CN110446699A - 2（1h）-喹啉酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

提供基于DNA促旋酶的GyrB和拓扑异构酶IV的ParE抑制作用而显示抗菌活性的有用的新的化合物。提供式[1]所示的2（1H）‑喹啉酮衍生物或其可药用的盐。

Description

2（1H）-喹啉酮衍生物
技术领域
本发明涉及对于DNA促旋酶的GyrB亚基和拓扑异构酶IV的ParE亚基具有抑制活性的新的2（1H）-喹啉酮衍生物或其盐、以及含有它们作为有效成分的抗菌药物。
背景技术
自从20世纪40年代出售青霉素以来，已经开发了许多种类的抗菌药物。 抗菌药物对感染病的治疗作出了重大贡献，但产生了出现耐药菌这样的新的问题。特别地，耐碳青霉烯类肠杆菌（CRE）、多重耐药绿脓假单胞菌（MDRP）、多重耐药不动杆菌（MDRA）等对除β-内酰胺类药物以外，还对许多抗菌药物（包括喹诺酮类药物）显示有抗药性，从而在临床上成为很大的问题。 因此，在临床上强烈需求开发新的抗菌药物，其中，具有新机制的抗菌药物的开发意义深远。
作为II型拓扑异构酶的DNA促旋酶通过将双链DNA同时切断/重组，而使DNA的高级（立体）结构变化，在DNA的复制/转录/重组/修复等中发挥重要的作用。该酶是由作为gyrA基因产物的亚基A（GyrA）2分子和作为gyrB 基因产物的亚基B（GyrB）2分子形成的全酶，亚基A担负DNA链的切断/重组作用，亚基B担负由ATP酶活性引起的能量转换。
细菌中存在另一种作为II型拓扑异构酶的拓扑异构酶IV，与在DNA的复制中形成的、相互连接的闭链环状染色体的分离相关。该酶由作为parC基因产物的亚基C（ParC）2分子和作为parE基因产物的亚基E（ParE）2分子形成，ParC与GyrA、ParE与GyrB分别具有高的同源性。
由于II型拓扑异构酶普遍存在于细菌中，因此通过创造出同时抑制存在于各种细菌中的两种II型拓扑异构酶的双重抑制剂（dual inhibitor），可以期待抑制耐药菌的出现频率。
喹诺酮药物是广泛用于治疗细菌感染症的药物，其抑制细菌的DNA促旋酶和拓扑异构酶IV。作为喹诺酮药物的例子，可以列举作为初期化合物的萘啶酮酸以及噁喹酸、和更强效的氟喹诺酮(例如，诺氟沙星、环丙沙星、和左氧氟沙星等)。这些化合物通过与GyrA结合、将切断的复合物稳定化，而抑制DNA促旋酶的功能，导致细胞死亡。作为喹诺酮药物的问题点，除了幼弱动物的关节障碍以外，还有对于具有氟的氟喹诺酮而言所特有的光过敏症（非专利文献1）。另外，大量出现由于在DNA促旋酶和拓扑异构酶IV的喹诺酮耐药决定区（quinolone- resistance-determining-region：QRDR）产生氨基酸变异等导致的对于喹诺酮药物的耐药菌（非专利文献2）。因此，人们期望开发具有与喹诺酮药物不同的作用点的抗菌药物。
作为与GyrB结合的抑制剂的例子，可以列举香豆素、新生霉素和香豆霉素A1等。这些物质抑制DNA促旋酶，但由于对于革兰氏阴性菌的效果不足、或者对于真核生物的毒性高等，在临床上几乎不使用（非专利文献3）。
另外，作为其他抑制剂，分别已知专利文献1～48等和非专利文献4～11等，但本发明的化合物具有GyrB/ParE抑制作用是未知的。
进一步地，根据专利文献49～53等，公知与本发明化合物具有相似结构的2（1H）-喹啉酮衍生物，但对于这些化合物，没有报道具有GyrB/ParE抑制作用。
现有技术文献
专利文献
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专利文献2 : 国际公开WO01/052846号小册子
专利文献3 : 国际公开WO02/060879号小册子
专利文献4 : 国际公开WO03/105846号小册子
专利文献5 : 国际公开WO2005/012292号小册子
专利文献6 : 国际公开WO2005/026149号小册子
专利文献7 : 国际公开WO2005/026162号小册子
专利文献8 : 国际公开WO2005/089763号小册子
专利文献9 : 国际公开WO2006/022773号小册子
专利文献10 : 国际公开WO2006/038116号小册子
专利文献11 : 国际公开WO2006/092599号小册子
专利文献12 : 国际公开WO2006/092608号小册子
专利文献13 : 国际公开WO2006/087543号小册子
专利文献14 : 国际公开WO2007/056330号小册子
专利文献15 : 国际公开WO2007/071965号小册子
专利文献16 : 国际公开WO2007/148093号小册子
专利文献17 : 国际公开WO2008/020222号小册子
专利文献18 : 国际公开WO2008/020227号小册子
专利文献19 : 国际公开WO2008/020229号小册子
专利文献20 : 国际公开WO2008/068470号小册子
专利文献21 : 国际公开WO2008/152418号小册子
专利文献22 : 国际公开WO2009/061875号小册子
专利文献23 : 国际公开WO2009/027732号小册子
专利文献24 : 国际公开WO2009/027733号小册子
专利文献25 : 国际公开WO2009/106885号小册子
专利文献26 : 国际公开WO2009/147431号小册子
专利文献27 : 国际公开WO2009/147433号小册子
专利文献28 : 国际公开WO2009/147440号小册子
专利文献29 : 国际公开WO2009/074810号小册子
专利文献30 : 国际公开WO2009/074812号小册子
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非专利文献
非专利文献1 : Clin. Infect. Dis. （1999），28，352-364.
非专利文献2 : J.Infect. Chemother. （2005），53，349-356.
非专利文献3 : Trends Microbiol. （1997），5，102-109.
非专利文献4 : ACS Infect. Dis. （2015），1，4-41.
非专利文献5 : Pharmacol. Ther. （1993），60，367-380.
非专利文献6 : J.Med.Chem.（2001），44，619-626.
非专利文献7 : Bioorg.Med.Chem.Lett.（2000），10，821-826.
非专利文献8 : Bioorg.Med.Chem.Lett.（2007），17，4708-4714.
非专利文献9 : Bioorg.Med.Chem.Lett.（2004），14，2857-2862.
非专利文献10 : Bioorg.Med.Chem.Lett.（2004），14，2863-2866.
非专利文献11 : Bioorg.Med.Chem.Lett.（2009），19，5302-5306。
发明内容
发明欲解决的课题
本发明的课题在于提供一种用作药物的新的化合物，其通过抑制DNA促旋酶的GyrB和拓扑异构酶IV的ParE，而对于革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和它们的耐药菌显示强的抗菌活性。
用于解决课题的方案
本发明人们为了发现具有DNA促旋酶的GyrB和拓扑异构酶IV的ParE抑制作用的化合物而进行了努力研究，结果发现下述通式［1］所示的化合物或其可药用的盐实现了该目的，从而完成了本发明。以下对本发明进行说明。
本发明是
（1）式［1］所示的化合物或其可药用的盐，
[化学式1]
｛式中，
Z表示NH-R1、C1-4烷基（该C1-4烷基可被氨基或羟基取代）或羟基，
R1表示氢原子或C1-4烷基，
T、U、V和W全部表示C-R2，或者任意一个表示N且除其以外表示C-R2，
各R2独立地表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基（该C1-6烷基和该C1-6烷氧基可被-N（R21）（R22）取代）或氨基［该氨基可被C1-6烷基（该C1-6烷基可被哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1-氨基-环丁烷-3-基、吗啉基或-N（R23）（R24）取代）、1-氨基-环丁烷-3-基或式［2］所记载的取代基的任一者取代］，
[化学式2]
R21、R22、R23和R24相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，
L1表示-CONR3-、-COO-、-(CH2)nNR3-或-NR3CO-，
R3表示氢原子或C1-6烷基，
n表示1～4的整数，
L2表示选自连接键、C1-6亚烷基、哌啶二基、吡咯烷二基和氮杂环丁烷二基（该C1-6亚烷基、该哌啶二基、该吡咯烷二基和该氮杂环丁烷二基可被羧基或氧代基取代）中的基团，
A表示芳基、杂环基或C3-8环烷基（该芳基、该杂环基和该C3-8环烷基可被选自下述取代基组Ra中的相同或不同的1个～4个取代基取代），
取代基组Ra表示C1-6烷基（该C1-6烷基可被选自羧基、羟基、C3-8环烷基、氨基甲酰基和-N（R11）（R12）中的1个～2个取代基取代）、羧基、羟基、杂环基、脒基、-N（R13）（R14）、-CON（R15）（R16）、C1-6烷氧基（该C1-6烷氧基可被选自氨基、N-甲基哌嗪基和吗啉基中的1个～2个取代基取代）、C2-6烯基（该C2-6烯基可被羟基或-N（R17）（R18）取代）、-COOR19、3-氨基氮杂环丁烷基、哌嗪基（该哌嗪基可被1个甲基取代）、4-氨基哌啶基或式［3］所记载的取代基的任一基团，
[化学式3]
R11和R12相同或不同，表示氢原子、C1-12烷基、C3-8环烷基、羟基乙基、N-甲基哌啶-4-基、羧甲基、N,N-二甲基氨基丙基或氨基乙基，或者
R11和R12可以与结合的氮原子一起形成饱和的3元环～7元环，其中，该饱和的3元环～7元环可以在环内进一步含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子，另外，该饱和的3元环～7元环可被氨基取代，
R13和R14相同或不同，表示氢原子、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基、-CONHSO2Me、C1-6烷基［该C1-6烷基可被选自氨基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、-N（CH2CH2OH）2和杂环基（该杂环基可被氨基取代）中的1个～2个取代基取代］，
R15和R16相同或不同，表示氢原子、羟基、1,3-二羟基丙烷-2-基、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基和C1-6烷基（该C1-6烷基可被选自氨基、吗啉基、哌啶基、羧基、羟基和式［4］所记载的取代基中的相同或不同的1个～2个取代基取代），或者
[化学式4]
R15和R16可以与结合的氮原子一起形成饱和的3元环～7元环，其中，该饱和的3元环～7元环可以在环内进一步含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子，
R17和R18相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，
R19表示C1-6烷基，
R20表示氢原子或C1-6烷基｝；
（2）根据（1）所述的化合物或其可药用的盐，其中，Z为NH-R1、C1-4烷基或羟基，R1为C1-4烷基；
（3）根据（2）所述的化合物或其可药用的盐，其中，Z为NH-R1、乙基或羟基，R1为甲基；
（4）根据（3）所述的化合物或其可药用的盐，其中，Z为NH-R1，R1为甲基；
（5）根据（4）所述的化合物或其可药用的盐，其中，T、U、V和W为C-R2；
（6）根据（5）所述的化合物或其可药用的盐，其中，L1为-CONR3-、-COO-或-(CH2)nNR3-；
（7）根据（6）所述的化合物或其可药用的盐，其中，L1为-CONR3-；
（8）根据（7）所述的化合物或其可药用的盐，其中，R3为氢原子；
（9）根据（8）所述的化合物或其可药用的盐，其中，L2为选自连接键、亚甲基或亚乙基、哌啶二基、吡咯烷二基、氮杂环丁烷二基中的连接键或基团；
（10）根据（9）所述的化合物或其可药用的盐，其中，L2为连接键或亚乙基；
（11）根据（10）所述的化合物或其可药用的盐，其中，L2为连接键；
（12）根据（1）～（11）中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，T、U、V和W为C-R2，各R2独立地为氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基（该C1-6烷基可被-N（R21）（R22）取代）、C1-6烷氧基或氨基［该氨基可被C1-6烷基（该C1-6烷基可被哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1-氨基-环丁烷-3-基、吗啉代基或-N（R23）（R24）取代）、1-氨基-环丁烷-3-基或式［2］所记载的取代基的任一者取代］，
[化学式5]
R21、R22、R23和R24相同或不同，为氢原子或C1-6烷基；
（13）根据（12）所述的化合物或其可药用的盐，其中，R2为氢原子、氟原子、羟基、乙基、正丙基（该乙基和该正丙基可被-N（R21）（R22）取代）、C1-6烷氧基、氨基［该氨基可被甲基、乙基、正丙基（该甲基、该乙基和该正丙基可被选自哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1-氨基-环丁烷-3-基、吗啉代基和-N（R23）（R24）中的1个～2个取代基取代）、1-氨基-环丁烷-3-基或式［2］所记载的取代基的任一者取代］，
[化学式6]
R21、R22、R23和R24相同或不同，为氢原子或甲基；
（14）根据（13）所述的化合物或其可药用的盐，其中，各R2独立地为氢原子、氟原子或羟基；
（15）根据（13）所述的化合物或其可药用的盐，其中，U为C-F或C-H，T和V为C-H，W为C-R2；
（16）根据（1）～（15）中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，A为芳基或杂环基（该芳基和该杂环基可被选自取代基组Ra中的相同或不同的1～4个取代基取代）；
（17）根据（16）所述的化合物或其可药用的盐，其中，A为芳基或杂环基（该芳基和该杂环基可被选自取代基组Rb中的相同或不同的1个～2个取代基取代），
Rb为C1-6烷基（该C1-6烷基可被选自羧基、羟基、氨基甲酰基和-N（R11）（R12）中的相同或不同的1个～2个取代基取代）、羧基、羟基、杂环基、脒基、-N（R13）（R14）、-CON（R15）（R16）、C1-6烷氧基（该C1-6烷氧基可被氨基、N-甲基哌嗪基或吗啉代基取代）、C2-6烯基（该C2-6烯基可被羟基或-N（R17）（R18）取代）、3-氨基氮杂环丁酮基（アゼチジノ基）、哌嗪基（该哌嗪基可被1个甲基取代）、4-氨基哌啶子基或式［3］所记载的取代基的任一者，
[化学式7]
R11和R12相同或不同， 为选自氢原子、甲基、正戊基、正辛基、环丙基、环己基、羟基乙基、N-甲基哌啶-4-基、羧甲基、N,N-二甲基氨基丙基和氨基乙基中的原子或基团，或者
R11和R12与结合的氮原子一起形成的饱和的3元环～7元环为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基，
R13和R14相同或不同，为氢原子、叔丁氧基羰基、环己基、-CONHSO2Me、甲基、乙基或正丙基（该甲基、该乙基和该正丙基可被选自氨基、N-甲基哌嗪子基、吗啉基、-N（CH2CH2OH）2和杂环基中的1个～2个取代基取代），
R15和R16相同或不同，为氢原子、羟基、1,3-二羟基丙烷-2-基、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基和C1-6烷基（该C1-6烷基可被选自氨基、吗啉基、哌啶基、羧基、羟基和式［4］所记载的取代基中的相同或不同的1个～2个取代基取代），或者
[化学式8]
R15和R16与结合的氮原子一起形成的饱和的3元环～7元环为吗啉基，
R17和R18相同或不同，为氢原子或甲基，
R20为氢原子或甲基；
（18）根据（17）所述的化合物或其可药用的盐，其中，A为苯基或杂环基（该苯基和该杂环基可被选自下述取代基组Rc中的相同或不同的1个～2个取代基取代），
Rc为甲基（该甲基可被选自羧基、羟基、氨基甲酰基和-N（R11）（R12）中的相同或不同的1个～2个取代基取代）、羧基和杂环基和-CON（R15）（R16），
R11和R12相同或不同， 为选自氢原子、甲基、正戊基、正辛基、环丙基、环己基、羟基乙基、N-甲基哌啶-4-基、羧甲基、N,N-二甲基氨基丙基和氨基乙基中的原子或基团，或者
R11和R12与结合的氮原子一起形成的饱和的3元环～7元环为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基，
R15和R16相同或不同，为氢原子、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、甲基、乙基或正丙基（该甲基、乙基或正丙基可被选自氨基、吗啉基、哌啶基和羟基中的1个～2个取代基取代）；
（19）药物组合物，其中，含有（1）～（18）的化合物或其可药用的盐；
（20）GyrB/ParE抑制剂，其中，含有（1）～（18）的化合物或其可药用的盐；
（21）抗菌剂，其中，含有（1）～（18）的化合物或其可药用的盐。
发明的效果
本发明的化合物和其可药用的盐由于具有强的GyrB/ParE抑制作用，因此可用作以革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌作为原因菌的抗菌剂。
具体实施方式
以下进一步详细地说明本发明。
首先，对于本说明书中使用的词句进行说明。
在本发明中，“n-”是指正，“i-”是指异，“s-”和“sec-”是指仲（secondary），“t-”和“tert-”是指叔（tertiary），“c-”是指环（cyclo），“o-”是指邻（ortho），“m-”是指间（meta），“p-”是指对（para）。
“卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
“C1-4烷基”是指直链状或支链状的碳原子数为1至4个的烷基，可以列举例如甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、叔丁基和仲丁基。
“C1-6烷基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～6个的烷基，例如除了前述“C1-4烷基”的具体例，而且还可以列举正戊基、正己基、异戊基、新戊基、叔戊基和1,2-二甲基丙基。
“C1-12烷基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～12个的烷基，例如除了前述“C1-6烷基”的具体例，而且还可以列举1-乙基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基和正十二烷基等。
“C1-6亚烷基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～6个的亚烷基，可以列举例如-CH2-、-（CH2）2-、-（CH2）3-、-CH2-CH（CH3）-、-C（CH3）2-、-（CH2）4-、-（CH2）2-CH（CH3）-、-CH2-CH（CH3）-CH2-、-CH（CH3）-（CH2）2-、-（CH2）5-、-（CH2）3-CH（CH3）-、-（CH2）2-CH（C2H5）-、-（CH2）6-、-（CH2）3-CH（CH3）-CH2-和-CH2-CH（CH3）-（CH2）3-。
“C3-8环烷基”是指碳原子数为3～8个的环烷基，可以列举例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“C2-6烯基”是指在前述“C1-6烷基”的任意位置上具有1个以上的双键的直链状或支链状的碳原子数为2～6个的烯基，可以列举例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-丁烯基、1,3-丁二烯基、2-戊烯基、3-戊烯基和2-己烯基。
“C1-6烷氧基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～6个的烷氧基，可以列举例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、异丙氧基、1-丁氧基、1-甲基-1-丙氧基、叔丁氧基和1-戊基氧基。
“C1-6烷氧基羰基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～6个的烷氧基羰基，可以列举例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
“氧代基”表示氧原子经由双键取代的取代基（＝O）。因此，氧代在碳原子上取代时，与该碳原子一起形成羰基，1个氧代在1个硫原子上取代时，与该硫原子一起形成亚硫酰基，2个氧代在1个硫原子上取代时，与该硫原子一起形成磺酰基。
“芳基”是指由碳原子数为6～18个的碳原子构成的单环至四环式的芳香族碳环基团，可以列举例如苯基、萘基、蒽基、菲基、并四苯基和芘基等。
“杂环基”是指含有任意选自氮原子、氧原子和硫原子中的1～5个原子作为成环原子的“单环式杂环基”、“稠环式杂环基”或“螺环式杂环基”。在杂原子为硫原子时，二氧化物形式也包含在本发明中。
“单环式杂环基”是指在前述“杂环基”中，由环内原子数为3～8个的原子构成的单环式的杂环基，包括“单环式饱和杂环基”、“单环式芳香族杂环基”和“部分饱和的单环式芳香族杂环基”。
“稠环式杂环基”是指在前述“杂环基”中，由环内原子数为6～14个的原子构成的稠环式的杂环基，包括“稠环式饱和杂环基”、“稠环式芳香族杂环基”和“具有部分饱和的单环的稠环式杂环基”。
“螺环式杂环基”是指在前述“杂环基”中，环内的原子数总计为6～14个而构成、2个环共有一个螺碳原子而形成的杂环基，其可以被1～3个氧代基取代。可以列举例如2-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚基、1-氧杂-6-氮杂螺［3.3］庚基、6-氧杂-1-氮杂螺［3.3］庚基、1-氧代-2，8-二氮杂螺［4.5］癸基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺［4.5］癸基、2-氮杂螺［3.3］庚基、7-氧杂-2-氮杂螺［3.5］壬基、5，8-氧杂-2-氮杂螺［3.4］辛基、1,4-二氧杂-8-氮杂螺［4.5］癸基和1-氧杂螺［4.5］癸基等。
“单环式饱和杂环基”是指仅由饱和键构成环的单环式杂环基，其可被1～2个氧代基取代。可以列举例如吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、2-氧代吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、3-氧代哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基（环上的硫原子可被氧化）、高哌嗪基、高吗啉基（氧杂氮杂环庚烷基）、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、2-氧代-1,3-噁唑烷-3-基、异噁唑烷基、2,4-二氧代-1,3-噁唑烷-5-基、2,3-二氧代哌嗪基、氧杂环丁烷-2-基、氧杂环丁烷-3-基、1,3-二氧戊环基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢-2H-噻喃基、二硫杂环戊烷基和四氢噻吩基等。
作为“单环式芳香族杂环基”，可以列举例如吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、噁二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和四唑基等。
“部分饱和的单环式芳香族杂环基”是指构成环的键的一部分被饱和了的单环式芳香族杂环基，其也包含被1或2个氧代基取代了的基团。可以列举例如2-吡啶酮基、4-吡啶酮基、5-氧代-4，5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基、2,4-二氧代-1,3-噁唑烷-5-基、4，5-二氢-1H-咪唑基、1,2,3,6-四氢吡啶基、4H-1,3-噁嗪基和5,6-二氢-4H-1,3-噁嗪基等。
“稠环式饱和杂环基”是指仅由饱和键构成环的稠环式杂环基，其可以被1～3个氧代基取代。可以列举例如八氢-1H-异吲哚基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、六氢-2H-［1,4］二噁英并［2,3-c］吡咯基和3-氮杂双环［3.1.0］己-3-基等。
作为“稠环式芳香族杂环基”，可以列举例如喹啉基、异喹啉基、萘啶基（例如，1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基）、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基（例如，苯并［c］异噁唑基、苯并［d］异噁唑基）、1H-吲唑基、2H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基（例如，苯并［1,2,5］噁二唑基、苯并［1,2,3］噁二唑基、苯并［2,1,3］噁二唑基）、苯并噻唑基、苯并噻二唑基（例如，［1,2,5］噻二唑基、苯并［1,2,3］噻二唑基）、吲嗪基、苯并呋咱基、噻吩并吡啶基（例如，噻吩并［2,3-b］吡啶基、［3,2-b］吡啶基）、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基（例如，咪唑并［1,5-a］吡啶基、咪唑并［1,2-a］吡啶基、3H-咪唑并［4,5-b］吡啶基）、咪唑并嘧啶基（例如，咪唑并［1,2-a］嘧啶基、咪唑并［1,2-c］嘧啶基）、咪唑并吡嗪基（例如，咪唑并［1,5-a］吡嗪基、咪唑并［1,2-a］吡嗪基）、吡唑并嘧啶基（例如，吡唑并［1,5-a］嘧啶基、吡唑并［1,5-c］嘧啶基）、三唑并嘧啶基（例如，［1,2,3］三唑并［1,5-a］嘧啶基、［1,2,3］三唑并［1,5-c］嘧啶基、［1,2,4］三唑并［1,5-a］嘧啶基、［1,2,4］三唑并［1,5-c］嘧啶基）、噻吩并噻吩基（例如，噻吩并［2,3-b］噻吩基、噻吩并［3,2-b］噻吩基）和咪唑并噻唑基（例如，咪唑并［2,1-b］噻唑基、咪唑并［5,1-b］噻唑基）等。
“具有部分饱和的单环的稠环式杂环基”是指具有构成环的键的一部分被饱和了的单环的稠环式芳香族杂环基，其可以被1～3个氧代基取代。可以列举例如1,3-二氢苯并咪唑-2-酮基、2-苯并噁唑酮基、八氢异吲哚基、2H-吡啶并［3,2-b］-1,4-噁嗪-3（4H）-酮-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-吡啶并［3,2-b］［1,4］噁嗪-6-基、［1,3］间二氧杂环戊烯并［4,5-b］吡啶基、2,3-二氢苯并［b］噻吩基、2,3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基、1,3-二氢-2-苯并呋喃-5-基、2,3-二氢-1H-吲哚-5-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-2-基、2,3-二氢-1,4-苯并二噁英-6-基、3-氧代-3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基、1,4-苯并二噁烷基、2H-苯并［b］［1,4］噁嗪-3（4H）-酮-基、3,4-二氢-2H-苯并［b］［1,4］二氧庚英基、二氢吲哚基、2H-异二氢吲哚基、色满基、色酮基、异色满基和1,2,3,4-四氢异喹啉基等。
“可以与结合的氮原子一起形成饱和的3元环～7元环，其中，该饱和的3元环～7元环可以在环内进一步含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子”可以列举例如吖丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和1,2,3,6-四氢吡啶基等。
“可以与结合的氮原子一起形成饱和的3元环～7元环，其中，该饱和的3元环～7元环可以在环内进一步含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子，另外，该饱和的3元环～7元环可被氨基取代”可以列举例如前述“可以与结合的氮原子一起形成饱和的3元环～7元环，其中，该饱和的3元环～7元环可以在环内进一步含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子”的具体例，除此以外还可以列举 2-氨基吖丙啶基、3-氨基氮杂环丁烷基、2-氨基吡咯烷基、3-氨基吡咯烷基、2-氨基哌啶基、3-氨基哌啶基、4-氨基哌啶基、2-氨基氮杂环庚烷基、3-氨基氮杂环庚烷基和4-氨基氮杂环庚烷基等。
“离去基团”可以举出例如卤素原子、甲基磺酰氧基、三氟甲基磺酰氧基和对甲苯磺酰氧基等。
“抗菌剂”是指具有作用于革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌这样的细菌、抑制其繁殖或灭菌的能力的物质。也可以是抑制菌的繁殖、或者杀死一部分的菌而使其数量减少这样的物质。作为革兰氏阳性细菌，可以列举例如葡萄球菌属（金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌等）、链球菌属（酿脓链球菌、B组链球菌、肺炎链球菌等）、肠球菌属（粪肠球菌，屎肠球菌等）。作为革兰氏阴性菌，可以列举例如假单胞菌属（绿脓假单胞菌等）、大肠杆菌属（大肠杆菌等）、克雷伯氏菌属（肺炎克雷伯氏菌，产酸克雷伯氏菌等）、嗜血菌属（流感嗜血菌，副流感嗜血菌等）、博德特氏菌属（百日咳菌、支气管炎博德特氏菌等）、沙雷氏菌属（粘质沙雷氏菌等）、变形杆菌属（奇异变形菌等）、肠杆菌属（阴沟肠杆菌等）、弯曲杆菌属（空肠弯曲杆菌等）、柠檬酸杆菌属、弧菌属（副溶血弧菌，霍乱弧菌等）、摩根氏菌属（摩氏摩根氏菌等）、沙门氏菌（伤寒沙门氏菌，副伤寒沙门氏菌等）、志贺氏菌属（痢疾志贺氏菌等）、不动杆菌属（鲍氏不动杆菌，乙酸钙不动杆菌等）、军团菌属（嗜肺军团菌等）、拟杆菌属（脆弱拟杆菌等）、奈瑟氏球菌属（淋病奈瑟氏球菌，脑膜炎奈瑟氏球菌等）、莫拉氏菌属（粘膜炎莫拉氏菌等）、衣原体属（沙眼衣原体，鹦鹉热衣原体等）、梭菌属（艰难梭菌，破伤风梭菌等）和螺杆菌属（幽门螺杆菌等）。
本发明化合物的优选方式如以下所述。
优选的Z为NH-R1或乙基，其中R1为甲基。更优选的Z为NH-R1，其中R1为甲基。
优选的T、U、V、W为C-R2，其中R2为氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基（该C1-6烷基可被-N（R21）（R22）取代）、C1-6烷氧基、氨基[该氨基可被C1-6烷基（该C1-6烷基可被哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1-氨基-环丁烷-3-基、吗啉代基、-N（R23）（R24）取代）、1-氨基-环丁烷-3-基、式［2］所记载的取代基取代]，
[化学式9]
R21、R22、R23和R24相同或不同，为氢原子、C1-6烷基。
更优选的T、U、V、W为C-R2，其中R2为氢原子、氟原子、羟基、乙基或正丙基（该乙基或正丙基可被-N（R21）（R22）取代）、C1-6烷氧基、氨基[该氨基可被甲基、乙基或正丙基（该甲基、乙基或正丙基可被哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1-氨基-环丁烷-3-基、吗啉代基、-N（R23）（R24）取代）、1-氨基-环丁烷-3-基、式［2］所记载的取代基取代），
[化学式10]
R21、R22、R23和R24相同或不同，为氢原子、甲基。
最优选的T、U、V、W为C-R2，其中R2为氢原子、氟原子、羟基。进一步优选U为C-F或C-H，T和V为C-H，W为C-R2（R2的优选例如上所述）。
优选的L1为-CONR3-、-COO-、-(CH2)nNR3-， R3为氢原子或甲基，n为1。更优选的L1为-CONR3-，R3为氢原子。
优选的L2为连接键、亚甲基或亚乙基、哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基。更优选的L2为连接键或亚乙基。最优选的L2为连接键。
优选的A为芳基或杂环基（该芳基或杂环基可被选自前述取代基组Ra中的相同或不同的1～4个取代基取代）。更优选的A为芳基或杂环基（该芳基或杂环基可被选自下述取代基组Rb中的相同或不同的1～2个取代基取代），
Rb为C1-6烷基（该C1-6烷基可被选自“羧基、羟基、氨基甲酰基、-N（R11）（R12）”中的1～2个取代基取代）、羧基、羟基、杂环基、脒基、-N（R13）（R14）、-CON（R15）（R16）、C1-6烷氧基（该C1-6烷氧基可被氨基、N-甲基哌嗪基、吗啉代基取代）、C2-6烯基（该C2-6烯基可被羟基、-N（R17）（R18）取代）、3-氨基氮杂环丁酮基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、 4-氨基哌啶子基、或式［3］所记载的取代基，
[化学式11]
R11和R12相同或不同，为氢原子、甲基、正戊基、正辛基、环丙基、环己基、羟基乙基、N-甲基哌啶-4-基、羧甲基、N,N-二甲基氨基丙基、氨基乙基，或者
R11和R12与结合的氮原子一起形成为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，
R13和R14相同或不同，为氢原子、叔丁氧基羰基、环己基、-CONHSO2Me、甲基、乙基和正丙基（该甲基、乙基和正丙基可被氨基、N-甲基哌嗪基、吗啉代基、-N（CH2CH2OH）2、杂环基取代），
R15和R16相同或不同，为氢原子、羟基、1,3-二羟基丙烷-2-基、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、C1-6烷基（该C1-6烷基可被选自“氨基、吗啉代基、哌啶子基、哌啶-4-基、羧基、羟基、式［4］所记载的取代基”中的1～2个取代基取代），或者
[化学式12]
R15和R16与结合的氮原子一起形成为吗啉基，
R17和R18相同或不同，为氢原子、甲基，
R20为氢原子或甲基。
最优选的A为苯基或杂环基（该苯基或杂环基可被选自下述取代基组Rc中的相同或不同的1～2个取代基取代），
Rc为甲基（该甲基可被选自“羧基、羟基、氨基甲酰基、-N（R11）（R12）”中的1～2个取代基取代。）、 羧基、杂环基、-CON（R15）（R16），
R11和R12相同或不同，为氢原子、甲基、正戊基、正辛基、环丙基、环己基、羟基乙基、N-甲基哌啶-4-基、羧甲基、N,N-二甲基氨基丙基、氨基乙基，或者
R11和R12与结合的氮原子一起形成为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基，
R15和R16相同或不同，为氢原子、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、甲基、乙基或正丙基（该甲基、乙基或正丙基可被“氨基、吗啉代基、哌啶子基、哌啶-4-基、羟基”取代）。
A中的“杂环基”的优选例子为“单环式芳香族杂环基”、“部分饱和的单环式芳香族杂环基”和“稠环式芳香族杂环基”，可以列举例如噻唑基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑酮基（例如，1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮）、吡啶基、氧代二氢吡啶基（例如，1,2-二氢吡啶-2-酮）、氧代二氢噁二唑基（例如， 5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基）、咪唑并嘧啶基（例如，咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基）、吡唑基、四唑基（例如，1H-四唑-5-基）。该杂环基可被选自上述取代基组Ra～Rc中的相同或不同的1个～4个的取代基取代。A的取代基Ra和Rb中的“杂环基”的优选例子为“单环式芳香族杂环基”或“部分饱和的单环式芳香族杂环基”，可以列举例如噻唑基、嘧啶基、咪唑基、噁二唑酮基（例如，1,2,4-噁二唑-5（4H）-酮）、吡啶基、氧代二氢吡啶基（例如，1,2-二氢吡啶-2-酮）、氧代二氢噁二唑基（例如， 5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基）、吡唑基、四唑基（例如，1H-四唑-5-基）。
R13和R14中的“杂环基”的优选例子为“单环式芳香族杂环基”，可以列举噻唑基。
本发明化合物可以含有多个不对称中心。因此，前述化合物可以以光学活性体的形式存在、同时也可以以其外消旋体的形式存在，进而多种非对映异构体也可以存在。前述的全部形式可包含在本发明的范围内。各个异构体可通过公知的方法、例如通过光学活性的起始物质或中间体的使用、中间体或最终产物的制造中的光学选择性反应或非对映异构选择性的反应、或者中间体或最终产物的制造中使用了色谱的分离等而得到。进一步地，本发明化合物形成水合物或溶剂合物时，它们也包含在本发明的范围内。同样地，本发明化合物的水合物或溶剂合物的可药用的盐也包含在本发明的范围内。
在本发明中，可药用的盐是指可在细菌感染症的化学疗法和预防中使用的盐。它们可以列举例如与乙酸、丙酸、丁酸、甲酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、丙二酸、乳糖酸、葡萄糖酸、葡庚糖酸、苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸（甲苯磺酸）、十二烷基硫酸、苹果酸、天冬氨酸、谷氨酸、己二酸、半胱氨酸、N-乙酰基半胱氨酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、氢碘酸、烟酸、草酸、苦味酸、硫氰酸、十一酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物等酸的盐、锂盐、钠盐、钾盐、镁盐和钙盐等与无机碱的盐、与吗啉和哌啶等有机胺的盐、以及与氨基酸的盐。
本发明的化合物可以与一种或两种以上的药物上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合而制成药物制剂。作为上述载体、赋形剂和稀释剂，包括水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、树胶、明胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、烷基对羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄榄油、大豆油等的各种油等。另外，可以在上述的载体、赋形剂或稀释剂中，根据需要混合一般使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂、溶解剂等添加剂，通过常用的制剂技术作为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂、皮肤贴剂等口服或非口服用药物来制备。
本发明的化合物对于成人患者而言，可以将作为1次施与量的1～5000mg以1天1次或分成数次、口服或非口服施与。应予说明，施与量可以根据作为治疗对象的疾病的种类、患者的年龄、体重、症状等而适当增减。另外，本发明的化合物也可以与其他的药物组合使用。
本发明的化合物例如可以通过各种合成方法来制造。以下的方法是本发明化合物的制造方法的示例，但不限定于此。
（方案1）
[化学式13]
通过使通式（1a）（式中，Z、T、U、V和W与前述同义）所示的化合物在缩合剂的存在下、碱的存在下或不存在下、与通式（1b）（式中，R3、L2和A与前述同义）所示的化合物反应，可以得到通式（1c）（式中的符号与前述同义）所示的化合物，或者通过使通式（1a）所示的化合物的酰氯化物或酸酐在碱的存在下或不存在下、与通式（1b）所示的化合物反应，可以得到通式（1c）所示的本发明化合物。
（方案2）
[化学式14]
通过使通式（1a）（式中，Z、T、U、V和W与前述同义）所示的化合物在缩合剂的存在下、碱的存在下或不存在下、与通式（2b）（式中，L2和A与前述同义）所示的化合物反应，可以得到通式（2c）（式中的符号与前述同义）所示的化合物，或者通过使通式（1a）所示的化合物的酰氯化物或酸酐在碱的存在下或不存在下、与通式（2b）所示的化合物反应，可以得到通式（2c）所示的本发明化合物。
（方案3）
[化学式15]
通过使通式（3a）（式中，Z、T、U、V和W与前述同义，m为0～3的整数）所示的化合物、与通式（1b）（式中，R3、L2和A与前述同义）所示的化合物在乙酸等酸的存在下或不存在下、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠或2-甲基吡啶硼烷等还原剂的存在下进行反应，可以得到通式（3c）（式中的符号与前述同义）所示的本发明化合物，或者通过使通式（3b）（式中，Z、T、U、V和W与前述同义，n为1～4的整数，X为离去基团）所示的化合物与通式（1b）所示的化合物在碱的存在下进行反应，可以得到通式（3c）所示的本发明化合物。
（方案4）
[化学式16]
通过使通式（4a）（式中，Z、T、U、V、W和R3与前述同义）所示的化合物在缩合剂的存在下、碱的存在下或不存在下、与通式（4b）（式中，L2和A与前述同义）所示的化合物反应，可以得到通式（4c）（式中的符号与前述同义）所示的化合物，或者通过使通式（4b）所示的化合物的酰氯化物或酸酐在碱的存在下或不存在下与通式（4a）所示的化合物进行反应，可以得到通式（4c）所示的本发明化合物。
（方案5）
[化学式17]
通过使通式（5a）（式中，Z、T、U、V和R2与前述同义）所示的化合物在缩合剂的存在下、碱的存在下或不存在下、与通式（5b）（式中，R3、L2和A与前述同义）所示的化合物反应，可以得到通式（5c）（式中的符号与前述同义）所示的化合物，或者通过使通式（5b）所示的化合物的酰氯化物或酸酐在碱的存在下或不存在下、与通式（5a）所示的化合物反应，可以得到通式（5c）所示的化合物。接着，通过使通式（5c）所示的化合物在乙醇钠等碱的存在下反应，可以得到通式（5d）（式中的符号与前述同义）所示的本发明化合物。
在前述所示的合成方法中，可根据需要更换反应工序的顺序。另外，在反应各工序中得到的化合物和它们的中间体中，存在氨基、羟基、甲酰基、羧基和酰胺基时，可以将它们的保护基团去保护或者适当改变组合来进行反应。
另外，本发明的化合物可以通过将利用上述合成法得到的本发明化合物的Z、T、U、V、W、R2、R3、L2和A互相变化而合成。
在没有特别记载的情况下，作为在前述反应中使用碱时的碱，有例如氢化锂、氢化钠、氢化钾、氢化钙等碱金属或碱土金属的氢化物；氨基锂、氨基钠、二异丙基氨基锂、二环己基氨基锂、六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钠、六甲基二硅氮烷钾等碱金属或碱土金属的氨基化物；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属或碱土金属的低级烷醇盐；丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、甲基锂等的烷基锂；氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等碱金属或碱土金属的氢氧化物；碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属或碱土金属的碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等碱金属或碱土金属的碳酸氢盐；三乙胺、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂双环［5.4.0］十一-7-烯（DBU）、1,5-二氮杂双环［4.3.0］壬-5-烯（DBN）、N,N-二甲基苯胺等的胺；吡啶、咪唑、2,6-二甲基吡啶等的碱性杂环化合物等。这些碱可根据本领域技术人员公知的各种反应条件适当选择。
作为酸，例如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等的无机酸和对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸等的有机酸。这些酸可以根据本领域技术人员公知的各种反应条件适当选择。
作为缩合剂，可以列举例如O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二环己基碳二亚胺、羰基二咪唑、2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物盐、4-（4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基）-4-甲基吗啉氯化物盐、O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐和苯并三唑-1-基-氧基-三吡咯烷基-鏻六氟磷酸盐等。
作为在使用经由酰氯化物或酸酐的方法时使用的活化剂，可以列举亚硫酰氯、草酰氯、磷酰氯、乙酸酐和氯甲酸酯类等。
作为催化剂，可以列举例如乙酸钯、氯化钯、双（三苯基膦）二氯化钯（II）、四（三苯基膦）钯、双（乙腈）二氯化钯、双（苯基氰）二氯化钯、三（二亚苄基丙酮）二钯、双（二亚苄基丙酮）钯、1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁二氯化钯、双（三环己基膦）二氯化钯、双（三-o-甲苯基膦）二氯化钯、双（三叔丁基膦）二氯化钯、（1,3-双（2,6-二异丙基苯基）亚咪唑基）（3-氯吡啶基）二氯化钯（II）、钯碳、氢氧化钯和碘化铜等。
作为配体，可以列举例如三叔丁基膦、三环己基膦、三苯基膦、三甲苯基膦、磷酸三丁酯、磷酸三环己酯、磷酸三苯酯、1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁、2,2’-双（二苯基膦基）-1,1’-联萘、2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯、2-（二叔丁基膦基）-2’,4’,6’-三异丙基联苯和2-（二叔丁基膦基）联苯等。
作为氧化剂，可以列举例如二氧化锰、戴斯-马丁试剂、2-碘酰基苯甲酸、高锰酸钾、氧化铬、重铬酸钾、过氧化氢、间氯过苯甲酸、尿素过氧化氢加成物/邻苯二甲酸酐、叔丁基过氧化氢、异丙苯过氧化氢等的无机和有机过氧化物、二氧化硒、乙酸铅（IV）、次氯酸叔丁酯、次氯酸钠、和1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3（1H）-酮等。
作为还原剂，可以列举例如氢化铝锂、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化钠、硼氢化锂、二异丁基氢化铝等的氢化络合物、硼烷类、钠以及钠汞齐等。
作为金属盐，可以列举例如氯化锌、氯化锆、氯化铟和氯化镁等。
作为溶剂，只要是在该反应条件下稳定、且为惰性、不妨碍反应的溶剂，就没有特别限制，可以列举极性溶剂（例如，水、甲醇、乙醇和异丙醇等醇系的溶剂）、惰性溶剂（例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等的卤代烃系溶剂、乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、二甲氧基乙烷等的醚系溶剂、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、乙酸叔丁酯、乙腈、丙腈等的非质子性溶剂、苯、甲苯、茴香醚等的芳香族类、或环己烷等的烃类）、或它们的混合溶剂等。
另外，反应可以在-78℃～反应中使用的溶剂的沸点的范围选择适当的温度、在常压下或加压下、微波照射下等来实施。
以下，通过制造例、参考例、实施例和试验例进一步详细地说明本发明。不限定于这些制造例、参考例、实施例和试验例，另外，可以在不脱离本发明范围的范围下进行变化。
在制造例、参考例和实施例中，使用柱层析纯化时的“NH硅胶筒”使用了Biotage公司制Biotage（注册商标）SNAPCartridge ISOLUTE Flash-NH2和Grace公司制REVELERIS（注册商标）Amino 40μm，“硅胶筒”使用了Biotage公司制Biotage（注册商标）SNAP Ultra和Grace公司制REVELERIS（注册商标）Silica 40μm。
“硅胶 60 N”使用了市售的关东化学公司制硅胶 60N,“Chromatorex NH”使用了市售的富士シリシア化学公司制Chromatorex（注册商标）NH。使用TLC纯化时的TLC（硅胶板）使用了Silica gel 60F254（Merck），TLC（NH硅胶板）使用了TLC板NH（Fuji Silysia）。分相器使用了Biotage株式会社制的产品。
使用了反相柱层析的纯化（以下也有记载为制备型HPLC或制备型LCMS的情况）从下述4个条件中适当选择，进行纯化。
柱子使用以下的任一者。
YMC-Actus Triart C18，5.0μm，φ30×50mm
Xbridge Prep C18，5.0μm OBD，φ30×50mm
Waters XSlect CSH C18，5.0μm，φ30×50mm。
制备装置：使用Agilent公司 Agilent 1260Infinity和Agilent 6130（离子化法：Electron Spray Ionization：ESI），附有ELSD检测器时，使用Agilent 385-ELSD。
溶剂：A液；含有0.1%甲酸的水、B液；含有0.1%甲酸的乙腈。
制备条件1：
流速：50mL/min
0.0-0.5 min（A液/B液 = 90/10）
0.5-7.5 min（A液/B液 = 90/10～20/80）
7.5-7.95 min（A液/B液 = 20/80）
7.95-8.0 min（A液/B液 = 20/80～5/95）
8.0-9.0 min（A液/B液 = 5/95）。
制备条件2：
流速：50mL/min
0.0-0.5 min（A液/B液 = 95/5）
0.5-7.5 min（A液/B液 = 95/5～50/50）
7.5-7.95 min（A液/B液 = 50/50）
7.95-8.0 min（A液/B液 = 50/50～5/95）
8.0-9.0 min（A液/B液 = 5/95）。
制备条件3：
流速：50mL/min
0.0-0.5 min（A液/B液 = 80/20）
0.5-7.0 min（A液/B液 = 80/20～5/95）
7.0-7.45 min（A液/B液 = 5/95）
7.45-7.5 min（A液/B液 = 5/95～1/99）
7.5-9.0 min（A液/B液 = 1/99）。
制备条件4：
流速：40mL/min
0.0-2.0 min（A液/B液 = 90/10）
2.0-11.0 min（A液/B液 = 90/10～20/80）
11.0-12.0 min（A液/B液 = 20/80～5/95）
12.0-13.5 min（A液/B液 = 5/95）。
制造例、参考例和实施例中记载的各仪器数据利用以下的测定仪器测定。
微波反应装置：Initiator（Biotage AB）
NMR光谱：［1H-NMR］600MHz：JNM-ECA600（日本电子）、500MHz：JNM-ECA500（日本电子）、400MHz：AVANCE III HD 400（BRUKER）
制造例、参考例和实施例中的高效液相色谱-质谱（LCMS）和保留时间（RT）在以下所示的条件下测定。
分析条件1
测定仪器：Shimadzu公司 LCMS-2010EV
柱子：Shimadzu XR-ODS，2.2μm，φ2.0×30mm
离子化法：ESI/APCI（大气压化学离子化法）双源（dual source）
溶剂：A液；含有0.1%甲酸的水、B液；含有0.1%甲酸的乙腈
流速：0.6mL/min、检测方法：254nm
梯度：
0.0-0.5 min（A液/B液 = 90/10）
0.5-1.5 min（A液/B液 = 90/10～60/40）
1.5-2.5 min（A液/B液 = 60/40～1/99）
2.5-5.0 min（A液/B液 = 1/99）。
分析条件2
测定仪器：使用Agilent公司 Agilent 1290Infinity和Agilent 6130或6150，附有ELSD检测器时，使用Agilent 385-ELSD。
柱子：Waters公司 Acquity CSH C18，1.7μm，φ2.1×50mm
离子化法：ESI
溶剂：A液；含有0.1%甲酸的水、B液；含有0.1%甲酸的乙腈
流速：0.8mL/min、检测方法：254nm
梯度：
0.0-0.8 min（A液/B液 = 95/5～60/40）
0.8-1.08 min（A液/B液 = 60/40～1/99）
1.08-1.38 min（A液/B液 =1/99）。
分析条件3
测定仪器、柱子、离子化法、溶剂、流速、检测方法与分析条件2相同。
梯度：
0.0-1.2 min（A液/B液 = 80/20～1/99）
1.2-1.4 min（A液/B液 =1/99）。
分析条件4
测定仪器、柱子、离子化法、溶剂、流速、检测方法与分析条件2相同。
梯度：
0.0-0.8 min（A液/B液 = 70/30～1/99）
0.8-1.4 min（A液/B液 =1/99）。
制造例、参考例和实施例中的化合物名通过ACD/Name2015 （ACDLabs 2015 LSM，Advanced Chemistry Development Inc.）命名。
另外，制造例、参考例和实施例中的简写如以下所示。
AcOEt：乙酸乙酯
APCI：大气压化学离子化法
aq.：水溶液
Boc：叔丁氧基羰基
Bn：苄基
Bu：丁基
DEAD：偶氮二甲酸二乙酯
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO-d6：六氘代二甲基亚砜
ESI：电喷雾离子化法
Et：乙基
HATU：O-（7-氮杂苯并三唑-1-基）-N,N,N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HOBt・H2O：1-羟基苯并三唑一水合物
IBX：2-碘酰基苯甲酸
IPA：异丙醇
IPE：二异丙醚
LC：液相色谱
LDA：二异丙基氨基锂
Me：甲基
NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮
PEPPSI：（1,3-双（2,6-二异丙基苯基）亚咪唑）（3-氯吡啶基）二氯化钯（II）
PdCl2（dppf）・CH2Cl2：1,1’-双（二苯基膦基）二茂铁氯化钯（II）二氯甲烷络合物
PdCl2（PPh3）2：双（三苯基膦）二氯化钯（II）
PPTS：对甲苯磺酸吡啶盐
（p-Tol）3P：三（4-甲基苯基）膦
p-TsOH・H2O：对甲苯磺酸一水合物
TBAF：四正丁基氟化铵
TEA：三乙胺
TFA：三氟乙酸
THF：四氢呋喃
THP：四氢吡喃基
TMS：三甲基甲硅烷基
TIPS：三异丙基甲硅烷基
TsCl；4-甲基苯磺酰氯
WSC・HCl：1-乙基-3-（3-二甲基氨基丙基）碳化二亚胺盐酸盐
s：单峰
br s：宽单峰（范围宽的单峰）
d：二重峰
br d：宽二重峰（范围宽的二重峰）
dd：双二重峰
dt：双三重峰
m：多重峰
t：三重峰
br t：宽三重峰（范围宽的三重峰）
td：三二重峰
tt：三三重峰
q：四重峰
quin：五重峰
J：偶合常数
Hz：赫兹。
制造例1 8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸
1-（1） 8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯。
[化学式18]
在2-氨基-3-（甲基氨基）苯甲醛（308mg）的乙醇（4mL）溶液中加入丙二酸二乙酯（434μL）和哌啶（263μL），在75℃加热搅拌8小时。放冷至室温后，过滤获取析出的固体，得到作为黄色固体的标题化合物（291mg）。
1-（2） 8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸
[化学式19]
在由制造例1-（1）得到的8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯（291mg）的四氢呋喃（12mL）溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液（12mL），在室温下搅拌8.5小时。将反应液利用1M盐酸水溶液进行中和，调节成pH4。过滤获取析出的固体后，用水洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物（281mg）。
制造例2 6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸
2-（1） [5-氟-3-(甲基氨基)-2-硝基苯基]甲醇
[化学式20]
在(3,5-二氟-2-硝基苯基)甲醇（20.72g）的乙醇（50mL）溶液中于室温下加入33%甲胺-乙醇溶液（27.3mL），搅拌2小时。过滤获取生成的不溶物，利用乙醇以及乙醚洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物（12.96g）。
2-（2）5-氟-3-(甲基氨基)-2-硝基苯甲醛
[化学式21]
在由制造例2-（1）得到的[5-氟-3-(甲基氨基)-2-硝基苯基]甲醇（23.66g）的氯仿（2840mL）溶液中，于50℃加入二氧化锰（51.38g），加热搅拌7小时。过滤分离不溶物，将滤液进行减压浓缩，得到作为橙色固体的标题化合物（20.75g）。
2-（3） 2-氨基-5-氟-3-(甲基氨基)苯甲醛
[化学式22]
在由制造例2-（2）得到的5-氟-3-(甲基氨基)-2-硝基苯甲醛（10.35g）的乙醇（700mL）-水（70mL）溶液中，加入氯化铵（2.79g）、铁粉（16.04g），在75℃加热搅拌1.5小时。将不溶物进行热过滤，将滤液减压浓缩。在残渣中加入饱和碳酸氢钠（300mL）、乙酸乙酯（500mL），进行分液。利用乙酸乙酯（300mL）萃取水层，合并有机层，用饱和食盐水洗涤后，利用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将所得的残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯）纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（6.43g）。
2-（4） 6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯
[化学式23]
在由制造例2-（3）得到的2-氨基-5-氟-3-(甲基氨基)苯甲醛（6.35g）的乙醇（234mL）溶液中，加入丙二酸二乙酯（7.99mL）、哌啶（4.84mL），在75℃加热搅拌17小时。放冷后，进行冰冷却，过滤获取产生的析出物，用冷乙醇洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物（8.60g）。
2-（5） 6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸
[化学式24]
在由制造例2-（4）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯（6.59g）的四氢呋喃（125mL）溶液中，加入2M氢氧化钠水溶液（125mL），在室温下搅拌16小时。冰冷却后，利用1M盐酸水溶液调节成pH4，过滤获取产生的析出物，用水洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物（6.75g）。
制造例3 8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸
3-（1） [2-[苄基(甲基)氨基]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式25]
在N2-苄基-N2-甲基吡啶-2,3-二胺（20.4g）的四氢呋喃（400mL）溶液中，在冰冷却下加入1.9M（三甲基甲硅烷基）氨基钠的四氢呋喃溶液（111mL）和二碳酸二叔丁酯（23.0g），在氮气氛围下、室温下搅拌2小时。将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，利用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝88：12）纯化，得到作为红色油状物质的标题化合物（26.8g）。
3-（2） [2-[苄基(甲基)氨基]-4-甲酰基吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯
[化学式26]
在由制造例3-（1）得到的[2-[苄基(甲基)氨基]吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯（6.0g）和四甲基乙二胺（8.6mL）的四氢呋喃（90mL）溶液中，在-78℃于氮气氛围下滴加2.6M正丁基锂的己烷溶液（22mL）。在-15℃搅拌2小时后，冷却至-78℃，加入二甲基甲酰胺（7.5mL）。在-15℃搅拌2小时后，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，利用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝93：7～80：20）纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（428mg）。
3-（3） 3-氨基-2-[苄基(甲基)氨基]吡啶-4-甲醛
[化学式27]
将由制造例3-（2）得到的 [2-[苄基(甲基)氨基]-4-甲酰基吡啶-3-基]氨基甲酸叔丁酯（428mg）的1M盐酸水溶液（20mL）溶液在50℃加热搅拌0.5小时。在反应液中加入2M氢氧化钠水溶液，调节成pH9后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，进行利用了无水硫酸镁的干燥，在减压下浓缩，得到作为黄色油状物的标题化合物（308mg）。
3-（4） 8-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯
[化学式28]
在由制造例3-（3）得到的3-氨基-2-[苄基(甲基)氨基]吡啶-4-甲醛（308mg）的乙醇（3mL）溶液中，加入丙二酸二乙酯（270μL）和哌啶（164μL），在75℃加热搅拌3小时。将反应液利用柱层析（NH硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝50：50～氯仿：甲醇＝100：0）纯化，得到作为黄色油状物质的标题化合物（118mg）。
3-（5） 8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯
[化学式29]
在由制造例3-（4）得到的8-[苄基(甲基)氨基]-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯（76mg）的乙醇（7mL）溶液中，加入5%钯-碳（40mg），在氢氛围下、室温下搅拌48小时。利用过滤除去不溶物后，将滤液减压浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～91：9）纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（25mg）。
3-（6） 8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸
[化学式30]
在由制造例3-（5）得到的8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸乙酯（25mg）的四氢呋喃（1mL）溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液（1mL），在室温下搅拌10小时。利用1M盐酸水溶液中和，调节成pH3。过滤获取析出的固体，用水洗涤后，得到作为淡黄色固体的标题化合物（20mg）。
制造例4 8-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-3-甲酸
4-（1） 8-碘-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯
[化学式31]
在2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯（5.1g）的乙酸（125mL）溶液中，加入N-碘代琥珀酰亚胺（7.9g），在90℃搅拌1小时。进一步加入N-碘代琥珀酰亚胺（5.0g），在90℃搅拌2小时。在反应液中加入硫代硫酸钠水溶液后，在减压下浓缩。在所得的残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其悬浮，过滤获取，得到作为茶色固体的标题化合物与原料的1：1混合物（2.0g）。
4-（2） 8-碘-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯
[化学式32]
在由制造例4-（1）得到的8-碘-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯和2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯的1：1混合物（598mg）的四氢呋喃（10mL）溶液中，加入4-甲氧基苄基醇（433μL）和氰基亚甲基三正丁基膦（1.4mL），在80℃搅拌3小时。进一步加入4-甲氧基苄基醇（433μL）和氰基亚甲基三正丁基膦（1.4mL），在100℃搅拌2小时。放冷至室温后，在反应液中加入水。用氯仿萃取水层，使用分相器分离水层，将有机层在减压下浓缩。使残渣悬浮于己烷中，过滤获取，得到粗产物。将粗产物利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝97：3～60：40）纯化，得到作为白色固体的标题化合物（205mg）。
4-（3） 8-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯
[化学式33]
在由制造例4-（2）得到的8-碘-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯（303mg）的1,4-二噁烷（10mL）溶液中，加入甲基氨基甲酸叔丁基酯（257mg）、碳酸铯（362mg）、4,5-双（二苯基膦基）-9,9-二甲基氧杂蒽（Xantphos）（151mg）、三（二亚苄基丙酮）钯（0）（120mg），在90℃搅拌3小时。放冷至室温后，将反应液用乙酸乙酯稀释，将进行了硅藻土过滤的滤液减压浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝93：7～40：60）纯化，得到作为茶色液体的含有标题化合物的粗产物（169mg）。
4-（4） 8-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-3-甲酸
[化学式34]
在由制造例4-（3）得到的8-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-3-甲酸乙酯的粗产物（169mg）的四氢呋喃（1mL）溶液中，加入2M氢氧化钠水溶液，在室温下搅拌4小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液，调节成pH6，然后静置14小时。过滤获取析出的固体，得到作为浅茶色固体的标题化合物（71mg）。
制造例5 7-氟-5-(甲基氨基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸
5-（1） N1-苄基-5-氟-N1-甲基-2-硝基苯-1,3-二胺
[化学式35]
将3,5-二氟-2-硝基苯胺（1.0g）和N-甲基苄胺（810μL）的乙醇（20mL）溶液在室温下搅拌18小时。补加N-甲基苄胺（220μL）后，在50℃进一步加热搅拌5小时。将反应液减压浓缩后，利用柱层析（NH硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝90：10）纯化，得到作为红色固体的标题化合物（880mg）。
5-（2） N1-苄基-5-氟-N1-甲基苯-1,2,3-三胺
[化学式36]
在由制造例5-（1）得到的N1-苄基-5-氟-N1-甲基-2-硝基苯-1,3-二胺（880mg）和氯化铵（171mg）的乙醇（45mL）和水（4.5mL）溶液中，加入铁粉（982mg），在85℃加热搅拌24小时。利用热过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝90：10～75：25）纯化，得到作为红色油状物质的标题化合物（512mg）。
5-（3） 5-[苄基(甲基)氨基]-7-氟-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸乙酯
[化学式37]
在由制造例5-（2）得到的N1-苄基-5-氟-N1-甲基苯-1,2,3-三胺（250mg）的乙醇（5mL）溶液中，加入酮基丙二酸二乙酯（187μL），在80℃加热搅拌2小时。将反应液进行减压浓缩后，利用柱层析（NH硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～95：5）纯化，得到作为橙色固体的标题化合物（74mg）。
5-（4） 7-氟-5-(甲基氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-2-甲酸乙酯
[化学式38]
在由制造例5-（3）得到的5-[苄基(甲基)氨基]-7-氟-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸乙酯（74mg）的乙醇（8mL）溶液中，加入5%钯-碳（50mg），在氢氛围下、室温下搅拌1小时。利用过滤除去不溶物后，将滤液减压浓缩，得到作为橙色固体的标题化合物（55mg）。
5-（5） 7-氟-5-(甲基氨基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸乙酯
[化学式39]
在由制造例5-（4）得到的7-氟-5-(甲基氨基)-3-氧代-1,2,3,4-四氢喹喔啉-2-甲酸乙酯（34mg）的氯仿（3mL）溶液中，加入2,3-二氯-5,6-二氰基-对苯醌（29mg），在室温下搅拌1小时。将反应液利用柱层析（硅胶筒，氯仿：甲醇＝98：2）纯化，得到作为橙色固体的标题化合物（33mg）。
5-（6） 7-氟-5-(甲基氨基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸
[化学式40]
在由制造例5-（5）得到的7-氟-5-(甲基氨基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸乙酯（53mg）的四氢呋喃（2mL）溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液（2mL），在室温下搅拌4小时。反应结束后，加入1M盐酸水溶液，调节成pH1。过滤获取析出的固体，用水洗涤后，得到作为红色固体的标题化合物（47mg）。
制造例6 2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯甲酸甲酯
6-（1） 3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯
[化学式41]
在3,5-二氟-2-硝基苯甲酸甲酯 （21.7g）的甲醇（500mL）溶液中，加入TEA （14mL）和N-甲基-1-苯基-甲胺（メタアミン）（18.2mL），在室温下搅拌24小时。反应结束后，通过减压浓缩除去溶剂，向其中加入氯仿，将其有机层用氯化铵水溶液、饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。通过将得到的粗产物用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝95：5～80：20）纯化，得到作为褐色油状物质的标题化合物 （27.4g）。
6-（2） 2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯甲酸甲酯
[化学式42]
将由制造例6-（1）得到的3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯（23.3g）、铁粉（164g）和氯化铵（15.7g）的乙醇（500mL）-水（50mL）溶液在80℃剧烈搅拌。反应结束后，该反应混合物用硅藻土过滤，将所得的滤液进行减压浓缩。将其残渣溶解于乙酸乙酯中，将其有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝95：5～80：20）纯化，由此得到作为褐色油状物质的标题化合物（10.64g）。
制造例7 3-[4-(叔丁氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酸
7-（1） 4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺)苯甲酸叔丁酯
[化学式43]
在4-氨基苯甲酸叔丁酯（11.10g）的氯仿（180mL）溶液中，在冰冷却下加入3-氯-3-氧代-丙酸乙酯（7.57mL）、三乙胺（24.0mL），搅拌1小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液和氯仿，进行分液，将水层用氯仿（100mL）进行萃取。将有机层合并，通过分相器，并进行减压浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯）纯化，得到作为无色油状物质的标题化合物（17.33g）。
7-（2） 3-[4-(叔丁氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酸
[化学式44]
在由制造例7-（1）得到的4-(3-乙氧基-3-氧代丙酰胺)苯甲酸叔丁酯（17.33g）的四氢呋喃（110mL）溶液中，于室温下加入2M氢氧化钠（226mL）水溶液，搅拌2小时。冰冷却后，加入1M盐酸水溶液，调整为pH3，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层合并，利用硫酸镁干燥，进行减压浓缩，得到作为无色固体的标题化合物（14.21g）。
制造例8 3-[[4-(叔丁氧基羰基)苯基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-氧代丙酸
8-（1） 4-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]苯甲酸叔丁酯
[化学式45]
使用Dean-Stark装置将2,4-二甲氧基苯甲醛（5.0g）和4-氨基苯甲酸丁酯（5.8g）的甲苯（60mL）溶液在160℃加热回流3小时。减压浓缩后，在冰冷却下加入甲醇（60mL）和硼氢化钠（3.4g），在室温下搅拌19小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，利用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。在残渣中加入乙酸乙酯和己烷，过滤获取析出固体，由此得到作为白色固体的标题化合物（3.43g）。
8-（2） 4-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基](3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯
[化学式46]
在由制造例8-（1）得到的4-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]苯甲酸叔丁酯（3.43g）的氯仿（40mL）溶液中，在冰冷却下加入乙基丙二酰氯（1.3mL）和三乙胺（4.17mL）。在冰冷却下搅拌0.5小时后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层通过分相器，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝80：20～70：30）纯化，得到作为无色油状物质的标题化合物（4.50g）。
8-（3） 3-[[4-(叔丁氧基羰基)苯基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-氧代丙酸
[化学式47]
在由制造例8-（2）得到的4-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基](3-乙氧基-3-氧代丙酰基)氨基]苯甲酸叔丁酯（4.50g）的四氢呋喃（40mL）溶液中，加入2M氢氧化钠水溶液（49mL），在室温下搅拌16小时。反应结束后，加入1M盐酸水溶液，调节成pH1，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，利用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩，得到作为无色无定形的标题化合物（4.08g）。
制造例9 6-氟-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-8-(甲基氨基)喹啉-3-甲醛
9-（1） 6-氟-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-8-(甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯
[化学式48]
在由制造例2-（4）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸乙酯（1.5g）的四氢呋喃（25mL）溶液中，加入4-甲氧基苯酚（0.92mL）、氰基亚甲基三正丁基膦（4.5mL），在80℃搅拌2小时。放冷至室温后，在反应液中加入水。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层利用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝97：3～80：20）纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（1.9g）。
9-（2） [6-氟-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-8-(甲基氨基)喹啉-3-基]甲醇
[化学式49]
在由制造例9-（1）得到的6-氟-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-8-(甲基氨基)喹啉-3-甲酸乙酯（1.4g）的四氢呋喃（18mL）溶液中，在冰冷却下加入LAH（0.28g），直接搅拌2小时。在反应液中加入罗谢耳盐，在室温下搅拌2.5天。用乙酸乙酯萃取水层。将有机层利用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝93：7～40：60）纯化，得到作为无色液体的标题化合物（0.81g）。
9-（3） 6-氟-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-8-(甲基氨基)喹啉-3-甲醛
[化学式50]
在由制造例9-（2）得到的[6-氟-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-8-(甲基氨基)喹啉-3-基]甲醇（98mg）的氯仿（1.5mL）溶液中，在冰冷却下加入戴斯-马丁试剂（134mg），直接搅拌10分钟。在冰冷却下，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液。用氯仿萃取水层，将有机层通过分相器，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝95：5～60：40）纯化，得到作为无色固体的标题化合物（35mg）。
制造例10 3-[2-碘-4-(甲氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酸
10-（1） 4-(3-叔丁氧基-3-氧代丙酰胺)-3-碘苯甲酸甲酯
[化学式51]
将4-氨基-3-碘苯甲酸甲酯（11.5g）、3-叔丁氧基-3-氧代丙酸 （10g）、4-二甲基氨基吡啶（10.1g）和WSC・HCl（15.9g）的氯仿（100mL）溶液在室温下搅拌20小时。反应结束后，用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，将其有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。得到的粗产物在没有纯化的情况下用于下面的反应。
10-（2） 3-[2-碘-4-(甲氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酸
[化学式52]
在由制造例10-（1）得到的4-(3-叔丁氧基-3-氧代丙酰胺)-3-碘苯甲酸甲酯的氯仿（100mL）溶液中于室温下加入TFA（20mL），搅拌3小时。反应结束后，将反应混合物减压浓缩，在所得的残渣中加入乙酸乙酯，利用碳酸氢钠水溶液萃取。将其水层用乙酸乙酯洗涤，加入1M盐酸水溶液，直至pH变为2以下，通过将析出的固体过滤分离，得到作为无色固体的标题化合物（7.55g）。
制造例11 3-(氯甲基)-6-氟-8-(甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮
[化学式53]
在6-氟-3-(羟基甲基)-8-(甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮（49mg）的氯仿（1mL）溶液中，加入亚硫酰氯（24μL），在室温下搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物（50mg）。
制造例12 (3-[2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯基]-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
12-（1） 1-[3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯基]丁-3-烯-1-醇
[化学式54]
在由制造例6-（1）得到的3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯甲酸甲酯（5.85g）的THF（100mL）溶液中，在冰冷却下加入1.01M DIBAL-H-甲苯溶液（36.8mL），搅拌5小时。反应结束后，利用1M盐酸水溶液进行淬灭，利用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，利用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到醇形式的粗产物。得到的粗产物在没有纯化的情况下用于下面的反应。
在前面的粗产物的氯仿（100mL）溶液中加入二氧化锰（16g），在50℃搅拌25小时。反应结束后，将反应混合物用硅藻土过滤，将该滤液进行减压浓缩，由此得到醛形式的粗产物。得到的粗产物在没有纯化的情况下用于下面的反应。
在前面的粗产物的THF（100mL）溶液中，在-78℃加入三氟化硼乙醚络合物（2.3mL）、烯丙基硼酸频哪醇酯（14mL），在该温度下搅拌1小时后，在室温下搅拌17小时。反应结束后，在反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，淬灭反应。将其有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩，由此得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝90：10～80：20）纯化，得到作为黄色油状物质的标题化合物（5.35g）。
12-（2） N-苄基-3-(1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁-3-烯-1-基)-5-氟-N-甲基-2-硝基苯胺
[化学式55]
在由制造例12-（1）得到的1-[3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯基]丁-3-烯-1-醇（5.88g）、TEA（7.5mL）和4-二甲基氨基吡啶（217mg）的氯仿（100mL）溶液中，在冰冷却下加入三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯（14.7mL），在该温度下搅拌5小时。反应结束后，利用碳酸氢钠水溶液将反应淬灭后，加入乙酸乙酯。将其有机层用饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝90：10～80：20）纯化，得到作为黄色油状物质的标题化合物（7.91g）。
12-（3） 3-[3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯基]-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丙醛
[化学式56]
在由制造例12-（2）得到的N-苄基-3-(1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁-3-烯-1-基)-5-氟-N-甲基-2-硝基苯胺（775mg）和高碘酸钠（1.49g）的1,4-二噁烷（18mL）-水（4.5mL）溶液中，于室温下加入4%氧化锇水溶液（0.2mL），搅拌3小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液而淬灭反应后，加入乙酸乙酯。将其有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。得到的粗产物在没有纯化的情况下用于下面的反应。
12-（4） (3-[3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯基]-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[化学式57]
在由制造例12-（3）得到的3-[3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯基]-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丙醛（制造例12-（3）的粗产物）的氯仿（20mL）溶液中，加入40%甲胺甲醇溶液（0.54mL）和乙酸（0.05mL），在室温下搅拌1小时。在该反应混合液中于室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠（1.48g），进一步搅拌3小时。在该反应混合物中加入氢氧化钠（0.28g）、1,4-二噁烷（10mL）和水（10mL），一边剧烈搅拌一边加入二碳酸二叔丁酯（1.89g），在室温下搅拌2天。反应结束后，在该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠而淬灭反应后，加入氯仿。将其有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝80：20～60：40）纯化，得到作为黄色油状物质的标题化合物（250mg）。
12-（5） (3-[2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯基]-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[化学式58]
将由制造例12-（4）得到的(3-[3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯基]-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯（133mg）、锌（496mg）和氯化钙（26mg）的乙醇（5mL）溶液在80℃搅拌1小时。反应结束后，将反应混合物用硅藻土过滤，将滤液进行减压浓缩，由此得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝80：20～50：50）纯化，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物（80mg）。
制造例13 (4-[2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯
13-（1） 4-[3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁烷-1-醇
[化学式59]
在由制造例12-（2）得到的N-苄基-3-(1-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁-3-烯-1-基)-5-氟-N-甲基-2-硝基苯胺（14.1g）的THF（300mL）溶液中，在-78℃加入1.0M硼烷・THF络合物-THF溶液 （38mL），一边升温至冰冷一边搅拌6小时。在该反应溶液中加入3.0M氢氧化钠水溶液（16mL）和30%过氧化氢水溶液（5.4mL），在冰冷却下，搅拌3小时。反应结束后，在反应混合物中加入乙醚和氯化铵水溶液，将反应淬灭后，加入乙醚。将其有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩，由此得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝80：20～50：50）纯化，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物（10.1g）。
13-（2） 4-[3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁醛
[化学式60]
在由制造例13-（1）得到的4-[3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁烷-1-醇（461mg）的DMSO（5mL）溶液中，加入40%IBX（837mg），在室温下搅拌一昼夜。反应结束后，在该反应混合物中加入碳酸氢钠水溶液，将反应淬灭后，加入乙酸乙酯。将其有机层用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。得到的粗产物在没有纯化的情况下用于下面的反应。
13-（3） (4-[3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[化学式61]
在由制造例13-（2）得到的4-[3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁醛（实施例13-（2）的粗产物）的氯仿（10mL）溶液中，加入40%甲胺-甲醇溶液（0.31mL）和乙酸（0.03mL），在室温下搅拌1小时。在该反应混合液中于室温下加入三乙酰氧基硼氢化钠（848mg），搅拌3小时。在该反应混合物中加入氢氧化钠（160mg）、1,4-二噁烷（5mL）和水（5mL），剧烈搅拌，加入二碳酸二叔丁酯（1.09g），在室温下搅拌3小时。反应结束后，在该反应混合物中加入饱和碳酸氢钠，将反应淬灭后，加入氯仿。将其有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝80：20～50：50）纯化，得到作为黄色油状物质的标题化合物（160mg）。
13-（4） (4-[2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[化学式62]
将由制造例13-（3）得到的(4-[3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟-2-硝基苯基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯（160mg）、锌（580mg）和氯化钙（31mg）的乙醇（3mL）溶液在80℃下搅拌1小时。反应结束后，将反应混合物用硅藻土过滤，通过将其滤液进行减压浓缩，得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝60：40～40：60）纯化，得到作为黄色油状物质的标题化合物（87mg）。
制造例14 3-[4-(甲氧基羰基)-2-[(吗啉-4-基)甲基]苯氨基]-3-氧代丙酸
14-（1） 4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-乙烯基苯甲酸甲酯
[化学式63]
将4-氨基-3-乙烯基苯甲酸甲酯（3.66g）和二碳酸二叔丁酯（22.5g）的THF（20mL）溶液在90℃下搅拌28小时。反应结束后，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝95：5～80：20）纯化，得到作为褐色油状物质的标题化合物（5.02g）。
14-（2） 4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲酰基苯甲酸甲酯
[化学式64]
在由制造例14-（1）得到的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-乙烯基苯甲酸甲酯（5.02g）、高碘酸钠（7.74g）和2,6-二甲基吡啶（4.2mL）的1.4-二噁烷（80mL）-水（20mL）溶液中，于室温下加入4%氧化锇水溶液（1.17mL），搅拌2天。反应结束后，在反应溶液中加入氯仿和水，将其有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝95：5～80：20）纯化，由此得到作为淡黄色固体的标题化合物（3.68g）。
14-（3） 4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[(吗啉-4-基)甲基]苯甲酸甲酯
[化学式65]
在由制造例14-（2）得到的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-甲酰基苯甲酸甲酯（1.25g）、乙酸（0.13mL）和吗啉（1.16mL）的氯仿（100mL）溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠（4.74g），在室温下搅拌17小时。反应结束后，用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用氯仿萃取。将其有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝95：5～60：40）纯化，得到作为无色固体的标题化合物（1.29g）。
14-（4） 4-氨基-3-[(吗啉-4-基)甲基]苯甲酸甲酯
[化学式66]
在由制造例14-（3）得到的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[(吗啉-4-基)甲基]苯甲酸甲酯（1.29g）的氯仿（10mL）溶液中，加入TFA（5mL），在室温下搅拌7小时。反应结束后，通过减压浓缩除去溶剂，溶解于氯仿中。将其有机层用碳酸氢钠水溶液、水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。得到的粗产物在没有纯化的情况下用于下面的反应。
14-（5） 4-(3-叔丁氧基-3-氧代丙酰胺)-3-[(吗啉-4-基)甲基]苯甲酸甲酯
[化学式67]
在3-叔丁氧基-3-氧代丙酸（1.77g）的氯仿（55mL）溶液中，加入DMF（0.03mL）和草酰氯（1.1mL），在室温下搅拌3小时。反应结束后，通过利用减压浓缩除去溶剂，得到酰氯。得到的酰氯在没有进一步纯化的情况下用于下面的反应。
在由制造例14-（4）得到的4-氨基-3-[(吗啉-4-基)甲基]苯甲酸甲酯（粗产物）的氯仿（50mL）溶液中，加入TEA（2.05mL），在冰冷却下，加入先前制备的酰氯的氯仿溶液，在室温下搅拌17小时。反应结束后，加入碳酸氢钠水溶液而淬灭反应后，将其有机层用饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝80：20～50：50）纯化，得到作为无色固体的标题化合物（1.4g）。
14-（6） 3-[4-(甲氧基羰基)-2-[(吗啉-4-基)甲基]苯氨基]-3-氧代丙酸
[化学式68]
在由制造例14-（5）得到的4-(3-叔丁氧基-3-氧代丙酰胺)-3-[(吗啉-4-基)甲基]苯甲酸甲酯（1.4g）的1,4-二噁烷（10mL）溶液中，加入4M盐酸-二噁烷溶液（20mL），在室温下搅拌3天。反应结束后，通过利用减压浓缩除去溶剂，得到粗产物。得到的粗产物在没有纯化的情况下用于下面的反应。
制造例15 8-(羟基甲基)喹啉-2(1H)-酮
[化学式69]
在2-氧代-1,2-二氢喹啉-8-甲醛（35mg）的甲醇（3.5mL）溶液中，加入硼氢化钠（30mg），在冰冷却下，搅拌2小时。反应结束后，用碳酸氢钠水溶液淬灭反应，用氯仿萃取。将有机层通过分相器后，进行减压浓缩，得到作为无色固体的标题化合物（31mg）。
制造例16 8-(1-羟基乙基)喹啉-2(1H)-酮
[化学式70]
在8-乙烯基喹啉-2(1H)-酮（10mg）的四氢呋喃（1.5mL）溶液中，加入硼烷・二甲硫醚络合物（10μL），在室温下搅拌1.5小时。在冰冷却下，缓慢加入2M氢氧化钠水溶液（0.7mL）和30%过氧化氢水（0.7mL），在室温下搅拌2.5小时。将反应液用饱和氯化铵水溶液淬灭后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，利用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～92：8）纯化，得到作为无色油状物质的标题化合物（6.4mg）。
制造例17 8-(乙基氨基)喹啉-2(1H)-酮
制造例17-（1） (2E)-3-[3-(乙基氨基)-2-硝基苯基]丙-2-烯酸乙酯
[化学式71]
在3-氯-N-乙基-2-硝基苯胺（426mg）中加入丙烯酸乙酯（2.3mL）、双（三叔丁基膦）钯（0）（216mg）和DIPEA（12mL），在微波照射下，在160℃搅拌15分钟。将反应液放冷后，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝98：2）纯化，得到作为橙色油状物质的标题化合物（341mg）。
制造例17-（2） (2E)-3-[2-氨基-3-(乙基氨基)苯基]丙-2-烯酸乙酯
[化学式72]
在由制造例17-（1）得到的 (2E)-3-[3-(乙基氨基)-2-硝基苯基]丙-2-烯酸乙酯（341mg）的乙醇（8.5mL）和水（1.0mL）溶液中，加入氯化铵（69mg）和铁粉（398mg），在75℃搅拌5小时。放冷后，将反应液用硅藻土过滤，在滤液中加入饱和碳酸氢钠水溶液。将有机层用饱和食盐水洗涤后，利用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝94：6～85：15）纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（214mg）。
制造例17-（3） 8-(乙基氨基)喹啉-2(1H)-酮
[化学式73]
在由制造例17-（2）得到的 (2E)-3-[2-氨基-3-(乙基氨基)苯基]丙-2-烯酸乙酯（214mg）的甲醇（11mL）溶液中，加入28%甲醇钠-甲醇溶液（529mg），在85℃搅拌7.5小时。放冷后，将反应液在减压下浓缩，在残渣中加入氯仿和水。对于有机层，使其通过分相器后，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝80：20～60：40）纯化，得到作为无色固体的标题化合物（17mg）。
以下，作为参考例，详细说明本发明化合物的类似化合物的制造方法。
参考例1 4-[(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸
1-（1） 4-[(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸甲酯
[化学式74]
将2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（111mg）的亚硫酰氯（8mL）悬浮液回流，搅拌2小时。放冷至室温后，将反应液在减压下浓缩。在残渣的THF（4mL）溶液中，在冰冷却下加入 4-氨基苯甲酸甲酯（106mg），直接搅拌1小时。将反应液过滤，将得到的固体用甲醇洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物（101mg）。
1-（2） 4-[(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸
[化学式75]
在由参考例1-（1）得到的4-[(2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸甲酯（101mg）的四氢呋喃（3mL）溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液（3mL），在室温下搅拌5小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液，过滤获取析出的固体后，用水洗涤，得到作为无色固体的标题化合物（36mg）。
以下，通过实施例详细说明本发明化合物的制造方法。
实施例1 3-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸
1-（1） 3-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸甲酯
[化学式76]
在由制造例1-（2）得到的8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（40mg）的DMF（3mL）溶液中，加入3-氨基苯甲酸甲酯（30mg）、HATU（76mg）、DIPEA（96μL），在室温下搅拌21小时。将反应液在减压下浓缩，在残渣中加入水，搅拌5分钟。过滤获取析出物，得到作为粗产物的标题化合物。得到的粗产物在没有纯化的情况下用于下面的反应。
1-（2） 3-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸
[化学式77]
在由实施例1-（1）得到的3-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸甲酯的四氢呋喃（1.8mL）溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液（1.8mL），在室温下搅拌4小时。利用1M盐酸水溶液将反应液中和，调成pH4。过滤获取析出的固体后，用水洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物（36mg）。
使用与实施例1相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例7 N-(2-[[环己基(甲基)氨基]甲基]苯基)-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式78]
在由制造例1-（2）得到的8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（39mg）的DMF（3mL）溶液中，加入HATU（75mg）、2-[[环己基(甲基)氨基]甲基]苯胺（294mg）、DIPEA（140μL），在室温下搅拌7小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。将有机层利用无水硫酸镁干燥。将在减压下浓缩的残渣利用柱层析（硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～90：10）纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（15mg）。
使用与实施例7相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例17 4-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-羰基]氨基]苯甲酸
17-（1） 4-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-羰基]氨基]苯甲酸甲酯
[化学式79]
在由制造例3-（6）得到的8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-甲酸（17mg）、4-氨基苯甲酸甲酯（14mg）、HATU（36mg）的DMF（4mL）溶液中，加入DIPEA（41μL），在室温下搅拌41小时。进一步补加4-氨基苯甲酸甲酯（7mg）、HATU（15mg）、DIPEA（25μL），在室温下搅拌8小时。减压浓缩后，在残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将有机层用饱和食盐水洗涤后，利用无水硫酸镁干燥。进行减压浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物（27mg）。
17-（2） 4-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-羰基]氨基]苯甲酸
[化学式80]
在由实施例17-（1）得到的4-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,7-萘啶-3-羰基]氨基]苯甲酸甲酯（27mg）的四氢呋喃（1mL）溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液（1mL），在室温下搅拌14小时。反应结束后，加入1M盐酸水溶液，调节成pH3。过滤获取析出的固体，用水洗涤后，得到作为黄色固体的标题化合物（4mg）。
实施例25 N-(2-氨基-1,3-噻唑-5-基)-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺-盐酸盐
[化学式81]
在由实施例24得到的 (5-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯（34mg）中，加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液（6mL）和2M盐酸-甲醇溶液（6mL），在50℃加热搅拌6小时。将反应液进行减压浓缩，得到作为茶色固体的标题化合物（29mg）。
使用与实施例25相同的方法由相应的原料得到实施例31的化合物。
实施例33 4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸
33-（1） 4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸甲酯
[化学式82]
在由制造例2-（5）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（50mg）、4-氨基苯甲酸甲酯（39mg）、HATU（101mg）的DMF（5mL）溶液中，加入DIPEA（45μL），在室温下搅拌19.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，进行分液操作，过滤获取析出的固体，得到作为黄色固体的标题化合物（20mg）。
33-（2） 4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸
[化学式83]
在由实施例33-（1）得到的4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸甲酯（20mg）的THF（2mL）溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液（2mL）、乙醇（200μL），在室温下搅拌4.5小时。进一步加入1M氢氧化钠水溶液（1mL），在室温下搅拌18小时。使用1M盐酸和饱和碳酸氢钠水溶液将反应液中和（pH6～7），过滤获取析出物，得到作为褐色固体的标题化合物（13mg）。
使用与实施例33相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例35 N-(2-[[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基]嘧啶-5-基)-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
35-（1） (4-[[(5-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-基)氨基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[化学式84]
在由制造例1-（2）得到的8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（50mg）、 (4-[[(5-氨基嘧啶-2-基)氨基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯（78mg）、HATU（105mg）的DMF（2.5mL）溶液中，加入DIPEA（140μL），在室温下搅拌17小时。过滤获取析出的固体后，用水洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物（26mg）。
35-（2） N-(2-[[(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基]嘧啶-5-基)-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式85]
将由实施例35-（1）得到的 (4-[[(5-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-基)氨基]甲基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酸叔丁酯（26mg）的TFA（5mL）溶液在室温下搅拌0.5小时。在反应液中加入乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液，过滤获取析出的固体后，用乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物（4mg）。
使用与实施例35相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例39 4-氨基-1-(5-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸-盐酸盐
39-（1） 4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(5-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯
[化学式86]
在由制造例1-（2）得到的8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（23mg）、1-(5-氨基嘧啶-2-基)-4-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-4-甲酸甲酯（45mg）的DMF（2.5mL）溶液中，加入HATU（48mg）和DIPEA（64μL），在室温下搅拌17小时。将反应液进行减压浓缩，得到作为粗产物的标题化合物。
39-（2） 4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(5-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸
[化学式87]
在由实施例39-（1）得到的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(5-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸甲酯的四氢呋喃（1mL）溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液（1mL），在室温下搅拌52小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液，调节成pH6，利用过滤除去不溶物。将滤液进行减压浓缩后，用反相柱层析纯化，得到作为黄色固体的标题化合物。
39-（3） 4-氨基-1-(5-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸-盐酸盐
[化学式88]
将由实施例39-（2）得到的4-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1-(5-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-基)哌啶-4-甲酸的4M盐酸-乙酸乙酯溶液（8mL）在室温下搅拌2小时。将反应液进行减压浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物（0.4mg）。
使用与实施例39相同的方法由相应的原料得到实施例48的化合物。
实施例40 6-氟-8-(甲基氨基)-N-(4-[[2-(吗啉-4-基)乙基]氨基甲酰基]苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式89]
在由制造例2-（5）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（39mg）的DMF（1mL）溶液中，加入HATU（68mg）、4-氨基-N-[2-(吗啉-4-基)乙基]苯甲酰胺（49mg）、DIPEA（285μL），在室温下搅拌18小时。利用制备型LCMS将反应液纯化。进一步利用制备TLC进行纯化，得到作为无色固体的标题化合物（2.4mg）。
使用与实施例40相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例55 6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-N-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺-盐酸盐
55-（1） 4-(5-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯
[化学式90]
在由制造例2-（5）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（42mg）的DMF（1mL）溶液中，加入HATU（74mg）、4-(5-氨基嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（49mg）、DIPEA（92μL），在室温下搅拌16小时。
将反应液利用制备型LCMS纯化，得到作为橙色固体的标题化合物（9mg）。
55-（2） 6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-N-[2-(哌嗪-1-基)嘧啶-5-基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺-盐酸盐
[化学式91]
在由实施例55-（1）得到的4-(5-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯（9mg）中，加入4M盐酸-二噁烷（1mL），在室温下搅拌1小时。将反应液浓缩，得到作为橙色固体的标题化合物（8mg）。
使用与实施例55相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例62 2-(3-氨基丙氧基)-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸-甲酸盐
62-（1） 2-[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙氧基]-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸甲酯
[化学式92]
在由制造例2-（5）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（180mg）、4-氨基-2-[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙氧基]苯甲酸甲酯（297mg）的DMF（7.5mL）溶液中，加入HATU（348mg）和DIPEA（465μL），在室温下搅拌3.5小时。将反应液减压浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁干燥。将经减压浓缩的残渣利用柱层析（硅胶筒，氯仿：甲醇＝97：3）纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（197mg）。
62-（2） 2-[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙氧基]-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸
[化学式93]
在由实施例62-（1）得到的2-[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙氧基]-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸甲酯（197mg）的四氢呋喃（4mL）溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液（4mL），在65℃加热搅拌7.5小时。放冷后，加入1M盐酸水溶液，调节为pH3，通过减压浓缩蒸馏除去四氢呋喃。将残渣进行冰冷却，过滤获取析出的固体后，用水洗涤，得到作为茶色固体的标题化合物（120mg）。
62-（3） 2-(3-氨基丙氧基)-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸-甲酸盐
[化学式94]
在由实施例62-（2）得到的2-[3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙氧基]-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸（120mg）中加入4M盐酸-乙酸乙酯溶液（30mL），在室温下搅拌19小时。将反应液减压浓缩后，用反相柱层析纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（6mg）。
实施例65 5-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-甲酸
[化学式95]
在由实施例63得到的5-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-甲酸乙酯（40mg）的四氢呋喃（2mL）溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液（2mL），在室温下搅拌4小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液，调节成pH1，过滤获取析出的固体，用水洗涤后，得到作为黄色固体的标题化合物（37mg）。
实施例71 6-氟-N-[2-[(2-羟基乙基)氨基甲酰基]嘧啶-5-基]-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式96]
在由实施例65得到的5-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]嘧啶-2-甲酸（15mg）和2-氨基乙烷-1-醇（39μL）的DMF（2.5mL）溶液中，加入HATU（39mg）和DIPEA（26μL），在室温下搅拌23小时。利用过滤除去不溶物，将滤液减压浓缩。将残渣用反相柱层析纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（0.6mg）。
使用与实施例71相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
91 6-氟-N-[4-(羟基甲基)吡啶-3-基]-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
实施例91 6-氟-N-[4-(羟基甲基)吡啶-3-基]-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
91-（1） N-[4-([[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基]甲基)吡啶-3-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式97]
在由制造例2-（5）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（41mg）和4-([[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基]甲基)吡啶-3-胺（69mg）的DMF（1mL）溶液中，加入HATU（73mg）和DIPEA（91μL），在室温下搅拌15小时。过滤获取析出的固体，得到作为黄色固体的标题化合物（30mg）。
91-（2） 6-氟-N-[4-(羟基甲基)吡啶-3-基]-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式98]
在由实施例91-（1）得到的N-[4-([[叔丁基(二苯基)甲硅烷基]氧基]甲基)吡啶-3-基]-6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺（30mg）中，加入1M TBAF-THF溶液（258μL），在室温下搅拌15小时。在反应液中加入水和乙酸乙酯。过滤获取析出的固体，得到作为黄色固体的标题化合物（7mg）。
使用与实施例91相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例92 6-氟-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
92-（1） 6-氟-8-(甲基氨基)-N-(4-[[(噁烷-2-基)氧基]氨基甲酰基]苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式99]
在由制造例2-（5）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（133mg）、4-氨基-N-[(噁烷-2-基)氧基]苯甲酰胺（160mg）的DMF（4.5mL）溶液中，加入HATU（257mg）和DIPEA（343μL），在室温下搅拌15小时。在反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁干燥。进行减压浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物（192mg）。
92-（2） 6-氟-N-[4-(羟基氨基甲酰基)苯基]-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式100]
在由实施例92-（1）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-N-(4-[[(噁烷-2-基)氧基]氨基甲酰基]苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺（192mg）的甲醇（8mL）溶液中，加入甲苯磺酸一水合物（40mg），在室温下搅拌65小时。过滤获取析出的固体，溶解于乙酸乙酯中，用2M氢氧化钠水溶液进行分液操作。过滤获取从水层析出的固体后，用水洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物（8mg）。
实施例100 3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-[[7-氟-5-(甲基氨基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-羰基]氨基]苯甲酸
100-（1） 3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-[[7-氟-5-(甲基氨基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯
[化学式101]
在由制造例5-（6）得到的7-氟-5-(甲基氨基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-甲酸（30mg）、4-氨基-3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯-盐酸盐（47mg）的DMF（3.5mL）溶液中，加入HATU（58mg）和DIPEA（110μL），在室温下搅拌16小时。将反应液减压浓缩后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝80：20）纯化，得到作为红色固体的标题化合物（15mg）。
100-（2） 3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-[[7-氟-5-(甲基氨基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-羰基]氨基]苯甲酸
[化学式102]
在由实施例100-（1）得到的3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-[[7-氟-5-(甲基氨基)-3-氧代-3,4-二氢喹喔啉-2-羰基]氨基]苯甲酸甲酯（15mg）的四氢呋喃（1mL）溶液中，加入1M氢氧化钠水溶液（1mL），在室温下搅拌19小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液，调节成pH5，过滤获取析出的固体，用水洗涤后，得到作为红色固体的标题化合物（7mg）。
实施例108 3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-羰基]氨基]苯甲酸
108-（1） 4-([8-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-3-羰基]氨基)-3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯
[化学式103]
在由制造例4-（4）得到的8-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-3-甲酸（71mg）的DMF（1mL）溶液中，加入HATU（68mg）、4-氨基-3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯-盐酸盐（56mg）、DIPEA（170μL），在室温下搅拌2.5天。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水洗涤。将有机层利用无水硫酸镁干燥，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝93：7～0：100）纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（23mg）。
108-（2） 3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-羰基]氨基]苯甲酸甲酯
[化学式104]
在由实施例108-（1）得到的4-([8-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-1,6-萘啶-3-羰基]氨基)-3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯（23mg）的氯仿（200μL）溶液中，加入TFA（20μL），在室温下搅拌6小时。将反应液浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒 氯仿：甲醇＝100：0～70：30）纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（8mg）。
108-（3） 3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-羰基]氨基]苯甲酸
[化学式105]
在由实施例108-（2）得到的3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-[[8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢-1,6-萘啶-3-羰基]氨基]苯甲酸甲酯（8mg）的THF（0.5mL）溶液中，加入2M氢氧化钠水溶液（0.5mL），在室温下搅拌2小时后，升温至50℃，搅拌4小时。将反应液的THF浓缩。在所得的水溶液中加入1M盐酸，调节成pH5，过滤获取析出的固体，得到作为黄色固体的标题化合物（7mg）。
使用与实施例108相同的方法由相应的原料得到实施例112的化合物。
实施例109 3-[(3-氨基哌啶-1-基)甲基]-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸-盐酸盐
109-（1） 3-([3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基]甲基)-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯
[化学式106]
在由制造例2-（5）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（36mg）和4-氨基-3-([3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基]甲基)苯甲酸叔丁酯（68mg）的DMF（1mL）溶液中，加入HATU（64mg）和DIPEA（80μL），在室温下搅拌18小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。用无水硫酸镁干燥有机层，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝95：5～60：40）纯化，得到作为无色固体的标题化合物（32mg）。
109-（2） 3-[(3-氨基哌啶-1-基)甲基]-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸-盐酸盐
[化学式107]
在由实施例109-（1）得到的3-([3-[(叔丁氧基羰基)氨基]哌啶-1-基]甲基)-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯（32mg）中加入4M盐酸-二噁烷溶液（1mL），在室温下搅拌5小时。将反应液浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物（15mg）。
使用与实施例109相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例114 3-[环己基(甲基)氨基]-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸
114-（1） 3-[环己基(甲基)氨基]-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯
[化学式108]
在由制造例2-（5）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（60mg）的DMF（1mL）溶液中，加入4-氨基-3-[环己基(甲基)氨基]苯甲酸叔丁酯（85mg）、HATU（106mg）和DIPEA（133μL），在室温下搅拌17小时。将反应悬浮液进行过滤获取。将所得的固体用饱和碳酸氢钠水溶液和水洗涤。使其干燥，得到作为黄色固体的标题化合物（70mg）。
114-（2） 3-[环己基(甲基)氨基]-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸
[化学式109]
在由实施例114-（1）得到的3-[环己基(甲基)氨基]-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯（61mg）的氯仿（1mL）溶液中，加入TFA（1mL），在室温下搅拌20小时。将反应液浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物（51mg）。
使用与实施例114相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例117 4-[[6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸
117-（1） 3-[苄基(甲基)氨基]-2-[3-[4-(叔丁氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酰胺]-5-氟苯甲酸甲酯
[化学式110]
在由制造例7-（2）得到的3-[4-(叔丁氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酸（5.00g）的氯仿（60mL）溶液中，加入二甲基甲酰胺（140μL）和草酰氯（3.03mL），在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，将残渣溶解于氯仿（60mL）中，加入由制造例6-（2）得到的2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯甲酸甲酯（4.90g）的氯仿（100mL）溶液和三乙胺（4.98mL），在室温下搅拌0.5小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层通过分相器，进行减压浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝75：25～45：55）纯化，得到作为淡黄色无定形的标题化合物（4.02g）。
117-（2） 4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸叔丁酯
[化学式111]
在由实施例117-（1）得到的3-[苄基(甲基)氨基]-2-[3-[4-(叔丁氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酰胺]-5-氟苯甲酸甲酯（4.02g）的乙醇（150mL）溶液中，加入20%乙醇钠-乙醇溶液（4.8mL），在室温下搅拌2小时。将反应液用水稀释后，用1M盐酸水溶液调节成pH1。过滤获取析出的固体后，用水洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物（3.77g）。
117-（3） 4-[[6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯
[化学式112]
在由实施例117-（2）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸叔丁酯（150mg）的甲醇（30mL）溶液中，加入5%钯-碳（100mg），在氢氛围下、室温下搅拌1小时。利用过滤除去不溶物后，将滤液减压浓缩，得到作为淡黄色固体的标题化合物（99mg）。
117-（4） 4-[[6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸
[化学式113]
在由实施例117-（3）得到的4-[[6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯（99mg）的氯仿（5mL）溶液中，加入TFA（8mL），在室温下搅拌2小时。减压浓缩后，在残渣中加入氯仿。过滤获取析出的固体后，用氯仿洗涤，得到作为淡黄色固体的标题化合物（85mg）。
使用与实施例117相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例118 4-[[6-氟-4-甲氧基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸
118-（1） 3-[苄基(甲基)氨基]-2-(3-[[4-(叔丁氧基羰基)苯基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-氧代丙酰胺)-5-氟苯甲酸甲酯
[化学式114]
在由制造例8-（3）得到的3-[[4-(叔丁氧基羰基)苯基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-氧代丙酸（4.08g）的氯仿（48mL）溶液中，加入二甲基甲酰胺（73μL）和草酰氯（1.61mL），在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，将残渣溶解于氯仿（48mL）中，加入由制造例6-（2）得到的2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯甲酸甲酯（2.60g）的氯仿（48mL）溶液和三乙胺（2.65mL），在室温下搅拌1小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用氯仿萃取。将有机层通过分相器，进行减压浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝80：20～70：30）纯化，得到作为淡黄色无定形的标题化合物（4.35g）。
118-（2） 4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基)苯甲酸叔丁酯
[化学式115]
在由实施例118-（1）得到的3-[苄基(甲基)氨基]-2-(3-[[4-(叔丁氧基羰基)苯基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-3-氧代丙酰胺)-5-氟苯甲酸甲酯（4.35g）的乙醇（150mL）溶液中，加入20%乙醇钠-乙醇溶液（8.1mL），在75℃加热搅拌1小时。放冷后，用水稀释反应液，用1M盐酸水溶液调节成pH1。过滤获取析出的固体后，用水洗涤，得到作为无色固体的标题化合物（3.35g）。
118-（3） 4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基)苯甲酸叔丁酯
[化学式116]
在由实施例118-（2）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基)苯甲酸叔丁酯（150mg）、DIPEA（78μL）的乙腈（4.5mL）-甲醇（1.5mL）溶液中，加入2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷-乙醚溶液（169μL），在室温下搅拌0.5小时。将反应液减压浓缩后，利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝60：40～25：75）纯化，得到作为黄色油状物质的标题化合物（117mg）。
118-（4） 4-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基][6-氟-4-甲氧基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯
[化学式117]
在由实施例118-（3）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基)苯甲酸叔丁酯（103mg）的甲醇（20mL）溶液中，加入5%钯-碳（80mg），在氢氛围下、室温下搅拌1小时。利用过滤除去不溶物后，将滤液减压浓缩，得到作为无色固体的标题化合物（15mg）。
118-（5） 4-[[6-氟-4-甲氧基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基](三氟乙酰基)氨基]苯甲酸
[化学式118]
在由实施例118-（4）得到的4-[[(2,4-二甲氧基苯基)甲基][6-氟-4-甲氧基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯（15mg）的氯仿（5mL）溶液中，加入TFA（8mL），在室温下搅拌1.5小时。进行减压浓缩，得到作为紫色油状物质的标题化合物（12mg）。
118-（6） 4-[[6-氟-4-甲氧基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸
[化学式119]
将由实施例118-（5）得到的4-[[6-氟-4-甲氧基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基](三氟乙酰基)氨基]苯甲酸（12mg）、碳酸钾（34mg）的甲醇（6mL）-水（1mL）溶液在室温下搅拌2小时。减压浓缩后，加入1M盐酸水溶液，过滤获取析出的固体。将所得的固体用反相柱层析纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物（0.3mg）。
实施例119 4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-[(1E)-4-羟基丁-1-烯-1-基]苯甲酸
119-（1） 3-[(1E)-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁-1-烯-1-基]-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯
[化学式120]
在由制造例2-（5）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（0.22g）、4-氨基-3-[(1E)-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁-1-烯-1-基]苯甲酸叔丁酯（0.23g）、HATU（0.69g）的DMF（18mL）溶液中，加入DIPEA（0.42mL），在室温下搅拌3天后，进行减压浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒，氯仿：甲醇）纯化，得到作为褐色油状物质的标题化合物（0.16g）。
119-（2） 4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-[(1E)-4-羟基丁-1-烯-1-基]苯甲酸叔丁酯
[化学式121]
在由制造例119-（1）得到的3-[(1E)-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁-1-烯-1-基]-4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯（0.15g）的THF（6mL）溶液中，于室温下加入1M TBAF-THF溶液（0.63mL），搅拌15小时后，进行减压浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，氯仿：甲醇）纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（0.05g）。
119-（3）4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-[(1E)-4-羟基丁-1-烯-1-基]苯甲酸
[化学式122]
在由制造例119-（2）得到的4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-[(1E)-4-羟基丁-1-烯-1-基]苯甲酸叔丁酯（9mg）的氯仿（0.5mL）溶液中，于室温下加入三氟乙酸（0.5mL），搅拌1.5小时后，进行减压浓缩。使残渣溶解于甲醇（1mL）中，加入2M氢氧化钠水溶液（3滴），搅拌50分钟后，进行减压浓缩。在残渣中加入1M盐酸水溶液后，利用10%甲醇-氯仿溶液萃取，通过将有机层进行减压浓缩，得到作为褐色固体的标题化合物（3mg）。
实施例120 4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-(4-羟基丁基)苯甲酸
120-（1） 4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-(4-羟基丁基)苯甲酸叔丁酯
[化学式123]
在由制造例119-（2）得到的4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-[(1E)-4-羟基丁-1-烯-1-基]苯甲酸叔丁酯（0.04g）的THF（5mL）-甲醇（3mL）溶液中，加入10%钯-碳（17mg），在氢氛围下、室温下搅拌22小时。利用过滤除去不溶物后，将滤液减压浓缩。使残渣悬浮于氯仿中后，过滤获取，由此得到作为淡绿色固体的标题化合物（20mg）。
120-（2） 4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-(4-羟基丁基)苯甲酸
[化学式124]
在由实施例120-（1）得到的4-[[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-(4-羟基丁基)苯甲酸叔丁酯（15mg）的1,4-二噁烷（2mL）溶液中，于室温下加入4M盐酸-1,4-二噁烷溶液（2mL），搅拌20小时后，进行减压浓缩，得到作为淡绿色固体的标题化合物（15mg）。
使用与实施例120相同的方法由相应的原料得到实施例126的化合物。
实施例127 4-[[6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸乙酯
127-（1） 3-[苄基(甲基)氨基]-2-[3-[4-(乙氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酰胺]-5-氟苯甲酸甲酯
[化学式125]
在由制造例6-（2）得到的2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯甲酸甲酯（250mg）的二甲基甲酰胺（8mL）溶液中，加入3-[4-(乙氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酸（218mg）、HATU（396mg）、DIPEA（529μL），在室温下搅拌64小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，利用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝80：20～氯仿：甲醇＝90：10）纯化，得到作为黄色油状物质的标题化合物（67mg）。
127-（2） 4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸乙酯
[化学式126]
在由实施例127-（1）得到的3-[苄基(甲基)氨基]-2-[3-[4-(乙氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酰胺]-5-氟苯甲酸甲酯（67mg）的乙醇（4mL）溶液中，加入20%乙醇钠-乙醇溶液（84μL），在室温下搅拌2小时。将反应液用水稀释后，用1M盐酸水溶液调节成pH1。过滤获取析出的固体后，用水洗涤，得到作为黄色固体的标题化合物（51mg）。
127-（3） 4-[[6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸乙酯
[化学式127]
在由实施例127-（2）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸乙酯（27mg）的乙醇（30mL）-氯仿（10mL）溶液中，加入5%钯-碳（25mg），在氢氛围下、室温下搅拌5小时。利用过滤除去不溶物后，将滤液减压浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，氯仿：甲醇＝97：3）纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物（10mg）。
实施例128 3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-([[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]甲基]氨基)苯甲酸
128-（1） 3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-[([6-氟-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-8-(甲基氨基)喹啉-3-基]甲基)氨基]苯甲酸甲酯
[化学式128]
在由制造例9-（3）得到的6-氟-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-8-(甲基氨基)喹啉-3-甲醛（35mg）的乙醇（1mL）溶液中，加入4-氨基-3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]苯甲酸甲酯（57mg）、原钛酸四异丙酯（58mg）、三乙胺（29μL），在室温下搅拌5小时。向其中加入硼氢化钠（5.8mg），在室温下搅拌15小时。在反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液后，用硅藻土过滤。用氯仿萃取水层，使用分相器将水层分离。将有机层在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝95：5～30：70）纯化，得到作为黄色油状物质的标题化合物（16mg）。
128-（2） 3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-([[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]甲基]氨基)苯甲酸甲酯
[化学式129]
在由实施例128-（1）得到的3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-[([6-氟-2-[(4-甲氧基苯基)甲氧基]-8-(甲基氨基)喹啉-3-基]甲基)氨基]苯甲酸甲酯（19mg）的氯仿（1mL）溶液中，加入TFA（1mL），在室温下搅拌3小时。将反应液浓缩，得到作为黄色固体的含有标题化合物的粗产物（20mg）。
128-（3） 3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-([[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]甲基]氨基)苯甲酸
[化学式130]
在由实施例128-（2）得到的3-[[环己基(甲基)氨基]甲基]-4-([[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]甲基]氨基)苯甲酸甲酯（20mg）的THF（1mL）溶液中，加入2M氢氧化钠水溶液（1mL），在室温下搅拌15小时后，在65℃搅拌16小时。在反应液中加入1M盐酸水溶液，调节成pH1。过滤获取析出的固体。将得到的粗产物利用制备型LCMS纯化，得到作为浅茶色固体的标题化合物（1.2mg）。
实施例130 4-([6-氟-8-(甲基氨基)-4-[2-(甲基氨基)乙基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸-三氟乙酸盐
130-（1） 4-(3-[2-[苄基(甲基)氨基]-4-氟-6-(2,2,3,3,8,11,11-七甲基-9-氧代-4,10-二氧杂-8-氮杂-3-硅杂十二烷（シラドデカン）-5-基)苯氨基]-3-氧代丙酰胺)苯甲酸叔丁酯
[化学式131]
在由制造例7-（2）得到的3-[4-(叔丁氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酸（56mg）的氯仿（1mL）溶液中，于室温下加入草酰氯（0.017mL），在该温度下搅拌2小时。反应结束后，将该溶液直接用于下面的反应。在由制造例12-（5）得到的 (3-[2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯基]-3-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丙基)甲基氨基甲酸叔丁酯（53mg）的吡啶（10mL）溶液中，于室温下加入先前制备的酰氯溶液，在该温度下搅拌一昼夜。反应结束后，对于该反应混合物，通过减压浓缩除去溶剂。将其残渣溶解于乙酸乙酯中，将其有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝60：40～40：60）纯化，由此得到作为淡黄色油状物质的标题化合物（30mg）。
130-（2） 4-[3-(2-[苄基(甲基)氨基]-6-[3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1-羟基丙基]-4-氟苯氨基)-3-氧代丙酰胺]苯甲酸叔丁酯
[化学式132]
在由制造例130-（1）得到的4-(3-[2-[苄基(甲基)氨基]-4-氟-6-(2,2,3,3,8,11,11-七甲基-9-氧代-4,10-二氧杂-8-氮杂-3-硅杂十二烷-5-基)苯氨基]-3-氧代丙酰胺)苯甲酸叔丁酯（30mg）的THF（5mL）溶液中，在冰冷却下加入1M TBAF-THF溶液（1mL），在该温度下搅拌5小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行淬灭后，加入乙酸乙酯。将其有机层用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝60：40～40：60）纯化，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物（32mg）。
130-（3） 4-(3-[2-[苄基(甲基)氨基]-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-beta-丙氨酰基]-4-氟苯氨基]-3-氧代丙酰胺)苯甲酸叔丁酯
[化学式133]
在由制造例130-（2）得到的4-[3-(2-[苄基(甲基)氨基]-6-[3-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]-1-羟基丙基]-4-氟苯氨基)-3-氧代丙酰胺]苯甲酸叔丁酯（16mg）的DMSO（1mL）溶液中，加入40%IBX（52mg），在室温下搅拌一昼夜。反应结束后，在该反应混合物中加入碳酸氢钠溶液，将反应淬灭后，加入乙酸乙酯。将其有机层用水、饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，正己烷：乙酸乙酯＝60：40～40：60）纯化，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物（5mg）。
130-（4） 4-[(8-[苄基(甲基)氨基]-4-[2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基]-6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸叔丁酯
[化学式134]
在由制造例130-（3）得到的4-(3-[2-[苄基(甲基)氨基]-6-[N-(叔丁氧基羰基)-N-甲基-beta-丙氨酰基]-4-氟苯氨基]-3-氧代丙酰胺)苯甲酸叔丁酯（30mg）的乙醇（1mL）中，加入20%乙醇钠-乙醇溶液（0.043mL），在室温下搅拌2小时。反应结束后，在反应混合物中加入氯化铵水溶液，使反应淬灭后，加入氯仿。将其有机层用水、饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～95：5）纯化，得到作为淡黄色油状物质的标题化合物（29mg）。
130-（5） 4-[[4-[2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基]-6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]苯甲酸叔丁酯
[化学式135]
在由制造例130-（4）得到的4-[(8-[苄基(甲基)氨基]-4-[2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基]-6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸叔丁酯（29mg）的甲醇（2.5mL）溶液中，加入5%载钯活性炭催化剂（29mg），在氢氛围下、室温下搅拌2小时。反应结束后，将反应液用硅藻土过滤，将滤液进行减压浓缩，由此得到粗产物。将得到的粗产物利用（硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～95：5）纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（9mg）。
130-（6） 4-([6-氟-8-(甲基氨基)-4-[2-(甲基氨基)乙基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸-三氟乙酸盐
[化学式136]
在由制造例130-（5）得到的4-[(8-[苄基(甲基)氨基]-4-[2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基]-6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸叔丁酯（7.2mg）的氯仿（0.7mL）溶液中，在冰冷却下加入TFA（0.2mL），在该温度下搅拌5小时。反应结束后，通过将反应混合物进行减压浓缩，（定量地）得到作为无色固体的标题化合物。
实施例131 4-([4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸-甲酸盐
131-（1） 4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基)苯甲酸叔丁酯
[化学式137]
在由实施例118-（2）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基)苯甲酸叔丁酯（580mg）、DIPEA（166μL）的乙腈（17mL）溶液中，加入对甲苯磺酰氯（174mg），在室温下搅拌2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗涤后，利用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝60：40～50：50）纯化，得到作为黄色无定形的标题化合物（169mg）。
131-（2） 4-([8-[苄基(甲基)氨基]-4-([2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基]氨基)-6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基)苯甲酸叔丁酯
[化学式138]
在由实施例131-（1）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-[(4-甲基苯-1-磺酰基)氧基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基)苯甲酸叔丁酯（157mg）的乙腈（8mL）溶液中，加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯（306mg）、DIPEA（100μL），在室温下搅拌2小时。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用氯仿萃取。将有机层通过分相器，进行减压浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0）纯化，得到作为黄色油状物质的标题化合物（46mg）。
131-（3） 4-[[4-([2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基]氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]苯甲酸叔丁酯
[化学式139]
在由实施例131-（2）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-4-([2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基]氨基)-6-氟-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基)苯甲酸叔丁酯（46mg）的甲醇（15mL）溶液中，加入5%钯-碳（40mg），在氢氛围下、室温下搅拌1小时。利用过滤除去不溶物后，将滤液减压浓缩，得到作为无色固体的标题化合物（36mg）。
131-（4） 4-([4-[(2-氨基乙基)氨基]-6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸-甲酸盐
[化学式140]
在由实施例131-（3）得到的4-[[4-([2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基]氨基)-6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基][(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]苯甲酸叔丁酯（36mg）的氯仿（2.5mL）溶液中，加入TFA（2.5mL），在室温下搅拌1小时。减压浓缩后，将残渣用反相柱层析纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（1.9mg）。
使用与实施例131相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例134 4-([6-氟-8-(甲基氨基)-4-[3-(甲基氨基)丙基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸-三氟乙酸盐
[化学式141]
使用由制造例13-（4）得到的(4-[2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯基]-4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基]丁基)甲基氨基甲酸叔丁酯和由制造例7-（2）得到的3-[4-(叔丁氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酸，用与实施例130同样的方法得到作为黄色固体的标题化合物（24mg）。
实施例147 6-氟-4-羟基-N-[4-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯基]-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
147-（1） 4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸
[化学式142]
在由实施例117-（2）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸叔丁酯（798mg）的氯仿（15mL）溶液中，于室温下加入TFA（5mL），在该温度下搅拌3小时。反应结束后，通过将反应混合物进行减压浓缩，除去溶剂，向其中加入碳酸氢钠水溶液，充分搅拌后，过滤分离固体。通过将过滤分离的固体用水、乙醚充分洗涤，得到作为淡黄色固体的标题化合物（580mg）。
147-（2） 8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-N-[4-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式143]
将由实施例147-（1）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸（230mg）、4-二甲基氨基吡啶（122mg）、WSC・HCl（191mg）和甲磺酰胺（71mg）的NMP（2.5mL）-氯仿（5mL）溶液在55℃搅拌6小时，然后在室温下搅拌两天。反应结束后，在反应混合物中加入氯化铵水溶液，将析出的固体过滤分离。通过将过滤分离的固体用乙醚充分洗涤，得到作为淡黄色固体的标题化合物（100mg）。
147-（3） 6-氟-4-羟基-N-[4-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯基]-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式144]
在由制造例147-（2）得到的8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-N-[4-[(甲磺酰基)氨基甲酰基]苯基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺（100mg）的DMF（3mL）溶液中，加入5%载钯活性炭催化剂（25mg），在氢氛围下、45℃搅拌5小时。反应结束后，将反应混合物用硅藻土过滤，将该滤液进行减压浓缩，由此得到粗产物。通过将得到的粗产物用氯仿充分洗涤，得到作为茶色固体的标题化合物（10mg）。
使用与实施例147相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例150 N-(4-脒基苯基)-6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
150-（1） 8-[苄基(甲基)氨基]-N-(4-氨基甲酰基苯基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式145]
将由实施例147-1得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)苯甲酸（200mg）、氯化铵（47mg）、WSC・HCl（166mg）、4-二甲基氨基吡啶（107mg）的DMF（5mL）溶液在65℃搅拌2小时。将反应液放冷至室温，在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（40mL）和水（10mL），过滤获取析出的固体。将该固体用乙醚洗涤，得到作为茶色固体的标题化合物（121mg）。
150-（2） 8-[苄基(甲基)氨基]-N-(4-氰基苯基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式146]
在由实施例150-（1）得到的8-[苄基(甲基)氨基]-N-(4-氨基甲酰基苯基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺（61mg）的THF（6mL）溶液中，依次加入吡啶（86μL）、三氟乙酸酐（112μL），在室温下搅拌1小时。补加三氟乙酸酐（56μL），在室温下搅拌13.5小时。进一步补加三氟乙酸酐（56μL），在室温下搅拌30分钟。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（20mL），用氯仿（50mL）萃取2次。将有机层通过分相器，加入ISOLUTE HM-N，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～80：20）纯化，得到作为无色固体的标题化合物（42mg）。
150-（3） 8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-N-[4-(N'-羟基脒基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式147]
在由实施例150-（2）得到的8-[苄基(甲基)氨基]-N-(4-氰基苯基)-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺（40mg）的乙醇（2mL）悬浮液中，加入50%羟胺水溶液（61μL），在密封管中于85℃搅拌4小时。过滤获取析出的固体，用乙醇（2mL）洗涤，得到作为无色固体的标题化合物（28mg）。
150-（4） 8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-N-[4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式148]
在由实施例150-（3）得到的8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-N-[4-(N'-羟基脒基)苯基]-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺（26mg）的吡啶（0.5mL）溶液中，在冰冷却下加入氯甲酸乙酯（16μL），在室温下搅拌10分钟，在90℃搅拌4小时。在反应液中加入饱和氯化铵水溶液（10mL），过滤获取析出的固体。将该固体依次用乙醚、正庚烷、氯仿洗涤，得到作为浅黄色固体的标题化合物（10mg）。
150-（5） N-(4-脒基苯基)-6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式149]
将由实施例150-（4）得到的8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-N-[4-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基]-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺（9mg）、5%钯碳（55mg、含55%水）的DMF（15mL）悬浮液在氢氛围下、于室温搅拌3.5小时。将反应液用硅藻土过滤，将滤液在减压下浓缩。用氯仿洗涤残渣，得到作为浅茶色固体的标题化合物（7mg）。
实施例151 6-氟-N-[4-(S-甲磺酰亚胺基)苯基]-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
151-（1） 6-氟-N-[4-[S-甲烷-N-(2,2,2-三氟乙烷) 磺酰亚胺基]苯基]-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式150]
在由制造例2-（5）得到的6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（81mg）、N-[(4-氨基苯基)(甲基)氧代-lambda6-亚硫烷基]-2,2,2-三氟乙酰胺（110mg）、HATU（261mg）的DMF（5mL）溶液中，加入DIPEA（120μL），在室温下搅拌21.5小时、在70℃搅拌3.5小时。在反应液中加入水（30mL），过滤获取析出的固体，用乙醚洗涤。将该固体溶解于甲醇/氯仿中，加入ISOLUTE HM-N，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒，氯仿：甲醇＝95：5～90：10纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（34mg）。
151-（2） 6-氟-N-[4-(S-甲磺酰亚胺基)苯基]-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式151]
在由实施例151-（1）得到的6-氟-N-[4-[S-甲烷-N-(2,2,2-三氟乙烷)磺酰亚胺基]苯基]-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺（34mg）的甲醇（20mL）悬浮液中，加入碳酸钾（17mg），在室温下搅拌30分钟。补加碳酸钾（10mg），进一步在室温下搅拌2小时。将反应液过滤，将滤液在减压下浓缩。在残渣中加入水（15mL），用饱和氯化铵水溶液中和。用氯仿（200mL）、氯仿/甲醇（90/10、200mL）萃取后，将有机层通过分相器，在减压下浓缩。将残渣在乙醚（10mL）中搅拌10分钟后，过滤获取不溶物，得到作为黄色固体的标题化合物（19mg）。
实施例152 4-[[6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-[(哌啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
152-（1） 4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)-3-碘苯甲酸甲酯
[化学式152]
将由制造例6-（2）得到的2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯甲酸甲酯（1.4g）、由制造例10-（2）得到的3-[2-碘-4-(甲氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酸（1.2g）、4-二甲基氨基吡啶（0.81mg）和WSC・HCl（1.3g）的氯仿（15mL）溶液在60℃搅拌17小时。反应结束后，在反应混合物中加入氯化铵水溶液而淬灭反应。将其有机层用碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用（硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～95：5）纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（0.718g）。
152-（2） 4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)-3-乙烯基苯甲酸甲酯
[化学式153]
使用微波装置将由实施例152-（1）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)-3-碘苯甲酸甲酯（718mg）、SUPERSTABLE Pd(0) 催化剂（333mg）和三丁基乙烯基锡（0.42mL）的DMF（12mL）溶液在120℃搅拌2小时。反应结束后，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～95：5）纯化，得到标题化合物（115mg）。
152-（3） 4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯
[化学式154]
在由制造例152-（2）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)-3-乙烯基苯甲酸甲酯（115mg）、2,6-二甲基吡啶（0.05mL）和高碘酸钠（207mg）的1,4-二噁烷（5mL）和水（1.25mL）溶液中，于室温下加入4%氧化锇水溶液（0.13mL），搅拌17小时。反应结束后，在反应溶液中加入氯仿和水。将其有机层用水、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用（硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～95：5）纯化，得到作为无色固体的标题化合物（96mg）。
152-（4） 4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)-3-[(哌啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
[化学式155]
在由制造例152-（3）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)-3-甲酰基苯甲酸甲酯（70mg）、乙酸（0.08mL）和哌啶（0.11mL）的氯仿（4mL）溶液中，加入三乙酰氧基硼氢化钠（147mg），在60℃搅拌6小时。反应结束后，在反应混合物中加入碳酸氢钠，将反应淬灭后，加入氯仿。将其有机层用水、饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。将得到的粗产物利用（硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～95：5）纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物（30mg）。
152-（5） 4-[[6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-[(哌啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
[化学式156]
在由制造例152-（4）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)-3-[(哌啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯（39mg）的DMF（2mL）溶液中，加入10%载钯活性炭催化剂（40mg），在氢氛围下、在室温下搅拌3小时。反应结束后，将反应溶液通过硅藻土，将其滤液进行减压浓缩，由此得到粗产物。通过将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～95：5）纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物（14mg）。
实施例155 4-[[6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-[(吗啉-4-基)甲基]苯甲酸
155-（1） 4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)-3-[(吗啉-4-基)甲基]苯甲酸乙酯
[化学式157]
将由制造例6-（2）得到的2-氨基-3-[苄基(甲基)氨基]-5-氟苯甲酸甲酯（520mg）、由制造例14-（6）得到的3-[4-(甲氧基羰基)-2-[(吗啉-4-基)甲基]苯氨基]-3-氧代丙酸（1.2g）、4-二甲基氨基吡啶（660mg）、TEA（1.0mL）和WSC・HCl（1.0g）的DMF（18mL）溶液在室温下搅拌46小时。反应结束后，在反应混合物中加入氯化铵水溶液而淬灭反应。将其有机层用碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，通过减压浓缩得到粗产物。得到的粗产物没有进一步的纯化即用于下面的反应。
在先前的粗产物的乙醇溶液（18mL）中加入20%乙醇钠-乙醇溶液（0.71mL），在室温下搅拌5小时。反应结束后，进行减压浓缩后，加入氯仿和氯化铵水溶液。将其有机层用饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸镁干燥，进行减压浓缩，由此得到粗产物。得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～95：5）纯化，得到作为淡黄色固体的标题化合物（270mg）。
155-（2） 4-[[6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-[(吗啉-4-基)甲基]苯甲酸乙酯
[化学式158]
在由制造例155-（1）得到的4-([8-[苄基(甲基)氨基]-6-氟-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基)-3-[(吗啉-4-基)甲基]苯甲酸乙酯（270mg）的DMF（9mL）溶液中，加入10%载钯活性炭催化剂（135mg），在氢氛围下、室温下搅拌3小时。反应结束后，将反应溶液通过硅藻土，将其滤液进行减压浓缩，由此得到粗产物。通过将得到的粗产物利用柱层析（硅胶筒，氯仿：甲醇＝100：0～95：5）纯化，得到作为茶色固体的标题化合物（200mg）。
155-（3） 4-[[6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-[(吗啉-4-基)甲基]苯甲酸
[化学式159]
将由制造例155-（2）得到的4-[[6-氟-4-羟基-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基]氨基]-3-[(吗啉-4-基)甲基]苯甲酸乙酯（197mg）和氢氧化锂・一水合物（83mg）的1,4-二噁烷（2 mL）-甲醇（1mL）-水（1mL）混合溶液在60℃搅拌2小时。反应结束后，通过减压浓缩除去溶剂，将该浓缩物溶解于水中。然后，用盐酸水溶液和碳酸氢钠水溶液调节pH，以使该溶液呈pH＝5。通过将析出的固体过滤分离、并用足够的水洗涤，得到作为绿色固体的标题化合物（100mg）。
使用与实施例155相同的方法由相应的原料得到以下所示的实施例化合物。
实施例159 N-[4-(2,4-二氧代-1,3-噁唑烷-5-基)苯基]-6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺
[化学式160]
在由实施例158得到的N-[4-(2-氨基-1-羟基-2-氧代乙基)苯基]-6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酰胺（18mg）的乙醇（10mL）悬浮液中，加入碳酸二乙酯（13μL）、20%乙醇钠-乙醇溶液（55μL），加热回流1.5小时。补加碳酸二乙酯（13μL）、20%乙醇钠-乙醇溶液（55μL），加热回流1小时。补加碳酸二乙酯（26μL），加热回流19小时。补加碳酸二乙酯（52μL）、20%乙醇钠-乙醇溶液（110μL），加热回流6小时。进一步补加碳酸二乙酯（52μL）、20%乙醇钠-乙醇溶液（110μL），加热回流1小时。将反应液放冷至室温，使用1M盐酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化铵水溶液，调节成pH＝6。用乙酸乙酯（100mL×3）萃取，将有机层利用无水硫酸镁干燥后，在减压下浓缩，得到作为黄色固体的标题化合物（5mg）。
实施例160 4-[(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸
160-（1） 4-[(8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸叔丁酯
[化学式161]
在由制造例7-（2）得到的3-[4-(叔丁氧基羰基)苯氨基]-3-氧代丙酸（961mg）的氯仿（10mL）溶液中，加入DMF（26μL）和草酰氯（349μL），在室温下搅拌1小时后，将反应液在减压下浓缩。在残渣中加入氯仿（10mL），制成酰氯溶液。在2-氨基-3-甲氧基苯甲醛（260mg）、三乙胺（959μL）的氯仿（10mL）溶液中，在冰冷却下滴加先前制备的酰氯溶液，在室温下搅拌15小时。在反应液中加入氯仿，将析出物溶解后，加入ISOLUTE HM-N，在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒，己烷：乙酸乙酯＝80：20～0：100纯化后，利用乙酸乙酯-氯仿-己烷重结晶，得到作为无色固体的标题化合物（209mg）。
160-（2） 4-[(8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸
[化学式162]
在由实施例160-（1）得到的4-[(8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸叔丁酯（100mg）中加入48%氢溴酸（3mL），在100℃搅拌5小时。加入乙酸（2mL），进一步在100℃搅拌2小时。过滤获取析出物，用水洗涤后，得到作为无色固体的标题化合物（58mg）。
160-（3） 4-[(8-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸
[化学式163]
在由实施例160-（2）得到的4-[(8-甲氧基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸（56mg）的氯仿（6mL）悬浮液中，在冰冷却下滴加三溴化硼（1.0mL），在60℃搅拌4小时。将反应液进行冰冷却，滴加甲醇（10mL），在减压下浓缩。在残渣中加入2M氢氧化钠水溶液（10mL）和水（10mL），用乙酸乙酯（25mL×2）萃取。在水层中加入1M盐酸水溶液，调节成pH＝1后，过滤获取析出的固体。将该固体溶解于甲醇-氯仿中，过滤后，将滤液在减压下浓缩，得到作为无色固体的标题化合物（12mg）。
使用与实施例160相同的方法由相应的原料得到实施例161的化合物。
实施例163 4-([[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]甲基]氨基)苯甲酸
163-（1） 4-([[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]甲基]氨基)苯甲酸甲酯
[化学式164]
在由制造例11-（1）得到的3-(氯甲基)-6-氟-8-(甲基氨基)喹啉-2(1H)-酮（27mg）的NMP（1mL）溶液中，加入4-氨基苯甲酸甲酯（19mg）、碳酸钾（62mg），在80℃搅拌2小时。放冷至室温后，将反应液用氯仿稀释，用水、饱和氯化铵水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤。用分相器分离水层，将有机层在减压下浓缩。将残渣利用柱层析（NH硅胶筒，氯仿：甲醇＝99：1～85：15纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（16mg）。
163-（2） 4-([[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]甲基]氨基)苯甲酸
[化学式165]
在由实施例163-（1）得到的4-([[6-氟-8-(甲基氨基)-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-基]甲基]氨基)苯甲酸甲酯（16mg）的THF（0.5mL）溶液中，加入2M氢氧化钠水溶液（0.5mL），在室温下搅拌19小时、在65℃搅拌19小时。放冷至室温后，将THF在减压下浓缩。在所得的水溶液中加入1M盐酸水溶液，调节成pH4。过滤获取析出的固体，用水洗涤。进行干燥，得到作为无色固体的标题化合物（6.2mg）。
实施例165 3-[(8-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸-三氟乙酸盐
165-（1） 3-[(8-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸
[化学式166]
将8-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-甲酸（301mg）的亚硫酰氯（10mL）悬浮液回流，搅拌1小时。放冷至室温后，将反应液在减压下浓缩。在残渣的THF（4mL）溶液中，在冰冷却下加入3-氨基苯甲酸甲酯（233mg），直接搅拌1小时。将反应液过滤，使所得的固体悬浮于甲醇中，在室温下搅拌30分钟。将该悬浮液过滤获取。在所得固体的THF（3mL）悬浮液中，加入1M氢氧化钠水溶液（7mL），在室温下搅拌3天。在反应液中加入1M盐酸水溶液，过滤获取析出的固体。用水洗涤，得到作为无色固体的标题化合物（75mg）。
165-（2） 3-[(8-氨基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸-三氟乙酸盐
[化学式167]
在由实施例165-（1）得到的3-[(8-硝基-2-氧代-1,2-二氢喹啉-3-羰基)氨基]苯甲酸（70mg）的乙醇（5mL）-水（1mL）悬浮液中，加入铁粉（56mg）、氯化铵（32mg），回流4小时。在反应液中加入氢氧化钠水溶液，使反应液的液体性质呈碱性。将该悬浮液在室温下搅拌30分钟，用硅藻土过滤。在滤液中加入饱和氯化铵水溶液，调节成pH4，过滤获取析出的固体。将得到的固体利用制备型HPLC纯化，得到作为黄色固体的标题化合物（1.8mg）。
本发明化合物的作用可通过以下的药理试验来确认。
试验例1-1 大肠杆菌DNA促旋酶的酶抑制活性评价试验（方法1）
大肠杆菌DNA促旋酶的酶活性可以通过下述这样来测定，即，在ATP存在下，使DNA促旋酶与作为其底物的松弛 pBR322（Inspiralis公司）反应，用H19(Profoldin公司)测出反应后的超螺旋 pBR322/松弛 pBR322的比例。
具体地，在1ng/μL的松弛 pBR322中加入终浓度为0.006 U/μL的大肠杆菌DNA促旋酶（Inspiralis公司），在室温下孵育60分钟。该反应在含有0.5 mmol/L-ATP、0.005%Brij35、35 mmol/L-乙酸铵、8 mmol/L-氯化镁、4.6%-甘油和1 mmol/L-二硫苏糖醇的20mmol/L-Tris盐酸缓冲液（pH8.0）中实施。在反应液中添加H19，终止反应后，利用激发波长/荧光波长＝485 nm/535 nm测出超螺旋 pBR322/松弛 pBR322的比例。通过使各种浓度的受试化合物在前述反应中共存，得到抑制曲线。由该抑制曲线求得反应产物的量被抑制50%时的受试化合物的浓度（IC50值），将其设为大肠杆菌DNA促旋酶的酶抑制活性的指标。其试验结果示于［表20-1］和［表20-2］。
试验例1-2 大肠杆菌DNA促旋酶的酶抑制活性评价试验（方法2）
大肠杆菌DNA促旋酶的酶活性可以通过下述这样来测定，即，在ATP存在下，使DNA促旋酶与作为其底物的松弛 pBR322（Inspiralis公司）反应，用H19测出反应后的超螺旋pBR322/松弛 pBR322的比例。
具体地，在1ng/μL的松弛 pBR322中加入终浓度为0.135 nmol/mL的大肠杆菌DNA促旋酶（在pET15b质粒中导入gyrA或gyrB基因，使用大肠杆菌BL21（DE3）使其表达后，使用Ni-NTA柱进行纯化，在室温下形成复合物），在室温下孵育60分钟。该反应在含有0.5 mmol/L-ATP、0.005%Brij 35、35 mmol/L-乙酸铵、8 mmol/L-氯化镁、4.6%-甘油和1 mmol/L-二硫苏糖醇的20 mmol/L-Tris盐酸缓冲液（pH8.0）中实施。在反应液中添加H19，终止反应后，利用激发波长/荧光波长＝485 nm/535 nm测出超螺旋 pBR322/松弛 pBR322的比例。通过使各种浓度的受试化合物在前述反应中共存，得到抑制曲线。由该抑制曲线求得反应产物的量被抑制50%时的受试化合物的浓度（IC50值），将其设为大肠杆菌DNA促旋酶的酶抑制活性的指标。其试验结果示于［表20-1］和［表20-2］。
试验例2 大肠杆菌拓扑异构酶IV的酶抑制活性评价试验
大肠杆菌拓扑异构酶IV的酶活性可以通过下述这样来测定，即，在ATP存在下，使拓扑异构酶IV与作为其底物的超螺旋 pBR322（Inspiralis公司）反应，用H19测出反应后的超螺旋 pBR322/松弛 pBR322的比例。
具体地，在2ng/μL的超螺旋 pBR322中加入终浓度为0.0075 U/μL的大肠杆菌拓扑异构酶IV（Inspiralis公司），在室温下孵育30分钟。该反应在含有0.5 mmol/L-ATP、0.005%Brij35、35 mmol/L-乙酸铵、8 mmol/L-氯化镁、4.6%-甘油和1 mmol/L-二硫苏糖醇的20mmol/L-Tris盐酸缓冲液（pH8.0）中实施。在反应液中添加H19，终止反应后，利用激发波长/荧光波长＝485 nm/535 nm测出超螺旋 pBR322/松弛 pBR322的比例。通过使各种浓度的受试化合物在前述反应中共存，得到抑制曲线。由该抑制曲线求得反应产物的量被抑制50%时的受试化合物的浓度（IC50值），将其设为大肠杆菌拓扑异构酶IV的酶抑制活性的指标。进行了测定的化合物的试验结果示于［表21］。
试验例3 抗菌活性评价试验（大肠杆菌）
最低抑菌浓度（MIC）测定按照CLSI（Clinical ＆ Laboratory Standards Institute）标准法，使用下述所示的微量液体稀释法。
刮取用心浸液琼脂培养基培养一夜的受试菌体，悬浮于McFarland 0.5当量中，将所得的悬浮液稀释至10倍，作为接种菌液。将接种菌液0.005mL在含有受试化合物的调节过阳离子的 Mueller-Hinton 培养基中接种，在35℃培养18小时。将肉眼没有发现菌的繁殖的最小药物浓度设为MIC。代表性的化合物的试验结果示于［表22-1］和［表22-2］。
试验例4 抗菌活性评价试验（淋球菌）
最低抑菌浓度（MIC）测定按照Geers等的方法（Antimicrob.Agents.Chemother.（1989），33，233-234.），使用下述所示的微量液体稀释法。
具体地，将䏡蛋白胨No.3、15g、氯化钠、5g、磷酸氢二钾、4g、磷酸二氢钾、1g、淀粉、solble、Bacto、1g、碳酸氢钠、0.15g、葡萄糖、5g 在1L的水中溶解后，使用氢氧化钠调节为pH7.4。灭菌后，加入BD.Difco添加剂C，使其终浓度为1%，制作淋球菌液体培养基。
刮取用巧克力II琼脂培养基培养一夜的受试菌体，悬浮于McFarland 0.5当量中，将所得的悬浮液稀释至5倍，作为接种菌液。将接种菌液0.005mL在含有受试化合物的淋球菌液体培养基中接种，在35℃培养24小时。将肉眼没有发现菌的繁殖的最小药物浓度设为MIC。代表性的化合物的试验结果示于［表22-1］和［表22-2］。
工业上的可利用性
本发明提供通过抑制DNA促旋酶的GyrB和拓扑异构酶IV的ParE而对于革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌和它们的耐药菌具有强的抗菌活性、可用作抗菌剂的新型化合物。这些化合物可作为药品等利用。

Claims (21)

1.式［1］所示的化合物或其可药用的盐，
[化学式1]
｛式中，
Z表示NH-R1、C1-4烷基（该C1-4烷基可被氨基或羟基取代）或羟基，
R1表示氢原子或C1-4烷基，
T、U、V和W全部表示C-R2，或者任意一个表示N且除其以外表示C-R2，
R2表示氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基（该C1-6烷基和该C1-6烷氧基可被-N（R21）（R22）取代）或氨基［该氨基可被C1-6烷基（该C1-6烷基可被哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1-氨基-环丁烷-3-基、吗啉基或-N（R23）（R24）取代）、1-氨基-环丁烷-3-基或式［2］所记载的取代基的任一者取代］，
[化学式2]
R21、R22、R23和R24相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，
L1表示-CONR3-、-COO-、-(CH2)nNR3-或-NR3CO-，
R3表示氢原子或C1-6烷基，
n表示1～4的整数，
L2表示选自连接键、C1-6亚烷基、哌啶二基、吡咯烷二基和氮杂环丁烷二基（该C1-6亚烷基、该哌啶二基、该吡咯烷二基和该氮杂环丁烷二基可被羧基或氧代基取代）中的基团，
A表示芳基、杂环基或C3-8环烷基（该芳基、该杂环基和该C3-8环烷基可被选自下述取代基组Ra中的相同或不同的1个～4个取代基取代），
取代基组Ra表示C1-6烷基（该C1-6烷基可被选自羧基、羟基、C3-8环烷基、氨基甲酰基和-N（R11）（R12）中的1个～2个取代基取代）、羧基、羟基、杂环基、脒基、-N（R13）（R14）、-CON（R15）（R16）、C1-6烷氧基（该C1-6烷氧基可被选自氨基、N-甲基哌嗪基和吗啉基中的1个～2个取代基取代）、C2-6烯基（该C2-6烯基可被羟基或-N（R17）（R18）取代）、-COOR19、3-氨基氮杂环丁烷基、哌嗪基（该哌嗪基可被1个甲基取代）、4-氨基哌啶基或式［3］所记载的取代基的任一者，
[化学式3]
R11和R12相同或不同，表示氢原子、C1-12烷基、C3-8环烷基、羟基乙基、N-甲基哌啶-4-基、羧甲基、N,N-二甲基氨基丙基或氨基乙基，或者
R11和R12可以与结合的氮原子一起形成饱和的3元环～7元环，其中，该饱和的3元环～7元环可以在环内进一步含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子，另外，该饱和的3元环～7元环可被氨基取代，
R13和R14相同或不同，表示氢原子、C1-6烷氧基羰基、C3-8环烷基、-CONHSO2Me、C1-6烷基［该C1-6烷基可被选自氨基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、-N（CH2CH2OH）2和杂环基（该杂环基可被氨基取代）中的1个～2个取代基取代］，
R15和R16相同或不同，表示氢原子、羟基、1,3-二羟基丙烷-2-基、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基和C1-6烷基（该C1-6烷基可被选自氨基、吗啉基、哌啶基、羧基、羟基和式［4］所记载的取代基中的相同或不同的1个～2个取代基取代），或者
[化学式4]
R15和R16可以与结合的氮原子一起形成饱和的3元环～7元环，其中，该饱和的3元环～7元环可以在环内进一步含有1个以上的氮原子、氧原子或硫原子，
R17和R18相同或不同，表示氢原子或C1-6烷基，
R19表示C1-6烷基，
R20表示氢原子或C1-6烷基｝。
2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用的盐，其中，Z为NH-R1、C1-4烷基或羟基，R1为C1-4烷基。
3.根据权利要求2所述的化合物或其可药用的盐，其中，Z为NH-R1、乙基或羟基，R1为甲基。
4.根据权利要求3所述的化合物或其可药用的盐，其中，Z为NH-R1，R1为甲基。
5.根据权利要求4所述的化合物或其可药用的盐，其中，T、U、V和W为C-R2。
6.根据权利要求5所述的化合物或其可药用的盐，其中，L1为-CONR3-、-COO-或-(CH2)nNR3-。
7.根据权利要求6所述的化合物或其可药用的盐，其中，L1为-CONR3-。
8.根据权利要求7所述的化合物或其可药用的盐，其中，R3为氢原子。
9.根据权利要求8所述的化合物或其可药用的盐，其中，L2为选自连接键、亚甲基或亚乙基、哌啶二基、吡咯烷二基、氮杂环丁烷二基中的连接键或基团。
10.根据权利要求9所述的化合物或其可药用的盐，其中，L2为连接键或亚乙基。
11.根据权利要求10所述的化合物或其可药用的盐，其中，L2为连接键。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，T、U、V和W为C-R2，各R2独立地为氢原子、卤素原子、羟基、C1-6烷基（该C1-6烷基可被-N（R21）（R22）取代）、C1-6烷氧基或氨基［该氨基可被C1-6烷基（该C1-6烷基可被哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1-氨基-环丁烷-3-基、吗啉代基或-N（R23）（R24）取代）、1-氨基-环丁烷-3-基或式［2］所记载的取代基的任一者取代］，
[化学式5]
R21、R22、R23和R24相同或不同，为氢原子或C1-6烷基。
13.根据权利要求12所述的化合物或其可药用的盐，其中，各R2独立地为氢原子、氟原子、羟基、乙基、正丙基（该乙基和该正丙基可被-N（R21）（R22）取代）、C1-6烷氧基、氨基［该氨基可被甲基、乙基、正丙基（该甲基、该乙基和该正丙基可被选自哌啶-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、1-氨基-环丁烷-3-基、吗啉代基和-N（R23）（R24）中的1个～2个取代基取代）、1-氨基-环丁烷-3-基或式［2］所记载的取代基的任一者取代］，
[化学式6]
R21、R22、R23和R24相同或不同，为氢原子或甲基。
14.根据权利要求13所述的化合物或其可药用的盐，其中，各R2独立地为氢原子、氟原子或羟基。
15.根据权利要求13所述的化合物或其可药用的盐，其中，U为C-F或C-H，T和V为C-H，W为C-R2。
16.根据权利要求1～15中任一项所述的化合物或其可药用的盐，其中，A为芳基或杂环基（该芳基和该杂环基可被选自取代基组Ra中的相同或不同的1～4个取代基取代）。
17.根据权利要求16所述的化合物或其可药用的盐，其中，A为芳基或杂环基（该芳基和该杂环基可被选自取代基组Rb中的相同或不同的1个～2个取代基取代），
Rb为C1-6烷基（该C1-6烷基可被选自羧基、羟基、氨基甲酰基和-N（R11）（R12）中的相同或不同的1个～2个取代基取代）、羧基、羟基、杂环基、脒基、-N（R13）（R14）、-CON（R15）（R16）、C1-6烷氧基（该C1-6烷氧基可被氨基、N-甲基哌嗪基或吗啉代基取代）、C2-6烯基（该C2-6烯基可被羟基或-N（R17）（R18）取代）、3-氨基氮杂环丁酮基、哌嗪基（该哌嗪基可被1个甲基取代）、4-氨基哌啶子基或式［3］所记载的取代基的任一者，
[化学式7]
R11和R12相同或不同，为选自氢原子、甲基、正戊基、正辛基、环丙基、环己基、羟基乙基、N-甲基哌啶-4-基、羧甲基、N,N-二甲基氨基丙基和氨基乙基中的原子或基团，或者
R11和R12与结合的氮原子一起形成的饱和3元环～7元环为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基，
R13和R14相同或不同，为氢原子、叔丁氧基羰基、环己基、-CONHSO2Me、甲基、乙基或正丙基（该甲基、该乙基和该正丙基可被选自氨基、N-甲基哌嗪子基、吗啉基、-N（CH2CH2OH）2和杂环基中的1个～2个取代基取代），
R15和R16相同或不同，为氢原子、羟基、1,3-二羟基丙烷-2-基、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基和C1-6烷基（该C1-6烷基可被选自氨基、吗啉基、哌啶基、羧基、羟基和式［4］所记载的取代基中的相同或不同的1个～2个取代基取代），或者
[化学式8]
R15和R16与结合的氮原子一起形成的饱和3元环～7元环为吗啉基，
R17和R18相同或不同，为氢原子或甲基，
R20为氢原子或甲基。
18.根据权利要求17所述的化合物或其可药用的盐，其中，A为苯基或杂环基（该苯基和该杂环基可被选自下述取代基组Rc中的相同或不同的1个～2个取代基取代），
Rc为甲基（该甲基可被选自羧基、羟基、氨基甲酰基和-N（R11）（R12）中的相同或不同的1个～2个取代基取代）、羧基和杂环基和-CON（R15）（R16），
R11和R12相同或不同，为选自氢原子、甲基、正戊基、正辛基、环丙基、环己基、羟基乙基、N-甲基哌啶-4-基、羧甲基、N,N-二甲基氨基丙基和氨基乙基中的原子或基团，或者
R11和R12与结合的氮原子一起形成的饱和3元环～7元环为氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基或吗啉代基，
R15和R16相同或不同，为氢原子、甲磺酰基、N,N-二甲基氨磺酰基、甲基、乙基或正丙基（该甲基、乙基或正丙基可被选自氨基、吗啉基、哌啶基和羟基中的1个～2个取代基取代）。
19.药物组合物，其含有权利要求1～权利要求18的化合物或其可药用的盐。
20.GyrB/ParE抑制剂，其含有权利要求1～权利要求18的化合物或其可药用的盐。
21.抗菌剂，其含有权利要求1～权利要求18的化合物或其可药用的盐。
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