CN112939964B - 苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物及其制备方法和应用，具有如式(I)所示的结构：
Figure DDA0002967494680000011
其中，R1选自苯并杂环基、取代苯并杂环基、芳杂基；R2选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、二甲氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基、羟基；X为卤素或苯磺酸阴离子。本发明提供的衍生物与传统3‑甲氧基苯甲酰胺(3‑MBA)母核结构完全不同，具有不同于3‑MBA母核的理化性质，经过实验表明，该类衍生物具有抑制FtsZ的作用，可以作为FtsZ抑制剂，还可以作为抑菌剂。

Description

苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于新药物化合物领域，涉及苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
青霉素的发现是抗菌药物发展史上的里程碑，第二次世界大战期间，青霉素首次从实验室走向临床，拯救了无数人的生命，自此人类对于抗菌药物的需求量日益增长。近年来随着抗菌药物的广泛应用甚至滥用，无形中对细菌形成了一种“人工筛选”，导致细菌耐药现象日益严重。患者和医护工作者对药敏试验的不重视和客观条件限制，更加重了这种现象，多药耐药菌的数量日益增加。因此，为了应对多药耐药菌的产生，改变抗菌药物的设计思路，研发具有全新抗菌机制的抗菌药物的任务迫在眉睫。
细丝温度敏感蛋白Z(Filamentous temperature-sensitive protein Z,FtsZ)是一种具有GTP酶活性的原核细胞分裂蛋白，在多种细菌如大肠杆菌，枯草芽孢杆菌，结核杆菌等中广泛存在且高度保守。FtsZ的功能与真核细胞中微管蛋白的功能相似，在细菌细胞分裂初期，FtsZ单体消耗GTP聚合形成原丝纤维，原丝在细胞中央聚合形成高度动态的Z环，后者的形成能够招募并协调一系列的辅助蛋白形成裂体，Z环收缩引起细菌细胞膜内陷，隔膜关闭，最后细胞膜完全分离形成两个完整的细胞，Z环分解。在细胞分裂过程中，Z环组装形成的复合物是细胞分裂必需的支架，阻断FtsZ蛋白的功能就能够抑制细菌细胞的分裂，影响细胞的正常生理功能，最终裂解死亡。因此，研发抑制FtsZ蛋白功能的抗菌药物具有十分重要的意义。
目前，据发明人研究了解，目前已报道的FtsZ抑制剂如PC190723
Figure BDA0002967494660000011
具有优良的抗菌活性，该化合物由血根碱简化而来，以3-甲氧基苯甲酰胺(3-MBA)作为母核结构，但其成药性仍有不足。
发明内容
为了解决现有技术的不足，本发明的目的是提供苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物及其制备方法和应用，该衍生物与传统3-甲氧基苯甲酰胺(3-MBA)母核结构完全不同，具有不同于3-MBA母核的理化性质，经过实验表明，该类衍生物具有抑制FtsZ的作用，可以作为FtsZ抑制剂，还可以作为抑菌剂。
为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
第一方面，一种苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物，具有如式(I)所示的结构：
Figure BDA0002967494660000021
其中，R1选自苯并杂环基、取代苯并杂环基、芳杂基；R2选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、烷氧基、卤素、氰基、氨基、二甲氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基、羟基；X为卤素或苯磺酸阴离子。
本发明所述取代苯并杂环是指苯并杂环基含有一个或多个取代基，在一些实施例中，取代苯并杂环的取代基选自烷基、杂烷基、卤素、氰基、硝基、氨基、取代烷基、取代烷氧基、取代氨基。所述烷基优选C原子数为1-8的直链或支链烷基或杂烷基、C原子数为3-8的环烷基。所述取代烷基为烷基中的一个或多个氢被卤素取代，例如氟甲基、氟乙基、二氟甲基、三氟甲基等。所述取代烷氧基为烷氧基中的一个或多个氢被卤素取代，例如一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基等。所述取代氨基为伯胺基中的一个或两个氢被烷基或酰基取代。例如甲氨基、二甲氨基、乙酰氨基等。
在一些实施例中，苯并杂环基选自吲哚基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、喹啉基、四氢喹啉基。
在一些实施例中，所述芳杂基选自呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吗啉基。本发明所述的杂烷基是指至少含有一个杂原子的烷基。在一些实施例中，R2选自氢、C原子数为1-4的直链或支链烷基或杂烷基、甲氧基、乙氧基、C原子数为3-6的环烷基、氰基、氨基、二甲氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、乙酰氨基。
在一些实施例中，R1选自
Figure BDA0002967494660000031
Figure BDA0002967494660000032
R2选自H、甲基、乙基、甲氧基、F、Cl、Br、三氟甲基、三氟甲氧基、羟基、乙氧基、环丙基；R3选自C原子数为1-8的直链或支链烷基或杂烷基、C原子数为3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、
Figure BDA0002967494660000033
R4和R5各自独立的选自H、F、Br、Cl、-OCH3、-CF3、-OCF3、-OH、-NH2、-OC2H5、-SCH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、C原子数为1-8的烷基或杂烷基，C原子数为3-6的环烷基、哌啶基、吗啉基或哌嗪基；R4和R5分别为苯环的邻位、间位或对位；n为C原子数0-5的烷基或杂烷基。
在一些实施例中，通式所示化合物、其消旋体或旋光异构体、溶剂合物、水合物。
在一些实施例中，包括以下化合物：
Figure BDA0002967494660000041
Figure BDA0002967494660000051
第二方面，一种上述苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物的制备方法，包括如下反应路线：
Figure BDA0002967494660000052
其中，R1、R2、X均如上所述。
具体的，先进行Suzuki偶联反应获得
Figure BDA0002967494660000053
再进行酰胺缩合反应获得
Figure BDA0002967494660000054
然后进行叔胺化反应获得
Figure BDA0002967494660000061
接着进行分子内环合反应获得
Figure BDA0002967494660000062
最后经过二异丁基氢化铝还原、制盐制得式(I)所示的化合物。
以R1为
Figure BDA0002967494660000063
为例，制备路线如下所示：
Figure BDA0002967494660000064
操作步骤：将杂环化合物经氢化钠拔氢，与卤代物发生亲核取代反应，后经Suzuki偶联、与不同酰氯发生酰胺缩合、亲核取代反应与碘甲烷反应、分子内环合、DIBAL-H还原得到。
更为具体的，制备方法包括以下步骤：
(1)以杂环溴化物为原料，置于250ml圆底烧瓶中，以N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入氢化钠拔氢，加入不同取代侧链，柱层析纯化，得化合物2。
(2)化合物2与4-氨基苯硼酸频哪醇酯在四三苯基膦钯催化下，以碳酸钾为碱，发生Suzuki偶联，柱层析纯化，得到化合物3。
(3)不同取代的苯甲酸和二氯亚砜反应生成不同取代的酰氯，所得酰氯与化合物3发生酰胺缩合，三乙胺为缚酸剂，柱层析纯化得到化合物4。
(4)化合物4以N,N-二甲基甲酰胺溶解，加入氢化钠拔氢，与碘甲烷发生亲核取代反应，柱层析纯化，得到化合物5。
(5)化合物5以无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，依次加入碳酸钠、三苯基膦、醋酸钯，发生分子内环合反应，后经柱层析纯化，得到化合物6。
(6)化合物6以无水四氢呋喃溶解，加二异丁基氢化铝还原，后以2N HCl调盐，柱层析纯化得到相应(I)式化合物。
第三方面，一种药物组合物，含有上述苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物和/或其溶剂合物。所述溶剂合物，包括有机溶剂合物及水合物。
第四方面，一种药物制剂，包括上述苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物或药物组合物与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明中所述药学上可接受的载体或赋形剂是无毒且安全的，而且其与本发明所述化合物的组合也是无毒且安全的。本发明所述的药学上可接受的载体和赋形剂通常为本领域人员所熟知的，或者可由本领域技术人员根据实际情况能够确定的。合适的载体和赋形剂的实例包括葡萄糖、水、甘油、乙醇、丙二醇、玉米淀粉、明胶、乳糖、蔗糖、海藻酸、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、磷酸二钙、氯化钠、交联羧甲基纤维素钠和淀粉羟乙酸钠等；亲水载体、疏水载体，或其组合等。疏水载体包括，例如脂肪乳剂、脂质、聚乙二醇化磷脂、生物相容的聚合物、脂质球、脂质体、小囊泡、聚合物基质、颗粒等。此外，本领域技术人员会理解的是，稀释剂包括在术语载体和赋形剂的范围之内。为方便起见，局部麻醉剂，防腐剂，缓冲剂等可直接溶于载体中。
本发明的药物组合物和药物制剂，可以以单位剂量形式给药，给药剂型包括注射剂、片剂、丸剂、胶囊、悬浮剂、乳剂、气雾剂、粉剂、冻干粉针剂、包合物、填埋剂、贴剂、擦剂等。这些剂型可根据本领域的常规方法通过加入合适的辅料或赋形剂制备得到。
第五方面，一种上述苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物、药物组合物或药物制剂在防治细菌感染的药物中的应用。
进一步地，所述细菌为革兰氏阳性菌或者所述细菌为表达FtsZ蛋白的细菌，进一步为表达FtsZ蛋白的革兰氏阳性菌。
进一步地，所述细菌选自枯草芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、耐药金黄色葡萄球菌、肠球菌、耐药肠球菌中的一种或多种。
进一步地，用于制备抑菌剂或杀菌剂。
第六方面，一种上述苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物、药物组合物或药物制剂在制备FtsZ抑制剂中的应用。
与现有技术相比，本发明有益效果主要体现在：
(1)本发明的苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物对多种敏感菌及耐药菌具有显著的抑制作用，且对于金黄色葡萄球菌不容易诱导产生耐药。
(2)本发明的苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物对细丝温度敏感蛋白的聚合具有显著的干扰作用，并且随浓度增加而作用增加。
(3)本发明的苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物具有良好的杀菌作用，且其杀菌作用具有浓度依赖性。
附图说明
构成本发明的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1为本发明实施例中的I-18的时间杀菌曲线的参考结果图；
图2为本发明实施例中的I-18的对FtsZ蛋白聚合影响的参考结果图；
图3为本发明实施例中的I-18的对敏感性金黄色葡萄球菌S.aureus ATCC25923诱导耐药性的参考结果图。
具体实施方式
应该指出，以下详细说明都是示例性的，旨在对本发明提供进一步的说明。除非另有指明，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
需要注意的是，这里所使用的术语仅是为了描述具体实施方式，而非意图限制根据本发明的示例性实施方式。如在这里所使用的，除非上下文另外明确指出，否则单数形式也意图包括复数形式，此外，还应当理解的是，当在本说明书中使用术语“包含”和/或“包括”时，其指明存在特征、步骤、操作和/或它们的组合。
为了使得本领域技术人员能够更加清楚地了解本发明的技术方案，以下将结合具体的实施例详细说明本发明的技术方案。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
如无特殊说明，本发明所采用的原料及试剂均可通过常规途径购买或者根据本领域已知的方法制备得到或者本领域技术人员通过常规试验制备得到。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1 6-溴吲哚类中间体1a的合成
Figure BDA0002967494660000091
取6-溴吲哚(1.5g，7.65mmol)溶于DMF中，N2保护下，0℃加入NaH(0.37g，9.25mmol)，搅拌30min后加入碘甲烷(15.3mmol)，转移至室温搅拌2h，TLC检测反应完全。反应液加乙酸乙酯，有机相用饱和NH4Cl溶液洗三次，饱和NaCl溶液洗三次，无水硫酸镁干燥。减压旋干，制砂。硅胶柱层析(洗脱剂纯PE),得1a，无色油状物，收率93.1％。
实施例2 4-(6’-吲哚基)苯胺类中间体2a的合成
Figure BDA0002967494660000092
取实施例1所得产物(1.49g，7.12mmol)，和4-氨基苯硼酸频哪醇酯(1.72g，7.83mmol)，溶于15ml二氧六环中，取碳酸钾(4.92g，35.6mmol)溶于15ml水中，加入有机相中，最后加入四三苯基膦钯(cat.)，N2保护，于101℃加热回流12h，TLC检测反应基本完全。反应液旋干有机相，加入适量乙酸乙酯萃取，分液除去水相，有机相用饱和NaCl溶液洗三次，无水硫酸镁干燥。浓缩有机相，硅胶柱层析(洗脱剂PE:EA:Et3N＝30:1:0.1→PE:EA:Et3N＝3:1:0.1),得2a，黄色油状物，收率65.8％。
实施例3 2-溴-3-甲基苯甲酰氯中间体4l的合成
Figure BDA0002967494660000093
取2-溴-3-甲基苯甲酸3l(1.5g,6.98mmol)，溶于8ml二氯亚砜中，于78℃下加热回流2h，TLC检测反应完全。反应液减压旋干，得淡黄色油状物，不经纯化直接投下一步。
实施例4 2-溴-3-甲基-N-(4’-(6”-吲哚基)苯基)苯甲酰胺类中间体5a的合成
Figure BDA0002967494660000101
取实施例2所得产物4-(6’-吲哚基)苯胺类中间体2a(1.04g，4.68mmol)溶于无水二氯甲烷中，0℃下加入三乙胺(2.36g，23.3mmol)，加入实施例3中所得2-溴-3-甲基苯甲酰氯中间体4l，后转移至室温搅拌6h，TLC检测原料消失，有新点产生。反应液水洗三次，饱和NaCl溶液洗三次，无水硫酸镁干燥。减压旋干，制砂。硅胶柱层析(洗脱剂PE:EA＝30:1→PE:EA＝3:1),得5a，淡黄色固体，收率57.1％。
实施例5 2-溴-N-(4’-(6”-吲哚基)苯基)-N,3-二甲基苯甲酰胺类中间体6a的合成
Figure BDA0002967494660000102
取实施例4所得2-溴-3-甲基-N-(4’-(6”-吲哚基)苯基)苯甲酰胺类中间体5a(1.12g，2.67mmol)溶于DMF中，N2保护，0℃下加入NaH(0.19g，7.92mmol)，搅拌30min后以注射器加入碘甲烷(0.57g，4.02mmol)，后转移至室温搅拌4h，TLC检测反应完全。反应液加乙酸乙酯，有机相用饱和NH4Cl溶液洗三次，饱和NaCl溶液洗三次，无水硫酸镁干燥。减压旋干，制砂。硅胶柱层析(洗脱剂PE:EA＝20:1→PE:EA＝3:1),得6a，黄色油状物，收率72.4％。
实施例6 2-(6’-吲哚基)-5,10-二甲基菲啶-6-酮类中间体7a的合成
Figure BDA0002967494660000111
取实施例5所得2-溴-N-((4’-(6”-吲哚基)苯基)-N，，3-二甲基苯甲酰胺类中间体6a(0.84g，1.93mmol)溶于无水DMF中，依次加入Na2CO3(0.41g，3.87mmol)，PPh3(0.13g，0.50mmol)，Pd(OAc)2(0.04g，0.18mmol)，N2保护，155℃下加热回流7h，TLC检测反应基本完全。反应液通过硅藻土过滤除去Pd催化剂，滤液加乙酸乙酯后用饱和NH4Cl溶液洗三次，饱和NaCl溶液洗三次，无水硫酸镁干燥。减压旋干，制砂。硅胶柱层析(洗脱剂PE:EA，＝30:1→PE:EA，＝3:1),得7a，黄色油状物，收率70.3％。
实施例7式(I)所示化合物的合成
Figure BDA0002967494660000112
取实施例6所得2-(6’-吲哚基)-5,10-二甲基菲啶-6-酮类中间体7a(0.48g，1.36mmol)溶于无水THF中，-10℃N2保护下用注射器逐滴加入DIBAL-H(1.0M in Hexane)(0.58g，4.08mmol),搅拌4h后将反应移至室温，滴加饱和硫酸镁溶液至溶液浑浊，产生大量白色固体，后形成凝胶状，剧烈搅拌30min。反应液通过硅藻土过滤，滤饼以二氯甲烷：甲醇混合溶液洗至滤饼无荧光，浓缩滤液。所得油状物以二氯甲烷甲醇混合溶液复溶，加2N HCl调盐，室温搅拌30min。减压旋干，制砂。硅胶柱层析(洗脱剂PE:EA＝3:1，DCM:MeOH＝100:1→DCM:MeOH＝10:1),得I-14，红棕色固体。化合物相关结构确证信息如表1中所示。
化合物I-1～I-13、I-15～I-27的制备过程如上述制备I-14的过程，仅需要对原料进行相应替换即可。
表1化合物I-1～I-27的结构确证信息表
Figure BDA0002967494660000121
Figure BDA0002967494660000131
Figure BDA0002967494660000141
Figure BDA0002967494660000151
Figure BDA0002967494660000161
Figure BDA0002967494660000171
Figure BDA0002967494660000181
实施例8苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物抗菌活性的测定
本实施例通过测定目标化合物(即本发明的化合物I-1～I-27)对多种革兰氏阳性和阴性菌，包括枯草芽孢杆菌(B.subtilis ATCC9372)、短小芽孢杆菌(B.pumilusCMCC63202)、敏感金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC25923)、敏感型化脓性链球菌(S.pyogenes EMA-S)、大肠杆菌(E.coli ATCC25922)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosaATCC27853)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC43300)、耐青霉素金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC31007)和(S.aureus CI，临床分离)、耐青霉素表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、耐红霉素化脓性链球菌(S.pyogenes EMA-R)最小抑菌浓度(MIC)，表征本发明化合物的抗菌作用强度。所用菌株菌种来源于中国普通微生物菌种保藏管理中心(CGMCC)、中国工业微生物菌种保藏管理中心(CICC)和齐鲁医院临床分离。
采用二倍桸释法确定本申请各个苯并杂环取代的菲啶季铵盐类化合物(即化合物I-1～I-27及利奈唑胺(LIN)、环丙沙星(CIP)、血根碱(SAN)、小檗碱(BER))的MIC，根据MIC的结果，筛选出具有较强抗菌作用的化合物。
表2实施例中化合物体外抗敏感菌活性考察结果
Figure BDA0002967494660000182
Figure BDA0002967494660000191
aB.subtilis ATCC9372:Bacillus subtilis ATCC9372,青霉素易感株；
bB.pumilus CMCC63202:Bacillus pumilus CMCC63202,青霉素易感株；
cS.aureus ATCC25923:Staphylococcus aureus ATCC25923,红霉素易感株；
dS.pyogenes 1:Streptococcus pyogenes 1,临床分离出对红霉素敏感的菌株；
eE.coli ATCC25922:Escherichia coli ATCC25922,青霉素易感株；
fP.aeruginosa ATCC27853:Pseudomonas aeruginosa ATCC27853,青霉素易感菌株；
ASAN:血根碱；BBER:小檗碱；CCIP:环丙沙星；DLIN:利奈唑胺。
表3实施例中化合物体外抗耐药菌活性考察结果
Figure BDA0002967494660000192
Figure BDA0002967494660000201
gS.aureus ATCC43300:Staphylococcus aureusATCC43300,耐甲氧西林菌株；
hS.aureus ATCC31007:Staphylococcus aureus ATCC31007,抗青霉素菌株；
iS.aureus CI:Staphylococcus aureus,临床分离株；
jS.pyogenes 2:Streptococcus pyogenes 2,临床分离出的抗红霉素菌株；
kS.epidermidis:Staphylococcus epidermidis,临床分离的青霉素耐药菌株；
ASAN:血根碱；BBER:小檗碱；CCIP:环丙沙星；DLIN:利奈唑胺。
由上述实验可知，本发明的大部分苯并杂环取代的菲啶季铵盐类化合物对所测定的革兰氏阳性菌包括枯草芽孢杆菌(B.subtilis ATCC9372)、短小芽孢杆菌(B.pumilusCMCC63202)、敏感金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC25923)、敏感型化脓性链球菌(S.pyogenes EMA-S)、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC43300)、耐青霉素金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC31007)和(S.aureus CI)、耐青霉素表皮葡萄球菌(S.epidermidis)、耐红霉素化脓性链球菌(S.pyogenes EMA-R)均具有良好的抗菌活性，所合成化合物I-3～I-5、I-8、I-10～I-27对所有测定的革兰氏阳性敏感菌株均具有优于生物碱类FtsZ抑制剂小檗碱的抗菌活性，I-5、I-10～I-27对所有测定的革兰氏阳性耐药菌株均具有优于小檗碱的抗菌活性。且与先导化合物血根碱相比，目标化合物I-4、I-14对枯草芽孢杆菌(B.subtilis ATCC9372)达到1μg/mL，具有优于血根碱的活性；化合物I-22对短小芽孢杆菌(B.pumilus CMCC63202)具有优于血根碱的活性，且与临床常用抗菌药物利奈唑胺具有相当的活性；化合物I-5、I-10～I-27对金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC25923)均具有优于血根碱和环丙沙星的活性，与利奈唑胺相当；对于革兰氏阳性耐药菌株，苯并杂环取代的菲啶季铵盐类化合物表现出良好的抗菌活性，化合物I-5、I-10～I-13、I-16～I-26对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC43300)和耐青霉素金黄色葡萄球菌(S.aureusATCC31007)均具有优于或相当于血根碱和环丙沙星的抗菌活性；对临床分离耐青霉素金黄色葡萄球菌(S.aureus CI)，目标化合物I-12、I-18、I-21、I-22、I-24的抗菌活性优于血根碱2倍和环丙沙星8倍，与利奈唑胺相当；对耐青霉素表皮葡萄球菌(S.epidermidis)，I-22和I-23表现出优于血根碱4倍和利奈唑胺2倍的抗菌活性，而环丙沙星对此菌株无活性。
实施例9苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物的时间杀菌曲线测定
本实施例对苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物(I-1～I-27)的杀菌动力学特性进行了评价。其中，以活性较好的化合物I-18对敏感金黄色葡萄球菌(S.aureusATCC25923)的杀菌动力学特性进行详细说明。图1所示的杀菌曲线反应了不同浓度的I-18(在图1中以B15表示化合物I-18)随时间变化的杀菌效果，化合物I-18对金黄色葡萄球菌具有显著的杀菌效果，且杀菌效果具有明显的浓度依赖特性，即浓度越高杀菌效果越好。阴性对照采用DMSO，在24小时内可检测出的活菌数不断增加，没有抑菌活性。阳性对照为32μg/ml利奈唑胺溶液，在24小时内能够抑制活菌数不增加，在24小时出现小幅度下降。目标化合物在4μg/ml浓度下具有与32μg/ml利奈唑胺溶液类似的抑菌效果，增加化合物浓度，可检出活菌数进一步减少，直至64μg/ml目标化合物溶液能在24小时将活菌数降低至检测限以下，即能够完全杀灭细菌。
实施例10苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物对FtsZ蛋白聚合影响
本实施例通过验证了本发明的苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物(I-1～I-27)对FtsZ蛋白的作用，对FtsZ蛋白的直接作用通过体外聚合实验被表征，荧光分光光度计测定FtsZ聚合溶液在激发波长388nm，发射波长439nm下的吸光度值，从而反映蛋白的聚合动力学特征。FtsZ蛋白由山东大学药学院生化教研室提供。
以化合物I-18为例进行说明，如图2所示。图2中吸光度的变化显示，DMSO空白对照下的FtsZ几乎无明显聚合变化；作用于细菌核糖体的利奈唑胺在l0μg/mL时对FtsZ的聚合也不产生明显作用；而I-18(即图2中的B15)则以一种浓度依赖的方式，明显促进了FtsZ蛋白的聚合，表现为其在439nm的吸光度值随化合物浓度的提高(2.5μg/mL、5μg/mL、l0μg/mL)而不断上升。实验结果表明化合物I-18作用于细菌的FtsZ蛋白。
实施例11苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物的诱导耐药性实验
本实施例通过对本发明的苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物(I-16和I-18)在亚最小抑菌浓度下进行诱导，测定传代后最小抑菌浓度的方式，反映敏感金黄色葡萄球菌(S.aureus ATCC25923)对目标化合物的诱导产生耐药性情况。对照化合物环丙沙星在第一代出现2倍耐药性，之后持续增加，直至第九代增加至64倍，之后不再改变。对照化合物利福平在诱导第一代即出现8倍的耐药性，在第二代达到16倍，之后保持不变，直至第7代继续增加，最终在第14代其MIC增加至16384倍，后保持不变。而目标化合物I-16(即图3中的B7)和I-18(即图3中的B15)分别在第一代增加至4倍和2倍，后不再增加。实验结果表明，目标化合物I-16和I-18不容易诱导产生耐药性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物，其特征是，具有如式(I)所示的结构：
Figure FDA0003824922620000011
其中，R1选自
Figure FDA0003824922620000012
R2选自甲基；X为卤素或苯磺酸阴离子；
R3选自C原子数为1-8的直链或支链烷基、
Figure FDA0003824922620000013
R4和R5各自独立的选自H、-CF3、-OCF3；R4和R5分别为苯环的邻位、间位或对位；n为C原子数0-5的烷基。
2.如权利要求1所述的苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物，其特征是，选自以下化合物：
Figure FDA0003824922620000014
Figure FDA0003824922620000021
3.一种权利要求1所述的苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物的制备方法，其特征是，包括如下反应路线：
Figure FDA0003824922620000031
其中，R1、R2、X与权利要求1相对应。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征是，先进行Suzuki偶联反应获得
Figure FDA0003824922620000032
再进行酰胺缩合反应获得
Figure FDA0003824922620000033
然后进行叔胺化反应获得
Figure FDA0003824922620000034
接着进行分子内环合反应获得
Figure FDA0003824922620000035
最后经过二异丁基氢化铝还原、制盐制得式(I)所示的化合物。
5.一种药物组合物，其特征是，含有权利要求1～2任一所述的苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物。
6.一种药物制剂，其特征是，包括权利要求1～2任一所述的苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物或药物组合物与至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.一种权利要求1～2任一所述的苯并杂环取代的菲啶季铵盐类衍生物、权利要求5所述的药物组合物或权利要求6所述的药物制剂在制备防治细菌感染的药物中的应用；
所述细菌为表达FtsZ蛋白的革兰氏阳性菌；
所述细菌选自枯草芽孢杆菌、短小芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌、耐药金黄色葡萄球菌中的一种或多种；
所述应用为用于制备抑菌剂或杀菌剂。
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