=1.352 min (분석 조건 3)
9-(2) [6-플루오로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-8-(메틸아미노)퀴놀린-3-일]메탄올
Figure pct00049
제조예 9-(1)에서 얻어진 에틸 6-플루오로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-8-(메틸아미노)퀴놀린-3-카르복실레이트(1.4g)의 테트라히드로푸란(18mL) 용액에, 빙냉 하, LAH(0.28g)를 첨가하고, 그대로 2시간 교반했다. 반응액에 로셀염을 첨가하고, 실온에서 2.5일간 교반했다. 수층을 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 40:60)로 정제하여, 표제 화합물(0.81g)을 무색 액체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 343 [M+H]+, RT=1.161 min (분석 조건 3)
9-(3) 6-플루오로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-8-(메틸아미노)퀴놀린-3-카르발데히드
Figure pct00050
제조예 9-(2)에서 얻어진 [6-플루오로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-8-(메틸아미노)퀴놀린-3-일]메탄올(98㎎)의 클로로포름(1.5mL) 용액에, 빙냉 하, Dess-Martin 시약(134㎎)을 첨가하고, 그대로 10분간 교반했다. 빙냉 하, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가했다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 60:40)로 정제하여, 표제 화합물(35㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 341 [M+H]+, RT=1.304 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 3.04 (d, J=5.3 ㎐, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 5.52 (s, 2 H), 5.84 (br s, 1 H), 6.47 (dd, J=11.1, 2.6 ㎐, 1 H), 6.72 (dd, J=8.9, 2.6 ㎐, 1 H), 6.94 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 7.44 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 8.47 (s, 1 H), 10.48 (s, 1 H)
제조예 10 3-[2-요오도-4-(메톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판산
10-(1) 메틸 4-(3-tert-부톡시-3-옥소프로판아미드)-3-요오도벤조에이트
Figure pct00051
메틸 4-아미노-3-요오도벤조에이트(11.5g), 3-tert-부톡시-3-옥소프로판산(10g), 4-디메틸아미노피리딘(10.1g) 및 WSC·HCl(15.9g)의 클로로포름(100mL) 용액을, 실온에서 20시간 교반했다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 ?칭하고, 그 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축에 의해, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 정제없이 하기의 반응에 사용했다.
MS (ESI pos.) m/z : 442 [M+Na]+, RT=0.863 min (분석 조건 4)
10-(2) 3-[2-요오도-4-(메톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판산
Figure pct00052
제조예 10-(1)에서 얻어진 메틸 4-(3-tert-부톡시-3-옥소프로판아미드)-3-요오도벤조에이트의 클로로포름(100mL) 용액에, 실온에서 TFA(20mL)를 첨가하고, 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축하고, 얻어진 잔사에 아세트산에틸을 첨가하고, 탄산수소나트륨 수용액으로 추출했다. 그 수층을 아세트산에틸로 세정하고, 1M 염산 수용액을 pH2 이하로 될 때까지 첨가하고, 석출한 고체를 여과분별함으로써, 표제 화합물(7.55g)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 364 [M+H]+, RT=0.617 min (분석 조건 4)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 3.51 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 7.86 (d, J=8.5 ㎐, 1 H), 7.95 (dd, J=8.5, 2.0 ㎐, 1 H), 8.38 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 9.79 (s, 1 H), 12.8 (br s, 1 H)
제조예 11 3-(클로로메틸)-6-플루오로-8-(메틸아미노)퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00053
6-플루오로-3-(히드록시메틸)-8-(메틸아미노)퀴놀린-2(1H)-온(49㎎)의 클로로포름(1mL) 용액에, 염화티오닐(24μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 하 농축하여, 표제 화합물(50㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 241 [M+H]+, RT=0.873 min (분석 조건 3)
제조예 12 tert-부틸(3-[2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로페닐]-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]프로필)메틸카르바메이트
12-(1) 1-[3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로페닐]부트-3-엔-1-올
Figure pct00054
제조예 6-(1)에서 얻어진 메틸 3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로벤조에이트(5.85g)의 THF(100mL) 용액에, 빙냉 하에서 1.01M DIBAL-H-톨루엔 용액(36.8mL)을 첨가하고, 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 1M 염산 수용액으로 ?칭을 행하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 알코올체의 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 정제없이 하기의 반응에 사용했다.
앞의 조생성물의 클로로포름(100mL) 용액에, 이산화망간(16g)을 첨가하여 50℃에서 25시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 그 여과액을 감압 농축함으로써, 알데히드체의 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 정제없이 다음의 반응에 사용했다.
앞의 조생성물의 THF(100mL) 용액에, -78℃에서, 삼불화붕소디에틸에테르 착체(2.3mL), 알릴보론산피나콜에스테르(14mL)를 첨가하고, 그 온도에서 1시간 교반 후, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 반응을 ?칭했다. 그의 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축을 하는 것에 의해 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 80:20)에 의해 정제하여, 표제 화합물(5.35g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 331 [M+H]+, RT=0.940 min (분석 조건 4)
12-(2) N-벤질-3-(1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부트-3-엔-1-일)-5-플루오로-N-메틸-2-니트로아닐린
Figure pct00055
제조예 12-(1)에서 얻어진 1-[3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로페닐]부트-3-엔-1-올(5.88g), TEA(7.5mL)와 4-디메틸아미노피리딘(217㎎)의 클로로포름(100mL) 용액에, 빙냉 하, 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴(14.7mL)을 첨가하고, 그 온도에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 ?칭한 후, 아세트산에틸을 첨가했다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=90:10 내지 80:20)로 정제하여, 표제 화합물(7.91g)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm -0.12 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.87 (s, 9 H), 2.28-2.48 (m, 2 H), 2.66 (s, 3 H), 4.15 (s, 2 H), 4.67 (dd, J=7.3, 3.6 ㎐, 1 H), 4.97 - 5.11 (m, 2 H), 5.70 - 5.87 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.6 ㎐, 1 H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.6 ㎐, 1 H), 7.21 - 7.38 (m, 5 H)
12-(3) 3-[3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로페닐]-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]프로판알
Figure pct00056
제조예 12-(2)에서 얻어진 N-벤질-3-(1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부트-3-엔-1-일)-5-플루오로-N-메틸-2-니트로아닐린(775㎎)과 과요오드산나트륨(1.49g)의 1,4-디옥산(18mL)-물(4.5mL) 용액에, 4% 산화오스늄 수용액(0.2mL)을 실온에서 첨가하고, 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 ?칭한 후, 아세트산에틸을 첨가했다. 그 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 정제없이 다음의 반응에 사용했다.
12-(4) tert-부틸(3-[3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로페닐]-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]프로필)메틸카르바메이트
Figure pct00057
제조예 12-(3)에서 얻어진 3-[3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로페닐]-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]프로판알(제조예 12-(3)의 조생성물)의 클로로포름(20mL) 용액에, 40% 메틸아민 메탄올 용액(0.54mL)과 아세트산(0.05mL)을 첨가하여 실온에서 1시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(1.48g)을 실온에서 첨가하고, 3시간 더 교반했다. 그 반응 혼합물에 수산화나트륨(0.28g), 1,4-디옥산(10mL)과 물(10mL)을 첨가하고, 힘차게 교반하면서, 이탄산디-tert-부틸(1.89g)을 첨가하고, 실온에서 2일간 교반했다. 반응 종료 후, 그 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 첨가하여 반응을 ?칭한 후, 클로로포름을 첨가했다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 60:40)에 의해 정제하여, 표제 화합물(250㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.89 (s, 9 H), 1.44 (s, 9 H), 1.70 - 2.00(m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.06-3.51 (m, 2 H), 4.16 (s, 2 H), 4.61 (br dd, J=8.3, 2.6 ㎐, 1 H), 6.65-6.79 (m, 1 H), 6.95 (dd, J=8.3, 2.6 ㎐, 1 H), 7.18 - 7.38 (m, 5 H)
12-(5) tert-부틸(3-[2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로페닐]-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]프로필)메틸카르바메이트
Figure pct00058
제조예 12-(4)에서 얻어진 tert-부틸(3-[3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로페닐]-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]프로필)메틸카르바메이트(133㎎), 아연(496㎎)과 염화칼슘(26㎎)의 에탄올(5mL) 용액을, 80℃에서 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50)에 의해 정제하여, 표제 화합물(80㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm -0.15 (s, 3 H), 0.05 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.92-2.06 (m, 1 H), 2.13-2.27 (m, 1 H), 2.55 (s, 3 H), 2.81 (s, 3 H), 2.97-3.43(m, 2 H), 3.87 - 4.05 (m, 2 H), 4.51 - 4.64 (m, 3 H), 6.52 (br d, J=7.9 ㎐, 1 H), 6.68 (dd, J=10.1, 2.3 ㎐, 1 H), 7.20 - 7.35 (m, 5 H)
제조예 13 tert-부틸(4-[2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로페닐]-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부틸)메틸카르바메이트
13-(1) 4-[3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로페닐]-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부탄-1-올
Figure pct00059
제조예 12-(2)에서 얻어진 N-벤질-3-(1-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부트-3-엔-1-일)-5-플루오로-N-메틸-2-니트로아닐린(14.1g)의 THF(300mL) 용액에, -78℃에서 1.0M 보란·THF 착체-THF 용액(38mL)을 첨가하고, 빙냉까지 승온하면서 6시간 교반했다. 그 반응 용액에 3.0M 수산화나트륨 수용액(16mL)과 30% 과산화수소수 용액(5.4mL)을 첨가하고, 빙냉 하, 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 디에틸에테르와 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 반응을 ?칭한 후, 디에틸에테르를 첨가했다. 그 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써, 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50)에 의해 정제하여, 표제 화합물(10.1g)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H), 0.04 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.50 - 1.84 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 3.58 - 3.68 (m, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.61 - 4.70(m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.0, 2.7 ㎐, 1 H), 6.96 (dd, J=9.0, 2.7 ㎐, 1 H), 7.17 - 7.37 (m, 5 H)
13-(2) 4-[3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로페닐]-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부탄알
Figure pct00060
제조예 13-(1)에서 얻어진 4-[3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로페닐]-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부탄-1-올(461㎎)의 DMSO(5mL) 용액에, 40% IBX(837㎎)를 첨가하고, 실온에서 일주야 교반했다. 반응 종료 후, 그 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 반응을 ?칭한 후 아세트산에틸을 첨가했다. 그 유기층을 포화 탄산수소나트륨 용액, 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 정제없이 다음의 반응에 사용했다.
MS (ESI pos.) m/z : 461 [M+H]+, RT=1.154 min (분석 조건 4)
13-(3) tert-부틸(4-[3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로페닐]-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부틸)메틸카르바메이트
Figure pct00061
제조예 13-(2)에서 얻어진 4-[3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로페닐]-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부탄알(실시예 13-(2)의 조생성물)의 클로로포름(10mL) 용액에, 40% 메틸아민-메탄올 용액(0.31mL)과 아세트산(0.03mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 그 반응 혼합액에 수소화트리아세톡시붕소나트륨(848㎎)을 실온에서 첨가하고, 3시간 교반했다. 그 반응 혼합물에 수산화나트륨(160㎎), 1,4-디옥산(5mL)과 물(5mL)을 첨가하고, 힘차게 교반시켜서, 이탄산디-tert-부틸(1.09g)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 그 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨을 첨가하고, 반응을 ?칭한 후, 클로로포름을 첨가했다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축에 의해 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50)에 의해 정제하여, 표제 화합물(160㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm -0.14 (s, 3 H), 0.03 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.56 - 1.76 (m, 4 H), 2.66 (s, 3 H), 2.82 (br s, 3 H), 3.18 (br s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 4.55 - 4.65 (m, 1 H), 6.72 (dd, J=9.3, 2.6 ㎐, 1 H), 6.94 (dd, J=9.3, 2.6 ㎐, 1 H), 7.18 - 7.40(m, 5 H)
13-(4) tert-부틸(4-[2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로페닐]-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부틸)메틸카르바메이트
Figure pct00062
제조예 13-(3)에서 얻어진 tert-부틸(4-[3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로-2-니트로페닐]-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부틸)메틸카르바메이트(160㎎), 아연(580㎎)과 염화칼슘(31㎎)의 에탄올(3mL) 용액을, 80℃에서, 1시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 그 여과액을 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60)에 의해 정제하여, 표제 화합물(87㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm -0.13 (s, 3 H), 0.06 (s, 3 H), 0.88 (s, 9 H), 1.43 (s, 9 H), 1.59 - 1.79 (m, 2 H), 1.90 (br s, 2 H), 2.55 (s, 3 H), 2.80 (br s, 3 H), 3.03 - 3.26 (m, 1 H), 3.39 (br s, 1 H), 3.87 - 4.07 (m, 2 H), 4.56 (s, 2 H), 4.63 (br s, 1 H), 6.53 (br s, 1 H), 6.67 (dd, J=10.0, 2.5 ㎐, 1 H), 7.19 - 7.39 (m, 5 H)
제조예 14 3-[4-(메톡시카르보닐)-2-[(모르폴린-4-일)메틸]아닐리노]-3-옥소프로판산
14-(1) 메틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에테닐벤조에이트
Figure pct00063
메틸 4-아미노-3-에테닐벤조에이트(3.66g) 및 이탄산디-tert-부틸(22.5g)의 THF(20mL) 용액을, 90℃에서 28시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압 농축에 의해 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 80:20)에 의해 정제하여, 표제 화합물(5.02g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 300 [M+Na]+, RT=0.900 min (분석 조건 4)
14-(2) 메틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-포르밀벤조에이트
Figure pct00064
제조예 14-(1)에서 얻어진 메틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-에테닐벤조에이트(5.02g), 과요오드산나트륨(7.74g) 및 2,6-디메틸피리딘(4.2mL)의 1.4-디옥산(80mL)-물(20mL) 용액에, 실온에서 4% 산화오스늄 수용액(1.17mL)을 첨가하고, 2일간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 클로로포름과 물을 첨가하고, 그 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 80:20)로 정제함으로써, 표제 화합물(3.68g)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.55 (s, 9 H), 3.94 (s, 3 H), 8.20 (dd, J=8.9, 2.1 ㎐, 1 H), 8.35 (d, J=2.1 ㎐, 1 H), 8.54 (d, J=8.9 ㎐, 1 H), 9.89 - 10.01 (m, 1 H), 10.59 (br s, 1 H)
14-(3) 메틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(모르폴린-4-일)메틸]벤조에이트
Figure pct00065
제조예 14-(2)에서 얻어진 메틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-포르밀벤조에이트(1.25g), 아세트산(0.13mL)과 모르폴린(1.16mL)의 클로로포름(100mL) 용액에, 수소화트리아세톡시붕소나트륨(4.74g)을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 ?칭하고, 클로로포름으로 추출했다. 그 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축에 의해 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=95:5 내지 60:40)에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.29g)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 351 [M+H]+, RT=0.622 min (분석 조건 4)
14-(4) 메틸 4-아미노-3-[(모르폴린-4-일)메틸]벤조에이트
Figure pct00066
제조예 14-(3)에서 얻어진 메틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-3-[(모르폴린-4-일)메틸]벤조에이트(1.29g)의 클로로포름(10mL) 용액에, TFA(5mL)를 첨가하고, 실온에서 7시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압 농축에 의해 용매를 제거하고, 클로로포름에 용해했다. 그 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축에 의해 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 정제없이 다음의 반응에 사용했다.
MS (ESI pos.) m/z : 251 [M+H]+, RT=0.210 min (분석 조건 4)
14-(5) 메틸 4-(3-tert-부톡시-3-옥소프로판아미드)-3-[(모르폴린-4-일)메틸]벤조에이트
Figure pct00067
3-tert-부톡시-3-옥소프로판산(1.77g)의 클로로포름(55mL) 용액에, DMF(0.03mL) 및 염화옥살릴(1.1mL)을 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압 농축에서 용매를 제거함으로써 산 클로라이드를 얻었다. 얻어진 산 클로라이드는 더 이상의 정제없이 다음의 반응에 사용했다.
제조예 14-(4)에서 얻어진 메틸 4-아미노-3-[(모르폴린-4-일)메틸]벤조에이트(조생성물)의 클로로포름(50mL) 용액에, TEA(2.05mL)를 첨가하고, 빙냉 하, 먼저 조정한 산 클로라이드의 클로로포름 용액을 첨가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 ?칭한 후, 그 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축에 의해 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=80:20 내지 50:50)로 정제하여, 표제 화합물(1.4g)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 393 [M+H]+, RT=0.374 min (분석 조건 4)
14-(6) 3-[4-(메톡시카르보닐)-2-[(모르폴린-4-일)메틸]아닐리노]-3-옥소프로판산
Figure pct00068
제조예 14-(5)에서 얻어진 메틸 4-(3-tert-부톡시-3-옥소프로판아미드)-3-[(모르폴린-4-일)메틸]벤조에이트(1.4g)의 1,4-디옥산(10mL) 용액에, 4M 염산-디옥산 용액(20mL)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응 종료 후, 감압 농축에 의해 용매를 제거함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 정제없이 다음의 반응에 사용했다.
MS (ESI pos.) m/z : 337 [M+H]+, RT=0.575 min (분석 조건 2)
제조예 15 8-(히드록시메틸)퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00069
2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-8-카르발데히드(35㎎)의 메탄올(3.5mL) 용액에, 수소화붕소나트륨(30㎎)을 첨가하고, 빙냉 하, 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 탄산수소나트륨 수용액으로 반응을 ?칭하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 상 분리기에 통과시킨 후, 감압 농축을 행하여, 표제 화합물(31㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 176 [M+H]+, RT=0.416 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 4.21 (br t, J=5.4 ㎐, 1 H), 5.01 (d, J=5.4 ㎐, 2 H), 6.70 (d, J=9.5 ㎐, 1 H), 7.19 (t, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.43 (d, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.54 (d, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.83 (d, J=9.5 ㎐, 1 H), 11.33 (br s, 1 H)
제조예 16 8-(1-히드록시에틸)퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00070
8-에테닐퀴놀린-2(1H)-온(10㎎)의 테트라히드로푸란(1.5mL) 용액에, 보란·디메틸술피드 착체(10μL)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 빙냉 하, 2M 수산화나트륨 수용액(0.7mL)과 30% 과산화수소수(0.7mL)을 천천히 첨가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 반응액을 포화 염화암모늄 수용액으로 ?칭한 후, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 92:8)로 정제하여, 표제 화합물(6.4㎎)을 무색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 190 [M+H]+, RT=0.528 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.67 (d, J=6.6 ㎐, 3 H), 4.80 - 4.90(m, 1 H), 5.28 - 5.35 (m, 1 H), 6.63 (d, J=9.5 ㎐, 1 H), 7.16 (t, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.32 (d, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.46 (d, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.77 (d, J=9.5 ㎐, 1 H), 11.17 (br s, 1 H)
제조예 17 8-(에틸아미노)퀴놀린-2(1H)-온
제조예 17-(1) 에틸 (2E)-3-[3-(에틸아미노)-2-니트로페닐]프로프-2-에노에이트
Figure pct00071
3-클로로-N-에틸-2-니트로아닐린(426㎎)에 아크릴산에틸(2.3mL), 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐(0)(216㎎) 및 DIPEA(12mL)를 첨가하고, 마이크로웨이브 조사 하, 160℃에서 15분간 교반했다. 반응액을 방랭 후, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=98:2)로 정제하여, 표제 화합물(341㎎)을 주황색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 265 [M+H]+, RT=1.139 min (분석 조건 3)
제조예 17-(2) 에틸 (2E)-3-[2-아미노-3-(에틸아미노)페닐]프로프-2-에노에이트
Figure pct00072
제조예 17-(1)에서 얻어진 에틸 (2E)-3-[3-(에틸아미노)-2-니트로페닐]프로프-2-에노에이트(341㎎)의 에탄올(8.5mL) 및 물(1.0mL) 용액에, 염화암모늄(69㎎)과 철분(398㎎)을 첨가하고, 75℃에서 5시간 교반했다. 방랭 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=94:6 내지 85:15)로 정제하여, 표제 화합물(214㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 235 [M+H]+, RT=0.712 min (분석 조건 3)
제조예 17-(3) 8-(에틸아미노)퀴놀린-2(1H)-온
Figure pct00073
제조예 17-(2)에서 얻어진 에틸 (2E)-3-[2-아미노-3-(에틸아미노)페닐]프로프-2-에노에이트(214㎎)의 메탄올(11mL) 용액에, 28% 나트륨메톡시드-메탄올 용액(529㎎)을 첨가하고, 85℃에서 7.5시간 교반했다. 방랭 후, 반응액을 감압 하 농축하고, 잔사에 클로로포름과 물을 첨가했다. 유기층에 대해서 상 분리기를 통과시킨 후, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 60:40)로 정제하여, 표제 화합물(17㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 189 [M+H]+, RT=0.716 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.27 (t, J=7.2 ㎐, 3 H), 3.14 (qd, J=7.2, 4.5 ㎐, 2 H), 5.72 (t, J=4.5 ㎐, 1 H), 6.46 (d, J=9.5 ㎐, 1 H), 6.67 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 6.91 (dd, J=7.8, 0.8 ㎐, 1 H), 7.02 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.82 (d, J=9.5 ㎐, 1 H), 10.98 (br s, 1 H)
이어서, 참고예로서 본 발명 화합물의 유사 화합물의 제조법을 상세히 설명한다.
참고예 1 4-[(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조산
1-(1) 메틸 4-[(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조에이트
Figure pct00074
2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(111㎎)의 티오닐클로라이드(8mL) 현탁액을 환류하고, 2시간 교반했다. 실온으로 방랭 후, 반응액을 감압 하 농축했다. 잔사의 THF(4mL) 용액에, 빙냉 하, 메틸 4-아미노벤조에이트(106㎎)를 첨가하고, 그대로 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 얻어진 고체를 메탄올로 세정하여, 표제 화합물(101㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 323 [M+H]+, RT=0.969 min (분석 조건 3)
1-(2) 4-[(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조산
Figure pct00075
참고예 1-(1)에서 얻어진 메틸 4-[(2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조에이트(101㎎)의 테트라히드로푸란(3mL) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(3mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액에 1M 염산 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과취출 후, 물로 세정하여, 표제 화합물(36㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 309 [M+H]+, RT=0.802 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.42 (m, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 ㎐, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 8.03 (d, J=7.4 ㎐, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 12.43 (s, 1 H), 12.71 (s, 1 H), 12.78 (br s, 1 H)
이어서, 실시예에 의해 본 발명 화합물의 제조법을 상세히 설명한다.
실시예 1 3-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산
1-(1) 메틸 3-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00076
제조예 1-(2)에서 얻어진 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(40㎎)의 DMF(3mL) 용액에, 메틸 3-아미노벤조에이트(30㎎), HATU(76㎎), DIPEA(96μL)를 첨가하고, 실온에서 21시간 교반했다. 반응액을 감압 하 농축하고, 잔사에 물을 첨가하고, 5분간 교반했다. 석출물을 여과취출하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 정제없이 다음의 반응에 사용했다.
MS (ESI neg.) m/z : 350 [M-H]-, RT=1.035 min (분석 조건 3)
1-(2) 3-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산
Figure pct00077
실시예 1-(1)에서 얻어진 메틸 3-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트의 테트라히드로푸란(1.8mL) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(1.8mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액을 1M 염산 수용액에 의해 중화하여, pH4로 하였다. 석출한 고체를 여과취출 후, 물로 세정하여, 표제 화합물(36㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 338 [M+H]+, RT=0.885 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.87 (d, J=4.5 ㎐, 3 H), 6.18 (d, J=4.5 ㎐, 1 H), 6.83 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.19 - 7.24 (m, 1 H), 7.24-7.29 (m, 1 H), 7.52 (t, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.71 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.95 (dd, J=7.8, 1.9 ㎐, 1 H), 8.33 (t, J=1.9 ㎐, 1 H), 8.90 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H), 12.30 (s, 1 H), 13.06 (br s, 1 H)
실시예 1과 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 1-1]
Figure pct00078
[표 1-2]
Figure pct00079
실시예 7 N-(2-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]페닐)-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00080
제조예 1-(2)에서 얻어진 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(39㎎)의 DMF(3mL) 용액에, HATU(75㎎), 2-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]아닐린(294㎎), DIPEA(140μL)를 첨가하고, 실온에서 7시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 포화 중조수 및 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 하 농축한 잔사를, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 90:10)로 정제하여, 표제 화합물(15㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 419 [M+H]+, RT=0.641 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 0.77 - 1.32 (m, 10H), 2.20 (s, 3 H), 2.80 (s, 3 H), 3.00 - 3.11 (m, 1 H), 3.77 (s, 2 H), 6.76 - 6.92 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 1 H), 7.16 - 7.21 (m, 1 H), 7.17 - 7.20(m, 1 H), 7.22 - 7.39 (m, 4 H), 8.15 - 8.33(m, 1 H), 8.96 (br s, 1 H), 11.71 (br s, 1 H)
실시예 7과 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 2-1]
Figure pct00081
[표 2-2]
Figure pct00082
[표 2-3]
Figure pct00083
실시예 17 4-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르보닐]아미노]벤조산
17-(1) 메틸 4-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00084
제조예 3-(6)에서 얻어진 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르복실산(17㎎), 메틸 4-아미노벤조에이트(14㎎), HATU(36㎎)의 DMF(4mL) 용액에, DIPEA(41μL)를 첨가하고, 실온에서 41시간 교반했다. 또한, 메틸 4-아미노벤조에이트(7㎎), HATU(15㎎), DIPEA(25μL)를 추가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 감압 농축 후, 잔사에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하여, 표제 화합물(27㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 353 [M+H]+, RT=1.008 min (분석 조건 2)
17-(2) 4-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르보닐]아미노]벤조산
Figure pct00085
실시예 17-(1)에서 얻어진 메틸 4-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,7-나프티리딘-3-카르보닐]아미노]벤조에이트(27㎎)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응 종료 후, 1M 염산 수용액을 첨가해서 pH3으로 했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정 후, 표제 화합물(4㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 339 [M+H]+, RT=0.827 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.97 (d, J=4.5 ㎐, 3 H), 7.08 (d, J=5.4 ㎐, 1 H), 7.18 (br d, J=4.5 ㎐, 1 H), 7.85 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 7.92 (d, J=5.4 ㎐, 1 H), 7.97 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 12.14 (s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H), 12.82 (br s, 1 H)
실시예 25 N-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드-염산염
Figure pct00086
실시예 24에서 얻어진 tert-부틸 (5-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트(34㎎)에, 4M 염산-아세트산에틸 용액(6mL) 및 2M 염산-메탄올 용액(6mL)을 첨가하고, 50℃에서 6시간 가열 교반했다. 반응액을 감압 농축하여, 표제 화합물(29㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 316 [M+H]+, RT=0.568 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3 H), 6.85 (dd, J=7.6, 1.4 ㎐, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 7.53 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 9.00 (br s, 2 H), 11.83 (s, 1 H), 12.67 (s, 1 H)
실시예 25와 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 실시예 31의 화합물을 얻었다.
[표 3]
Figure pct00087
실시예 33 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산
33-(1) 메틸 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00088
제조예 2-(5)에서 얻어진 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(50㎎), 메틸 4-아미노벤조에이트(39㎎), HATU(101㎎)의 DMF(5mL) 용액에, DIPEA(45μL)를 첨가하고, 실온에서 19.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸 및 포화 중조수를 첨가해서 분액 조작을 행하고, 석출한 고체를 여과취출하여 표제 화합물(20㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 370 [M+H]+, RT=1.084 min (분석 조건 3)
33-(2) 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산
Figure pct00089
실시예 33-(1)에서 얻어진 메틸 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트(20㎎)의 THF(2mL) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(2mL), 에탄올(200μL)을 첨가하고, 실온에서 4.5시간 교반했다. 또한, 1M 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 1M 염산 및 포화 중조수를 사용해서 중화(pH6 내지 7)하고, 석출물을 여과취출하여 표제 화합물(13㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z : 354 [M-H]-, RT=0.939 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 ㎐, 3 H), 6.54 (br d, J=4.5 ㎐, 1 H), 6.63 (dd, J=11.6, 2.5 ㎐, 1 H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.5 ㎐, 1 H), 7.83 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 12.53 (br s, 1 H)
실시예 33과 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 4-1]
Figure pct00090
[표 4-2]
Figure pct00091
[표 4-3]
Figure pct00092
실시예 35 N-(2-[[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노]피리미딘-5-일)-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
35-(1) tert-부틸(4-[[(5-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-일)아미노]메틸]-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트
Figure pct00093
제조예 1-(2)에서 얻어진 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(50㎎), tert-부틸(4-[[(5-아미노피리미딘-2-일)아미노]메틸]-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트(78㎎), HATU(105㎎)의 DMF(2.5mL) 용액에, DIPEA(140μL)를 첨가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 석출한 고체를 여과취출 후, 물로 세정하여, 표제 화합물(26㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 523 [M+H]+, RT=0.989 min (분석 조건 3)
35-(2) N-(2-[[(2-아미노-1,3-티아졸-4-일)메틸]아미노]피리미딘-5-일)-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00094
실시예 35-(1)에서 얻어진 tert-부틸(4-[[(5-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-일)아미노]메틸]-1,3-티아졸-2-일)카르바메이트(26㎎)의 TFA(5mL) 용액을, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 아세트산에틸 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과취출 후, 아세트산에틸, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올로 세정하여, 표제 화합물(4㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 423 [M+H]+, RT=0.497 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 ㎐, 3 H), 4.31 (d, J=5.4 ㎐, 2 H), 6.16 (br d, J=4.5 ㎐, 1 H), 6.18 (s, 1 H), 6.82 (d, J=6.6 ㎐, 1 H), 6.85 (s, 2 H), 7.16 - 7.27 (m, 2 H), 7.37 (t, J=6.6 ㎐, 1 H), 8.61 (s, 2 H), 8.86 (s, 1 H), 11.69 (br s, 2 H)
실시예 35와 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 5]
Figure pct00095
실시예 39 4-아미노-1-(5-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산-염산염
39-(1) 메틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(5-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트
Figure pct00096
제조예 1-(2)에서 얻어진 8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(23㎎), 메틸 1-(5-아미노피리미딘-2-일)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-4-카르복실레이트(45㎎)의 DMF(2.5mL) 용액에, HATU(48㎎) 및 DIPEA(64μL)를 첨가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여, 표제 화합물을 조생성물로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 552 [M+H]+, RT=1.060 min (분석 조건 3)
39-(2) 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(5-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산
Figure pct00097
실시예 39-(1)에서 얻어진 메틸 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(5-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고, 실온에서 52시간 교반했다. 반응액에 1M 염산 수용액을 첨가해서 pH6으로 하고, 불용물을 여과에 의해 제거했다. 여과액을 감압 농축 후, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 538 [M+H]+, RT=0.944 min (분석 조건 3)
39-(3) 4-아미노-1-(5-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산-염산염
Figure pct00098
실시예 39-(2)에서 얻어진 4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]-1-(5-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실산의 4M 염산-아세트산에틸 용액(8mL)을, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 감압 농축하여, 표제 화합물(0.4㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 438 [M+H]+, RT=0.368 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.76 - 1.86 (m, 2 H), 2.06-2.14 (m, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.79-3.85 (m, 2 H), 4.00 - 4.08 (m, 2 H), 6.21 (br s, 1 H), 6.83 (d, J=7.4 ㎐, 1 H), 7.18 - 7.24 (m, 2 H), 8.76 (s, 2 H), 8.87 (s, 1 H), 11.71 (s, 1 H), 11.77 (s, 1 H)
실시예 39와 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 실시예 48의 화합물을 얻었다.
[표 6]
Figure pct00099
실시예 40 6-플루오로-8-(메틸아미노)-N-(4-[[2-(모르폴린-4-일)에틸]카르바모일]페닐)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00100
제조예 2-(5)에서 얻어진 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(39㎎)의 DMF(1mL) 용액에, HATU(68㎎), 4-아미노-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]벤즈아미드(49㎎), DIPEA(285μL)를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 분취 LCMS로 정제했다. 또한, 분취 TLC로 정제를 행하여, 표제 화합물(2.4㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+, RT=0.543 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.42 - 2.49 (m, 4 H), 2.86 (d, J=4.5 ㎐, 3 H), 3.09 - 3.22 (m, 2 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.56 - 3.60(m, 4 H), 6.55 (br d, J=4.5 ㎐, 1 H), 6.65 (dd, J=11.6, 2.5 ㎐, 1 H), 7.07 (dd, J=8.3, 2.5 ㎐, 1 H), 7.81 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 7.87 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 8.35 (t, J=5.6 ㎐, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 12.32 (s, 1 H)
실시예 40과 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 7-1]
Figure pct00101
[표 7-2]
Figure pct00102
[표 7-3]
Figure pct00103
[표 7-4]
Figure pct00104
실시예 55 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-N-[2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드-염산염
55-(1) tert-부틸 4-(5-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트
Figure pct00105
제조예 2-(5)에서 얻어진 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(42㎎)의 DMF(1mL) 용액에, HATU(74㎎), tert-부틸 4-(5-아미노피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(49㎎), DIPEA(92μL)를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다.
반응액을 분취 LCMS로 정제하여, 표제 화합물(9㎎)을 주황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 498 [M+H]+, RT=1.147 min (분석 조건 3)
55-(2) 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-N-[2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일]-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드-염산염
Figure pct00106
실시예 55-(1)에서 얻어진 tert-부틸 4-(5-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-일)피페라진-1-카르복실레이트(9㎎)에, 4M 염산-디옥산(1mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액을 농축하여, 표제 화합물(8㎎)을 주황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 398 [M+H]+, RT=0.517 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (s, 3 H), 3.15 - 3.19 (m, 4 H), 3.92 - 3.99 (m, 4 H), 6.63 (dd, J=11.6, 2.5 ㎐, 1 H), 7.04 (dd, J=8.7, 2.5 ㎐, 1 H), 8.79 (s, 2 H), 8.85 (s, 1 H), 9.26 (br s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 11.88 (br s, 1 H)
실시예 55와 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 8]
Figure pct00107
실시예 62 2-(3-아미노프로폭시)-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산-포름산염
62-(1) 메틸 2-[3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00108
제조예 2-(5)에서 얻어진 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(180㎎), 메틸 4-아미노-2-[3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]벤조에이트(297㎎)의 DMF(7.5mL) 용액에, HATU(348㎎) 및 DIPEA(465μL)를 첨가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축한 잔사를, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=97:3)로 정제하여, 표제 화합물(197㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 543 [M+H]+, RT=1.194 min (분석 조건 3)
62-(2) 2-[3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산
Figure pct00109
실시예 62-(1)에서 얻어진 메틸 2-[3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트(197㎎)의 테트라히드로푸란(4mL) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(4mL)을 첨가하고, 65℃에서 7.5시간 가열 교반했다. 방랭 후, 1M 염산 수용액을 첨가해서 pH3으로 하고, 감압 농축에 의해 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔사를 빙냉해서 석출한 고체를 여과취출 후, 물로 세정하여, 표제 화합물(120㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 529 [M+H]+, RT=1.078 min (분석 조건 3)
62-(3) 2-(3-아미노프로폭시)-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산-포름산염
Figure pct00110
실시예 62-(2)에서 얻어진 2-[3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]프로폭시]-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산(120㎎)에 4M 염산-아세트산에틸 용액(30mL)을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(6㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 429 [M+H]+, RT=0.601 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.07 (br s, 2 H), 2.86 (d, J=4.4 ㎐, 3 H), 3.00 - 3.07 (m, 2 H), 4.15 (br t, J=5.4 ㎐, 2 H), 6.55 (d, J=4.4 ㎐, 1 H), 6.61 (dd, J=8.8, 2.6 ㎐, 1 H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.6 ㎐, 1 H), 7.14 (dd, J=8.4, 1.7 ㎐, 1 H), 7.51 (d, J=1.7 ㎐, 1 H), 7.71 (d, J=8.4 ㎐, 1 H), 8.82 (s, 1 H), 12.38 (br s, 1 H)
실시예 65 5-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-카르복실산
실시예 63에서 얻어진 에틸 5-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-카르복실레이트(40㎎)의 테트라히드로푸란(2mL) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(2mL)을 첨가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 반응액에 1M 염산 수용액을 첨가해서 pH1로 하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정 후, 표제 화합물(37㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.4 ㎐, 3 H), 6.56 (br d, J=4.4 ㎐, 1 H), 6.66 (dd, J=11.8, 2.6 ㎐, 1 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.6 ㎐, 1 H), 8.92 (s, 1 H), 9.32 (s, 2 H), 11.89 (br s, 1 H), 12.44 (s, 1 H), 13.39 (br s, 1 H)
실시예 71 6-플루오로-N-[2-[(2-히드록시에틸)카르바모일]피리미딘-5-일]-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00112
실시예 65에서 얻어진 5-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]피리미딘-2-카르복실산(15㎎)과 2-아미노에탄-1-올(39μL)의 DMF(2.5mL) 용액에, HATU(39㎎) 및 DIPEA(26μL)을 첨가하고, 실온에서 23시간 교반했다. 불용물을 여과에 의해 제거하고, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.6㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z : 399 [M-H]-, RT=0.678 min (분석 조건 3)
실시예 71과 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 9]
Figure pct00113
91 6-플루오로-N-[4-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
실시예 91 6-플루오로-N-[4-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
91-(1) N-[4-([[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시]메틸)피리딘-3-일]-6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00114
제조예 2-(5)에서 얻어진 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(41㎎)과 4-([[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시]메틸)피리딘-3-아민(69㎎)의 DMF(1mL) 용액에, HATU(73㎎) 및 DIPEA(91μL)를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하여, 표제 화합물(30㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 581 [M+H]+, RT=1.283 min (분석 조건 3)
91-(2) 6-플루오로-N-[4-(히드록시메틸)피리딘-3-일]-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00115
실시예 91-(1)에서 얻어진 N-[4-([[tert-부틸(디페닐)실릴]옥시]메틸)피리딘-3-일]-6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드(30㎎)에 1M TBAF-THF 용액(258μL)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 물 및 아세트산에틸을 첨가했다. 석출한 고체를 여과취출하여, 표제 화합물(7㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 343 [M+H]+, RT=0.474 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 6.60 (br s, 1 H), 6.64 - 6.68 (m, 1 H), 7.05 - 7.10(m, 1 H), 7.82 (d, J=5.4 ㎐, 1 H), 8.54 (d, J=5.4 ㎐, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 12.01 (br s, 1 H), 12.35 (s, 1 H)
실시예 91과 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 10]
Figure pct00116
실시예 92 6-플루오로-N-[4-(히드록시카르바모일)페닐]-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
92-(1) 6-플루오로-8-(메틸아미노)-N-(4-[[(옥산-2-일)옥시]카르바모일]페닐)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00117
제조예 2-(5)에서 얻어진 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(133㎎), 4-아미노-N-[(옥산-2-일)옥시]벤즈아미드(160㎎)의 DMF(4.5mL) 용액에, HATU(257㎎) 및 DIPEA(343μL)를 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 물을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조했다. 감압 농축하여, 표제 화합물(192㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z : 453 [M-H]-, RT=0.926 min (분석 조건 3)
92-(2) 6-플루오로-N-[4-(히드록시카르바모일)페닐]-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00118
실시예 92-(1)에서 얻어진 6-플루오로-8-(메틸아미노)-N-(4-[[(옥산-2-일)옥시]카르바모일]페닐)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드(192㎎)의 메탄올(8mL) 용액에, 토실산 일수화물(40㎎)을 첨가하고, 실온에서 65시간 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 아세트산에틸에 용해하고, 2M 수산화나트륨 수용액으로 분액 조작을 행하였다. 수층으로부터 석출한 고체를 여과취출 후, 물로 세정하여, 표제 화합물(8㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 371 [M+H]+, RT=0.738 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (d, J=4.6 ㎐, 3 H), 6.38 - 6.53(m, 2 H), 6.89 (br d, J=8.6 ㎐, 1 H), 7.78 (s, 4 H), 8.72 (s, 1 H), 8.94 (br s, 1 H), 11.14 (br s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 13.43 (s, 1 H)
실시예 100 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-[[7-플루오로-5-(메틸아미노)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-2-카르보닐]아미노]벤조산
100-(1) 메틸 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-[[7-플루오로-5-(메틸아미노)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-2-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00119
제조예 5-(6)에서 얻어진 7-플루오로-5-(메틸아미노)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-2-카르복실산(30㎎), 메틸 4-아미노-3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]벤조에이트-염산염(47㎎)의 DMF(3.5mL) 용액에, HATU(58㎎) 및 DIPEA(110μL)를 첨가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=80:20)로 정제하여, 표제 화합물(15㎎)을 적색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 496 [M+H]+, RT=0.824 min (분석 조건 3)
100-(2) 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-[[7-플루오로-5-(메틸아미노)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-2-카르보닐]아미노]벤조산
Figure pct00120
실시예 100-(1)에서 얻어진 메틸 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-[[7-플루오로-5-(메틸아미노)-3-옥소-3,4-디히드로퀴녹살린-2-카르보닐]아미노]벤조에이트(15㎎)의 테트라히드로푸란(1mL) 용액에, 1M 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응액에 1M 염산 수용액을 첨가해서 pH5로 하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정 후, 표제 화합물(7㎎)을 적색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+, RT=0.680 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, 피리딘-d5) δ ppm 0.96 - 1.76 (m, 10H), 2.41 (s, 3 H), 2.68 (br t, J=11.7 ㎐, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 3.86 - 3.97 (m, 2 H), 6.61 (dd, J=11.6, 2.5 ㎐, 1 H), 7.13 (dd, J=9.5, 2.5 ㎐, 1 H), 8.42 (d, J=1.7 ㎐, 1 H), 8.49 - 8.57 (m, 1 H), 8.87 (d, J=8.6 ㎐, 1 H), 13.53 (br s, 1 H)
실시예 108 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르보닐]아미노]벤조산
108-(1) 메틸 4-([8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,6-나프티리딘-3-카르보닐]아미노)-3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]벤조에이트
Figure pct00121
제조예 4-(4)에서 얻어진 8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,6-나프티리딘-3-카르복실산(71㎎)의 DMF(1mL) 용액에, HATU(68㎎), 메틸 4-아미노-3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]벤조에이트-염산염(56㎎), DIPEA(170μL)를 첨가하고, 실온에서 2.5일간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=93:7 내지 0:100)로 정제하여, 표제 화합물(23㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 698 [M+H]+, RT=0.820 min (분석 조건 3)
108-(2) 메틸 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00122
실시예 108-(1)에서 얻어진 메틸 4-([8-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-1,6-나프티리딘-3-카르보닐]아미노)-3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]벤조에이트(23㎎)의 클로로포름(200μL) 용액에, TFA(20μL)를 첨가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 반응액을 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지 클로로포름:메탄올=100:0 내지 70:30)로 정제하여, 표제 화합물(8㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 478 [M+H]+, RT=0.206 min (분석 조건 3)
108-(3) 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르보닐]아미노]벤조산
Figure pct00123
실시예 108-(2)에서 얻어진 메틸 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-[[8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로-1,6-나프티리딘-3-카르보닐]아미노]벤조에이트(8㎎)의 THF(0.5mL) 용액에, 2M 수산화나트륨 수용액(0.5mL)을 첨가하여 실온에서 2시간 교반한 후, 50℃로 승온하고, 4시간 교반했다. 반응액의 THF를 농축했다. 얻어진 수용액에 1M 염산을 첨가하고, pH5로 하고, 석출한 고체를 여과취출하여, 표제 화합물(7㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 464 [M+H]+, RT=0.618 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 0.98 - 2.24 (m, 10H), 2.64 - 2.73(m, 1 H), 2.91 (d, J=4.8 ㎐, 3 H), 3.78 (br s, 3 H), 4.40 (s, 2 H), 6.19 (br s, 1 H), 7.84 - 8.11 (m, 3 H), 8.42 (d, J=8.1 ㎐, 1 H), 8.53 (br s, 1 H), 8.99 (s, 1 H), 12.10 (br s, 2 H), 12.87 (br s, 1 H)
실시예 108과 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 실시예 112의 화합물을 얻었다.
[표 11]
Figure pct00124
실시예 109 3-[(3-아미노피페리딘-1-일)메틸]-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산-염산염
109-(1) tert-부틸 3-([3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-일]메틸)-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00125
제조예 2-(5)에서 얻어진 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(36㎎)과 tert-부틸 4-아미노-3-([3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-일]메틸)벤조에이트(68㎎)의 DMF(1mL) 용액에, HATU(64㎎) 및 DIPEA(80μL)를 첨가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 포화 중조수로 세정했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 60:40)로 정제하여, 표제 화합물(32㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 624 [M+H]+, RT=0.985 min (분석 조건 3)
109-(2) 3-[(3-아미노피페리딘-1-일)메틸]-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산-염산염
Figure pct00126
실시예 109-(1)에서 얻어진 tert-부틸 3-([3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]피페리딘-1-일]메틸)-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트(32㎎)에 4M 염산-디옥산 용액(1mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 농축하여, 표제 화합물(15㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 468 [M+H]+, RT=0.573 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.31 - 2.17 (m, 9 H), 2.86 (s, 3 H), 3.57 (s, 2 H), 6.60 - 6.76 (m, 2 H), 7.10 (br d, J=7.9 ㎐, 1 H), 7.61 - 7.81 (m, 1 H), 8.37-8.43(m, 1 H), 8.53 (br d, J=8.6 ㎐, 1 H), 8.92 (br s, 1 H), 12.21 (br s, 1 H), 12.69 (br s, 1 H)
실시예 109와 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 12]
Figure pct00127
실시예 114 3-[시클로헥실(메틸)아미노]-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산
114-(1) tert-부틸 3-[시클로헥실(메틸)아미노]-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00128
제조예 2-(5)에서 얻어진 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(60㎎)의 DMF(1mL) 용액에, tert-부틸 4-아미노-3-[시클로헥실(메틸)아미노]벤조에이트(85㎎), HATU(106㎎) 및 DIPEA(133μL)를 첨가하고, 실온에서 17시간 교반했다. 반응 현탁액을 여과취출했다. 얻어진 고체를 포화 중조수 및 물로 세정했다. 건조시켜서, 표제 화합물(70㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 523 [M+H]+, RT=1.177 min (분석 조건 4)
114-(2) 3-[시클로헥실(메틸)아미노]-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산
Figure pct00129
실시예 114-(1)에서 얻어진 tert-부틸 3-[시클로헥실(메틸)아미노]-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트(61㎎)의 클로로포름(1mL) 용액에, TFA(1mL)를 첨가하고, 실온에서 20시간 교반했다. 반응액을 농축하여, 표제 화합물(51㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+, RT=1.217 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.02 - 1.22 (m, 3 H), 1.29 - 1.41 (m, 2 H), 1.48 - 1.56 (m, 1 H), 1.66 -1.75 (m, 2 H), 1.84 - 1.92 (m, 2 H), 2.64 (s, 3 H), 2.76 - 2.83(m, 1 H), 2.85 (s, 3 H), 6.63 (dd, J=11.7, 2.6 ㎐, 1 H), 7.06 (dd, J=8.8, 2.6 ㎐, 1 H), 7.75 (dd, J=8.6, 2.0 ㎐, 1 H), 7.81 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.66 (d, J=8.6 ㎐, 1 H), 8.89 (s, 1 H), 11.82 (s, 1 H), 12.70 (s, 1 H)
실시예 114와 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 13]
Figure pct00130
실시예 117 4-[[6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산
117-(1) 메틸 3-[벤질(메틸)아미노]-2-[3-[4-(tert-부톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판아미드]-5-플루오로벤조에이트
Figure pct00131
제조예 7-(2)에서 얻어진 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판산(5.00g)의 클로로포름(60mL) 용액에, 디메틸포름아미드(140μL)와 염화옥살릴(3.03mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 농축 후, 잔사를 클로로포름(60mL)에 용해하고, 제조예 6-(2)에서 얻어진 메틸 2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로벤조에이트(4.90g)의 클로로포름(100mL) 용액 및 트리에틸아민(4.98mL)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=75:25 내지 45:55)로 정제하여, 표제 화합물(4.02g)을 담황색 비정질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 550 [M+H]+, RT=0.980 min (분석 조건 4)
117-(2) tert-부틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조에이트
Figure pct00132
실시예 117-(1)에서 얻어진 메틸 3-[벤질(메틸)아미노]-2-[3-[4-(tert-부톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판아미드]-5-플루오로벤조에이트(4.02g)의 에탄올(150mL) 용액에, 20% 나트륨에톡시드-에탄올 용액(4.8mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 물로 희석 후, 1M 염산 수용액으로 pH1로 했다. 석출한 고체를 여과취출 후, 물로 세정하여, 표제 화합물(3.77g)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 518 [M+H]+, RT=1.233 min (분석 조건 4)
117-(3) tert-부틸 4-[[6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00133
실시예 117-(2)에서 얻어진 tert-부틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조에이트(150㎎)의 메탄올(30mL) 용액에, 5% 팔라듐-탄소(100㎎)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 1시간 교반했다. 여과에서 불용물을 제거 후, 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물(99㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z : 426 [M-H]-, RT=1.456 min (분석 조건 3)
117-(4) 4-[[6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산
Figure pct00134
실시예 117-(3)에서 얻어진 tert-부틸 4-[[6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트(99㎎)의 클로로포름(5mL) 용액에, TFA(8mL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 감압 농축 후, 잔사에 클로로포름을 첨가했다. 석출한 고체를 여과취출 후, 클로로포름에서 세정하여, 표제 화합물(85㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 372 [M+H]+, RT=1.133 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.84 (d, J=4.2 ㎐, 3 H), 6.54 (br d, J=4.2 ㎐, 1 H), 6.66 (dd, J=11.5, 1.8 ㎐, 1 H), 6.92 (dd, J=8.4, 1.8 ㎐, 1 H), 7.78 (br d, J=8.6 ㎐, 2 H), 7.99 (br d, J=8.6 ㎐, 2 H), 11.32 (s, 1 H), 12.86 (br s, 1 H), 12.93 (s, 1 H), 16.06 (s, 1 H)
실시예 117과 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 14]
Figure pct00135
실시예 118 4-[[6-플루오로-4-메톡시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산
118-(1) 메틸 3-[벤질(메틸)아미노]-2-(3-[[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-3-옥소프로판아미드)-5-플루오로벤조에이트
Figure pct00136
제조예 8-(3)에서 얻어진 3-[[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-3-옥소프로판산(4.08g)의 클로로포름(48mL) 용액에, 디메틸포름아미드(73μL)과 염화옥살릴(1.61mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 농축 후, 잔사를 클로로포름(48mL)에 용해하고, 제조예 6-(2)에서 얻어진 메틸 2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로벤조에이트(2.60g)의 클로로포름(48mL) 용액 및 트리에틸아민(2.65mL)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 70:30)로 정제하여, 표제 화합물(4.35g)을 담황색 비정질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 700 [M+H]+, RT=1.048 min (분석 조건 4)
118-(2) tert-부틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노)벤조에이트
Figure pct00137
실시예 118-(1)에서 얻어진 메틸 3-[벤질(메틸)아미노]-2-(3-[[4-(tert-부톡시카르보닐)페닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]-3-옥소프로판아미드)-5-플루오로벤조에이트(4.35g)의 에탄올(150mL) 용액에, 20% 나트륨에톡시드-에탄올 용액(8.1mL)을 첨가하고, 75℃에서 1시간 가열 교반했다. 방랭 후, 반응액을 물로 희석하고, 1M 염산 수용액으로 pH1로 했다. 석출한 고체를 여과취출 후, 물로 세정하여, 표제 화합물(3.35g)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z : 666 [M-H]-, RT=0.997 min (분석 조건 4)
118-(3) tert-부틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노)벤조에이트
Figure pct00138
실시예 118-(2)에서 얻어진 tert-부틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노)벤조에이트(150㎎), DIPEA(78μL)의 아세토니트릴(4.5mL)-메탄올(1.5mL) 용액에, 2M 트리메틸실릴디아조메탄-디에틸에테르 용액(169μL)을 첨가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축 후, 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=60:40 내지 25:75)로 정제하여, 표제 화합물(117㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 704 [M+Na]+, RT=1.057 min (분석 조건 4)
118-(4) tert-부틸 4-[[(2,4-디메톡시페닐)메틸][6-플루오로-4-메톡시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00139
실시예 118-(3)에서 얻어진 tert-부틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노)벤조에이트(103㎎)의 메탄올(20mL) 용액에, 5% 팔라듐-탄소(80㎎)를 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 1시간 교반했다. 여과에서 불용물을 제거 후, 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물(15㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z : 590 [M-H]-, RT=0.951 min (분석 조건 4)
118-(5) 4-[[6-플루오로-4-메톡시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐](트리플루오로아세틸)아미노]벤조산
Figure pct00140
실시예 118-(4)에서 얻어진 tert-부틸 4-[[(2,4-디메톡시페닐)메틸][6-플루오로-4-메톡시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트(15㎎)의 클로로포름(5mL) 용액에, TFA(8mL)를 첨가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 감압 농축하여, 표제 화합물(12㎎)을 보라색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+, RT=0.872 min (분석 조건 3)
118-(6) 4-[[6-플루오로-4-메톡시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조산
Figure pct00141
실시예 118-(5)에서 얻어진 4-[[6-플루오로-4-메톡시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐](트리플루오로아세틸)아미노]벤조산(12㎎), 탄산칼륨(34㎎)의 메탄올(6mL)-물(1mL) 용액을, 실온에서 2시간 교반했다. 감압 농축 후, 1M 염산 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(0.3㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 386 [M+H]+, RT=0.811 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d, J=4.5 ㎐, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 6.32 (d, J=4.5 ㎐, 1 H), 6.54 (dd, J=11.5, 2.6 ㎐, 1 H), 6.82 (dd, J=9.5, 2.6 ㎐, 1 H), 7.77 (d, J=8.6 ㎐, 2 H), 7.92 (d, J=8.6 ㎐, 2 H), 10.83 (br s, 1 H), 11.04 (s, 1 H)
실시예 119 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-[(1E)-4-히드록시부트-1-엔-1-일]벤조산
119-(1) tert-부틸 3-[(1E)-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부트-1-엔-1-일]-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00142
제조예 2-(5)에서 얻어진 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(0.22g), tert-부틸 4-아미노-3-[(1E)-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부트-1-엔-1-일]벤조에이트(0.23g), HATU(0.69g)의 DMF(18mL) 용액에, DIPEA(0.42mL)를 첨가하고, 실온에서 3일간 교반한 후에, 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(0.16g)을 갈색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 596 [M+H]+, RT=1.295 min (분석 조건 4)
119-(2) tert-부틸 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-[(1E)-4-히드록시부트-1-엔-1-일]벤조에이트
Figure pct00143
제조예 119-(1)에서 얻어진 tert-부틸 3-[(1E)-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부트-1-엔-1-일]-4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트(0.15g)의 THF(6mL) 용액에, 1M TBAF-THF 용액(0.63mL)을 실온에서 첨가해서 15시간 교반한 후, 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올)로 정제하여, 표제 화합물(0.05g)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 482 [M+H]+, RT=1.256 min (분석 조건 3)
119-(3) 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-[(1E)-4-히드록시부트-1-엔-1-일]벤조산
Figure pct00144
제조예 119-(2)에서 얻어진 tert-부틸 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-[(1E)-4-히드록시부트-1-엔-1-일]벤조에이트(9㎎)의 클로로포름(0.5mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(0.5mL)을 실온에서 첨가하고, 1.5시간 교반 후, 감압 농축했다. 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시켜서, 2M 수산화나트륨 수용액(3방울)을 첨가해서 50분간 교반 후, 감압 농축했다. 잔사에 1M 염산 수용액을 첨가한 후에, 10% 메탄올-클로로포름 용액에서 추출, 유기층을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(3㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 426 [M+H]+, RT=0.926 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 0.76 - 0.91 (m, 2 H), 2.86 (br d, J=3.7 ㎐, 3 H), 3.29 - 3.36 (m, 2 H), 3.56 - 3.66 (m, 1 H), 6.46 - 6.54 (m, 1 H), 6.66 (br d, J=11.4 ㎐, 1 H), 6.75 - 6.87 (m, 2 H), 7.10 (dd, J=8.4, 2.7 ㎐, 1 H), 7.87 (br d, J=8.4 ㎐, 1 H), 8.04 (s, 1 H), 8.54 (d, J=8.4 ㎐, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 12.05 (s, 1 H), 12.55 (s, 1 H)
실시예 120 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-(4-히드록시부틸)벤조산
120-(1) tert-부틸 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-(4-히드록시부틸)벤조에이트
Figure pct00145
제조예 119-(2)에서 얻어진 tert-부틸 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-[(1E)-4-히드록시부트-1-엔-1-일]벤조에이트(0.04g)의 THF(5mL)-메탄올(3mL) 용액에, 10% 팔라듐-탄소(17㎎)를 첨가하고, 수소 분위기 하 실온에서 22시간 교반했다. 여과에서 불용물을 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 클로로포름에 현탁시킨 후에, 여과취출함으로써, 표제 화합물(20㎎)을 담록색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 484 [M+H]+, RT=1.249 min (분석 조건 3)
120-(2) 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-(4-히드록시부틸)벤조산
Figure pct00146
실시예 120-(1)에서 얻어진 tert-부틸 4-[[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-(4-히드록시부틸)벤조에이트(15㎎)의 1,4-디옥산(2mL) 용액에, 4M 염산-1,4-디옥산 용액(2mL)을 실온에서 첨가하고, 20시간 교반 후, 감압 농축하여, 표제 화합물(15㎎)을 담록색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 428 [M+H]+, RT=0.913 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.51 - 1.71 (m, 4 H), 2.80 (br t, J=7.4 ㎐, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 3.44 (t, J=6.4 ㎐, 2 H), 6.65 (dd, J=11.7, 2.6 ㎐, 1 H), 7.09 (dd, J=8.7, 2.6 ㎐, 1 H), 7.80 - 7.88 (m, 2 H), 8.55 (d, J=9.2 ㎐, 1 H), 8.93 (s, 1 H), 12.02 (s, 1 H), 12.48 (s, 1 H)
실시예 120과 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 실시예 126의 화합물을 얻었다.
[표 15]
Figure pct00147
실시예 127 에틸 4-[[6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
127-(1) 메틸 3-[벤질(메틸)아미노]-2-[3-[4-(에톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판아미드]-5-플루오로벤조에이트
Figure pct00148
제조예 6-(2)에서 얻어진 메틸 2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로벤조에이트(250㎎)의 디메틸포름아미드(8mL) 용액에, 3-[4-(에톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판산(218㎎), HATU(396㎎), DIPEA(529μL)를 첨가하고, 실온에서 64시간 교반했다. 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 클로로포름:메탄올=90:10)로 정제하여, 표제 화합물(67㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 522 [M+H]+, RT=1.210 min (분석 조건 3)
127-(2) 에틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조에이트
Figure pct00149
실시예 127-(1)에서 얻어진 메틸 3-[벤질(메틸)아미노]-2-[3-[4-(에톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판아미드]-5-플루오로벤조에이트(67㎎)의 에탄올(4mL) 용액에, 20% 나트륨에톡시드-에탄올 용액(84μL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 물로 희석 후, 1M 염산 수용액으로 pH1로 했다. 석출한 고체를 여과취출 후, 물로 세정하여, 표제 화합물(51㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z : 488 [M-H]-, RT=1.175 min (분석 조건 4)
127-(3) 에틸 4-[[6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00150
실시예 127-(2)에서 얻어진 에틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조에이트(27㎎)의 에탄올(30mL)-클로로포름(10mL) 용액에, 5% 팔라듐-탄소(25㎎)를 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 5시간 교반했다. 여과에서 불용물을 제거 후, 여과액을 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=97:3)로 정제하여, 표제 화합물(10㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z : 398 [M-H]-, RT=1.025 min (분석 조건 4)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.33 (br t, J=7.3 ㎐, 3 H), 2.84 (s, 3 H), 4.32(q, J=7.3 ㎐, 2 H), 6.53 - 6.74 (m, 2 H), 6.86 - 7.00(m, 1 H), 7.82 (d, J=8.4 ㎐, 2 H), 8.00 (d, J=8.4 ㎐, 2 H), 11.36 (br s, 1 H), 12.96 (br s, 1 H), 16.03 (s, 1 H)
실시예 128 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-([[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일]메틸]아미노)벤조산
128-(1) 메틸 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-[([6-플루오로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-8-(메틸아미노)퀴놀린-3-일]메틸)아미노]벤조에이트
Figure pct00151
제조예 9-(3)에서 얻어진 6-플루오로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-8-(메틸아미노)퀴놀린-3-카르발데히드(35㎎)의 에탄올(1mL) 용액에, 메틸 4-아미노-3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]벤조에이트(57㎎), 오르토티타늄산 테트라이소프로필(58㎎), 트리에틸아민(29μL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 여기에, 수소화붕소나트륨(5.8㎎)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 포화 중조수를 첨가한 후, 셀라이트 여과를 행하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 상 분리기를 사용해서 수층을 분리했다. 유기층을 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=95:5 내지 30:70)로 정제하여, 표제 화합물(16㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 601 [M+H]+, RT=0.960 min (분석 조건 3)
128-(2) 메틸 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-([[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일]메틸]아미노)벤조에이트
Figure pct00152
실시예 128-(1)에서 얻어진 메틸 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-[([6-플루오로-2-[(4-메톡시페닐)메톡시]-8-(메틸아미노)퀴놀린-3-일]메틸)아미노]벤조에이트(19㎎)의 클로로포름(1mL) 용액에, TFA(1mL)를 첨가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 농축하여, 표제 화합물을 포함하는 조생성물(20㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 481 [M+H]+, RT=0.693 min (분석 조건 3)
128-(3) 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-([[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일]메틸]아미노)벤조산
Figure pct00153
실시예 128-(2)에서 얻어진 메틸 3-[[시클로헥실(메틸)아미노]메틸]-4-([[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일]메틸]아미노)벤조에이트(20㎎)의 THF(1mL) 용액에, 2M 수산화나트륨 수용액(1mL)을 첨가하고, 실온에서 15시간 교반한 후, 65℃에서 16시간 교반했다. 반응액에, 1M 염산 수용액을 첨가하고, pH1로 했다. 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 조생성물을 분취 LCMS로 정제하여, 표제 화합물(1.2㎎)을 엷은 갈색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 467 [M+H]+, RT=0.608 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, METHANOL-d4) δ ppm 1.10 - 1.24 (m, 2 H), 1.24 - 1.38 (m, 2 H), 1.43 - 1.56 (m, 2 H), 1.62 - 1.71 (m, 1 H), 1.81-1.90(m, 2 H), 1.97 - 2.05 (m, 2 H), 2.44 (br s, 3 H), 2.91 (s, 3 H), 4.06 (br s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 6.50 - 6.55 (m, 1 H), 6.60 (d, J=6.7 ㎐, 1 H), 6.69 (d, J=8.4 ㎐, 1 H), 7.75 - 7.87 (m, 2 H), 8.49 (s, 1 H)
실시예 130 4-([6-플루오로-8-(메틸아미노)-4-[2-(메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조산-트리플루오로아세트산염
130-(1) tert-부틸 4-(3-[2-[벤질(메틸)아미노]-4-플루오로-6-(2,2,3,3,8,11,11-헵타메틸-9-옥소-4,10-디옥사-8-아자-3-실라도데칸-5-일)아닐리노]-3-옥소프로판아미드)벤조에이트
Figure pct00154
제조예 7-(2)에서 얻어진 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판산(56㎎)의 클로로포름(1mL) 용액에, 염화옥살릴(0.017mL)을 실온에서 첨가하고, 그 온도에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 그 용액 그대로 다음의 반응에 사용했다. 제조예 12-(5)에서 얻어진 tert-부틸(3-[2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로페닐]-3-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]프로필)메틸카르바메이트(53㎎)의 피리딘(10mL) 용액에, 먼저 조정한 산 클로라이드 용액을 실온에서 첨가하고, 그 온도에서 일주야 교반했다. 반응 종료 후, 그 반응 혼합물을 감압 농축에 의해 용매를 제거했다. 그 잔사를 아세트산에틸에 용해하고, 그 유기층을 탄산수소나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60)로 정제함으로써 표제 화합물(30㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm -0.20 (s, 3 H), -0.12 (br s, 3 H), 0.84 (s, 9 H), 1.45 (s, 9 H), 1.60 (s, 9 H), 1.86 (br s, 1 H), 1.96 (br s, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.79 (s, 3 H), 2.98 - 3.38 (m, 4 H), 3.90 - 4.26 (m, 2 H), 4.71 (br t, J=5.5 ㎐, 1 H), 6.67 - 6.80(m, 1 H), 6.81 - 6.96 (m, 1 H), 7.14 - 7.39 (m, 5 H), 7.63 (br d, J=8.6 ㎐, 2 H), 7.93 (d, J=8.6 ㎐, 2 H), 8.36 (br s, 1 H), 10.15 (br s, 1 H)
130-(2) tert-부틸 4-[3-(2-[벤질(메틸)아미노]-6-[3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-1-히드록시프로필]-4-플루오로아닐리노)-3-옥소프로판아미드]벤조에이트
Figure pct00155
제조예 130-(1)에서 얻어진 tert-부틸 4-(3-[2-[벤질(메틸)아미노]-4-플루오로-6-(2,2,3,3,8,11,11-헵타메틸-9-옥소-4,10-디옥사-8-아자-3-실라도데칸-5-일)아닐리노]-3-옥소프로판아미드)벤조에이트(30㎎)의 THF(5mL) 용액에, 빙냉 하, 1M TBAF-THF 용액(1mL)을 첨가하고, 그 온도에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 ?칭한 후에, 아세트산에틸을 첨가했다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60)에 의해 정제되어 표제 화합물(32㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.42 (s, 9 H), 1.59 (s, 9 H), 2.63 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 3.07 (br s, 2 H), 3.16 (br s, 2 H), 3.56 (br s, 2 H), 4.12 (s, 2 H), 4.61 (br d, J=6.2 ㎐, 1 H), 6.63-6.81 (m, 1 H), 6.86 - 7.01 (m, 1 H), 7.16 - 7.38 (m, 5 H), 7.57 (br d, J=8.6 ㎐, 2 H), 7.92 (d, J=8.6 ㎐, 2 H), 8.27 (br s, 1 H), 9.79 (br s, 1 H)
130-(3) tert-부틸 4-(3-[2-[벤질(메틸)아미노]-6-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-beta-알라닐]-4-플루오로아닐리노]-3-옥소프로판아미드)벤조에이트
Figure pct00156
제조예 130-(2)에서 얻어진 tert-부틸 4-[3-(2-[벤질(메틸)아미노]-6-[3-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]-1-히드록시프로필]-4-플루오로아닐리노)-3-옥소프로판아미드]벤조에이트(16㎎)의 DMSO(1mL) 용액에, 40% IBX(52㎎)를 첨가하고, 실온에서 일주야 교반했다. 반응 종료 후, 그 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 반응을 ?칭한 후, 아세트산에틸을 첨가했다. 그 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, n-헥산:아세트산에틸=60:40 내지 40:60)에 의해 정제되어 표제 화합물(5㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.36 - 1.48 (m, 9 H), 1.58 (s, 9 H), 2.66 (m, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 3.09 (br s, 2 H), 3.26 (br s, 2 H), 3.52-3.61 (m, 2 H), 4.03 (s, 2 H), 6.82 - 7.03(m, 1 H), 7.16 - 7.41 (m, 6 H), 7.64 (br d, J=8.6 ㎐, 2 H), 7.93 (d, J=8.6 ㎐, 2 H), 8.57(br, 1 H), 9.42(br, 1 H)
130-(4) tert-부틸 4-[(8-[벤질(메틸)아미노]-4-[2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸]-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조에이트
Figure pct00157
제조예 130-(3)에서 얻어진 tert-부틸 4-(3-[2-[벤질(메틸)아미노]-6-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-메틸-beta-알라닐]-4-플루오로아닐리노]-3-옥소프로판아미드)벤조에이트(30㎎)의 에탄올(1mL)에, 20% 나트륨에톡사이드-에탄올 용액(0.043mL)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 ?칭한 후에, 클로로포름을 첨가했다. 그 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제되어 표제 화합물(29㎎)을 담황색 유상 물질로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.48 (s, 9 H), 1.58 (s, 9 H), 2.69 (s, 3 H), 2.91-3.13(m, 2 H), 3.41-3.73(m, 5 H), 4.08 (br s, 2 H), 7.24-7.40(m, 5 H), 7.57 (br d, J=8.2 ㎐, 1 H), 7.76 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 7.85-7.94 (m, 1 H), 7.99 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 9.73 (br s, 1 H), 11.23 (br s, 1 H)
130-(5) tert-부틸 4-[[4-[2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸]-6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]벤조에이트
Figure pct00158
제조예 130-(4)에서 얻어진 tert-부틸 4-[(8-[벤질(메틸)아미노]-4-[2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸]-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조에이트(29㎎)의 메탄올(2.5mL) 용액에, 5% 활성 탄소 담지 팔라듐 촉매(29㎎)을 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 (실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제되어 표제 화합물(9㎎)을 황색 개체로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.31 (br s, 9 H), 1.43 (br s, 9 H), 2.57 (br s, 3 H), 2.66-2.83(m, 4 H), 2.93 (br s, 1 H), 3.23 (br s, 2 H), 6.09-6.28 (m, 1 H), 6.74-7.02 (m, 2 H), 7.85 (br s, 4 H), 9.64 (br s, 1 H), 10.30 (br s, 1 H)
130-(6) 4-([6-플루오로-8-(메틸아미노)-4-[2-(메틸아미노)에틸]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조산-트리플루오로아세트산염
Figure pct00159
제조예 130-(5)에서 얻어진 tert-부틸 4-[(8-[벤질(메틸)아미노]-4-[2-[(tert-부톡시카르보닐)(메틸)아미노]에틸]-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조에이트(7.2㎎)의 클로로포름(0.7mL) 용액에, 빙냉 하, TFA(0.2mL)를 첨가하고, 그 온도에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축함으로써, 표제 화합물(정량적으로)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 413 [M+H]+, RT=0.695 min (분석 조건 2)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.61 (t, J=5.4 ㎐, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 3.10 (br s, 5 H), 6.39 (br s, 1 H), 6.60 (br d, J=10.0 ㎐, 1 H), 7.03 (dd, J=10.0, 2.3 ㎐, 2 H), 7.83 (d, J=8.9 ㎐, 2 H), 7.96 (d, J=8.9 ㎐, 2 H), 8.47 (br s, 1 H), 10.86 (s, 1 H), 11.36 (br s, 1 H), 12.81 (br s, 1 H)
실시예 131 4-([4-[(2-아미노에틸)아미노]-6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조산-포름산염
131-(1) tert-부틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-[(4-메틸벤젠-1-술포닐)옥시]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노)벤조에이트
Figure pct00160
실시예 118-(2)에서 얻어진 tert-부틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노)벤조에이트(580㎎), DIPEA(166μL)의 아세토니트릴(17mL) 용액에, 파라톨루엔 술포닐클로라이드(174㎎)을 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 아세트산에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=60:40 내지 50:50)로 정제하여, 표제 화합물(169㎎)을 황색 비정질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 822 [M+H]+, RT=1.120 min (분석 조건 4)
131-(2) tert-부틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-4-([2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]아미노)-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노)벤조에이트
Figure pct00161
실시예 131-(1)에서 얻어진 tert-부틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-[(4-메틸벤젠-1-술포닐)옥시]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노)벤조에이트(157㎎)의 아세토니트릴(8mL) 용액에, tert-부틸(2-아미노에틸)카르바메이트(306㎎), DIPEA(100μL)를 첨가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 희석하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0)로 정제하여, 표제 화합물(46㎎)을 황색 유상 물질로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 810 [M+H]+, RT=1.056 min (분석 조건 4)
131-(3) tert-부틸 4-[[4-([2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]아미노)-6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]벤조에이트
Figure pct00162
실시예 131-(2)에서 얻어진 tert-부틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-4-([2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]아미노)-6-플루오로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노)벤조에이트(46㎎)의 메탄올(15mL) 용액에, 5% 팔라듐-탄소(40㎎)를 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 1시간 교반했다. 여과에서 불용물을 제거 후, 여과액을 감압 농축하여, 표제 화합물(36㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 742 [M+Na]+, RT=0.956 min (분석 조건 4)
131-(4) 4-([4-[(2-아미노에틸)아미노]-6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조산-포름산염
Figure pct00163
실시예 131-(3)에서 얻어진 tert-부틸 4-[[4-([2-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]에틸]아미노)-6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐][(2,4-디메톡시페닐)메틸]아미노]벤조에이트(36㎎)의 클로로포름(2.5mL) 용액에, TFA(2.5mL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 감압 농축 후, 잔사를 역상 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물(1.9㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 414 [M+H]+, RT=0.479 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.82 (d, J=4.3 ㎐, 3 H), 2.93 (br t, J=5.9 ㎐, 2 H), 3.67 (br t, J=5.9 ㎐, 2 H), 6.42 (br d, J=4.3 ㎐, 1 H), 6.57 (dd, J=11.4, 2.3 ㎐, 1 H), 7.10 (dd, J=10.8, 2.3 ㎐, 1 H), 7.74 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 7.91 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 12.70 (br s, 1 H)
실시예 131과 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 16-1]
Figure pct00164
[표 16-2]
Figure pct00165
실시예 134 4-([6-플루오로-8-(메틸아미노)-4-[3-(메틸아미노)프로필]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조산-트리플루오로아세트산염
Figure pct00166
제조예 13-(4)에서 얻어진 tert-부틸(4-[2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로페닐]-4-[[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시]부틸)메틸카르바메이트와 제조예 7-(2)에서 얻어진 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판산을 사용하고, 실시예 130과 마찬가지 방법을 사용해서 표제 화합물(24㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 427 [M+H]+, RT=0.722 min (분석 조건 2)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 1.78 - 2.00(m, 2 H), 2.72 - 2.90(m, 8 H), 3.00 (br s, 2 H), 6.36 (br s, 1 H), 6.58 (br d, J=10.3 ㎐, 1 H), 6.94 (dd, J=10.3, 2.3 ㎐, 1 H), 7.81 (d, J=8.8 ㎐, 2 H), 7.95 (d, J=8.8 ㎐, 2 H), 8.29 (br s, 1 H), 10.79 (s, 1 H), 11.27 (br s, 1 H), 12.08 (br s, 1 H)
실시예 147 6-플루오로-4-히드록시-N-[4-[(메탄술포닐)카르바모일]페닐]-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
147-(1) 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조산
Figure pct00167
실시예 117-(2)에서 얻어진 tert-부틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조에이트(798㎎)의 클로로포름(15mL) 용액에, 실온에서 TFA(5mL)를 첨가하고, 그 온도에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 농축함으로써 용매를 제거하고, 거기에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 충분히 교반한 후에, 고체를 여과분별했다. 여과분별한 고체를 물, 디에틸에테르로 충분히 세정함으로써, 표제 화합물(580㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.68 (s, 3 H), 4.22 (br s, 2 H), 7.12 - 7.53(m, 7 H), 7.78 (br d, J=8.4 ㎐, 2 H), 7.98 (br d, J=8.4 ㎐, 2 H), 10.48-11.49 (m, 1 H), 12.23-13.35 (m, 2 H)
147-(2) 8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-N-[4-[(메탄술포닐)카르바모일]페닐]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00168
실시예 147-(1)에서 얻어진 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조산(230㎎), 4-디메틸아미노피리딘(122㎎), WSC·HCl(191㎎) 및 메탄술폰아미드(71㎎)의 NMP(2.5mL)-클로로포름(5mL) 용액을 55℃에서 6시간 교반하고, 그 후, 실온에서 2일간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과분별했다. 여과분별한 고체를 디에틸에테르로 충분히 세정함으로써, 표제 화합물(100㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (s, 3 H), 3.18 (s, 3 H), 4.22 (s, 2 H), 6.85 - 7.51 (m, 7 H), 7.78 (d, J=8.8 ㎐, 2 H), 8.02 (d, J=8.8 ㎐, 2 H), 10.76 - 11.33(m, 1 H), 12.70 - 13.16 (m, 1 H)
147-(3) 6-플루오로-4-히드록시-N-[4-[(메탄술포닐)카르바모일]페닐]-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00169
제조예 147-(2)에서 얻어진 8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-N-[4-[(메탄술포닐)카르바모일]페닐]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드(100㎎)의 DMF(3mL) 용액에, 5% 활성 탄소 담지 팔라듐 촉매(25㎎)를 첨가하고, 수소 분위기 하에, 45℃에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 그 여과액을 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 클로로포름에서 충분히 세정함으로써 표제 화합물(10㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 449 [M+H]+, RT=0.797 min (분석 조건 4)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (br d, J=4.3 ㎐, 3 H), 3.32 (s, 3 H), 6.54 (br s, 1 H), 6.61 - 6.75 (m, 1 H), 6.85 - 7.01 (m, 1 H), 7.79 (br d, J=8.7 ㎐, 2 H), 8.01 (br d, J=8.7 ㎐, 2 H), 11.22 - 11.41 (m, 1 H), 12.83 - 13.01 (m, 1 H)
실시예 147과 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 17]
Figure pct00170
실시예 150 N-(4-카르밤이미도일페닐)-6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
150-(1) 8-[벤질(메틸)아미노]-N-(4-카르바모일페닐)-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00171
실시예 147-1에서 얻어진 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)벤조산(200㎎), 염화암모늄(47㎎), WSC·HCl(166㎎), 4-디메틸아미노피리딘(107㎎)의 DMF(5mL) 용액을, 65℃에서 2시간 교반했다. 반응액을 실온까지 방랭하고, 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(40mL) 및 물(10mL)을 첨가하고, 석출한 고체를 여과취출했다. 이 고체를 디에틸에테르로 세정하여, 표제 화합물(121㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 461 [M+H]+, RT=1.189 min (분석 조건 3)
150-(2) 8-[벤질(메틸)아미노]-N-(4-시아노페닐)-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00172
실시예 150-(1)에서 얻어진 8-[벤질(메틸)아미노]-N-(4-카르바모일페닐)-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드(61㎎)의 THF(6mL) 용액에, 피리딘(86μL), 무수 트리플루오로아세트산(112μL)을 순서대로 첨가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 무수 트리플루오로아세트산(56μL)을 추가하고, 실온에서 13.5시간 교반했다. 또한, 무수 트리플루오로아세트산(56μL)을 추가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(20mL)을 첨가하고, 클로로포름(50mL)으로 2회 추출했다. 유기층을 상 분리기에 통과시키고, ISOLUTE HM-N을 첨가하고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 80:20)로 정제하여, 표제 화합물(42㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 443 [M+H]+, RT=1.430 min (분석 조건 3)
150-(3) 8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-N-[4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00173
실시예 150-(2)에서 얻어진 8-[벤질(메틸)아미노]-N-(4-시아노페닐)-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드(40㎎)의 에탄올(2mL) 현탁액에, 50% 히드록실아민 수용액(61μL)을 첨가하고, 봉관 중, 85℃에서 4시간 교반했다. 석출한 고체를 여과취출하고, 에탄올(2mL)로 세정하여, 표제 화합물(28㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 476 [M+H]+, RT=0.879 min (분석 조건 3)
150-(4) 8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-N-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00174
실시예 150-(3)에서 얻어진 8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-N-[4-(N'-히드록시카르밤이미도일)페닐]-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드(26㎎)의 피리딘(0.5mL) 용액에, 빙냉 하, 클로로포름산에틸(16μL)을 첨가하고, 실온에서 10분간, 90℃에서 4시간 교반했다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액(10mL)을 첨가하고, 석출한 고체를 여과취출했다. 이 고체를 디에틸에테르, n-헵탄, 클로로포름에서 순차 세정하여, 표제 화합물(10㎎)을 박황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z : 500 [M-H]-, RT=1.311 min (분석 조건 3)
150-(5) N-(4-카르밤이미도일페닐)-6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00175
실시예 150-(4)에서 얻어진 8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-N-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐]-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드(9㎎), 5% 팔라듐탄소(55㎎, 55% 물 함유)의 DMF(15mL) 현탁액을, 수소 분위기 하에서, 실온에서 3.5시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 감압 하 농축했다. 잔사를 클로로포름에서 세정하여, 표제 화합물(7㎎)을 엷은 갈색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 370 [M+H]+, RT=0.636 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.83 (br d, J=4.1 ㎐, 3 H), 6.53 - 6.70(m, 1 H), 6.79 - 6.96 (m, 1 H), 7.84 - 7.93(m, 4 H), 8.84 - 9.03(m, 2 H), 9.17 - 9.35 (m, 2 H), 11.32 (br s, 1 H), 13.09 (br s, 1 H)
실시예 151 6-플루오로-N-[4-(S-메탄술폰이미도일)페닐]-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
151-(1) 6-플루오로-N-[4-[S-메탄-N-(2,2,2-트리플루오로에탄)술폰이미도일]페닐]-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00176
제조예 2-(5)에서 얻어진 6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(81㎎), N-[(4-아미노페닐)(메틸)옥소-람다6-술파닐리덴]-2,2,2-트리플루오로아세트아미드(110㎎), HATU(261㎎)의 DMF(5mL) 용액에, DIPEA(120μL)를 첨가하고, 실온에서 21.5시간, 70℃에서 3.5시간 교반했다. 반응액에 물(30mL)을 첨가하고, 석출한 고체를 여과취출하고, 디에틸에테르로 세정했다. 이 고체를 메탄올/클로로포름에 용해하고, ISOLUTE HM-N을 첨가하고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=95:5 내지 90:10)로 정제하여, 표제 화합물(34㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 485 [M+H]+, RT=1.093 min (분석 조건 3)
151-(2) 6-플루오로-N-[4-(S-메탄술폰이미도일)페닐]-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00177
실시예 151-(1)에서 얻어진 6-플루오로-N-[4-[S-메탄-N-(2,2,2-트리플루오로에탄)술폰이미도일]페닐]-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드(34㎎)의 메탄올(20mL) 현탁액에, 탄산칼륨(17㎎)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 탄산칼륨(10㎎)을 추가하고, 실온에서 2시간 더 교반했다. 반응액을 여과하고, 여과액을 감압 하 농축했다. 잔사에 물(15mL)을 첨가하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 중화했다. 클로로포름(200mL), 클로로포름/메탄올(90/10, 200mL)로 추출 후, 유기층을 상 분리기에 통과시키고, 감압 하 농축했다. 잔사를 디에틸에테르(10mL) 중, 10분간 교반 후, 불용물을 여과취출하여, 표제 화합물(19㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 389 [M+H]+, RT=0.755 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.86 (d, J=4.5 ㎐, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 4.14 (s, 1 H), 6.55 (br d, J=4.5 ㎐, 1 H), 6.65 (dd, J=11.6, 2.5 ㎐, 1 H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.5 ㎐, 1 H), 7.91-7.96 (m, 4 H), 8.89 (s, 1 H), 11.87 (br s, 1 H), 12.47 (br s, 1 H)
실시예 152 메틸 4-[[6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-[(피페리딘-1-일)메틸]벤조에이트
152-(1) 메틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)-3-요오도벤조에이트
Figure pct00178
제조예 6-(2)에서 얻어진 메틸 2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로벤조에이트(1.4g), 제조예 10-(2)에서 얻어진 3-[2-요오도-4-(메톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판산(1.2g), 4-디메틸아미노피리딘(0.81㎎) 및 WSC·HCl(1.3g)의 클로로포름(15mL) 용액을 60℃에서 17시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 ?칭했다. 그 유기층을 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축에 의해 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 (실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제되어 표제 화합물(0.718g)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI/APCI pos.) m/z : 602 [M+H]+, RT=3.28-3.36 min (분석 조건 1)
152-(2) 메틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)-3-에테닐벤조에이트
Figure pct00179
실시예 152-(1)에서 얻어진 메틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)-3-요오도벤조에이트(718㎎), SUPERSTABLE Pd(0) 촉매(333㎎) 및 트리부틸비닐주석(0.42mL)의 DMF(12mL) 용액을, 마이크로웨이브 장치를 사용해서 120℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)에 의해 정제하여, 표제 화합물(115㎎)을 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.67 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 5.59 (d, J=11.5 ㎐, 1 H), 5.86 (d, J=17.2 ㎐, 1 H), 7.08 (dd, J=17.2,11.5 ㎐, 1 H), 7.21 (dd, J=8.7, 2.6 ㎐, 1 H), 7.24-7.45 (m, 5 H), 7.59 (dd, J=8.7, 2.6 ㎐, 1 H), 8.00 (dd, J=8.6, 2.0 ㎐, 1 H), 8.20 (d, J=2.0 ㎐, 1 H), 8.33 (d, J=8.6 ㎐, 1 H), 9.20 (s, 1 H), 12.54 (s, 1 H)
152-(3) 메틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)-3-포르밀벤조에이트
Figure pct00180
제조예 152-(2)에서 얻어진 메틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)-3-에테닐벤조에이트(115㎎), 2,6-디메틸피리딘(0.05mL) 및 과요오드산나트륨(207㎎)의 1,4-디옥산(5mL)과 물(1.25mL) 용액에 실온에서 4% 산화오스늄수용액(0.13mL)을 첨가하여 17시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액에 클로로포름과 물을 첨가했다. 그 유기층을 물, 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을 (실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제되어 표제 화합물(96㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 2.66 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 4.09 (s, 2 H), 7.20 (dd, J=9.0, 2.6 ㎐, 1 H), 7.26 - 7.38 (m, 5 H), 7.57 (dd, J=8.0, 2.6 ㎐, 1 H), 8.28 (dd, J=8.6, 2.1 ㎐, 1 H), 8.46 (d, J=2.1 ㎐, 1 H), 8.82 (d, J=8.6 ㎐, 1 H), 9.18 (s, 1 H), 10.12 (s, 1 H)
152-(4) 메틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)-3-[(피페리딘-1-일)메틸]벤조에이트
Figure pct00181
제조예 152-(3)에서 얻어진 메틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)-3-포르밀벤조에이트(70㎎), 아세트산(0.08mL) 및 피페리딘(0.11mL)의 클로로포름(4mL) 용액에, 수소화트리아세톡시붕소나트륨(147㎎)을 첨가하여 60℃에서 6시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에, 탄산수소나트륨을 첨가하여 반응을 ?칭한 후, 클로로포름을 첨가했다. 그 유기층을 물, 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축에 의해 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 (실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제되어 표제 화합물(30㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 573 [M+H]+, RT=0.683 min (분석 조건 4)
152-(5) 메틸 4-[[6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-[(피페리딘-1-일)메틸]벤조에이트
Figure pct00182
제조예 152-(4)에서 얻어진 메틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)-3-[(피페리딘-1-일)메틸]벤조에이트(39㎎)의 DMF(2mL) 용액에, 10% 활성 탄소 담지 팔라듐 촉매(40㎎)를 첨가하고, 수소 분위기 하에서, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트에 통과시켜 그 여과액을 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제함으로써, 표제 화합물(14㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 483 [M+H]+, RT=0.772 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, 클로로포름-d) δ ppm 1.16 - 1.36 (m, 2 H)1.40 - 1.70(m, 4 H), 2.41 (br s, 4 H), 2.58 (br s, 3 H), 3.49 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 5.50 (br s, 1 H), 6.44 (br dd, J=9.6, 1.9 ㎐, 1 H), 7.10 (br dd, J=9.6, 1.9 ㎐, 1 H), 7.93 (d, J=1.3 ㎐, 1 H), 8.00 - 8.11 (m, 1 H), 8.20 (d, J=8.6 ㎐, 1 H), 11.94 (br s, 1 H), 12.30 (br s, 1 H)
실시예 155 4-[[6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-[(모르폴린-4-일)메틸]벤조산
155-(1) 에틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)-3-[(모르폴린-4-일)메틸]벤조에이트
Figure pct00183
제조예 6-(2)에서 얻어진 메틸 2-아미노-3-[벤질(메틸)아미노]-5-플루오로벤조에이트(520㎎), 제조예 14-(6)에서 얻어진 3-[4-(메톡시카르보닐)-2-[(모르폴린-4-일)메틸]아닐리노]-3-옥소프로판산(1.2g), 4-디메틸아미노피리딘(660㎎), TEA(1.0mL) 및 WSC·HCl(1.0g)의 DMF(18mL) 용액을 실온에서 46시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 혼합물에 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 ?칭했다. 그 유기층을 탄산수소나트륨, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축에 의해 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 더 이상의 정제없이 하기의 반응에 사용했다.
앞의 조생성물의 에탄올 용액(18mL)에 20% 나트륨에톡사이드-에탄올 용액(0.71mL)을 첨가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압 농축한 후, 클로로포름과 염화암모늄 수용액을 첨가했다. 그 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산마그네슘으로 건조, 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제되어 표제 화합물(270㎎)을 담황색 개체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 589 [M+H]+, RT=0.715 min (분석 조건 4)
155-(2) 에틸 4-[[6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-[(모르폴린-4-일)메틸]벤조에이트
Figure pct00184
제조예 155-(1)에서 얻어진 에틸 4-([8-[벤질(메틸)아미노]-6-플루오로-4-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노)-3-[(모르폴린-4-일)메틸]벤조에이트(270㎎)의 DMF(9mL) 용액에, 10% 활성 탄소 담지 팔라듐 촉매(135㎎)를 첨가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 종료 후, 반응 용액을 셀라이트에 통과시켜 그 여과액을 감압 농축함으로써 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물은 칼럼 크로마토그래피(실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=100:0 내지 95:5)로 정제함으로써, 표제 화합물(200㎎)을 갈색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 499 [M+H]+, RT=0.679 min (분석 조건 4)
155-(3) 4-[[6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-[(모르폴린-4-일)메틸]벤조산
Figure pct00185
제조예 155-(2)에서 얻어진 에틸 4-[[6-플루오로-4-히드록시-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐]아미노]-3-[(모르폴린-4-일)메틸]벤조에이트(197㎎) 및 수산화리튬·일수화물(83㎎)의 1,4-디옥산(2mL)-메탄올(1mL)-물(1mL) 혼합 용액을, 60℃에서 2시간 교반했다. 반응 종료 후, 감압 농축에 의해 용매를 제거하고, 그 농축물을 물에 용해했다. 그리고, 그 용액이 pH=5가 되도록 염산 수용액과 탄산수소나트륨 수용액으로 pH를 조절했다. 석출한 고체를 여과분별하고, 충분한 물로 세정함으로써, 표제 화합물(100㎎)을 녹색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 471 [M+H]+, RT=0.715 min (분석 조건 3)
1H NMR (400 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (br s, 4 H), 2.84 (d, J=4.4 ㎐, 3 H), 3.49-3.72 (m, 6 H), 6.56 (br d, J=4.4 ㎐, 1 H), 6.61-6.69 (m, 1 H), 6.91 (dd, J=8.8, 2.3 ㎐, 1 H), 7.88 (br s, 1 H), 7.93 (br d, J=8.6 ㎐, 1 H), 8.27 (d, J=8.6 ㎐, 1 H), 11.11 (br s, 1 H), 12.70 (br s, 1 H), 12.94 (br s, 1 H)
실시예 155와 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 다음에 나타내는 실시예 화합물을 얻었다.
[표 18]
Figure pct00186
실시예 159 N-[4-(2,4-디옥소-1,3-옥사졸리딘-5-일)페닐]-6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드
Figure pct00187
실시예 158에서 얻어진 N-[4-(2-아미노-1-히드록시-2-옥소에틸)페닐]-6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드(18㎎)의 에탄올(10mL) 현탁액에, 탄산디에틸(13μL), 20% 나트륨에톡시드-에탄올 용액(55μL)을 첨가하고, 1.5시간 환류 가열했다. 탄산디에틸(13μL), 20% 나트륨에톡시드-에탄올 용액(55μL)을 추가하고, 1시간 환류 가열했다. 탄산디에틸(26μL)을 추가하고, 19시간 환류 가열했다. 탄산디에틸(52μL), 20% 나트륨에톡시드-에탄올 용액(110μL)을 추가하고, 6시간 환류 가열했다. 또한, 탄산디에틸(52μL), 20% 나트륨에톡시드-에탄올 용액(110μL)을 추가하고, 1시간 환류 가열했다. 반응액을 실온까지 방랭하고, 1M 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 염화암모늄 수용액을 사용하고, pH=6으로 했다. 아세트산에틸(100mL×3)로 추출하고, 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조 후, 감압 하 농축하여, 표제 화합물(5㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 411 [M+H]+, RT=0.923 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.85 (br d, J=4.5 ㎐, 3 H), 6.01 (s, 1 H), 6.55 (br d, J=4.5 ㎐, 1 H), 6.64 (br d, J=11.6 ㎐, 1 H), 7.06 (br d, J=8.7 ㎐, 1 H), 7.38 - 7.48 (m, 2 H), 7.76 - 7.86 (m, 2 H), 8.88 (s, 1 H), 11.86 (br s, 1 H), 12.24 (s, 1 H)
실시예 160 4-[(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조산
160-(1) tert-부틸 4-[(8-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조에이트
Figure pct00188
제조예 7-(2)에서 얻어진 3-[4-(tert-부톡시카르보닐)아닐리노]-3-옥소프로판산(961㎎)의 클로로포름(10mL) 용액에, DMF(26μL) 및 옥살릴 클로라이드(349μL)를 첨가하고, 실온에서 1시간 교반 후, 반응액을 감압 하 농축했다. 잔사에 클로로포름(10mL)을 첨가하고, 산 클로라이드 용액으로 했다. 2-아미노-3-메톡시벤즈알데히드(260㎎), 트리에틸아민(959μL)의 클로로포름(10mL) 용액에, 빙냉 하, 먼저 조제한 산 클로라이드 용액을 적하하고, 실온에서 15시간 교반했다. 반응액에 클로로포름을 첨가하고, 석출물을 용해후, ISOLUTE HM-N을 첨가하고, 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 헥산:아세트산에틸=80:20 내지 0:100)로 정제 후, 아세트산에틸-클로로포름-헥산으로 재결정하여, 표제 화합물(209㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 395 [M+H]+, RT=1.204 min (분석 조건 3)
160-(2) 4-[(8-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조산
Figure pct00189
실시예 160-(1)에서 얻어진 tert-부틸 4-[(8-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조에이트(100㎎)에 48% 브롬화수소산(3mL)을 첨가하고, 100℃에서 5시간 교반했다. 아세트산(2mL)을 첨가하고, 100℃에서 2시간 더 교반했다. 석출물을 여과취출하고, 물로 세정 후, 표제 화합물(58㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z : 337 [M-H]-, RT=0.859 min (분석 조건 3)
160-(3) 4-[(8-히드록시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조산
Figure pct00190
실시예 160-(2)에서 얻어진 4-[(8-메톡시-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조산(56㎎)의 클로로포름(6mL) 현탁액에, 빙냉 하, 삼브롬화붕소(1.0mL)를 적하하고, 60℃에서 4시간 교반했다. 반응액을 빙냉하고, 메탄올(10mL)을 적하하고, 감압 하 농축했다. 잔사에 2M 수산화나트륨 수용액(10mL) 및 물(10mL)을 첨가하고, 아세트산에틸(25mL×2)로 추출했다. 수층에 1M 염산 수용액을 첨가하고, pH=1로 한 후, 석출한 고체를 여과취출했다. 이 고체를 메탄올-클로로포름에 용해하고, 여과후, 여과액을 감압 하 농축하여, 표제 화합물(12㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI neg.) m/z : 323 [M-H]-, RT=0.754 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 7.11 - 7.19 (m, 2 H), 7.40 - 7.51 (m, 1 H), 7.84 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 7.97 (d, J=8.7 ㎐, 2 H), 8.94 (s, 1 H), 10.77 (br s, 1 H), 11.71 (br s, 1 H), 12.53 (s, 1 H), 12.69 (br s, 1 H)
실시예 160과 마찬가지 방법을 사용하여, 대응하는 원료로부터 실시예 161의 화합물을 얻었다.
[표 19]
Figure pct00191
실시예 163 4-([[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일]메틸]아미노)벤조산
163-(1) 메틸 4-([[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일]메틸]아미노)벤조에이트
Figure pct00192
제조예 11-(1)에서 얻어진 3-(클로로메틸)-6-플루오로-8-(메틸아미노)퀴놀린-2(1H)-온(27㎎)의 NMP(1mL) 용액에, 메틸 4-아미노벤조에이트(19㎎), 탄산칼륨(62㎎)을 첨가하고, 80℃에서 2시간 교반했다. 실온으로 방랭 후, 반응액을 클로로포름에서 희석하고, 물, 포화 염화암모늄 수용액, 포화 중조수, 염수(brine)에서 세정했다. 수층을 상 분리기에서 분리하고, 유기층을 감압 하 농축했다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(NH 실리카겔 카트리지, 클로로포름:메탄올=99: 1 내지 85:15)로 정제하여, 표제 화합물(16㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 356 [M+H]+, RT=0.941 min (분석 조건 3)
163-(2) 4-([[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일]메틸]아미노)벤조산
Figure pct00193
실시예 163-(1)에서 얻어진 메틸 4-([[6-플루오로-8-(메틸아미노)-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-일]메틸]아미노)벤조에이트(16㎎)의 THF(0.5mL) 용액에, 2M 수산화나트륨 수용액(0.5mL)을 첨가하고, 실온에서 19시간, 65℃에서 19시간 교반했다. 실온으로 방랭 후, THF를 감압 하 농축했다. 얻어진 수용액에 1M 염산 수용액을 첨가하여, pH4로 하였다. 석출한 고체를 여과취출하고, 물로 세정했다. 건조하여, 표제 화합물(6.2㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 342 [M+H]+, RT=0.791 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 2.81 (d, J=4.5 ㎐, 3 H), 4.21 (br d, J=5.4 ㎐, 2 H), 6.26 (br d, J=4.5 ㎐, 1 H), 6.44 (dd, J=12.0, 2.5 ㎐, 1 H), 6.59 (d, J=9.1 ㎐, 2 H), 6.67 (dd, J=9.1, 2.5 ㎐, 1 H), 6.91 (br t, J=5.4 ㎐, 1 H), 7.61 (s, 1 H), 7.66 (d, J=9.1 ㎐, 2 H), 11.11 (br s, 1 H), 12.00 (br s, 1 H)
실시예 165 3-[(8-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조산-트리플루오로아세트산염
165-(1) 3-[(8-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조산
Figure pct00194
8-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르복실산(301㎎)의 티오닐클로라이드(10mL) 현탁액을 환류하고, 1시간 교반했다. 실온으로 방랭 후, 반응액을 감압 하 농축했다. 잔사의 THF(4mL) 용액에, 빙냉 하, 메틸 3-아미노벤조에이트(233㎎)를 첨가하고, 그대로 1시간 교반했다. 반응액을 여과하고, 얻어진 고체를 메탄올에 현탁시켜서 실온에서 30분간 교반했다. 이 현탁액을 여과취출했다. 얻어진 고체의 THF(3mL) 현탁액에, 1M 수산화나트륨 수용액(7mL)을 첨가하고, 실온에서 3일간 교반했다. 반응액에, 1M 염산 수용액을 첨가하고, 석출한 고체를 여과취출했다. 물로 세정하여, 표제 화합물(75㎎)을 무색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 354 [M+H]+, RT=0.884 min (분석 조건 3)
165-(2) 3-[(8-아미노-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조산-트리플루오로아세트산염
Figure pct00195
실시예 165-(1)에서 얻어진, 3-[(8-니트로-2-옥소-1,2-디히드로퀴놀린-3-카르보닐)아미노]벤조산(70㎎)의 에탄올(5mL)-물(1mL) 현탁액에, 철분(56㎎), 염화암모늄(32㎎)을 첨가하고, 4시간 환류했다. 반응액에 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 반응액의 액성을 염기성으로 했다. 이 현탁액을 실온에서 30분간 교반하고, 셀라이트 여과를 행하였다. 여과액에, 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하고, pH4로 하고, 석출한 고체를 여과취출했다. 얻어진 고체를 분취 HPLC로 정제하여, 표제 화합물(1.8㎎)을 황색 고체로서 얻었다.
MS (ESI pos.) m/z : 324 [M+H]+, RT=0.748 min (분석 조건 3)
1H NMR (600 ㎒, DMSO-d6) δ ppm 5.78 (br s, 2 H), 6.98 (d, J=7.6 ㎐, 1 H), 7.10 (dd, J=8.3, 7.8 ㎐, 1 H), 7.22 (d, J=7.0 ㎐, 1 H), 7.51 (dd, J=7.6, 7.0 ㎐, 1 H), 7.70 (d, J=7.8 ㎐, 1 H), 7.95 (d, J=8.3 ㎐, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.87 (s, 1 H), 11.76 (br s, 1 H), 12.32 (s, 1 H), 13.05 (br s, 1 H)
본 발명 화합물의 작용은 이하의 약리 시험에 의해 확인되었다.
시험예 1-1 대장균 DNA 자이레이스 효소 저해 활성 평가 시험(방법 1)
대장균 DNA 자이레이스 효소 활성은, ATP 존재 하, DNA 자이레이스와 그의 기질인 이완(relaxed) pBR322(Inspiralis사)를 반응시키고, 반응 후의 슈퍼코일(supercoiled) pBR322/이완 pBR322의 비를 H19(Profoldin사)로 검출함으로써 측정했다.
구체적으로는, 1ng/μL의 이완 pBR322에 최종 농도 0.006U/μL의 대장균 DNA 자이레이스 효소(Inspiralis사)를 첨가하고, 실온에서 60분간 인큐베이트했다. 이 반응은, 0.5mmol/L-ATP, 0.005% 브리지35, 35mmol/L-아세트산암모늄, 8mmol/L-염화마그네슘, 4.6%-글리세롤 및 1mmol/L-디티오트레이톨을 포함하는 20mmol/L-트리스염산 완충액(pH8.0) 중에서 실시했다. 반응액에 H19를 첨가해서 반응을 종료 후, 슈퍼코일 pBR322/이완 pBR322의 비를 여기 파장/형광 파장=485㎚/535㎚로 검출했다. 여러가지 농도의 피검 화합물을 상기 반응 중에 공존시킴으로써 저해 곡선을 얻었다. 그 저해 곡선으로부터 반응 생성물의 양이 50% 억제될 때의 피검 화합물의 농도(IC50값)를 구하여, 대장균 DNA 자이레이스 효소 저해 활성의 지표로 했다. 그 시험 결과를 [표 20-1] 및 [표 20-2]에 나타낸다.
시험예 1-2 대장균 DNA 자이레이스 효소 저해 활성 평가 시험(방법 2)
대장균 DNA 자이레이스 효소 활성은, ATP 존재 하, DNA 자이레이스와 그의 기질인 이완 pBR322(Inspiralis사)를 반응시켜서, 반응 후의 슈퍼코일 pBR322/이완 pBR322의 비를 H19로 검출함으로써 측정했다.
구체적으로는, 1 ng/μL의 이완 pBR322에 최종 농도 0.135nmol/mL의 대장균 DNA 자이레이스 효소(pET15b 플라스미드에 gyrA 혹은 gyrB 유전자를 조합하고, 대장균 BL21(DE3)을 사용해서 발현시킨 뒤, Ni-NTA 칼럼을 사용해서 정제하고, 실온에서 복합체를 형성시켰다)를 첨가하고, 실온에서 60분간 인큐베이트 했다. 이 반응은, 0.5mmol/L-ATP, 0.005% 브리지35, 35mmol/L-아세트산암모늄, 8mmol/L-염화마그네슘, 4.6%-글리세롤 및 1mmol/L-디티오트레이톨을 포함하는 20mmol/L-트리스염산 완충액(pH8.0) 속에서 실시했다. 반응액에 H19를 첨가해서 반응을 종료 후, 슈퍼코일 pBR322/이완 pBR322의 비를 여기 파장/형광 파장=485㎚/535㎚로 검출했다. 여러가지 농도의 피검 화합물을 상기 반응 중에 공존시킴으로써 저해 곡선을 얻었다. 그 저해 곡선으로부터 반응 생성물의 양이 50% 억제될 때의 피검 화합물의 농도(IC50값)를 구하여, 대장균 DNA 자이레이스 효소 저해 활성의 지표로 했다. 그 시험 결과를 [표 20-1] 및 [표 20-2]에 나타낸다.
[표 20-1]
Figure pct00196
[표 20-2]
Figure pct00197
시험예 2 대장균 토포이소메라아제 IV 효소 저해 활성 평가 시험
대장균 토포이소메라아제 IV 효소 활성은, ATP 존재 하, 토포이소메라아제 IV와 그의 기질인 슈퍼코일 pBR322(Inspiralis사)를 반응시켜서, 반응 후의 슈퍼코일 pBR322/이완 pBR322의 비를 H19로 검출함으로써 측정했다.
구체적으로는, 2ng/μL의 슈퍼코일 pBR322에 최종 농도 0.0075U/μL의 대장균 토포이소메라아제 IV 효소(Inspiralis사)를 첨가하고, 실온에서 30분간 인큐베이트 했다. 이 반응은, 0.5mmol/L-ATP, 0.005% 브리지35, 35mmol/L-아세트산암모늄, 8mmol/L-염화마그네슘, 4.6%-글리세롤 및 1mmol/L-디티오트레이톨을 포함하는 20mmol/L-트리스염산 완충액(pH8.0) 중에서 실시했다. 반응액에 H19를 첨가해서 반응을 종료 후, 슈퍼코일 pBR322/이완 pBR322의 비를 여기 파장/형광 파장=485㎚/535㎚로 검출했다. 여러가지 농도의 피검 화합물을 상기 반응 중에 공존시킴으로써 저해 곡선을 얻었다. 그 저해 곡선으로부터 반응 생성물의 양이 50% 억제될 때의 피검 화합물의 농도(IC50값)를 구하여, 대장균 토포이소메라아제 IV 효소 저해 활성의 지표로 했다. 측정을 행한 화합물의 시험 결과를 [표 21]에 나타낸다.
[표 21]
Figure pct00198
시험예 3 항균 활성 평가 시험(대장균)
최소 발육 저지 농도(MIC) 측정은 CLSI(Clinical & Laboratory Standards Institute) 표준법에 준하여, 하기에 나타내는 미량 액체 희석법을 사용했다.
심장즙 한천 배지에서 하룻밤 배양한 피검 균체를 긁어내어, 맥팔랜드 0.5 상당에 현탁하고, 얻어진 현탁액을 10배로 희석해서 접종균액으로 했다. 접종균액 0.005mL를, 피검 화합물을 포함하는, 양이온 조정 뮬러-힌트 배지에 접종하여, 35℃에서 18시간 배양했다. 균의 발육이 육안적으로 인정되지 않는 최소의 약제 농도를 가지고 MIC로 했다. 대표적인 화합물의 시험 결과를 [표 22-1] 및 [표 22-2]에 나타낸다.
시험예 4 항균 활성 평가 시험(임균)
최소 발육 저지 농도(MIC) 측정은 Geers 등의 방법(Antimicrob. Agents. Chemother. (1989), 33, 233-234.)에 준하고, 하기에 나타내는 미량 액체 희석법을 사용했다.
구체적으로는, 프로테오스 펩톤 No.3, 15g, 염화나트륨, 5g, 인산수소이칼륨, 4g, 인산이수소칼륨, 1g, 전분(starch), solble, Bacto, 1g, 탄산수소나트륨, 0.15g, 글루코오스, 5g을 1L의 물에 용해 후, 수산화나트륨을 사용해서 pH7.4로 조정했다. 멸균 후, BD. Difco supplement C를 최종 농도 1%가 되도록 첨가하고, 임균성 브로쓰(Gonococcal Broth)를 제작했다.
초콜릿 II 한천 배지에서 하룻밤 배양한 피검 균체를 긁어내고, 맥팔랜드 0.5 상당에 현탁하고, 얻어진 현탁액을 5배로 희석해서 접종균액으로 했다. 접종균액 0.005mL를, 피검 화합물을 포함하는, 임균성 브로쓰에 접종하고, 35℃에서 24시간 배양했다. 균의 발육이 육안적으로 인정되지 않는 최소의 약제 농도를 가지고 MIC로 했다. 대표적인 화합물의 시험 결과를 [표 22-1] 및 [표 22-2]에 나타낸다.
[표 22-1]
Figure pct00199
[표 22-2]
Figure pct00200
본 발명은, DNA 자이레이스의 GyrB 및 토포이소메라아제 IV의 ParE를 저해함으로써, 그람양성 세균, 그람음성 세균 및 그들의 약제 내성균에 대하여 강한 항균 활성을 갖고, 항균제로서 유용한 신규 화합물을 제공한다. 이들은 의약품 등으로서 이용할 수 있다.

Claims (21)

  1. 식 [1]
    Figure pct00201

    {식 중,
    Z는 NH-R1, C1-4알킬기(해당 C1-4알킬기는, 아미노기 또는 히드록시기로 치환되어도 된다.) 또는 히드록시기를 나타내고,
    R1은 수소 원자 또는 C1-4알킬기를 나타내고,
    T, U, V 및 W는 모두가 C-R2 또는 어느 하나가 N이고 그 이외에는 C-R2를 나타내고,
    R2는 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6알킬기, C1-6알콕시기(해당 C1-6알킬기 및 해당 C1-6알콕시기는, -N(R21)(R22)로 치환되어도 된다.) 또는 아미노기[해당 아미노기는, C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 피페리딘-4-일기, 피롤리딘-3-일기, 아제티딘-3-일기, 1-아미노-시클로부탄-3-일기, 모르폴리닐기 또는 -N(R23)(R24)로 치환되어도 된다.), 1-아미노-시클로부탄-3-일기 또는 식 [2]에 기재된 치환기 중 어느 하나로 치환되어도 된다.]를 나타내고,
    Figure pct00202

    R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    L1은 -CONR3-, -COO-, -(CH2)nNR3- 또는 -NR3CO-를 나타내고,
    R3은 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    n은 1 내지 4의 정수를 나타내고,
    L2는 결합손, C1-6알킬렌기, 피페리딘디일기, 피롤리딘디일기 및 아제티딘디일기(해당 C1-6알킬렌기, 해당 피페리딘디일기, 해당 피롤리딘디일기 및 해당 아제티딘디일기는, 카르복시기 또는 옥소기로 치환되어도 된다.)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 기를 나타내고,
    A는 아릴기, 헤테로환기 또는 C3-8시클로알킬기(해당 아릴기, 해당 헤테로환기 및 해당 C3-8시클로알킬기는, 하기의 치환기군 Ra로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 4개의 치환기로 치환되어도 된다.)를 나타내고,
    치환기군 Ra는, C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 카르복시기, 히드록시기, C3-8시클로알킬기, 카르바모일기 및 -N(R11)(R12)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.), 카르복시기, 히드록시기, 헤테로환기, 아미디노기, -N(R13)(R14), -CON(R15)(R16), C1-6알콕시기(해당 C1-6알콕시기는, 아미노기, N-메틸피페라지닐기 및 모르폴리닐기로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐기(해당 C2-6알케닐기는, 히드록시기 또는 -N(R17)(R18)로 치환되어도 된다.), -COOR19, 3-아미노아제티디닐기, 피페라지닐기(해당 피페라지닐기는, 1개의 메틸기로 치환되어도 된다.), 4-아미노피페리디닐기 또는 식 [3]에 기재된 치환기 중 어느 하나를 나타내고,
    Figure pct00203

    R11 및 R12는, 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, C1-12알킬기, C3-8시클로알킬기, 히드록시에틸기, N-메틸피페리딘-4-일기, 카르복시메틸기, N,N-디메틸아미노프로필기 또는 아미노에틸기를 나타내거나, 또는
    R11 및 R12는 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 포화된 3원환 내지 7원환을 형성해도 되고, 여기서 해당 포화된 3원환 내지 7원환은, 환 내에 추가로 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 포함해도 되고, 또한 해당 포화된 3원환 내지 7원환은, 아미노기로 치환되어도 되고,
    R13 및 R14는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, C1-6알콕시카르보닐기, C3-8시클로알킬기, -CONHSO2Me, C1-6알킬기[해당 C1-6알킬기는, 아미노기, N-메틸피페라지닐기, 모르폴리닐기, -N(CH2CH2OH)2 및 헤테로환기(해당 헤테로환기는, 아미노기로 치환되어도 된다.)로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.]를 나타내고,
    R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 히드록시기, 1,3-디히드록시프로판-2-일기, 메탄술포닐기, N,N-디메틸술파모일기 및 C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 아미노기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 카르복시기, 히드록시기 및 식 [4]에 기재된 치환기로 이루어지는 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)를 나타내거나, 또는
    Figure pct00204

    R15 및 R16은 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 포화된 3원환 내지 7원환을 형성해도 되고, 여기서 해당 포화된 3원환 내지 7원환은, 환 내에 추가로 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자를 1개 이상 포함해도 되고,
    R17 및 R18은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타내고,
    R19는 C1-6알킬기를 나타내고,
    R20은 수소 원자 또는 C1-6알킬기를 나타낸다.}
    로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  2. 제1항에 있어서, Z가 NH-R1, C1-4알킬기 또는 히드록시기이고, R1이 C1-4알킬기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  3. 제2항에 있어서, Z가 NH-R1, 에틸기 또는 히드록시기이고, R1이 메틸기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  4. 제3항에 있어서, Z가 NH-R1이고, R1이 메틸기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, T, U, V 및 W가 C-R2인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  6. 제5항에 있어서, L1이 -CONR3-, -COO- 또는 -(CH2)nNR3-인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  7. 제6항에 있어서, L1이 -CONR3-인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  8. 제7항에 있어서, R3이 수소 원자인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  9. 제8항에 있어서, L2가 결합손, 메틸렌기 또는 에틸렌기, 피페리딘디일기, 피롤리딘디일기, 아제티딘디일기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 결합손 또는 기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  10. 제9항에 있어서, L2가 결합손 또는 에틸렌기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  11. 제10항에 있어서, L2가 결합손인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, T, U, V 및 W가 C-R2이고, 각 R2가 독립적으로, 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기, C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, -N(R21)(R22)로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시기 또는 아미노기[해당 아미노기는, C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 피페리딘-4-일기, 피롤리딘-3-일기, 아제티딘-3-일기, 1-아미노-시클로부탄-3-일기, 모르폴리노기 또는 -N(R23)(R24)로 치환되어도 된다.), 1-아미노-시클로부탄-3-일기 또는 식 [2]에 기재된 치환기 중 어느 하나로 치환되어도 된다.]이고,
    Figure pct00205

    R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 C1-6알킬기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  13. 제12항에 있어서, 각 R2가 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자, 히드록시기, 에틸기, n-프로필기(해당 에틸기 및 해당 n-프로필기는, -N(R21)(R22)로 치환되어도 된다.), C1-6알콕시기, 아미노기[해당 아미노기는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기(해당 메틸기, 해당 에틸기 및 해당 n-프로필기는, 피페리딘-4-일기, 피롤리딘-3-일기, 아제티딘-3-일기, 1-아미노-시클로부탄-3-일기, 모르폴리노기 및 -N(R23)(R24)로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.), 1-아미노-시클로부탄-3-일기 또는 식 [2]에 기재된 치환기 중 어느 하나로 치환되어도 된다.]이고,
    Figure pct00206

    R21, R22, R23 및 R24는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 메틸기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  14. 제13항에 있어서, 각 R2가 독립적으로, 수소 원자, 불소 원자 또는 히드록시기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  15. 제13항에 있어서, U가 C-F 또는 C-H이고, T 및 V가 C-H이고, W가 C-R2인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, A가 아릴기 또는 헤테로환기(해당 아릴기 및 해당 헤테로환기는, 치환기군 Ra로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1 내지 4개의 치환기로 치환되어도 된다.)인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  17. 제16항에 있어서, A가 아릴기 또는 헤테로환기(해당 아릴기 및 해당 헤테로환기는, 치환기군 Rb로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)이고,
    Rb는 C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 카르복시기, 히드록시기, 카르바모일기 및 -N(R11)(R12)로 이루어지는 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.), 카르복시기, 히드록시기, 헤테로환기, 아미디노기, -N(R13)(R14), -CON(R15)(R16), C1-6알콕시기(해당 C1-6알콕시기는, 아미노기, N-메틸피페라지닐기 또는 모르폴리노기로 치환되어도 된다.), C2-6알케닐기(해당 C2-6알케닐기는, 히드록시기 또는 -N(R17)(R18)로 치환되어도 된다.), 3-아미노아제티디노기, 피페라지닐기(해당 피페라지닐기는, 1개의 메틸기로 치환되어도 된다.), 4-아미노피페리디노기 또는 식 [3]에 기재된 치환기 중 어느 하나이고,
    Figure pct00207

    R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 메틸기, n-펜틸기, n-옥틸기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 히드록시에틸기, N-메틸피페리딘-4-일기, 카르복시메틸기, N,N-디메틸아미노프로필기 및 아미노에틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자 또는 기이거나, 또는
    R11 및 R12가 결합하는 질소 원자와 하나가 되어, 형성하는 포화된 3원환 내지 7원환은, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 또는 모르폴리노기이고,
    R13 및 R14는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, t-부톡시카르보닐기, 시클로헥실기, -CONHSO2Me, 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기(해당 메틸기, 해당 에틸기 및 해당 n-프로필기는, 아미노기, N-메틸피페라지노기, 모르폴리닐기, -N(CH2CH2OH)2 및 헤테로환기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)이고,
    R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 히드록시기, 1,3-디히드록시프로판-2-일기, 메탄술포닐기, N,N-디메틸술파모일기 및 C1-6알킬기(해당 C1-6알킬기는, 아미노기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기, 카르복시기, 히드록시기 및 식 [4]에 기재된 치환기로 이루어지는 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)이거나, 또는
    Figure pct00208

    R15 및 R16이 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 포화된 3원환 내지 7원환은, 모르폴리닐기이고,
    R17 및 R18은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자 또는 메틸기이고,
    R20은 수소 원자 또는 메틸기인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  18. 제17항에 있어서, A가 페닐기 또는 헤테로환기(해당 페닐기 및 해당 헤테로환기는, 하기의 치환기군 Rc로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)이고,
    Rc는 메틸기(해당 메틸기는, 카르복시기, 히드록시기, 카르바모일기 및 -N(R11)(R12)로 이루어지는 군으로부터 동일하거나 또는 상이하게 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.), 카르복시기 및 헤테로환기 및 -CON(R15)(R16)이고,
    R11 및 R12는 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 메틸기, n-펜틸기, n-옥틸기, 시클로프로필기, 시클로헥실기, 히드록시에틸기, N-메틸피페리딘-4-일기, 카르복시메틸기, N,N-디메틸아미노프로필기 및 아미노에틸기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 원자 또는 기이거나, 또는
    R11 및 R12가 결합하는 질소 원자와 하나가 되어 형성하는 포화된 3원환 내지 7원환은, 아제티디닐기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 또는 모르폴리노기이고,
    R15 및 R16은 동일하거나 또는 상이하며 수소 원자, 메탄술포닐기, N,N-디메틸술파모일기, 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기(해당 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기는, 아미노기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기 및 히드록시기로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1개 내지 2개의 치환기로 치환되어도 된다.)인, 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
  20. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 GyrB/ParE 저해제.
  21. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 항균제.
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