CN102234279A

CN102234279A - 苦参酸衍生物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN102234279A
Application number: CN2010101605501A
Authority: CN
Inventors: 蒋建东; 宋丹青; 杜娜娜; 彭宗根; 王宇萍; 高丽梅; 韩燕星; 李新; 李春鑫
Original assignee: Institute of Medicinal Biotechnology of CAMS
Current assignee: CSPC Zhongqi Pharmaceutical Technology Shijiazhuang Co Ltd; Institute of Biomedical Engineering of CAMS and PUMC
Priority date: 2010-04-30
Filing date: 2010-04-30
Publication date: 2011-11-09
Also published as: CN102906091A; CN102906091B; US20130190345A1; EP2581376A4; EP2581376A1; WO2011134283A1

Abstract

本发明涉及苦参酸衍生物及其制备方法和用途。具体地说，本发明涉及式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，其中：各符号如说明书所述。本发明还涉及本发明化合物的制备方法，包含它们的药物组合物以及它们在制药中的用途。本发明化合物具有可用于预防和/或治疗与病毒感染有关的疾病或病症如乙型肝炎和/或丙型肝炎和/或艾滋病。

Description

苦参酸衍生物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一类新颖的化合物，具体涉及苦参酸衍生物特别是N-取代的苦参酸衍生物及其制备方法和用途，尤其是它们在用于预防和/或治疗病毒性疾病如乙型肝炎和/或丙型肝炎和/或艾滋病中的用途。

背景技术

早在20世纪30年代初开始人们就对豆科植物苦参(Sophoraflavescens Ait)的化学成分进行研究，诸多研究工作的重点放在生物碱上，目前国内自苦参植物中提取、分离、鉴定的生物碱主要有苦参碱(Matrine，在本文可简称为MT，C15H24N2O)、氧化苦参碱(Oxymatrine，又称为苦参素，在本文可简称为OMT，C15H24N2O2)等。此外，苦参中还含有部分黄酮类化合物例如苦参醇(kurarinol)等。苦参碱和氧化苦参碱的化学结构分别如下：

在苦参碱或氧化苦参碱结构上，环上的羰基与氮连接的键在一定条件下会开环而形成苦参酸或氧化苦参酸。其中氧化苦参酸在20世纪50年代已有日本学者合成用于有关疼痛方面的研究，苦参酸的结构式如下：

与病毒感染有关的疾病是当前影响人类健康的重大疾病之一，到目前为止虽然有众多抗病毒药物陆续被人们发现，但是仍然缺乏完全有效的临床治疗方案。因此，提供一种新颖的抗病毒药物仍是本领域技术人员努力研究的课题。

发明内容

本发明人以宿主热休克同源蛋白70(Hsc70)为作用靶点，设计合成了一类新型Hsc70下调剂-N-取代苦参酸衍生物及其类似物。以Hsc70为靶点的化合物具有抗病毒活性广、不易产生耐药性、安全性高的特点。本发明提供的式(I)所示的N-取代苦参酸衍生物在转录后水平，通过下调肝细胞Hsc70的基因表达，进而对乙型肝炎和/或丙型肝炎以及艾滋病毒显示出良好的抑制活性，从而可用于预防和/或治疗病毒性疾病如乙型肝炎和/或丙型肝炎和/或艾滋病。本发明基于上述发现而得以完成。

发明概述：

为此，本发明第一方面提供式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，

其中：

X为未取代或者为O；

R₁选自

(1)C_1-6烷基-CO-、C_2-6烯基-CO-、芳基-C_1-6烷基-CO-、芳基-C_2-6烯基-CO-、芳氧基-C_1-6烷基-CO-、或芳氧基-C_2-6烯基-CO-，其中所述的烷基、烯基和芳基任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、硝基、C_1-6烷基，

(2)C_1-6烷基-SO₂-、或芳基-SO₂-，其中所述的烷基和芳基任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、硝基、C_1-6烷基，

(3)1个或2个C_1-6烷基、或者1个或2个C_2-6烯基，其中所述的烷基和烯基任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、C_1-6烷基，

(4)芳基-C_1-6烷基-、或杂芳基-C_1-6烷基-，其中所述的芳基和杂芳基任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：C_1-6烷基氧基、硝基、卤素、氰基、C_1-6烷基、C_2-6烯基，并且其中所述杂芳基的环中含有1或2个选自N、O、S的杂原子，

(5)芳基，其任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：C_1-6烷基、硝基、卤素、氰基，

(6)C_1-12烷基、C_5-12芳基、C_2-12链烯基、C_2-12链炔基、C_7-12链烯基芳基、C₇-C₁₂链炔基芳基、或C₆-C₁₂烷基芳基，其任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、C_1-6烷氧基、卤素；

R₂表示1或2个选自以下的基团：-H、羟基、C_1-12烷氧基、任选被硝基或氨基取代的C_1-12的烷基、C_2-12酯基；

R₃表示1或2个选自以下的基团：-H、羟基、C_1-12烷氧基、C_2-12的酯基；

R₄选自-COOH、-CHO、-CH＝NOH、-CH＝N-NH₂、羟基-C_1-6烷基-、C₂-C₁₂的酯基、C₂-C₁₂的酰胺基、C₂-C₁₂的醚基、C₂-C₁₂的肟醚基；

表示单键或者双键。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其为以下式(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，

其中：

X为未取代或者为O；

R₁选自

表示单键或者双键。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其为以下式(Ib)的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，

其中：

X为未取代或者为O；

R₁选自

表示单键或者双键。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其中X为未取代。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其中X为氧。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其中R₁选自：

(6)C_1-12烷基、C_5-12芳基、C_2-12链烯基、C_2-12链炔基、C_7-12链烯基芳基、C₇-C₁₂链炔基芳基、或C₆-C₁₂烷基芳基，其任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、C_1-6烷氧基、卤素。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其中R₂表示1或2个选自以下的基团：-H、羟基、C_1-12烷氧基、任选被硝基或氨基取代的C_1-12的烷基、C_2-12酯基。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其中R₃表示1或2个选自以下的基团：-H、羟基、C_1-12烷氧基、C_2-12的酯基。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其中R₄选自-COOH、羟基-C_1-6烷基-、C₂-C₁₂的酯基、C₂-C₁₂的酰胺基、C₂-C₁₂的醇基、C₂-C₁₂的醚基、C₂-C₁₂的醛基、C₂-C₁₂的腙基、C₂-C₁₂的肟基、C₂-C₁₂的肟醚基；

根据本发明第一方面任一项的化合物，其中

表示单键。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其中

表示双键。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其中：

X为未取代或者为O；

R₁选自

(1)C_1-4烷基-CO-、C_2-4烯基-CO-、苯基-C_1-4烷基-CO-、苯基-C_2-4烯基-CO-、苯氧基-C_1-4烷基-CO-、或苯氧基-C_2-4烯基-CO-，其中所述的烷基、烯基和苯基任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、硝基、C_1-4烷基，

(2)C_1-4烷基-SO₂-、或苯基-SO₂-，其中所述的烷基和苯基任选被1-2个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、硝基、C_1-4烷基，

(3)1个或2个C_1-4烷基、或者1个或2个C_2-4烯基，其中所述的烷基和烯基任选被1-2个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、C_1-4烷基，

(4)苯基-C_1-4烷基-、或杂芳基-C_1-6烷基-，其中所述的苯基和杂芳基任选被1-2个独立地选自以下的基团取代：C_1-4烷基氧基、硝基、卤素、氰基、C_1-4烷基、C_2-4烯基，并且其中所述杂芳基选自吡啶基和噻唑基，

(5)苯基，其任选被1-2个独立地选自以下的基团取代：C_1-4烷基、硝基、卤素、氰基，

(6)C_1-6烷基、C_5-8芳基、C_2-6链烯基、C_2-6链炔基、C_2-6链烯基-芳基-、C₂-C₆链炔基-芳基-、或C₁-C₆烷基-芳基-，其任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、C_1-4烷氧基、卤素；

R₂表示1或2个选自以下的基团：-H、羟基、C_1-6烷氧基、任选被硝基或氨基取代的C_1-6的烷基、C_2-6酯基；

R₃表示1或2个选自以下的基团：-H、羟基、C_1-6烷氧基、C_2-6的酯基；

表示单键或者双键。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其中：

X为未取代或者为O；

R₁选自

(1)C_1-4烷基-CO-、C_2-4烯基-CO-、苯基-C_1-4烷基-CO-、苯基-C_2-4烯基-CO-、苯氧基-C_1-4烷基-CO-、或苯氧基-C_2-4烯基-CO-，其中所述的烷基、烯基和苯基任选被1-2个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、硝基、C_1-4烷基，

(5)苯基，其任选被1-2个独立地选自以下的基团取代：C_1-4烷基、硝基、卤素、氰基；

R₂表示1或2个选自以下的基团：-H、羟基、C_1-4烷氧基、任选被硝基或氨基取代的C_1-4的烷基、C_2-4酯基；

R₃表示1或2个选自以下的基团：-H、羟基、C_1-4烷氧基、C_2-4的酯基；

表示单键或者双键。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其为以下式(Ia-1)化合物：

或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，其中：

R₁选自

表示单键或者双键。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其为以下式(Ia-2)化合物：

R₁选自

表示单键或者双键。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其中R₁是选自下列的基团：

ClCH₂CO-、CH₃CO-、OHCH₂CO-、CH₃CHOHCO-、(m-CH₃C₆H₄O)CH₂CO-、C₆H₅CH＝CHCO-、CH₃(m-CH₃C₆H₄O)CH₂CO-、C₆H₅CO-、m-NO₂C₆H₄CO-、2-CH₃-5-NO₂C₆H₃CO-，p-CH₃C₆H₄SO₂-、C₆H₅SO₂-、CH₃SO₂-，

CH₃CH₃ ⁺-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₂CH₂CH)CH₂-、(CH₂CH₂CH)CH₂-、OHCH₂CH₂-，C₆H₅CH₂-、p-CH₃OC₆H₄CH₂-、p-CH₃OC₆H₄CH₂-、p-NO₂C₆H₄CH₂-、o-ClC₆H₄CH₂-、m-ClC₆H₄CH₂-、p-ClC₆H₄CH₂-、3-Cl-4-ClC₆H₃CH₂-、p-BrC₆H₄CH₂-、2-Cl-4-ClC₆H₃CH₂、p-FC₆H₄CH₂-、m-FC₆H₄CH₂-、p-CNC₆H₄CH₂-、o-FC₆H₄CH₂-、(p-CH₂＝CH)C₆H₄CH₂-、m-NO₂C₆H₄CH₂-、o-CH₃C₆H₄CH₂-、m-CH₃C₆H₄CH₂-、p-CH₃C₆H₄CH₂-、m-CH₃OC₆H₄CH₂-、2-F-4-BrC₆H₃CH₂-、2-C₅H₄NCH₂-、4-C₃H₂SNCH₂-，CH₃CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-，p-NO₂C₆H₅-、2-CH₃C₆H₅-、2-CH₃C₆H₅-、4-BrC₆H₅-、4-BrC₆H₅-、3，5-(CH₃)₂C₆H₅-、p-CNC₆H₅-、p-CNC₆H₅-。

根据本发明第一方面任一项的化合物，其选自：

N-乙酰基苦参酸；

N-对甲苯磺酰基苦参酸；

N-对甲苯磺酰基氧化苦参酸；

N-氯乙酰基苦参酸；

N-(2-间甲基苯氧基)乙酰基苦参酸；

N-(2-羟基)乙酰基苦参酸；

N-(2-羟基)丙酰基苦参酸；

N-(2-间甲基苯氧基)丙酰基苦参酸；

N-苯甲酰基苦参酸；

N-(3-硝基苯甲酰基)苦参酸；

N-(2-甲基-5-硝基苯甲酰基)苦参酸；

N-苄基苦参酸；

N-苄基氧化苦参酸；

N-苯磺酰基苦参酸；

N-肉桂酰基苦参酸；

N，N’-二甲基苦参酸；

N，N’-二甲基氧化苦参酸；

N-乙基苦参酸；

N-丙基苦参酸；

N-环丙甲基苦参酸；

N-环丙甲基氧化苦参酸；

N-羟基乙基苦参酸；

N-(4-甲氧基苄基)苦参酸；

N-(4-甲氧基苄基)氧化苦参酸；

N-(4-硝基苄基)苦参酸；

N-(2-氯苄基)苦参酸；

N-(3-氯苄基)苦参酸；

N-(4-氯苄基)苦参酸；

N-(3，4-二氯苄基)苦参酸；

N-(4-溴苄基)苦参酸；

N-(2，4-二氯苄基)苦参酸；

N-(4-氟苄基)苦参酸；

N-(3-氟苄基)苦参酸；

N-(4-氰基苄基)苦参酸；

N-(2-氟苄基)苦参酸；

N-(4-乙烯基苄基)苦参酸；

N-(3-硝基苄基)苦参酸；

N-(2-甲基苄基)苦参酸；

N-(3-甲基苄基)苦参酸；

N-(4-甲基苄基)苦参酸；

N-(3-甲氧基)苄基苦参酸；

N-(2-吡啶基)苦参酸；

N-(4-噻唑基)苦参酸；

苦参烯酸；

N-苯磺酰苦参烯酸；

N-丙基苦参烯酸；

N-2-氟-4-溴苄基苦参烯酸；

N-甲磺酰基苦参烯酸；

N-戊基苦参烯酸；

N-4-氰基苄基苦参烯酸；

N-苄基苦参烯酸；

N-乙酰基-(5S)-苦参酸；

N-叔丁酰基-(5S)-苦参酸；

N-溴乙酰基-(5S)-苦参酸；

N-甲酰乙酯基-(5S)-苦参酸；

N-甲酰甲酯基-(5S)-苦参酸；

N-甲酰苄酯基-(5S)-苦参酸；

N-苯磺酰基-(5S)-苦参酸；

N-对甲苯磺酰基-(5S)-苦参酸；

N-对甲氧苯磺酰基-(5S)-苦参酸；

N-苯甲酰基(5S)-苦参酸；

N-(3-硝基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；

N-(对甲基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；

N-(对甲氧基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；

N-(对氟苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；

N-(2-甲基-5-硝基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；

N-(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；

N-(3-硝基-4-氟苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；和

N-(3-硝基-4-甲氧基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸，

或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药。

本发明第二方面提供制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：

(1)在碱的水溶液中，使下式(ia)化合物：

在搅拌下回流2-20小时，然后在10-40℃下(例如15-35℃，例如室温下)反应(例如5-30小时，例如5-15小时)，用酸调节pH值至4-7(例如5-6)，浓缩至干燥，得到以下式(ii)的酸：

(2)在有机溶剂(例如石油醚，例如沸程为60-90℃的石油醚)中，使二苯甲酮腙与黄色氧化汞在10-40℃下(例如15-35℃，例如室温下)反应(例如2-20小时，例如5-15小时)，得到二苯基重氮甲烷的溶液；

(3)将式(ii)的酸在溶剂(例如醇，例如甲醇)中的溶液与步骤(2)所得溶液混合，使该混合液在10-40℃下(例如15-35℃，例如室温下)反应，得到以下式(iii)的酯：

(4)在碱(例如碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐，例如氢氧化钾、碳酸钾)存在下，使式(iii)的酯与式R₁-Y表示的化合物在10-40℃下(例如15-35℃，例如室温下)反应(例如1-50小时，例如2-30小时)，得到以下式(iv)化合物：

(5)在间甲酚存在下，使式(iv)化合物在70-90℃下(例如约80℃下)反应(例如2-20小时，例如5-15小时)，得到式(Ia)化合物

其中，Y表示卤素(例如氟、氯、溴或碘)，R₁、R₂、R₃、R₄、X和键的含义如本发明第一方面任一项所述。

以上是由式(ia)所起始物质，制备式(Ia)化合物。类似地，在本发明上下文中，可以由下式(ib)所起始物质，制备下式(Ib)

本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。

本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。根据本发明第四方面任一项的用途，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病(例如乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎)、艾滋病。

本发明第五方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药或者本发明第三方面任一项所述药物组合物作为抗与病毒感染有关的疾病或病症的药物的用途。根据本发明第五方面任一项的用途，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病(例如乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎)、艾滋病。

本发明第六方面提供了一种在有需要的受试者中治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药或者本发明第三方面任一项所述药物组合物。根据本发明第六方面任一项的方法，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病(例如乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎)、艾滋病。

本发明第七方面提供了用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的本发明第一方面任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药。根据本发明第七方面的化合物，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病(例如乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎)、艾滋病。

本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。

发明详述：

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明式I化合物的结构式中，当提及“N-取代的”时，表示以下结构式或其类似结构式中，以＊号标示处的N原子被取代：

另外，在本文中当提及“N-氧化苦参酸”时，表示以下结构式或其类似结构式中：

以＊＊号标示处的N原子呈氧化态而成为：

其它类似提及的化合物例如“N-氧化苦参醇”亦具有类似含义。

如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。

如本文所述的，术语“几何异构体”和“立体异构体”分别是指由双键产生的顺反异构体和有不对称碳原子产生的立体异构体。

本文所用的术语“烷基”包括含指定数目碳原子的直链和支链饱和烃基。如本文所述的，术语“C_1-6烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如C_1-4烷基、C_1-3烷基、C_1-2烷基、C_2-6烷基、C_2-4烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

如本文所述的，术语“C_2-6烯基”是指具有指定数目碳原子数的链烯基，其为直链或支链的烯基，并且其可包括其子基团，例如C_2-4烯基、C_2-3烯基、C_3-6烯基、C_3-4烯基等，例如乙烯基、丙烯基、烯丙基、丁烯基、己烯基等。

如本文所述的，术语“C_2-12链炔基”是指具有指定数目碳原子数的链炔基，其为直链或支链的炔基，并且其可包括其子基团，例如C_2-4炔基、C_2-3炔基、C_2-6炔基、C_3-8炔基等，例如乙炔基、丙炔基、炔丙基、丁炔基、己炔基等。

如本文所述的，术语“C_1-6烷基-CO-”是指烷酰基，其通过酰基上的碳原子与化合物的其它部分连接，其中术语“烷基”同上定义。。其它基团部分例如“C_2-6烯基-CO-”、“芳基-C_1-6烷基-CO-”亦具有类似含义。

如本文所述的，术语“芳基”在本文中单独或在组合中定义为单环或双环芳族基团(例如苯基或萘基)。其例如但不限于苯基、萘基、蒽基等。在一个实施方案中，所述的芳基是苯基。类似地，术语“芳氧基-”是指一个芳基，其通过氧与化合物的其它部分连接。

如本文所述的，术语“C_1-6烷基-SO₂-”是指一个C_1-6烷基，其通过磺酰基(-SO₂-)与化合物的其它部分连接。

如本文所述的，短语“任选被1-3个独立地选自以下的基团取代”包括其所涵盖的任何含义，例如其包括短语“任选被1-2个独立地选自以下的基团取代”和“任选被2-3个独立地选自以下的基团取代”的含义。

连接键

表示一个单键或者双键，例如在R₂和R₃各为一个基团(例如R₂和R₃各表示一个氢)时，该连接键表示双键；当R₂和R₃各为二个基团(例如R₂和R₃各表示两个氢)时，该连接键表示单键。此外，也可以通过上述连接键

确定R₂和R₃作为取代基的个数，例如当连接键

为单键时，R₂和R₃分别为2个取代基(例如分别为两个氢)，当连接键

为双键时，R₂和R₃分别为1个取代基(例如分别为1个氢)。

如本文所述的，作为R₁的基团，“CH₃CH₃ ⁺-”表示两个甲基与式I的环氮原子同时连接。

如本文所述的，短语“X为未取代或者为O”分别表示例如以下两种结构式中所示符号X：

其中式(Ia-1)是苦参酸衍生物，式(Ia-2)是氧化苦参酸衍生物(即X为氧)。

如本文所述的，特别是对于实施例所制备的化合物进行命名时(在无另外的特别指明时)，“苦参酸”和“(5S)-苦参酸”分别是指具有式

和式

结构的化合物。对于本发明N-取代的化合物，例如“N-乙酰基苦参酸”和“N-乙酰基-(5S)-苦参酸”，它们分别是指具有式

和式

结构的化合物。本发明出现的其它情形特别是在命名时出现的情形，亦具有上述类似的含义。

如本文所述的，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。

如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。

如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。

如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。

如本文所述的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。

在一个实施方案中，本发明提供的式(I)化合物如下：

X为O或者无取代；

R₁独立的为-H，未取代的或者被羟基、烷氧基、卤素等取代的C₁-C₁₂烷基、C₅-C₁₂芳基、C₂-C₁₂链烯基、C₂-C₁₂链炔基、C₇-C₁₂链烯基芳基、C₇-C₁₂链炔基芳基或C₆-C₁₂烷基芳基；

R2独立的为-H、羟基、C₁-C₁₂烷氧基、被硝基或氨基取代的C₁-C₁₂的烷基、C₂-C₁₂的酯基；

R3独立的为-H、羟基、C₁-C₁₂烷氧基、C₂-C₁₂的酯基；

R4羧酸、C₂-C₁₂的酯基、醇、醚、醛；

根据本发明，本发明的优选化合物包括但不限于：N-苄基苦参酸(DM-108)、N-苄基氧化苦参酸(DM-1081)、N-(4-甲氧基苄基)苦参酸(DM-122)、N-(4-甲氧基苄基)氧化苦参酸(DM-1221)、N-苄基苦参烯酸(SC-17)。

在本发明式(I)化合物的一个实施方案中，当侧链α、β-位存在双键时，化合物可以存在顺、反几何异构体。本发明化合物包括这些顺、反几何异构体。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的N-取代苦参酸衍生物或其药用盐、几何异构体或立体异构体的制备方法，其包括如下步骤：

(1)、使苦参碱加至氢氧化钾的水溶液中，加热回流(5-15小时，例如约9小时)，然后室温反应过夜，再用3N盐酸调PH5～6，减压浓缩至干，得苦参酸；

(2)、向二苯甲酮腙与黄色氧化汞的混合物中加入沸程60℃～90℃的石油醚，在室温下搅拌反应(3-10小时，例如约6小时)，得深紫色的二苯基重氮甲烷的石油醚溶液；

(3)、使步骤(2)的溶液加至苦参酸的甲醇溶液中，使所得混合液在室温下反应至紫色消失，过滤，滤液浓缩至干，所得残余物用石油醚浸泡，过滤即得苦参酸二苯基甲酯；

(4)、使苦参酸溶于二氯甲烷中，加入无水碳酸钾，在冰水浴冷却下加入4-甲氧基氯化苄乙酰氯的二氯甲烷溶液，室温反应完全，过滤，将滤液蒸发干燥，使所得油状物溶于间甲酚中，加热110℃反应5h～15h，即得。

本发明化合物可以采用以下示例性的反应路线进行合成：

以上反应流程中，各步骤的反应条件可以采用以下a至e的任一项或多项的组合：

a：KOH/H₂O，回流，8h；

b：二苯重氮甲烷，室温，12h；

c：酰卤、磺酰氯或卤代烃，K₂CO₃或KOH，室温，3-24h；

d：间甲酚，70-90℃，8h；

e：为得到本发明式(I)化合物中R₄为-CH₂OH醇，可以将步骤a所得的羧酸还原为醇，反应所用的试剂例如但不限于：LiAlH₄或Pd/C。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的N-取代苦参酸衍生物，其药用盐，几何异构体或立体异构体在制备用于预防和/或治疗与病毒感染有关的疾病或病症(例如肝炎，如乙型肝炎和/或丙型肝炎)的药物中的用途。

在一个实施方案中，本发明涉及预防和/或治疗与病毒感染有关的疾病或病症(例如肝炎，如乙型肝炎和/或丙型肝炎)的方法，其包括将预防和/或治疗有效量的通式(I)的N-取代苦参酸衍生物，其药用盐，几何异构体或立体异构体给予需预防和/或治疗的患者。

本发明的某些化合物可以以不同的异构体(例如对映异构体和非对映异构体)形式存在。本发明考虑了所有这种异构体的纯化形式和混合形式，包括外消旋混合物。烯醇形式也包括在内。

本发明的化合物可以以非溶剂合物和溶剂合物的形式存在，包括水合形式，例如半水合物。一般来说，对于本发明的目的，与药物可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。

本发明的某些化合物还可形成药物可接受的盐，例如酸加成盐。例如，氮原子可与酸成盐。用于成盐的合适酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、马来酸、甲磺酸和本领域技术人员公知的其他矿物酸和羧酸。这些盐是通过以常规方式使游离碱形式与足量的所需酸相接触而产生盐来制备的。用合适的稀碱水溶液如氢氧化钾、碳酸钾、氨水和碳酸氢钠的稀水溶液处理所得的盐，可使游离碱形式再生。各游离碱形式与它们各自的盐形式在某些物理性质(如在极性溶剂中的溶解度)上稍有不同，但对于本发明目的，各酸式盐与它们各自的游离碱形式相当。(参见例如S.M.Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts，”J.Pharm.Sci.，66：1-19(1977)，其通过引用并入本文。

本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药物可接受盐的形式使用。词语“药物可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药物可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1(参照以下)中对药物可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴及其他。因此得到可溶于或分散于水或油的产品。可用来形成药物可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。

碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，所述的碱例如药物可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。

药物可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。

当用于上述治疗或其他治疗时，治疗有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药物可接受的盐、酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“有效量”或“治疗有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。

给予人或哺乳动物的本发明化合物总日剂量可在约0.0001至约1000mg/kg/天(例如约0.001至约100mg/kg/天、约0.001至约10mg/kg/天、约0.01至约10mg/kg/天、或约0.1至约10mg/kg/天)的范围内。对于口服给药的目的，更优选剂量可在约0.001至约50mg/kg/天(例如约0.001至约40mg/kg/天、约0.001至约30mg/kg/天、约0.01至约20mg/kg/天、或约0.1至约10mg/kg/天)的范围；对于注射用药，其剂量可参考上述口服剂量，必要时可以作适当调整。如果需要，有效的日剂量可出于给药目的分成多剂量；因此，单剂量组合物可含有这种数量或其分剂量，以构成日剂量。

本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。

本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。

适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。

这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。

可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。

供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。

供口服给药的液体剂型包括药物可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。

本文所用的术语“药物可接受的前药”代表本发明化合物的前药，其在可靠的医学判断范围内适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，与合理的效果/风险比相称且对其预定用途有效，在可能的情况下还代表本发明化合物的两性离子形式。本发明的前药可例如通过在血液中水解而在体内快速转化成上式的母体化合物。充分讨论提供于T.Higuchi and V.Stella，Pro-drugs as Novel DeliverySystems，V.14 of the A.C.S.Symposium Series以及Edward B.Roche，ed.，Bioreversible Carriers in Drug Design，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press(1987)，其通过引用并入本文。

针对“以病原为靶抗病毒传统药物”存在的诸如耐药变异、毒副作用大等天然缺欠与不足，本发明人首次提出了“以细胞成分为靶的抗病毒研究”新理论与新策略。即以细胞内辅助病毒复制的非细胞必需蛋白为靶点的化合物，可以明显抑制病毒复制进而发挥抗病毒作用；同时宿主细胞本身的生长和活性不受影响；针对这些靶的抗病毒新药将与传统抗病毒药物不同：化疗压力不在病毒蛋白上，难以诱导产生病毒耐药变异，由此而研发的药物具有抗病毒活性广、抗耐药性的特点。这一新理论与新策略已经在苦参素抗乙肝的实验与临床实践中得到证实，并已成为解决病毒耐药难题的有效途径。

附图说明

图1、显示DM122作用于雏鸭后肝脏中HBVDNA的含量。图中“liverHBVDNA”表示肝脏中的HBVDNA，纵坐标“inhibition rate”表示抑制率，最右侧37.5mg/kg组的棒表示抑制率为-5.14％。

图2、显示DM122作用于雏鸭后血清中HBVDNA的含量。图中“serumHBVDNA”表示血清中的HBVDNA，纵坐标“inhibition rate”表示抑制率。

图3、显示DM122对Huh7.5细胞毒性低。图中纵坐标“survival cells(normalized)”表示(标化的)存活细胞。

图4、显示DM122在Huh7.5细胞培养内对胞内Hsc70mRNA具有剂量依赖的抑制作用。图中纵坐标“fold of control”表示对照的倍数。

图5、显示DM122在Huh7.5细胞培养内对胞内Hsc70具有剂量依赖的抑制作用。

图6、显示DM122在Huh7.5细胞培养内对感染HCV后细胞内病毒的抑制作用。

图7、显示DM122在Huh7.5细胞培养内对感染HCV后细胞内HCVCore和Hsc70的抑制作用。图中“cell control”表示细胞对照，“virus”表示病毒。

图8、显示DM122在Huh7.5细胞培养内对感染HCV后细胞培养上清病毒颗粒内Hsc70包装减少作用。

图9、显示DM122腹腔注射1次后7天时对昆明种小鼠的体重无影响。图中，纵坐标“mice body wight”表示小鼠体重，横坐标“days after ip withIMB-DM122”表示ip给予IMB-DM122(即化合物DM122)之后的天数。

图10、显示DM122腹腔注射1次后7天时对昆明种小鼠的肝肾功能无影响。图中，纵坐标“concentration in mice sera”表示小鼠血清中的浓度。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。在以下实施例中，苦参碱和苦参素(即氧化苦参碱)可以从商业购得。

实施例1N-乙酰基苦参酸(DM-101)的合成

步骤1.苦参酸(DM-100)的合成：

取苦参碱4.96g(0.02mol)，加至氢氧化钾(KOH)6.72g(0.12mol，6eq.)的100ml水溶液中，加热回流9h，然后室温反应过夜。将反应液于冰水浴冷却下，用3N盐酸调PH5～6，减压浓缩至干。将所得固体加甲醇充分溶解，过滤，滤饼用甲醇洗，滤液合并蒸干得粗品苦参酸(DM-100)，此浅黄色固体用乙醇/丙酮重结晶得纯品DM-100共5.23g(收率：98.3％)，熔点：185.7～187.7℃。

MS-ESI(M/Z)：267.5【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：3.474～3.534(1H，m)，3.379～3.443(1H，t，J＝25.6)，2.905～2.946(1H，q，J＝16.4)，2.764～2.829(2H，t，J＝26)，2.243～2.314(1H，m)，2.097～2.202(2H，m)，1.892～2.039(4H，m)，1.760～1.846(1H，m)，1.398～1.706(11H，m)

IR(KBr，cm^-1)：1645(-CO，v).

步骤2.N-氧化苦参酸(DM-1001)的合成：

取苦参素5.28g(0.02mol)，加至氢氧化钾(KOH)6.72g(0.12mol，6eq.)的100ml水溶液中，加热回流9h，然后室温反应过夜。将反应液于冰水浴冷却下，用3N盐酸调PH5～6，减压浓缩至干。将所得固体加甲醇充分溶解，过滤，滤饼用甲醇洗，滤液合并蒸干得粗品N-氧化苦参酸(DM-1001)，此浅黄色固体用乙醇/丙酮重结晶得纯品DM-10015.1g(收率：90.4％)，熔点：184.6～186.9℃。

MS-ESI(M/Z)：283.3【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：4.513～4.571(1H，m)，4.272～4.333(1H，t，J＝24.4)，3.363～3.383(1H，t，J＝8)，3.289～3.302(1H，m)，3.006～3.033(2H，d，J＝10.8)，2.919～2.962(1H，q，J＝17.2)，2.352～2.526(2H，m)，2.097～2.256(4H，m)，1.962～1.998(1H，d，J＝14.4)，1.772～1.875(3H，m)，1.430～1.727(7H，m).

IR(KBr，cm^-1)：3529(CO-OH，v)，3382，3359(N-H，v)，1707(-CO，v).

步骤3.苦参醇(DM-200)的合成：

取四氢铝锂0.95g(0.025mol)悬浮于40ml四氢呋喃中，保温50℃。滴加化合物苦参酸(DM-100)1.33g(0.005mol)的10ml四氢呋喃混悬液，1h内加完，反应液加热至回流3h。TLC显示反应完全，将反应液于冰水浴冷却条件下加水1.8ml淬灭。过滤，滤饼重复用乙酸乙酯回流、过滤，滤液合并蒸干，所得固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶得化合物苦参醇(DM-200)0.45g(收率：35.7％)，熔点：155.9～156.7℃。

MS-ESI(M/Z)：253.4【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：3.494～3.526(2H，t，J＝12.8)，3.085～3.146(1H，t，J＝24.4)，2.999～3.019(1H，t，J＝8)，2.699～2.768(2H，m)，2.516～2.546(1H，q，J＝12)，2.113(1H，s)，1.871～1.965(3H，m)，1.205～1.730(16H，m).

步骤4.N-氧化苦参醇(DM-2001)的合成：

取四氢铝锂0.48g(0.013mol)悬浮于40ml四氢呋喃中，保温50℃。滴加化合物氧化苦参酸(DM-1001)0.7g(0.0025mol)的10ml四氢呋喃混悬液，1h内加完，反应液加热至回流3h。TLC显示反应完全，将反应液于冰水浴冷却条件下加水0.9ml淬灭。过滤，滤饼重复用乙酸乙酯回流、过滤，滤液合并蒸干，所得固体用石油醚/乙酸乙酯重结晶得化合物N-氧化苦参醇(DM-2001)0.2g(收率：29.8％)，熔点：142.7～144.6℃。

MS-ESI(M/Z)：269.2【M+H】⁺，251.2【M-18+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：3.495～3.527(2H，t，J＝12.8)，3.090～3.151(1H，t，J＝24.4)，3.006～3.052(1H，t，J＝18.4)，2.700～2.769(2H，m)，2.522～2.562(1H，q，J＝16)，2.114(1H，s)，1.872～1.966(3H，m)，1.205～1.743(16H，m).

IR(KBr，cm^-1)：3272(N-H，v)，3091(CH₂-OH，v).

步骤5.N-取代苦参酸的合成：

取苦参碱19.84g(0.08mol)，加至氢氧化钾(KOH)26.88g(0.48mol，6eq.)的500ml水溶液中，加热回流9h，然后室温反应过夜。将反应液于冰水浴冷却下，用3N盐酸调PH5～6，减压浓缩至干，得粗品苦参酸(DM-100)，此浅黄色固体不经纯化加入500ml甲醇用于下步反应。

二苯甲酮腙23.52g(0.12mol，1.5eq.)及黄色氧化汞26.64g(0.12mol)的混合物中加入沸程60℃～90℃的石油醚300ml，于室温搅拌反应6h，得深紫色的二苯基重氮甲烷的石油醚溶液。将此溶液过滤至上步所得苦参酸(DM-100)的甲醇溶液中，所得混合液于室温反应至紫色消失。过滤，滤液浓缩至干，所得残余物用石油醚浸泡，过滤即得苦参酸二苯基甲酯(DM-100P)粗品，其不经纯化直接用于下步反应。熔点：199.6～202.0℃。

N-乙酰基苦参酸(DM-101)的合成：取苦参酸二苯基甲酯(DM-100P)2g(0.0046mol)溶于50ml二氯甲烷中，加入无水碳酸钾2g，于冰水浴冷却下滴加乙酰氯329.2μl(0.0046mol)的10ml二氯甲烷溶液。滴加完后转至室温反应至TLC显示原料点消失。过滤，滤饼用二氯甲烷洗，滤液合并蒸干，所得油状物溶于10ml间甲酚，加热80℃反应8h～9h。反应液冷至室温，加甲基异丁酮50ml稀释，用水充分萃取。水层合并蒸干，所得残余物用乙醇/丙酮重结晶得白色固体92mg。(收率：6.5％)，熔点：196.8～198.9℃。

MS-ESI(M/Z)：309.3【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：3.919(1H，s)，3.730～3.759(1H，m)，3.403～3.481(3H，m)，3.257(1H，s)，3.068～3.092(1H，d)，2.869～2.955(1H，m)，2.765～2.776(2H，m)，2.318～2.375(2H，m)，2.235～2.268(1H，m)，1.998～2.053(3H，d)，1.626～1.847(11H，m).

实施例2N-对甲苯磺酰基苦参酸(DM-102)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与对甲苯磺酰氯在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热70～80℃反应8h～9h。目标物用乙醇/丙酮重结晶得白色固体150mg。(收率：7.8％)，熔点：239.1～241.5℃。

MS-ESI(M/Z)：421.5【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.705～7.725(2H，d，J＝8，Ar-H)，7.377～7.397(2H，d，J＝8，Ar-H)，3.636～3.684(1H，m)，3.332～3.473(5H，m)，2.877～2.960(2H，m)，2.398(3H，s)，2.311～2.350(1H，m)，1.751～2.096(11H，m)，1.318～1.464(3H，m)，1.165～1.210(1H，m).

实施例3N-对甲苯磺酰基氧化苦参酸(DM-1021)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得氧化苦参酸的相应酯(例如氧化苦参酸的二苯基甲酯)与对甲苯磺酰氯在上述反应条件下进行，目标物由硅胶柱层析分离得灰白色固体mg。(收率：4.3％)，熔点：＞300℃。

MS-ESI(M/Z)：459.5【M+Na】⁺

实施例4N-氯乙酰基苦参酸(DM-104)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与氯乙酰氯在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热80℃反应8h～9h。目标化合物由硅胶柱层析分离得到20mg。(收率：1.3％)，熔点：206.3℃，分解。

MS-ESI(M/Z)：343.3【M+H】⁺，345.3【M+2+H】⁺，(Cl₃₅，Cl₃₇)

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：4.302(1H，s)，4.176(1H，s)，4.094(1H，s)，3.410(1H，s)，3.283(2H，s)，2.891～2.940(2H，q，J＝24.5)，2.383(1H，s)，2.271～2.324(2H，m)，2.037(1H，s)，1.150～1.890(14H，m).

实施例5N-(2-间甲基苯氧基)乙酰基苦参酸(DM-104a)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与氯乙酰氯(或溴乙酰溴)，脱保护基用10ml间甲酚加热50℃反应3d。终产物由硅胶柱层析分离得灰白色固体21mg。质谱显示氯(或溴)原子被间甲基苯氧基取代的分子量，这是脱保护基过程与间甲酚发生取代反应。(收率：1.1％)，熔点：91.7～93.9℃。

MS-ESI(M/Z)：415.4【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：7.883(1H，s)，7.503(2H，s)，7.412(1H，s)，5.482(2H，s)，4.829(1H，s)，4.123～4.165(1H，m)，3.919～3.938(1H，m)，3.637(1H，m)，3.440(1H，m)，3.065～3.170(1H，m)，3.010(3H，s)，2.952(2H，s)，2.190～2.738(16H，m).

实施例6N-(2-羟基)乙酰基苦参酸(DM-105)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与2-羟基乙酰氯在上述反应条件下进行，酰化试剂为2-溴乙酰溴，脱保护基用10ml间甲酚加热80℃反应8h～9h。终产物用硅胶柱层析分离得浅黄色固体35mg。质谱显示溴原子被羟基取代的分子量，可能是加热过程水解。(收率：2.3％)，熔点：217.1℃，分解。

MS-ESI(M/Z)：325.4【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：3.526～3.568(2H，q，J＝21)，3.443(1H，s)，3.319～3.385(1H，m)，3.269～3.295(2H，m)，3.108(1H，m)，2.905～2.948(2H，m)，2.380(1H，s)，2.269～2.307(2H，m)，2.049(1H，s)，1.524～1.798(11H，m)，1.104～1.133(2H，t，J＝14.5).

实施例7N-(2-羟基)丙酰基苦参酸(DM-106a)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与2-溴丙酰溴在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。终产物用乙醇/丙酮重结晶得浅紫色固体85mg。(收率：5.4％)，熔点：213.7℃，分解。

MS-ESI (M/Z)：295.5【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：4.052～4.109(3H，m)，3.802～3.857(1H，t，J＝27.5)，3.663(1H，s)，3.366～3.414(2H，t，J＝24)，3.266～3.248(1H，d，J＝9)，2.970～3.033(2H，m)，2.366～2.442(3H，m)，2.141～2.166(1H，d，J＝12.5)，1.601～2.069(12H，m)，1.181～1.209(2H，t，J＝14).

实施例8N-(2-间甲基苯氧基)丙酰基苦参酸(DM-106)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与2-溴丙酰溴在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热50℃反应3d。终产物用硅胶柱层析分离得白色固体360mg。质谱显示溴原子被间甲基苯氧基取代的分子量，这是脱保护基过程与间甲酚发生取代反应。(收率：18.2％)，熔点：95.8～97.2℃。

MS-ESI(M/Z)：429.4【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：7.076～7.106(1H，t，J＝15)，6.730～6.774(3H，m)，5.178～5.217(1H，q，J＝19.5)，3.700～3.740(1H，m)，3.322～3.422(3H，m)，3.125(2H，s)，2.877～2.985(2H，m)，2.331～2.366(1H，d，J＝27.5)，2.248(3H，s)，1.564～1.864(18H，m).

IR(KBr，cm^-1)：3410(CO-OH，v)，1719(-CO，v).

实施例9N-苯甲酰基苦参酸(DM-107)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与苯甲酰氯在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得浅黄色固体150mg。(收率：8.8％)，熔点：84.6～87.8℃。

MS-ESI(M/Z)：371.5【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：7.396～7.410(5H，d，J＝7)，3.388～3.406(1H，t，J＝9)，2.829～2.903(2H，q，J＝37)，2.340(1H，s)，2.243～2.253(2H，d，J＝5)，2.073～2.097(2H，m)，1.916(2H，s)，1.813(1H，s)，1.354～1.715(12H，m)，1.232(1H，s).

IR(KBr，cm^-1)：3056(CO-OH，v)，1708(-CO，v).

实施例10N-(3-硝基苯甲酰基)苦参酸(DM-121)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与间硝基苯甲酰氯在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热80℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得浅黄色固体150mg。(收率：7.8％)，熔点：82.0～83.9℃。

MS-ESI(M/Z)：416.5【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：8.345(1H，s)，8.261～8.287(1H，m)，7.783～7.798(1H，d，J＝7.5)，7.650～7.682(1H，t，J＝16)，3.387(1H，m)，2.907～2.930(1H，d，J＝11.5)，2.830～2.853(1H，d，J＝11.5)，2.232(2H，s)，1.988(3H，s)，1.376～1.843(15H，m).

IR(KBr，cm^-1)：3070(CO-OH，v)，1721(-CO，v).

实施例11N-(2-甲基-5-硝基苯甲酰基)苦参酸(DM-131)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与2-甲基-5-硝基苯甲酰氯在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热80℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得浅黄色固体180mg。(收率：9％)，熔点：86.8～89.0℃。

MS-ESI(M/Z)：430.6【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：8.559～8.565(1H，d，J＝2.4)，8.161～8.167(1H，d，J＝2.4)，7.438～7.460(1H，d，J＝8.8)，4.485～4.532(3H，m)，2.023～2.395(12H，m)，1.465～1.856(12H，m).

IR(KBr，cm^-1)：3040(CO-OH，v)，1719(-CO，v).

实施例12N-苄基苦参酸(DM-108)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得浅黄色固体180mg。(收率：10.4％)，熔点：121.3～124.1℃。

MS-ESI(M/Z)：357.5【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.535～7.543(2H，d，J＝3.2，Ar-H)，7.451～7.467(3H，t，J＝6.4，Ar-H)，4.173(2H，s)，3.830(1H，m)，3.548(1H，s)，3.351～3.427(2H，t，J＝30.4)，2.912～3.017(3H，m)，2.439～2.471(2H，t，J＝12.8)，2.331(2H，s)，2.131～2.165(2H，d，J＝13.6)，1.683～1.985(10H，m)，1.551～1.585(1H，d，J＝13.6).

IR(KBr，cm^-1)：3386(CO-OH，v)，1722(-CO，v).

实施例13N-苄基氧化苦参酸(DM-1081)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得氧化苦参酸的相应酯(例如氧化苦参酸的二苯基甲酯)与苯甲酰氯在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热80℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得灰褐色固体70mg。(收率：4.2％)，熔点：121.5℃，分解。

MS-ESI(M/Z)：373.5【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.334～7.406(5H，m)，4.047～4.080(1H，d，J＝13.2)，3.983～4.016(1H，d，J＝13.2)，3.828～3.851(1H，t，J＝9.2)，3.003～3.061(1H，m)，2.822(1H，s)，2.659(1H，s)，2.446～2.471(1H，m)，2.152～2.287(7H，m)，1.744～1.958(4H，m)，1.529～1.608(6H，m)，1.413～1.435(2H，m).

实施例14N-苯磺酰基苦参酸(DM-109)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与苯磺酰氯在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热70～80℃反应8h～9h，目标产物用乙醇/丙酮重结晶得白色固体210mg。(收率：11.2％)，熔点：208.5～210.3℃。

MS-ESI(M/Z)：407.5【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.834～7.855(2H，d，J＝7.2)，7.558～7.667(3H，m)，3.671～3.720(1H，m)，3.344～3.498(5H，m)，2.900～2.984(2H，m)，2.350～2.369(1H，m)，1.734～2.123(12H，m)，1.319～1.477(3H，m)，1.119～1.238(1H，m).

IR(KBr，cm^-1)：3062(CO-OH，v)，1741(-CO，v).

实施例15N-肉桂酰基苦参酸(DM-110)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与肉桂酰氯在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热80℃反应8h～9h。目标物用乙醇/丙酮重结晶得灰白色固体78mg。(收率：4.3％)，熔点：217.2～219.8℃。

MS-ESI(M/Z)：397.5【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：7.536～7.550(1H，d)，7.439～7.452(2H，t)，7.252～7.324(3H，m)，6.424～6.456(1H，d)，2.645(2H，t)，2.123～2.165(2H，m)，2.032(1H，s)，1.426～1.894(19H，m).

实施例16N，N’-二甲基苦参酸(DM-111)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与碘甲烷在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。终产物用硅胶柱层析分离得黄褐色固体150mg。(收率：11％)，熔点：83.9～85.2℃。

MS-ESI(M/Z)：295.5M⁺

¹H-NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.701～3.751(1H，t，J＝25)，3.482～3.494(1H，d，J＝6)，3.186(3H，s)，2.953(3H，s)，2.694～2.763(2H，m)，2.223～2.378(3H，m)，2.051(2H，m)，1.802～1.948(5H，m)，1.346～1.601(11H，m).

实施例17N，N，-二甲基氧化苦参酸(DM-1111)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得氧化苦参酸的相应酯(例如氧化苦参酸的二苯基甲酯)与碘甲烷在上述反应条件下进行，目标产物用硅胶柱层析分离得褐色固体85mg。(收率：6.1％)，熔点：59.7℃，分解。

MS-ESI(M/Z)：311.4M⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：3.135～3.152(5H，m)，3.020～3.098(2H，m)，2.950(3H，d)，1.458～2.429(20H，m)，1.236～1.289(1H，m).

IR(KBr，cm^-1)：3398(CO-OH，v)，1752(-CO，v).

实施例18N-乙基苦参酸(DM-112)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与溴乙烷在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得黄褐色固体95mg。(收率：7％)，熔点：90.8～93.2℃。

MS-ESI (M/Z)：295.2【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：3.525～3.568(2H，q，J＝21.5)，3.391～3.429(2H，m)，3.047～3.068(1H，d，J＝10.5)，2.715～2.790(1H，m)，2.661～2.702(2H，m)，2.126～2.299(5H，m)，1.437～2.029(15H，m)，1.212～1.240(1H，t，J＝14).

IR(KBr，cm^-1)：3381(CO-OH，v)，1635(-CO，v).

实施例19N-丙基苦参酸(DM-113)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与碘丙烷在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得黄褐色固体70mg。(收率：4.9％)，熔点：82.3～84.7℃。

MS-ESI(M/Z)：309.5【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.201(1H，s)，3.058～3.103(1H，t，J＝22.5)，2.902(1H，s)，2.625～2.806(4H，m)，2.235～2.246(2H，d，J＝5.5)，2.047(2H，s)，1.741～1.893(4H，m)，1.450～1.621(10H，m)，1.333～1.355(3H，d，J＝11)，0.862～0.891(3H，t，J＝14.5).

实施例20N-环丙甲基苦参酸(DM-115)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与环丙基甲基溴在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标产物用硅胶柱层析分离得黄褐色固体95mg。(收率：6.4％)，熔点：75.8～77.6℃。

MS-ESI(M/Z)：321.2【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，DMSO，δppm)：3.251～3.275(2H，d，J＝12)，2.899～3.147(4H，m)，1.825～2.264(19H，m)，1.234(1H，s)，0.825～0.840(2H，d，J＝7.5)，0.491(2H，s).

实施例21N-环丙甲基氧化苦参酸(DM-1151)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得氧化苦参酸的相应酯(例如氧化苦参酸的二苯基甲酯)与碘甲烷在上述反应条件下进行，目标产物用硅胶柱层析分离得褐色固体75mg。(收率：5％)，熔点：126.6～129.5℃。

MS-ESI(M/Z)：337.5【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：3.821(1H，s)，2.868～3.101(4H，m)，2.672(1H，s)，2.451(4H，s)，2.084～2.164(7H，m)，1.379～1.955(9H，m)，1.036(1H，s)，0.652～0.70(2H，m)，0.219～0.298(2H，m).

IR(KBr，cm^-1)：3371(CO-OH，v).

实施例22N-羟基乙基苦参酸(DM-117)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与2-溴乙醇在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热80℃反应8h～9h。目标产物用乙醇/丙酮重结晶得褐色固体50mg。(收率：6.9％)，熔点：118.9～120.6℃。

MS-ESI(M/Z)：311.5【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：3.791～3.817(2H，t，J＝10.4)，2.795～2.857(2H，t，J＝24.8)，2.020～2.262(8H，m)，1.866～1.884(2H，d，J＝7.2)，1.454～1.703(14H，m).

实施例23N-(4-甲氧基苄基)苦参酸(DM-122)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与4-甲氧基氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标产物用硅胶柱层析分离得浅黄色固体0.6g。(收率：33.8％)，熔点：78.6～80.9℃。

MS-ESI(M/Z)：387.5【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：7.387～7.404(2H，d，J＝8.5)，6.945～6.962(2H，d，J＝8.5)，4.660～4.685(1H，d，J＝12.5)，3.914～3.939(1H，d，J＝12.5)，3.740(3H，s)，3.364～3.409(1H，m)，3.115～3.186(2H，m)，2.993～3.019(1H，m)，2.820～2.855(1H，m)，2.605(2H，s)，2.363～2.446(2H，m)，2.160～2.216(2H，t，J＝28)，2.030～2.056(2H，d，J＝13)，1.570～1.908(10H，m)，1.487～1.513(1H，d，J＝13).

实施例24N-(4-甲氧基苄基)氧化苦参酸(DM-1221)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得氧化苦参酸的相应酯(例如氧化苦参酸的二苯基甲酯)与4-甲氧基氯化苄在上述反应条件下进行，目标产物用硅胶柱层析分离得褐色固体90mg。(收率：5％)，熔点：122.4～124.1℃。

MS-ESI(M/Z)：403.5【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：6.744～6.759(2H，d，J＝7.5)，6.401～6.417(2H，d，J＝8)，3.497～3.523(1H，d，J＝13)，3.442～3.416(1H，d，J＝13)，3.296(1H，s)，3.250(3H，s)，2.509(1H，s)，2.297(1H，s)，2.144(1H，s)，1.941(1H，s)，1.662～1.768(7H，m)，1.262～1.463(4H，m)，1.054～1.085(6H，m)，0.898(2H，s).

IR(KBr，cm^-1)：3394(CO-OH，v)，1652(-CO，v).

实施例25N-(4-硝基苄基)苦参酸(DM-123)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与4-硝基溴化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标产物用硅胶柱层析分离得褐色固体60mg。(收率：3.2％)，熔点：198.6℃，分解。

MS-ESI(M/Z)：402.5【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：8.139～8.161(2H，d)，7.582～7.603(2H，d)，4.209～4.244(1H，d)，3.433～3.469(1H，d)，2.973(1H，s)，2.862～2.890(1H，m)，2.554～2.659(2H，t)，2.413～2.456(2H，m)，1.982～2.203(7H，m)，1.401～1.777(11H，m).

实施例26N-(2-氯苄基)苦参酸(DM-124)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与2-氯氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标产物用硅胶柱层析分离得浅黄褐色固体85mg。(收率：4.7％)，熔点：140.2～143.1℃。

MS-ESI(M/Z)：391.2【M+H】⁺，393.2【(M+2)+H】⁺，(Cl₃₅，Cl₃₇)

¹H-NMR(CD3OD，δppm)：7.673～7.688(1H，d)，7.528～7.547(1H，d)，7.402～7.480(2H，m)，4.442(1H，s)，3.555(1H，s)，3.359～3.432(2H，t)，2.923～3.027(4H，m)，2.419～2.450(2H，t)，2.349(2H，s)，1.698～2.158(13H，m)，1.581～1.615(1H，d).

实施例27N-(3-氯苄基)苦参酸(DM-125)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与3-氯氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得浅褐色固体50mg。(收率：2.8％)，熔点：78.0～80.1℃。

MS-ESI(M/Z)：391.4【M+H】⁺，393.4【(M+2)+H】⁺，(Cl₃₅，Cl₃₇)

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.575(1H，s)，7.412～7.450(3H，m)，4.680(1H，s)，3.847(1H，s)，3.373～3.456(2H，m)，2.819～3.037(4H，m)，2.401～2.434(2H，t)，2.264～2.374(2H，m)，1.550～1.919(14H，m).

IR(KBr，cm^-1)：3386(CO-OH，v)，1719(-CO，v).

实施例28N-(4-氯苄基)苦参酸(DM-126)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与4-氯氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得浅黄褐色固体50mg。(收率：2.8％)，熔点：105.3～107.9℃。

MS-ESI(M/Z)：391.2【M+H】⁺，393.2【(M+2)+H】⁺，(Cl₃₅，Cl₃₇)

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.416～7.437(2H，d)，7.362～7.383(2H，d)，4.535(1H，s)，3.718(1H，s)，3.307～3.422(2H，m)，2.725～3.150(4H，m)，2.335～2.367(2H，t)，2.147～2.227(2H，m)，1.502～2.071(14H，m).

IR(KBr，cm^-1)：3395(CO-OH，v)，1721(-CO，v).

实施例29N-(3，4-二氯苄基)苦参酸(DM-127)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与3，4-二氯氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得黄褐色固体75mg。(收率：3.8％)，熔点：92.5～94.7℃。

MS-ESI(M/Z)：425.4【M+H】⁺，427.4【(M+2)+H】⁺，429.4【(M+4)+H】⁺，(Cl₃₅，Cl₃₇)

¹H-NMR(500MHz，DMSO，δppm)：7.977(1H，s)，7.708～7.724(1H，d)，7.566～7.581(1H，d)，4.184(1H，s)，3.589(1H，s)，3.245～3.298(2H，t)，2.861～2.903(4H，m)，2.359(4H，m)，1.503～2.031(14H，m).

IR(KBr，cm^-1)：3386(CO-OH，v)，1722(-CO，v).

实施例30N-(4-溴苄基)苦参酸(DM-128)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与4-溴溴化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得黄褐色固体20mg。(收率：1％)，熔点：133.5～135.0℃。

MS-ESI(M/Z)：435.2【M+H】⁺，437.2【(M+2)+H】⁺，(Br₇₉，Br₈₁)

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.481～7.502(2H，d)，7.308～7.329(2H，d)，4.221～4.250(1H，d)，3.584～3.616(1H，d)，3.023～3.103(3H，m)，2.826(2H，m)，2.513～2.607(3H，m)，2.213～2.339(2H，m)，2.108～2.133(1H，d)，1.956～2.031(2H，t)，1.427～838(11H，m).

实施例31N-(2，3-二氯苄基)苦参酸(DM-129)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与2，3-二氯氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。终产物用硅胶柱层析分离得黄褐色固体120mg。(收率：6.1％)，熔点：112.0～114.2℃。

MS-ESI(M/Z)：425.4【M+H】⁺，427.2【(M+2)+H】⁺，429.3【(M+4)+H】⁺，(Cl₃₅，Cl₃₇)

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.665～7.686(1H，d)，7.558～7.562(1H，d)，7.390～7.415(1H，m)，4.196(1H，s)，3.555(1H，s)，3.327～3.402(2H，t)，2.860～3.033(4H，m)，2.328～2.392(4H，m)，1.561～2.113(14H，m).

实施例32N-(4-氟苄基)苦参酸(DM-132)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与4-氟氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得灰白色固体95mg。(收率：5.5％)，熔点：84.9～87.3℃。

MS-ESI(M/Z)：375.5【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.409～7.443(2H，m)，7.035～7.078(2H，t)，4.314～4.347(1H，d)，3.596～3.629(1H，d)，3.101～3.250(2H，m)，3.000(1H，s)，2.880～2.944(1H，t)，2.554～2.666(3H，m)，2.270～2.319(2H，m)，1.973～2.172(3H，m)，1.533～1.868(11H，m)，1.414～1.447(1H，d).

实施例33N-(3-氟苄基)苦参酸(DM-133)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与3-氟氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得浅黄褐色固体75mg。(收率：4.3％)，熔点：81.5～83.1℃。

MS-ESI(M/Z)：375.5【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.424～7.479(1H，m)，7.345～7.375(2H，t)，7.142～7.189(1H，m)，4.056～4.089(1H，d)，3.656～3.689(1H，d)，3.547(1H，s)，3.326～3.402(2H，t)，2.880～3.028(3H，m)，2.372～2.439(4H，m)，1.665～2.139(13H，m)，1.542～1.577(1H，d).

实施例34N-(4-氰基苄基)苦参酸(DM-134)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与4-氰基溴化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。终产物用硅胶柱层析分离得浅黄褐色固体70mg。(收率：4％)，熔点：88.0～90.9℃。

MS-ESI(M/Z)：382.5【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.583～7.603(2H，d)，7.488～7.508(2H，d)，4.147～4.182(1H，d)，3.383～3.418(1H，d)，3.128～3.185(2H，t)，3.055(1H，s)，2.875～2.902(1H，t)，2.598～2.695(3H，m)，2.372～2.415(1H，m)，2.073～2.146(3H，m)，1.952～1.982(2H，d)，1.508～1.770(10H，m)，1.356～1.389(1H，d).

实施例35N-(2-氟苄基)苦参酸(DM-135)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与2-氟氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得浅黄色固体50mg。(收率：2.9％)，熔点：90.3～92.7℃。

MS-ESI(M/Z)：375.4【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.570～7.599(1H，t)，7.427～7.467(1H，m)，7.222～7.252(1H，t)，7.166～7.203(1H，t)，4.718～4.744(1H，d)，4.066～4.092(1H，d)，3.844～3.861(1H，d)，3.521～3.570(1H，t)，3.474(1H，s)，3.298～3.367(2H，m)，2.888～2.977(3H，m)，2.389～2.414(3H，t)，2.296～2.318(1H，d)，1.666～2.109(11H，m)，1.549～1.577(1H，d).

IR(KBr，cm^-1)：3424(CO-OH，v)，1721(-CO，v).

实施例36N-(4-乙烯基苄基)苦参酸(DM-136)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与4-乙烯基氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚室温反应脱保护至TLC显示反应基本完全。终产物用硅胶柱层析分离得白色固体110mg。(收率：6.2％)，熔点：190.2℃，分解。

MS-ESI(M/Z)：397.5(382.5+15)【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：7.523(4H，s)，6.708～6.765(1H，m)，5.819～5.855(1H，d)，5.279～5.301(1H，d)，4.123(1H，s)，3.558～3.571(1H，s)，3.357～3.477(2H，m)，2.974～3.024(3H，m)，2.866～2.894(1H，t)，2.476～2.487(2H，d)，2.245～2.335(2H，m)，2.032～2.064(2H，m)，1.682～2.032(11H，m)，1.560～1.589(1H，d).

实施例37N-(3-硝基苄基)苦参酸(DM-137)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与3-硝基溴化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得浅褐色固体60mg。(收率：3.2％)，熔点：92.5～94.7℃。

MS-ESI(M/Z)：402.5【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：8.230(1H，s)，8.087～8.103(1H，d)，7.741～7.756(1H，d)，7.523～7.554(1H，t)，4.254～4.282(1H，d)，3.425～3.453(1H，d)，3.315～3.524(2H，d)，2.849～2.952(3H，m)，2.513～2.590(2H，m)，2.322～2.349(1H，t)，2.190～2.275(4H，m)，1.591～1.810(11H，m)，1.462～1.490(1H，d).

实施例38N-(2-甲基苄基)苦参酸(DM-138)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与2-甲基溴化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得浅褐色固体85mg。(收率：5％)，熔点：110.9～113.6℃。

MS-ESI(M/Z)：371.4【M+H】⁺

¹H-NMR (500MHz，CD₃OD，δppm)：7.354～7.367(1H，d)，7.162～7.204(3H，m)，4.352～4.418(1H，d)，3.672～3.713(1H，d)，3.094～3.115(1H，d)，3.034～3.056(1H，d)，2.839(2H，s)，2.499～2.592(3H，m)，2.375(3H，s)，2.227～2.323(2H，m)，2.049～2.098(2H，t)，1.987～2.013(1H，d)，1.863～1.885(1H，m)，1.566～1.792(9H，m)，1.517～1.534(1H，d)，1.389～1.411(1H，d).

实施例39N-(3-甲基苄基)苦参酸(DM-139)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与3-甲基氯化苄在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标产物用硅胶柱层析分离得浅黄色固体65mg。(收率：3.8％)，熔点：103.3～105.2℃。

MS-ESI(M/Z)：371.5【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：7.386(1H，s)，7.327～7.338(2H，d)，7.273～7.312(1H，d)，4.194～4.216(1H，d)，4.123(1H，d)，3.808～3.862(1H，t)，3.592(1H，s)，3.347～3.418(3H，m)，2.934～3.040(3H，m)，2.409～2.451(4H，t)，2.349(3H，s)，1.709～2.154(11H，m)，1.542～1.569(1H，d).

实施例40N-(4-甲基苄基)苦参酸(DM-140)的合成：

取4-甲基苄醇g(mol)，加SOCl₂(2ml)，立即产生大量气泡，加热回流1h。减压浓缩至干，所得油状物溶于10ml二氯甲烷，滴加至化合物DM-100P 2g(0.0046mol)及无水碳酸钾2g的50ml二氯甲烷混合液中。滴加完后反应至TLC显示原料点消失。过滤，滤饼用二氯甲烷洗，滤液合并蒸干，所得油状物溶于10ml间甲酚，加热110℃反应8h～9h。反应液冷至室温，加甲基异丁酮50ml稀释，用水充分萃取。水层合并蒸干，所得残余物用硅胶柱层析分离得浅黄色固体70mg。(收率：4.1％)，熔点：106.0～107.8℃。

MS-ESI(M/Z)：371.2【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：7.421～7.437(2H，d)，7.261～7.276(2H，d)，4.191(1H，s)，4.114(1H，s)，3.802～3.856(1H，t)，3.591(1H，s)，3.348～3.418(2H，m)，2.930～3.038(3H，m)，2.393～2.453(4H，m)，2.331(3H，s)，2.125～2.153(2H，d)，1.935～2.007(3H，m)，1.652～1.864(7H，m)，1.538～1.566(1H，d).

实施例41N-(3-甲氧基)苄基苦参酸(DM-142)的合成：

参考实施例23合成N-(4-甲氧基苄基)苦参酸的方法，将苦参酸与3-甲氧基氯化在上述条件下进行反应，脱保护基用10ml间甲酚加热110℃反应8h～9h。目标物用硅胶柱层析分离得浅褐色固体45mg。(收率：2.5％)，熔点：97.6～100.1℃。

MS-ESI(M/Z)：387.2【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，CD₃OD，δppm)：7.331～7.363(1H，t，J＝16)，7.180(1H，s)，7.101～7.116(1H，d，J＝7.5)，6.983～7.003(1H，q，J＝10)，4.200(1H，s)，4.108(1H，s)，3.793(3H，s)，3.820～3.874(1H，t，J＝27)，3.616(1H，s)，3.344～3.416(2H，q，J＝36)，2.926～3.056(3H，m)，2.402～2.480(4H，m)，1.675～2.152(12H，m)，1.533～1.560(1H，d，J＝13.5).

实施例42N-(2-吡啶基)苦参酸(DM-143)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与2-吡啶基氯化苄盐酸盐在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚加热50℃反应8h～9h(或者室温反应至TLC显示反应基本完全)。目标物用硅胶柱层析分离得浅褐色固体20mg。(收率：1.2％)，熔点：89.9～91.4℃。

MS-ESI(M/Z)：358.5【M+H】⁺

¹H-NMR(500MHz，DMSO，δppm)：8.455(1H，s)，7.729(1H，s)，7.423～7.436(1H，d，J＝6.5)，7.215(1H，s)，4.225～4.255(1H，d，J＝15)，4.022～4.052(1H，d，J＝15)，1.272～2.220(24H，m).

实施例43N-(4-噻唑基)苦参酸(DM-146)的合成：

参考实施例1步骤5中的操作程序，将所得苦参酸的相应酯(例如苦参酸的二苯基甲酯)与4-氯甲基噻唑盐酸盐在上述反应条件下进行，脱保护基用10ml间甲酚室温反应至TLC显示反应基本完全。目标物用乙醚充分浸泡，过滤得浅褐色固体35mg。(收率：2.1％)，熔点：79.5～81.0℃。

MS-ESI(M/Z)：364.2【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：8.896(1H，s)，7.502(1H，s)，4.094～4.122(1H，d)，3.692～3.720(1H，d)，2.112～2.181(5H，m)，1.903～2.007(5H，m)，1.551～1.672(7H，m)，1.336～1.436(7H，m).

实施例44苦参烯酸(SC-1)的合成：

取槐果碱12.3g(0.05mol)，加至氢氧化钾(KOH)33.6g(0.6mol)的300ml水溶液中，加热回流9h，然后室温反应过夜。将反应液于冰水浴冷却下，用3N盐酸调PH 6-7，减压浓缩至干。将所得固体加乙醇充分溶解，过滤，滤饼用乙醇洗，滤液合并蒸干得粗品苦参烯酸(SC-1)，此浅黄色固体用乙醇/丙酮重结晶2次得纯品苦参烯酸(SC-1，亦可称为槐果酸)共4.9g(收率：37.1％)。

MS-ESI(M/Z)：265.4【M+H】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：6.500-6.576(1H，m)，6.013-6.052(1H，d，J＝15.6Hz)，3.507-3.553(1H，m)，3.014-3.335(6H，m)，2.764-2.802(1H，m)，2.440-2.581(3H，m)，2.006-2.279(3H，m)，1.576-1.804(8H，m).

N-取代苦参烯酸的合成：

步骤1.苦参烯酸(SC-1)的制备：取槐果碱12.3g(0.05mol)，加至氢氧化钾(KOH)33.6g(0.6mol)的300ml水溶液中，加热回流9h，然后室温反应过夜。将反应液于冰水浴冷却下，用3N盐酸调PH 6-7，减压浓缩至干。将所得的固体加甲醇充分溶解，过滤，滤饼用甲醇洗，滤液合并，得SC-1的甲醇溶液，直接用于下步反应：

步骤2.二苯重氮甲烷的制备：取二苯甲酮腙9.8g(0.05mol)，加入石油醚(30-60℃)120mL，加入电解二氧化锰13.05g(0.15mol)回流1h，抽滤，滤饼用石油醚洗涤，合并滤液，直接用于下步反应。

步骤3.苦参烯酸二苯基甲酯的制备：将二苯重氮甲烷的石油醚溶液直接加入SC-1的甲醇溶液中，室温搅拌，直至紫色完全退去，约12小时，浓缩至干，加入二氯甲烷和水分层，二氯甲烷层用无水Na₂SO₄干燥，得到苦参烯酸的二苯基甲酯的二氯甲烷溶液，直接用于后续的N-取代苦参烯酸的合成的反应。

实施例45N-苯磺酰苦参烯酸(SC-16)的合成：

向实施例44步骤3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯甲烷溶液中加入K₂CO₃3.45g(0.025mol)，滴加苯磺酰氯2.37mL(18.5mmol)，室温搅拌，直至TLC检测，原料点消失，滤除无机盐，浓缩，快速柱层析，得到2g白色固体，加入间甲酚15mL，80-90℃反应8小时，加入甲丁酮50mL，用水提取3遍，水层合并，浓缩，得到白色固体0.52g。

MS-ESI(M/Z)：405.4【M+H】⁺

¹H-NMR(D₂O，δppm)：7.937-7.956(2H，d，J＝7.6Hz)，7.759-7.795(1H，t，J＝7.2Hz)，7.670-7.708(2H，t，J＝7.6Hz)，6.519-6.593(1H，m)，5.555-5.594(1H，d，J＝15.6Hz)，3.957-3.988(1H，m)，3.584-3.605(1H，d，J＝8.4Hz)，3.537(1H，s)，3.420-3.450(2H，d，J＝12Hz)，3.002-3.052(2H，m)，2.441-2.497(2H，m)，2.196-2.233(2H，m)，1.858-1.974(9H，m).

实施例46N-丙基苦参烯酸(SC-21)的合成：

向实施例44步骤3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯甲烷溶液中加入K₂CO₃3.45g(0.025mol)，滴加碘丙烷1.8mL(18.5mmol)，室温搅拌，直至TLC检测，原料点消失，滤除无机盐，浓缩，快速柱层析，得到1g白色固体A，1g白色固体B，分别加入间甲酚15mL，80-90℃反应8小时，加入甲丁酮50mL，用水提取3遍，水层合并，浓缩，得到白色固体A：0.26g，B：0.18g。A与B是两个几何异构体。

SC-21A：

MS-ESI(M/Z)：307.5[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O，δppm)：6.078-6.151(1H，m)，5.294-5.356(1H，m)，3.667(1H，s)，2.834-3.232(9H，m)，2.183-2.355(3H，m)，1.567-2.001(11H，m)，0.889-0.991(3H，m).

SC-21B：

MS-ESI(M/Z)：307.5[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O，δppm)：6.082-6.137(1H，m)，5.297-5.359(1H，m)，3.676(1H，s)，2.841-3.236(9H，m)，2.185-2.357(3H，m)，1.570-2.004(11H，m)，0.889-0.991(3H，m).

实施例47N-(2-氟-4-溴苄基)苦参烯酸(SC-22)的合成

向实施例44步骤3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯甲烷溶液中加入K₂CO₃3.45g(0.025mol)，滴加2-氟-4-溴溴苄4.96g(18.5mmol)，室温搅拌，直至TLC检测，原料点消失，滤除无机盐，浓缩，快速柱层析，得到2.2g白色固体，加入间甲酚15mL，80-90℃反应8小时，加入甲丁酮50mL，用水提取3遍，水层合并，浓缩，得到白色固体0.5g。

MS-ESI(M/Z)：451.3M⁺543.4[M+2]⁺

¹H-NMR(D₂O，δppm)：7.403-7.457(2H，m)，7.293-7.346(1H，m)，6.688-6.745(1H，m)，5.995-6.071(1H，m)，4.192-4.274(1H，m)，3.475-3.507(1H，d，J＝12.8Hz)，3.247-3.315(3H，m)，3.074-3.092(1H，d，J＝7.2Hz)，2.860-2.898(3H，m)，2.530-2.775(3H，m)，1.934-2.189(3H，m)，1.575-1.742(8H，m).

实施例48N-甲磺酰基苦参烯酸(SC-25)的合成

向实施例44步骤3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯甲烷溶液中加入K₂CO₃3.45g(0.025mol)，滴加甲磺酰氯1.43mL(18.5mmol)，室温搅拌，直至TLC检测，原料点消失，滤除无机盐，浓缩，快速柱层析，得到1.9g白色固体，加入间甲酚15mL，80-90℃，反应8小时，加入甲丁酮50mL，用水提取3遍，水层合并，浓缩，得到白色固体0.45g。

MS-ESI(M/Z)：343.5[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O，δppm)：6.988-7.063(1H，m)，6.073-6.112(1H，d，J＝15.6Hz)，3.951-4.001(1H，m)，3.355-3.640(5H，m)，3.182(3H，s)，2.977-3.069(3H，m)，2.799-2.853(2H，m)，2.522(1H，s)，2.217-2.226(1H，d，J＝3.6Hz)，1.832-1.944(8H，m).

实施例49N-戊基苦参烯酸(SC-32)的合成：

向实施例44步骤3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯甲烷溶液中加入K₂CO₃3.45g(0.025mol)，滴加碘戊烷2.4mL(18.5mmol)，室温搅拌，直至TLC检测，原料点消失，滤除无机盐，浓缩，快速柱层析，得到1g白色固体A，1g白色固体B，分别加入间甲酚15mL，80-90℃，反应8小时，加入甲丁酮50mL，用水提取3遍，水层合并，浓缩，得到白色固体A：0.26g，B：0.18g。A与B是两个几何异构体。

SC-32A：

MS-ESI(M/Z)：335.5[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O，δppm)：6.108-6.164(1H，m)，5.307-5.369(1H，m)，3.722(1H，s)，2.841-3.304(9H，m)，2.233-2.443(3H，m)，2.029-2.058(1H，d，J＝11.6Hz)，1.597-1.932(11H，m)，1.277-1.333(4H，m)，0.882-0.933(3H，m).

SC-32B：

MS-ESI(M/Z)：335.5[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O，δppm)：6.096-6.169(1H，m)，5.300-5.363(1H，m)，3.705(1H，s)，2.710-3.245(9H，m)，2.198-2.364(3H，m)，2.019-1.991(1H，d，J＝11.2Hz)，1.577-1.932(11H，m)，1.203-1.369(4H，m)，0.882-0.934(3H，m).

实施例50N-(4-氰基苄基)苦参烯酸(SC-36)的合成：

向实施例44步骤3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯甲烷溶液中加入K₂CO₃3.45g(0.025mol)，滴加4-氰基溴苄3.63g(18.5mmol)，室温搅拌，直至TLC检测，原料点消失，滤除无机盐，浓缩，快速柱层析，得到1.1g白色固体A，1g白色固体B，分别加入间甲酚15mL，80-90℃，反应8小时，加入甲丁酮50mL，用水提取3遍，水层合并，浓缩，得到白色固体A：0.23g，B：0.17g。A与B是两个几何异构体。

SC-36A：

MS-ESI(M/Z)：380.4[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O，δppm)：7.905-7.925(2H，d，J＝8Hz)，7.682-7.702(2H，d，J＝8Hz)，6.348-6.422(1H，m)，5.634-5.696(1H，dd，J＝9.2Hz)，4.906-4.940(1H，d，J＝13.6Hz)，4.195-4.229(1H，d，J＝13.6Hz)，4.010-4.064(1H，m)，3.745(1H，s)，3.464-3.533(2H，m)，3.230-3.371(4H，m)，3.079-3.175(2H，m)，2.489-2.516(2H，d，J＝10.8Hz)，2.251(1H，s)，1.674-2.062(8H，m).

SC-36B：

MS-ESI(M/Z)：380.6[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O，δppm)：7.904-7.935(2H，m)，7.679-7.699(2H，d，J＝8Hz)，6.925-6.998(1H，m)，6.273-6.312(1H，d，J＝15.6Hz)，4.900-4.933(1H，d，J＝13.2Hz)，4.340-4.373(1H，d，J＝13.2Hz)，4.032-4.056(1H，m)，3.851(1H，s)，3.461-3.537(2H，m)，3.044-3.362(6H，m)，2.485-2.626(2H，m)，2.231(1H，s)，1.632-2.059(8H，m).

实施例51N-苄基苦参烯酸(SC-17)的合成：

向实施例44步骤3所得的苦参烯酸二苯基甲酯的二氯甲烷溶液中加入K₂CO₃3.45g(0.025mol)，滴加溴苄2.2mL(18.5mmol)，室温搅拌，直至TLC检测，原料点消失，滤除无机盐，浓缩，快速柱层析，得到1.9g白色固体，加入间甲酚15mL，80-90℃，反应8小时，加入甲丁酮50mL，用水提取3遍，水层合并，浓缩，得到白色固体0.45g。

MS-ESI(M/Z)：355.4[M+H]⁺

¹H-NMR(D₂O，δppm)：7.427-7.615(5H，m)，6.089-6.125(1H，m)，5.398-5.456(1H，m)，4.398(1H，s)，2.954-3.481(4H，m)，1.932-2.310(10H，m)，1.562-1.727(8H，m).

实施例52N-乙酰基-(5S)-苦参酸(SP-3)的合成

步骤1.(5S)-苦参酸(SP-1)的合成：取槐定碱12.4g(0.05mol)，加至氢氧化钾(KOH)33.6g(0.6mol，12eq.)的300ml水溶液中，加热回流9h，然后室温反应过夜。将反应液于冰水浴冷却下，用3N盐酸调PH5～6，减压浓缩至干。将所得固体加甲醇充分溶解，过滤，滤饼用甲醇洗，滤液合并蒸干得粗品(5S)-苦参酸(SP-1)。此浅黄色固体用乙醇/丙酮重结晶得纯品(5S)-苦参酸(SP-1)共10.3g(收率：77.4％)。

MS-ESI(M/Z)：267.14【M+H】⁺

步骤2.取槐定碱12.4g(0.05mol)，加至氢氧化钾(KOH)33.6g(0.6mol，12eq.)的300ml水溶液中，加热回流5h，然后室温反应过夜。将反应液于冰水浴冷却下，用3N盐酸调PH5～6，减压浓缩至干，得粗品SP-1，此浅黄色固体不经纯化加入500ml甲醇用于下步反应。

步骤3.二苯甲酮腙14.7g(0.075mol)及二氧化锰18.75g(0.22mol)的混合物中加入沸程30℃～60℃的石油醚300ml，于50℃回流3h，得深紫色的二苯基重氮甲烷的石油醚溶液。将此溶液过滤至上步所得SP-1的甲醇溶液中，所得混合液于室温反应至紫色消失。过滤，滤液浓缩，得油状物，加入80ml丙酮充分浸泡，所得固体过滤，滤饼用石油醚洗涤，即得(5S)-苦参酸的二苯基甲酯(SP-1P)粗品10.0g，不经纯化直接用于下步反应(收率：46.3％)。

步骤4.N-乙酰基-(5S)-苦参酸(SP-3)的合成：取化合物SP-1P2g(0.0046mol)溶于100ml二氯甲烷中，加入无水碳酸钾1.5g，于冰水浴冷却下滴加乙酰氯329.2μl(0.0046mol)的10ml二氯甲烷溶液。滴加完后转至室温反应至TLC显示原料点消失。过滤，滤饼用二氯甲烷洗，滤液合并蒸干，所得油状物溶于30ml间甲酚，80℃反应4h～5h。反应液冷至室温，加甲基异丁酮50ml稀释，用水充分萃取。水层合并蒸干，所得残余物用乙醇/丙酮重结晶得淡黄色固体92mg(收率：6.0％)。

MS-ESI(M/Z)：309.15【M+H】⁺

实施例53N-叔丁酰基-(5S)-苦参酸(SP-6)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化试剂为叔丁酰氯。目标物用乙醇/丙酮重结晶得淡黄色固体50mg(收率：3.1％)。

MS-ESI(M/Z)：351.6【M+H】⁺

实施例54N-溴乙酰基-(5S)-苦参酸(L-1)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化试剂为溴乙酰溴。目标物用乙醇/丙酮重结晶得淡黄色固体120mg(收率：6.7％)。

MS-ESI(M/Z)：387.4【M+H】⁺

实施例55N-甲酰乙酯基-(5S)-苦参酸(SP-10)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化试剂为氯甲酸乙酯。目标物用乙醇/丙酮重结晶得淡黄色固体30mg(收率：6.7％)。

MS-ESI(M/Z)：339.3【M+H】⁺

实施例56N-甲酰甲酯基-(5S)-苦参酸(L-4)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化试剂为氯甲酸甲酯。目标物用乙醇/丙酮重结晶得淡黄色固体32mg(收率：2.1％)。

MS-ESI(M/Z)：325.5【M+H】⁺

实施例57N-甲酰苄酯基-(5S)-苦参酸(L-5)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化试剂为氯甲酸苄酯。目标物用乙醇/丙酮重结晶得淡黄色固体64mg(收率：3.5％)。

MS-ESI(M/Z)：401.30【M+H】⁺

实施例58N-苯磺酰基-(5S)-苦参酸(SP-8)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，磺化试剂为苯磺酰氯。目标物用乙醇/丙酮重结晶得淡黄色固体90mg(收率：4.8％)。

MS-ESI(M/Z)：407.5【M+H】⁺

实施例59N-对甲苯磺酰基-(5S)-苦参酸(SP-7)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，磺化试剂为对甲苯磺酰氯。目标物用乙醇/丙酮重结晶得淡黄色固体80mg(收率：4.1％)。

MS-ESI(M/Z)：421.5【M+H】⁺

实施例60N-对甲氧苯磺酰基-(5S)-苦参酸(L-6)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，磺化试剂为对甲氧苯磺酰氯。目标物用乙醇/丙酮重结晶得淡黄色固体92mg(收率：4.6％)。

MS-ESI(M/Z)：437.21【M+H】⁺

实施例61N-苯甲酰基(5S)-苦参酸(SP-4)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化试剂为苯甲酰氯。目标物用乙醇/丙酮重结晶得淡黄色固体45mg(收率：2.6％)。

MS-ESI(M/Z)：371.16【M+H】⁺

实施例62N-(3-硝基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸(L-9)的合成：

取间硝基苯甲酸2g(0.0120mol)，置于100ml圆底烧瓶中，加入SOCl₂10ml，回流1.5h，减压浓缩至油状，此油状物作为酰化剂使用。

取化合物SP-1P(即(5S)-苦参酸二苯基甲酯)2g(0.0046mol)溶于100ml二氯甲烷中，加入无水碳酸钾1.5g，滴加上述油状物于此体系中，室温搅拌10h，至TLC显示原料点消失，新化合物生成。用硅胶柱层析将新化合物分离，浓缩至油状。此油状物加入30ml间甲酚，80℃反应4h～5h。反应液冷至室温，加甲基异丁酮50ml稀释，用水充分萃取。水层合并蒸干，得浅黄色固体60mg(收率：3.1％)。

MS-ESI(M/Z)：416.1【M+H】⁺

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD，δppm)：8.219～8.328(2H，m)，7.638～7.714(2H，m)，3.133～3.732(9H，m)，1.108-2.697(15H，m).

实施例63N-(对甲基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸(L-7)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化剂使用对甲基苯甲酰氯，得浅黄色固体50mg(收率：2.8％)。

MS-ESI(M/Z)：385.4【M+H】⁺

实施例64N-(对甲氧基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸(L-11)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化剂使用对甲氧基苯甲酰氯，得浅黄色固体60mg(收率：3.3％)。

MS-ESI(M/Z)：401.5【M+H】⁺

实施例65N-(对氟苯甲酰基)-(5S)-苦参酸(L-10)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化剂使用对氟苯甲酰氯，得浅黄色固体20mg(收率：1.1％)。

MS-ESI(M/Z)：389.5【M+H】⁺

实施例66N-(2-甲基-5-硝基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸(L-2)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化剂使用2-甲基-5-硝基苯甲酰氯，得浅黄色固体80mg(收率：4.1％)。

MS-ESI(M/Z)：430.24【M+H】⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO，δppm)：8.142～8.163(1H，d，J＝8.4)，7.950～7.956(1H，d，J＝2.4)，7.815(1H，s)，2.615～2.952(6H，m)，2.223～2.404(6H，m)，1.110～1.994(15H，m).

实施例67N-(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸(L-3)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化剂使用4-甲基-3-硝基苯甲酰氯，得浅黄色固体50mg(收率：2.5％)。

MS-ESI(M/Z)：430.5【M+H】⁺

实施例68N-(3-硝基-4-氟苯甲酰基)-(5S)-苦参酸(L-8)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化剂使用3-硝基-4-氟苯甲酰氯，得浅黄色固体85mg(收率：4.3％)。

MS-ESI(M/Z)：434.1【M+H】⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO，δppm)：8.096-8.110(1H，d，J＝5.6)，8.000～8.008(1H，d，J＝3.2)，7.669-7.694(1H，d，J＝10.0)，2.938～3.591(7H，m)，2.019～2.615(5H，m)，1.186～1.810(12H，m).

实施例69N-(3-硝基-4-甲氧基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸(L-12)的合成：

操作方法参考实施例52步骤4，酰化剂使用3-硝基-4-甲氧基苯甲酰氯，得浅黄色固体28mg(收率：1.4％)。

MS-ESI(M/Z)：446.5【M+H】⁺

¹H-NMR(400MHz，DMSO，δppm)：7.786～7.844(1H，m)，7.589～7.671(1H，m)，7.389-7.436(1H，m)，3.160～3.427(9H，m)，1.206～2.183(15H，m).

试验例1化合物作用细胞后HBV Hsc70基因表达水平的检测

将1×10⁶个2215细胞接种于6孔板，在含10％胎牛血清的培养基中培养24hr后，弃去原有培养基，换成含400μg/ml OMTR培养基，以溶剂处理做对照。分别在药物处理的12、24、36hr后，收集细胞提取RNA和DNA，然后用实时荧光定量PCR检测Hsc70mRNA及HBV DNA的变化情况。化合物先用MEM溶解成20mg/ml的母液，使用时用培养基稀释后作用于细胞。

化合物结构及其下调Hsc70表达活性

以肝细胞Hsc70为靶点的化合物具有抗病毒活性广(包括抗乙肝、丙肝及艾滋病毒)、不易产生耐药性、安全性高的特点。

苦参素仅具有中度的抗乙肝作用，临床用量较大，口服生物利用度低。本发明涉及的化合物的抗乙肝作用明显优于苦参素，而且还发现同时具有抗丙肝及艾滋病毒的作用。另外，发明化合物在体内不易被代谢，具有较高的生物利用度，口服用量大为降低。

下表是本发明部分化合物(式Ia表示的化合物)的结构及其下调肝细胞Hsc70基因表达活性的筛选结果。

试验例2化合物体外对2.2.15细胞中HBV DNA复制的影响

MTT测定药物TC₅₀

取指数生长期的2.2.15细胞接种于96孔培养板，2×10⁵个细胞/孔，加入含不同浓度倍比稀释的PFA的培养液，每个稀释度重复3孔，置37℃CO₂孵箱培养48小时；弃上清，加入100μl培养液配制的MTT(0.5mg/ml)，37℃继续培养4小时；每孔加入100μl 50％DMF-20％SDS脱色液，37℃过夜；在酶标仪上测定波长为570nm的吸收值(OD₅₇₀)。

每次试验均设细胞对照及空白对照各3孔，结果以公式(细胞对照OD₅₇₀-加药细胞OD₅₇₀)/细胞对照OD₅₇₀，计算细胞死亡率(％)，用Reed-Muench法计算半数有毒浓度TC₅₀。

试验例3DHBV动物试验

感染与给药：以0.2ml DHBV阳性血清足静脉感染北京鸭，于感染后第7日取血，逐只用脚环给动物编号记录，止血后开始给药，将42只北京鸭随机分成7组，每日口服给予化合物DM-122，剂量分别为150mg/kg、75mg/kg、37.5mg/kg，每天两次，连续给予15天。体重按100g/只计算，每只给药量1ml：相应量为：15mg/ml，7.5mg/ml、3.75mg/ml。对照组为生理盐水(1ml)；阳性对照为3TC，剂量为50mg/kg(5mg/ml、1ml)。

给予前(T0)、给予第5天(T5)、第10天(T10)、第15天(T15)由足静脉取血不少于500μl，分离血清，-70℃保存；第15天剪断气管，处死动物，剖腹取肝，预冷的生理盐水冲洗肝脏，剪成小块，分装，置-70℃保存。结果分别显示于图1和图2，其中分别显示了DM122作用于雏鸭后肝脏中HBVDNA的含量和DM122作用于雏鸭后学清中HBVDNA的含量的结果。

从结果可见，以化合物DM122为实例说明本发明化合物具有好的抗丙型肝炎病毒作用及安全性高的特性。

试验例4化合物对Huh7.5细胞的毒性

Huh7.5细胞用含EDTA的胰酶消化后配成1×10⁵细胞/ml并接种0.1ml于96孔培养板内，置于37℃、5％CO₂、饱和湿度的培养箱内培养6hrs后，加入用培养液配制的不同药液(DM122)，并设细胞对照。继续置于37℃、5％CO₂、饱和湿度的培养箱内培养96hrs，用MTT染色法测定药物对细胞的毒性，与不加药物的正常细胞数相比，计算不同药物浓度下细胞的存活数(％)，结果显示化合物对细胞的毒性小，结果见图3。

试验例5化合物在Huh7.5细胞培养内对Hsc70的抑制作用

2×10⁵/ml Huh7.5细胞接种3ml于6孔培养板内，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱内培养24hrs后，加入用培养液配制的不同药液(DM122)，并设细胞对照。继续置于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱内培养24hrs，细胞用RNA提取试剂盒提取细胞内RNA，用一步法qRT-PCR测定细胞内Hsc70和GAPDH RNA的含量。细胞培养48hrs时细胞消化并收集后用含多种蛋白酶抑制剂的CytoBuster^TM Protein Extraction Buffer裂解细胞后提取细胞内总蛋白，用Western blot分析Hsc70和GAPDH蛋白的含量。与细胞对照组比较，分析不同药物作用后对Hsc70的抑制作用，结果显示，在Huh7.5细胞培养内化合物作用后对细胞内Hsc70mRNA具有剂量依赖的抑制作用(结果见图4)，对胞内Hsc70蛋白也呈量效抑制关系(结果见图5)。提示化合物的靶点为Hsc70。

试验例6化合物在Huh7.5细胞培养内对HCV感染后胞内HCV RNA的抑制作用

将1×10⁵/ml Huh7.5细胞接种0.1ml于96孔培养板内，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱内培养24hrs后，用45IU/细胞的HCV病毒液感染Huh7.5，加入用培养液配制的不同药液(DM122)，并设细胞对照和HCV病毒感染对照。继续置于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱内培养72hrs，用RNA提取试剂盒提取细胞内RNA，用一步法qRT-PCR测定细胞内HCV和GAPDH RNA的含量，分析药物对HCV感染的抑制作用。结果显示，在Huh7.5细胞培养内对感染HCV后细胞内HCV RNA具有剂量依赖的抑制作用(结果见图6)。

将1×10⁵/ml Huh7.5细胞接种3ml于6孔培养板内，置于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱内培养24hrs后，用45IU/细胞的HCV病毒液感染Huh7.5，加入用培养液配制的不同药液(DM122)，并设细胞对照和HCV病毒感染对照。继续置于37℃、5％CO2、饱和湿度的培养箱内培养72hrs，收集细胞后用含多种蛋白酶抑制剂的CytoBuster^TM Protein ExtractionBuffer裂解细胞后提取细胞内总蛋白，用Western blot分析HCV Core、Hsc70和GAPDH蛋白的含量。与病毒对照组比较，分析不同药物作用后对HCV感染的抑制作用。结果显示，在Huh7.5细胞培养内对感染HCV后细胞内HCV Core和Hsc70蛋白具有量效抑制关系，及HCV Core蛋白的降低与Hsc70蛋白的减少是一致的(结果见图7)。

上述结果在核酸水平和蛋白水平上证实，化合物DM122在Huh7.5细胞培养内具有较好的抗HCV作用。

试验例7化合物对感染HCV的细胞培养上清病毒颗粒中HCV Core蛋白的抑制作用

Huh7.5细胞接种3×10⁴/cm²，于10cm培养皿内(58.1cm²/孔)培养6hrs后，感染HCV的同时，分别加不同浓度DM-122药液及阳性对照Intron A作用96hrs后，细胞培养上清用超高速离心分离病毒颗粒，用Western blot分析病毒颗粒中Hsc70和GAPDH蛋白的含量。结果显示，化合物DM122在Huh7.5细胞培养内能减少感染HCV后细胞培养上清病毒颗粒内Hsc70蛋白含量(结果见图8)，因此降低了病毒的感染力。

试验例8化合物对小鼠的急性毒性

昆明种小鼠18-20克，称体重后随机分组，每组10只，雌雄各半，腹腔注射DM122药液0、250mg/kg、500mg/kg和1000mg/kg一次后，观察动物的死亡情况，在第7天时，称体重，取血并测定血液中的肝和肾功能指标(GOT、GPT、BUN和CRE)。结果显示，化合物在各种剂量下对小鼠的体重无影响(结果见图9)，至最高剂量下对肝肾功能也无影响(结果见图10)说明化合物的安全性好，无明显毒副作用。

发明人还发现，本发明其它实施例的化合物在以上各试验中均可得到与化合物DM122类似的结果。

Claims

1.式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，

其中：

X为未取代或者为O；

R₁选自

R₃表示1或2个选自以下的基团：-H、羟基、C_1-12氧基、C_2-12的酯基；

R₄选自-COOH、-CHO、-CH＝NOH、-CH＝N-NH₂、羟基-C_1-6烷基-、C₂-C₁₂的酯基、C₂-C₁₂的酰胺基、C₂-C₁₂基、C₂-C₁₂的肟醚基；

表示单键或者双键。

2.权利要求1的化合物，其为以下式(Ia)的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，

其中：

X为未取代或者为O；

R₁选自

(1)C_1-6烷基-CO-、C_2-6烯基-CO-、芳基-C_1-6烷基-CO-、芳基-C_2-6烯基-CO-、芳氧基-G_1-6烷基-CO-、或芳氧基-C_2-6烯基-CO-，其中所述的烷基、烯基和芳基任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、卤素、硝基、C_1-6烷基，

(6)C_1-12烷基、C_5-12芳基、C_2-16链烯基、C_2-12链炔基、C_7-12链烯基芳基、C₇-C₁₂链炔基芳基、或C₆-C₁₂烷基芳基，其任选被1-3个独立地选自以下的基团取代：羟基、C_1-6烷氧基、卤素；

表示单键或者双键。

3.权利要求1的化合物，其为以下式(Ib)的化合物，或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，

其中：

X为未取代或者为O；

R₁选自

表示单键或者双键。

4.根据权利要求1-3任一项的化合物，其特征在于以下(a)至(h)中的任一项至多项：

(a)X为未取代；

(b)X为氧；

(c)R₁选自：

(d)R₂表示1或2个选自以下的基团：-H、羟基、C_1-12烷氧基、任选被硝基或氨基取代的C_1-12的烷基、C_2-12酯基；

(e)R₃表示1或2个选自以下的基团：-H、羟基、C_1-12烷氧基、C_2-12的酯基；

(f)R₄选自-COOH、羟基-C_1-6烷基-、C₂-C₁₂的酯基、C₂-C₁₂的酰胺基、C₂-C₁₂的醇基、C₂-C₁₂的醚基、C₂-C₁₂的醛基、C₂-C₁₂的腙基、C₂-C₁₂的肟基、C₂-C₁₂的肟醚基；

(g)表示单键；

(h)

表示双键。

5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中：

X为未取代或者为O；

R₁选自

表示单键或者双键。

6.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中：

X为未取代或者为O；

R₁选自

表示单键或者双键。

7.根据权利要求1的化合物，其为以下式(Ia-1)化合物：

R₁选自

表示单键或者双键。

8.根据权利要求1的化合物，其为以下式(Ia-2)化合物：

R₁选自

表示单键或者双键。

9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中R₁是选自下列的基团：

ClCH₂CO-、CH₃CO-、OHCH₂CO-、CH₃CHOHCO-、(m-CH₃C₆H₄O)CH₂CO-、C₆H₅CH＝CHCO-、CH₃(m-CH₃C₆H₄O)CH₂CO-、C₆H₅CO-、m-NO₂C₆H₄CO-、2-CH₃-5-NO₂C₆H₃CO-，p-CH₃C₆H₄SO₂-、C₆H₅SO₂-、CH₃SO₂-，CH₃CH₃ ⁺-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、(CH₂CH₂CH)CH₂-、(CH₂CH₂CH)CH₂-、OHCH₂CH₂-，C₆H₅CH₂-、p-CH₃OC₆H₄CH₂-、p-CH₃OC₆H₄CH₂-、p-NO₂C₆H₄CH₂-、o-ClC₆H₄CH₂-、m-ClC₆H₄CH₂-、p-ClC₆H₄CH₂-、3-Cl-4-ClC₆H₃CH₂-、p-BrC₆H₄CH₂-、2-Cl-4-ClC₆H₃CH₂、p-FC₆H₄CH₂-、m-FC₆H₄CH₂-、p-CNC₆H₄CH₂-、o-FC₆H₄CH₂-、(p-CH₂＝CH)C₆H₄CH₂-、m-NO₂C₆H₄CH₂-、o-CH₃C₆H₄CH₂-、m-CH₃C₆H₄CH₂-、p-CH₃C₆H₄CH₂-、m-CH₃OC₆H₄CH₂-、2-F-4-BrC₆H₃CH₂-、2-C₅H₄NCH₂-、4-C₃H₂SNCH₂-，CH₃CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂-，p-NO₂C₆H₅-、2-CH₃C₆H₅-、2-CH₃C₆H₅-、4-BrC₆H₅-、4-BrC₆H₅-、3，5-(CH₃)₂C₆H₅-、p-CNC₆H₅-、p-CNC₆H₅-。

10.根据权利要求1-9任一项的化合物，其选自：

N-乙酰基苦参酸；

N-对甲苯磺酰基苦参酸；

N-对甲苯磺酰基氧化苦参酸；

N-氯乙酰基苦参酸；

N-(2-间甲基苯氧基)乙酰基苦参酸；

N-(2-羟基)乙酰基苦参酸；

N-(2-羟基)丙酰基苦参酸；

N-(2-间甲基苯氧基)丙酰基苦参酸；

N-苯甲酰基苦参酸；

N-(3-硝基苯甲酰基)苦参酸；

N-(2-甲基-5-硝基苯甲酰基)苦参酸；

N-苄基苦参酸；

N-苄基氧化苦参酸；

N-苯磺酰基苦参酸；

N-肉桂酰基苦参酸；

N，N’-二甲基苦参酸；

N，N’-二甲基氧化苦参酸；

N-乙基苦参酸；

N-丙基苦参酸；

N-环丙甲基苦参酸；

N-环丙甲基氧化苦参酸；

N-羟基乙基苦参酸；

N-(4-甲氧基苄基)苦参酸；

N-(4-甲氧基苄基)氧化苦参酸；

N-(4-硝基苄基)苦参酸；

N-(2-氯苄基)苦参酸；

N-(3-氯苄基)苦参酸；

N-(4-氯苄基)苦参酸；

N-(3，4-二氯苄基)苦参酸；

N-(4-溴苄基)苦参酸；

N-(2，4-二氯苄基)苦参酸；

N-(4-氟苄基)苦参酸；

N-(3-氟苄基)苦参酸；

N-(4-氰基苄基)苦参酸；

N-(2-氟苄基)苦参酸；

N-(4-乙烯基苄基)苦参酸；

N-(3-硝基苄基)苦参酸；

N-(2-甲基苄基)苦参酸；

N-(3-甲基苄基)苦参酸；

N-(4-甲基苄基)苦参酸；

N-(3-甲氧基)苄基苦参酸；

N-(2-吡啶基)苦参酸；

N-(4-噻唑基)苦参酸；

苦参烯酸；

N-苯磺酰苦参烯酸；

N-丙基苦参烯酸；

N-2-氟-4-溴苄基苦参烯酸；

N-甲磺酰基苦参烯酸；

N-戊基苦参烯酸；

N-4-氰基苄基苦参烯酸；

N-苄基苦参烯酸；

N-乙酰基-(5S)-苦参酸；

N-叔丁酰基-(5S)-苦参酸；

N-溴乙酰基-(5S)-苦参酸；

N-甲酰乙酯基-(5S)-苦参酸；

N-甲酰甲酯基-(5S)-苦参酸；

N-甲酰苄酯基-(5S)-苦参酸；

N-苯磺酰基-(5S)-苦参酸；

N-对甲苯磺酰基-(5S)-苦参酸；

N-对甲氧苯磺酰基-(5S)-苦参酸；

N-苯甲酰基(5S)-苦参酸；

N-(3-硝基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；

N-(对甲基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；

N-(对甲氧基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；

N-(对氟苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；

N-(2-甲基-5-硝基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；

N-(4-甲基-3-硝基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；

N-(3-硝基-4-氟苯甲酰基)-(5S)-苦参酸；和

N-(3-硝基-4-甲氧基苯甲酰基)-(5S)-苦参酸，

11.制备权利要求1-10任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：

(1)在碱的水溶液中，使下式(ia)化合物：

其中，Y表示卤素(例如氟、氯、溴或碘)，R₁、R₂、R₃、R₄、X和键

的含义如权利要求1-9任一项所述。

12.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1-10任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。

13.权利要求1-10任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的药物中的用途。

14.根据权利要求13的用途，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病(例如乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎)、艾滋病。

15.权利要求1-10任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药或者权利要求12所述药物组合物作为抗与病毒感染有关的疾病或病症的药物的用途。

16.根据权利要求15的用途，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病(例如乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎)、艾滋病。

17.在有需要的受试者中治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的权利要求1-10任一项所述化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药或者权利要求12所述药物组合物。

18.根据权利要求17的方法，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病(例如乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎)、艾滋病。

19.用于治疗和/或预防与病毒感染有关的疾病或病症的权利要求1-10任一项所述的化合物或其药学可接受的盐、几何异构体、立体异构体、溶剂合物、酯和前药。

20.权利要求20的化合物，其中所述的与病毒感染有关的疾病或病症选自炎性肝病(例如乙型肝炎、丙型肝炎、甲型肝炎)、艾滋病。