CN102746291B - 13-取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗结核病药物的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了13-取代小檗碱衍生物及其制备方法和用途，该小檗碱衍生物其为式I化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中各符号如说明书所述。本发明还公开了式I化合物的制备方法，包含它们的药物组合物，以及它们作为抗感染性疾病的药物的用途。本发明化合物具有有效的抗菌效果特别是抗结核分支杆菌感染的效果。

Description

13-取代小檗碱衍生物及其制备方法和作为抗结核病药物的用途

技术领域

本发明属于医药化学领域，具体涉及一类新的可作为细菌抑制剂的化合物，特别涉及一类具有抗菌活性的小檗碱衍生物及其制备方法，以及此类化合物在作为药物特别是作为抗菌药物例如抗结核病药物方面的应用。

背景技术

结核病(TB)是由结核分枝杆菌引起的传染性疾病，近年来其流行重新加重。我国是全球22个TB高负担国家之一，患病率高，耐药率也高。据世界卫生组织(WHO)统计，我国约5.5亿人感染了结核菌，其中耐药患者超过40万，是世界上新增结核病例最多、多药耐药结核病发生率最高的国家之一。因此，TB重新成为全球、特别是我国十分关注的公共卫生和社会问题。目前，临床广泛使用的抗TB药物仍然是上世纪70年代前研发的药物，如异烟肼(INH)、利福平(RFP)、吡嗪酰胺和乙胺丁醇等，因其有效的抗TB作用一直是临床TB治疗的一线用药。然而，由于此类药物的长期使用以及TB患者的用药疗程长等缘故，已不可避免地产生了日趋严重的耐药问题；同时这些药物还存在肝肾功能损伤、胃肠道反应等毒副作用，部分限制了此类药物的临床使用^4-7。尤其我国是一个TB高发国家，面临的问题更加严峻。自上个世纪七十年代中期，RNA聚合酶抑制剂——利福平成功用于临床以来，近40年来没有一种专门用于TB治疗的药物开发成功；也未见新结构骨架的抗结核候选物出现。因此，研究新靶点、新作用机制或新化学实体的抗TB新药，以克服“TB治疗药物的耐药”这一全球性难题，近年来已成为全球科学家研究的重点与热点之一。

已经知道，小檗碱(Berberine，BBR)，又称为黄连素，是一种常见的异喹啉生物碱，其分子式为[C₂₀H₁₈NO₄]⁺。它存在于小檗科等四个科十个属的许多植物中，1826年M.-E.夏瓦利埃和G.佩尔坦首次从Xanthoxylonclava树皮中首次获得。小檗碱是一种季铵生物碱，从乙醚中可析出黄色针状晶体；熔点145℃；溶于水，难溶于苯、乙醚和氯仿。其盐类在水中的溶解度都比较小，例如盐酸盐为1∶500，硫酸盐为1∶30。小檗碱对痢疾杆菌、大肠杆菌、肺炎双球菌、金葡菌、链球菌、伤寒杆菌及阿米巴原虫有抑制作用。临床常用的盐酸小檗碱为其2水合物，主要用于肠道感染及菌痢等。近来还发现小檗碱具有抗心律失常作用以及可以用于治疗糖尿病。小檗碱的抗菌谱广，体外对多种革兰阳性及阴性菌均具抑菌作用，其中对溶血性链球菌、金葡菌、霍乱弧菌。脑膜炎球菌、志贺痢疾杆菌、伤寒杆菌、白喉杆菌等有较强的抑制作用，低浓度时抑菌，高浓度时杀菌。对流感病毒、阿米巴原虫、钩端螺旋体、某些皮肤真菌也有一定抑制作用。体外实验证实黄连素能增强白细胞及肝网状内皮系统的吞噬能力。痢疾杆菌、溶血性链球菌、金葡菌等极易对本品产生耐药性。小檗碱与青霉素、链霉素等并无交叉耐药性。目前小檗碱在临床上主要用于治疗胃肠炎、细菌性痢疾等肠道感染，对于眼结膜炎、化脓性中耳炎等有效。

人们仍然期待有新颖而有效的抗菌药例如抗结核病的药物用于临床。

发明内容

本发明的目的是寻找具有有效的抗菌例如抗结核杆菌的新化合物。本发明人令人惊奇的发现，具有式I结构的取代小檗碱衍生物具有令人惊奇的效果。本发明基于此发现而得以完成。

为此，本发明第一方面提供了以下式I化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中

R¹选自直链或支链的C_6-16烷基；

R²和R³各自独立地选自：氢、羟基、C_1-6烷基氧基、或C_1-6酰氧基，其中所述的烷基任选被苯基取代；或者

R²和R³连接在一起形成-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-；

R⁴选自：氢、羟基、C_1-6烷基氧基、C_1-6酰氧基、C_1-8酰氧基、苯甲酰基、苯磺酰基，其中所述的烷基任选被苯基或卤素取代，所述的苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氰基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基；

P^-是平衡离子，其选自Cl^-、F^-、Br^-、I^-。

根据本发明第一方面的化合物，其中R¹选自直链C_6-16烷基。在一个实施方案中，R¹选自直链或支链的C_7-16烷基，优选直链C_7-16烷基。在一个实施方案中，R¹选自直链或支链的C_8-16烷基，优选直链C_8-16烷基。在一个实施方案中，R¹选自直链或支链的C_6-14烷基，优选直链C_6-14烷基。在一个实施方案中，R¹选自直链或支链的C_7-14烷基，优选直链C_7-14烷基。在一个实施方案中，R¹选自直链或支链的C_8-14烷基，优选直链C_8-14烷基。在一个实施方案中，R¹选自直链或支链的C_8-12烷基，优选直链C_8-12烷基。在一个实施方案中，R¹选自直链或支链的C_8-11烷基，优选直链C_8-11烷基。在一个实施方案中，R¹选自正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基、正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基等。

根据本发明第一方面的化合物，在R²、R³和R⁴中，所述的C_1-6烷基是直链或支链的C_1-6烷基。在一个实施方案中，所述C_1-6烷基是选自C_1-5烷基、C_1-4烷基等的子集，或者是选自下列的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述的R²和R³各自独立地选自：氢、羟基、C_1-4烷基氧基、或C_1-4酰氧基，其中所述的烷基任选被苯基取代；或者R²和R³连接在一起形成-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-。在一个实施方案中，所述的R²和R³各自独立地选自：氢、羟基、C_1-4烷基氧基、苯基-C_1-4烷基氧基-；或者R²和R³连接在一起形成-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述的R⁴选自：氢、羟基、C_1-4烷基氧基、C_1-4酰氧基、苯甲酰基、苯磺酰基、苯基-C_1-4烷基氧基-，所述的苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基。

根据本发明第一方面的化合物，其中所述的P^-选自Cl^-、F^-、Br^-。

根据本发明第一方面的化合物，其为以下式Ia化合物：

或其药学可接受的盐或溶剂合物，其中各取代基如上文所述。

根据本发明第一方面的化合物，其为选自下列的化合物：

2，3-亚甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9-羟基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9-乙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9-正丙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9-正丁氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9-苄氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9-(4-甲基苯甲酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9-(4-三氟甲基苯磺酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9-(4-氰基苯磺酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-二羟基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-亚乙二氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-二甲氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-二乙氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-二正丙氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-二正丁氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-二苄氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-甲氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-乙氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-正丙氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-正丁氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-苄氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3，9-三羟基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3，9-三乙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3，9-二乙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3，9-二正丙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3，9-二正丁氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3，9-二苄氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-乙酸基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-甲基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-正癸基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-正十一基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2，3-二羟基-9，10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2，3-亚乙二氧基-9，10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2，3-二乙氧基-9，10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2，3-亚甲二氧基-9-羟基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2，3，9-三羟基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3，9-二乙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物，

2，3，9-三苄氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物

2，3-亚甲二氧基-9-正丙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物

2，3，9，10-四甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物

2-羟基-3-乙氧基-9，10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物

2，3，9-三乙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物

2，3-亚甲二氧基-9-O-正丙酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物

2，3-亚甲二氧基-9-O-正丁酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物

2，3-亚甲二氧基-9-O-正辛酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物

2，3-亚甲二氧基-9-O-正己酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物

2，3-亚甲二氧基-9-O-乙酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物

2，3-亚甲二氧基-9-O-正壬酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物

2，3-亚乙二氧基-9-(1-溴代乙氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物

2，3-亚乙二氧基-9-羟基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物

或其药学可接受的盐或溶剂合物。

根据本发明第一方面的化合物，其是如本发明实施例所制备的化合物或其药学可接受的盐或溶剂合物。

本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述式I化合物的方法，其包括以下步骤：

a)在溶剂(例如甲醇)中，在碱(例如碳酸钾、氢氧化钠等或其组合)存在下，使硼氢化钠与小檗碱反应，得到二氢小檗碱；

b)在溶剂(例如含水醇，例如含水乙醇)中，在酸(例如有机酸，例如乙酸)存在下，使二氢小檗碱与式C_n-1H_2n-1-CHO的醛(其中n＝6～16)反应，得到13-C_6-16烷基化的小檗碱(例如Y-191)；

任选的，c)使间苯三酚用硫酸溶液处理，然后加入13-C_6-16烷基化的小檗碱(例如Y-191)进行反应，得到2，3-二羟基-13-C_6-16烷基化的小檗碱(例如B-15)；

任选的，d)在有机溶剂(例如DMF)中，在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾)存在下，使2，3-二羟基-13-C_6-16烷基化的小檗碱(例如B-15)与1，2-二溴乙烷反应，得到2，3-亚乙二氧基-13-C_6-16烷基化的小檗碱(例如B-16)；

任选的，e)使9-位羟基化，和任选的进一步使9-位羟基取代。

根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤e)中9-位羟基化是在真空(例如10-60mmHg，例如20-40mmHg)下、在高温(例如150～250℃，例如180～230℃)下处理进行的。

根据本发明第二方面的方法，其中所述步骤e)中使9-位羟基取代是在有机溶剂(例如DMF)中，在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾)存在下，使9-羟基化物与适宜的试剂(例如卤代烃，例如卤代烷烃、苯基取代的卤代烷烃)反应进行的。

在本发明第二方面的制备方法中，在必要情况下，在式I化合物制备过程中，为防止有些基团(如氨基、羟基等)发生不希望的反应，需要对这些基团予以保护，同时，在适当的时候予以去除保护基。这些实施例不胜枚举的，没有具体提及的保护基的使用和脱保护的方法也属于本发明的范围之内。

本发明第三方面涉及一种药物组合物，其包含本发明第一方面任一项所述的式I化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。

本发明第四方面涉及本发明第一方面任一项所述的式I化合物在制备用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)感染性疾病(例如由细菌感染引起的疾病，例如由结核杆菌感染引起的疾病，例如结核病)的药物中的用途。

本发明第五方面涉及一种在有需要的哺乳动物中治疗和/或预防哺乳动物(包括人)感染性疾病(例如由细菌感染引起的疾病，例如由结核杆菌感染引起的疾病，例如结核病)的方法，该方法包括给有需要的哺乳动物施用治疗有效量的本发明第一方面任一项所述的式I化合物。

本发明第六方面涉及用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)感染性疾病(例如由细菌感染引起的疾病，例如由结核杆菌感染引起的疾病，例如结核病)的药物组合物，该药物组合物包含本发明第一方面任一项所述的式I化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。

本发明第七方面还涉及用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)感染性疾病(例如由细菌感染引起的疾病，例如由结核杆菌感染引起的疾病，例如结核病)的本发明第一方面任一项所述的式I化合物。

本发明的任一方面的任一实施方案，可以与其它实施方案进行组合，只要它们不会出现矛盾。此外，在本发明任一方面的任一实施方案中，任一技术特征可以适用于其它实施方案中的该技术特征，只要它们不会出现矛盾。

下面对本发明作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

根据本发明，小檗碱的主要环和环原子可按如下示例性的顺序编号：

因此，对于本发明式I化合物而言，其中相应的A、B、C、D四个环原子的编号和命名亦可参考上面的顺序编号。例如“13-辛基小檗碱”是小檗碱的13-位被辛基取代；又例如，“9-羟基-13-辛基小檗碱”是小檗碱的13-位被辛基取代，同时其9位是羟基；又例如，“2，3-二羟基-13-辛基小檗碱”是小檗碱的13-位被辛基取代，同时A环左侧的二氧杂环戊烯环打开，从而小檗碱的2-位和3-位分别形成羟基；再例如，“2，3-亚乙二氧基-13-辛基小檗碱”是小檗碱的13-位被辛基取代，同时二氧杂环戊烯环中的亚甲基替换为亚乙基，形成二氧杂环己烯环，等等。

术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴、和碘。

本发明中，当提及时，所采用的术语“烃基”包括烷基、烯基和炔基，以及环状基团，例如芳环(如苯环)或非芳环(例如环己烷环)的基团。

在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识可以作适当改变的。或者，本领域技术人员也可以根据本发明第二方面方法合成本发明未具体列举的其它式I化合物。

本发明的式I化合物可以与其它活性成分组合使用，只要它不产生其他不利作用，例如过敏反应。

本发明式I所示的活性化合物可作为唯一的抗菌药物使用，或者可以与一种或多种其他抗菌药物联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。

本文所用的术语“组合物”意指包括包含指定量的各指定成分的产品，以及直接或间接从指定量的各指定成分的组合产生的任何产品。在本发明中，术语“组合物”可以与“药物组合物”互换使用。

本发明的化合物可以以衍生自无机酸或有机酸的药学可接受的盐的形式使用。词语“药学可接受的盐”指在可靠的医学判断范围内，适合用于与人类和低等动物的组织接触而不出现过度的毒性、刺激、过敏反应等，且与合理的效果/风险比相称的盐。药学可接受的盐是本领域公知的。例如，S.M.Berge，et al.，J.Pharmaceutical Sciences，1977，66：1中对药学可接受的盐进行了详细描述。所述盐可通过使本发明化合物的游离碱官能度与合适的有机酸反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备或者单独制备。代表性的酸加成盐包括但不限于乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫代硫酸盐，isothionate)、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。同样，碱性含氮基团可用以下物质季铵化：低级烷基卤化物如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯和二戊酯；长链卤化物如癸基、十二烷基、十四烷基和十八烷基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基溴和苯乙基溴及其他。因此得到可溶于或分散于水或油的产品。可用来形成药学可接受的酸加成盐的酸实例包括无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。

碱加成盐可通过使本发明化合物的含羧酸部分与合适的碱反应，在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，所述的碱例如药学可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，或者氨或有机伯胺、仲胺或叔胺。

药学可接受的盐包括但不限于基于碱金属或碱土金属的阳离子如锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等，以及无毒的季铵和胺阳离子，包括铵、四甲基铵、四乙基铵、甲基铵、二甲基铵、三甲基铵、三乙基铵、二乙基铵和乙基铵等。可用于形成碱加成盐的其他代表性有机胺包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。

本发明式I化合物还包括其异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯，本发明式I化合物以及它的异构体、消旋体、对映体、非对映体、对映体富集物、溶剂合物、和酯还可以形成溶剂合物，例如水合物、醇合物等。上述化合物还可以是前药或可在体内代谢变化后释放出所述活性成分的形式。选择和制备适当的前药衍生物是本领域技术人员公知技术。一般来说，对于本发明的目的，与药学可接受的溶剂如水、乙醇等的溶剂合物形式与非溶剂合物形式相当。

以式Ia表示的本发明的一些示例性的化合物的结构及其抗结核分支杆菌H37RV(MIC)的活性列于下面，其中的抗菌活性测定方法见试验例1。

可改变本发明药物组合物中各活性成分的实际剂量水平，以便所得的活性化合物量能有效针对具体患者、组合物和给药方式得到所需的治疗反应。剂量水平须根据具体化合物的活性、给药途径、所治疗病况的严重程度以及待治疗患者的病况和既往病史来选定。但是，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。

当用于上述治疗和/或预防或其他治疗和/或预防时，治疗和/或预防有效量的一种本发明化合物可以以纯形式应用，或者以药学可接受的酯或前药形式(在存在这些形式的情况下)应用。或者，所述化合物可以以含有该目的化合物与一种或多种药物可接受赋形剂的药物组合物给药。词语“治疗和/或预防有效量”的本发明化合物指以适用于任何医学治疗和/或预防的合理效果/风险比治疗障碍的足够量的化合物。但应认识到，本发明化合物和组合物的总日用量须由主诊医师在可靠的医学判断范围内作出决定。对于任何具体的患者，具体的治疗有效剂量水平须根据多种因素而定，所述因素包括所治疗的障碍和该障碍的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所采用的具体化合物的给药时间、给药途径和排泄率；治疗持续时间；与所采用的具体化合物组合使用或同时使用的药物；及医疗领域公知的类似因素。例如，本领域的做法是，化合物的剂量从低于为得到所需治疗效果而要求的水平开始，逐渐增加剂量，直到得到所需的效果。一般说来，本发明式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。

运用本领域技术人员熟悉的药物载体可以制备成含有效剂量的本发明化合物的药物组合物。因此本发明还提供包含与一种或多种无毒药物可接受载体配制在一起的本发明化合物的药物组合物。所述药物组合物可特别专门配制成以固体或液体形式供口服给药、供胃肠外注射或供直肠给药。

所述的药物组合物可配制成许多剂型，便于给药，例如，口服制剂(如片剂、胶囊剂、溶液或混悬液)；可注射的制剂(如可注射的溶液或混悬液，或者是可注射的干燥粉末，在注射前加入注射水可立即使用)。所述的药物组合物中载体包括：口服制剂使用的粘合剂(如淀粉，通常是玉米、小麦或米淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮)，稀释剂(如乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素，和/或甘油)，润滑剂(如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，通常是硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇)，以及如果需要，还含有崩解剂，如淀粉、琼脂、海藻酸或其盐，通常是藻酸钠，和/或泡腾混合物，助溶剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂等，可注射的制剂使用的防腐剂、加溶剂、稳定剂等；局部制剂用的基质、稀释剂、润滑剂、防腐剂等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下是不稳定的，可以将其配制成肠衣片剂。

更具体地说，本发明的药物组合物可通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏剂或滴剂)、口颊给予人类和其他哺乳动物，或者作为口腔喷雾剂或鼻腔喷雾剂给予。本文所用术语“胃肠外”指包括静脉内、肌肉内、腹膜内、胸骨内、皮下和关节内注射和输液的给药方式。

适合于胃肠外注射的组合物可包括生理上可接受的无菌含水或非水溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，及供重构成无菌可注射溶液剂或分散剂的无菌散剂。合适的含水或非水载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油等)、植物油(如橄榄油)、可注射有机酯如油酸乙酯及它们的合适混合物。

这些组合物也可含有辅料，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如尼泊金酯类、三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸等，可确保防止微生物的作用。还期望包括等渗剂，例如糖类、氯化钠等。通过使用能延迟吸收的物质，例如单硬脂酸铝和明胶，可达到可注射药物形式的延长吸收。

混悬剂中除活性化合物外还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异十八醇、聚氧乙烯山梨醇和聚氧乙烯失水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶或者这些物质的混合物等。

在一些情况下，为延长药物的作用，期望减慢皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。这样，药物的吸收速度取决于其溶解速度，而溶解速度又可取决于晶体大小和晶型。或者，胃肠外给药的药物形式的延迟吸收通过将该药物溶解于或悬浮于油媒介物中来实现。

可注射贮库制剂形式可通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯(polylactide-polyglycolide)中形成药物的微胶囊基质来制备。可根据药物与聚合物之比和所采用的具体聚合物的性质，对药物释放速度加以控制。其他生物可降解聚合物的实例包括聚原酸酯类(poly(orthoesters))和聚酐类(poly(anhydrides))。可注射贮库制剂也可通过将药物包埋于能与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备。

可注射制剂可例如通过用滤菌器过滤或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述固体组合物可在临用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质。

本发明化合物或其组合物可用口服方法或非胃肠道给药方式。口服给药可以是片剂、胶囊剂、包衣剂，肠道外用药制剂有注射剂和栓剂等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟悉的方法制备的。为了制造片剂、胶囊剂、包衣剂所用的辅料是常规用的辅料，例如淀粉、明胶、阿拉伯胶，硅石，聚乙二醇，液体剂型所用的溶剂如水、乙醇、丙二醇、植物油(如玉米油、花生油、橄榄油等)。含有本发明化合物的制剂中还有其它辅料，例如表面活性剂，润滑剂，崩解剂，防腐剂，矫味剂和色素等。在片剂、胶囊剂、包衣剂、注射剂和栓剂中含有本发明式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。在单元剂型中本发明式I化合物一般含量为0.01-5000mg，优选的单元剂型含有0.1-500mg，更优选的单元剂型含有1-300mg。具体地说，本发明可以提供的供口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在此类固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性的药物可接受赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；b)粘合剂如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶；c)保湿剂如甘油；d)崩解剂如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂如石蜡；f)吸收加速剂如季铵化合物；g)湿润剂如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯；h)吸附剂如高岭土和膨润土以及i)润滑剂如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，所述剂型中也可包含缓冲剂。

相似类型的固体组合物使用赋形剂例如乳糖及高分子量聚乙二醇等，也可用作软胶囊和硬胶囊中的填充物。

片剂、糖衣丸剂(dragees)、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可与包衣和壳料如肠溶衣材和医药制剂领域公知的其他衣材一起制备。这些固体剂型可任选含有遮光剂，且其组成还可使其只是或优先地在肠道的某个部位任选以延迟方式释放活性成分。可以使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡类。如果适合，活性化合物也可与一种或多种上述赋形剂配成微囊形式。

供口服给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。液体剂型除含有活性化合物外还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯及它们的混合物。口服组合物除包含惰性稀释剂外还可包含辅料，例如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。

供直肠或阴道给药的组合物优选是栓剂。栓剂可通过将本发明化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，它们在室温下为固体，但在体温下则为液体，因此可在直肠腔或阴道腔内熔化而释放出活性化合物。

本发明的化合物及其组合物还考虑用于局部给药。供局部给予本发明化合物的剂量形式包括散剂、喷雾剂、软膏剂和吸入剂。在无菌条件下将活性化合物与药学可接受的载体和任何所需的防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼软膏剂、散剂和溶液剂也被考虑在本发明范围内。

本发明化合物也可以脂质体形式给药。如本领域所公知，脂质体通常用磷脂或其他脂类物质制得。脂质体由分散于含水介质中的单层或多层水化液晶所形成。任何能够形成脂质体的无毒、生理上可接受和可代谢的脂质均可使用。脂质体形式的本发明组合物除含有本发明化合物外，还可含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。优选的脂类是天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)，它们可单独或者一起使用。形成脂质体的方法是本领域公知的。参见例如Prescott，Ed.，Methods in Cell Biology，Volume XIV，Academic Press，New York，N.Y.(1976)，p.33。

本发明人惊奇地发现，结构式I所示的13-取代小檗碱衍生物对结核分支杆菌(例如H37RV)有抑制作用。因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防哺乳动物(包括人)感染性疾病(例如由细菌感染引起的疾病，例如由结核杆菌感染引起的疾病，例如结核病)。

具体实施方式

下面通过具体的制备实施例和生物学试验例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例和试验例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。

本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。

实施例1：2，3-亚甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(Y-191)的合成

将溶有硼氢化钠(0.80g，21mmol)的5％的氢氧化钠(10ml)溶液逐滴加入至含小檗碱(7.43g，20mmol)和碳酸钾(8.3g，60mmol)的甲醇(250ml)溶液体系中，室温搅拌两小时，抽滤收集析出的深绿色固体，滤饼用水洗涤几次，再用95％乙醇重结晶，得到中间体二氢小檗碱。

将中间体二氢小檗碱(5.0g，15mmol)溶解在80％的乙醇(200ml)中，然后依次加入正辛醛10ml，乙酸50ml，加热至85～95℃回流5小时，将反应液减压浓缩，得深红色油状物，用乙醚浸泡一段时间，抽滤，收集乙醚层，向乙醚层添加2％的盐酸溶液酸化，搅拌，最后抽滤，干燥后得黄色固体4.6g，收率：47.5％。mp 111-113℃。

MS-ESI(M/Z)：448.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(DMSO，δppm)：0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22～1.25(m，8H)，1.36(m，2H)，1.74(m，2H)，3.07(t，J＝5.6Hz，2H)，3.31(t，J＝8.4Hz，2H)，4.09(s，6H)，4.78(s，2H)，6.18(s，2H)，7.15(s，1H)，7.28(s，1H)，8.19(s，2H)，9.88(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ：150.2，149.0，146.5，144.3，144.2，135.7，134.2，134.0，132.2，125.9，121.4，121.2，120.3，109.1，108.3，102.1，62.0，57.0(2)，31.2(2)，30.4，28.8，28.5，28.3，27.3，22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₂₈H₃₄NO₄Cl[M-Cl]⁺448.2484，实测值448.2506。

实施例2：2，3-亚甲二氧基-9-羟基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(A-18)的合成

将Y-191(1.2g，2.48mmol)置于250ml烧瓶中，保持真空度为30-40mmHg，加热至195～210℃反应10-15min，发现固体颜色很快由开始的黄色变为深红色，反应完毕，浓盐酸∶乙醇(5∶95)进行酸化重结晶，未结晶出固体，蒸干，得固体1.14g，收率：98％。mp 122-124℃。

MS-ESI(M/Z)：434.2【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23～1.41(m，10H)，1.82(s，2H)，3.04(t，J＝6.0Hz，2H)，3.33(t，J＝8.4Hz，2H)，4.03(s，3H)，4.67((t，J＝6.0Hz，2H)，6.06(s，2H)，6.96(s，1H)，7.23(s，1H)，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，7.96(d，J＝9.2Hz，1H)，9.72(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ：148.8，146.5，145.2，144.6，144.4，134.8，133.9，133.6，131.6，124.6，120.5，117.2，115.9，109.1，108.3，102.0，56.9，56.7，31.2，30.2，28.9，28.6，28.5，28.4，27.5，22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₂₇H₃₂NO₄Cl[M-Cl]⁺434.23313，实测值434.23401。

实施例3：2，3-亚甲二氧基-9-乙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-7)的合成

将A-18(200mg，0.43mmol)溶于DMF(10ml)中，加入研细的KOH(78.4mg，1.4mmol)和溴乙烷(37.3μl，0.5mmol)，室温搅拌约一天，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸酸化，最后用减压硅胶柱分析纯化，得纯品82mg，收率：35.7％。mp 86-88℃。

MS-ESI(M/Z)：462.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.84(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24～1.48(m，13H)，1.81(t，J＝7.6Hz，2H)，3.06(t，J＝6.0Hz，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.43(q，J＝6.8Hz，2H)，4.74(t，J＝6.0Hz，2H)，6.07(s，2H)，6.98(s，1H)，7.24(s，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，2H)，9.67(s，1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ：151.8，151.3，148.7，145.3，145.1，137.7，136.3，135.1，134.4，127.0，123.5，122.1，121.8，110.4，109.3，103.7，71.5，58.9，57.5，32.9，31.9，30.5，30.3(2)，30.1，29.3，23.6，15.9，14.4.

HRMS：下式计算值C₂₉H₃₆NO₄Cl[M-Cl]⁺462.26443，实测值462.26350。

实施例4：2，3-亚甲二氧基-9-正丙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-8)的合成

将A-18(150mg，0.32mmol)溶于DMF(10ml)中，加入无水K₂CO₃(138mg，1mmol)和碘丙烷(160μl，1.64mmol)，于70℃反应约6h，TLC检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化后，减压硅胶柱分离纯化，得目标化合物63mg，收率：38.6％。mp95-97℃。

MS-ESI(M/Z)：476.1【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.84(t，J＝6.8Hz，3H)，1.06(t，J＝7.6Hz，3H)，1.24～1.26(m，10H)，1.41(t，J＝7.2Hz，2H)，1.79～1.92(m，2H)，3.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(t，J＝7.6Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.31(t，J＝6.8Hz，2H)，4.74(t，J＝5.6Hz，2H)，6.07(s，2H)，6.98(s，1H)，7.24(s，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，2H)，9.63(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.2，149.0，146.5，144.1，143.4，135.7，134.2，134.0，132.2，125.8，121.4，121.2，120.3，109.1，108.3，102.1，75.9，57.1，56.9，31.2，30.4，28.9，28.6，28.5，28.3，27.4，22.8，22.0，13.9，10.2.

HRMS：下式计算值C₃₀H₃₈NO₄Cl[M-Cl]⁺476.28008，实测值476.28060。

实施例5：2，3-亚甲二氧基-9-正丁氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-9)的合成

将A-18(150mg，0.32mmol)溶于DMF(10ml)中，加入无水K₂CO₃(138mg，1mmol)和碘丁烷(200μl，1.76mmol)，加热至60℃反应5h，TLC检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化后，减压硅胶柱分离纯化，得目标化合物65mg，收率：38.7％。mp114-116℃。

MS-ESI(M/Z)：490.1【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.84(t，J＝6.8Hz，3H)，0.98(t，J＝7.6Hz，3H)，1.23～1.88(m，16H)，3.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.31(t，J＝6.4Hz，2H)，4.74(t，J＝5.6Hz，2H)，6.07(s，2H)，6.98(s，1H)，7.24(s，1H)，8.10(d，J＝4.8Hz，2H)，9.60(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.2，149.0，146.5，144.1，143.4，135.7，134.2，134.0，132.2，125.8，121.4，121.2，120.3，109.1，108.3，102.1，74.0，57.1，56.9，31.5，31.2，30.3，28.9，28.6，28.5，28.3，27.4，22.0，18.5，13.9，13.7.

HRMS：下式计算值C₃₁H₄₀NO₄Cl[M-Cl]⁺490.29573，实测值490.29698。

实施例6：2，3-亚甲二氧基-9-苄氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-14)的合成

将A-18(150mg，0.32mmol)溶于DMF(10ml)中，加入研细的KOH(56mg，1mmol)和溴化苄(42μl，0.35mmol)，加热至60℃反应约8h，TLC检测反应完毕，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化后，减压硅胶柱分离纯化，得目标化合物72mg，收率：40.3％。mp 102-103℃。

MS-ESI(M/Z)：524.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.84(t，J＝6.8Hz，3H)，1.12～1.40(m，10H)，1.78～1.80(m，2H)，3.00(t，J＝5.6Hz，2H)，3.36(s，2H)，4.11(s，3H)，4.61(t，J＝5.6Hz，2H)，5.40(s，2H)，6.06(s，2H)，6.96(s，2H)，7.21～7.29(m，4H)，7.42(d，J＝6.4Hz，1H)，8.11(s，2H)，9.42(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.5，149.0，146.5，144.2，142.6，136.4，135.7，134.2，134.0，132.1，128.8(2)，128.4，128.3(2)，125.7，121.7，121.6，120.2，109.1，108.3，102.1，75.5，57.1，57.0，31.2，30.4，28.8，28.6(2)，28.3，27.4，22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₄H₃₈NO₄Cl[M-Cl]⁺524.28008，实测值524.28106。

实施例7：2，3-亚甲二氧基-9-(4-甲基苯甲酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-47)的合成

将A-18(108mg，0.23mmol)溶于干燥乙腈5ml中，加入无水吡啶(20μl，0.25mmol)和对甲基苯甲酰氯(134ul，1mmol)，回流6h，TLC检测反应完全，充分冷却，抽滤，收集析出的固体，减压硅胶柱分离纯化，得目标化合物60mg，收率：47.2％。mp 118-121℃。

MS-ESI(M/Z)：552.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.25～1.31(m，8H)，1.44(t，J＝6.8Hz，2H)，1.86(m，2H)，2.45(s，3H)，3.03(t，J＝5.6Hz，2H)，3.44(t，J＝8.0Hz，2H)，4.03(s，3H)，4.71(t，J＝5.6Hz，2H)，6.08(s，2H)，6.97(s，1H)，7.27(s，1H)，7.40(d，J＝8.0Hz，2H)，8.14(d，J＝8.0Hz，2H)，8.21(d，J＝9.6Hz，1H)，8.41(d，J＝9.6Hz，1H)，9.65(s，1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ：165.4，152.3，151.5，148.8，147.0，144.0，138.5，137.1，136.6，135.2，134.4，131.8，131.3，130.7，130.2，126.7，126.2，125.9，123.3，121.7，110.5，109.3，103.8，59.0，57.7，33.0，32.2，30.6，30.3(2)，30.1，29.1，23.7，21.8，14.4.

HRMS：下式计算值C₃₅H₃₈NO₅Cl[M-Cl]⁺552.27500，实测值552.27425。

实施例8：2，3-亚甲二氧基-9-(4-三氟甲基苯磺酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-48)的合成

将A-18(110mg，0.23mmol)溶于干燥乙腈5ml中，加入无水吡啶(20μl，0.25mmol)和对三氟甲基苯磺酰氯(0.24g，1mmol)，回流6h，TLC检测反应完全，充分冷却，抽滤，收集析出的固体，减压硅胶柱分离纯化，得目标化合物34mg，收率：21.4％。mp103-104℃。

MS-ESI(M/Z)：641.8【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24～1.27(m，8H)，1.42(t，J＝6.8Hz，2H)，1.82(t，J＝6.8Hz，2H)，3.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.42(t，J＝8.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，4.83(s，2H)，6.09(s，2H)，7.02(s，1H)，7.29(s，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，8.01(d，J＝8.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，1H)，9.62(s，1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ：153.0，151.8，150.3，148.9，143.9，140.8，139.2，137.4，135.3，134.9(3)，127.7(3)，126.4(2)，126.1，124.0，121.5，110.5，109.4，103.9，59.4，57.3，33.0，32.2，30.7，30.3(2)，30.1，29.0，23.7，14.4.

HRMS：下式计算值C₃₄H₃₅F₃NO₆SCl[M-Cl]⁺642.21372，实测值642.21706。

实施例9：2，3-亚甲二氧基-9-(4-氰基苯磺酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-51)的合成

将A-18(105mg，0.22mmol)溶于干燥乙腈5ml中，加入无水吡啶(20μl，0.25mmol)和对氰基苯磺酰氯(0.20g，1mmol)，回流6h，TLC检测反应完全，充分冷却，抽滤，收集析出的固体，减压硅胶柱分离纯化，得目标化合物56mg，收率：39.5％。mp 99-100℃。

MS-ESI(M/Z)：599.2【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24～1.28(m，8H)，1.41(m，2H)，1.81(m，2H)，3.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.42(t，J＝8.0Hz，2H)，3.70(s，3H)，4.83(s，2H)，6.09(s，2H)，7.01(s，1H)，7.27(s，1H)，7.73(d，J＝8.0Hz，2H)，7.89(d，J＝8.4Hz，2H)，8.04(d，J＝8.4Hz，1H)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H)，9.62(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ：152.6，151.0，149.4，146.6，142.5，138.7，137.2，135.2，134.2，133.8，132.0，131.3，129.3，126.4，125.2，121.6，120.0，118.6，117.6，111.0，109.2，108.3，102.2，57.3，56.8，31.2，30.6，29.0，28.5(2)，28.3，27.1，22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₄H₃₅N₂O₆SCl[M-Cl]⁺599.22158，实测值599.22372。

实施例10：2，3-亚甲二氧基-9-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-52)的合成

将A-18(129mg，0.27mmol)溶于干燥乙腈5ml中，加入无水吡啶(24μl，0.30mmol)和对甲氧基苯甲酰氯(0.21g，1.23mmol)，回流6h，TLC检测反应完全，充分冷却，抽滤，收集析出的固体，减压硅胶柱分离纯化，得目标化合物71mg，收率：42.8％。mp118-120℃。

MS-ESI(M/Z)：568.3【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.25～1.29(m，8H)，1.44(t，J＝6.8Hz，2H)，1.86(m，2H)，3.03(t，J＝5.6Hz，2H)，3.44(t，J＝8.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，4.03(s，3H)，4.72(t，J＝5.6Hz，2H)，6.07(s，2H)，6.97(s，1H)，7.09(d，J＝8.8Hz，2H)，7.27(s，1H)，8.20(m，3H)，8.40(d，J＝9.6Hz，1H)，9.64(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：164.2，163.0，150.2，149.1，146.6，143.4，136.4，134.7，134.4，134.2，132.7，132.1，131.3，125.0，124.7，121.2，120.2，120.0，114.4，113.8，109.2，108.3，102.1，57.2，57.0，55.8，31.2(2)，30.5，28.9，28.6，28.4，27.2，22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₅H₃₈NO₄Cl[M-Cl]⁺568.26991，实测值568.26848。

实施例11：2，3-二羟基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-15)的合成

90～95℃下，将间苯三酚(1.16g，7.1415mmol)分批多次加入至60％的硫酸(40ml，v/v)中直至形成无色溶液，然后分批加入Y-191(1.0g，2.07mmol)形成深红色溶液，加完料后保温，继续反应10～15min，TLC检测反应完全，剧烈搅拌下将反应液称热倾至饱和食盐水(20ml)中，室温搅拌2h，然后放入-20℃充分冷却，抽滤，发现有大量盐析出，用去离子水洗涤将盐除去，得红色固体物质，滤饼用1N NaOH(80ml)调至中性，随后用2NHCl(20ml)将体系调成酸性充分搅拌，抽滤，收集析出的固体，干燥后，用乙醇∶浓盐酸(V∶V＝95∶5)溶液重结晶两次，未结晶出的话，将溶液浓缩蒸干，得深红色化合物为0.86g，收率88.2％。mp 114-116℃。

MS-ESI(M/Z)：436.3【M-Cl】⁺

¹H-NMR(DMSO，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24～1.29(m，8H)，1.42～1.44(m，2H)，1.78(m，2H)，2.97(t，J＝5.6Hz，2H)，3.30(t，J＝8.0Hz，2H)，4.07(s，6H)，4.75(t，J＝5.6Hz，2H)，6.85(s，1H)，7.18(s，1H)，8.13(d，J＝9.6Hz，1H)，8.17(d，J＝9.6Hz，1H)，9.83(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：149.8，148.0，144.2，144.1(2)，136.5，133.2，132.4，130.3，125.9，121.1，121.0，117.8，116.5，114.7，62.0，57.4，57.0，31.2，30.6，28.9，28.8，28.7，28.5，26.7，22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₂₇H₃₄NO₄Cl[M-Cl]⁺436.24878，实测值436.24797。

实施例12：2，3-亚乙二氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-16)的合成

将B-15(300mg，0.62mmol)溶于10ml DMF中，加入研细的KOH(139mg，2.48mmol)和1，2-二溴乙烷(267μl，3.1mmol)，于80℃反应6h，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得红色固体，减压柱分离纯化，得目标化合物133.6mg，收率：42.2％。mp110-112℃。

MS-ESI(M/Z)：462.3【M-Cl】⁺

¹H-NMR(DMSO，δppm)：0.86(t，J＝6.8Hz，3H)，1.25～1.29(m，8H)，1.44～1.47(m，2H)，1.79(m，2H)，3.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.30(t，J＝8.8Hz，2H)，4.08(s，6H)，4.32(d，J＝4.8Hz，2H)，4.36(d，J＝4.8Hz，2H)，4.80(s，2H)，7.05(s，1H)，7.25(s，1H)，8.19(s，2H)，9.88(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.2，145.2，144.5，144.2，142.1，135.4，134.1，132.1，132.0，125.9，121.3，121.2，119.8，118.0，116.2，64.6，64.1，62.0，57.3，57.0，31.2，30.4，28.9，28.6，28.5，28.3，26.6，22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₂₉H₃₆NO₄Cl[M-Cl]⁺462.26443，实测值462.26316。

实施例13：2，3，9，10-四甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-18)的合成

将B-15(106mg，0.22mmol)溶于10ml DMF中，加入研细的KOH(44mg，0.70mmol)和碘甲烷(47μl，0.75mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料点消失，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物35mg，收率：31.2％。mp 89-92℃。

MS-ESI(M/Z)：464.1【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.84(t，J＝6.8Hz，3H)，1.41～1.46(m，10H)，1.87(t，J＝7.6Hz，2H)，3.10(t，J＝6.0Hz，2H)，3.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.90(s，3H)，4.07(s，3H)，4.16(s，3H)，4.74(s，2H)，7.08(s，1H)，7.34(s，1H)，8.10(s，2H)，9.73(s，1H)；¹³CNMR(DMSO-d₆)δ：150.7，150.0，147.3，144.4，144.2，135.9，133.7，132.3，132.2，126.0，121.2，121.1，119.0，112.7，111.2，62.0，57.2，57.0(2)，55.8，31.2，30.9，29.1，28.7，28.6，26.9，22.1，22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₂₉H₃₈NO₄Cl[M-Cl]⁺464.28008，实测值464.27853。

实施例14：2，3-二乙氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-20)的合成

将B-15(400mg，0.83mmol)溶于10ml DMF中，加入研细的KOH(186mg，3.32mmol)和溴乙烷(631μl，8.3mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料点消失，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物156.8mg，收率：35.04％。mp 85-86℃。

MS-ESI(M/Z)：492.4【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24～1.29(m，8H)，1.38～1.47(m，8H)，1.84(t，J＝7.2Hz，2H)，3.08(t，J＝5.6Hz，2H)，3.39(t，J＝8.0Hz，2H)，4.06～4.18(m，4H)，4.07(s，3H)，4.15(s，3H)，4.74(s，2H)，7.06(s，1H)，7.34(s，1H)，8.10(s，2H)，9.72(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.3，150.0，146.5，144.4，144.2，135.9，133.6，132.4，132.3，126.0，121.2，121.1，118.9，114.6，111.2，64.4，64.0，62.0，57.2，57.0，31.2，30.9，29.3，29.1，28.7，28.6，26.9，22.0，14.8，14.6，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₁H₄₂NO₄Cl[M-Cl]⁺492.31138，实测值492.31129。

实施例15：2，3-二正丙氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-21)的合成

将B-15(150mg，0.32mmol)溶于10ml DMF中，加入无水K₂CO₃(138mg，1mmol)和碘丙烷(100μl，1.03mmol)，于80℃反应6h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物76mg，收率：43.0％。mp 67-69℃。

MS-ESI(M/Z)：520.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.90(t，J＝6.8Hz，3H)，1.06～1.14(m，10H)，1.30～1.34(m，5H)，1.52(m，2H)，1.81～1.93(m，5H)，3.13(t，J＝5.6Hz，2H)，3.43(t，J＝8.0Hz，2H)，3.92～4.10(m，4H)，4.12(s，3H)，4.21(s，3H)，4.80(t，J＝5.2Hz，2H)，7.11(s，1H)，7.39(s，1H)，8.15(s，2H)，9.77(s，1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ：153.2，151.7，149.1，146.3，145.2，137.9，135.8，134.6，133.9，127.2，123.1，122.1，120.6，117.2，113.5，72.9，71.7，62.7，59.2，57.5，33.0，32.4，30.9，30.5，30.4，30.3，28.8，23.9，23.7，23.6，14.4，10.9，10.8.

HRMS：下式计算值C₃₃H₄₆NO₄Cl[M-Cl]⁺520.34268，实测值520.34327。

实施例16：2，3-二正丁氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-22)的合成

将B-15(150mg，0.32mmol)溶于10ml DMF中，加入无水K₂CO₃(138mg，1mmol)和碘丁烷(220μl，1.94mmol)，于80℃反应6h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物82mg，收率：44.2％。mp 123-125℃。

MS-ESI(M/Z)：548.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，0.94～0.99(m，6H)，1.24～1.29(m，8H)，1.46～1.55(m，6H)，1.73～1.88(m，6H)，3.08(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，2H)，4.02～4.11(m，4H)，4.07(s，3H)，4.15(s，3H)，4.74(t，J＝5.6Hz，2H)，7.06(s，1H)，7.34(s，1H)，8.10(s，2H)，9.72(s，1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ：153.3，151.7，149.1，146.3，145.2，138.0，135.9，134.6，133.9，127.2，123.1，122.1，120.6，117.2，113.5，71.2，70.0，62.7，59.2，57.6，33.1，32.7，32.4，32.3，30.9(2)，30.6，30.5，28.9，23.7，20.4，20.3，14.5，14.2，14.1.

HRMS：下式计算值C₃₅H₅₀NO₄Cl[M-Cl]⁺548.37398，实测值548.37284。

实施例17：2，3-二苄氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-19)的合成

将B-15(150mg，0.32mmol)溶于10ml DMF中，加入无水K₂CO₃(138mg，1mmol)和溴苄(230μl，1.94mmol)，于80℃反应6h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物105mg，收率：50.7％。mp 71-73℃。

MS-ESI(M/Z)：616.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.80(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12～1.28(m，12H)，1.72(m，2H)，3.06(t，J＝5.6Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.14(s，3H)，4.72(t，J＝5.6Hz，2H)，5.18(s，2H)，5.24(s，2H)，7.19(s，1H)，7.27～7.48(m，11H)，8.08(s，2H)，9.70(s，1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ：153.0，151.7，148.6，146.3，145.2，138.3，138.0，137.7，136.2，134.5，134.3，129.7(3)，129.6，129.3(2)，128.7(4)，127.2，123.1，122.2，121.2，118.7，114.5，73.1，72.1，62.7，59.0，57.6，33.0(2)，32.3，30.5(3)，28.9，23.7，14.5.

HRMS：下式计算值C₄₁H₄₆NO₄Cl[M-Cl]⁺520.34268，实测值520.34327。

实施例18：2-羟基-3，9，10-三甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-17)的合成

将B-15(150mg，0.32mmol)溶于10ml DMF中，加入无水K₂CO₃(70mg，0.51mmol)和碘甲烷(20μl，0.32mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物45mg，收率：29.1％。mp 88-90℃。

MS-ESI(M/Z)：450.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24(m，8H)，1.43～1.45(m，2H)，1.83(m，2H)，3.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，2H)，3.93(s，3H)，4.07(s，3H)，4.15(s，3H)，4.74(s，2H)，7.04(s，1H)，7.25(s，1H)，8.09(s，2H)，9.70(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.0，149.7，145.4，144.3，144.2，136.1，133.6，132.3，130.0，125.9，121.2，121.1，119.1，116.2，111.3，62.0，57.3，57.0，55.8，31.2(2)，30.5，28.9，28.7，28.4，26.9，22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₂₈H₃₆NO₄Cl[M-Cl]⁺450.26443，实测值450.26432。

实施例19：2-羟基-3-乙氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-28)的合成

将B-15(150mg，0.32mmol)溶于10ml DMF中，加入无水K₂CO₃(70mg，0.51mmol)和溴乙烷(23.8μl，0.32mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物36mg，收率：22.7％。mp 92-93℃。

MS-ESI(M/Z)：464.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24～1.27(m，8H)，1.38～1.46(m，5H)，1.83(m，2H)，3.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.15(s，3H)，4.16～4.21(m，2H)，4.73(t，J＝5.6Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.25(s，1H)，8.09(s，2H)，9.69(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.0，148.8，145.3，144.2(2)，136.1，133.6，132.3，130.2，125.9，121.2，121.1，119.0，116.1，112.0，64.0，62.0，57.3，57.0，31.2(2)，30.5，28.8，28.7，28.4，26.9，22.0，14.6，13.9.

HRMS：下式计算值C₂₉H₃₈NO₄Cl[M-Cl]⁺464.28008，实测值464.27982。

实施例20：2-羟基-3-正丙氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-29)的合成

将B-15(150mg，0.32mmol)溶于10ml DMF中，加入无水K₂CO₃(70mg，0.51mmol)和碘丙烷(31.2μl，0.32mmol)，于70℃反应6h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物48mg，收率：29.4％。mp 93-94℃。

MS-ESI(M/Z)：478.0【M-Cl】⁺

¹H NMR(DMSO-d₆)δ：0.84(t，3H，J＝6.8Hz)，1.01(t，3H，J＝7.2Hz)，1.22-1.27(m，10H)，1.40(m，2H)，1.74-1.81(m，4H)，3.02(s，2H)，4.03(t，2H，J＝6.4Hz)，4.07(s，6H)，4.78(s，2H)，7.06(s，1H)，7.26(s，1H)，8.14，8.18(dd，2H，J＝9.6Hz)，9.87(s，1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ：159.5，158.6，155.0，153.7，145.7，143.2，141.9，139.7，135.5，134.5，130.8，130.7，128.6，125.8，121.7，79.4，71.6，66.5，66.7，40.8(2)，40.0，38.4，38.3，38.0，36.5，31.6，31.5，23.5，20.0.

HRMS：下式计算值C₃₀H₄₀NO₄Cl[M-Cl]⁺478.29573，实测值478.29539。

实施例21：2-羟基-3-正丁氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-30)的合成

将B-15(150mg，0.32mmol)溶于10ml DMF中，加入无水K₂CO₃(70mg，0.51mmol)和碘丁烷(36.3μl，0.32mmol)，于80℃反应6h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物47mg，收率：28.0％。mp 71-73℃。

MS-ESI(M/Z)：492.0【M-Cl】⁺

¹H NMR(CD₃OD)δ：0.85(t，3H，J＝6.8Hz)，0.95(t，3H，J＝7.2Hz)，1.22-1.28(m，10H)，1.42-1.51(m，4H)，1.73-1.79(m，4H)，3.03(t，2H，J＝5.6Hz)，3.33(s，2H)，4.08(s，6H)，4.78(s，2H)，7.09(s，1H)，7.23(s，1H)，8.17(s，2H)，9.31(s，1H)，9.85(s，1H)；¹³C NMR(CD₃OD)δ：149.8，148.9，145.2，144.1，144.0，136.0，133.5，132.2，130.0，125.8，121.1，121.0，118.8，116.0，111.9，67.9，61.9，57.3，56.9，31.1，30.5，30.3，28.7，28.6，28.4，28.3，26.8，21.9，18.5，13.8，13.5.

HRMS：下式计算值C₃₁H₄₂NO₄Cl[M-Cl]⁺492.31138，实测值492.31172。

实施例22：2-羟基-3-苄氧基-9，10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-32)的合成

将B-15(200mg，0.41mmol)溶于10ml DMF中，加入无水K₂CO₃(138mg，1mmol)和溴苄(49.3μl，0.41mmol)，于80℃反应6h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物53mg，收率：22.3％。mp 113-115℃。

MS-ESI(M/Z)：526.1【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.13～1.27(m，8H)，1.44～1.46(m，2H)，1.83(m，2H)，3.00(s，2H)，3.36(t，J＝8.0Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.14(s，3H)，4.71(s，2H)，5.26(s，2H)，7.06(s，2H)，7.28(d，J＝9.2Hz，1H)，7.34(t，J＝7.6Hz，3H)，7.46(d，J＝7.6Hz，1H)，8.09(s，2H)，9.68(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.0，148.6，145.5，144.2，144.1，136.6，136.0，133.7，132.3，130.0，128.4(2)，127.9，127.7(2)，125.9，121.2，121.1，119.4，116.5，112.7，69.9，62.0，57.3，56.9，31.2(2)，30.5，28.9，28.7，28.4，26.9，.22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₄H₄₀NO₄Cl[M-Cl]⁺526.29573，实测值526.29416。

实施例23：2，3，9-三羟基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-41)的合成

向混悬有Y-191(2.0g，4.14mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入AlCl3(2.43g，18.2mmol)，观察溶液颜色由砖红色变为草绿色，室温搅拌三天，减压浓缩除去溶剂得固体，然后加入4NHCl(100ml)，置于油浴中回流3h后，瓶壁上出现红色粘稠物质，将盐酸溶液倒掉，红色物质用甲醇溶解蒸干，得深红色固体1.5g，收率：80％。mp 128-130℃。

MS-ESI(M/Z)：422.2【M-Cl】⁺

¹H-NMR(DMSO，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.25～1.29(m，8H)，1.43(m，2H)，1.79(m，2H)，2.94(t，J＝5.6Hz，2H)，3.27(t，J＝7.2Hz，2H)，4.03(s，3H)，4.71(s，2H)，6.84(s，1H)，7.17(s，1H)，7.19(d，J＝9.2Hz，1H)，8.05(d，J＝9.2Hz，1H)，9.32(s，1H)，9.84(s，1H)，9.89(s，1H)，11.20(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：148.6，145.5，145.0，144.9(2)，136.3，133.3，132.7，130.9，125.4，118.6，117.8，117.4，116.3，115.5，57.8，57.6，32.0(2)，31.0，29.6，29.5，29.2，27.6，22.8，14.7.

HRMS：下式计算值C₂₆H₃₂NO₄Cl[M-Cl]⁺422.23313，实测值422.23205。

实施例24：2，3，9-三乙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-49)的合成

将B-41(300mg，0.66mmol)溶于10ml DMF中，加入研细的KOH(140mg，2.50mmol)和溴乙烷(485μl，6.5mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料点消失，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物130mg，收率：39.2％。mp 71-73℃。

MS-ESI(M/Z)：506.4【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24～1.29(m，9H)，1.38～1.47(m，10H)，1.86(m，2H)，3.08(t，J＝5.6Hz，2H)，3.39(t，J＝8.0Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.07～4.18(m，4H)，4.41～4.46(m，2H)，4.76(t，J＝5.6Hz，2H)，7.06(s，1H)，7.34(s，1H)，8.09(s，2H)，9.67(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.2，150.1，146.4，144.3，143.1，135.8，133.5，132.3，132.2，125.8，121.5，121.0，118.8，114.5，112.1，70.0，64.4，64.0，57.2，56.9，31.2，30.8，29.2，29.1，28.7，28.6，26.9，22.0，15.3，14.7，14.5，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₂H₄₄NO₄Cl[M-Cl]⁺506.32703，实测值506.32582。

实施例25：2-羟基-3，9-二乙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-50)的合成

将B-41(200mg，0.44mmol)溶于10ml DMF中，加入研细的KOH(100mg，1.70mmol)和溴乙烷(300μl，4.02mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料点消失，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物79mg，收率：35.2％。mp 90-92℃。

MS-ESI(M/Z)：478.4【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24～1.29(m，8H)，1.38～1.47(m，8H)，1.87(m，2H)，3.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.35(t，J＝8.0Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.07～4.18(m，4H)，4.71(t，J＝5.6Hz，2H)，7.05(s，1H)，7.33(s，1H)，7.82(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98(d，J＝8.2Hz，1H)，9.74(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ：150.1，146.4，145.0，144.6，144.2，135.0，133.0，132.3，131.8，124.7，119.1，117.2，115.7，114.6，114.2，64.4，64.0，56.9(2)，31.2，30.7，29.1，28.7，28.6，27.0，22.0，15.3，14.8，14.6，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₀H₄₀NO₄Cl[M-Cl]⁺478.29573，实测值478.29586。

实施例26：2-羟基-3，9-二正丙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-37)的合成

将B-41(200mg，0.44mmol)溶于10ml DMF中，加入无水K₂CO₃(138mg，1mmol)和碘丙烷(293μl，3mmol)，于80℃反应6h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物107mg，收率：45.2％。mp 178-179℃。

MS-ESI(M/Z)：506.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.02～1.08(m，6H)，1.24～1.29(m，8H)，1.43～1.47(m，2H)，1.81～1.92(m，6H)，3.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.08(t，J＝6.8Hz，2H)，4.32(t，J＝6.8Hz，2H)，4.75(t，J＝5.6Hz，2H)，7.02(s，1H)，7.25(s，1H)，8.08(s，2H)，9.61(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.0，149.0，145.3，144.0，143.4，136.1，133.6，132.4，130.3，125.9，121.3，121.0，119.0，116.2，112.1，75.8，69.8，57.5，57.0，31.2(2)，30.5，28.8，28.7，28.4，26.9，22.8，22.0，21.9，13.9，10.4，10.2.

HRMS：下式计算值C₃₂H₄₄NO₄Cl[M-Cl]⁺506.32703，实测值506.32663。

实施例27：2-羟基-3，9-二正丁氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-38)的合成

将B-41(165mg，0.36mmol)溶于10ml DMF中，加入无水K₂CO₃(130mg，0.94mmol)和1-碘丁烷(340μl，3mmol)，于80℃反应6h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，95％乙醇重结晶，得目标化合物11mg，收率：5.4％。mp 151-153℃。

MS-ESI(M/Z)：534.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，0.94～1.00(m，6H)，1.24～1.29(m，8H)，1.45～1.57(m，6H)，1.78～1.88(m，6H)，3.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.08～4.14(m，2H)，4.34～4.38(m，2H)，4.74(t，J＝5.6Hz，2H)，7.06(s，1H)，7.34(s，1H)，8.08(s，2H)，9.60(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：149.8，148.0，144.2，143.9，143.3，136.4，133.2，132.5，130.3，125.8，121.2，120.9，117.8，116.5，114.7，74.0，57.5，57.0(2)，35.8，31.5，31.3，30.7，30.6，28.9(2)，28.7，28.5，26.7，18.7，18.5，14.0，13.7(2).

HRMS：下式计算值C₃₄H₄₈NO₄Cl[M-Cl]⁺534.35883，实测值534.35678。

实施例28：2-羟基-3，9-二苄氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-39)的合成

将B-41(150mg，0.33mmol)溶于10ml DMF中，加入无水K₂CO₃(138mg，1mmol)和溴苄(356μl，3mmol)，于80℃反应10h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，95％乙醇重结晶，得目标化合物13mg，收率：6.2％。mp 171-173℃。

MS-ESI(M/Z)：602.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24～1.29(m，8H)，1.41～1.43(m，2H)，1.80～1.82(m，2H)，2.95(t，J＝5.6Hz，2H)，3.33(t，J＝8.0Hz，2H)，4.10(s，3H)，4.58(t，J＝5.6Hz，2H)，5.25(s，2H)，5.39(s，2H)，7.04(s，1H)，7.24～7.47(m，11H)，，8.10(s，2H)，9.38(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.3，148.7，145.6，144.2，142.5，136.7，136.4，135.9，133.7，132.3，129.9，128.8，128.4(3)，128.3(3)，127.9，127.8，127.4，125.7，121.5，121.4，119.4，116.5，112.7，75.4，69.9，57.5，57.0，31.2(2)，30.5，28.9，28.7，28.4，26.9，22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₄₀H₄₄NO₄Cl[M-Cl]⁺602.32703，实测值602.32515。

实施例29：2，3-亚甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-乙酸基原小檗碱氯化物(A-15)的合成

将溶有硼氢化钠(0.60g，16mmol)的5％的氢氧化钠(10ml)溶液逐滴加入至含小檗碱(7.43g，20mmol)和碳酸钾(8.3g，60mmol)的甲醇(250ml)溶液体系中，室温搅拌两小时，抽滤收集析出的黄绿色固体，滤饼用30％乙醇(40ml)和80％乙醇(40ml)洗涤，再用95％乙醇重结晶，得到中间体二氢檗碱(4.0g，59％)。

将中间体二氢小檗碱(4.0g，12mmol)溶解在80％的乙醇(160ml)中，然后依次加入乙醛酸8ml，乙酸40ml，加热至85～95℃回流2小时，检测反应完全后，将反应液减压浓缩，得深红色油状物，加入2％的盐酸溶液约250ml酸化，室温搅拌1h，静置，析出大量黄色固体，过滤，率并用95％乙醇重结晶，得黄色固体4.5g，收率：95.0％。mp 97-99℃。

MS-ESI(M/Z)：394.1【M-Cl】⁺

¹H-NMR(DMSO，δppm)：3.09(t，J＝5.6Hz，2H)，4.08(s，3H)，4.10(s，3H)，4.34(s，2H)，4.83(s，2H)，6.18(s，2H)，7.18(s，1H)，7.24(s，1H)，8.01(d，J＝9.2Hz，1H)，8.24(d，J＝9.2Hz，1H)，9.97(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ：172.1，150.4，149.4，146.7，145.6，144.3，137.0，134.2，132.8，126.8，126.4，121.0，120.9，119.9，108.5(2)，102.2，62.1，57.0，56.8，36.9，27.2.

HRMS：下式计算值C₂₂H₂₀NO₆Cl[M-Cl]⁺394.12906，实测值394.13147。

实施例30：2，3-亚甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-甲基原小檗碱氯化物(A-17)的合成

将溶有硼氢化钠(0.80g，21mmol)的5％的氢氧化钠(10ml)溶液逐滴加入至含小檗碱(7.43g，20mmol)和碳酸钾(8.3g，60mmol)的甲醇(250ml)溶液体系中，室温搅拌两小时，抽滤收集析出的深绿色固体，滤饼用水洗涤几次，再用95％乙醇重结晶，得到中间体二氢檗碱。

将中间体二氢小檗碱(7.0g，20.2mmol)溶解在80％的乙醇(200ml)中，然后依次加入甲醛10ml，乙酸50ml，加热至85～95℃回流5小时，将反应液减压浓缩，得深红色油状物，2％的盐酸溶液约200ml酸化，搅拌2h，最后抽滤得黄色固体，减压硅胶柱分离纯化，得干燥的棕黄色固体3.65g，收率：37.0％。mp 102-103℃。

MS-ESI(M/Z)：350.1【M-Cl】⁺

¹H-NMR(DMSO，δppm)：2.92(s，3H)，3.10(t，J＝5.6Hz，2H)，4.08(s，3H)，4.09(s，3H)，4.81(t，J＝5.6Hz，2H)，6.17(s，2H)，7.14(s，1H)，7.46(s，1H)，8.19(s，2H)，9.88(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d6)δ：150.3，148.9，146.3，144.0，143.9，135.9，133.7，132.9，130.0，125.9，121.3，120.7，120.3，110.6，108.1，102.0，62.0，57.0，56.7，27.2，17.7.

HRMS：下式计算值C₂₁H₂₀NO₄Cl[M-Cl]⁺350.13923，实测值350.13822。

实施例31：2，3-亚甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-正癸基原小檗碱氯化物(A-21)的合成

将溶有硼氢化钠(0.80g，21mmol)的5％的氢氧化钠(10ml)溶液逐滴加入至含小檗碱(7.43g，20mmol)和碳酸钾(8.3g，60mmol)的甲醇(250ml)溶液体系中，室温搅拌两小时，抽滤收集析出的深绿色固体，滤饼用水洗涤几次，再用95％乙醇重结晶，得到中间体二氢檗碱。

将中间体二氢小檗碱(6.5g，19.5mmol)溶解在80％的乙醇(200ml)中，然后依次加入正癸醛10ml，乙酸50ml，加热至85～95℃回流5小时，将反应液减压浓缩，得深红色油状物，用乙醚浸泡一段时间，抽滤，收集乙醚层，浓缩蒸干，向乙醚层添加2％的盐酸溶液约200ml酸化，搅拌2h，最后抽滤得黄色固体2.58g，收率：25.2％。mp106-108℃。

MS-ESI(M/Z)：476.2【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.22～1.34(m，12H)，1.35(m，2H)，1.73(s，2H)，3.07(t，J＝5.6Hz，2H)，3.81(m，2H)，4.08(s，6H)，4.78(s，2H)，6.17(s，2H)，7.15(s，1H)，7.28(s，1H)，8.20(s，2H)，9.89(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.2，149.0，146.5，144.3，144.2，135.7，134.1，134.0，132.2，125.9，121.4，121.2，120.2，109.1，108.3，102.1，62.0，57.0(2)，31.2(2)，30.4，28.9，28.8，28.6，28.5，28.4，27.3，22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₀H₃₈NO₄Cl[M-Cl]⁺476.28008，实测值476.27760。

实施例32：2，3-亚甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-正十一基原小檗碱氯化物(B-1)的合成

将溶有硼氢化钠(0.80g，21mmol)的5％的氢氧化钠(10ml)溶液逐滴加入至含小檗碱(7.43g，20mmol)和碳酸钾(8.3g，60mmol)的甲醇(250ml)溶液体系中，室温搅拌两小时，抽滤收集析出的深绿色固体，滤饼用水洗涤几次，再用95％乙醇重结晶，得到中间体二氢檗碱。

将中间体二氢小檗碱(6.8g，20.4mmol)溶解在80％的乙醇(200ml)中，然后依次加入正十一醛10ml，乙酸50ml，加热至85～95℃回流5小时，将反应液减压浓缩，得深红色油状物，用乙醚适量搅拌，抽滤，收集乙醚层，浓缩蒸干，向乙醚层添加2％的盐酸溶液约200ml酸化，搅拌2h，最后抽滤得黄色固体，干燥后得2.30g，收率：23.5％。mp 101-103℃。

MS-ESI(M/Z)：490.3【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.84(t，J＝6.8Hz，3H)，1.10～1.29(m，14H)，1.41(t，J＝6.8Hz，2H)，1.80(m，2H)，3.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，2H)，4.07(s，3H)，4.15(s，3H)，4.73(t，J＝5.6Hz，2H)，6.07(s，2H)，6.98(s，1H)，7.24(s，1H)，8.10(d，J＝9.2Hz，2H)，9.72(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.2，149.0，146.5，144.4，144.3，135.7，134.1，134.0，132.2，125.9，121.4，121.2，120.3，109.1，108.3，102.1，62.0，57.0，56.9，31.2(2)，30.4，28.9(2)，28.8，28.7，28.6，28.4，27.3，22.1，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₁H₄₀NO₄Cl[M-Cl]⁺490.29573，实测值490.29643。

实施例33：2，3-亚甲二氧基-9，10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(A-20)的合成

将溶有硼氢化钠(0.80g，21mmol)的5％的氢氧化钠(10ml)溶液逐滴加入至含小檗碱(7.43g，20mmol)和碳酸钾(8.3g，60mmol)的甲醇(250ml)溶液体系中，室温搅拌两小时，抽滤收集析出的深绿色固体，滤饼用水洗涤几次，再用95％乙醇重结晶，得到中间体二氢檗碱。

将中间体二氢小檗碱(7.0g，20.2mmol)溶解在80％的乙醇(200ml)中，然后依次加入正壬醛10ml，乙酸50ml，加热至85～95℃回流5小时，将反应液减压浓缩，得深红色油状物，用乙醚浸泡一段时间，抽滤，收集乙醚层，浓缩蒸干，向乙醚层添加2％的盐酸溶液约200ml酸化，搅拌2h，最后抽滤得黄色固体，干燥后得目标物3.57g，收率：35.8％。mp 162-164℃。

MS-ESI(M/Z)：462.3【M-Cl】⁺

¹H-NMR(DMSO，δppm)：0.84(t，J＝6.8Hz，3H)，1.04～1.35(m，12H)，1.74(s，2H)，3.07(t，J＝5.6Hz，2H)，3.82(t，J＝5.2Hz，2H)，4.09(s，6H)，4.79(s，2H)，6.17(s，2H)，7.17(s，1H)，7.28(s，1H)，8.19(s，2H)，9.89(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.2，149.0，146.5，144.3，144.2，135.8，134.2，134.0，132.2，125.9，121.4，121.2，120.2，109.1，108.3，102.1，62.0，57.0(2)，31.2(2)，30.4，28.9，28.6(2)，28.4，27.3，22.1，13.9.

HRMS：下式计算值C₂₉H₃₆NO₄Cl[M-Cl]⁺462.26443，实测值462.26537。

实施例34：2，3-二羟基-9，10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-6)的合成

90～95℃下，将间苯三酚(1.685g，10.39mmol)分批多次加入至60％的硫酸(60ml，v/v)中直至形成无色溶液，然后分批加入A-20(1.5g，3.01mmol)形成深红色溶液，加完料后保温，继续反应10～15min，TLC检测反应完全，剧烈搅拌下将反应液称热倾至饱和食盐水(30ml)中，室温搅拌2h，然后放入-20℃充分冷却，抽滤，发现有大量盐析出，用去离子水洗涤将盐除去，得红色固体物质，滤饼用1N NaOH(80ml)调至中性，随后用2NHCl(20ml)将体系调成酸性充分搅拌，抽滤，收集析出的固体，干燥后，用乙醇∶浓盐酸(V∶V＝95∶5)溶液重结晶两次，未结晶出的话，将溶液浓缩蒸干，减压硅胶柱分离纯化，得红色固体为1.2g，收率82.2％。mp 118-120℃。

MS-ESI(M/Z)：450.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(DMSO，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.24～1.31(m，10H)，1.42～1.46(m，2H)，1.80～1.83(m，2H)，2.98(t，J＝5.6Hz，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.14(s，3H)，4.70(t，J＝5.6Hz，2H)，6.83(s，1H)，7.22(s，1H)，8.07(s，2H)，9.66(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：149.7，147.9，144.1，144.0(2)，136.4，133.1，132.3，130.2，125.8，121.0，120.9，117.6，116.5，114.6，61.9，57.3，56.9，31.2，30.4，28.9，28.8，28.7，28.6，28.4，26.6，22.0，13.8.

HRMS：下式计算值C₂₈H₃₆NO₄Cl[M-Cl]⁺450.26443，实测值450.26705。

实施例35：2，3-亚乙二氧基-9，10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-10)的合成

将B-6(300mg，0.62mmol)溶于10ml DMF中，加入研细的KOH(139mg，2.47mmol)和1，2-二溴乙烷(267μl，3.1mmol)，于80℃反应6h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物69mg，收率：21.8％。mp 104-105℃。

MS-ESI(M/Z)：476.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(DMSO，δppm)：0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25～1.30(m，10H)，1.43～1.47(m，2H)，1.79(m，2H)，3.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.29(t，J＝8.4Hz，2H)，4.08(s，6H)，4.31～4.37(m，4H)，4.80(s，2H)，7.05(s，1H)，7.24(s，1H)，8.19(s，2H)，9.88(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.2，145.3，144.5，144.2，142.1，135.4，134.1，132.1，132.0，125.9，121.4，121.2，119.8，118.0，116.2，64.6，64.1，62.0，57.3，57.0，31.2(2)，30.4，28.9，28.6(2)，28.4，26.7，22.1，13.9

HRMS：下式计算值C₃₀H₃₈NO₄Cl[M-Cl]⁺476.2799，实测值476.2804。

实施例36：2，3-二乙氧基-9，10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-12)的合成

将B-6(300mg，0.62mmol)溶于10ml DMF中，加入研细的KOH(139mg，2.47mmol)和溴乙烷(470μl，6.18mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料点消失，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物80mg，收率：23.9％。mp 73-74℃。

MS-ESI(M/Z)：506.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23～1.45(m，20H)，1.80(m，2H)，3.08(t，J＝5.2Hz，2H)，4.08(s，6H)，4.13～4.19(m，4H)，4.80(s，2H)，7.16(s，1H)，7.29(s，1H)，8.18(s，2H)，9.88(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.2，149.9，146.4，144.3，144.1，135.8，133.5，132.3，132.2，125.9，121.1，121.0，118.8，114.5，112.1，64.3，63.9，61.9，57.1，56.9，31.1，30.8，29.2，29.0，28.9，28.7，28.6，26.8，22.0，14.7，14.5，13.8.

HRMS：下式计算值C₃₂H₄₄NO₄Cl[M-Cl]⁺506.3270，实测值506.3269。

实施例37：2，3-亚甲二氧基-9-羟基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-4)的合成

将A-20(1.55g，3.11mmol)置于250ml烧瓶中，保持真空度为30-40mmHg，加热至195～210℃反应10-15min，发现固颜色很快由开始的黄色变为深红色，反应完毕，浓盐酸∶乙醇(5∶95)进行酸化重结晶，未结晶出固体，蒸干，减压硅胶柱分离纯化，得目标化合物300mg，收率：20.0％。mp 104-106℃。

MS-ESI(M/Z)：448.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(DMSO，δppm)：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.22～1.35(m，12H)，1.75(m，2H)，3.05(t，J＝5.6Hz，2H)，3.29(t，J＝8.0Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.74(s，2H)，6.17(s，2H)，7.13(s，1H)，7.27(s，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，8.07(d，J＝9.2Hz，1H)，9.90(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：148.8，146.5，145.3，144.6，144.4，134.8，133.9，133.6，131.6，124.6，120.5，117.2，115.9，109.1，108.3，102.0，56.9，56.7，31.2(2)，30.1，28.9，28.6(2)，28.4，27.5，22.1，13.9.

HRMS：下式计算值C₂₈H₃₄NO₄Cl[M-Cl]⁺448.2485，实测值448.2491。

实施例38：2，3，9-三羟基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-2)的合成

向混悬有A-20(1.0g，2.0mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中加入AlCl3(1.18g，8.83mmol)，观察溶液颜色由砖红色变为草绿色，室温搅拌三天，减压浓缩除去溶剂得固体，然后加入4NHCl(100ml)酸化，室温搅拌，发现有大量黄色固体析出，抽滤，部分黄色固体粘附于瓶壁上，用甲醇将其溶解，蒸干，得目标产物0.90g，收率：95％。mp110-112℃。

MS-ESI(M/Z)：436.2【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.24～1.31(m，10H)，1.42～1.44(m，2H)，1.81～1.82(m，2H)，2.96(t，J＝5.6Hz，2H)，3.34(t，J＝8.0Hz，2H)，4.03(s，3H)，4.67(t，J＝5.6Hz，2H)，6.82(s，1H)，7.22(s，1H)，7.79(d，J＝9.2Hz，1H)，7.97(d，J＝9.2Hz，1H)，9.70(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：148.0，144.8，144.3，144.2，144.1，135.6，132.6，131.9，130.1，124.7，117.9，117.1，116.7，115.6，114.9，57.1，57.0，31.3(2)，30.3，29.1，28.9，28.7，28.6，26.9，22.1，14.0.

HRMS：下式计算值C₃₀H₃₈NO₄Cl[M-Cl]⁺436.24878，实测值436.24984。

实施例39：2-羟基-3，9-二乙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-27)的合成

将B-2(200mg，0.42mmol)溶于10ml DMF中，加入无水K₂CO₃(138mg，1mmol)和溴乙烷(300μl，4.02mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得目标化合物54mg，收率：24.1％。mp 76-78℃。

MS-ESI(M/Z)：492.0【M-Cl】⁺

¹H-NMR(CD₃OD，δppm)：0.90(t，J＝6.8Hz，3H)，1.29～1.36(m，10H)，1.46～1.52(m，8H)，1.90～1.92(m，2H)，3.07(t，J＝5.6Hz，2H)，3.44(t，J＝6.4Hz，2H)，4.11(s，3H)，4.15～4.20(m，2H)，4.45～4.51(m，2H)，4.80(t，J＝5.6Hz，2H)，6.94(s，1H)，7.36(s，1H)，8.13(s，2H)，9.71(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.0，148.8，145.2，144.2，143.0，136.0，133.6，132.3，130.2，125.7，121.5，121.0，119.0，116.1，112.0，67.0，63.9，57.4，56.9，31.2，30.8，29.0，28.8，28.6，28.5，26.9，22.0，15.3，14.7，14.6，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₁H₄₂NO₄Cl[M-Cl]⁺492.31138，实测值492.31462。

实施例40：2，3，9-三苄氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-36)的合成

将B-41(204mg，0.45mmol)溶于10ml DMF中，加入研细的KOH(140mg，2.50mmol)和溴苄(534μl，4.5mmol)，于80℃反应10h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得黄色目标化合物90mg，收率：28％。mp 168-170℃。

MS-ESI(M/Z)：692.4【M-Cl】⁺

¹H NMR(400MHz，DMSO)δ：0.79(t，3H，J＝6.8Hz)，1.29-1.45(m，10H)，1.88(s，2H)，3.07(s，2H)，3.25(s，2H)，4.10(s，3H)，4.79(s，2H)，5.20(s，2H)，5.27(s，2H)，5.35(s，2H)，7.30-7.60(m，17H)，8.19(s，2H)，9.75(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，CD₃OD)δ：153.0，152.2，148.6，145.0，144.4，138.3，138.0，137.8，137.5，136.1，134.3，134.2，130.3(2)，129.8，129.7(7)，129.6，129.2，128.7(3)，126.8，123.8，122.6，121.1，118.6，114.4，77.1，73.1，72.0，59.1，57.5，33.0(2)，32.2，30.5(3)，28.9，23.7，14.4.

HRMS：下式计算值C₄₇H₅₀NO₄Cl[M-Cl]⁺692.3740，实测值692.3728。

实施例41：2，3-亚甲二氧基-9-正丙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-5)的合成

将B-4(117mg，0.24mmol)溶于10mLDMF中，加入研细的KOH(54mg，0.96mmol)和1-碘丙烷(97μl，1mmol)，于80℃反应6h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得棕色目标化合物B-5(33mg，25.5％)，mp 108-110℃。

MS-ESI m/z 490.0【M-Cl】⁺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.04(t，J＝7.6Hz，3H)，1.22-1.26(m，10H)，1.34-1.36(m，2H)，1.74(m，2H)，1.84-1.91(m，2H)，3.07(t，J＝5.6Hz，2H)，3.33(t，J＝8.0Hz，2H)，4.08(s，3H)，4.24(t，J＝6.8Hz，2H)，4.80(s，2H)，6.17(s，2H)，7.16(s，1H)，7.28(s，1H)，8.18(s，2H)，9.75(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：150.2，149.0，146.5，144.1，143.4，135.7，134.2，134.0，132.2，125.8，121.4，121.2，120.3，109.1，108.3，102.1，75.9，57.1，57.0，31.2(2)，30.3，28.9，28.6(2)，28.4，27.3，22.8，22.0，13.9，10.2.

HRMS：下式计算值C₃₁H₄₀NO₄Cl[M-Cl]⁺490.2955，实测值490.2963.

实施例42：2，3，9，10-四甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-11)的合成

将B-6(300mg，0.62mmol)溶于10mL DMF中，加入研细的KOH(139mg，2.47mmol)和碘甲烷(125μl，2.0mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化后，(乙醚∶甲醇)重结晶，得棕色目标化合物B-11(81mg，25.5％)，mp 120-122℃。

MS-ESI m/z 478.0【M-Cl】⁺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22-1.26(m，10H)，1.43-1.45(m，2H)，1.81(m，2H)，3.10(t，J＝5.6Hz，2H)，3.36(t，J＝8.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，3.88(s，3H)，4.09(s，6H)，4.80(s，2H)，7.18(s，1H)，7.31(s，1H)，8.19(s，2H)，9.88(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：150.7，150.0，147.3，144.4，144.2，135.9，133.7，132.3，132.2，126.0，121.2，121.1，119.0，112.8，111.2，62.0，57.2，57.0，55.8，55.7，31.2，30.9，29.3，29.1，28.9，28.7，28.6，26.9，22.1，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₀H₄₀NO₄Cl[M-Cl]⁺478.2955，实测值478.2957.

实施例43：2-羟基-3-乙氧基-9，10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-25)的合成

将B-6(234mg，0.481mmol)溶于10mL DMF中，加入无水碳酸钾(138mg，1mmol)和溴乙烷(35.9μl，0.481mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料点消失，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得棕色目标化合物B-25(12mg，4.8％)，mp 80-82℃。

MS-ESI m/z 478.3【M-Cl】⁺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，1.23-1.28(m，12H)，1.39(t，J＝7.2Hz，3H)，1.77(m，2H)，3.03(t，J＝5.2Hz，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，2H)，4.08(s，6H)，4.12-4.17(m，2H)，4.78(s，2H)，7.08(s，1H)，7.23(s，1H)，8.17(s，2H)，9.35(s，1H)，9.85(s，1H)；

HRMS：下式计算值C₃₀H₄₀NO₄Cl[M-Cl]⁺478.2962，实测值478.2952.

实施例44：2，3，9-三乙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-3)的合成

将B-2(227mg，0.48mmol)溶于10mL DMF中，加入研细的KOH(140mg，2.50mmol)和溴乙烷(485μl，6.5mmol)，室温搅拌过夜，TLC检测原料点消失，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得棕红色目标化合物B-3(27mg，31.8％)，mp 86-88℃。

MS-ESI m/z 520.0【M-Cl】⁺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.85(t，J＝7.0Hz，3H)，1.23-1.28(m，12H)，1.36(t，J＝7.0Hz，3H)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H)，1.44(t，J＝7.0Hz，3H)，1.81(m，2H)，3.08(t，J＝6.0Hz，2H)，3.36(s，2H)，4.07(s，3H)，4.09(q，J＝5.6Hz，2H)，4.16(q，J＝5.6Hz，2H)，4.36(q，J＝5.6Hz，2H)，4.82(s，2H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)，8.17(s，2H)，9.80(s，1H)；¹³C NMR(DMSO-d₆)δ：150.3，150.1，146.4，144.3，143.1，135.8，133.5，132.3(2)，125.8，121.5，121.0，118.9，114.6，112.1，67.0，64.4，64.0，57.2，56.9，31.2，30.8，29.3，29.1，28.9，28.8，28.6，26.9，22.0，15.3，14.7，14.6，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₃H₄₆NO₄Cl[M-Cl]⁺520.3425，实测值520.3427.

实施例45：2，3-亚甲二氧基-9-O-正丙酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-55)的合成

将B-4(200mg，0.41mmol)溶于干燥乙腈5mL中，加入无水吡啶(36μl，0.45mmol)和正丙酰氯(159μl，1.8mmol)，回流7h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，硅胶拌样，减压硅胶柱分离纯化，得黄色目标化合物B-55(106mg，47.5％)，mp 106-108℃。

MS-ESI m/z 504.3【M-Cl】⁺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16-1.27(m，13H)，1.36-1.38(m，2H)，1.76(m，2H)，2.89(m，4H)，3.10(t，J＝5.6Hz，2H)，3.39(t，J＝8.0Hz，2H)，4.06(s，3H)，4.80(s，2H)，6.19(s，2H)，7.17(s，1H)，7.32(s，1H)，8.26(d，J＝9.6Hz，1H)，8.43(d，J＝9.6Hz，1H)，9.90(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：171.4，150.1，149.1，146.5，143.3，136.4，134.6，134.2，134.1，132.0，125.0，124.5，120.9，120.1，109.1，108.3，102.1，57.2，57.0，31.1，30.5，28.8，28.5，28.4，27.2，26.8，26.6，22.0，13.9，9.0，8.7.

HRMS：下式计算值C₃₁H₃₈NO₅Cl[M-Cl]⁺504.2750，实测值504.2708.

实施例46：2，3-亚甲二氧基-9-O-正丁酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-56)的合成

将B-4(200mg，0.41mmol)溶于干燥乙腈5mL中，加入无水吡啶(36μl，0.45mmol)和正丁酰氯(209μl，2.0mmol)，回流4h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，硅胶拌样，减压硅胶柱分离纯化，得黄色目标化合物B-56(97mg，42.4％)，mp 85-87℃。

MS-ESI m/z 518.3【M-Cl】⁺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.05(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22-1.26(m，10H)，1.35-1.37(m，2H)，1.73-1.79(m，4H)，2.83(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.38(t，J＝8.4Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.78(s，2H)，6.18(s，2H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)，8.25(d，J＝9.6Hz，1H)，8.42(d，J＝9.6Hz，1H)，9.87(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：170.5，150.1，149.1，146.5，143.3，136.4，134.6，134.2，134.1，132.1，125.0，124.5，120.9，120.1，109.1，108.3，102.1，57.1，57.0，35.5，35.0，31.1，30.5，28.8，28.6，28.4，27.2，22.0，17.8，17.7，13.9，13.3.

HRMS：下式计算值C₃₂H₄₀NO₅Cl[M-Cl]⁺518.2907，实测值518.2870.

实施例47：2，3-亚甲二氧基-9-O-正辛酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-57)的合成

将B-4(200mg，0.41mmol)溶于干燥乙腈5mL中，加入无水吡啶(36μl，0.45mmol)和正辛酰氯(341μl，2.0mmol)，回流4h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，硅胶拌样，减压硅胶柱分离纯化，得黄色目标化合物B-57(114mg，45.2％)，mp 76-78℃。

MS-ESI m/z 574.3【M-Cl】⁺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，0.88(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22-1.46(m，20H)，1.71-1.77(m，4H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.38(t，J＝8.0Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.78(s，2H)，6.18(s，2H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)，8.25(d，J＝9.6Hz，1H)，8.42(d，J＝9.6Hz，1H)，9.86(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：170.6，150.1，149.1，146.5，143.3，136.4，134.7，134.2，134.1，132.1，125.0，124.5，121.0，120.2，109.2，108.3，102.1，57.1，57.0，33.6，33.2，31.2，31.2，31.1，30.5，28.9，28.6，28.6，28.5，28.4，28.3，27.2，24.5，24.2，22.0，22.0.

HRMS：下式计算值C₃₆H₄₈NO₅Cl[M-Cl]⁺574.3530，实测值574.3538.

实施例48：2，3-亚甲二氧基-9-O-正己酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-58)的合成

将B-4(200mg，0.41mmol)溶于干燥乙腈5mL中，加入无水吡啶(36μl，0.45mmol)和正己酰氯(276μl，2.0mmol)，回流8h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，硅胶拌样，减压硅胶柱分离纯化，得黄色目标化合物B-58(61mg，25.4％)，mp 82-84℃。

MS-ESI m/z 546.3【M-Cl】⁺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22-1.26(m，10H)，1.35-1.45(m，6H)，1.70-1.76(m，4H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.38(t，J＝8.4Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.78(s，2H)，6.18(s，2H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)，8.25(d，J＝9.6Hz，1H)，8.42(d，J＝9.6Hz，1H)，9.85(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：170.7，150.1，149.1，146.6，143.3，136.4，134.7，134.2，134.1，132.1，125.0，124.5，121.0，120.2，109.2，108.3，102.1，57.1，57.0，33.2，31.2，30.5(2)，28.9，28.6(2)，28.4(2)，27.2，23.9，22.1，21.8，13.9(2).

HRMS：下式计算值C₃₄H₄₄NO₅Cl[M-Cl]⁺546.3218，实测值546.3226.

实施例49：2，3-亚甲二氧基-9-O-乙酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-59)的合成

将B-4(200mg，0.41mmol)溶于干燥乙腈5mL中，加入无水吡啶(36μl，0.45mmol)和乙酰氯(143μl，2.0mmol)，回流8h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，硅胶拌样，减压硅胶柱分离纯化，得黄色目标化合物B-59(82mg，37.7％)，mp 98-100℃。

MS-ESI m/z 490.2【M-Cl】⁺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.85(t，J＝6.8Hz，3H)，1.22-1.26(m，10H)，1.35-1.37(m，2H)，1.75(m，2H)，2.51(s，3H)，3.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.38(t，J＝8.4Hz，2H)，4.05(s，3H)，4.79(s，2H)，6.17(s，2H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)，8.25(d，J＝9.6Hz，1H)，8.42(d，J＝9.6Hz，1H)，9.93(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：168.0，150.2，149.1，146.6，143.3，136.4，134.7，134.2，134.1，132.1，125.0，124.6，121.0，120.2，109.2，108.3，102.1，57.2，57.0，31.2，30.5，30.2，28.9，28.6，28.4，27.2，22.1，21.1，20.7，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₀H₃₆NO₅Cl[M-Cl]⁺490.2594，实测值490.2587.

实施例50：2，3-亚甲二氧基-9-O-正壬酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-60)的合成

将B-4(185mg，0.38mmol)溶于干燥乙腈5mL中，加入无水吡啶(33μl，0.42mmol)和正壬酰氯(376μl，2.0mmol)，回流5h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，硅胶拌样，减压硅胶柱分离纯化，得黄色目标化合物B-60(34mg，14.2％)，mp 76-77℃。

MS-ESI m/z 588.4【M-Cl】⁺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.85(t，J＝7.2Hz，3H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，1.22-1.44(m，22H)，1.71-1.77(m，4H)，2.84(t，J＝7.2Hz，2H)，3.09(t，J＝5.6Hz，2H)，3.36(t，J＝8.0Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.78(s，2H)，6.18(s，2H)，7.16(s，1H)，7.30(s，1H)，8.25(d，J＝9.6Hz，1H)，8.42(d，J＝9.6Hz，1H)，9.86(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：170.6，150.1，149.1，146.6，143.3，136.4，134.7，134.2，134.1，132.1，125.0，124.6，121.0，120.2，109.2，108.3，102.1，57.1，57.0，33.2，31.2(3)，30.5，28.9，28.7，28.6(3)，28.4，28.3，27.2，24.2，22.1(2)，13.9(2).

HRMS：下式计算值C₃₇H₅₀NO₅Cl[M-Cl]⁺588.3689，实测值588.3664.

实施例51：2，3-亚乙二氧基-9-(1-溴代乙氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物(B-61)的合成

将B-41(200mg，0.44mmol)溶于10mL DMF中，加入无水K₂CO₃(243mg，1.76mmol)和1，2-二溴乙烷(198μl，2.2mmol)，于65℃反应8h，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得暗红色目标化合物B-61(41mg，15.9％)，mp 68-70℃。

MS-ESI m/z 554.3，556.3M-Cl】⁺

¹H NMR(400MHz，CD₃OD)δ：0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.25-1.30(m，10H)，1.44-1.46(m，2H)，1.79(m，2H)，3.06(t，J＝5.6Hz，2H)，3.96(t，J＝6.0Hz，2H)，4.08(s，3H)，4.32-4.38(m，4H)，4.61(t，J＝5.6Hz，2H)，4.81(s，2H)，7.06(s，1H)，7.25(s，1H)，8.20(s，2H)，9.86(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：150.0，145.3，144.3，142.3，142.1，135.5，134.2，132.2，132.0，125.8，121.7，121.3，119.8，118.0，116.2，73.7，73.4，64.7，64.1，57.6，57.0，31.8，31.2，30.5，28.9，28.6，28.4，26.7，22.0，13.9.

HRMS：下式计算值C₃₀H₃₇BrNO₄Cl[M-Cl]⁺554.1906，实测值554.1928.

实施例52：2，3-亚乙二氧基-9-羟基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物(B-62)的合成

将B-2(150mg，0.42mmol)溶于10mL DMF中，加入无水K₂CO₃(175mg，1.27mmol)和1，2-二溴乙烷(28.6μl，0.32mmol)，于65℃反应，TLC检测反应完全，减压浓缩除去溶剂，稀盐酸(2N)酸化，抽滤得固体，减压柱分离纯化，得暗红色目标化合物B-62(36mg，22.7％)，mp 79-81℃。

MS-ESI m/z 462.4【M-Cl】⁺

¹H NMR(DMSO-d6)δ：0.86(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06-1.25(m，10H)，1.43-1.44(m，2H)，1.79(m，2H)，3.02(s，2H)，3.25(t，J＝8.8Hz，2H)，4.04(s，3H)，4.32-4.36(m，4H)，4.75(s，2H)，7.03(s，1H)，7.23(s，1H)，7.86(d，J＝9.2Hz，1H)，8.08(d，J＝9.2Hz，1H)，9.89(s，1H)，11.27(s，1H)；¹³C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ：145.0，144.9，144.6，144.2，141.9，134.4，133.4，131.8，131.4，124.5，119.9，117.8，117.1，116.0，115.7，64.5，64.0，56.9(2)，31.1，30.1，28.8，28.7，28.5(2)，28.3，26.7，21.9，13.8.

HRMS：下式计算值C₂₉H₃₆NO₄Cl[M-Cl]⁺462.2644，实测值462.2644.

试验例1：本发明化合物抗菌活性测定(MIC)

结核杆菌H₃₇Rv的MIC(μg/ml)测定方法：分枝杆菌微量直观快速药敏试验法

材料和方法

1、受试药物：本发明一些示例性的化合物，对照药异烟肼(INH)和利福平(RFP)为SIGMA公司产品。

2、实验菌株：结核分枝杆菌标准株H37Rv。

3、培养基：改良米氏7H9液体培养基。

4、方法：无菌48孔板，按药敏试验设计要求，各孔分别加入用2倍浓度培养基稀释的药物。各化合物制成适当浓度的的初溶液，用培养基(2×)稀释成各所用化合物你的二倍浓度，每种化合物各10个梯度，加入48孔板每孔100μl，试验药终浓度为：128.0、64.0、32.0、16.0、8.0、4.0、2.0、1.0、0.5、0.25、0.125、0.0625μg/ml。对照药INH和RFP终浓度为：32.0、16.0、8.0、4.0、2.0、1.0、0.5、0.25、0.125、0.0625、0.032μg/ml。结核分枝杆菌H₃₇Rv，每孔接种100μl，每孔菌量为4×10^-3mg。设2个不含抗菌药的生长阳性对照孔和两个以蒸馏水替代培养基的生长阴性对照孔，将48孔板加盖后周围用透明胶带密封，置于湿盒37℃孵育。第3天后观察阳性生长对照孔和阴性生长对照孔，观察到两者有明确差别时，对各个试验孔细菌生长的数量和形态进行观察，判定抑制或耐药并记录结果，第7天后再观察记录一次进行确认。部分化合物的结果见上文。结果表明本发明化合物在抗结核分支杆菌方面具有明显效果。

试验例2：本发明化合物的耐药性测定

测定方法：分枝杆菌微量直观快速药敏试验法，具体操作和试验条件基本上与试验例1，主要不同之处是另外还使用了四种耐药菌株44、83、164、431和926。

使用耐药菌株进行试验，本发明示例性的化合物Y-191等以及对照药物异烟肼(INH)和利福平(RFP)以MIC(μg/ml)表示的抗菌活性结果如下表，结果表明本发明示例性的化合物Y-191在耐药性能方面比现有药物更好。

Claims (10)

1.式I化合物或其药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防哺乳动物由结核杆菌感染引起的疾病的药物中的用途：

其中

R¹      选自直链或支链的C_6-16烷基；

R²和R³  各自独立地选自：氢、羟基、或C_1-6烷基氧基，其中所述的烷基任选被苯基取代；或者

R²和R³连接在一起形成-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-；

R⁴      选自：羟基、C_1-6烷基氧基、C_1-8酰氧基、苯甲酰基、苯磺酰基，其中所述的烷基任选被苯基或卤素取代，所述的苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氰基、C_1-6烷基、卤代C_1-6烷基、C_1-6烷基氧基；

P^-      是平衡离子，其选自Cl^-、F^-、Br^-、I^-。

2.权利要求1的用途，其中R¹选自直链C_6-16烷基。

3.权利要求1的用途，其中R¹选自正辛烷基、正壬烷基、正癸烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基。

4.权利要求1的用途，其中所述的R²和R³各自独立地选自：氢、羟基、或C_1-4烷基氧基，其中所述的烷基任选被苯基取代；或者R²和R³连接在一起形成-OCH₂O-或-OCH₂CH₂O-。

5.权利要求1的用途，其中所述的R⁴选自：羟基、C_1-4烷基氧基、C_1-4酰氧基、苯甲酰基、苯磺酰基、苯基-C_1-4烷基氧基-，所述的苯基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：氰基、C_1-4烷基、卤代C_1-4烷基、C_1-4烷基氧基。

6.权利要求1的用途，其中所述的P^-选自Cl^-、F^-、Br^-。

7.权利要求1的用途，其为选自下列的化合物：

2,3-亚甲二氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-羟基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-乙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-正丙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-正丁氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-苄氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-(4-甲基苯甲酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-(4-三氟甲基苯磺酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-(4-氰基苯磺酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-二羟基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚乙二氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-二甲氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-二乙氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-二正丙氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-二正丁氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-二苄氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-甲氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-乙氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-正丙氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-正丁氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-苄氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3,9-三羟基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3,9-三乙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3,9-二乙氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3,9-二正丙氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3,9-二正丁氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3,9-二苄氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9,10-二甲氧基-13-甲基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9,10-二甲氧基-13-正癸基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9,10-二甲氧基-13-正十一基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9,10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-二羟基-9,10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚乙二氧基-9,10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-二乙氧基-9,10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-羟基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3,9-三羟基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3,9-二乙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3,9-三苄氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-正丙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3,9,10-四甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-乙氧基-9,10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3,9-三乙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-O-正丙酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-O-正丁酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-O-正辛酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-O-正己酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-O-乙酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-O-正壬酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚乙二氧基-9-羟基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物，

或其药学可接受的盐。

8.权利要求1的用途，其中所述哺乳动物是人。

9.一种选自下列的化合物：

2,3-亚甲二氧基-9-羟基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-乙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-正丙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-正丁氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-苄氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-(4-甲基苯甲酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-(4-三氟甲基苯磺酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-(4-氰基苯磺酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-(4-甲氧基苯甲酰氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-二羟基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚乙二氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-二乙氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-二正丙氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-二正丁氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-二苄氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-甲氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-乙氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-正丙氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-正丁氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-苄氧基-9,10-二甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3,9-三羟基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3,9-三乙氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3,9-二乙氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3,9-二正丙氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3,9-二正丁氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3,9-二苄氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9,10-二甲氧基-13-乙酸基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9,10-二甲氧基-13-正癸基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9,10-二甲氧基-13-正十一基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9,10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-二羟基-9,10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚乙二氧基-9,10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-二乙氧基-9,10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-羟基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3,9-三羟基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3,9-二乙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3,9-三苄氧基-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-正丙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3,9,10-四甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2-羟基-3-乙氧基-9,10-二甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3,9-三乙氧基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-O-正丙酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-O-正丁酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-O-正辛酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-O-正己酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-O-乙酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚甲二氧基-9-O-正壬酰基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物；

2,3-亚乙二氧基-9-(1-溴代乙氧基)-10-甲氧基-13-正辛基原小檗碱氯化物；

2,3-亚乙二氧基-9-羟基-10-甲氧基-13-正壬基原小檗碱氯化物，

或其药学可接受的盐。

10.一种药物组合物，其包含权利要求9所述化合物，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。