CN113307768A - 喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供喹诺酮类衍生物和制备方法，该类化合物有较好的抗菌活性，可以用作多种革兰阴性菌引起的感染的治疗。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是制备用于抗菌药物技术领域，涉及喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途，具体涉及4-R取代喹诺酮类衍生物及其在制备抗菌的药物中的应用。
背景技术
喹诺酮类抗菌药是一类人畜通用的药物。因其具有抗菌谱广、抗菌活性强、与其他抗菌药物无交叉耐药性和毒副作用小等特点，被广泛应用于畜牧、水产等养殖业中，包括在鸡、鸭、鹅、猪、牛、羊、鱼、虾、蟹等的养殖中用于疾病防治。但由于长期以来，此类抗菌药物在兽医临床的大量应用及不合理使用，导致细菌耐药现象日益严重，几乎所有常见的致病菌均出现了耐药性。而且目前兽医临床的喹诺酮类抗菌药几乎都有其相应的耐药菌谱，更为严重的是出现了对几种抗生素同时耐药的多重耐药(MDR)菌株，这给兽医临床疾病的治疗带来了极大的困难。因此，为了解决临床疾病防治需求和对抗抗生素耐药性问题，亟需开发安全、高效的新型动物专用化学抗菌药物。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明提供了喹诺酮类衍生物及其制备方法，该类化合物有较好的抗菌活性，可以用作多种革兰阴性菌引起的感染的治疗。
本申请人通过结构修饰，获得了一系列无溶血性及细胞毒性的喹诺酮类衍生物，该活性化合物可为兽医临床细菌感染引起的疾病提供有利保障，具有较高的开发和研究价值。
为了实现本发明的目的，本发明的技术方案如下：
通式I所示的喹诺酮类衍生物，
其中，式I中R为取代亚甲基-CH2-R′，或，R为
其中的波折线代表连接键，代表取代或不取代的至少一个亚甲基；
其中，R′为烃基取代的烷氧基，取代的苯甲醚，直链或支链烷基取代的酯基，或取代的芳基酯基。
作为优选，所述R′为甲氧基，乙氧基；或R′为卤素取代的苯甲醚；或R′为甲酸酯，乙酸酯；或R′为取代苯甲酸酯，比如卤素取代的苯甲酸酯。
所述卤素可以为氟、氯、溴、碘，优选卤素为氟。
作为优选，所述喹诺酮类衍生物的结构式如下：
本发明还提供上述喹诺酮类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)使式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应，得到式Ⅳ所示化合物；
2)使式Ⅳ所示化合物与酸发生醛-烯醇互变反应得到式Ⅴ所示化合物；
3)使式Ⅴ所示化合物与硼氢化钠发生还原反应得到式Ⅵ所示化合物；
4)使式Ⅵ所示化合物与R′发生威廉姆逊成醚反应，再与KOH发生酯的碱水解反应得到式Ⅰ所示目标化合物；或者，
使式Ⅵ所示化合物与KOH发生酯的碱水解反应，再与R′发生酯化反应得到式Ⅰ所示目标化合物；
其中，Me表示甲基。
本发明的制备方法，合成步骤简便且易于操作。
作为优选，步骤1)中，式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应的反应介质为四氢呋喃，反应条件为65-70℃加热回流，反应时间为4～5h，优选4h；优选式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应时，加入叔丁醇钾；和/或
步骤2)中，式Ⅳ所示化合物与酸发生醛-烯醇互变反应的反应介质为四氢呋喃，反应所用酸为高碘酸，反应温度10～20℃，优选15℃；反应时间为2～3h，优选3h；和/或
步骤3)中，式Ⅴ所示化合物与硼氢化钠发生还原反应的反应介质为甲醇，反应所用还原剂为硼氢化钠，反应温度40～50℃，优选45℃；反应时间为1～3h，优选2h；和/或
步骤4)中，式Ⅵ所示化合物与R′发生威廉姆逊成醚反应的反应介质为DMF，反应所用碱为碳酸钾，反应温度室温，优选25℃；反应时间为22～24h，优选24h；
威廉姆逊成醚反应产物与KOH发生酯的碱水解反应时，反应介质为二氯甲烷，KOH为反应所用碱，反应温度为45～55℃，优选50℃；反应时间为1～2h，优选1.5h；
式Ⅵ所示化合物与KOH发生酯的碱水解反应时，反应介质为二氯甲烷，KOH为反应所用碱，反应温度为45～55℃，优选50℃；反应时间为1～2h，优选1.5h；
酯的碱水解反应产物与R′发生酯化反应的反应介质为乙酸乙酯和二氯甲烷，反应温度0～10℃，优选5℃；反应时间为1～2h，优选1.5h。
选择上述反应条件和反应时间均是为了尽量使得原料反应完全。
本发明还提供上述的喹诺酮类衍生物的制备方法，当R为
时，包括以下步骤：
1)使式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应，得到式Ⅳ所示化合物；
2)使式Ⅳ所示化合物与酸发生醛-烯醇互变反应得到式Ⅴ所示化合物；
3)使式V所示化合物与KOH发生酯的碱水解反应，再与苯肼发生亲核加成-消除反应，得到式Ⅰ所示目标化合物；
作为优选，步骤1)中，式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应的反应介质为四氢呋喃，反应条件为65-70℃加热回流，反应时间为4～5h，优选4h；优选式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应时，加入叔丁醇钾；和/或
步骤2)中，式Ⅳ所示化合物与酸发生醛-烯醇互变反应的反应介质为四氢呋喃，反应所用酸为高碘酸，反应温度10～20℃，优选15℃；反应时间为2～3h，优选3h；和/或
步骤3)中，式V所示化合物与KOH发生酯的碱水解反应时，反应介质为二氯甲烷，KOH为反应所用碱，反应温度为45～55℃，优选50℃；反应时间为1～2h，优选1.5h；
酯的碱水解反应产物与苯肼发生亲核加成-消除反应的反应介质为无水乙醇，反应条件为75～80℃；反应时间为1～3h，优选2h。
选择上述反应条件和反应时间均是为了尽量使得原料反应完全。
本发明还提供上述喹诺酮类衍生物在制备抗菌药物的应用；所述菌为革兰氏阴性菌。
作为优选，所述菌为大肠杆菌，巴氏杆菌，沙门氏菌，变形杆菌，肺炎克雷伯菌，猪胸膜肺炎放线杆菌，流感嗜血杆菌，金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌和/或粪肠球菌。
本发明还提供一种药物，其有效成分为上述的喹诺酮类衍生物；作为优选，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
所述药学上可接受的载体是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、润湿剂、溶剂、表面活性剂或矫味剂中的一种或几种。
所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖等；所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、淀粉、糊精、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等；所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁；所述助悬剂选自微粉硅胶、蜂蜡、纤维素、固态聚乙二醇；所述润湿剂选自甘油、吐温-80、乙氧基氢化蓖麻油或卵磷脂；所述溶剂选自乙醇、液态聚乙二醇、异丙醇、吐温-80、甘油、丙二醇或植物油，所述植物油选自大豆油、蓖麻油、花生油、调和油等；所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯(吐温)等；所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素、香精、柠檬酸或糖精钠。
所述药物的剂型为片剂、胶囊、丸剂、颗粒剂或口服液。
本发明的喹诺酮类衍生物具有很好的抗菌活性，在制备抗菌药物领域，可以用作革兰氏阴性菌的治疗剂。
具体实施方式
本发明人经过研究，发现通式I所示的喹诺酮类衍生物对革兰氏阴性菌具有良好的抗菌活性，可以用作多种革兰阴性菌引起的感染的治疗。
其中，式I中R为取代亚甲基-CH2-R′，或，R为
其中的波折线代表连接键，代表取代或不取代的至少一个亚甲基；其中，R′为烃基取代的烷氧基，取代的苯甲醚，直链或支链烷基取代的酯基，或取代的芳基酯基。
优选所述R′为甲氧基，乙氧基；或R′为卤素取代的苯甲醚；或R′为甲酸酯，乙酸酯；或R′为取代苯甲酸酯，比如卤素取代的苯甲酸酯。
所述卤素可以为氟、氯、溴、碘，优选卤素为氟，氟取代可以提供更好的抗菌活性。
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为市售。
实施例1 6-氟-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1.4-二氢喹啉-3-甲酸(化合物Ia)的制备
步骤1)、(Z)-6-氟-4-(甲氧基亚甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(化合物Ⅳ)的合成
将(甲氧基甲基)氯化三苯基膦(11.6g,33.915mmol)加入45mL干燥的四氢呋喃中，降温到0℃，然后分批加入叔丁醇钾(5.7g,50.873mmol)。搅拌0.5h，得到黑红色的混合物。将6-氟-1-甲基-4-氧代-1.4-二氢喹啉-3-甲酸甲酯5.0g溶解在20mL干燥的四氢呋喃中，然后逐滴滴加进上述黑红色的混合物中，此过程中要保持温度在0-5℃之间，在此温度下搅拌0.5h之后，升温到67℃回流。4h反应完全，加入50mL水，然后用乙酸乙酯萃取三次，有机相分别用水和饱和食盐水洗，用无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯的体积比＝20:1)，得到当量的产物Ⅳ。
四氢呋喃为反应介质。
叔丁醇钾的作用为：增强wittig试剂的亲核活性。
步骤2)、6-氟-4-甲酰基-1-甲基-1.4-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(化合物Ⅴ)的合成
将上步得到的化合物Ⅳ(5.0g,19.000mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，缓慢滴加0.5g高碘酸。在15℃反应3h。反应完全之后加入25mL水，然后用乙酸乙酯萃取，有机相分别用水和盐水洗，无水硫酸镁干燥，旋蒸除去溶剂，得到化合物Ⅴ粗品，直接用于下一步(由于生成的杂质不影响下一步，故在此步可不进行分纯)。
四氢呋喃为酸化反应介质。
高碘酸为反应所用酸。
步骤3)、6-氟-4-羟甲基-1-甲基-1.4-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(化合物Ⅵ)的合成
将上步得到的化合物Ⅴ粗品4.5g溶解在30mL甲醇中，降温到0℃，然后分批加入硼氢化钠(1.4g,38.26mmol)，控制温度不超过10℃，在此过程中会有大量的气泡生成。然后升温到50℃，在此温度下搅拌反应2h。反应结束后降温到室温，然后逐滴加入20mL水淬灭过量硼氢化钠。旋蒸除去甲醇，然后用二氯甲烷萃取，有机相依次用水和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥过夜。旋干溶剂，柱层析(石油醚/乙酸乙酯的体积比＝20:1)，得到油状产物即化合物Ⅵ3.8g。
控制温度不超过10℃的原因是：加入硼氢化钠的过程放热，需要保持较低温度散热。
甲醇为还原反应介质。
硼氢化钠为还原剂。
步骤4)、6-氟-4-(甲氧基甲基)-1-甲基-1.4-二氢喹啉-3-甲酸(化合物Ia)的合成
将6-氟-4-(羟甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(化合物Ⅵ)3.8g，溶解在50mLDMF中，室温搅拌，加入无水碳酸钾11.07g，室温下搅拌20min。滴加碘甲烷11.37g，室温搅拌24h。反应结束，加入20mL氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。蒸干溶剂，将其溶于20mL二氯甲烷中，加入10％KOH水溶液5mL，50℃加热回流2h，冷却后，蒸出二氯甲烷，用10％盐酸水溶液调节pH至3，过滤，水洗，烘干得到产物2.4g，收率为59.6％。
DMF、二氯甲烷为反应介质。
无水碳酸钾、KOH为反应所用碱。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.56(s,1H),7.51(s,1H),7.03(d,1H),7.01(dd,1H),6.65(d,1H),3.58-3.83(m,2H),3.66(m,1H),3.36(s,3H),3.23(s,3H).
实施例2 6-氟-4-(3,4-二氟甲氧基甲基)-1-甲基-1.4-二氢喹啉-3-甲酸(化合物Ib)的制备
按照实施例1中的方法，本实施例以中间体Ⅵ为原料，将6-氟-4-(羟甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(化合物Ⅵ)3.8g，溶解在50mLDMF中，室温搅拌，加入无水碳酸钾6.64g，室温下搅拌20min。然后缓慢滴加3,4-二氟氯化苄13.02g，室温搅拌24h。反应结束，加入20mL氯化钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜。蒸干溶剂，将其溶于20mL二氯甲烷中，加入10％KOH水溶液5mL，50℃加热回流2h，冷却后，蒸出二氯甲烷，用10％盐酸水溶液调节pH至3，过滤，水洗，烘干得到产物4.0g，收率为68.7％。
DMF、二氯甲烷为反应介质。
无水碳酸钾、KOH为反应所用碱。
结构确证数据如下：1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),7.51(s,1H),7.21(d,1H),7.03(dd,1H),7.03(d,1H),7.01(dd,1H),6.95(d,1H),6.65(d,1H),4.61(s,2H),3.66(m,1H),3.58-3.83(m,2H),3.36(s,3H),4.63(s,2H).
实施例3 6-氟-4-乙酰氧基甲基-1-甲基-1.4-二氢喹啉-3-甲酸(化合物Ic)的制备
本实施例以中间体Ⅵ为原料，将6-氟-4-(羟甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(化合物Ⅵ)3.8g溶于20mL二氯甲烷中，加入10％KOH水溶液5mL，50℃加热回流2h，冷却后，蒸出二氯甲烷，用10％盐酸水溶液调节pH至3，过滤，水洗，烘干得到中间产物。将中间产物溶解在50mL乙酸乙酯中，加入乙酸酐(2.4g,32.04mmol)和吡啶(0.25g,3.20mmol)，5℃下搅拌1.5h。反应结束，加入20mL冰水，用10％盐酸水溶液调节pH至5，过滤，乙醇洗、水洗，烘干得到产物2.30g，收率为51.4％。
二氯甲烷、乙酸乙酯为反应介质。
KOH、吡啶为反应所用碱。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),7.51(s,1H),7.03(m,1H),7.01(m,1H),6.65(m,1H),4.54(m,1H),4.29(m,1H),4.05(t,1H),3.36(s,3H),2.04(s,3H).
实施例4 6-氟-4-(3,4-二氟苯甲酰氧基甲基)-1-甲基-1.4-二氢喹啉-3-甲酸(化合物Id)的制备
按照实施例3中的方法，本实施例以中间体Ⅵ为原料，将6-氟-4-(羟甲基)-1-甲基-1,4-二氢喹啉-3-羧酸甲酯(化合物Ⅵ)3.8g溶于20mL二氯甲烷中，加入10％KOH水溶液5mL，50℃加热回流2h，冷却后，蒸出二氯甲烷，用10％盐酸水溶液调节pH至3，过滤，水洗，烘干得到中间产物。将3,4-二氟苯甲酰氯2.83g，溶于10mL二氯甲烷中，冷却至0℃，然后将溶于5mL二氯甲烷的中间产物3.8g逐滴滴加入上述的溶液中，然后升温到5℃，反应1.5h。反应结束，加入20mL冰水，用10％盐酸水溶液调节pH至5，过滤，乙醇洗、水洗，烘干得到产物2.30g，收率为51.4％。
二氯甲烷为反应介质。
KOH为反应所用碱。
结构确证数据如下：
1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),7.76(m,1H),7.61(m,1H),7.29(m,1H),7.03(m,1H),7.01(m,1H),6.65(m,1H),6.09(s,1H),4.71(m,1H),4.46(m,1H),4.05(t,1H),3.36(s,3H).
实施例5 6-氟-4-[(2-苯基偶氮基)甲基]-1-甲基-1.4-二氢喹啉-3-甲酸((化合物Ie)的制备
本实施例以中间体V为原料，将6-氟-4-甲酰基-1-甲基-1.4-二氢喹啉-3-甲酸甲酯(化合物V)3.8g溶于20mL二氯甲烷中，加入10％KOH水溶液5mL，50℃加热回流2h，冷却后，蒸出二氯甲烷，用10％盐酸水溶液调节pH至3，过滤，水洗，烘干得到中间产物。将苯肼(1.38g,12.75mmol)加入到10mL无水乙醇中，缓慢滴加0.5mL浓硫酸，加热使其溶解至溶液变得澄清。将中间产物3g溶于10mL无水乙醇中，缓慢滴加进上述澄清溶液中，80℃加热回流2h反应完全，冷却至室温。析出晶体，抽滤，晶体用无水乙醇洗涤三次，干燥得粗产物。用无水乙醇重结晶纯化。得到黄色产品3.5g，产率为84.4％。
二氯甲烷、无水乙醇为反应介质。
结构确证数据如下：
1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ12.56(s,1H),11.61(s,1H),7.94(d,1H),7.51(s,1H),7.34(m,4H),7.06(m,1H),7.03(m,1H),7.01(m,1H),6.65(m,1H),3.50(d,1H),3.36(s,3H).
实施例6本发明的化合物抗菌活性(最低抑菌浓度MIC)的测定
1.药物配置：试验前精密称取利奈唑胺、加替沙星、恩诺沙星、万古霉素，化合物Ia，化合物Ib，化合物Ic，化合物Id，化合物Ie，无菌操作配制成2048μg/mL的药液，放置4℃冰箱保存备用，临用前用相应的细菌培养液稀释至实验需要浓度。利奈唑胺、万古霉素、化合物Ia，化合物Ib，化合物Ic，化合物Id，化合物Ie以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂，恩诺沙星和加替沙星用DD水(双蒸水)溶解。
2.培养基选择：CAMHB：大肠杆菌，沙门氏菌，巴氏杆菌；HTM：流感嗜血杆菌，猪胸膜肺炎放线杆菌；营养肉汁琼脂：变形杆菌，肺炎克雷伯菌；普通LB培养基：金黄色葡萄球菌；BHI培养基：肺炎链球菌；TSA培养基：粪肠球菌。
3.HTM培养基配置：首先把50mg血红素粉溶解在100mL的0.01mol/LNaOH溶液中，加热搅拌至完全溶解，制成新鲜的氯化血红素原液，再将30mL氯化血红素原液加到1L含5g酵母的Mueller-Hinton琼脂中，置于高压锅内，121℃，灭菌30min，无菌操作加入3mL辅酶I(NAD)原液(50mgNAD溶解在10mL蒸馏水中，过滤除菌)，然后吸取5mL置于10mL无菌离心管内，37℃恒温培养箱放置24小时，观察溶液有无浑浊，判断灭菌是否彻底。若无菌生长，则置于4℃保存待用。
4.菌液配置：挑取单菌落接种至相应的液体培养基当中，置37℃，250转/分钟震荡培养5-15h后，用相应的无菌培养液稀释菌液，直至菌液浓度为0.5麦氏单位(1×108CFU/mL)。
步骤：
①置于高压锅内，121℃，灭菌30min；
②在超净台内准备10个5mL的无菌离心管，分别标号为1-10，1号离心管加入3875μl液体培养基，其余各管分别加入2000μl液体培养基；
③1号管内加入125μl已配置好的药液(2048μg/mL)，吹打均匀后，吸取2000μl的溶液加入至2号管，继续吹打，混匀后，再吸取2000μl混匀后的溶液加入到3号试管，依次倍比稀释至第10管；
④细菌的初始浓度1×108CFU/mL，吸取100μl菌液加入到1mL CAMHB中，轻轻吹打均匀，进行1:10的稀释；
⑤在超净台，打开96孔板，标号(1-15)，在1-15号分别加入90μl的CAMHB培养液，然后从对应的试管中吸取对应浓度的药物100μl(1-14)，吹打混匀。再吸取稀释菌液10μl分别加入到1-15孔，使每孔细菌的终浓度5×105CFU/mL，稀释液在15min内完成接种，15孔作为阳性对照；
⑥阴性对照：200μl的液体培养基，阳性对照：10μl菌液和190μl液体培养基；
⑦操作完成之后，置于35℃恒温培养箱中孵育12-24h，观察结果；
⑧最后，取一份细菌稀释液在非选择性琼脂平板上传代培养，以检查细菌稀释液的纯度；
⑨各组均重复3组。
本试验结果表明(见表1)，本发明的化合物均具有良好的抗菌效果。
表1
a大肠杆菌；b巴氏杆菌；c沙门氏菌；dATCC菌；e临床分离菌株。ENR:恩诺沙星；GAFX:加替沙星；LZD:利奈唑胺；VAN:万古霉素。
实施例7本发明的化合物细胞毒性实验
1.用0.25％胰蛋白酶消化单层培养的人包皮成纤维细胞(HFF)，用DMEM培养基制成单细胞悬液，以每孔104个细胞接种于96孔板，每孔加入200μL培养基。
2.将培养板放到CO2培养箱中，在37℃、5％CO2条件下培养24h，在培养板孔内分别加入10倍有效剂量的化合物Ia、化合物Ib、化合物Ic、化合物Id、化合物Ie和恩诺沙星，每个处理设三个复孔。
3.继续培养24h后，每孔加入20μl的MTT(噻唑蓝)(5mg/mL)，37℃培养4h，终止培养，吸去孔内上清液；每孔加入150μl DMSO，摇床上振荡10min，使结晶物充分溶解。
4.在酶标仪上测定490nm各孔光吸收值，以不加细胞只加培养液的空白对照孔调零(其他实验步骤一致)，以未经处理的空白细胞作为对照(三个复孔)。
5.根据公式计算细胞相对增殖率RCR，RCR(％)＝[OD490(样品)/OD490(对照)]×100。
6.细胞相对增殖率与细胞毒性的分级的关系：RGR(％)≥100％细胞毒性为0级；RGR(％)为75％～99％，细细胞毒性为1级；RGR(％)为50％～74％，细胞毒性为2级；RGR(％)为25％～49％，细胞毒性为3级；RGR(％)为1％～24％，细胞毒性为4级；RGR(％)为0％时，细胞毒性为5级。0级和1级被认为没有细胞毒性，2级为轻度细胞毒性，3级和4为中度细胞毒性，5级为明显细胞毒性。
本试验结果表明(见表2)，有效浓度下本发明的化合物无明显细胞毒性，且具有一定的安全性。
表2
实施例8本发明的化合物溶血性实验
1.本试验所用实验动物为大耳白兔，体重为2.0～2.2kg，饲养环境的温度为20～26℃，相对湿度为40％～70％。自由采食和饮水。
2.2％红细胞悬液的制备：由心脏采兔血10mL，置于有玻璃珠的灭菌三角瓶中，振摇10min；加入生理盐水100mL，摇匀，分装于离心管中，1000～1500r/min离心15min；弃上清液，沉淀再用生理盐水按照上面步骤洗2～3次，直至上清液不显红色，弃上清液，用生理盐水配制成2％红细胞混悬液，备用。
3.受试物的制备：分别用DMSO配置浓度为1μg/mL的化合物Ia、化合物Ib、化合物Ic、化合物Id、化合物Ie溶液，用生理盐水按照1∶3比例将化合物Ia、化合物Ib、化合物Ic、化合物Id、化合物Ie溶液稀释后作为供试品溶液。
4.溶血试验：取7支试管，编号分别为1～7号，其中1～5号管为化合物Ia、化合物Ib、化合物Ic、化合物Id、化合物Ie供试品管，6号管为空白对照管，7号管为溶血对照管。各试管添加物质及剂量见表3。加样混匀后置37℃培养箱中。
5.观察及判断标准：记录0.25，0.5，1，2，3小时的结果。若溶液为澄明红色，管底无细胞残留或有少量红细胞残留，为溶血；若溶液中有棕红色或红棕色絮状沉淀，表示有红细胞凝聚作用；若红细胞全部下沉，上层液体无色澄明，可判断为无溶血。
6.结果：由表4可知，第1～5号管和6号空白对照管在观察期内均无溶血现象，也无红细胞凝聚现象，各试管均为上层透明无色，下层为红细胞混悬液，且各试管红细胞下沉速度基本一致，振摇后均匀分散，第7号对照管全溶血。表明本发明的化合物对家兔红细胞无溶血和凝聚现象，可供安全使用。
表3
注:“-”表示没有加样。
表4
注:“+”表示完全溶血，“-”表示无溶血。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.通式I所示的喹诺酮类衍生物，
其中，
式I中R为取代亚甲基-CH2-R'，或，R为
其中的波折线代表连接键，代表取代或不取代的至少一个亚甲基；
其中，R'为烃基取代的烷氧基，取代的苯甲醚，直链或支链烷基取代的酯基，或取代的芳基酯基。
2.根据权利要求1所述的喹诺酮类衍生物，其特征在于：所述R'为甲氧基，乙氧基；或R'为卤素取代的苯甲醚；或R'为甲酸酯，乙酸酯；或R'为取代苯甲酸酯，比如卤素取代的苯甲酸酯。
3.根据权利要求1所述的喹诺酮类衍生物，其特征在于：所述喹诺酮类衍生物的结构式如下：
4.权利要求1-3任一项所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于：当R为取代亚甲基(-CH2-R')时，包括以下步骤：
1)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应，得到式Ⅳ所示化合物；
2)使式Ⅳ所示化合物与酸发生醛-烯醇互变反应得到式Ⅴ所示化合物；
3)使式Ⅴ所示化合物与硼氢化钠发生还原反应得到式Ⅵ所示化合物；
4)使式Ⅵ所示化合物与R'发生威廉姆逊成醚反应，再与KOH发生酯的碱水解反应得到式Ⅰ所示目标化合物；或者，
使式Ⅵ所示化合物与KOH发生酯的碱水解反应，再与R'发生酯化反应得到式Ⅰ所示目标化合物；
5.根据权利要求4所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应的反应介质为四氢呋喃，反应条件为65-70℃加热回流，反应时间为4～5h，优选4h；优选式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应时，加入叔丁醇钾；和/或
步骤2)中，式Ⅳ所示化合物与酸发生醛-烯醇互变反应的反应介质为四氢呋喃，反应所用酸为高碘酸，反应温度10～20℃，优选15℃；反应时间为2～3h，优选3h；和/或
步骤3)中，式Ⅴ所示化合物与硼氢化钠发生还原反应的反应介质为甲醇，反应所用还原剂为硼氢化钠，反应温度40～50℃，优选45℃；反应时间为1～3h，优选2h；和/或
步骤4)中，式Ⅵ所示化合物与R'发生威廉姆逊成醚反应的反应介质为DMF，反应所用碱为碳酸钾，反应温度室温，优选25℃；反应时间为22～24h，优选24h；
威廉姆逊成醚反应产物与KOH发生酯的碱水解反应时，反应介质为二氯甲烷，KOH为反应所用碱，反应温度为45～55℃，优选50℃；反应时间为1～2h，优选1.5h；
式Ⅵ所示化合物与KOH发生酯的碱水解反应时，反应介质为二氯甲烷，KOH为反应所用碱，反应温度为45～55℃，优选50℃；反应时间为1～2h，优选1.5h；
酯的碱水解反应产物与R'发生酯化反应的反应介质为乙酸乙酯和二氯甲烷，反应温度0～10℃，优选5℃；反应时间为1～2h，优选1.5h。
6.权利要求1-3任一项所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于：当R为
时，包括以下步骤：
1)使式Ⅱ所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应，得到式Ⅳ所示化合物；
2)使式Ⅳ所示化合物与酸发生醛-烯醇互变反应得到式Ⅴ所示化合物；
3)使式V所示化合物与KOH发生酯的碱水解反应，再与苯肼发生亲核加成-消除反应，得到式Ⅰ所示目标化合物；
7.根据权利要求6所述的喹诺酮类衍生物的制备方法，其特征在于：步骤1)中，式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应的反应介质为四氢呋喃，反应条件为65-70℃加热回流，反应时间为4～5h，优选4h；优选式II所示化合物与式Ⅲ所示化合物发生wittig反应时，加入叔丁醇钾；和/或
步骤2)中，式Ⅳ所示化合物与酸发生醛-烯醇互变反应的反应介质为四氢呋喃，反应所用酸为高碘酸，反应温度10～20℃，优选15℃；反应时间为2～3h，优选3h；和/或
步骤3)中，式V所示化合物与KOH发生酯的碱水解反应时，反应介质为二氯甲烷，KOH为反应所用碱，反应温度为45～55℃，优选50℃；反应时间为1～2h，优选1.5h；
酯的碱水解反应产物与苯肼发生亲核加成-消除反应的反应介质为无水乙醇，反应条件为75～80℃；反应时间为1～3h，优选2h。
8.权利要求1-3任一项所述的喹诺酮类衍生物在制备抗菌药物的应用；所述菌为革兰氏阴性菌。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于：所述菌为大肠杆菌，巴氏杆菌，沙门氏菌，变形杆菌，肺炎克雷伯菌，猪胸膜肺炎放线杆菌，流感嗜血杆菌，金黄色葡萄球菌，肺炎链球菌和/或粪肠球菌。
10.一种药物，其特征在于：其有效成分为权利要求1-3任一项所述的喹诺酮类衍生物；作为优选，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
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