JP6833764B2 - アントラキノン類似体ならびにその作製方法および使用方法 - Google Patents
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Description
本発明は、抗増殖性作用を示すレイン類似体、特に、C3レイン類似体、ならびにそれ
らを作製および使用する方法の分野にある。
レインは、アントラキノンスカフォールド(scaffold)を有する天然物である
。これは、レウムファミリーに属する地表植物であるダイオウから単離される。レウムか
ら単離されるいくつかのアントラキノン化合物、例えば、エモジンを調査した。
NAインターカレーターは、共通の構造的特徴、例えば、単純なアミンから異なる糖まで
様々であってよい異なる側鎖を有する平面的多環式芳香族系を有する。インターカレータ
ーは、DNA二本鎖の副溝または主溝内で結合することができる。結合によって、これら
は立体配座変化を誘発してもよく、また、DNAらせんを破壊してさえもよく、これによ
って細胞のアポトーシスをもたらすことができる。別の可能性のある作用機序は、DNA
に結合する酵素の阻害であり、これはDNA複製、転写などを乱し得る。
トキサントロンは、抗がん薬として市販されてきた。これらの化合物は、抗がん活性を示
す。しかし、これらは重篤な心毒性副作用を示してきた。レインは緩下剤として使用され
たとき人体にとって忍容性が良好であり、いくつかの腫瘍細胞に対して抗がん活性を有す
ることが研究によって示されてきた。しかし、多くのがん細胞に対するレインの抗がん活
性は12〜120μMの範囲のIC50を伴って相対的に低いことが見出されてきた。
副作用、例えば、心血管の副作用がより少ない新規化合物に対する需要がある。
活性を有するが、副作用、例えば、心血管の副作用がより少ないレイン類似体を提供する
こと、ならびにそれらを作製および使用する方法を提供することである。
抗増殖性作用を、特に、がん細胞に対して示すレイン類似体が、本明細書に記載されて
いる。一部の実施形態では、化合物は、平坦または平面的環系を含有する。このような環
は、例えば、インターカレーションによる、DNA複合体への化合物の非共有結合を促進
することによって作動する。一部の実施形態では、化合物は、上記のような平坦または平
面的環系、ならびにアルキル化部分、求電子基もしくはマイケルアクセプター、または1
つもしくは複数のアルキル化部分、求電子基および/もしくはマイケルアクセプターを含
有する基である1個または複数の置換基を含有する。特定の実施形態では、アルキル化部
分(複数可)は、アントラキノンコアの3位において見出される。しかし、これらの部分
は、R1およびR8を含めた他の場所において、ならびに/または環状コア上の1つもし
くは複数の位置上に見出すことができる。
を含有することができる。例えば、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコ
ール部分は、環状コア上の1つまたは複数の側鎖中に組み込まれ、溶解性を改善すること
ができる。溶解性を改善することができる他の官能基は、生理学的条件下で、帯電する基
または帯電するようになる基、例えば、アミン、スルフェート、スルホネート、スルホネ
ート、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、カルボン酸基などを含む。一部の
実施形態では、溶解性を改善する1つまたは複数の官能基は、R3における部分である。
他の実施形態では、溶解性を改善する官能基は、分子中の他の位置、例えば、R1および
R8における、ならびに/または環状コア上の位置上の部分である。
式中、
XおよびYは、独立に、OまたはSであり、
WおよびZは、独立に、非存在であるか、あるいは、O、S、または置換もしくは非置換
アルキレンであり、
R1およびR8は、独立に、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、置換も
しくは非置換アルキル、置換もしくは非置換オリゴエーテルもしくは置換もしくは非置換
ポリエーテル、置換もしくは非置換第一級アミン、置換もしくは非置換第二級アミン、置
換もしくは非置換第三級アミン、−C(O)Rまたは−C(O)OR(ここで、Rは、水
素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロアルキル
、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル
、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはハロ
ゲンである);置換もしくは非置換第一級アミド、置換もしくは非置換第二級アミド、置
換もしくは非置換第三級アミド、置換もしくは非置換第二級カルバメート、置換もしくは
非置換第三級カルバメート、置換もしくは非置換尿素、スルフィニル基、スルホニル基、
スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、CF3、置換もしくは非置換アルキル、置換もしく
は非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置
換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、
置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、
R3は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキル(alky)もしくは置換もしくは非置
換シクロアルキル、置換もしくは非置換アリール;置換もしくは非置換ヘテロアリール;
M−ArまたはM−hetArであり、Arは、置換もしくは非置換アリールであり、h
etArは、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Mは、O、S、またはNR9;
N(R9)2、CO−NR9(CH2)n(CH2CH2O)mR10、NR9−CO−
(CH2)n(CH2CH2O)mR10、NR9−CO−(CH2)nR10、−(C
R12R13)nCOR10、NR9−SO2−(CH2)nR10、C≡C−(CH2
)nNR9−CO−(CH2)oR10、(CH2)nR10、またはCOR10であり
、n、m、およびoは、独立に、0〜10、好ましくは、0〜6、より好ましくは、1〜
6の整数であり、R9は各々独立に、水素、アルキル、またはアリールであり、R10は
、水素、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換
もしくは非置換アルケニルもしくは置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換
アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、あるいは、脱離基、求電子基、反
応性官能基、またはマイケルアクセプター、または脱離基、求電子基、反応性官能基、も
しくはマイケルアクセプターを含有する部分であり、
R2およびR4〜R7は、独立に、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、
エーテル、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アルデヒド、ケ
トン、エステル、カルボン酸、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、第二級カル
バメート、第三級カルバメート、尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、
ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、CF3、
または置換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキルア
リールもしくはアルキルヘテロアリール基である。
式中、
Xは、独立に、OまたはSであり、
WおよびZは、独立に、非存在であるか、あるいは、O、S、または置換もしくは非置換
アルキレンであり、
Yは、O、S、またはNRであり、
点線は、原子価が許容する場合、任意選択の二重結合を表し、
R1は、独立に、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、置換もしくは非置
換アルキル、置換もしくは非置換アルケン、置換もしくは非置換オリゴエーテルもしくは
置換もしくは非置換ポリエーテル、置換もしくは非置換第一級アミン、置換もしくは非置
換第二級アミン、置換もしくは非置換第三級アミン、−C(O)Rまたは−C(O)OR
(ここで、Rは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非
置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくは置換もしくは非置換ヘ
テロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロア
リール、またはハロゲンである);置換もしくは非置換第一級アミド、置換もしくは非置
換第二級アミド、置換もしくは非置換第三級アミド、置換もしくは非置換第二級カルバメ
ート、置換もしくは非置換第三級カルバメート、置換もしくは非置換尿素、スルフィニル
基、スルホニル基、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、CF3、置換もしくは非置換ア
ルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル
、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは
非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリ
ール基であり、R2は、NR12−CO−(CH2)nR13、NR12−SO2−(C
H2)nR13、COR13、(CH2)nR13、C≡C−(CH2)nNR12−C
O−(CH2)oR13、CO−NR12(CH2)n(CH2CH2O)mR13、N
R12−CO−(CH2)n(CH2CH2O)mR13、および−(CR14R15)
nCOR13から選択され、nおよびmは、0〜10、好ましくは、0〜6の整数、例え
ば、0、1、2、または3であり、Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR、ニトロ
、シアノ、アルキル、またはアリールであり、R12は、水素、アルキル、またはアリー
ルであり、R13は、水素または脱離基、反応性官能基、求電子基、マイケルアクセプタ
ー、もしくは前述のものを含有する部分であり、
R3〜R11は、独立に、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル
、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アルデヒド、ケトン、エ
ステル、カルボン酸、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、第二級カルバメート
、第三級カルバメート、尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ホスフェ
ート、ホスフィネート、ホスホネート、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、CF3、または置
換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキルアリールも
しくはアルキルヘテロアリール基である。
。
は、水素、置換もしくは非置換アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、イソブチル、(CH2)3N3など)、置換もしくは非置換アルケニル(例えば、
プロペニル)、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換アルキルアリー
ル(例えば、ベンジル)である。
りであり、nは、0〜3であり、mは、1であり、R13は、水素または反応性官能基、
脱離基、またはマイケルアクセプター、例えば、ハロゲン(例えば、塩素、臭素、ヨウ素
、およびフッ素)、アジド、シアノ、アルコキシまたはアロキシ(例えば、メトキシ、ベ
ンジルオキシ)、トリフルオロメチル、ビニル基またはビニル含有基、ヒドロキシ、アミ
ノ、または第一級、第二級、もしくは第三級アミンから選択される。
る通りであり、mは、2であり、R13は、上で定義されている通りである。一部の実施
形態では、Uは、ハロゲン(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素)である。
を調製することができる。組成物は、細胞増殖、特に、がん細胞増殖を阻害し、かつ/ま
たは細胞死、特に、がん細胞死をもたらす有効量の化合物(複数可)を含有する。
I.定義
レジメンの一部として適用される場合、処置される障害についての臨床的に許容される標
準によって、例えば、細胞増殖の速度および/または細胞の分化の状況および/または細
胞の生存の割合の変化をもたらす、組成物または製剤中の化合物の量を指す。
化した増殖期」は、増殖の異常な速度によって特徴付けられる増殖期、例えば、正常細胞
に対して増加または減少した増殖の速度を示す細胞である。
る細胞を指す。
す。
生化学的機能の阻害における化合物の有効性の尺度を指す。この定量的測度は、所与の生
物学的プロセス(またはプロセスの構成要素、すなわち、酵素、細胞、細胞受容体もしく
は微生物)を半分だけ阻害するのにどれくらいの特定の薬物または他の物質(阻害剤)が
必要であるかを示す。FDAによると、IC50は、インビトロでの50%阻害に必要と
される薬物の濃度を表す。当技術分野において公知の種々のアッセイを使用して、IC5
0を決定することができる。
同じ三環式コアを有するが、1個もしくは複数個の原子および/または原子群、ならびに
それらの組合せの非存在下または存在下で、結合次数において親化合物と異なる化合物を
指す。誘導体は、例えば、1個もしくは複数個の原子、官能基、または下部構造を含み得
る、三環式コア上に存在する1個または複数の置換基において親化合物と異なり得る。誘
導体はまた、三環式コア内の原子の間の結合次数において親化合物と異なり得る。一般に
、誘導体は、化学的および/または物理的プロセスを介して、少なくとも理論的に、親化
合物から形成されることを想像することができる。
細胞中のDNAと反応して、DNAをアルキル化する1つまたは複数の官能基または部分
を指す。アルキル化基または部分は典型的には、求核性アルキル化基または部分(アルキ
ル基は、カルボアニオンとして移動する)および求電子性アルキル化基または部分(アル
キル基は、カルボカチオンとしてまたは部分的陽性基として移動する)として分類される
。一部の実施形態では、アルキル化基または部分は、求電子性である。
は電子を誘引する1つまたは複数の官能基または部分を指す。
る求電子基または部分の種である。マイケルアクセプターは、α,β−不飽和カルボニル
含有基もしくは部分、例えば、ケトンであり得るか、またはこれを含有し得る。他のアク
セプターは、パイ結合、例えば、他のパイ結合含有電子吸引基、例えば、ニトロ基、ニト
リル基、およびカルボン酸基にコンジュゲートした二重結合または三重結合を含む。
たは反応性基に変換することができる官能基を指す。例えば、ヒドロキシ基は、良好な脱
離基とは考えられない。しかし、ヒドロキシル基は、エステル化またはその他の方法で修
飾され(例えば、トリフレート)、より良好な脱離基を形成することができる。
のための適当な時間経過は、患者の疾病の性質、および患者の状態などの要因によって医
師が選択し得る。
内で、合理的な利益/リスク比に相応の、過剰な毒性も刺激作用もアレルギー反応も他の
問題も他の合併症も伴わない、ヒトおよび動物の組織と接触させて使用するのに適した化
合物、材料、組成物、および/または剤形を指す。
活性でない)形態で被験体に投与される薬理学的物質(薬物)を指す。投与されると、プ
ロドラッグは、体内で(インビボで)代謝されて、所望の薬理活性を有する化合物となる
。例には、これらに限定されないが、エステル(ヒドロキシおよびカルボン酸基から生じ
る)、スルフェートおよびホスフェート(薬物上のヒドロキシ基から生じる)、アミド、
イミン、およびカーボネート(薬物上のアミノ基から生じる)、ならびにイミン、オキシ
ム、アセタール、エノールエステル、オキサゾリジン、およびチアゾリジン(薬物上のア
ルデヒドおよびケトンから生じる)が含まれる。
、これらの後者は、炭化水素骨格の1個または複数個の炭素上の水素と置き換わっている
1個または複数の置換基を有するアルキル部分を指す。このような置換基には、これらに
限定されないが、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボニル(例えば、カルボキシル、アルコ
キシカルボニル、ホルミル、もしくはアシル)、チオカルボニル(例えば、チオエステル
、チオアセテート、もしくはチオホルメート)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェー
ト、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニト
ロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモ
イル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、または芳香族もしく
はヘテロ芳香族部分が含まれる。
合、上に定義されて通りであるが、その骨格構造において1〜10個の炭素、より好まし
くは、1〜6個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。同様に、「低級アルケニル」
および「低級アルキニル」は、同様の鎖長を有する。好ましいアルキル基は、低級アルキ
ルである。
、酸素、窒素、硫黄、およびそれらの組合せが含まれる。ある特定の実施形態では、アル
キル基は、1〜4個の間のヘテロ原子を含有する。
ば、C2〜C30)および可能性のある置換において、上に記載したアルキル基と同様の
、1つまたは複数の二重結合または三重結合を含有する不飽和脂肪族基を指す。
す。環は、アルキルについて上記のように任意選択で置換されている、炭素環式、複素環
式、縮合炭素環式、縮合複素環式、二炭素環式、または二複素環式の環系であり得る。広
く定義すると、「Ar」は、本明細書において使用する場合、0〜4個のヘテロ原子を含
み得る5員、6員および7員の単環芳香族基を含む。例には、これらに限定されないが、
ベンゼン、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、オキサゾール、チアゾール、
トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジンおよびピリミジンが含まれ
る。環構造においてヘテロ原子を有するアリール基はまた、「ヘテロアリール」、「アリ
ール複素環」、または「ヘテロ芳香族」と称されてもよい。芳香環は、1つまたは複数の
環位置において、上記のような置換基、例えば、ハロゲン、アジド、アルキル、アラルキ
ル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、アミノ、
ニトロ、スルフヒドリル、イミノ、アミド、ホスホネート、ホスフィネート、カルボニル
、カルボキシル、シリル、エーテル、アルキルチオ、スルホニル、スルホンアミド、ケト
ン、アルデヒド、エステル、ヘテロシクリル、芳香族またはヘテロ芳香族部分、−−CF
3、および−−CNで置換されてもよい。「Ar」という用語はまた、2つ以上の環式環
を有する多環式環系を含み、ここでは2個以上の炭素は、2つの隣接している環(環は「
縮合環」である)に共通しており、環の少なくとも1つは、芳香族であり、例えば、他の
環式環は、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリールおよび/も
しくは複素環であり得るか、または両方の環は、芳香族である。複素環式環の例には、こ
れらに限定されないが、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベ
ンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベ
ンゾトリアゾリル、ベンゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリ
ル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、4aHカルバゾリル、カルボリニル、クロマ
ニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジ
チアジニル、ジヒドロフロ[2,3 b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、
イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル
、インドリニル、インドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル、イソ
ベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリ
ル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、
モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,
2,3−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾ
リル、1,3,4−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリ
ル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチ
アジニル、フェノキサチニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリ
ジニル、ピペリドニル、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラ
ニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリド
オキサゾール、ピリドイミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミ
ジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリ
ニル、4H−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、
テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,
5−チアジアジニル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,
2,5−チアジアゾリル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、
チエニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル
およびキサンテニルが含まれる。
族またはヘテロ芳香族基)で置換されているアルキル基を指す。
子、好ましくは、5〜6個の環原子を含有し、炭素および1〜4個のヘテロ原子(このヘ
テロ原子は各々、非ペルオキシド酸素、硫黄、およびN(Y)から選択され、ここで、Y
は、非存在であるか、またはH、O、(C1〜4)アルキル、フェニルもしくはベンジル
である)を含有し、1つまたは複数の二重結合または三重結合を任意選択で含有し、1個
または複数の置換基で任意選択で置換されている、単環式または二環式環の環炭素または
窒素を介して結合している環状ラジカルを指す。「複素環」という用語はまた、置換およ
び非置換ヘテロアリール環を包含する。複素環式環の例には、これらに限定されないが、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベン
ゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベン
ゾテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニ
ル、カルバゾリル、4aH−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シ
ンノリニル、デカヒドロキノリニル、2H,6H−1,5,2−ジチアジニル、ジヒドロ
フロ[2,3−b]テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イ
ミダゾリニル、イミダゾリル、1H−インダゾリル、インドレニル、インドリニル、イン
ドリジニル、インドリル、3H−インドリル、イサチノイル、イソベンゾフラニル、イソ
クロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、
イソチアゾリル、イソオキサゾリル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチ
リジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾ
リル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,5−オキサジアゾリル、1,3,4−オ
キサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキシンドリル、ピリミジニル、フ
ェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサ
チニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル
、4−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピ
ラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾール、ピリド
イミダゾール、ピリドチアゾール、ピリジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピロリジニル
、ピロリニル、2H−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、4H−キノリジ
ニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノ
リニル、テトラヒドロキノリニル、テトラゾリル、6H−1,2,5−チアジアジニル、
1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、1,2,5−チアジアゾリ
ル、1,3,4−チアジアゾリル、チアントレニル、チアゾリル、チエニル、チエノチア
ゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニルおよびキサンテニルが
含まれる。
を指す。
れている化合物の全ての許容できる置換基を指す。最も広い意味において、許容できる置
換基は、有機化合物の非環状および環状、分枝鎖状および非分枝鎖状、炭素環式および複
素環式、芳香族および非芳香族の置換基を含む。例示的な置換基は、これらに限定されな
いが、ハロゲン、ヒドロキシル基、または任意の数の炭素原子、好ましくは、1〜14個
の炭素原子を含有する任意の他の有機グルーピングを含み、直鎖状、分枝鎖状、または環
状の構造的フォーマットでの1個または複数個のヘテロ原子、例えば、酸素、硫黄、また
は窒素グルーピングを任意選択で含む。代表的な置換基には、アルキル基、置換アルキル
基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基、フェニル基、
置換フェニル基、アリール基、置換アリール基、ヘテロアリール基、置換ヘテロアリール
基、ハロ基、ヒドロキシル基、アルコキシ基、置換アルコキシ基、フェノキシ基、置換フ
ェノキシ基、アロキシ基、置換アロキシ基、アルキルチオ基、置換アルキルチオ基、フェ
ニルチオ基、置換フェニルチオ基、アリールチオ基、置換アリールチオ基、シアノ基、イ
ソシアノ基、置換イソシアノ基、カルボニル基、置換カルボニル基、カルボキシル基、置
換カルボキシル基、アミノ基、置換アミノ基、アミド基、置換アミド基、スルホニル基、
置換スルホニル基、スルホン酸基、ホスホリル基、置換ホスホリル基、ホスホニル基、置
換ホスホニル基、ポリアリール基、置換ポリアリール基、C3〜C20環式基、置換C3
〜C20環式基、複素環基、置換複素環基、アミノ酸基、ペプチド基、およびポリペプチ
ド基が含まれる。
れている有機化合物の水素置換基および/または任意の許容できる置換基を有し得る。「
置換」または「置換されている」は、このような置換が置換された原子および置換基の許
容される原子価に従うものであり、かつ置換によって、安定な化合物、すなわち、例えば
、転位、環化、脱離などによる転換を自発的に受けない化合物がもたらされるという暗黙
の条件を含むことが理解される。
抗増殖性作用を、特に、がん細胞に対して示すレイン類似体が、本明細書に記載されて
いる。一部の実施形態では、化合物は、平坦または平面的環系を含有する。このような環
は、例えば、インターカレーションによる、DNA複合体への化合物の非共有結合を促進
することによって作動する。一部の実施形態では、化合物は、上記のような平坦または平
面的環系、ならびにアルキル化部分、求電子基もしくはマイケルアクセプター、または1
つもしくは複数のアルキル化部分、求電子基および/もしくはマイケルアクセプターを含
有する基である1個または複数の置換基を含有する。特定の実施形態では、アルキル化部
分(複数可)は、アントラキノンコアの3位において見出される。しかし、これらの部分
は、R1およびR8を含めた他の場所において、ならびに環状コア上の1つまたは複数の
位置において見出すことができる。
置き換えられる脱離基(例えば、ハロゲン、エステルなど)、およびマイケル付加アクセ
プター、例えば、α,β−不飽和カルボニル含有部分を含めた求電子基、およびそれらの
組合せが含まれる。特定のマイケルアクセプターには、これらに限定されないが、アクリ
レート、イタコネート、イタコンアミド、ビニルスルホンおよび/またはアクリルアミド
が含まれる。
を含有することができる。例えば、オリゴエチレングリコールまたはポリエチレングリコ
ール部分はレインコア上の1つまたは複数の側鎖中に組み込まれ、溶解性を改善すること
ができる。溶解性を改善することができる他の官能基は、生理学的条件下で、帯電する基
または帯電するようになる基、例えば、アミン、スルフェート、スルホネート、スルホネ
ート、ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、カルボン酸基などを含む。一部の
実施形態において、溶解性を改善する1つまたは複数の官能基は、R3における部分であ
る。他の実施形態では、溶解性を改善する官能基は、分子中の他の位置、例えば、R1お
よびR8における、ならびに/または環状コア上の位置上の部分である。
式中、
XおよびYは、独立に、OまたはSであり、
WおよびZは、独立に、非存在であるか、あるいは、O、S、または置換もしくは非置換
アルキレンであり、
R1およびR8は、独立に、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、置換も
しくは非置換アルキル、置換もしくは非置換オリゴエーテルもしくは置換もしくは非置換
ポリエーテル、置換もしくは非置換第一級アミン、置換もしくは非置換第二級アミン、置
換もしくは非置換第三級アミン、−C(O)Rまたは−C(O)OR(ここで、Rは、水
素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロアルキル
、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル
、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはハロ
ゲンである);置換もしくは非置換第一級アミド、置換もしくは非置換第二級アミド、置
換もしくは非置換第三級アミド、置換もしくは非置換第二級カルバメート、置換もしくは
非置換第三級カルバメート、置換もしくは非置換尿素、スルフィニル基、スルホニル基、
スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、CF3、置換もしくは非置換アルキル、置換もしく
は非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非置
換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル、
置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、
R3は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換シクロアル
キル、置換もしくは非置換アリール;置換もしくは非置換ヘテロアリール;M−Arまた
はM−hetArであり、Arは、置換もしくは非置換アリールであり、hetArは、
置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Mは、O、S、またはNR9;N(R9)2
、CO−NR9(CH2)n(CH2CH2O)mR10、NR9−CO−(CH2)n
(CH2CH2O)mR10、NR9−CO−(CH2)nR10、−(CR12R13
)nCOR10、NR9−SO2−(CH2)nR10、C≡C−(CH2)nNR9−
CO−(CH2)oR10、(CH2)nR10、またはCOR10であり、n、m、お
よびoは、独立に、0〜10、好ましくは、0〜6、より好ましくは、1〜6の整数であ
り、R9は各々独立に、水素、アルキル、またはアリールであり、R10は、水素、置換
もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置
換アルケニルもしくは置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールもし
くは置換もしくは非置換ヘテロアリール、あるいは、脱離基、求電子基、反応性官能基、
もしくはマイケルアクセプター、または脱離基、求電子基、反応性官能基、もしくはマイ
ケルアクセプターを含有する部分であり、
R2およびR4〜R7は、独立に、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、
エーテル、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アルデヒド、ケ
トン、エステル、カルボン酸、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、第二級カル
バメート、第三級カルバメート、尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、
ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、CF3、
または置換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキルア
リールもしくはアルキルヘテロアリール基である。
、置換もしくは非置換低級アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル(例えば、n−
プロピルもしくはイソブチル)、またはブチル(例えば、n−ブチル、イソブチル、se
c−ブチル、もしくはt−ブチル)、置換もしくは非置換低級アルケニル(例えば、プロ
ペニル)、置換もしくは非置換アリール、アルキルアリール、アリールアルキル(例えば
、ベンジル)である。
いる通りであり、R2およびR4〜R7は、水素である。
であり、R2およびR4〜R7は、水素である、
もしくは非置換アルキル、アルケニル、アリール、アルキルアリールまたはアリールアル
キル(aryalkyl)であり、R2およびR4〜R7は、水素である。
いる通りであり、R3は、NH−CO−(CH2)nR10であり、nは、0〜10の整
数、好ましくは、0、1、2、または3であり、R10は、水素または脱離基、反応性官
能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含有する部分であり、m
は、0〜3の整数である。
いる通りであり、R3は、NH−SO2−(CH2)nR10であり、nは、0〜10の
整数、好ましくは、0、1、2、または3であり、R10は、水素または脱離基、反応性
官能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含有する部分であり、
mは、0〜3の整数である。
いる通りであり、R3は、C≡C−(CH2)nNH−CO−(CH2)oR10であり
、nは、0〜10の整数、好ましくは、0、1、2、または3であり、R10は、水素ま
たは脱離基、反応性官能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含
有する部分であり、mは、0〜3の整数である。
いる通りであり、R3は、(CH2)nR10であり、nは、0〜10の整数、好ましく
は、0、1、2、または3であり、R10は、水素または脱離基、反応性官能基、求電子
基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含有する部分であり、mは、0〜3の
整数である。
いる通りであり、R3は、COR10であり、R10は、水素または脱離基、反応性官能
基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前述のものを含有する部分であり、mは
、0〜3の整数である。
されている通りであり、R10は、水素、または脱離基、求電子基、反応性官能基もしく
はマイケルアクセプター、例えば、ハロゲン、アジド、シアノ、アルコキシまたはアロキ
シ、トリフルオロメチル、ビニル基もしくはビニル含有基、ヒドロキシ、アミノ、第一級
もしくは第二級アミン、または保護されたアミン、例えば、Boc保護されたアミンであ
る。
されている通りであり、R10は、(CH2)pNHCO(CH2)qハロゲンまたは(
CH2)pNHCO(CH2)qNH2であり、pおよびqは、独立に、約1〜6、好ま
しくは、約1〜3の整数である。
およびR8は、水素、置換もしくは非置換アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、イソブチル、(CH2)3N3など)、置換もしくは非置換アルケニル
(例えば、プロペニル)、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換アル
キルアリール(例えば、ベンジル)である。
りであり、nは、0〜3であり、mは、1であり、Uは、水素または反応性官能基、脱離
基、求電子基、またはマイケルアクセプター、例えば、ハロゲン(例えば、塩素、臭素、
ヨウ素、およびフッ素)、アジド、シアノ、アルコキシまたはアロキシ(例えば、メトキ
シ、ベンジルオキシ)、トリフルオロメチル、ビニル基もしくはビニル含有基、ヒドロキ
シ、アミノ、または第一級、第二級、もしくは第三級アミンから選択される。
けるR10は、(R10)aにおいて表されることができ、aは、0〜3の変数、好まし
くは、1または2である。一部の実施形態では、X、Y、W、Z、R1〜R10、および
nは、上に定義されている通りであり、R10は上で定義されている通りであり、aは、
2である。一部の実施形態では、R10は、ハロゲン(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、お
よびフッ素)である。
あり、R2およびR4〜R7は、水素であり、R3は、NHCO(CH2)nRであり、
nは、1〜10、好ましくは、1〜6、より好ましくは、1〜3の整数、例えば、1であ
り、Rは、第一級アミン(例えば、NH2)、第二級アミン(例えば、NHR’)、また
は第三級アミン(例えば、NR’R”)、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキ
ル、例えば、ピペリジン、ピペラジン、もしくはモルホリンである。
ない。一部の実施形態では、化合物は、WおよびZが、Oであり、R1およびR8が、メ
チルであり、R3が、アミノ(NH2)である化合物ではない。一部の実施形態では、化
合物は、WおよびZが、Oであり、R1およびR8が、水素またはメチルであり、R3が
、NHCOCH2ハロゲンである化合物ではない。一部の実施形態では、化合物は、Wお
よびZが、Oであり、R1およびR8が、水素であり、R3が、CONH(CH2)4N
H2またはCONH(CH2)4NHCOCH2ハロゲンであり、ハロゲンが、Brまた
はClである化合物ではない。一部の実施形態では、化合物は、WおよびZが、Oであり
、R1およびR8が、水素であり、R3が、CONH(CH2)3(OCH2CH2)3
CH2NH2またはCONH(CH2)3(OCH2CH2)3CH2COCH2ハロゲ
ンであり、ハロゲンが、Br、Cl、またはIである化合物ではない。
式中、
Xは、独立に、OまたはSであり、
WおよびZは、独立に、非存在であるか、あるいは、O、S、または置換もしくは非置換
アルキレンであり、
Yは、O、S、またはNRであり、
点線は、原子価が許容する場合、任意選択の二重結合を表し、
R1は、独立に、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、置換もしくは非置
換アルキル、置換もしくは非置換アルケン、置換もしくは非置換オリゴエーテルもしくは
置換もしくは非置換ポリエーテル、置換もしくは非置換第一級アミン、置換もしくは非置
換第二級アミン、置換もしくは非置換第三級アミン、−C(O)Rまたは−C(O)OR
(ここで、Rは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非
置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくは置換もしくは非置換ヘ
テロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロア
リール、またはハロゲンである);置換もしくは非置換第一級アミド、置換もしくは非置
換第二級アミド、置換もしくは非置換第三級アミド、置換もしくは非置換第二級カルバメ
ート、置換もしくは非置換第三級カルバメート、置換もしくは非置換尿素、スルフィニル
基、スルホニル基、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、CF3、置換もしくは非置換ア
ルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル
、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは
非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリ
ール基であり、
R2は、NR12−CO−(CH2)nR13、NR12−SO2−(CH2)nR13
、COR13、(CH2)nR13、C≡C−(CH2)nNR12−CO−(CH2)
oR13、CO−NR12(CH2)n(CH2CH2O)mR13、NR12−CO−
(CH2)n(CH2CH2O)mR13、および−(CR14R15)nCOR13か
ら選択され、nおよびmは、0〜10、好ましくは、0〜6の整数、例えば、0、1、2
、または3であり、Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR、ニトロ、シアノ、アル
キル、またはアリールであり、R12は、水素、アルキル、またはアリールであり、R1
3は、水素または脱離基、反応性官能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは前
述のものを含有する部分であり、
R3〜R11は、独立に、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル
、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アルデヒド、ケトン、エ
ステル、カルボン酸、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、第二級カルバメート
、第三級カルバメート、尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ホスフェ
ート、ホスフィネート、ホスホネート、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、CF3、または置
換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキルアリールも
しくはアルキルヘテロアリール基である。
。
は、水素、置換もしくは非置換アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、イソブチル、(CH2)3N3など)、置換もしくは非置換アルケニル(例えば、
プロペニル)、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換アルキルアリー
ル(例えば、ベンジル)である。
りであり、nは、0〜3であり、mは、1であり、R13は、水素または反応性官能基、
脱離基、またはマイケルアクセプター、例えば、ハロゲン(例えば、塩素、臭素、ヨウ素
、およびフッ素)、アジド、シアノ、アルコキシまたはアロキシ(例えば、メトキシ、ベ
ンジルオキシ)、トリフルオロメチル、ビニル基またはビニル含有基、ヒドロキシ、アミ
ノ、または第一級、第二級、もしくは第三級アミンから選択される。
る通りであり、mは、2であり、R13は、上で定義されている通りである。一部の実施
形態では、Uは、ハロゲン(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素)である。
本明細書に記載されている化合物は、経腸、非経口、局所、または肺への投与のために
製剤化することができる。化合物は、1種または複数種の薬学的に許容される担体ならび
に/または安全および有効であると考えられる添加剤と合わせることができ、望ましくな
い生物学的副作用も望まれない相互作用ももたらすことなく個体に投与し得る。担体は、
活性成分(複数可)以外に医薬製剤中に存在する全ての構成要素である。
本明細書に記載されている化合物は、非経口投与のために製剤化することができる。「
非経口投与」は、本明細書において使用する場合、消化管または非侵襲的な局所もしくは
局限性経路によるもの以外の任意の方法による投与を意味する。例えば、非経口投与は、
静脈内、皮内、動脈内、腹腔内、病巣内、頭蓋内、関節内、前立腺内、胸膜内、気管内、
硝子体内、腫瘍内、筋肉内、皮下、結膜下、小胞内、心膜内、臍帯内への、注射による、
および注入による、患者への投与を含み得る。
とができる。典型的には、このような組成物は、注射用製剤、例えば、溶液剤または懸濁
剤;注射の前に再構成媒体の添加によって溶液剤または懸濁剤を調製するのに使用するの
に適している固体形態;乳剤、例えば、油中水型(w/o)乳剤、水中油型(o/w)乳
剤、およびそのマイクロ乳剤、リポソーム、またはエマルソーム(emulsomes)
として調製することができる。
ール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレングリコール)、油、例えば、植物
油(例えば、ピーナッツ油、トウモロコシ油、ゴマ油など)、ならびにそれらの組合せを
含有する溶媒または分散媒であり得る。適切な流動性は、例えば、コーティング、例えば
、レシチンの使用によって、分散液の場合は必要とされる粒径を維持することによって、
そして/または界面活性剤の使用によって維持することができる。多くの場合、等張剤、
例えば、糖または塩化ナトリウムを含むことが好ましい。
液および分散液は、これらに限定されないが、界面活性剤、分散剤、乳化剤、pH調整剤
、粘度調整剤、およびそれらの組合せを含めた1種または複数種の薬学的に許容される添
加剤と適切に混合された、水または別の溶媒または分散媒体中で調製することができる。
あり得る。適切なアニオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、カルボキシレー
ト、スルホネートおよび硫酸イオンを含有するものが含まれる。アニオン性界面活性剤の
例には、長鎖アルキルスルホン酸塩およびアルキルアリールスルホン酸塩のナトリウム、
カリウム、アンモニウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム;スルホコハ
ク酸ジアルキルナトリウム、例えば、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム;スルホコ
ハク酸ジアルキルナトリウム、例えば、ビス−(2−エチルチオキシル)−スルホコハク
酸ナトリウム;およびアルキルスルホネート、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムが含まれ
る。カチオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、第四級アンモニウム化合物、
例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、ステアリル
ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンおよびココナツアミンが含
まれる。非イオン性界面活性剤の例には、モノステアリン酸エチレングリコール、ミリス
チン酸プロピレングリコール、モノステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、
ポリグリセリル−4−オレエート、ソルビタンアクリレート(acylate)、スクロ
ースアクリレート(acylate)、PEG−150ラウレート、PEG−400モノ
ラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレン
オクチルフェニルエーテル、PEG−1000セチルエーテル、ポリオキシエチレントリ
デシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、ポロキサマー(登録商標)
401、ステアロイルモノイソプロパノールアミド、およびポリオキシエチレン硬化獣脂
アミドが含まれる。両性界面活性剤の例には、N−ドデシル−ベータ−アラニンナトリウ
ム、N−ラウリル−ベータ−イミノジプロピオン酸ナトリウム、ミリストアンホアセテー
ト、ラウリルベタインおよびラウリルスルホベタインが含まれる。
これらに限定されないが、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、およ
びチメロサールが含まれる。製剤はまた、活性剤(複数可)の分解を防止する抗酸化剤を
含有し得る。
切な緩衝液には、これらに限定されないが、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、およびクエン酸
緩衝液が含まれる。
溶性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリビニルピロリドン、デキストラン、カ
ルボキシメチルセルロース、およびポリエチレングリコールが含まれる。
添加剤の1つまたは複数と共に、必要とされる量の活性化合物を組み込み、それに続いて
濾過滅菌することによって調製することができる。一般に、分散液は、基礎的な分散媒、
および上に列挙されたものからの必要とされる他の成分を含有する無菌ビヒクル中に様々
な滅菌した活性成分を組み込むことによって調製される。無菌の注射可能な溶液剤の調製
のための無菌粉末の場合、好ましい調製方法は、真空乾燥および凍結乾燥技術であり、こ
れによって活性成分、および前もって無菌濾過したその溶液からの任意のさらなる所望の
成分の粉末が生じる。粉末は、粒子が天然で多孔質である様式で調製することができ、こ
れによって粒子の溶解を増加させることができる。多孔質粒子を作製する方法は、当技術
分野で周知である。
本明細書に記載されている非経口製剤は、即時放出、遅延放出、延長放出、パルス放出
、およびそれらの組合せを含めた制御放出のために製剤化することができる。
非経口投与のために、1種または複数種の化合物、および任意選択の1種または複数種
のさらなる活性剤は、化合物および/または1種または複数種のさらなる活性剤の制御放
出を提供する、微粒子、ナノ粒子、またはそれらの組合せ中に組み込むことができる。製
剤が2種以上の薬物を含有する実施形態では、薬物は同じタイプの制御放出(例えば、遅
延、延長、即時、もしくはパルス)のために製剤化することができるか、または薬物は異
なるタイプの放出(例えば、即時および遅延、即時および延長、遅延および延長、遅延お
よびパルスなど)のために独立に製剤化することができる。
中に組み込むことができ、これは薬物(複数可)の制御放出を提供する。薬物(複数可)
の放出は、微粒子からの薬物(複数可)の拡散、ならびに/または加水分解および/もし
くは酵素分解によるポリマー粒子の分解によって制御される。適切なポリマーには、エチ
ルセルロースおよび他の天然または合成のセルロース誘導体が含まれる。
ドロキシプロピルメチルセルロースまたはポリエチレンオキシドはまた、薬物含有微粒子
のための材料として適切であり得る。他のポリマーには、これらに限定されないが、ポリ
無水物、ポリ(エステル無水物)、ポリヒドロキシ酸、例えば、ポリラクチド(PLA)
、ポリグリコリド(PGA)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)(PLGA)、ポリ
−3−ヒドロキシブチレート(PHB)およびそれらのコポリマー、ポリ−4−ヒドロキ
シブチレート(P4HB)およびそれらのコポリマー、ポリカプロラクトンおよびそれら
のコポリマー、ならびにそれらの組合せが含まれる。
性であるが、酵素分解、胆汁酸の界面活性剤作用、および/または機械的侵食を含めた手
段によってGI管内で分解することができる材料から調製した微粒子中に組み込むことが
できる。本明細書において使用する場合、「水中でゆっくりとした可溶性」という用語は
、30分以内に水に溶解しない材料を指す。好ましい例には、脂肪、脂肪物質、ワックス
、ワックス様物質およびそれらの混合物が含まれる。適切な脂肪および脂肪物質は、脂肪
アルコール(例えば、ラウリルアルコール、ミリスチル ステアリルアルコール、セチル
アルコールまたはセトステアリルアルコール)、これらに限定されないが、脂肪酸エステ
ル、脂肪酸グリセリド(モノ−、ジ−およびトリ−グリセリド)を含めた脂肪酸および誘
導体、ならびに硬化脂肪を含む。特定の例には、これらに限定されないが、硬化植物油、
硬化綿実油、硬化ヒマシ油、商品名Sterotex(登録商標)で入手可能な硬化油、
ステアリン酸、カカオバター、およびステアリルアルコールが含まれる。適切なワックス
およびワックス様材料には、天然または合成ワックス、炭化水素、および通常のワックス
が含まれる。ワックスの具体例には、蜜ろう、glycowax、キャスターワックス(
castor wax)、カルナウバワックス、パラフィンおよびカンデリラワックスが
含まれる。本明細書において使用する場合、ワックス様材料は、室温で通常固体であり、
約30〜300℃の融点を有する任意の材料と定義される。
目的を達成するために、速度制御(ウィッキング)剤を、上に列挙した脂肪またはワック
スと共に製剤化し得る。速度制御材料の例には、ある特定のデンプン誘導体(例えば、ワ
ックス状マルトデキストリンおよびドラム乾燥したトウモロコシデンプン)、セルロース
誘導体(例えば、ヒドロキシプロピルメチル−セルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、メチルセルロース、およびカルボキシメチル−セルロース)、アルギン酸、ラクトー
スならびにタルクが含まれる。さらに、薬学的に許容される界面活性剤(例えば、レシチ
ン)を加えて、このような微粒子の分解を促進し得る。
として使用することができる。さらに、水溶性である、タンパク質、多糖類およびそれら
の組合せは、薬物と共に微粒子へと製剤化し、それに続いて架橋させて、不溶性ネットワ
ークを形成させることができる。例えば、シクロデキストリンを、個々の薬物分子と複合
体化させ、それに続いて架橋することができる。
知の医薬製剤技術によって達成することができる。脂肪、ワックスまたはワックス様材料
における製剤化の場合は、担体材料を典型的には、その融解温度より高く加熱し、薬物を
加え、担体材料に懸濁した薬物粒子、担体材料に溶解した薬物、またはそれらの混合物を
含む混合物を形成させる。微粒子は、これらに限定されないが、凝結、押出し、噴霧冷却
または水性分散のプロセスを含めたいくつかの方法によってそれに続いて製剤化すること
ができる。好ましいプロセスにおいて、ワックスをその融解温度より高く加熱し、薬物を
加え、混合物が冷えるときに絶えず撹拌しながら融解したワックス−薬物混合物を凝結さ
せる。代わりに、融解したワックス−薬物混合物を、押し出し、球状化し、ペレットまた
はビーズを形成することができる。これらのプロセスは、当技術分野において公知である
。
が望ましくてもよい。この場合、薬物および担体材料を相互溶媒に共に溶解させ(co−
dissolve)、それに続いて、これらに限定されないが、水または他の適当な媒体
中で乳剤を形成させること、噴霧乾燥またはバルク溶液から溶媒を蒸発させること、およ
びこのように得られた材料を微粉砕することを含めたいくつかの技術によって微粒子を生
成することができる。
る材料に均質に分散している。組成物中の薬物粒子のサイズを最小化するために、製剤化
前に薬物粉末自体を微粉砕して、細かい粒子を生じさせ得る。製薬技術において公知のジ
ェットミルのプロセスを、この目的で使用することができる。一部の実施形態では、特定
の形態の薬物は、ワックスまたはワックス様物質をその融点より高く加熱して、混合物を
撹拌しながら薬物粒子を加えることによって、ワックスまたはワックス様物質に均質に分
散する。この場合、薬学的に許容される界面活性剤を混合物に加えて、薬物粒子の分散を
促進し得る。
る。リパーゼによって加水分解される脂肪酸の固体エステルを、微粒子または薬物粒子上
に噴霧コーティングすることができる。ゼインは、天然で水不溶性タンパク質の一例であ
る。これは、噴霧コーティングまたは湿式造粒技術によって薬物含有微粒子または薬物粒
子上にコーティングすることができる。天然で水不溶性の材料に加えて、消化酵素のいく
つかの基質を架橋手順で処理して、不溶性ネットワークの形成をもたらすことができる。
化学的および物理的手段の両方によって開始するタンパク質を架橋する多くの方法が報告
されてきた。架橋を得る最も一般的な方法の1つは、化学的架橋剤の使用である。化学的
架橋剤の例には、アルデヒド(グルタルアルデヒド(gluteraldehyde)お
よびホルムアルデヒド)、エポキシ化合物、カルボジイミド、ならびにゲニピンが含まれ
る。これらの架橋剤に加えて、酸化糖および天然糖が、ゼラチンを架橋するために使用さ
れてきた。酵素的手段を使用して、架橋をまた達成することができる。例えば、トランス
グルタミナーゼは、海産物を架橋するためのGRAS物質として承認されてきた。最後に
、架橋は、物理的手段、例えば、熱処理、UV照射およびγ線照射によって開始させるこ
とができる。
ために、水溶性タンパク質を微粒子上に噴霧コーティングし、それに続いて上記の方法の
1つによって架橋させることができる。代わりに、薬物含有微粒子は、コアセルベーショ
ン−相分離(例えば、塩の添加による)によってタンパク質中にマイクロカプセル化する
ことができ、それに続いて架橋させる。この目的に対していくつかの適切なタンパク質に
は、ゼラチン、アルブミン、カゼイン、およびグルテンが含まれる。
について、主ポリマー鎖を架橋するカルシウム塩または多価カチオンとの反応によってこ
れを達成することができる。ペクチン、アルギネート、デキストラン、アミロースおよび
グアーガムは、多価カチオンの存在下で架橋に供される。反対の荷電をもつ多糖類の間の
複合体をまた形成することができる。ペクチンおよびキトサンは、例えば、静電相互作用
を介して複合体化することができる。
連続的送達を提供することが望ましくてもよい。静脈内または動脈内経路について、点滴
系を使用して、例えば、静脈内投与によってこれを達成することができる。局所適用につ
いて、反復した適用を行うことができるか、またはパッチを使用して、長期間に亘って化
合物の連続的投与を提供することができる。
本明細書に記載されている化合物は、注射可能/インプラント可能な固体または半固体
インプラント、例えば、ポリマーインプラント中に組み込むことができる。一実施形態で
は、化合物は、室温で液体またはペーストであるが、水性媒体、例えば、生理学的流体と
の接触によって、粘度の増加を示して半固体または固体材料を形成するポリマー中に組み
込まれる。例示的なポリマーには、これらに限定されないが、ヒドロキシアルカン酸と共
重合した少なくとも1種の不飽和ヒドロキシ脂肪酸の共重合に由来するヒドロキシアルカ
ン酸ポリエステルが含まれる。ポリマーを融解し、活性物質と混合し、装置中に注型成形
または射出成形することができる。このような融解作製は、送達される物質およびポリマ
ーが分解しまたは反応性となる温度未満の融点を有するポリマーを必要とする。装置はま
た、溶液流延(solvent casting)によって調製することができ、ここで
はポリマーを溶媒に溶解させ、薬物をポリマー溶液に溶解または分散させ、次いで、溶媒
を蒸発させる。溶媒プロセスは、ポリマーが有機溶媒中で可溶性であることを必要とする
。別の方法は、ポリマーおよび薬物の混合粉末、または活性剤を添加したポリマー粒子の
圧縮成形である。
形、圧縮、または押し出すことができる。例えば、化合物は、生分解性ポリマー、例えば
、ポリ無水物、ポリヒドロアルカン酸(PHA)、PLA、PGA、PLGA、ポリカプ
ロラクトン、ポリエステル、ポリアミド、ポリオルトエステル、ポリホスファゼン、タン
パク質および多糖類、例えば、コラーゲン、ヒアルロン酸、アルブミンおよびゼラチン、
ならびにそれらの組合せ中に組み込み、固体装置、例えば、ディスクに圧縮し、または装
置、例えば、ロッドに押し出すことができる。
リマーの選択、ポリマーの分子量、および/またはポリマーの改質によって変化させるこ
とができ、例えば、細孔の形成および/または加水分解性連結の組込みである。インプラ
ントからの化合物の放出プロファイルを変化させる生分解性ポリマーの特性を修正する方
法は、当技術分野で周知である。
適切な経口剤形には、錠剤、カプセル剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、およびロゼン
ジ剤が含まれる。錠剤は、当技術分野で周知の圧縮または成形技術を使用して作製するこ
とができる。ゼラチンまたは非ゼラチンカプセル剤は、当技術分野で周知の技術を使用し
て、液体、固体、および半固体の充填材料をカプセル化することができる硬質または軟質
カプセルシェルとして調製することができる。
されるように、「担体」には、これらに限定されないが、賦形剤、保存剤、結合剤、滑沢
剤、崩壊薬、膨潤剤、充填剤、安定剤、およびそれらの組合せが含まれる。
ィング組成物の全ての構成要素を含む。遅延放出投与製剤は、標準的な参照文献において
記載されているように調製し得る。これらの参照文献は、錠剤およびカプセル剤、ならび
に錠剤、カプセル剤、および顆粒剤の遅延放出剤形を調製するための、担体、材料、設備
およびプロセスについての情報を提供する。
えば、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースアセテートスクシネート;ポリビニルアセテートフタレート、アク
リル酸ポリマーおよびコポリマー、および商品名EUDRAGIT(登録商標)(Rot
h Pharma、Westerstadt、Germany)で市販されているメタク
リル樹脂、ゼイン、セラック、および多糖類が含まれる。
剤、安定化剤、ポア形成剤および界面活性剤を含有し得る。
、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤、および界面活性剤が含まれる。「充填剤」ともまた
称される賦形剤は典型的には、固体剤形の嵩を増加させるのに必要であり、そのため、実
際的なサイズは、錠剤の圧縮、またはビーズおよび顆粒剤の形成によって提供される。適
切な賦形剤には、これらに限定されないが、第二リン酸カルシウム二水和物、硫酸カルシ
ウム、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、微結晶性セ
ルロース、カオリン、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、加水分解されたデンプン、アルフ
ァ化デンプン、二酸化シリコーン、酸化チタン、ケイ酸アルミニウムマグネシウムおよび
粉糖が含まれる。
または顆粒剤が剤形の形成後に未変化であり続けることを確実とする。適切な結合剤材料
には、これらに限定されないが、デンプン、アルファ化デンプン、ゼラチン、糖(スクロ
ース、グルコース、デキストロース、ラクトースおよびソルビトールを含めた)、ポリエ
チレングリコール、ワックス、天然および合成のガム、例えば、アカシア、トラガカント
、アルギン酸ナトリウム;ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセ
ルロース、エチルセルロースを含めたセルロース;ならびにveegum、および合成ポ
リマー、例えば、アクリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸コポリマー、
メタクリル酸メチルコポリマー、メタクリル酸アミノアルキルコポリマー、ポリアクリル
酸/ポリメタクリル酸およびポリビニルピロリドンが含まれる。
ないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、ベヘン酸
グリセロール、ポリエチレングリコール、タルク、および鉱油が含まれる。
されないが、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルデンプンナ
トリウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、
アルファ化デンプン、粘土、セルロース、アルギニン(alginine)、ガムまたは
架橋ポリマー、例えば、架橋PVP(GAF Chemical CorpからのPol
yplasdone(登録商標)XL)が含まれる。
る。適切な安定剤には、これらに限定されないが、抗酸化剤、ブチルヒドロキシトルエン
(BHT);アスコルビン酸、その塩およびエステル;ビタミンE、トコフェロールおよ
びその塩;亜硫酸塩、例えば、メタ重亜硫酸ナトリウム;システインおよびその誘導体;
クエン酸;没食子酸プロピル、およびブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)が含まれ
る。
経口剤形、例えば、カプセル剤、錠剤、溶液剤、および懸濁剤は、制御放出のために製
剤化することができる。例えば、1種または複数種の化合物および任意選択の1種または
複数種のさらなる活性剤は、ナノ粒子、微粒子、およびそれらの組合せに製剤化され、軟
質または硬質のゼラチンまたは非ゼラチンのカプセル中にカプセル化され、あるいは分散
媒体に分散されて、経口懸濁剤またはシロップ剤を形成することができる。粒子を、薬物
および制御放出ポリマーまたはマトリックスで形成することができる。代わりに、薬物粒
子は、最終剤形への組込みの前に、1つまたは複数の制御放出コーティングでコーティン
グすることができる。
らなる活性剤は、水性媒体、例えば、生理学的流体との接触によってゲル化または乳化す
るマトリックス材料中に分散する。ゲル剤の場合、マトリックスは膨潤し、活性剤を捕捉
し、マトリックス材料の拡散および/または分解によって活性剤は、時間の経過と共にゆ
っくりと放出される。このようなマトリックスは、錠剤として、または硬質および軟質カ
プセル剤のための充填材料として製剤化することができる。
種のさらなる活性剤は、固体経口剤形、例えば、錠剤またはカプセル剤に製剤化され、固
体剤形は、1つまたは複数の制御放出コーティング、例えば、遅延放出コーティングまた
は延長放出コーティングでコーティングされる。コーティング(複数可)はまた、化合物
および/またはさらなる活性剤を含有し得る。
延長放出製剤は一般に、当技術分野において公知の拡散または浸透圧系として調製され
る。拡散系は典型的には、2つのタイプの装置であるレザーバおよびマトリックスからな
り、これは周知であり、当技術分野で記載されている。マトリックス装置は一般に、薬物
をゆっくりと溶解するポリマー担体と共に錠剤形態に圧縮することによって調製される。
マトリックス装置の調製において使用される3種の主要なタイプの材料は、不溶性プラス
チック、親水性ポリマー、および脂肪族化合物である。プラスチックマトリックスには、
これらに限定されないが、アクリル酸メチル−メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、お
よびポリエチレンが含まれる。親水性ポリマーには、これらに限定されないが、セルロー
ス系ポリマー、例えば、メチルセルロースおよびエチルセルロース、ヒドロキシアルキル
セルロース、例えば、ヒドロキシプロピル−セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、およびCarbopol(登録商標
)934、ポリエチレンオキシドおよびそれらの混合物が含まれる。脂肪族化合物には、
これらに限定されないが、様々なワックス、例えば、カルナウバワックスおよびトリステ
アリン酸グリセリル、ならびに硬化ヒマシ油もしくは硬化植物油またはそれらの混合物を
含めたワックスタイプの物質が含まれる。
クリル酸およびメタクリル酸コポリマー、メタクリル酸メチル、メタクリル酸メチルコポ
リマー、エトキシメタクリル酸エチル、メタクリル酸シアノエチル、メタクリル酸アミノ
アルキルコポリマー、ポリ(アクリル酸)、ポリ(メタクリル酸)、メタクリル酸アルキ
ルアミンコポリマー、ポリ(メタクリル酸メチル)、ポリ(メタクリル酸)(無水物)、
ポリメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリ(メタクリル酸無水物)、ならびにメタ
クリル酸グリシジルコポリマーを含めた薬学的に許容されるアクリルポリマーである。
オメタクリレートコポリマーからなる。アンモニオメタクリレートコポリマーは当技術分
野で周知であり、低含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸
エステルの完全に重合されたコポリマーとしてNF XVIIに記載されている。
hm Pharmaから商品名Eudragit(登録商標)で市販されているものであ
る。さらなる好ましい実施形態では、アクリルポリマーは、Rohm Pharmaから
それぞれ、商品名Eudragit(登録商標)RL30DおよびEudragit (
登録商標)RS30Dで市販されている2種のアクリル樹脂ラッカーの混合物を含む。E
udragit(登録商標)RL30DおよびEudragit(登録商標)RS30D
は、低含量の第四級アンモニウム基を有するアクリル酸およびメタクリル酸エステルのコ
ポリマーであり、アンモニウム基と残りの中性(メタ)アクリル酸エステルのモル比は、
Eudragit(登録商標)RL30Dにおいて1:20、およびEudragit(
登録商標)RS30Dにおいて1:40である。平均分子量は、約150,000である
。Edragit(登録商標)S−100およびEudragit(登録商標)L−10
0がまた好ましい。コード表示のRL(高透過性)およびRS(低透過性)は、これらの
剤の透過性特性を指す。Eudragit(登録商標)RL/RS混合物は、水および消
化液中で不溶性である。しかし、これらを含むように形成された多粒子系は、水溶液およ
び消化液中で膨潤可能および透過性である。
プロファイルを有する持続放出製剤を最終的に得るために任意の所望の比で一つに混合し
てもよい。望ましい持続放出多粒子系は、例えば、100%Eudragit(登録商標
)RL、50%Eudragit(登録商標)RLおよび50%Eudragit(登録
商標)RS、および10%Eudragit(登録商標)RLおよび90%Eudrag
it(登録商標)RSから得てもよい。他のアクリルポリマー、例えば、Eudragi
t(登録商標)Lなどをまた使用し得ることを当業者は認識する。
に適用することによって調製することができる。後者の場合は、所望の薬物放出プロファ
イルは、低透過性および高透過性コーティング材料を適切な比率で合わせることによって
達成することができる。
み合わせることができる。複数の単位の例には、これらに限定されないが、多層錠剤、お
よび錠剤、ビーズ、または顆粒剤を含有するカプセルが含まれる。
上に即時放出層を適用することによって、または複数の単位系、例えば、延長放出および
即時放出ビーズを含有するカプセルにおいて、延長放出系に加えることができる。
えば、直接圧縮法、湿式造粒、または乾式造粒によって調製される。これらの製剤化は通
常、ポリマー、賦形剤、結合剤、および滑沢剤、ならびに活性医薬成分を組み込む。通常
の賦形剤は、不活性な粉末状物質、例えば、デンプン、粉末セルロース、特に、結晶性お
よび微結晶性セルロース、糖、例えば、フルクトース、マンニトールおよびスクロース、
小麦粉および同様の食用粉末を含む。典型的な賦形剤には、例えば、様々なタイプのデン
プン、ラクトース、マンニトール、カオリン、リン酸カルシウムまたは硫酸カルシウム、
無機塩、例えば、塩化ナトリウム、および粉糖が含まれる。粉末セルロース誘導体もまた
、有用である。典型的な錠剤結合剤は、物質、例えば、デンプン、ゼラチンおよび糖、例
えば、ラクトース、フルクトース、およびグルコースを含む。アカシア、アルギネート、
メチルセルロース、およびポリビニルピロリドンを含めた天然および合成のガムをまた、
使用し得る。ポリエチレングリコール、親水性ポリマー、エチルセルロースおよびワック
スはまた、結合剤としての役割を果たすことができる。滑沢剤は、錠剤製剤においてダイ
中で錠剤およびパンチが固着することを防止するのに必要である。滑沢剤は、タルク、ス
テアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム、ステアリン酸および硬化植物油
などの滑りやすい固体から選択される。
ば、直接ブレンド法、凝結法、および水性分散液法を使用して調製される。凝結法におい
て、薬物を、ワックス材料と混合し、噴霧凝結または凝結し、スクリーニングし、そして
加工する。
遅延放出製剤は、固体剤形を、胃の酸性環境において不溶性であり、小腸の中性環境に
おいて可溶性であるポリマーフィルムでコーティングすることによって生じさせることが
できる。
材料でコーティングすることによって調製することができる。薬物含有組成物は、例えば
、カプセル中への組込みのための錠剤、「コーティングしたコア」剤形における内側コア
として使用するための錠剤、または錠剤もしくはカプセル剤への組込みのための複数の薬
物含有ビーズ、粒子もしくは顆粒であり得る。好ましいコーティング材料は、生体侵食性
、次第に加水分解性、次第に水溶性、および/または酵素的に分解可能なポリマーを含み
、従来の「腸溶性」ポリマーであり得る。当業者が認識するように、腸溶性ポリマーは、
下部胃腸管のより高いpH環境において可溶性となるか、または剤形が胃腸管を通過する
につれゆっくりと浸食され、一方で、酵素的に分解可能なポリマーは、下部胃腸管、特に
、結腸に存在する細菌酵素によって分解する。遅延放出をもたらすための適切なコーティ
ング材料には、これらに限定されないが、セルロース系ポリマー、例えば、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロース、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フ
タル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢
酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリット酸セルロースおよびカルボキ
シメチルセルロースナトリウム;アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、好ましくは、ア
クリル酸、メタクリル酸、アクリル酸メチル、アクリル酸エチル、メタクリル酸メチルお
よび/またはメタクリル酸エチルから形成されるもの、ならびにEudragit(登録
商標)L30D−55およびL100−55(pH5.5以上で可溶性)、Eudrag
it(登録商標)L−100(pH6.0以上で可溶性)、Eudragit(登録商標
)S(pH7.0以上で可溶性、より高いエステル化度の結果として)、ならびにEud
ragits(登録商標)NE、RLおよびRS(異なる程度の透過性および拡張性を有
する水不溶性ポリマー)を含めた、商品名Eudragit(登録商標)(Rohm P
harma;Westerstadt、Germany)で市販されている他のメタクリ
ル樹脂;ビニルポリマーおよびコポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニル
、ビニルアセテートフタレート、酢酸ビニルクロトン酸コポリマー、およびエチレン−酢
酸ビニルコポリマー;酵素的に分解可能なポリマー、例えば、アゾポリマー、ペクチン、
キトサン、アミロースおよびグアーガム;ゼインおよびセラックが含まれる。異なるコー
ティング材料の組合せをまた使用し得る。異なるポリマーを使用した多層コーティングを
また適用し得る。
ティング材料で調製した錠剤、ビーズおよび顆粒剤についての個々の放出プロファイルを
評価することによって当業者が容易に決定し得る。所望の放出の特徴を生じさせるのは、
材料、方法および適用の形態の組合せであり、これは臨床研究からのみ決定することがで
きる。
動促進剤などを含み得る。可塑剤は、コーティングの脆弱性を低減させるために通常存在
し、一般に、ポリマーの乾重量に対して約10重量%〜50重量%を表す。典型的な可塑
剤の例には、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、トリアセチン、フタル酸
ジメチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸トリエ
チル、クエン酸トリブチル、クエン酸トリエチルアセチル、ヒマシ油およびアセチル化モ
ノグリセリドが含まれる。安定化剤を好ましくは使用して、分散液における粒子を安定化
させる。典型的な安定化剤は、非イオン性乳化剤、例えば、ソルビタンエステル、ポリソ
ルベートおよびポリビニルピロリドンである。流動促進剤はフィルム形成および乾燥の最
中の固着効果を低減させるために推奨され、一般にコーティング溶液中のポリマー重量の
概ね25重量%〜100重量%を表す。1つの有効な流動促進剤は、タルクである。他の
流動促進剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびモノステアリン酸グリセロールを
また使用し得る。顔料、例えば、二酸化チタンをまた使用し得る。少量の抗気泡剤、例え
ば、シリコーン(例えば、シメチコン)をまた、コーティング組成物に加え得る。
局所投与のための適切な剤形には、クリーム剤、軟膏剤、膏薬、噴霧剤、ゲル剤、ロー
ション剤、乳剤、および経皮パッチが含まれる。製剤は、経粘膜的、経上皮、経内皮、ま
たは経皮的投与のために製剤化し得る。化合物はまた、鼻腔内送達、肺への送達、または
吸入のために製剤化することができる。組成物は、1種または複数種の化学的浸透増強剤
、膜透過性剤、膜輸送剤、皮膚軟化剤、界面活性剤、安定剤、およびそれらの組合せをさ
らに含有し得る。
「皮膚軟化剤」は、皮膚を軟化または鎮静化する外部に適用される剤であり、一般に当
技術分野において公知であり、概論、例えば、「Handbook of Pharma
ceutical Excipients」、第4版、Pharmaceutical
Press、2003年に列挙されている。これらには、これらに限定されないが、扁桃
油、ヒマシ油、イナゴマメ抽出物、セトステアリル(cetostearoyl)アルコ
ール、セチルアルコール、セチルエステルワックス、コレステロール、綿実油、シクロメ
チコン、パルミトステアリン酸エチレングリコール、グリセリン、モノステアリン酸グリ
セリン、モノオレイン酸グリセリル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロ
ピル、ラノリン、レシチン、軽油、中鎖トリグリセリド、鉱油およびラノリンアルコール
、ワセリン、ワセリンおよびラノリンアルコール、ダイズ油、デンプン、ステアリルアル
コール、ヒマワリ油、キシリトール、ならびにそれらの組合せが含まれる。一実施形態で
は、皮膚軟化剤は、ステアリン酸エチルヘキシルおよびパルミチン酸エチルヘキシルであ
る。
拡散および濡れ特性を増加させる表面活性剤である。適切な非イオン性界面活性剤には、
乳化ろう、モノオレイン酸グリセリル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキ
シエチレンヒマシ油誘導体、ポリソルベート、ソルビタンエステル、ベンジルアルコール
、安息香酸ベンジル、シクロデキストリン、モノステアリン酸グリセリン、ポロキサマー
、ポビドンおよびそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、非イオン性界面活性剤は
、ステアリルアルコールである。
、または乳剤の形成を促進する表面活性物質である。一般の乳化剤は、金属せっけん、あ
る特定の動物油および植物油、ならびに様々な極性化合物である。適切な乳化剤には、ア
カシア、アニオン性乳化ろう、ステアリン酸カルシウム、カルボマー、セトステアリルア
ルコール、セチルアルコール、コレステロール、ジエタノールアミン、パルミトステアリ
ン酸エチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、モノオレイン酸グリセリル、ヒ
ドロキシプロピル(hydroxpropyl)セルロース、ヒプロメロース、加水ラノ
リン、ラノリンアルコール、レシチン、中鎖トリグリセリド、メチルセルロース、鉱油お
よびラノリンアルコール、リン酸二水素ナトリウム、モノエタノールアミン、非イオン性
乳化ろう、オレイン酸、ポロキサマー、ポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエー
テル、ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸ポリオキシエチレン、アルギン酸プロピレングリコール、自己乳化モノ
ステアリン酸グリセリル、クエン酸ナトリウム脱水物、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビ
タンエステル、ステアリン酸、ヒマワリ油、トラガカント、トリエタノールアミン、キサ
ンタンガムおよびそれらの組合せが含まれる。一実施形態では、乳化剤は、ステアリン酸
グリセロールである。
、脂肪アルコール、脂肪酸エステル、脂肪酸、脂肪アルコールエーテル、アミノ酸、リン
脂質、レシチン、コール酸塩、酵素、アミンおよびアミド、錯化剤(リポソーム、シクロ
デキストリン、変性セルロース、およびジイミド)、大環状化合物、例えば、大環状(m
acrocylic)ラクトン、ケトン、および無水物および環状尿素、界面活性剤、N
−メチルピロリドンおよびその誘導体、DMSOおよび関連する化合物、イオン化合物、
アゾン(azone)および関連する化合物、ならびに溶媒、例えば、アルコール、ケト
ン、アミド、ポリオール(例えば、グリコール)が含まれる。これらのクラスの例は、当
技術分野において公知である。
「親水性」は、本明細書において使用する場合、水と容易に相互作用する強力な極性基
を有する物質を指す。
、水を吸収せず、そして、水に溶解もせず、水と混合もしない傾向がある物質を指す。
ロイドである。
例には、これらに限定されないが、天然油および合成油、脂肪、脂肪酸、レシチン、トリ
グリセリド、ならびにそれらの組合せが含まれる。
し、外部相と称されることがある。これはまた、その中に固体または流体粒子が分布して
いる、コロイドの液相を指す。連続相が水(または別の親水性溶媒)である場合、水溶性
または親水性薬物は、連続相に溶解する(分散しているのとは対照的に)。多相製剤(例
えば、乳剤)において、離散相は、連続相中に懸濁または分散している。
である。特定の実施形態では、非混和性構成要素は、親油性構成要素および水性構成要素
を含む。乳剤は、第2の液体の本体全体に小球で分布した1種の液体の調製物である。分
散した液体は不連続相であり、分散媒は連続相である。油が分散した液体であり、水溶液
が連続相であるとき、これは水中油型乳剤として公知であり、一方では、水または水溶液
が分散相であり、油または油質物質が連続相であるとき、これは油中水型乳剤として公知
である。油相および水相のいずれかまたは両方は、1種または複数種の界面活性剤、乳化
剤、乳化安定剤、緩衝液、および他の添加剤を含有し得る。好ましい添加剤には、界面活
性剤、特に、非イオン性界面活性剤;乳化剤、特に、乳化ろう;および液体不揮発性非水
性材料、特に、グリコール、例えば、プロピレングリコールが含まれる。油相は、他の油
性の薬学的に承認された添加剤を含有し得る。例えば、材料、例えば、水酸化ヒマシ油ま
たはゴマ油を、界面活性剤または乳化剤として油相中で使用し得る。
液体は不連続相であり、分散媒は連続相である。油が分散した液体であり、水溶液が連続
相であるとき、これは水中油型乳剤として公知であり、一方では、水または水溶液が分散
相であり、油または油質物質が連続相であるとき、これは油中水型乳剤として公知である
。油相は、少なくとも部分的に、噴射剤、例えば、HFA噴射剤からなり得る。油相およ
び水相のいずれかまたは両方は、1種または複数種の界面活性剤、乳化剤、乳化安定剤、
緩衝液、および他の添加剤を含有し得る。好ましい添加剤には、界面活性剤、特に、非イ
オン性界面活性剤;乳化剤、特に、乳化ろう;および液体不揮発性非水性材料、特に、グ
リコール、例えば、プロピレングリコールが含まれる。油相は、他の油性の薬学的に承認
された添加剤を含有し得る。例えば、材料、例えば、水酸化ヒマシ油またはゴマ油を、界
面活性剤または乳化剤として油相中で使用し得る。
面活性剤(複数可)および親油性液体、例えば、油または他の水不混和性の液体の混合物
に分散または溶解させた薬物から構成されるカプセル(硬質シェルまたは軟質シェル)で
ある。カプセルが水性環境に曝露され、外側のゼラチンシェルが溶解するとき、水性媒体
およびカプセル内容物の間の接触によって、非常に小さな乳剤の液滴が直ちに生じる。こ
れらは典型的には、ミセルまたはナノ粒子のサイズ範囲である。乳剤の製剤プロセスにお
いて典型的にはそうであるように、乳剤を生じさせるのに混合する力は必要とされない。
化剤および分散化剤の使用によって、分散媒中で不溶性である微粉状物質を含有すること
ができる。代わりに、ローション剤は、分散相として、ビヒクルと不混和性であり、かつ
乳化剤または他の適切な安定剤によって通常分散する液体物質を有することができる。一
実施形態では、ローション剤は、100〜1000センチストークの粘度を有する乳剤の
形態である。ローション剤の流動性によって、広範な表面積に亘り急速および均一な適用
が可能となる。ローション剤は典型的には、皮膚上で乾燥して、皮膚の表面上にこれらの
薬用構成要素の薄いコートを残すことを意図する。
る。クリーム剤は、乳化剤および/または他の安定化剤を含有し得る。一実施形態では、
製剤は、1000センチストーク超、典型的には、20,000〜50,000センチス
トークの範囲の粘度を有するクリーム剤の形態である。クリーム剤は多くの場合、一般に
拡散するのにより容易であり、除去するのにより容易であるため、軟膏剤より好ましい。
油の量/使用、および水の百分率によって決まる粘度である。クリーム剤は典型的には、
ローション剤より濃く、様々な用途を有してもよく、皮膚への所望の効果によってより変
化に富む油/バター状物質を使用することが多い。クリーム製剤において、水ベースの百
分率は、約60〜75%であり、油ベースの百分率は、全体の約20〜30%であり、他
の百分率は乳化剤、保存剤および添加物であり、全部で100%である。
調製物である。適切な軟膏基剤の例には、炭化水素基剤(例えば、ワセリン、白色ワセリ
ン、黄色軟膏、および鉱油);吸収基剤(親水性ワセリン、無水ラノリン、ラノリン、お
よびコールドクリーム);水で除去可能な基剤(例えば、親水性軟膏剤)、および水溶性
基剤(例えば、ポリエチレングリコール軟膏剤)が含まれる。ペースト剤は典型的には、
より大きな百分率の固体を含有するという点で軟膏剤と異なる。ペースト剤は典型的には
、同じ構成要素で調製した軟膏剤より吸収性であり、より脂っぽくない。
よって半固体とされる、液体ビヒクル中に小分子または大分子の分散物を含有する半固体
系である。液体は、親油性構成要素、水性構成要素または両方を含み得る。いくつかの乳
剤はゲルでよく、またはその他の場合はゲル構成要素を含む。しかし、いくつかのゲル剤
は、不混和性の構成要素のホモジナイズしたブレンドを含有しないので、乳剤ではない。
適切なゲル化剤には、これらに限定されないが、改質セルロース、例えば、ヒドロキシプ
ロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース;Carbopolホモポリマーお
よびコポリマー;ならびにそれらの組合せが含まれる。液体ビヒクル中の適切な溶媒には
、これらに限定されないが、ジグリコールモノエチルエーテル;アルキレン(alkle
ne)グリコール、例えば、プロピレングリコール;ジメチルイソソルビド;アルコール
、例えば、イソプロピルアルコールおよびエタノールが含まれる。溶媒は典型的には、薬
物を溶解するこれらの能力について選択される。皮膚の感触および/または製剤のエモリ
エント性を改善する他の添加物をまた、組み込み得る。このような添加物の例には、これ
らに限定されないが、ミリスチン酸イソプロピル、酢酸エチル、C12〜C15安息香酸
アルキル、鉱油、スクアラン、シクロメチコン、カプリン酸/カプリル酸トリグリセリド
、およびそれらの組合せが含まれる。
ロフルオロアルカン(HFA)からなる。適切な噴射剤は、HFA、例えば、1,1,1
,2−テトラフルオロエタン(HFA134a)および1,1,1,2,3,3,3−ヘ
プタフルオロプロパン(HFA227)を含むが、医学的使用に対して現在承認されてい
るかまたは承認される可能性がある、これらおよび他のHFAとの混合物および混合材が
適切である。噴射剤は好ましくは、噴霧の間に可燃性または爆発性蒸気を生成することが
できる炭化水素噴射剤ガスではない。さらに、組成物は好ましくは、使用の間に可燃性ま
たは爆発性蒸気を生成することができる揮発性アルコールを含有しない。
約7.5のpHに、より好ましくは、約4のpHから約7のpHに、最も好ましくは、約
5のpHから約7のpHに組成物を緩衝する。好ましい実施形態では、緩衝液は、トリエ
タノールアミンである。
および抗微生物剤には、これらに限定されないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパ
ラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリ
ウム、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピ
リジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、およびチメロ
サールが含まれる。
連続的送達を提供することが望ましくてもよい。局所適用のために、繰り返しの適用を行
うことができるか、またはパッチを使用して、長期間に亘って化合物の連続的投与を提供
することができる。
一実施形態では、化合物は、肺への送達、例えば、鼻腔内投与または経口吸入のために
製剤化される。気道は、空気および血流の間のガスの交換に関与する構造である。肺は、
ガスの交換が起こる肺胞で最終的に終わる枝分れ構造である。肺胞の表面積は呼吸器系に
おいて最も大きく、薬物吸収が起こる場所である。肺胞は繊毛を有さない薄い上皮または
粘液ブランケットで覆われており、界面活性剤であるリン脂質を分泌する。気道は、中咽
頭および喉頭を含めた上気道、それに続いて、気管、それに続いて気管支および細気管支
への分岐部を含む下気道を包含する。上気道および下気道は、誘導気道と称される。次い
で、終末細気管支は呼吸細気管支に分かれ、次いで、究極の呼吸ゾーンである肺胞、また
は深部肺に通じる。深部肺、または肺胞は、全身的薬物送達のための治療用吸入エアゾー
ルの主要な標的である。
を処置するためのベータ−アンドロゲンアンタゴニストである。肺において活性な他の治
療剤は、全身的に投与され、肺への吸収を介して標的とされてきた。経鼻送達は、下記の
理由のために、治療剤の投与のための有望な技術であると考えられる。鼻は、多数の微絨
毛による上皮表面の被覆によって薬物吸収に利用可能な大きな表面積を有し、上皮下層は
高度に血管新生化され、鼻からの静脈血は体循環を直接通過し、したがって肝臓における
初回通過代謝による薬物の損失を回避し、これによって、より低い用量、治療上の血中濃
度のより急速な到達、薬理活性のより速い発生、より少ない副作用、1cm3当たりの高
い総血流量、多孔性内皮基底膜を提供し、容易に接触可能である。
成されるか否かに関わらず、溶液または懸濁液中にあることができる粒子の微細なミスト
の任意の調製物を指す。エアゾールは、標準的な技術を使用して、例えば、超音波処理ま
たは高圧処理をして生成することができる。
ためのものに分けることができる。気道への治療剤の送達のためのエアゾールは当技術分
野において公知である。上気道を介した投与のために、製剤は、緩衝されたもしくは緩衝
されていない溶液、例えば、水もしくは等張食塩水に、またはドロップ剤もしくはスプレ
ー剤として鼻腔内投与のための懸濁液として製剤化することができる。好ましくは、この
ような溶液剤または懸濁剤は、鼻汁に対して等張であり、ほぼ同じpH、例えば、約pH
4.0〜約pH7.4、または、pH6.0〜pH7.0の範囲である。緩衝液は生理学
的に適合性であるべきであり、単なる例としては、リン酸緩衝液を含む。例えば、代表的
な鼻腔うっ血除去剤は、約6.2のpHに緩衝されると記載されている。当業者は、経鼻
および/または上気道投与のための無害の水溶液についての適切な食塩水の含量およびp
Hを容易に決定することができる。
水溶液、例えば、リン酸緩衝生理食塩水(PBS)、または動物もしくはヒトへの投与に
対して許容される任意の他の水溶液である。このような溶液は当業者には周知であり、こ
れらに限定されないが、蒸留水、脱イオン水、純水または超純水、食塩水、リン酸緩衝生
理食塩水(PBS)が含まれる。他の適切な水性ビヒクルには、これらに限定されないが
、リンゲル液および等張塩化ナトリウムが含まれる。水性懸濁液は、懸濁化剤、例えば、
セルロース誘導体、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドンおよびトラガカント
ガム、および湿潤剤、例えば、レシチンを含み得る。水性懸濁液のための適切な保存剤は
、p−ヒドロキシ安息香酸エチルおよびp−ヒドロキシ安息香酸n−プロピルを含む。
、例えば、エタノール、アセトン、酢酸エチル、テトラヒドロフラン(tetrahyd
ofuran)、エチルエーテル、およびプロパノールを、製剤化のために使用し得る。
溶媒は、製剤を容易にエアロゾル化するその能力に基づいて選択される。溶媒は、化合物
と有害に反応すべきではない。化合物を溶解させるか、または化合物の懸濁液を形成する
適当な溶媒を使用すべきである。溶液または懸濁液のエアゾールの形成を可能とするよう
に、溶媒は十分に揮発性であるべきである。さらなる溶媒またはエアロゾル化剤、例えば
、フレオンを所望の通りに加え、溶液または懸濁液の揮発性を増加させることができる。
添加剤を含有し得る。この文脈において、「少量」は、肺における化合物の取込みに影響
を与えるか、または媒介し得る添加剤が存在せず、存在する添加剤が肺における化合物の
取込みに悪影響を与えない量で存在することを意味する。
きる。有機溶媒、例えば、クロロホルム中に貯蔵された脂質について、所望の量の溶液を
バイアル中に入れ、クロロホルムを窒素流下で蒸発させ、ガラス製バイアルの表面上に乾
燥した薄いフィルムを形成させる。フィルムは、エタノールと再構成するとき容易に膨潤
する。脂質分子を有機溶媒に完全に分散させるために、懸濁液を超音波処理する。脂質の
非水性懸濁液はまた、再使用可能なPARI LC Jet+ネブライザー(PARI
Respiratory Equipment、Monterey、CA)を使用して無
水エタノール中で調製することができる。
より少ない凝集、より容易なエアロゾル化、および潜在的により少ない食作用を有する。
吸入治療のための乾燥粉末エアゾールは一般に、主に5ミクロン未満の範囲の平均直径を
伴って生成されるが、好ましい範囲は、空気動力学的直径で1〜10ミクロンの間である
。大きな「担体」粒子(薬物を含有しない)は、治療用エアゾールと共に共送達され、他
の可能性のある利益の中で効率的なエアロゾル化を達成することにおいて役立ってきた。
離、単純および複合コアセルベーション、界面重合、ならびに当業者には周知である他の
方法を使用して調製し得る。粒子は、当技術分野において公知のミクロスフィアまたはマ
イクロカプセルを作製する方法を使用して作製し得る。製造の好ましい方法は、噴霧乾燥
および凍結乾燥によるものであり、これは界面活性剤を含有する溶液を使用すること、噴
霧して所望のサイズの液滴を形成すること、および溶媒を除去することを必要とする。
適当な材料、表面粗さ、直径およびタップ密度を伴って加工し得る。例えば、上気道への
送達のために、より高い密度またはより大きな粒子を使用し得る。同様に、同じまたは異
なるEGSと共に提供される異なるサイズの粒子の混合物は、投与されて、1回の投与で
肺の異なる領域を標的とし得る。
粒子が含まれる。製剤、および核酸を含有するこのような製剤を作製する方法は、当業者
には周知である。リポソームは、Avanti Polar Lipids, Inc.
(Birmingham、Ala.)を含めた種々の供給業者によって供給される市販
のリン脂質から形成される。一実施形態では、リポソームは、標的細胞の表面上の受容体
に特異的なリガンド分子を含み、リポソームを標的細胞に方向付けることができる。
本明細書に記載されている化合物は、1種または複数種のさらなる活性剤、例えば、診
断用薬、治療剤、および/または予防剤と共に共投与することができる。適切なクラスの
活性剤には、これらに限定されないが、以下が含まれる。
アルキル化剤、例えば、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン(me
chloroethamine)、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン
、およびクロランブシル)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例えば、ヘキサメチ
ルメラミン(heaxmethylmelamine))、アルキルスルホネート(例え
ば、チオテパおよびブスルファン)ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン、
セムスチン、およびストレプトゾシン)、ならびにトリアジン(例えば、ダカルバジン)
;
代謝拮抗剤、例えば、葉酸およびその類似体(例えば、メソトレキセート)、ピリミ
ジン類似体(例えば、フルオラシル、フロクスウリジン、およびシタラビン)、プリン類
似体および関連する阻害剤(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、およびペントス
タチン)、
細胞毒性抗がん剤、例えば、パクリタキセル;
細胞増殖抑制剤および/または細胞毒性剤、例えば、抗血管新生剤(anti−an
giogenic agent)、例えば、エンドスタチン、アンジオスタチン、サリド
マイド;
鎮痛剤、例えば、オピオイドおよび非オピオイド性鎮痛剤;ならびに
がん抗原または免疫調節剤を含有するワクチン、例えば、抗がん活性を増強させるサ
イトカイン;
天然物、例えば、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチンおよびビンクリスチ
ン)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシドおよびテニポシド(tertipo
side))、抗生物質(例えば、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン
、ブレオマイシン、プリカマイシン、およびマイトマイシン)、酵素(例えば、L−アス
パラギナーゼ)、ならびに生物学的応答調節剤(例えば、インターフェロンアルファ);
プロテアソーム阻害剤、例えば、ラクタシスチン、MG−132、およびPS−34
1;
チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、Gleevec(登録商標)、ZD1839(I
ressa(登録商標))、SH268、ゲニステイン、CEP2563、SU6668
、SUl1248、およびEMD121974;
レチノイドおよび合成レチノイド、例えば、ベキサロテン、トレチノイン、13−c
is−レチノイン酸、9−cis−レチノイン酸、アルファ−ジフルオロメチルオルニチ
ン、ILX23−7553、フェンレチニド、およびN−4−カルボキシフェニルレチン
アミド;
サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、例えば、フラボピリドール、UCN−01、ロス
コビチンおよびオロモウシン;
COX−2阻害剤は、例えば、セレコキシブ、バレコキシブ(valecoxib)
、およびロフェコキシブを含む;
プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、例えば、Rl15777、SCH6
6336、L−778,123、BAL9611およびTAN−1813;
ホルモンおよびアンタゴニスト、例えば、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾ
ン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メドロキシプ
ロゲステロン、および酢酸メゲストロール)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベ
ストロールおよびエチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェ
ン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン(f
luoxtnesterone)、抗アンドロゲン剤)、ならびにゴナドトロピン放出ホ
ルモン類似体;
シグマ−2受容体アゴニスト、例えば、CB−64D、CB−184およびハロペリ
ドール;
HMG−CoAレダクターゼ阻害剤、例えば、ロバスタチン、シンバスタチン、プラ
バスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチン;
HIVプロテアーゼ阻害剤、例えば、アンプレナビル、アバカビル、CGP−735
47、CGP−61755、DMP−450、インジナビル、ネルフィナビル、チプラナ
ビル、リトナビル、サキナビル、ABT−378、AG1776、およびBMS−232
、632;
種々の化合物は、白金配位錯体(例えば、シスプラチンおよびカルボプラチン)、アン
トラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換尿素(ヒドロキシ尿素)、メチルヒ
ドラジン(例えば、プロカルバジン)、ならびに副腎皮質抑制剤(例えば、ミトタンおよ
びアミノグルテチミド(aminogluethimide))を含む。
は別々の剤形で製剤化することができる。代わりに、1種または複数種のさらなる活性剤
は、異なる剤形で同時または殆ど同時に投与することができる。別々の投与量単位である
場合、1種または複数種の化合物および1種または複数種のさらなる活性剤は、同じ投与
経路または異なる投与経路によって投与することができる。例えば、1種または複数種の
化合物および1種または複数種のさらなる活性剤は、両方とも非経口的に投与することが
できるか、または一方を非経口的に投与し、一方を経口的に投与することができる。
、投与される第2の剤は典型的には、第1の剤の投与に続いて6時間未満で、好ましくは
、第1の剤の後4時間未満で、より好ましくは、第1の剤の後2時間未満で、より好まし
くは、第1の剤の後1時間未満で、最も好ましくは、第1の剤の投与の後30分未満で、
最も好ましくは、第1の剤の投与の後即時に投与される。「即時に」とは、本明細書で使
用するように、10分未満、好ましくは、5分未満、より好ましくは、2分未満、最も好
ましくは、1分未満を意味する。
延放出、延長放出、パルス放出、およびそれらの組合せのために製剤化することができる
。一実施形態では、1種または複数種の化合物は、即時放出のために製剤化され、1種ま
たは複数種のさらなる剤は、遅延、延長、またはパルス放出のために製剤化される。別の
実施形態では、1種または複数種の化合物は、遅延、延長、またはパルス放出のために製
剤化され、1種または複数種のさらなる活性剤は、即時放出のために製剤化される。さら
に別の実施形態では、1種または複数種の化合物および1種または複数種のさらなる活性
剤は、独立に、遅延、延長、またはパルス放出のために製剤化される。
本明細書に記載されている化合物は、インターカレーション部分およびアルキル化部分
として平面的芳香族系を含有する。これらの化合物は、種々の方法論によって調製するこ
とができる。1つのアプローチは、アミノ基によるコア構造の3位におけるカルボン酸基
の直接の置き換えを含む。別のアプローチは、市販のレイン(1)の使用、およびアルキ
ル化剤の添加前の、多環式芳香族系の3位への様々なサイズおよび化学的特性のアミンリ
ンカーの結合を含む。4個の炭素のジアミンリンカー、および改善された溶解性のための
エチレングリコール部分を有する長いジアミンである、2つの異なるサイズのリンカーを
選択して、レイン(1)に結合させた。
位におけるアシルアジドの形成を含む。アジドの形成は、無水ジメチルホルムアミド(D
MF)中での(1)へのジフェニルホスホリルアジド(DPPA)の添加によって行った
。トリエチルアミン(TEA)を反応において塩基として使用し、反応の収率は40%で
あった。合成の第2のステップは、1,4−ジオキサン中で2時間加熱還流させ、次いで
、NaOH溶液による加水分解によるクルチウス転位を使用し、30%の反応収率を得た
。合成された化合物3は、それぞれが異なるアルキル化剤を含有する3種の類似体のため
の出発材料として使用した(スキーム1.1)。3種の剤を使用して化合物3の3位にお
けるアミンをアシル化し、3種の異なる化合物がもたらされた。クロロ酢酸クロリドを使
用して化合物5を形成させ、ブロモ酢酸ブロミドを使用して化合物6がもたらされ、塩化
ヨードアセチルを化合物7の形成のために使用した。
合物1の3位において結合しているカルボキシル基を、N−ヒドロキシスクシンイミド(
NHS)およびカップリング試薬1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カル
ボジイミド(EDCI)を使用することによって、活性化エステルに変換した。それ以上
精製することなく、生成物とN−(3−アミノプロピル(minopropyl))カル
バミン酸tert−ブチルエステル(34)(スキーム1.3)とを反応させることによ
って、所望のBoc保護されたアミン15を、定量的収率で合成した(スキーム1.3)
。化合物17、および18の形成における次のステップは、Boc保護基の脱保護であっ
た。トリフルオロ酢酸(TFA)中で保護されたアミンを撹拌することによって脱保護を
行った。遊離アミン16を得ると、これをクロロ酢酸クロリドおよびブロモアセチルN−
ヒドロキシスクシンイミドと反応させ、それぞれ、36%および32%収率で化合物17
および18を得た。
3種のさらなるレイン類似体の合成において使用した。N−[(tert−ブトキシカル
ボニル]−4,7,10−トリオキサ−1,13−トリデカンジアミン(35)を、ED
CIおよびNHSを使用して1からインサイチュで生じた活性化エステル4に直接添加し
、Boc保護されたアミン19を98%収率で得た(スキーム1.4)。これに続いてT
FA中でのBoc基の脱保護を行い、遊離アミン20を定量的収率で得た。アミン20を
クロロ酢酸クロリド、ブロモアセチルN−ヒドロキシスクシンイミド、および塩化ヨード
アセチルと反応させ、それぞれ、類似体21、22、および23を得た。エチレングリコ
ール部分を含有するリンカー35の添加にも関わらず、合成された化合物の溶解性は改善
されず、収率は30%〜39%の範囲であった。11種の化合物の全てを、MTT(3−
(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニルテトラゾリウムブロミ
ド)アッセイを使用してこれらのインビトロでの細胞毒性について検査した。
および8位においてより長い側鎖を組み込んだ。これらの位置において長いアルキル鎖を
置くことは、平坦な多環式芳香族系のπ−πスタッキングを乱し、溶解性を改善するはず
である。これは、実際、上で示したジエチル化合物で観察された。
てなされる修飾に基づいて8つの主要な群に群分けすることができる(例えば、1および
8−ヒドロキシル位を保護するメチル、エチル、プロピル、ベンジル、アリル、アジド−
アルキル、イソプロピル、およびイソブチル官能基を含有する化合物)(図10〜16)
。図1〜5において示す化合物を調製するために使用される合成戦略は、4つのステップ
を含んだ。本明細書に記載されている合成経路の7つ(スキーム2〜6、8、および9)
は、僅かなバリエーションを伴う同様の戦略を利用する。
本明細書に記載されている化合物を、それを必要としている被験体に投与して、被験体
を予防的(すなわち、がんを予防する)に、あるいは腫瘍成長を低減させること、腫瘍の
局部侵襲性の危険性を低減させること、患者の生存時間を増加させること、および/また
は原発性腫瘍の転移の危険性を低減させることを含めて、治療的(すなわち、がんが検出
された後、がんを処置する)に処置することができる。
害すること、がん/悪性細胞を死滅させること、細胞成長を阻害すること、アポトーシス
を誘発すること、転移を阻害すること、腫瘍サイズを減少させること、腫瘍細胞の悪性表
現型をその他の方法で逆転または低減させること、ならびにそれらを組み合わせてするこ
とができる。これは、腫瘍もしくは腫瘍細胞と化合物(複数可)を含む単一の組成物もし
くは薬理学的製剤とを接触させることによって、または腫瘍もしくは腫瘍細胞と、一を超
える別個の組成物もしくは製剤とを同時に接触させることによって達成し得、ここでは、
1つの組成物は、1種または複数種の本明細書に記載されている化合物を含み、他は、第
2の剤を含む。
、卵巣、膵臓、肺、膀胱、乳房、腎臓系、および前立腺のがんが含まれる。他のがんには
、これらに限定されないが、扁平上皮細胞癌、腺癌、小細胞癌、神経膠腫、および神経芽
細胞腫などを含めた、脳、肝臓、胃、食道、頭頸部、精巣、子宮頸部、リンパ系、喉頭、
食道、耳下腺、胆管、直腸、子宮内膜、腎臓、および甲状腺のがんが含まれる。上記のタ
イプのがんおよび他のがんの処置における、本明細書に記載されている化合物の相対的有
効性を確認するためのアッセイ法は、当技術分野で周知である。
前に未処置である患者において、本明細書に記載されている化合物をまた使用して、転移
性がんを処置することができる。一実施形態では、患者は、従前の化学療法を受けてきて
いる。患者は、全身投与、例えば、静脈内投与または皮下投与、経口投与または腫瘍内注
射による投与を含めて種々の投与経路を使用して処置することができる。
射線療法によって臨床疾患がなくなった患者を処置することができる。これらの態様では
、治療の目的は、再発性疾患の可能性を予防または低減することである。アジュバント療
法は、上記のものと同じレジメンで投与し、再発性疾患を予防することができる。
成された類似体を、3種の異なる細胞系:HeLa、Hek、およびKBに対するMTT
アッセイを使用することによってインビトロで試験した。試験した化合物の全ては、がん
細胞に対してμM範囲のIC50値を有するレインと比較して改善された細胞毒性を示し
た。化合物のうちの4つである5、12、14、および18は、HeLa細胞に対して有
意な改善を示した。このようなレベルでの細胞毒性の改善は、インターカレート部分およ
びアルキル化剤の組合せがDNA標的抗がん薬を設計するための成功した戦略であること
が可能である証拠である。一部の実施形態では、化合物は、特定の細胞系(複数可)に対
して、100マイクロモル濃度未満、95マイクロモル濃度未満、90マイクロモル濃度
未満、85マイクロモル濃度未満、80マイクロモル濃度未満、75マイクロモル濃度未
満、70マイクロモル濃度未満、65マイクロモル濃度未満、60マイクロモル濃度未満
、55マイクロモル濃度未満、50マイクロモル濃度未満、45マイクロモル濃度未満、
40マイクロモル濃度未満、35マイクロモル濃度未満、30マイクロモル濃度未満、2
5マイクロモル濃度未満、20マイクロモル濃度未満、15マイクロモル濃度未満、10
マイクロモル濃度未満、5マイクロモル濃度未満、4マイクロモル濃度未満、3マイクロ
モル濃度未満、2マイクロモル濃度未満、または1マイクロモル濃度未満のIC50を示
す。他の実施形態では、化合物は、特定の細胞系(複数可)に対してドキソルビシンのI
C50と同様のIC50を示すが、化合物はドキソルビシンより低い毒性を示す。また他
の実施形態では、化合物は、約100マイクロモル未満のIC50を示し、ドキソルビシ
ンと比較して、低減した毒性を示す。
が、p53が欠損しているがん細胞および正常細胞において誘発しないことが観察された
。さらに、本明細書に記載されている化合物の細胞毒性効果およびアポトーシス効果は、
MDM2およびMDM4の相伴う発現と密接に関連している。
3腫瘍抑制因子のN−末端トランス活性化ドメイン(TAD)を認識するE3ユビキチン
リガーゼとして、およびp53転写活性化の阻害剤として機能する。軟部組織肉腫および
骨肉腫ならびに乳房腫瘍を含めていくつかのヒト腫瘍タイプは、増加したレベルのMDM
2を有することが示されてきた。MDM4(またMDMXと称される)はまた、p53の
負の制御因子である。
シス促進活性を示す主要な機序であり、これはドキソルビシンの機序とは異なることをデ
ータは示唆する。
DNAにおけるスーパーコイルを弛緩させる酵素トポイソメラーゼII(topo II
)の進行を阻害する。ドキソルビシンは、topo II複合体が複製のためのDNA鎖
を解体した後、topo II複合体を安定化し、DNA二重らせんが再び閉じることを
防止し、それによって複製のプロセスを停止させ、DNA損傷およびp53の活性化をも
たらす。残念ながら、DNAインターカレート薬物であるドキソルビシンはがん細胞と正
常細胞を区別し、両方においてDNA損傷およびp53活性化をもたらす。
。しかし、化合物は、MDM2またはMDM4のC末端RINGドメインに特異的に結合
し、これらの相互作用を遮断し、p53の活性化をもたらす。対照的に、レイン−8は、
MDM2、およびMDM4とのそのヘテロ二量体の発現に依存してp53を活性化し、こ
れは、がん細胞においてp53の阻害にとって重大であるが、正常細胞においては重大で
はない。このように、ドキソルビシンとは異なり、本明細書に記載されている化合物は、
がん細胞におけるp53の活性化のみを誘発するが、正常細胞におけるp53の活性化を
誘発しない。
剰発現を有する、6種のALLおよび2種の神経芽細胞腫(NB)において研究するとき
、本明細書において記載する化合物の1つまたは複数は、NB系に対してではなくALL
系に対して、より低い濃度(1〜2μM)で強力な細胞毒性効果を示した。研究した6種
のwt−p53ALL系全ては、正常な骨髄単核(NBMM)細胞と比較して、高いレベ
ルのMDM2およびMDM4の両方を相伴って発現する一方、2種のwt−p53NB系
は、高いレベルのMDM2またはMDM4を発現する。さらに、本明細書に記載されてい
る化合物の1つまたは複数は、ヌル−および変異−p53表現型を有し、かつMDM2/
MDM4の発現を有さないALL系に対して殆ど細胞毒性効果を有さなかった。これらの
観察は、ドキソルビシンとは異なり、本明細書に記載されている化合物は、wt−p53
、ならびにMDM2およびMDM4の相伴う過剰発現を有するがん細胞を選択的に死滅さ
せることを示唆する。
本明細書に記載されている化合物を評価し、これらがドキソルビシンと同様の機序を介し
てALL細胞死を誘発したかを決定した。細胞周期停止およびアポトーシスを誘発するp
53およびその公知の標的であるp21およびPUMAの活性化に対する本明細書に記載
されている化合物の効果を調査した。ウエスタンブロットアッセイによって、化合物の1
つまたは複数が、p53、p21およびPUMAの活性化を用量依存的および時間依存的
な様式で誘発したことが見出された。本明細書に記載されている化合物は、カスパーゼ−
3の用量依存的および時間依存的な活性化、ならびにPARPの切断を誘発した。p53
の観察される蓄積、ならびにp21およびPUMAの誘発に対応して、本明細書に記載さ
れている化合物の1つまたは複数で処置したALL細胞において、PIおよびアネキシン
V染色およびフローサイトメトリーによって検出したG1細胞周期停止およびアポトーシ
スが存在した。これらの結果は、本明細書に記載されている化合物は、ドキソルビシンの
ように、p53依存的なアポトーシス経路を介してALL細胞死を誘発することを示唆す
る。
載されている化合物の細胞毒性効果および阻害効果を評価した。ヒトNBMM細胞の40
〜50%は1〜2μMの濃度でドキソルビシンによる処置の後で生存した一方、これらの
細胞の90%超は、同じ濃度の本明細書に記載されている化合物の1つまたは複数による
処置の後で生存したことをWST細胞毒性アッセイ結果は示した。有意に、本明細書に記
載されている化合物は、同じ濃度で与えたドキソルビシンと比較して、殆ど存在しないま
たは非常に低い(p<0.1)、正常なヒトBMのCFU−GMおよびBFU−Eに対す
るインビトロでの阻害効果を示した。
gのドキソルビシンは、心毒性によって7日目に全てのマウスの死をもたらした。対照的
に、1日3回、100mg/kg/日の用量でMG1を投与したマウスは、9日後に生存
していた。それに続いて、注射によって400mg/kgの用量でのMG1の単回注射を
投与した。この注射の後にマウスは一匹も死亡しなかった。
または複数を含有する。投与する量は、これらに限定されないが、患者の年齢、患者の体
重、処置する疾患または障害、先行して存在する状態の存在、および投与する剤形(例え
ば、調節放出剤形に対して即時放出剤形)を含めた種々の要因に基づいて主治医が容易に
決定することができる。典型的には、有効量は、約0.1mg/kg/日〜約200mg
/kg/日、より好ましくは、0.1mg/kg/日〜50mg/kg/日、より好まし
くは、0.1mg/kg/日〜25mg/kg/日、最も好ましくは、0.1mg/kg
/日〜10mg/kg/日である。処置される疾患または障害によって、これより多いま
たは少ない投与量を投与し得る。
gy Co.LTD、Chinaから購入し、それ以上精製することなく直接使用した。
他の出発材料および溶媒は、AldrichおよびAcrosから購入した。いくつかの
出発材料、例えば、11、および化合物15のBoc保護されたアミン、および35は、
自前で調製した。1Hスペクトルは、TMS(δ=0.00ppm)を有する重水素化溶
媒においてBruker400NMR分光計で得た。全ての反応について、分析用溶媒を
使用した。無水溶媒を、全ての水分感受性反応のために使用した。
1,8−ジヒドロキシレイン類似体の合成
1,8−ジヒドロキシ−3−アミノ−アントラキノン(3)の合成
化合物1(500mg、1.7mmol)を乾燥した丸底フラスコ中で無水ジメチルホ
ルムアミド(DMF、6mL)中に懸濁させ、0℃に冷却した。トリエチル酢酸(TEA
)(490μL、3.5mmol)を、0℃で加えた。1が完全に溶解した後、ジフェニ
ルホスホリルアジド(DPPA、400μL、1.8mmol)を滴下で添加した。反応
混合物を、室温で20分間撹拌した。TLC(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)は、出発
材料の完全な消費を示した。溶媒を真空中で蒸発させ、得た油状物をヘキサンおよび酢酸
エチルの2:1比の混合物を溶離液として使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィー
によって精製した。200mgの黄褐色の粉末を得た。
。溶液の色が褐色から明赤色になった後、TLC(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)は、
生成物の形成を示した。1,2−ジオキサンの容量は、rotavaporを使用して半
分に低減させた。2NのNaOH(4mL)を溶液に加え、微細な沈殿物が形成された。
懸濁液を還流させながらさらに2時間撹拌した。溶液を冷却し、1NのHClを加えるこ
とによって中和した。沈殿物は微細すぎて、濾過することができなかった。そのため、こ
れをジクロロメタン(DCM、3×10mL)を使用することによって抽出し、水(2×
5mL)およびブライン(1×5mL)で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾
過し、真空中で濃縮した。得られた残渣は、明赤色の粉末である。これを、溶離液である
ヘキサンおよび酢酸エチルの10:1比の混合物でのシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーを使用して精製した(50mg、31%収率)。1H NMR (アセトン − d6
): δ 12.04 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 7.67
(d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.56− 7.50 (m, 2H),
7.27− 7.23 (m, 1H), 7.14−(d, 1H, J = 2.
0 Hz), 6.37 (d, 1H, J = 2.0 Hz);MS:m/z[M
−H]− C14H9NO4の計算値254.01、実測値254.04。
クロロ酢酸クロリド(23μL、0.3mmol)を、(3)(50mg、0.2mm
ol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温
で2時間撹拌した。反応混合物に続いてTLC(DCM:MeOH=10:1)を行い、
H2O(20mL)で希釈し、懸濁液をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機
層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をDCM:MeO
H(60:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、橙色の固体生
成物を得た(20mg、30%収率)。1H NMR (DMSO − d6): δ
12.02 (s, 1H), 11.06 (s, 1H), 7.87 (s, 1
H), 7.809− 7.79 (m, 2H), 7.74− 7.72 (m,
1H), 7.33− 7.31 (m, 1H), 4.36 (d, 2H, J
= 1.2 Hz);MS:m/z[M−H]− C16H10ClNO5の計算値33
0.00、実測値330.10。
ブロモ酢酸ブロミド(26μL、0.3mmol)を、(3)(50mg、0.2mm
ol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温
で2時間撹拌した。反応混合物に続いてTLC(DCM:MeOH=10:1)を行い、
H2O(20mL)で希釈し、懸濁液をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機
層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製した。生成物をDCM:酢酸エチル(20:1)で溶出した
。橙色の固体を生成物として得た(18mg、30%収率)。1H NMR (DMSO
− d6): δ 12.05 (s, 1H), 10.18 (s, 1H),
7.88 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.82− 7.80 (m,
2H), 7.78−7.76 (m, 1H), 7.35 (d, 1H, J
= 8.4 Hz), 4.14 (s, 2H);MS:m/z[M−H]− C16
H10BrNO5の計算値392.9、実測値392.1。
塩化ヨードアセチル(27μL、0.3mmol)を、(3)(50mg、0.2mm
ol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温
で2時間撹拌した。反応に続いてTLC(DCM:MeOH=10:1)を行い、完了後
、H2O(20mL)で希釈し、懸濁液をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有
機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をDCM:MeOH(1:0、60:1)で
溶出した。橙色の固体を生成物として得た(24mg、33%収率)。1H NMR (
DMSO − d6): δ 11.96 (s, 1H), 11.85 (s, 1
H), 7.80 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 7.75 (d, 1
H, J = 2.0 Hz), 7.60−7.58 (m, 2H), 7.38
(d, 1H, J = 8.4 Hz), 3.87 (s, 2H);MS:m/z
[M−H]+ C16H10INO5の計算値422.9、実測値422.1。
)
(15)のBoc保護されたアミン(200mg、0.4mmol)を、DCM(5m
L)中に懸濁させた。トリフルオロ酢酸を加え(5mL)、溶液を室温で撹拌し、それに
続いて完全な脱保護が達成されるまでTLC(DCM:MeOH=10:1)を行った。
有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残
渣をDCM:MeOH(10:1、8:1、1:1)で溶出した。橙色の固体を生成物と
して得た(142mg、定量的収率)。1H NMR (DMSO − d6): δ
8.96 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 8.14 (d, 1H, J
= 1.6 Hz), 7.81− 7.74 (m, 1H), 7.73−7.7
1 (m, 2H), 7.40− 7.38 (m, 1H), 3.38 (d,
2H, J = 5.6 Hz), 2.80 (s, 2H), 2.45 (s,
2), 1.57 (s, 4H);
ラキノン(17)
クロロ酢酸クロリド(24μL、0.21mmol)を、16(50mg、0.14m
mol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室
温で2時間撹拌した。反応に続いてTLC(DCM:MeOH=10:1)を行い、完了
後、H2O(20mL)で希釈し、懸濁液をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。
有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製した。残渣をDCM:メタノール(60:1)で溶出し
た。橙色の固体を生成物として得た(22mg、36%収率)。1H NMR (DMS
O − d6): δ 11.92 (s, 2H), 8.23 (s, 1H),
7.86− 7.84 9(m, 1H), 7.77 (d, 2H, J = 8.
4 Hz), 7.43 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 4.03 (s
, 2H), 3.24− 3.20 (m, 2H), 3.25− 3.18 (m
, 1H), 1.54− 1.50 (m, 2H), 1.49− 1.45 (m
, 2H);MS:m/z[M+H]+ C21H19ClN2O6の計算値431.1
、実測値431.2。
ラキノン(18)
ブロモアセチルN−ヒドロキシスクシンイミド(39.4mg、0.17mmol)の
無水1,4−ジオキサン(1mL)溶液を、16(50mg、0.14mmol)の無水
ジオキサン(5mL)溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で2時間撹拌した。反
応に続いてTLC(DCM:MeOH=10:1)を行い、完了後、H2O(20mL)
で希釈し、懸濁液をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgS
O4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製した。化合物をDCM:メタノール(60:1)で溶出した。橙色の固体を生成
物として得た(21mg、32%収率)。1H NMR (DMSO − d6): δ
11.9 (s, 2H), 8.91 (t, 1H, J = 5.6 Hz),
8.24 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 8.16 (d, 1H,
J = 1.6 Hz), 7.84− 7.80 (m, 1H), 7.76−7.
63 (m, 2H), 7.41− 7.35 (m, 1H), 4.0 (s,
1H), 3.15− 3.10 (m, 2H), 2.52 (m, 2H), 1
.51− 1.43 (m, 4H);MS[M+H]+ C21H19BrN2O6の
計算値475.04、実測値475.1。
デカンジアミノ)−アントラキノン(20)
レイン(1)(500mg、1.8mmol)を乾燥DCMに溶解させ、0℃に冷却し
た。NHS(202mg、1.9mmol)を加え、反応混合物を5分間撹拌し、それに
続きEDCI(278mg、1.8mmol)を加えた。反応をTLC(DCM:MeO
H=8:1)によってモニターし、4時間撹拌した。反応混合物に、35(624mg、
1.9mmol)、それに続いてTEA(183μL、1.3mmol)を加え、混合物
を室温で一晩撹拌した。TLCが出発材料の消費を示した後、有機溶媒を真空中で濃縮し
た。残渣を、DCM:MeOH=10:1間の混合物からなる溶離液によるシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーを使用して精製した。940mgの褐色の油状物を得た。Boc
保護されたアミン19(500mg、0.9mmol)を、DCM(7mL)中に懸濁さ
せた。TFA(7mL)を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。反応に続いてTLC(DC
M:MeOH=8:1)を行った。有機層を真空中で濃縮した。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーで精製した。残渣をDCM:MeOH(10:1、8:1、1:1)
で溶出した。橙色の固体を生成物として得た(438mg、定量的収率)。1H NMR
(DMSO − d6): δ 7.9(s, 1H), 7.66− 7.60 (
m, 2H), 7.54 (s, 1H), 7.28 (d, 1H, J = 8
.0 Hz), 3.61−3.52 (m, 13H), 3.43 (t, 2H,
J = 6.4 Hz), 3.22 (s, 2H), 3.08 (t, 2H,
J = 6.3 Hz), 1.91− 1.84 (m, 4H).
キサ−2’,16’−トリデカンジアミド)−アントラキノン(21)
クロロ酢酸クロリド(24μL、0.3mmol)を、20(90mg、0.2mmo
l)の無水1,4−ジオキサン(5mL)溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で
30分間撹拌した。反応に続いてTLC(DCM:MeOH=10:1)を行った。有機
層を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製した
。化合物をDCM:メタノール(60:1)で溶出した。橙色の固体を生成物として得た
(11mg、30%収率)。1H NMR (DMSO − d6): δ 8.23
(s, 1H), 7.86− 7.81 (m, 1H), 7.79−7.73 (
m, 2H), 7.45− 7.41 (m, 1H), 4.01 (s, 2H)
, 3.42− 3.51 (m, 14H), 3.40 (t, 2H, J =
6.0 Hz), 3.15− 3.10 (m, 2H), 1.73 (t, 2H
, J = 6.2 Hz), 1.67 (t, 2H, J = 6.2 Hz);
MS:m/z[M−H]+ C27H31ClN2O9の計算値563.1、実測値56
3.3。
キサ−2’,16’−トリデカンジアミド)−アントラキノン(22)
ブロモアセチルN−ヒドロキシスクシンイミド(79mg、0.3mmol)を、(2
0)(80mg、0.2mmol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)溶液中にゆっく
りと注入した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応に続いてTLC(DCM:MeOH
=10:1)を行い、0.5当量のTEAを加えた。反応物をH2O(2mL)で希釈し
、懸濁液をCH2Cl2(2×20mL)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾
燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残
渣を精製した。化合物をDCM:メタノール(1:0、60:1)で溶出した。橙色の固
体を生成物として得た(47mg、39%収率)。1H NMR (DMSO − d6
): δ 11.90 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (
t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.61−7.45 (m, 2H), 7
.42− 7.40 (m, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.52− 3
.45 (m, 14H), 3.39 (t, 2H, J = 6.2 Hz),
3.17− 3.08 (m, 2H), 1.82− 1.75 (m, 2H),
1.67− 1.61 (m, 2H);MS:m/z[M−H]− C27H31Br
N2O9の計算値607.1、実測値606.3。
キサ−2’,16’−トリデカンジアミド)−アントラキノン(23)
塩化ヨードアセチル(25μL、0.3mmol)を、20(90mg、0.2mmo
l)の無水1,4−ジオキサン(5mL)溶液中にゆっくりと注入した。混合物を室温で
1時間撹拌した。反応に続いてTLC(DCM:MeOH=10:1)を行った。有機層
を真空中で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーを使用して残渣を精製した。
生成物をDCM:メタノール(60:1)で溶出した。橙色の固体を生成物として得た(
26mg、20%収率)。1H NMR (DMSO − d6): δ 8.12 (
d, 1H, J = 1.6), 7.79− 7.73 (m, 2H), 7.6
8−7.67 (m, 1H), 7.33− 7.31 (m, 1H), 3.68
− 3.60 (m, 11H), 3.57− 3.47 (m, 7H), 3.3
6− 3.31 (m, 1H,), 3.26− 3.21 (m, 1H), 1.
94− 1.88 (m, 2H), 1.80− 1.71 (m, 2H);MS:
m/z[M−H]+ C27H31IN2O9の計算値655.1、実測値655.3。
乾燥NMP(4mL)中の1,8−ジメトキシ−アントラキノン化合物(0.07mm
ol)、PhSH(0.40mmol)、およびK2CO3(0.40mmol)の混合
物を、N2下で140〜160℃にて20〜60分間加熱した。次いで、混合物をH2O
(150mL)で希釈した。水性懸濁液を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有
機層を合わせ、真空中で濃縮した。残渣を、酢酸エチル/ヘキサン溶媒系を溶離液として
使用してシリカゲルカラムで精製した。
トラキノン。収量:20mg、71%。1H NMR (CDCl3): δ = 12.13 (s, 1H), 12.05 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.53−7.49 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.26 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 2.80 (s, 6H), 2.40 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3): δ = 192.3, 182.1, 163.2, 162.6, 154.5, 150.0, 137.0, 133.9, 133.8, 132.2, 131.4, 130.3, 125.5, 124.7, 120.7, 120.2, 118.7, 118.6, 116.2, 114.2, 44.0, 19.2;HRMS:m/z[M+H]+ C23H20O4Nの計算値374.1392、実測値374.1397。
ラキノン。収量:11mg、47%。1H NMR (CDCl3): δ = 12.01 (s, 1H), 11.98 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.00 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.83 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.6 Hz), 7.74 (dd, 1H, J1 = 2.4 Hz, J2 = 8.4 Hz), 7.68−7.62 (m, 3H), 7.45−7.43 (m, 4H), 7.29 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.4 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.4 Hz); 13C NMR (CDCl3): δ = 192.8, 181.7, 163.6, 163.4, 163.0, 148.2, 146.7, 137.5, 135.4, 135.1, 134.8, 134.0, 130.9, 130.5, 130.0, 129.7, 125.1, 121.5, 121.4, 120.4, 118.4, 116.3, 115.5;HRMS:m/z[M+H]+ C25H16NO4Sの計算値426.0800、実測値426.0800。
ン。収量:22mg、78%。1H NMR (CDCl3): δ = 12.08 (s, 1H), 12.04 (s, 1H), 8.04 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.81 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.6 Hz), 7.67−7.63 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.27 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.6 Hz), 4.51 (s, 2H), 1.33 (s, 9H); 13C NMR (CDCl3): δ = 192.6, 181.9, 163.1, 162.7, 150.0, 141.9, 137.2, 137.1, 134.0, 133.8, 128.2, 127.4, 124.8, 121.7, 120.3, 119.0, 116.1, 114.7, 73.9, 63.9, 27.9;HRMS:m/z[M+H]+ C25H23O5の計算値403.1545、実測値403.1543。
0mL)中の3(1.7g、6.0mmol)、PhSH(3.3mL、30mmol)
、およびK2CO3(4.1g、30mmol)の混合物を、N2下で150〜160℃
にて1時間加熱した。次いで、混合物をCH2Cl2で希釈し、ブラインで洗浄した。有
機層を真空中で濃縮した。残渣をH2O(250mL)およびヘキサン(250mL)で
希釈した。深紅色の沈殿物が有機/水性界面において形成され、濾過によって生成物とし
て集めた(1.5g、98%)。1H NMR (DMSO): δ = 12.42
(s, 1H), 12.23 (s, 1H), 7.70−7.63 (m, 2H
), 7.30 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.16 (s, 2H
), 7.04 (s, 1H), 6.25 (s, 1H); 13C NMR (
DMSO): δ = 187.5, 181.9, 164.9, 161.0, 1
57.5, 135.9, 134.7, 133.1, 124.3, 119.0,
115.9, 108.6, 105.4, 102.0;HRMS:m/z[M−H
]− C14H8O4Nの計算値254.0453、実測値254.0441。
乾燥ジオキサン(9mL)中の3(MG1)(0.3mmol)および第二級アミン(
1.5mmol)の混合物を、80〜90℃で2時間加熱した。反応混合物を真空中で濃
縮し、残渣を最小量のCH2Cl2に溶解させた。次いで、溶液をヘキサン(2倍の容量
)で希釈し、−20℃で貯蔵した。沈殿が観察された。濾過後に黄色の固体を生成物とし
て得た。
トアミド)−アントラキノン。収量:54mg、45%。1H NMR (DMSO): δ = 11.97 (s, 2H), 10.51 (s, 1H), 7.97 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.80−7.76 (m, 2H), 7.72−7.70 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.6 Hz), 7.37−7.35 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 8.4 Hz), 3.38 (s, 2H), 3.22 (s, 4H), 2.90 (s, 4H), 2.75 (s, 3H); 13C NMR (DMSO): δ = 190.0, 180.9, 168.9, 162.7, 161.1, 146.2, 136.7, 134.0, 133.1, 124.1, 119.1, 115.6, 111.3, 110.9, 59.8, 52.3, 48.8, 42.0;HRMS:m/z[M+H]+ C21H22O5N3の計算値396.1559、実測値396.1556。
1,8−ジメトキシレイン類似体の合成
1,8−ジメトキシ−3−(2’−クロロ−アセトアミド)−アントラキノン(12)
クロロ酢酸クロリド(21μL、0.2mmol)を、(11)(50mg、0.17
mmol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)溶液中にゆっくりと注入した。混合物を
室温で2時間撹拌した。反応に続いてTLC(DCM:MeOH=10:1)を行い、完
了後、H2O(20mL)で希釈し、懸濁液をCH2Cl2(2×50mL)で抽出した
。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製した。これをDCM:MeOH(60:1)で溶出し
た。橙色の固体を生成物として得た(8mg、30%収率)。1H NMR (DMSO
− d6): δ 10.81 (s, 1H), 7.93 (d, 1H, J
= 2.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.7
6− 7.682 (m, 2H), 7.55−7.529 (m, 1H), 4.
34 (s, 2H), 3.93 (d, 6H, J = 7.6 Hz);MS:
m/z[M+H]+ C18H14ClNO5の計算値360.0、実測値360.2。
ブロモ酢酸ブロミド(23μL、0.26mmol)を、(11)(50mg、0.1
7mmol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)溶液中にゆっくりと注入した。混合物
を室温で2時間撹拌した。反応に続いてTLC(DCM:MeOH=10:1)を行い、
完了後、H2O(20mL)で希釈し、懸濁液をCH2Cl2(2×50mL)で抽出し
た。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。化合物をDCM:MeOH(1:0、60:
1)で溶出した。橙色の固体を生成物として得た(13mg、20%収率)。1H NM
R (DMSO − d6): δ 10.95 (s, 1H), 7.91 (d,
1H, J = 2.0 Hz), 7.82 (d, 1H, J = 2.0 H
z), 7.76− 7.68 (m, 2H), 7.55−7.53 (m, 1H
), 4.10 (s, 2H), 3.95 (d, 6H, J = 7.2 Hz
);MS:m/z[M+H]+ C18H14BrNO5の計算値405.2、実測値4
05.2。
塩化ヨードアセチル(24μL、0.26mmol)を、(11)(50mg、0.1
7mmol)の無水1,4−ジオキサン(5mL)溶液中にゆっくりと注入した。混合物
を室温で2時間撹拌した。反応に続いてTLC(DCM:MeOH=10:1)を行い、
完了後、H2O(20mL)で希釈し、懸濁液をCH2Cl2(2×50mL)で抽出し
た。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。残渣をDCM:MeOH(1:0:60:1
)で溶出した。橙色の固体を生成物として得た(27mg、35%収率)。1H NMR
(DMSO − d6): δ 7.92 (d, 1H, J = 2.0 Hz)
, 7.78 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 7.76− 7.66 (
m, 2H), 7.48−7.46 (m, 1H), 3.93 (d, 6H,
J = 5.2 Hz), 3.87 (s, 2H);MS:m/z[M+H]+ C
18H14INO5の計算値451.9、実測値452.0。
レイン(10g、35mmol)を丸底フラスコ中で乾燥DMF(300mL)中に懸
濁させ、氷浴中でN2下にて冷却した。次いで、水素化ナトリウム(9g、鉱油中に分散
60%、225mmol)を加えた。混合物の色は、黄色から深紅色となった。反応フラ
スコの出口を、鉱油でシールしたバブラーに接続した。泡立ちが安定した遅いスピードに
達すると、ヨードメタン(18mL、290mmol)をシリンジを通して一回で加えた
。混合物を氷浴中に保持した。氷が融解するにつれ、反応温度は室温にゆっくりと上昇し
た。一晩撹拌した後、反応混合物をH2O(1L)で希釈した。水性懸濁液をCH2Cl
2で繰り返し抽出した。有機層を合わせ、約250mLに濃縮した。MeOH(4倍の容
量)を加え、溶液を希釈し、混合物を冷蔵庫中で4℃で冷却した。溶液からの沈殿物を濾
過し、黄色の固体を生成物として得た(8.9g、77%)。1H NMR (CDCl
3): δ = 8.46 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.94 (
d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.87−7.85 (dd, 1H, J
1 = 0.8 Hz, J2 = 7.6 Hz), 7.67 (t, 1H, J
= 8.0 Hz), 7.32 (d, 1H, J = 8.4Hz), 4.0
7 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (s, 3H); 1
3C NMR (CDCl3): δ = 183.3, 182.4, 165.6,
159.7, 135.0, 134.9, 134.8, 134.4, 126.
9, 124.0, 120.0, 119.2, 118.4, 118.3, 56
.9, 56.7, 52.9;HRMS:m/z[M+H]+ C18H15O6の計
算値327.0869、実測値327.0857。
1,8−ジメトキシ−3−メチルカルボキシレート−アントラキノン(8.9g、27
mmol)を、EtOH(45mL)中に懸濁させた。次いで、EtOH/H2O(0.
46M、90mL、1:1v/v)中のNaOH溶液を加えた。混合物を50℃にて1時
間撹拌し、反応物の色は黄色から深紅になった。懸濁液を氷浴中で冷却し、HCl(1M
)で酸性化した。溶液の色は淡黄色に変化し、沈殿が観察された。沈殿物を濾過し、黄色
の固体を生成物として得た(8.9g、100%)。1H NMR (DMSO): δ
= 8.17 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.89 (d, 1H
, J = 1.2 Hz), 7.76−7.69 (m, 2H), 7.54 (
d, 1H, J = 8.0 Hz), 3.99 (s, 3H), 3.93 (
s, 3H); 13C NMR (DMSO): δ = 182.5, 180.6
, 165.6, 158.8, 158.7, 135.4, 134.3, 134
.2, 133.9, 126.1, 123.4, 119.1, 118.4, 1
18.2, 118.1, 56.4, 56.3;HRMS:m/z[M−H]− C
17H12O6の計算値311.0556、実測値311.0547。
1,8−ジメトキシ−3−カルボキシ−アントラキノン(8.9g、28mmol)を
、Et3N(4.1mL、57mmol)と一緒にDMF(93mL)に溶解させた。溶
液は赤紫色となり、氷浴中で冷却した。ジフェニルホスホリルアジド(6.2mL、29
mmol)を、撹拌しながら溶液中に滴下で添加した。その後、溶液を室温にて1時間撹
拌し、H2O(1.2L)で希釈した。懸濁液を濾過し、淡黄色の固体を生成物として得
た(9.0g、94%)。1H NMR (CDCl3): δ = 8.43 (d,
1H, J = 1.6 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 1.2 H
z), 7.86−7.84 (dd, 1H, J1 = 0.8 Hz, J2 =
7.6 Hz), 7.67 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.33
(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.07 (s, 3H), 4.02
(s, 3H); 13C NMR (CDCl3): δ = 183.1, 18
2.3, 171.4, 159.9, 159.8, 135.3, 135.1,
134.7, 134.6, 127.8, 124.0, 120.0, 119.3
, 118.5, 117.6, 57.1, 56.8;HRMS:m/z[M+H]
+ C17H12N3O5の計算値338.0777、実測値338.0769。
アシルアジド10(9.0g、27mmol)を、乾燥ジオキサン(200mL)中でN2下にて30分間還流させた。TLCによるモニタリングでは10の消失を示した。混合物を真空中で濃縮し、NaOH(水)溶液(1M、400mL)で希釈した。懸濁液を4時間還流させ、次いで、室温に冷却した。溶液からの沈殿を濾過し、アセトンで洗浄した。濾過した溶液をCH2Cl2で繰り返し抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、深紅色の固体を生成物として得た(4.0g、53%)。1H NMR (CDCl3): δ =
7.78 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.55 (t, 1H,
J = 8.0 Hz), 7.25 (m, 1H), 7.03 (d, 1H,
J = 2.0 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 2.0 Hz), 3
.96 (s, 3H), 3.91 (s, 3H); 13C NMR (CDCl
3): δ = 184.8, 181.8, 162.3, 159.8, 151.
9, 136.6, 135.0, 133.3, 124.5, 119.1, 11
8.6, 115.7, 104.7, 102.7, 56.8, 56.5;HRM
S:m/z[M+H]+ C16H14NO4の計算値284.0923、実測値284
.0914。
アミノアントラキノン11(2.0g、7.1mmol)、亜硝酸イソペンチル(6.
0mL、45mmol)およびジヨードメタン(15mL、186mmol)を混合し、
乾燥THF(200mL)中でN2下で50〜60℃にて2日間撹拌した。混合物を真空
中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製した。生成物を酢酸エチル/ヘキサン(1:
1)で溶出した。溶媒を除去した後、黄色の固体を生成物として得た(1.4g、50%
)。1H NMR (CDCl3): δ = 8.14 (d, 1H, J = 1
.6 Hz), 7.80−7.78 (dd, 1H, J1 = 0.8 Hz,
J2 = 8.0 Hz), 7.64 (t, 1H, J = 8.0 Hz),
7.60 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 7.30 (d, 1H, J
= 8.0 Hz), 4.00 (s, 3H), 3.99 (s, 3H);
13C NMR (CDCl3): δ = 182.9, 182.3, 159.7
, 159.6, 135.0, 134.3, 128.2, 127.1, 123
.8, 123.3, 119.2, 118.5, 100.7, 57.0, 56
.7;HRMS:m/z[M+H]+ C16H12O4Iの計算値394.9780、
実測値394.9785。
乾燥DMF(5mL)中の1,8−ジメトキシ−3−ヨード−アントラキノン4(0.13mmol)、RB(OH)2(0.23mmol)、Pd(PPh3)4(0.013mmol)およびK2CO3(0.38mmol)の混合物を、N2下で70〜80℃にて1時間から一晩加熱した。次いで、混合物をCH2Cl2(40mL)で希釈し、H2O(50mL、2回または3回)で洗浄した。有機層を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムで精製した。生成物を酢酸エチル/ヘキサンまたは酢酸エチル/CH2Cl2溶媒系で溶出した。溶媒を除去した後、最少量のCH2Cl2に溶解させ、次いでヘキサンの添加による沈殿によって固体をさらに精製した。
−アントラキノン。収量:50mg、92%。1H NMR (CDCl3): δ = 7.84−7.82 (dd, 1H, J1 = 0.8 Hz, J2 = 7.6 Hz), 7.73 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.34−7.31 (dd, 1H, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.4 Hz), 7.14 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 4.02 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); 13C NMR (CDCl3): δ = 183.9, 182.5, 166.5, 160.0, 159.7, 158.3, 136.7, 135.3, 134.8, 134.2, 124.0, 123.2, 119.3, 119.2, 118.5, 118.2, 115.8, 56.8, 56.7, 12.0, 11.1;HRMS:m/z[M+H]+ C21H18NO5の計算値364.1185、実測値364.1169。
ラキノン。収量:63mg、100%。1H NMR (CDCl3): δ = 8.05 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.86−7.84 (dd, 1H, J1 = 1.2 Hz, J2 = 7.6 Hz), 7.62 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.51−7.48 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 7.31−7.29 (dd, 1H, J1 = 0.8 Hz, J2 = 8.4 Hz), 7.10 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.17−7.15 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 3.6 Hz), 4.07 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.77 (s, 6H), 2.41(s, 3H); 13C NMR (CDCl3): δ = 184.4, 182.8, 160.3, 159.7, 153.8, 146.9, 135.1, 135.0, 133.9, 132.8, 132.4, 130.2, 125.4, 124.3, 122.2, 119.2, 118.8, 118.3, 117.3, 115.9, 56.8, 56.7, 44.1, 19.1;HRMS:m/z[M+H]+ C25H24O4Nの計算値402.1705、実測値402.1704。
MTTアッセイ
HeLa、Hek、およびKB細胞系は、ATCCから購入した。細胞系の全ては、R
PMI−1640培地において培養した。培地に、10%ウシ胎仔血清および1%ペニシ
リン/ストレプトマイシンを補充した。細胞毒性アッセイのために、細胞を96ウェルプ
レートに播種した(ウェル毎に100μL中、HeLaについて2.5×104個、KB
について3.0×104個、およびHekについて5×104個)。化合物をDMSOに
溶解または懸濁させ、10mMのストック溶液を作製した。試験した化合物の構造を図1
に示す。DMSOを使用してストック溶液を様々な濃度に希釈した。実験を通してDMS
O<1%を維持しながら、ウェルプレート中に1μLの各濃度を培地で100倍に希釈し
た。接着細胞が40〜50%コンフルエンスに達した後、化合物の添加を行った。5%C
O2を有する加湿した雰囲気中で37℃にて48時間のインキュベーションの後、10μ
LのMTT(PBS中の5mg/mL)を加えた。MTTの添加の後、細胞をさらに4時
間インキュベートした。次いで、培養培地を吸引し、100μLのDMSOを各ウェルに
加えた。96ウェルプレートを、490nmでの光学密度についてマイクロアレイ読み取
り装置によって読み取った。全ての試験は3連で行い、IC50値は平均反応曲線から推
測した。IC50<100μMを有する化合物について、MTTアッセイを繰り返した。
結果を表2、図2a〜2i、および図4に示す。
Hek、およびKB)において行った。本明細書において記載した類似体の活性を、レイ
ン自体およびドキソルビシンの活性と比較した。化合物の乏しい溶解性によって、生物学
的試験のために使用する溶液の全ては、DMSOを溶媒として使用して調製した。
50=40μMからIC50=1.3μMで変化することが明らかになる(表1)。最も
強力でないレイン類似体(6)(IC50=40μM)は、レイン自体(IC50=10
0μM)よりも2.5倍より強力である。最も強力な化合物12(IC50=1.3μM
)は、子宮頸がん細胞HeLaに対してレイン(IC50=100μM)より約100倍
強力である。化合物12(IC50=1.3μM)は、ドキソルビシン(IC50=1.
4μM)と比較するとき、HeLaに対して同様の細胞毒性を有するようである。合成さ
れた化合物の全ては、レインと比較して活性の有意な改善を示した(表1)。
劇的に改善した活性を示した(表1)。Hek細胞に対して最も強力な化合物は、化合物
18である(IC50=1.4μM)。
た化合物の全ては、レインと比較してこれらの活性において大きな改善を示した。この細
胞系に対する最も強力な化合物は、18(IC50=4.8μM)である。KB細胞に対
して最も強力でない化合物13(IC50=38μM)は、レインと比較して活性の2.
5倍の増加を示した(IC50=100μM)。
して低いマイクロモル濃度のIC50値を示した(表1)。最も高い活性を示した化合物
の2つである化合物12および14は、メトキシ基で保護されたアントラキノン部分上に
2つのヒドロキシル基を有する。上記の化合物が最も低いIC50値を有するという事実
は、アントラキノン部分上の1位および8位におけるメトキシ保護がこれらの化合物の活
性の増加において重大な役割を果たすことを暗示する。他方、1位および8位においてメ
トキシ基を有するレイン類似体は、L1210白血病細胞に対していかなる細胞毒性も示
さないことが報告されてきており、これは細胞毒性の増加をもたらす他の構造的要因があ
り得ることを示唆する。
なかったという事実を考慮すると、実際に、改善された活性についての鍵になる要因は、
多環式芳香族系の3位へのアルキル化剤の添加であることを当業者は推測することができ
る。1,8−メトキシ保護された化合物がインターカレートする力は遊離1,8−ヒドロ
キシ化合物のそれほど良好でなくてもよい一方、これらの分子の平面的部分とDNA塩基
対との相互作用は、アルキル化薬を高度に求核性のDNA骨格のより近くに導くことがで
きる。隣接する塩基のDNA骨格または求核基の近くにアルキル化剤を有することは、共
有結合的相互作用を促進することができる。DNAとのインターカレーションおよび共有
結合的相互作用は、立体配座変化およびDNAらせんの破壊さえももたらすことができ、
これはアポトーシスを誘発することができる。
、および(2)リンカーの長さ。12および14の場合、アルキル化剤は、3位において
アミンに直接結合している。化合物12および14は、レインと比較して細胞毒性におい
て顕著な改善を示した。これらの化合物は、これらの活性のさらなる改善のための可能性
を有するので、将来の開発のための手掛かりとして使用することができる。多環式芳香族
系およびアルキル化剤の間のより長いリンカーの使用は、化合物の細胞毒性に対するプラ
スの効果を有し得る。3位において短いリンカーを有する3種の化合物は、高い効力を示
さなかった。これに反して、これらのいくつか、6、7、および13は、インビトロの研
究において最も高いIC50値を有する(表1)。
たし得る。最初に、アルキル化剤の脱離基の原子サイズおよび化学的特性に基づいて仮説
が立てられた。ヨージドおよびブロミドを含有する化合物は、クロリドを含有する化合物
よりも良好な活性を示すはずである。この仮説を支持する強力な証拠は、行った研究から
得られなかった。4つの最も強力な化合物の2つは、可能性のあるアルキル化反応の後に
、クロリドを脱離基として含有する。これらの1つはヨージドを有し、1つはブロミドを
有する。3種の細胞系の研究の全てに対して明らかに最も強力な化合物は、可能性のある
アルキル化反応の後で、メトキシ保護されたヒドロキシ基、および脱離基としてクロリド
の組合せを有する化合物12である。エチレングリコールを含有する長いリンカーの添加
によって溶解性を増加させる試みは、生物活性の予想される増加をもたらさなかった。
ことによって合成された。合成された類似体を、3種の異なる細胞系:HeLa、Hek
、およびKBに対するMTTアッセイを使用することによってインビトロで試験した。試
験した化合物の全ては、がん細胞に対するμM範囲のIC50値を伴うレインと比較して
改善された細胞毒性を示した。4種の化合物である5、12、14、および18は、He
La細胞に対して有意な改善を示した。このようなレベルにおける細胞毒性の改善は、イ
ンターカレート部分およびアルキル化剤の間の組合せが、DNA標的抗がん薬を設計する
ための成功した戦略であることが可能である証拠である。
8時間に亘って異なる濃度のMG1で処理したEU−1細胞における、p53ならびにそ
の標的であるp21(G1細胞周期停止のため)およびPUMA(アポトーシスのため)
の発現、ならびにカスパーゼ−3の活性化、および死亡基質PARPの切断。MG1で処
理されたEU−1細胞の細胞周期停止(A)およびアポトーシス(B)を、フローサイト
メトリーによって分析した。結果を図3Aおよび3Bにおいて示す。ドキソルビシンと比
較したMG1のがん細胞死の機序をまた調査した。彗星状イメージは、ドキソルビシンが
、DNA損傷によってがん細胞死を誘発し、一方で、MG1が、DNA損傷によらずに細
胞のアポトーシスを誘発することを示す(図4を参照されたい)。
。図5は、正常なヒト骨髄のCFU−GMおよびBFU−Eに対してMG1およびドキソ
ルビシンの効果を示す。MG1の効果は、ドキソルビシンより対照(薬物なし)に非常に
近かったが、これはヒト骨髄に対する実質的により低い毒性を示す。マウスにおいて毒性
をまた評価した。処置用量および観察を図6に示す。15/kgの用量での単回注射で投
与された15mgのドキソルビシンは、7日目に心毒性による全てのマウスの死亡をもた
らした。対照的に、100mg/kg/日の用量で、1日3回MG1を投与されたマウス
は9日後に生存していた。それに続いて、400mg/kgの用量でのMG1の単回注射
を注射によって投与した。この注射の後に、マウスは死亡しなかった。
いて評価した。結果を図7に示す。
胞毒性を評価した。データを下記表3および4に示す。
同様の活性を示したことが見出された。ミトキサントロンと比較して、9bは、同様の構
造的特徴を共有したが、直鎖状ジアミノアルキル側鎖の代わりに環状ジアミノアルキル側
鎖を有した。
さらなるレイン類似体の合成
文献において記載されているように、いくつかのレイン類似体を合成し、種々のがん細
胞系に対して試験した。化合物のいくつかは効力を示したが、改善された溶解性を有する
化合物に対する需要がある。平坦なアントラキノンレイン類似体の溶解性を改善するため
に、コアレイン構造の1位および8位においてより長い側鎖を導入した。これらの位置に
おける長いアルキル鎖の導入は、平坦な多環式芳香族系のπ−πスタッキングを乱し、溶
解性を改善する。これは実験的に観察された。
位に対して行った。具体的には、高度に反応性のアルキル化部分を欠いている類似体を調
製した。高度に反応性のアルキル化部分は、反応を意図しない標的を含めて、生体系にお
いて存在する任意の求核試薬と相互作用することができる。良好な脱離基、例えば、ハロ
ゲンを含有する求電子化合物と相互作用するように存在し、利用可能である多くの求核剤
、例えば、アミノ酸が存在する。薬物候補における活性ハロゲンが一般に存在することは
、バイオアベイラビリティーを低減させるだけでなく、非特異的/意図されない相互作用
の機会を増加させるので望ましくない。
できないが、これまでに合成されたレイン類似体の一般的な活性および低毒性を示す、他
のより反応性でない官能基の追加に依存する。合成された化合物を、コアアントラキノン
構造の1位および8位に対して行われた修飾に基づいて8つの主要な群に群分けした。1
および8−ヒドロキシル位を保護するメチル、エチル、プロピル、ベンジル、アリル、ア
ジド−アルキル、イソプロピル、およびイソブチル官能基を含有する化合物(図10〜1
7)。
結合した置換基に基づいて8つの主要な群に分離した。化合物のこれらの群の5つの合成
を上に記載する。スキーム6は、レイン類似体の第6の群の開発のための、コア構造とし
て使用されるアニリン(26)の合成を示す。
び炭酸水素ナトリウムを利用したエステル22の形成を含む。化合物22は93%収率で
得て、次のステップのための出発材料として使用し、次のステップは、炭酸セシウムの存
在下での2−アジドエチル4−メチルベンゼンスルホネートによるヒドロキシル1位およ
び8位のアルキル化を含む。完全にアルキル化された化合物23を、83%収率で得た。
合成経路の次のステップは、水/エタノール混合物中の水酸化ナトリウムを使用して、3
位におけるメチルエステルを加水分解することであった。加水分解によって、化合物24
をほぼ定量的収率で得た。コア化合物26への合成経路の最後の2つのステップは、本明
細書においてこれまでに記載したものと同様であった。アシルアジド25の形成は、TE
Aの存在下で酸24とDPPAとの反応によって75%収率で達成した。26への最終ス
テップは、ジオキサンおよび水酸化ナトリウム溶液中のクルチウス転位反応であった。ア
ニリン26を83%収率で単離し、多数のがん細胞系に対して試験するレイン類似体の第
6の群の合成のために使用した(図15)。
とを反応させることによってよく知られている方式で合成した。アミド26aを83%収
率で得て、アジド26bの合成のために使用した。化合物26aをアジ化ナトリウムと室
温で反応させ、26bを定量的収率で得た。
ル鎖を導入する。この背景にある推論は、分枝鎖が、溶液中の芳香族多環式系のπ−πス
タッキングを乱すことによって溶解性を改善し得ることである。下記のような分枝鎖は、
従前に開示されたレイン類似体と比較して有意に異なる構造を有し、構造活性相関研究の
ための基礎を提供する(図16および17)。分枝鎖を含有する2つのクラスの化合物の
ためのアニリン基本構成要素に向けた合成アプローチは、本明細書において記載する最初
の5つのクラスの化合物の合成と非常に類似している(スキーム7および8)。
アニリン30から合成した。化合物30a、30b、30c、および30dを、それぞれ
、クロロ酢酸クロリド、ブロモ酢酸ブロミド、3−クロロブチリルクロリド、およびベン
ゾキシアセチルクロリドとアニリンとの間の付加脱離反応によって同様の方式で合成した
。生成物への出発材料の完全な変換が観察されたが、粗出発材料が反応のために使用され
たので、正確な収率は報告されなかった。
物活性について試験した。化合物34aおよび34bを、それぞれ、クロロ酢酸クロリド
およびブロモ酢酸ブロミドとアニリン34とを反応させることによって合成した。生成物
への出発材料の完全な変換が観察されたが、粗出発材料が反応のために使用されたので、
正確な収率は報告されなかった。
たは他のアントラキノン、例えば、アロエエモジンを利用することによって合成した(ス
キーム7)。これらの化合物の構造は互いに同様ではないにも関わらず、合成アプローチ
およびこれらの開発の背景にある推論に基づいてこれらを独特な群に分離する。例えば、
化合物36、42、44、および46は、本明細書に記載されている化合物の多くに共通
の典型的なアミドの構造的特徴を有さない。前者の3種の化合物はまた、保護された1−
および8−ヒドロキシル位を有さない。化合物46は、メチル基で保護された1位および
8位を有するが、3位においてアミド結合を欠いている。他方、化合物39は、アミド結
合を有するが、1位および8位における置換基を欠いている。重要な構造的特徴が存在し
ないとき、これらの化合物は、レイン類似体の活性を一般に探索するために設計された。
レイン類似体の生物活性
合成した化合物の全てを、いくつかのがん細胞系:Hela KB、Cos7、Mol
t4、K562、EU1、およびT98Gに対して試験した。がん細胞系は、白血病細胞
系(Molt4、EU、K562)から固体腫瘍細胞系(Hela、KB、Cos7)お
よび薬物耐性細胞系(T98G)まで様々である。得られたデータを、下記表に示す。
は、Molt4白血病細胞系に対して約30nmのIC50値を示した(表8)。コア構
造の1位および8位においてアルキル−アジド官能性、ならびに3位においてアジド基を
含有する別の化合物は、2種の細胞系において100nm未満のIC50を有する活性を
示す(表10)。上記の化合物の各群は、試験した細胞系の少なくとも1つについて低い
または中間のナノモル濃度範囲のIC50を有する活性を有するメンバーを有することを
、当業者は容易にわかり得る。例えば、28nMのIC50値を有する最も活性な化合物
の1つ(17c)は、1位および8位においてベンジル基、ならびにアミド3位において
ヨードを有する。これらの構造的特徴は、活性をさらに改善することができる修飾を許容
する。ハロゲン位置における可能性のある修飾は、アジドまたはアルコール基によるハロ
ゲンの置き換えからなる。ベンジル基は、他の芳香族系で置換することができ、活性を潜
在的に改善する。記述した構造変化に従うさらなる類似体は、現在合成されている。
(項目1)
以下の式を有する化合物であって、
式中、
XおよびYは、独立に、OまたはSであり、
WおよびZは、独立に、非存在であるか、あるいは、O、S、または置換もしくは非置換
アルキレンであり、
R1およびR8は、独立に、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、置換も
しくは非置換アルキル、置換もしくは非置換オリゴエーテルもしくは置換もしくは非置換
ポリエーテル、置換もしくは非置換第一級アミン、置換もしくは非置換第二級アミン、置
換もしくは非置換第三級アミン、−C(O)Rもしくは−C(O)OR(ここで、Rは、
水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロアルキ
ル、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくは置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキ
ル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロアリール、またはハ
ロゲンである);置換もしくは非置換第一級アミド、置換もしくは非置換第二級アミド、
置換もしくは非置換第三級アミド、置換もしくは非置換第二級カルバメート、置換もしく
は非置換第三級カルバメート、置換もしくは非置換尿素、スルフィニル基、スルホニル基
、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、CF3、置換もしくは非置換アルキル、置換もし
くは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、置換もしくは非
置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは非置換アルキニル
、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリール基であり、
R3は、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換シクロアル
キル、置換もしくは非置換アリール;置換もしくは非置換ヘテロアリール;M−Arまた
はM−hetArであり、Arは、置換もしくは非置換アリールであり、hetArは、
置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Mは、O、S、またはNR9;N(R9)2
、CO−NR9(CH2)n(CH2CH2O)mR10、NR9−CO−(CH2)n
(CH2CH2O)mR10、NR9−CO−(CH2)nR10、−(CR12R13
)nCOR10、NR9−SO2−(CH2)nR10、C≡C−(CH2)nNR9−
CO−(CH2)oR10、(CH2)nR10またはCOR10であり、n、m、およ
びoは、独立に、0〜10、好ましくは、0〜6、より好ましくは、1〜6の整数であり
、R9は各々独立に、水素、アルキル、またはアリールであり、R10は、水素、置換も
しくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換
アルケニルもしくは置換もしくは非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリールもしく
は置換もしくは非置換ヘテロアリール、あるいは、脱離基、求電子基、反応性官能基、マ
イケルアクセプター、または脱離基、求電子基、反応性官能基、もしくはマイケルアクセ
プターを含有する部分であり、
R2およびR4〜R7は、独立に、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、
エーテル、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アルデヒド、ケ
トン、エステル、カルボン酸、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、第二級カル
バメート、第三級カルバメート、尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、
ホスフェート、ホスフィネート、ホスホネート、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、CF3、
または置換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロア
ルキル、アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキルア
リールもしくはアルキルヘテロアリール基である、
化合物。
(項目2)
X、Y、W、およびZが、酸素である、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R1および/またはR8が、水素または置換もしくは非置換低級アルキル(例えば、メ
チル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、(CH2)3N
3)、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換アルキルアリール(例え
ば、ベンジル)である、項目1または2に記載の化合物。
(項目4)
R2およびR4〜R7が、水素である、項目1から3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
R3が、NHCO(CH2)nR10であり、R10が、脱離基、反応性官能基、求電
子基、またはマイケルアクセプターであり、nが、0〜10、好ましくは、0〜6、より
好ましくは、0〜3、最も好ましくは、1〜3の整数である、項目1から4のいずれか一
項に記載の化合物。
(項目6)
R3が、NH−SO2−(CH2)nR10であり、R10が、脱離基、反応性官能基
、求電子基、またはマイケルアクセプターであり、nが、0〜10、好ましくは、0〜6
、より好ましくは、0〜3、最も好ましくは、1〜3の整数である、項目1から4のいず
れか一項に記載の化合物。
(項目7)
R3が、C≡C−(CH2)nNH−CO−(CH2)oR10であり、R10が、脱
離基、反応性官能基、求電子基、またはマイケルアクセプターであり、nおよびoが、0
〜10、好ましくは、0〜6、より好ましくは、0〜3、最も好ましくは、1〜3の整数
である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R3が、(CH2)nR10であり、R10が、脱離基、反応性官能基、求電子基、ま
たはマイケルアクセプターであり、nが、0〜10、好ましくは、0〜6、より好ましく
は、0〜3、最も好ましくは、1〜3の整数である、項目1から4のいずれか一項に記載
の化合物。
(項目9)
R3が、COR10であり、R10が、脱離基、反応性官能基、求電子基、またはマイ
ケルアクセプターである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R3が、CONH(CH2)m(CH2CH2O)nR10であり、R10が、脱離基
、反応性官能基、求電子基、またはマイケルアクセプターである、項目1から4のいずれ
か一項に記載の化合物。
(項目11)
R3が、NH−CO−(CH2)n(CH2CH2O)mR10であり、R10が、脱
離基、反応性官能基、求電子基、またはマイケルアクセプターである、項目1から4のい
ずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
前記脱離基、反応性官能基、求電子基、またはマイケルアクセプターが、ハロゲン、ア
ジド、シアノ、アルコキシ、アロキシ、ベンジルオキシ、トリフルオロメチル、ビニル基
、ビニル含有基、ヒドロキシ、アミノ、第一級または第二級、または保護されたアミンで
ある、項目5から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R3が、NHCO(CH2)nR10であり、nが、1〜10、好ましくは、1〜6、
より好ましくは、1〜3の整数、例えば、1であり、R11が、第一級アミン(例えば、
NH2)、第二級アミン(例えば、NHR’)、または第三級アミン(例えば、NR’R
”)、または置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル、例えば、ピペリジン、ピペラジ
ン、もしくはモルホリンである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R10が、(CH2)pNHCO(CH2)qハロゲンまたは(CH2)pNHCO(
CH2)qNH2であり、pおよびqが、独立に、約1〜6、好ましくは、約1〜3の整
数である、項目5から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R3が、M−ArまたはM−hetArであり、Arが、置換もしくは非置換アリール
であり、hetArが、置換もしくは非置換ヘテロアリールであり、Mが、O、S、また
はNR9である、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R3が、置換もしくは非置換アリールである、項目1から4のいずれか一項に記載の化
合物。
(項目17)
アリールが、フェニルである、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R3が、置換もしくは非置換ヘテロアリールである、項目1から4のいずれか一項に記
載の化合物。
(項目19)
ヘテロアリールが、ピリジニル、チオフェニル,イソオキサゾリル、またはフラニルで
ある、項目18に記載の化合物。
(項目20)
表1の化合物である、項目15から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
R3が、ハロゲンである、項目1から4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
図1の化合物である、項目1から21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
以下の式を有する化合物であって、
Xは、独立に、OまたはSであり、
WおよびZは、独立に、非存在であるか、あるいは、O、S、または置換もしくは非置換
アルキレンであり、
Yは、O、S、またはNRであり、
点線は、原子価が許容する場合、任意選択の二重結合を表し、
R1は、独立に、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、置換もしくは非置
換アルキル、置換もしくは非置換アルケン、置換もしくは非置換オリゴエーテルもしくは
置換もしくは非置換ポリエーテル、置換もしくは非置換第一級アミン、置換もしくは非置
換第二級アミン、置換もしくは非置換第三級アミン、−C(O)Rまたは−C(O)OR
(ここで、Rは、水素、ハロゲン、置換もしくは非置換アルキルもしくは置換もしくは非
置換ヘテロアルキル、置換もしくは非置換シクロアルキルもしくは置換もしくは非置換ヘ
テロシクロアルキル、置換もしくは非置換アリールもしくは置換もしくは非置換ヘテロア
リール、またはハロゲンである);置換もしくは非置換第一級アミド、置換もしくは非置
換第二級アミド、置換もしくは非置換第三級アミド、置換もしくは非置換第二級カルバメ
ート、置換もしくは非置換第三級カルバメート、置換もしくは非置換尿素、スルフィニル
基、スルホニル基、スルフィノ基、ハロゲン、ニトリル、CF3、置換もしくは非置換ア
ルキル、置換もしくは非置換シクロアルキル、置換もしくは非置換ヘテロシクロアルキル
、置換もしくは非置換アルキルアリール、置換もしくは非置換アルケニル、置換もしくは
非置換アルキニル、置換もしくは非置換アリール、または置換もしくは非置換ヘテロアリ
ール基であり、
R2は、NR12−CO−(CH2)nR13、NR12−SO2−(CH2)nR13
、COR13、(CH2)nR13、C≡C−(CH2)nNR12−CO−(CH2)
oR13、CO−NR12(CH2)n(CH2CH2O)mR13、NR12−CO−
(CH2)n(CH2CH2O)mR13、および−(CR14R15)nCOR13か
ら選択され、nおよびmは、0〜10、好ましくは、0〜6の整数、例えば、0、1、2
、または3であり、Rは、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、−OR、ニトロ、シアノ、アル
キル、またはアリールであり、R12は、水素、アルキル、またはアリールであり、R1
3は、水素、または脱離基、反応性官能基、求電子基、マイケルアクセプター、もしくは
前述のものを含有する部分であり、
R3〜R11は、独立に、水素;ヒドロキシ(−OH)、チオール(−SH)、エーテル
、チオエーテル、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、アルデヒド、ケトン、エ
ステル、カルボン酸、第一級アミド、第二級アミド、第三級アミド、第二級カルバメート
、第三級カルバメート、尿素、スルフィニル基、スルホニル基、スルフィノ基、ホスフェ
ート、ホスフィネート、ホスホネート、ニトロ、ハロゲン、ニトリル、CF3、または置
換もしくは非置換アルキル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、
アルケニル、アルキニル、アリールもしくはヘテロアリール、またはアルキルアリールも
しくはアルキルヘテロアリール基である、
化合物。
(項目24)
前記X、W、およびZが、Oであり、Yが、Nである、項目23に記載の化合物。
(項目25)
XおよびZが、Oであり、Yが、Nであり、Wが、非存在である、項目23に記載の化
合物。
(項目26)
R1が、水素、置換もしくは非置換低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、イソ−ブチル、sec−ブチル(butylm)(CH2)3
N3)、置換もしくは非置換低級アルケニル(例えば、プロペニル)、置換もしくは非置
換アリール、アルキルアリール、またはアリールアルキル(例えば、ベンジル)である、
項目22から25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R2が、NH−CO−(CH2)nR13であり、nが、0〜10の整数、好ましくは
、0、1、2、または3である、項目22から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R2が、NH−SO2−(CH2)nR13であり、nが、0〜10の整数、好ましく
は、0、1、2、または3である、項目22から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R2が、C≡C−(CH2)nNH−CO−(CH2)oR13であり、nおよびoが
、0〜10の整数、好ましくは、0、1、2、または3である、項目22から26のいず
れか一項に記載の化合物。
(項目30)
R2が、(CH2)nR13である、項目22から26のいずれか一項に記載の化合物
。
(項目31)
R2が、COR13である、項目22から26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
R13が、水素である、項目27から32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
R13が、ハロゲン(例えば、塩素、臭素、ヨウ素、およびフッ素)、アジド、シアノ
、アルコキシまたはアロキシ、トリフルオロメチル、マイケルアクセプター(例えば、ビ
ニル基またはビニル含有基)、ヒドロキシ、アミノ、第一級アミン、または保護されたア
ミンである、項目27から32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
図1および図10〜17の化合物である、項目1から33のいずれか一項に記載の化合
物。
(項目35)
1種または複数種の項目1から34のいずれか一項に記載の化合物、および1種または
複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目36)
増殖性障害を処置する方法であって、前記障害の処置を必要としている患者に、有効量
の1種または複数種の項目1から34のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物を
投与することを含む、方法。
(項目37)
前記増殖性障害が、がんである、項目36に記載の方法。
(項目38)
前記がんが、白血病である、項目37に記載の方法。
Claims (7)
- 以下の式を有する化合物であって、
XおよびYは、Oであり;
WおよびZは、Oであり;
R1およびR8は、独立に、メチル、エチル、プロピル、ベンジル、アジド−アルキル、イソプロピル、およびイソブチルであり;
R3は、NR9−CO−(CH2)nR10であり、
ここで、nは、1または2であり、R9は各々独立に、水素、アルキル、またはアリールであり、そしてR10は、ハロゲン、アジド、およびビニル基から選択され;そして
R2およびR4〜R7は、水素である、
化合物。 - 前記R1および/またはR8が、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、および(CH2)3N3からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 1種または複数種の請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物、および1種または複数種の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 増殖性障害を処置するための、有効量の1種または複数種の請求項1から2のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 前記増殖性障害が、がんである、請求項4に記載の組成物。
- 前記がんが、白血病である、請求項5に記載の組成物。
- 化合物であって、
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