KR20220029728A - Car-t 세포 요법을 위한 지질-플루오레세인 접합체의 설계 및 효율적인 합성 - Google Patents

Car-t 세포 요법을 위한 지질-플루오레세인 접합체의 설계 및 효율적인 합성 Download PDF

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Abstract

본 개시내용은 지질-플루오레세인 접합체, 그를 포함하는 조성물, 및 예컨대 암의 치료에서의 합성 및 사용 방법에 관한 것이다.

Description

CAR-T 세포 요법을 위한 지질-플루오레세인 접합체의 설계 및 효율적인 합성
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2019년 7월 5일에 출원된 미국 특허 가출원 번호 62/870,926을 우선권 주장하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 개시내용은 지질-플루오레세인 접합체, 그를 포함하는 조성물, 및 예컨대 암의 치료, 예를 들어 CAR-T 세포 요법에서의 합성 및 사용 방법에 관한 것이다.
신경교종은 소아에서 가장 흔한 암 중 하나이다. 신경교종은 그의 불균질성으로 인해 단일의 두드러진 항원을 제시하지 않는다. 따라서, 소아 신경교종에 대한 키메라 항원 수용체 (CAR) T 세포 요법은 범-암 항원의 확인 및 표적화를 요구할 것이다. 최근에, 범용 항-FITC (플루오레세인 이소티오시아네이트) CAR-T 세포가 보고되었으며, 여기서 종양-특이적 리간드에 연결된 플루오레세인을 갖는 이중특이적 어댑터 분자의 투여는 CAR-T 세포와 종양 세포의 가교를 촉진하고, 후속 CAR-T-세포 활성화는 암 세포를 사멸시킨다. 암 세포 막을 특이적으로 표적화하는 특정 합성 인지질 에테르 (PLE)가 보고되었다. 이들은 암 세포 막 그 자체를 표적화하기 때문에, 범-암 표적화 리간드가 될 잠재력을 갖는다. 이들 PLE는 정상 세포에 의해서는 급속하게 이화되지만 종양 세포 막 상에서는 긴 지속기간 동안 지속되는 것으로 공지되어 있다. 추가로, 이들 PLE는 긴 합성 (12-17 단계)을 요구한다.
플루오레세인 이소티오시아네이트에 접합된 PLE (FL-PLE로 불림)를 함유하는 이중특이적 어댑터 분자를 항-FITC CAR-T 세포와 조합으로 사용하여 신경교종에 대한 요법을 달성하였다 (도 1). 폴리에틸렌 글리콜 (PEG3) 링커를 사용하여 FITC와 지질 성분을 연결하였다. FL-PLE를 12-단계 합성으로 제조하였다. 암에 대한 특이성을 증가시키기 위해, 프로-FL-PLE로 불리는, 암에서 발견되는 반응성 산소 종에 의해 선택적으로 절단되는 플루오레세인의 방향족 고리 상의 -OH 상의 보호기 형태로 추가 수준의 특이성을 도입하였다 (도 2). 프로-FL-PLE-기반 영상화제는 신경교종에서 약 1.5의 종양-대-배경 비를 나타내며, 이는 이러한 보호된 버전이 CAR-T 세포 치료제와 함께 표적화하는 경우 암 조직에 대한 특이성을 나타낼 수 있다는 것을 시사한다. 프로-FL-PLE의 합성을 17 단계로 달성하였다.
보다 효율적인 합성으로 암 세포 막에 특이적인 PLE를 개발할 필요가 남아있다. 본 개시내용의 목적은 이러한 치료제를 제공하는 것이다. 상기 및 다른 목적 및 이점은 본원에 제공된 기재로부터 분명할 것이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 제공된다:
Figure pct00001
여기서
R1은 독립적으로 H이거나 또는 종양 세포외 매트릭스에서 탈보호되는 보호기이고;
Y는 부재하거나, -N(H)C(S)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(S)-, -C(O)-N(H)-, -C(S)N(H)-, -C(O)O-, -N(H)-, -S(O)N(H)-, -S(O)2N(H)-, -S(O)3-, -P(O)2N(H)- 또는 -P(O)3-이고;
L은 링커이고;
지질은 암-세포 표적화 지질이고;
적어도 1개의 R1은 보호기이다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물이 추가로 제공된다.
암을 앓고 있는 대상체에게 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 암을 치료하는 방법이 추가로 제공된다.
본 개시내용은 또한 지질을 용매 중에서 플루오레세인 이소티오시아네이트 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 지질-FITC의 제조 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 지질-FITC를 용매 중에서 보호기 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 차폐된 지질-FITC의 제조 방법에 관한 것이다.
도 1은 플루오레세인-지질 접합체 (FL-PLE)의 구조이다.
도 2는 프로-플루오레세인-지질 접합체 (프로-FL-PLE)의 구조이다.
도 3은 퍼듀(Purdue) 플루오레세인-지질 접합체 (퍼듀 FL-PLE)의 구조이다.
도 4는 퍼듀 프로-플루오레세인-지질 접합체 (퍼듀 프로-FL-PLE)의 구조이다.
도 5는 퍼듀 플루오레세인-지질 접합체 (퍼듀 FL-PLE 프로-FL-PLE)의 합성 반응식이다.
도 6은 반응성 산소 종 (ROS)-절단가능한 기로 보호된 FITC-PLE의 합성 반응식이다.
도 7은 이중 보호기를 갖는 FITC-PLE의 합성 반응식 (이중 게이트 접근법 또는 논리 게이트 접근법)이다.
본 개시내용은 지질-플루오레세인 접합체, 그를 포함하는 조성물, 및 예컨대 암의 치료, 예를 들어 CAR-T 세포 요법에서의 합성 및 사용 방법을 제공한다.
정의
편의상, 본 개시내용의 추가 기재 전에, 명세서, 실시예 및 첨부된 청구범위에 사용된 일부 용어가 여기에 모아져 있다. 이들 정의는 본 개시내용의 나머지 부분에 비추어 해석되어야 하고, 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해서와 같이 이해되어야 한다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 과학 용어는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 개시내용을 보다 용이하게 이해하기 위해, 일부 용어 및 어구는 하기 및 명세서 전반에 걸쳐 정의된다.
단수 표현은 본원에서 하나의 또는 하나 초과의 (즉, 적어도 하나의) 문법적 대상을 지칭하는 것으로 사용된다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미한다.
명세서 및 청구범위에서 본원에 사용된 어구 "및/또는"은 그로 연결된 요소 중 "어느 하나 또는 둘 다", 즉 일부 경우에는 공동으로 존재하고 다른 경우에는 분리되어 존재하는 요소를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. "및/또는"과 함께 열거된 다수의 요소는 동일한 방식으로, 즉 그로 연결된 요소 중 "하나 이상"으로 해석되어야 한다. "및/또는" 절에 의해 구체적으로 확인된 요소와 관련되든 관련되지 않든, 이러한 구체적으로 확인된 요소 이외의 다른 요소가 임의로 존재할 수 있다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및/또는 B"에 대한 언급은, "포함하는"과 같은 개방형 언어와 함께 사용되는 경우에, A만 (임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또는 B만 (임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또는 A 및 B 둘 다 (임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
본원 명세서 및 청구범위에 사용된 "또는"은 상기 정의된 바와 같은 "및/또는"과 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 목록에서 항목을 분리하는 경우에, "또는" 또는 "및/또는"은 포괄적인 것으로, 즉 다수의 요소 또는 요소의 목록 중 적어도 하나를 포함할 뿐만 아니라 하나 초과를 포함하고, 임의로 추가의 열거되지 않은 항목을 포함하는 것으로 해석되어야 한다. "중 단지 하나" 또는 "중 정확히 하나", 또는 청구범위에서 사용되는 경우에 "로 이루어진"과 같이 달리 명확히 나타낸 용어만이 다수의 요소 또는 요소의 목록 중 정확히 하나의 요소를 포함하는 것을 지칭할 것이다. 일반적으로, 본원에 사용된 용어 "또는"은 "어느 하나", "중 하나", "중 단지 하나" 또는 "중 정확히 하나"와 같은 배타성의 용어가 이어지는 경우에 배타적 대안 (즉, "하나 또는 다른 하나이지만 둘 다는 아님")을 나타내는 것으로만 해석될 것이다. "본질적으로 이루어진"은 청구범위에 사용되는 경우에 특허법의 분야에서 사용되는 바와 같은 그의 통상적인 의미를 가질 것이다.
하나 이상의 요소의 목록과 관련하여 본원 명세서 및 청구범위에 사용된 어구 "적어도 하나"는 요소의 목록에서 요소 중 어느 하나 이상으로부터 선택된 적어도 하나의 요소를 의미하지만, 요소의 목록 내에 구체적으로 열거된 각각의 및 모든 요소 중 적어도 하나를 반드시 포함하는 것은 아니며, 요소의 목록에서 요소의 임의의 조합을 배제하는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다. 이러한 정의는 또한, 어구 "적어도 하나"가 지칭하는 요소의 목록 내에서 구체적으로 확인된 요소와 관련되든 관련되지 않든, 이러한 구체적으로 확인된 요소 이외의 요소가 임의로 존재할 수 있다는 것을 허용한다. 따라서, 비제한적 예로서, "A 및 B 중 적어도 하나" (또는 동등하게, "A 또는 B 중 적어도 하나" 또는 동등하게, "A 및/또는 B 중 적어도 하나")는 B가 존재하지 않는, 임의로 하나 초과를 포함한 적어도 하나의 A (및 임의로 B 이외의 요소를 포함함); 또는 A가 존재하지 않는, 임의로 하나 초과를 포함한 적어도 하나의 B (및 임의로 A 이외의 요소를 포함함); 또는 임의로 하나 초과를 포함한 적어도 하나의 A 및 임의로 하나 초과를 포함한 적어도 하나의 B (및 임의로 다른 요소를 포함함) 등을 지칭할 수 있다.
또한, 달리 명확히 나타내지 않는 한, 하나 초과의 단계 또는 작용을 포함하는 본원에 청구된 임의의 방법에서, 방법의 단계 또는 작용의 순서는 방법의 단계 또는 작용이 언급된 순서로 반드시 제한되지는 않는 것으로 이해되어야 한다.
청구범위뿐만 아니라 상기 명세서에서, 모든 연결 어구, 예컨대 "포함하는", "포함한", "보유하는", "갖는", "함유하는", "수반하는", "보유한", "로 구성된" 등은 개방형인 것으로, 즉 포함하나 이에 제한되지는 않는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 조성물에 함유된 다양한 화합물은 특정한 기하 또는 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 추가로, 본 개시내용의 중합체는 또한 광학 활성일 수 있다. 본 개시내용은 시스- 및 트랜스-이성질체, R- 및 S-거울상이성질체, 부분입체이성질체, (d)-이성질체, (l)-이성질체, 그의 라세미 혼합물 및 그의 다른 혼합물을 포함한, 모든 이러한 화합물이 본 개시내용의 범주 내에 속하는 것으로 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자는 치환기, 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 그의 혼합물은, 본 개시내용에 포함되는 것으로 의도된다.
예를 들어, 본 개시내용의 화합물의 특정한 거울상이성질체를 원하는 경우에, 이를 비대칭 합성에 의해 또는 키랄 보조제를 사용한 유도체화에 의해 제조할 수 있으며, 여기서 생성된 부분입체이성질체 혼합물을 분리하고, 보조기를 절단하여 순수한 목적하는 거울상이성질체를 얻는다. 대안적으로, 분자가 염기성 관능기, 예컨대 아미노, 또는 산성 관능기, 예컨대 카르복실을 함유하는 경우에, 적절한 광학-활성 산 또는 염기를 사용하여 부분입체이성질체 염을 형성하고, 이어서 이와 같이 형성된 부분입체이성질체를 관련 기술분야에 널리 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 수단에 의해 분해하고, 후속적으로 순수한 거울상이성질체를 회수한다.
본원에 도시된 구조는 또한 1종 이상의 동위원소 농축 원자의 존재만이 상이한 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 수소를 중수소 또는 삼중수소로 또는 탄소를 13C- 또는 14C-농축 탄소로 대체함으로써 생성된 화합물은 본 개시내용의 범주 내에 있다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생리학적 조건 하에 치료 활성제로 전환되는 화합물을 포괄한다. 전구약물을 제조하는 통상의 방법은, 생리학적 조건 하에 가수분해되어 목적하는 분자를 드러내는 선택 모이어티를 포함시키는 것이다. 다른 실시양태에서, 전구약물은 숙주 동물의 효소적 활성에 의해 전환된다.
본원에 사용된 어구 "제약상 허용되는 부형제" 또는 "제약상 허용되는 담체"는 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 또 다른 기관 또는 부분으로 대상 화학물질을 운반 또는 수송하는데 수반되는 제약상 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클, 예컨대 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각각의 담체는 환자에게 해롭지 않고 실질적으로 비-발열성인, 제제의 다른 성분과 상용성이라는 의미에서 "허용되는" 것이어야 한다. 제약상 허용되는 담체로서의 역할을 할 수 있는 물질의 일부 예는 다음을 포함한다: (1) 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; (2) 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; (3) 셀룰로스 및 그의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; (4) 분말화 트라가칸트; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; (9) 오일, 예컨대 땅콩 오일, 목화씨 오일, 홍화 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일; (10) 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; (11) 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; (12) 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; (13) 한천; (14) 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; (15) 알긴산; (16) 발열원-무함유 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알콜; (20) 포스페이트 완충제 용액; 및 (21) 제약 제제에 사용되는 다른 비-독성 상용성 물질. 다양한 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 비-발열성이며, 즉 환자에게 투여되는 경우에 유의한 온도 상승을 유도하지 않는다.
용어 "제약상 허용되는 염"은 화합물(들)의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 산 부가염을 지칭한다. 이들 염은 화합물(들)의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 화합물(들)을 적합한 유기 또는 무기 산과 개별적으로 반응시키고, 이에 따라 형성된 염을 단리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 히드로브로마이드, 히드로클로라이드, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 니트레이트, 아세테이트, 발레레이트, 올레에이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트 및 라우릴술포네이트 염 등을 포함한다. (예를 들어, 문헌 [Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19] 참조.)
다른 경우에, 본 개시내용의 방법에 유용한 화합물은 1개 이상의 산성 관능기를 함유할 수 있고, 따라서 제약상 허용되는 염기와 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에 용어 "제약상 허용되는 염"은 화합물(들)의 비교적 비-독성인 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 마찬가지로 화합물(들)의 최종 단리 및 정제 동안 계내에서 제조될 수 있거나, 또는 유리 산 형태의 정제된 화합물(들)을 적합한 염기, 예컨대 제약상 허용되는 금속 양이온의 히드록시드, 카르보네이트 또는 비카르보네이트와, 암모니아와 또는 제약상 허용되는 유기 1급, 2급 또는 3급 아민과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등을 포함한다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등을 포함한다 (예를 들어, 상기 문헌 [Berge et al.] 참조).
치료에서의 사용과 관련하여 화합물의 "치료 유효량" (또는 "유효량")은, (포유동물, 예컨대 인간에게) 목적하는 투여 요법의 일부로서 투여되는 경우에, 치료될 장애 또는 상태 또는 미용 목적에 대한 임상적으로 허용되는 표준에 따라, 예를 들어 임의의 의학적 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비로, 증상을 완화시키거나, 상태를 호전시키거나 또는 질환 상태의 발병을 늦추는, 제제 중 화합물의 양을 지칭한다.
용어 "예방적 또는 치유적" 치료는 관련 기술분야에 인식되어 있으며, 환자에게 본 개시내용의 1종 이상의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 원치않는 상태 (예를 들어, 숙주 동물의 질환 또는 다른 원치않는 상태)의 임상 징후 전에 투여되는 경우에, 치료는 예방적인 반면 (즉, 원치않는 상태의 발생에 대해 숙주를 보호함), 원치않는 상태의 징후 후에 투여되는 경우에, 치료는 치유적이다 (즉, 기존의 원치않는 상태 또는 그의 부작용을 감소, 호전 또는 안정화시키는 것으로 의도됨).
용어 "환자" 또는 "대상체"는 질환, 장애 또는 상태를 앓고 있는 포유동물을 지칭한다. 다양한 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 영장류, 개, 고양이 또는 말이다. 다양한 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 조류이다. 다양한 실시양태에서, 조류는 가축 조류, 예컨대 닭이다. 다양한 실시양태에서, 조류는 가금류이다. 다양한 실시양태에서, 환자 또는 대상체는 인간이다. 소아 환자 또는 대상체는 18세 이하의 인간을 지칭한다.
본 개시내용의 목적상, 화학 원소는 문헌 [Periodic Table of the Elements, CAS version, Handbook of Chemistry and Physics, 67th Ed., 1986-87, inside cover]에 따라 확인된다.
화합물
본 개시내용은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00002
여기서
R1은 독립적으로 H이거나 또는 종양 세포외 매트릭스에서 탈보호되는 보호기이고;
Y는 부재하거나, -N(H)C(S)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(S)-, -C(O)-N(H)-, -C(S)N(H)-, -C(O)O-, -N(H)-, -S(O)N(H)-, -S(O)2N(H)-, -S(O)3-, -P(O)2N(H)- 또는 -P(O)3-이고;
L은 링커이고;
지질은 암-세포 표적화 지질이고;
적어도 1개의 R1은 보호기이다.
R1은 H일 수 있다. R1은 종양 세포외 매트릭스에서 탈보호되는 보호기일 수 있다. 둘 다의 R1은 독립적으로 보호기일 수 있다. 각각의 R1은 상이할 수 있다. 둘 다의 R1은 동일할 수 있다.
보호기는 반응성 산소 종 (ROS)-절단가능한 기일 수 있다. 보호기는 산-절단가능한 기일 수 있다. 보호기는 환원적으로 절단될 수 있다. 보호기는 효소-절단가능한 기일 수 있다. 보호기는 낮은 pH에서 절단가능할 수 있다. 보호기는 종양 미세환경에서 임의의 촉발자에 의해 절단될 수 있다. 보호기는
Figure pct00003
일 수 있다. 보호기는
Figure pct00004
일 수 있다. 보호기는
Figure pct00005
일 수 있다.
Y는 부재할 수 있다. Y는 -N(H)C(S)N(H)-일 수 있다. Y는 -N(H)C(O)N(H)-일 수 있다. Y는 -N(H)C(O)-일 수 있다. Y는 -N(H)C(S)-일 수 있다. Y는 -C(O)-N(H)-일 수 있다. Y는 -C(S)N(H)-일 수 있다. Y는 -C(O)O-일 수 있다. Y는 -N(H)-일 수 있다. Y는 -S(O)N(H)-일 수 있다. Y는 -S(O)2N(H)-일 수 있다. Y는 -S(O)3-일 수 있다. Y는 -P(O)2N(H)-일 수 있다. Y는 -P(O)3-일 수 있다.
L은 UV-활성 링커일 수 있다. L은 발색단일 수 있다. L은
Figure pct00006
일 수 있다.
지질은 5-30개 탄소 원자를 포함하는 지질일 수 있다. 지질은
Figure pct00007
일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00008
일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00009
일 수 있다.
화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00010
일 수 있다.
지질-플루오레세인 접합체의 제조 방법
본 개시내용은 지질을 용매 중에서 FITC (플루오레세인 이소티오시아네이트) 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 지질-FITC의 제조 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한 지질-FITC를 용매 중에서 보호기 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 차폐된 지질-FITC의 제조 방법에 관한 것이다.
본 개시내용은 또한
i) 지질을 아미노벤질 브로마이드에 접합시켜 4급 암모늄 중간체를 생성하는 단계, ii) 중간체를 플루오레세인 이소티오시아네이트에 커플링시켜 크실렌-기재 FL-PLE를 생성하는 단계 및 iii) 임의로 프로-FL-PLE를 보호하는 단계
를 포함하는, 불균질 보호기를 갖는 FITC-PLE의 제조 방법에 관한 것이다.
크실렌-기재 FL-PLE는 MS-109일 수 있다. 프로-FL-PLE는 MS-115일 수 있다.
염기는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리알킬아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 수산화칼륨 또는 수산화나트륨일 수 있다. 염기는 DIEA일 수 있다. 염기는 탄산칼륨일 수 있다. 염기는 피리딘일 수 있다.
용매는 클로로포름, 테트라히드로푸란, 사염화탄소, 디클로로메탄, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, 피리딘, 물 또는 그의 임의의 조합일 수 있다. 용매는 클로로포름-DMSO (2:1)일 수 있다. 용매는 클로로포름일 수 있다. 용매 및 염기는 피리딘일 수 있다.
본 개시내용의 화합물, 예컨대 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 지질-FITC, 차폐된 지질-FITC 또는 불균질 보호기를 갖는 FITC-PLE는 또한 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 임의의 방식으로 합성될 수 있다.
치료 방법
본 개시내용은 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 방법은 대상체에게 치료 유효량의 상기 기재된 화합물 또는 이러한 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 암은 신경교종일 수 있다.
화합물은 본 개시내용의 임의의 화합물일 수 있다.
암에서의 CAR-T 세포 요법과 관련하여 본원에서 합성된 개선된 퍼듀-FL-PLE를 이용하는 방법에 관한 상세한 설명이 WO2018148224에 기재된 바와 같이 고려되며, 이의 내용은 명백하게 본원에 참조로 포함된다.
제약 조성물, 투여 경로 및 투여
제약 조성물이 또한 제공된다. 한 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 복수의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 제약 조성물은 본원에 기재된 화합물의 전구약물을 단독으로 또는 본원에 기재된 1종 이상의 다른 화합물 또는 그의 전구약물과 추가로 조합하여 포함하고, 제약상 허용되는 담체를 포함한다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 제약 조성물은 본 개시내용의 화합물 이외의 적어도 1종의 추가의 제약 활성제를 추가로 포함한다. 적어도 1종의 추가의 제약 활성제는, 예를 들어 허혈-재관류 손상의 치료에 유용한 작용제일 수 있다.
제약 조성물은 1종 이상의 화합물을 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 추가의 제약 활성제와 조합함으로써 제조될 수 있다.
상기 언급된 바와 같이, "유효량"은 목적하는 생물학적 효과를 달성하기에 충분한 임의의 양을 지칭한다. 본원에 제공된 교시와 조합하여, 다양한 활성 화합물 및 가중 인자, 예컨대 효력, 상대 생체이용률, 환자 체중, 유해 부작용의 중증도 및 투여 방식 중에서 선택함으로써, 실질적인 원치않는 독성을 유발하지 않지만 특정한 대상체를 치료하는데 효과적인 예방적 또는 치유적 치료 요법이 계획될 수 있다. 임의의 특정한 적용을 위한 유효량은 치료될 질환 또는 상태, 투여될 개시내용의 특정한 화합물, 대상체의 크기, 또는 질환 또는 상태의 중증도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 과도한 실험을 필요로 하지 않으면서 본 개시내용의 특정한 화합물 및/또는 다른 치료제의 유효량을 실험적으로 결정할 수 있다. 최대 용량, 즉 일부 의학적 판단에 따른 최고 안전 용량이 사용될 수 있다. 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 1일에 다중 용량이 고려될 수 있다. 적절한 전신 수준은, 예를 들어 환자의 약물의 피크 또는 지속적인 혈장 수준의 측정에 의해 결정될 수 있다. "용량" 및 "투여량"은 본원에서 상호교환가능하게 사용된다.
일반적으로, 화합물의 1일 경구 용량은, 인간 대상체에 대해, 1일에 약 0.01 밀리그램/kg 내지 1일에 1000 밀리그램/kg이다. 1일에 1회 이상의 투여의 0.5 내지 50 밀리그램/kg 범위의 경구 용량이 치료 결과를 산출할 수 있다. 투여량은 투여 방식에 따라 국부 또는 전신의 목적하는 약물 수준을 달성하도록 적절하게 조정될 수 있다. 예를 들어, 정맥내 투여는 1일에 한 자릿수 내지 여러 자릿수 더 낮은 용량으로 달라질 수 있다. 이러한 용량에서 대상체의 반응이 불충분한 경우에, 훨씬 더 높은 용량 (또는 상이한, 보다 국재화된 전달 경로에 의한 효과적인 더 높은 용량)이, 환자 내성이 허용하는 정도로 사용될 수 있다. 화합물의 적절한 전신 수준을 달성하기 위해 1일에 다중 용량이 고려된다.
본원에 기재된 임의의 화합물에 대한 치료 유효량은 동물 모델로부터 초기에 결정될 수 있다. 치료 유효 용량은 또한 인간에서 시험된 화합물 및 유사한 약리학적 활성을 나타내는 것으로 공지된 화합물, 예컨대 다른 관련 활성제에 대한 인간 데이터로부터 결정될 수 있다. 더 높은 용량이 비경구 투여에 요구될 수 있다. 적용된 용량은 투여된 화합물의 상대 생체이용률 및 효력에 기초하여 조정될 수 있다. 상기 기재된 방법 및 다른 방법에 기초하여 최대 효능을 달성하기 위해 용량을 조정하는 것은 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 통상의 기술자의 능력 내에 있다.
임상 용도를 위해, 본 개시내용의 임의의 화합물은 1일에 대상체의 체중 킬로그램 (kg)당 화합물 0.2-2000 밀리그램 (mg)과 동등하거나 등가인 양으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 1일에 대상체의 체중 kg당 화합물 2-2000 mg과 동등하거나 등가인 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 1일에 대상체의 체중 kg당 화합물 20-2000 mg과 동등하거나 등가인 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 1일에 대상체의 체중 kg당 화합물 50-2000 mg과 동등하거나 등가인 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 1일에 대상체의 체중 kg당 화합물 100-2000 mg과 동등하거나 등가인 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물은 1일에 대상체의 체중 kg당 화합물 200-2000 mg과 동등하거나 등가인 용량으로 투여될 수 있다. 본 개시내용의 화합물 그 자체보다 화합물의 전구체 또는 전구약물이 투여되어야 하는 경우에, 이는 본 발명의 화합물의 상기 언급된 양과 등가인, 즉 이러한 화합물을 전달하기에 충분한 양으로 투여된다.
본 개시내용의 화합물의 제제는 인간 대상체에게 치료 유효량으로 투여될 수 있다. 전형적 용량 범위는 1일에 약 0.01 마이크로그램/kg 내지 약 2 mg/kg 체중이다. 투여될 약물의 투여량은 장애의 유형 및 정도, 특정한 대상체의 전반적 건강 상태, 투여될 구체적 화합물, 화합물을 제제화하는데 사용되는 부형제 및 그의 투여 경로와 같은 변수에 좌우될 가능성이 있다. 임의의 특정한 화합물에 대한 용량 및 투여 빈도를 최적화하기 위해 상용 실험이 사용될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 약 0.001 마이크로그램/kg 내지 약 500 mg/kg 초과의 범위의 농도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 농도는 0.001 마이크로그램/kg, 0.01 마이크로그램/kg, 0.05 마이크로그램/kg, 0.1 마이크로그램/kg, 0.5 마이크로그램/kg, 1.0 마이크로그램/kg, 10.0 마이크로그램/kg, 50.0 마이크로그램/kg, 100.0 마이크로그램/kg, 500 마이크로그램/kg, 1.0 mg/kg, 5.0 mg/kg, 10.0 mg/kg, 15.0 mg/kg, 20.0 mg/kg, 25.0 mg/kg, 30.0 mg/kg, 35.0 mg/kg, 40.0 mg/kg, 45.0 mg/kg, 50.0 mg/kg, 60.0 mg/kg, 70.0 mg/kg, 80.0 mg/kg, 90.0 mg/kg, 100.0 mg/kg, 150.0 mg/kg, 200.0 mg/kg, 250.0 mg/kg, 300.0 mg/kg, 350.0 mg/kg, 400.0 mg/kg, 450.0 mg/kg 내지 약 500.0 mg/kg 초과 또는 그의 임의의 증분 값일 수 있다. 모든 값 및 이들 값 및 범위 사이의 범위는 본 발명에 포괄되는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 화합물은 약 0.2 밀리그램/kg/일 내지 약 100 mg/kg/일 초과의 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 0.2 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일, 0.2 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 0.2 mg/kg/일 내지 25 mg/kg/일, 0.2 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 0.2 mg/kg/일 내지 7.5 mg/kg/일, 0.2 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일, 0.25 mg/kg/일 내지 100 mg/kg/일, 0.25 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 0.25 mg/kg/일 내지 25 mg/kg/일, 0.25 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 0.25 mg/kg/일 내지 7.5 mg/kg/일, 0.25 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 25 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 7.5 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 25 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 7.5 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 25 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 7.5 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일, 2 mg/kg/일 내지 50 mg/kg/일, 2 mg/kg/일 내지 25 mg/kg/일, 2 mg/kg/일 내지 20 mg/kg/일, 2 mg/kg/일 내지 15 mg/kg/일, 2 mg/kg/일 내지 10 mg/kg/일, 2 mg/kg/일 내지 7.5 mg/kg/일, 또는 2 mg/kg/일 내지 5 mg/kg/일일 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 약 0.25 밀리그램/kg/일 내지 약 25 mg/kg/일 범위의 투여량으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 투여량은 0.25 mg/kg/일, 0.5 mg/kg/일, 0.75 mg/kg/일, 1.0 mg/kg/일, 1.25 mg/kg/일, 1.5 mg/kg/일, 1.75 mg/kg/일, 2.0 mg/kg/일, 2.25 mg/kg/일, 2.5 mg/kg/일, 2.75 mg/kg/일, 3.0 mg/kg/일, 3.25 mg/kg/일, 3.5 mg/kg/일, 3.75 mg/kg/일, 4.0 mg/kg/일, 4.25 mg/kg/일, 4.5 mg/kg/일, 4.75 mg/kg/일, 5 mg/kg/일, 5.5 mg/kg/일, 6.0 mg/kg/일, 6.5 mg/kg/일, 7.0 mg/kg/일, 7.5 mg/kg/일, 8.0 mg/kg/일, 8.5 mg/kg/일, 9.0 mg/kg/일, 9.5 mg/kg/일, 10 mg/kg/일, 11 mg/kg/일, 12 mg/kg/일, 13 mg/kg/일, 14 mg/kg/일, 15 mg/kg/일, 16 mg/kg/일, 17 mg/kg/일, 18 mg/kg/일, 19 mg/kg/일, 20 mg/kg/일, 21 mg/kg/일, 22 mg/kg/일, 23 mg/kg/일, 24 mg/kg/일, 25 mg/kg/일, 26 mg/kg/일, 27 mg/kg/일, 28 mg/kg/일, 29 mg/kg/일, 30 mg/kg/일, 31 mg/kg/일, 32 mg/kg/일, 33 mg/kg/일, 34 mg/kg/일, 35 mg/kg/일, 36 mg/kg/일, 37 mg/kg/일, 38 mg/kg/일, 39 mg/kg/일, 40 mg/kg/일, 41 mg/kg/일, 42 mg/kg/일, 43 mg/kg/일, 44 mg/kg/일, 45 mg/kg/일, 46 mg/kg/일, 47 mg/kg/일, 48 mg/kg/일, 49 mg/kg/일, 또는 50 mg/kg/일일 수 있다.
다양한 실시양태에서, 화합물 또는 그의 전구체는 0.01 마이크로몰 내지 500 마이크로몰 이상의 범위의 농도로 투여된다. 예를 들어, 용량은 0.01 마이크로몰, 0.02 마이크로몰, 0.05 마이크로몰, 0.1 마이크로몰, 0.15 마이크로몰, 0.2 마이크로몰, 0.5 마이크로몰, 0.7 마이크로몰, 1.0 마이크로몰, 3.0 마이크로몰, 5.0 마이크로몰, 7.0 마이크로몰, 10.0 마이크로몰, 15.0 마이크로몰, 20.0 마이크로몰, 25.0 마이크로몰, 30.0 마이크로몰, 35.0 마이크로몰, 40.0 마이크로몰, 45.0 마이크로몰, 50.0 마이크로몰, 60.0 마이크로몰, 70.0 마이크로몰, 80.0 마이크로몰, 90.0 마이크로몰, 100.0 마이크로몰, 150.0 마이크로몰, 200.0 마이크로몰, 250.0 마이크로몰, 300.0 마이크로몰, 350.0 마이크로몰, 400.0 마이크로몰, 450.0 마이크로몰 내지 약 500.0 마이크로몰 초과 또는 그의 임의의 증분 값일 수 있다. 모든 값 및 이들 값 및 범위 사이의 범위는 본 발명에 포괄되는 것으로 이해되어야 한다.
다양한 실시양태에서, 화합물 또는 그의 전구체는 0.10 마이크로그램/mL 내지 500.0 마이크로그램/mL 범위의 농도로 투여된다. 예를 들어, 농도는 0.10 마이크로그램/mL, 0.50 마이크로그램/mL, 1 마이크로그램/mL, 2.0 마이크로그램/mL, 5.0 마이크로그램/mL, 10.0 마이크로그램/mL, 20 마이크로그램/mL, 25 마이크로그램/mL, 30 마이크로그램/mL, 35 마이크로그램/mL, 40 마이크로그램/mL, 45 마이크로그램/mL, 50 마이크로그램/mL, 60.0 마이크로그램/mL, 70.0 마이크로그램/mL, 80.0 마이크로그램/mL, 90.0 마이크로그램/mL, 100.0 마이크로그램/mL, 150.0 마이크로그램/mL, 200.0 마이크로그램/mL, 250.0 g/mL, 250.0 micro gram/mL, 300.0 마이크로그램/mL, 350.0 마이크로그램/mL, 400.0 마이크로그램/mL, 450.0 마이크로그램/mL 내지 약 500.0 마이크로그램/mL 초과 또는 그의 임의의 증분 값일 수 있다. 모든 값 및 이들 값 및 범위 사이의 범위는 본 발명에 포괄되는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용의 제제는 제약상 허용되는 농도의 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체, 아주반트 및 임의로 다른 치료 성분을 상용적으로 함유할 수 있는 제약상 허용되는 용액으로 투여될 수 있다.
요법에서의 용도를 위해, 유효량의 화합물은 화합물을 목적하는 표면에 전달하는 임의의 방식에 의해 대상체에게 투여될 수 있다. 제약 조성물의 투여는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 수단에 의해 달성될 수 있다. 투여 경로는 정맥내, 근육내, 복강내, 방광내 (방광), 경구, 피하, 직접 주사 (예를 들어, 종양 또는 농양 내로), 점막 (예를 들어, 눈으로 국소), 흡입 및 국소를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
정맥내 및 다른 비경구 투여 경로를 위해, 본 개시내용의 화합물은 동결건조 제제로서, 리포솜-삽입 또는 -캡슐화 활성 화합물의 동결건조 제제로서, 수성 현탁액 중 지질 복합체로서 또는 염 복합체로서 제제화될 수 있다. 동결건조 제제는 일반적으로 투여 직전에 적합한 수용액, 예를 들어 멸균수 또는 염수 중에 재구성된다.
경구 투여를 위해, 화합물은 활성 화합물(들)을 관련 기술분야에 널리 공지된 제약상 허용되는 담체와 합함으로써 용이하게 제제화될 수 있다. 이러한 담체는 본 개시내용의 화합물이 치료될 대상체에 의한 경구 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있게 한다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 고체 부형제로서 수득될 수 있으며, 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공하여 정제 또는 당의정 코어를 수득할 수 있다. 적합한 부형제는, 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 포함한 당; 셀룰로스 제제, 예컨대, 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 원하는 경우에, 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨이 첨가될 수 있다. 임의로 경구 제제는 또한 염수 또는 완충제, 예를 들어 내부 산 상태를 중화시키기 위한 EDTA 중에서 제제화될 수 있거나 또는 임의의 담체 없이 투여될 수 있다.
본 개시내용의 화합물의 경구 투여 형태가 또한 고려된다. 본 개시내용의 화합물은 유도체의 경구 전달이 효과적이도록 화학적으로 변형될 수 있다. 일반적으로, 고려되는 화학적 변형은 화합물 그 자체에 대한 적어도 1개의 모이어티의 부착이며, 여기서 상기 모이어티는 (a) 산 가수분해의 억제; 및 (b) 위 또는 장으로부터의 혈류 내로의 흡수를 허용한다. 화합물의 전체 안정성의 증가 및 체내 순환 시간의 증가가 또한 바람직하다. 이러한 모이어티의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프롤린을 포함한다. 문헌 [Abuchowski and Davis, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts", In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, N.Y., pp. 367-383 (1981); Newmark et al., J Appl Biochem 4:185-9 (1982)]. 사용될 수 있는 다른 중합체는 폴리-1,3-디옥솔란 및 폴리-1,3,6-티옥소칸이다. 제약 용법을 위해, 상기 나타낸 바와 같이, 폴리에틸렌 글리콜 모이어티가 적합하다.
본 개시내용의 화합물의 방출 위치는 위, 소장 (십이지장, 공장 또는 회장) 또는 대장일 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 위에서 용해되지 않지만 십이지장 또는 장의 다른 곳에서 물질을 방출할 제제를 이용할 수 있다. 방출은 본 개시내용의 화합물의 보호에 의해 또는 위장 환경을 넘어서, 예컨대 장에서의 화합물의 방출에 의해 위 환경의 유해 효과를 피할 수 있다.
완전한 위 저항성을 보장하기 위해, 적어도 pH 5.0에 불투과성인 코팅이 필수적이다. 장용 코팅으로서 사용되는 보다 통상적인 불활성 성분의 예는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 유드라짓 L30D, 아쿠아테릭, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 유드라짓 L, 유드라짓 S 및 쉘락이다. 이들 코팅은 혼합 필름으로서 사용될 수 있다.
코팅 또는 코팅의 혼합물은 또한 위로부터의 보호를 의도하지 않는 정제에 사용될 수 있다. 이는 당 코팅 또는 정제를 삼키기 보다 용이하게 하는 코팅을 포함할 수 있다. 캡슐은 건조 치료제 (예를 들어, 분말)의 전달을 위한 경질 쉘 (예컨대 젤라틴)로 이루어질 수 있고; 액체 형태의 경우, 연질 젤라틴 쉘이 사용될 수 있다. 카쉐의 쉘 물질은 농후한 전분 또는 다른 식용 종이일 수 있다. 환제, 로젠지, 성형 정제 또는 습제 정제의 경우, 습윤 매싱 기술이 사용될 수 있다.
치료제는 입자 크기가 약 1 mm인 과립 또는 펠릿 형태의 미세 다중-미립자로서 제제에 포함될 수 있다. 캡슐 투여를 위한 물질의 제제는 또한 분말, 약간 압축된 플러그 또는 심지어 정제일 수 있다. 치료제는 압축에 의해 제조될 수 있다.
착색제 및 향미제가 모두 포함될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 화합물은 (예컨대 리포솜 또는 마이크로구체 캡슐화에 의해) 제제화된 다음, 식용 제품, 예컨대 착색제 및 향미제를 함유하는 냉장 음료 내에 추가로 함유될 수 있다.
불활성 물질로 치료제의 부피를 희석하거나 증가시킬 수 있다. 이들 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, a-락토스, 무수 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 변형된 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 삼인산칼슘, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 포함한 특정 무기 염이 또한 충전제로서 사용될 수 있다. 일부 상업적으로 입수가능한 희석제는 패스트-플로, 엠덱스, STA-Rx 1500, 엠콤프레스 및 아비셀이다.
붕해제는 치료제의 고체 투여 형태로의 제제화에 포함될 수 있다. 붕해제로서 사용되는 물질은 전분, 예컨대 전분을 기재로 한 상업용 붕해제인 엑스플로탑을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 소듐 스타치 글리콜레이트, 앰버라이트, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 울트라밀로펙틴, 알긴산나트륨, 젤라틴, 오렌지 필, 산 카르복시메틸 셀룰로스, 천연 스폰지 및 벤토나이트가 모두 사용될 수 있다. 붕해제의 또 다른 형태는 불용성 양이온 교환 수지이다. 분말 검은 붕해제로서 및 결합제로서 사용될 수 있고, 이들은 분말 검, 예컨대 한천, 카라야 또는 트라가칸트를 포함할 수 있다. 알긴산 및 그의 나트륨 염이 또한 붕해제로서 유용하다.
결합제는 치료제를 함께 뭉치게 하여 경질 정제를 형성하는데 사용될 수 있고, 천연 물질, 예컨대 아카시아, 트라가칸트, 전분 및 젤라틴으로부터의 물질을 포함할 수 있다. 다른 것은 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸 셀룰로스 (EC) 및 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC)를 포함한다. 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)는 둘 다 치료제를 과립화하기 위해 알콜성 용액 중에 사용될 수 있다.
항마찰제는 제제화 과정 동안 점착을 방지하기 위해 치료제의 제제에 포함될 수 있다. 윤활제는 치료제와 다이 벽 사이의 층으로서 사용될 수 있고, 이들은 스테아르산 (그의 마그네슘 및 칼슘 염 포함), 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 액체 파라핀, 식물성 오일 및 왁스를 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다. 가용성 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 카르보왁스 4000 및 6000이 또한 사용될 수 있다.
제제화 동안 약물의 유동 특성을 개선시키고 압축 동안 재배열을 보조할 수 있는 활택제가 첨가될 수 있다. 활택제는 전분, 활석, 발열 실리카 및 수화 실리코알루미네이트를 포함할 수 있다.
치료제의 수성 환경으로의 용해를 돕기 위해, 계면활성제가 습윤제로서 첨가될 수 있다. 계면활성제는 음이온성 세제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸 소듐 술포숙시네이트 및 디옥틸 소듐 술포네이트를 포함할 수 있다. 사용될 수 있는 양이온성 세제는 벤즈알코늄 클로라이드 및 벤제토늄 클로라이드를 포함한다. 계면활성제로서 제제에 포함될 수 있는 잠재적 비-이온성 세제는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화 피마자 오일 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스를 포함한다. 이들 계면활성제는 본 개시내용의 화합물 또는 유도체의 제제 중에 단독으로 또는 상이한 비의 혼합물로서 존재할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 제조된 푸시-피트 캡슐, 뿐만 아니라 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 제조된 연질 밀봉 캡슐을 포함한다. 푸시-피트 캡슐은 활성 성분을 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분 및/또는 윤활제, 예컨대 활석 또는 스테아르산마그네슘 및 임의로 안정화제와 혼합하여 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해 또는 현탁될 수 있다. 추가로, 안정화제가 첨가될 수 있다. 경구 투여를 위해 제제화된 마이크로구체가 또한 사용될 수 있다. 이러한 마이크로구체는 관련 기술분야에 잘 정의되어 있다. 경구 투여를 위한 모든 제제는 이러한 투여에 적합한 투여량이어야 한다.
협측 투여를 위해, 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
국소 투여를 위해, 화합물은 관련 기술분야에 널리 공지된 바와 같은 용액, 겔, 연고, 크림, 현탁액 등으로서 제제화될 수 있다. 전신 제제는 주사, 예를 들어 피하, 정맥내, 근육내, 척수강내 또는 복강내 주사에 의한 투여를 위해 설계된 것, 뿐만 아니라 경피, 경점막, 경구 또는 폐 투여를 위해 설계된 것을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 개시내용에 따라 사용하기 위한 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 제공물의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 믹스를 함유하여 제제화될 수 있다.
화합물을 전신으로 전달하는 것이 바람직한 경우에, 화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여를 위해 제제화될 수 있다. 주사를 위한 제제는 보존제가 첨가된 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기로 제공될 수 있다. 조성물은 유성 또는 수성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있고, 제제화제, 예컨대 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제를 함유할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제약 제제는 수용성 형태의 활성 화합물의 수용액을 포함한다. 추가적으로, 활성 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액은 또한 적합한 안정화제 또는 화합물의 용해도를 증가시켜 고도로 농축된 용액의 제조를 가능하게 하는 작용제를 함유할 수 있다.
대안적으로, 활성 화합물은 사용 전에 적합한 비히클, 예를 들어 멸균 발열원-무함유 물로 구성하기 위한 분말 형태일 수 있다.
화합물은 또한, 예를 들어 통상적인 좌제 베이스, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 직장 또는 질 조성물, 예컨대 좌제 또는 정체 관장제로 제제화될 수 있다.
상기 기재된 제제 이외에도, 화합물은 또한 데포 제제로서 제제화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제제는 적합한 중합체 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼으로서) 또는 이온 교환 수지와 함께 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
제약 조성물은 또한 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴, 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
적합한 액체 또는 고체 제약 제제 형태는, 예를 들어 흡입을 위한 수성 또는 염수 용액, 마이크로캡슐화된 것, 엔코킬레이트화된 것, 미세한 금 입자 상에 코팅된 것, 리포솜 내에 함유된 것, 네뷸라이징된 것, 에어로졸, 피부 내로 이식하기 위한 펠릿, 또는 피부 내로 스크래칭되기 위해 예리한 물체 상에 건조된 것이다. 제약 조성물은 또한 과립, 분말, 정제, 코팅된 정제, (마이크로)캡슐, 좌제, 시럽, 에멀젼, 현탁액, 크림, 점적제 또는 활성 화합물의 연장된 방출을 갖는 제제를 포함하며, 이의 제조에서 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제, 예컨대 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제, 윤활제, 향미제, 감미제 또는 가용화제가 상기 기재된 바와 같이 통상적으로 사용된다. 제약 조성물은 다양한 약물 전달 시스템에 사용하기 적합하다. 약물 전달 방법의 간단한 검토를 위해, 문헌 [Langer, R., Science 249:1527-33 (1990)]을 참조한다.
본 개시내용의 화합물 및 임의로 다른 치료제는 그 자체로 (순수하게) 또는 제약상 허용되는 염의 형태로 투여될 수 있다. 의약에 사용되는 경우에, 염은 제약상 허용되어야 하지만, 비-제약상 허용되는 염이 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는데 편리하게 사용될 수 있다. 이러한 염은 하기 산: 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, p-톨루엔 술폰산, 타르타르산, 시트르산, 메탄 술폰산, 포름산, 말론산, 숙신산, 나프탈렌-2-술폰산 및 벤젠 술폰산으로부터 제조된 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 또한, 이러한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대 카르복실산 기의 나트륨, 칼륨 또는 칼슘 염으로서 제조될 수 있다.
적합한 완충제는 아세트산 및 염 (1-2% w/v); 시트르산 및 염 (1-3% w/v); 붕산 및 염 (0.5-2.5% w/v); 및 인산 및 염 (0.8-2% w/v)을 포함한다. 적합한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드 (0.003-0.03% w/v); 클로로부탄올 (0.3-0.9% w/v); 파라벤 (0.01-0.25% w/v) 및 티메로살 (0.004-0.02% w/v)을 포함한다.
본 개시내용의 제약 조성물은 제약상 허용되는 담체 중에 포함된 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 화합물 및 임의로 치료제를 함유한다. 용어 "제약상 허용되는 담체"는 인간 또는 다른 척추동물에게 투여하기에 적합한 1종 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 용어 "담체"는 적용을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 조합되는 천연 또는 합성 유기 또는 무기 성분을 나타낸다. 제약 조성물의 성분은 또한 목적하는 제약 효율을 실질적으로 손상시킬 상호작용이 존재하지 않도록 하는 방식으로 본 개시내용의 화합물과 및 서로와 혼합될 수 있다.
구체적으로 본 개시내용의 화합물을 포함하나 이에 제한되지는 않는 치료제(들)는 입자로 제공될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 입자는 전체적으로 또는 부분적으로 본 개시내용의 화합물 또는 본원에 기재된 바와 같은 다른 치료제(들)로 이루어질 수 있는 나노입자 또는 마이크로입자 (또는 일부 경우에 더 큰 입자)를 의미한다. 입자는 장용 코팅을 포함하나 이에 제한되지는 않는 코팅에 의해 둘러싸인 코어에 치료제(들)를 함유할 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자 전체에 걸쳐 분산될 수 있다. 치료제(들)는 또한 입자 내로 흡수될 수 있다. 입자는 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연 방출, 지속 방출, 즉시 방출 및 그의 임의의 조합 등을 포함한 임의의 차수 방출 동역학을 가질 수 있다. 입자는 치료제(들) 이외에도, 제약 및 의학 기술분야에서 상용적으로 사용되는 임의의 물질, 예컨대 비제한적으로 침식성, 비침식성, 생분해성 또는 비생분해성 물질 또는 그의 조합을 포함할 수 있다. 입자는 용액 또는 반고체 상태의 본 개시내용의 화합물을 함유하는 마이크로캡슐일 수 있다. 입자는 사실상 임의의 형상일 수 있다.
비-생분해성 및 생분해성 중합체 물질 둘 다는 치료제(들)를 전달하기 위한 입자의 제조에 사용될 수 있다. 이러한 중합체는 천연 또는 합성 중합체일 수 있다. 중합체는 방출이 요구되는 기간에 기초하여 선택된다. 특히 관심있는 생체접착성 중합체는 문헌 [Sawhney et al., Macromolecules 26:581-587 (1993)]에 기재된 생침식성 히드로겔을 포함하며, 이 문헌의 교시는 본원에 포함된다. 이들은 폴리히알루론산, 카세인, 젤라틴, 글루틴, 폴리무수물, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트) 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함한다.
치료제(들)는 제어 방출 시스템에 함유될 수 있다. 용어 "제어 방출"은 제제로부터의 약물 방출의 방식 및 프로파일이 제어되는 임의의 약물-함유 제제를 지칭하는 것으로 의도된다. 이는 즉시 방출 제제뿐만 아니라 비-즉시 방출 제제를 지칭하며, 비-즉시 방출 제제는 지속 방출 및 지연 방출 제제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "지속 방출" ("연장 방출"로도 지칭됨)은 그의 통상적인 의미로 연장된 기간에 걸쳐 약물의 점진적 방출을 제공하고, 연장된 기간에 걸쳐 약물의 실질적으로 일정한 혈액 수준을 생성할 수 있는 약물 제제를 지칭하는 것으로 사용된다. 용어 "지연 방출"은 그의 통상적인 의미로 제제의 투여와 그로부터의 약물의 방출 사이에 시간 지연이 있는 약물 제제를 지칭하는 것으로 사용된다. "지연 방출"은 연장된 기간에 걸친 약물의 점진적 방출을 수반하거나 수반하지 않을 수 있고, 따라서 "지속 방출"이거나 그렇지 않을 수 있다.
장기 지속 방출 이식물의 사용은 만성 상태의 치료에 특히 적합할 수 있다. 본원에 사용된 "장기" 방출은 이식물이 치료 수준의 활성 성분을 적어도 7일 및 최대 30-60일 동안 전달하도록 구축되고 배열되는 것을 의미한다. 장기 지속 방출 이식물은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있고, 상기 기재된 방출 시스템의 일부를 포함한다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 조성물 및 방법에 대한 다른 적합한 변형 및 적합화가 통상의 기술자에게 공지된 정보를 고려하여 본원에 포함된 본 개시내용의 기재로부터 자명하며, 본 개시내용의 범주 또는 그의 임의의 실시양태로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다는 것을 이해할 것이다.
실시예
이제 일반적으로 기재되는 본 개시내용은 하기 실시예를 참조하여 보다 용이하게 이해될 것이며, 이는 단지 본 개시내용의 다양한 측면 및 실시양태의 예시 목적을 위해 포함되고, 본 개시내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
PLE 유도체의 합성
크실렌-기재 FL-PLE (도 3) 및 프로-FL-PLE (도 4)의 합성을 2-3 단계로 달성하였다 (도 5).
ROS (도 6), 효소 및 낮은 pH 또는 종양 미세환경에서의 임의의 다른 촉발자에 의해 절단가능한 지질-플루오레세인 접합체의 보호된 버전을 또한 유사한 방식으로 합성할 수 있다 (도 6). 합성은 또한 이중 특이성을 위한 2개의 상이한 보호기를 함유하는 프로-FL-PLE의 제조에 적용가능하다 (논리 게이트 또는 이중 게이트 접근법, 도 7).
합성 및 특징화
지질-링커 (MS-100), 지질-FITC (MS-109) 및 차폐된 지질-FITC (MS-115)에 대한 합성 절차
Figure pct00011
지질 MS-100의 제조. N,N-디메틸세팔린 옥타데실 에스테르 (5 mg, 0.011 mmol, 1 당량) 및 4-(브로모메틸)벤질아민·HBr 염 (3.4 mg, 0.012 mmol, 1.1 당량)을 0.3 mL의 클로로포름 (또는 톨루엔) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (1.5 mg, 0.011 mmol, 1 당량)을 첨가한 후, 생성된 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 LC-MS (이동상 A = 20 mM 중탄산암모늄 완충제, pH 7; B = 아세토니트릴; 구배 7분간 0-100% B, 0.75 mL 분-1, λ = 220 nm)에 의해 모니터링하였다. 조 생성물을 후속 단계에 사용하였다.
Figure pct00012
지질-FITC MS-109의 제조. 상기 반응으로부터의 조 지질 MS-100 (0.011 mmol)을 0.3 mL의 클로로포름 중 플루오레세인 이소티오시아네이트 (4.3 mg, 0.011 mmol, 1.0 당량) 및 탄산칼륨 (4.5 mg, 0.033 mmol, 3.0 당량)과 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 LC-MS (체류 시간 = 4.2분, 이동상 A = 20 mM 중탄산암모늄 완충제, pH 7; B = 아세토니트릴; 구배 7분간 0-100% B, 0.75 mL 분-1, λ = 280 nm)에 의해 모니터링하였다. 건조 질소 기체를 통과시킴으로써 용매를 증발시켰다. 생성된 혼합물을 DMSO 중에 용해시켰다 (주: 충분한 양의 DMSO를 첨가하여 덜 점성인 용액을 제조하였다. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과한 후, HPLC 상에 로딩하였다. 임의의 격렬한 진탕 또는 피펫팅은 에멀젼의 형성을 방지하기 위해 피해야 한다). 이어서, 용액을 HPLC (이동상 A = 20 mM 아세트산암모늄 완충제, pH 7; B = 아세토니트릴; 구배 35분간 0-100% B, 12 mL 분-1, λ = 280 nm)에 의해 정제하였다. 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 6 mg (59% 수율)의 MS-109를 수득하였다.
Figure pct00013
차폐된 지질-FITC MS-115의 제조. 지질-FITC MS-109 (4 mg, 0.004 mmol)를 0.15 mL의 클로로포름-DMSO (2:1) 중 1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 (2-(피리딘-2-일디술파닐)에틸) 카르보네이트 (3.5 mg, 0.010 mmol, 2.2 당량) 및 DIEA (3.0 당량)와 반응시켰다. 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응의 완결을 LC-MS (체류 시간 = 5.8분, 이동상 A = 20 mM 중탄산암모늄 완충제, pH 7; B = 아세토니트릴; 구배 7분간 0-100% B, 0.75 mL 분-1, λ = 280 nm)에 의해 모니터링하였다. 건조 질소 기체를 통과시킴으로써 용매를 증발시켰다. 생성된 혼합물을 DMSO 중에 용해시켰다 (주: 충분한 양의 DMSO를 첨가하여 덜 점성인 용액을 제조하였다. 용액을 0.45 마이크로미터 필터를 통해 여과한 후, HPLC 상에 로딩하였다. 임의의 격렬한 진탕 또는 피펫팅은 에멀젼의 형성을 방지하기 위해 피해야 한다). 이어서, 용액을 HPLC에 의해 정제하였다. (체류 시간 = 이동상 A = 20 mM 아세트산암모늄 완충제, pH 7; B = 아세토니트릴; 구배 35분간 0-100% B, 12 mL 분-1, λ = 280 nm). 순수한 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 동결건조시켜 1 mg (18%)의 MS-115를 수득하였다.
1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일 (2-(피리딘-2-일디술파닐)에틸) 카르보네이트를 문헌 [Journal of Medicinal Chemistry, 53(21), 7767-7777; 2010]에 보고된 프로토콜에 따라 제조하였다.
넘버링된 실시양태
실시양태 1은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다:
Figure pct00014
여기서
R1은 독립적으로 H이거나 또는 종양 세포외 매트릭스에서 탈보호되는 보호기이고;
Y는 부재하거나, -N(H)C(S)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(S)-, -C(O)-N(H)-, -C(S)N(H)-, -C(O)O-, -N(H)-, -S(O)N(H)-, -S(O)2N(H)-, -S(O)3-, -P(O)2N(H)-, -P(O)3-이고;
L은 링커이고;
지질은 암-세포 표적화 지질이고;
적어도 1개의 R1은 보호기이다.
실시양태 2는 둘 다의 R1이 보호기인 실시양태 1의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 3은 각각의 R1이 상이한 것인 실시양태 1의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 4는 둘 다의 R1이 동일한 것인 실시양태 1의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 5는 보호기가 ROS-절단가능한 기인 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 6은 보호기가 산-절단가능한 기인 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 7은 보호기가 환원적으로 절단되는 것인 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 8은 보호기가 효소-절단가능한 기인 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 9는 보호기가 낮은 pH에서 절단가능한 것인 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 10은 보호기가 종양 미세환경에서의 임의의 촉발자에 의해 절단되는 것인 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 11은 보호기가
Figure pct00015
인 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 12는 보호기가
Figure pct00016
인 실시양태 1-4 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 13은 L이 UV-활성 링커인 실시양태 1-12 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 14는 L이 발색단인 실시양태 1-12 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 15는 L이
Figure pct00017
인 실시양태 1-12 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 16은 지질이 5-30개의 탄소 원자를 포함하는 지질일 수 있는 것인 실시양태 1-15 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 17은 지질이
Figure pct00018
인 실시양태 1-16 중 어느 하나의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 18은
Figure pct00019
인 실시양태 1의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 19는
Figure pct00020
인 실시양태 1의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 20은
Figure pct00021
인 실시양태 1의 화합물에 관한 것이다.
실시양태 21은 실시양태 1-20 중 어느 하나의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
실시양태 22는 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 실시양태 1-20 중 어느 한 실시양태의 화합물 또는 실시양태 18의 제약 조성물을 투여하여 대상체가 암에 대해 치료되는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
실시양태 23은 암이 신경교종인 실시양태 22의 방법에 관한 것이다.
실시양태 24는 지질을 용매 중에서 플루오레세인 이소티오시아네이트 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 지질-FITC의 제조 방법에 관한 것이다.
실시양태 25는 지질-FITC를 용매 중에서 보호기 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 차폐된 지질-FITC의 제조 방법에 관한 것이다.
실시양태 26은
i) 지질을 아미노벤질 브로마이드에 접합시켜 4급 암모늄 중간체를 생성하는 단계, ii) 중간체를 플루오레세인 이소티오시아네이트에 커플링시켜 크실렌-기재 FL-PLE를 생성하는 단계 및 iii) 임의로 프로-FL-PLE를 보호하는 단계
를 포함하는, 불균질 보호기를 갖는 FITC-PLE의 제조 방법에 관한 것이다.
실시양태 27은 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리알킬아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 그의 조합인 실시양태 24-26 중 어느 하나의 방법에 관한 것이다.
실시양태 28은 염기가 탄산칼륨인 실시양태 24-26 중 어느 하나의 방법에 관한 것이다.
실시양태 29는 용매가 클로로포름, 테트라히드로푸란, 사염화탄소, 디클로로메탄, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, 피리딘, 물 또는 그의 임의의 조합인 실시양태 24-28 중 어느 하나의 방법에 관한 것이다.
실시양태 30은 용매가 클로로포름인 실시양태 24-28 중 어느 하나의 방법에 관한 것이다.
실시양태 31은 염기가 DIEA인 실시양태 30의 방법에 관한 것이다.
실시양태 32는 용매가 클로로포름-DMSO (2:1)인 실시양태 24-26 중 어느 하나의 방법에 관한 것이다.
참조로 포함됨
본원에 인용된 모든 특허, 특허 출원 공개, 학술지 논문, 서적 및 다른 공개는 본원에 참조로 포함된다.
등가물
관련 기술분야의 통상의 기술자는 상용 실험만을 사용하여 본원에 기재된 개시내용의 다양한 실시양태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기 청구범위에 포괄된다.

Claims (37)

  1. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    Figure pct00022

    여기서
    R1은 독립적으로 H이거나 또는 종양 세포외 매트릭스에서 탈보호되는 보호기이고;
    Y는 부재하거나, -N(H)C(S)N(H)-, -N(H)C(O)N(H)-, -N(H)C(O)-, -N(H)C(S)-, -C(O)-N(H)-, -C(S)N(H)-, -C(O)O-, -N(H)-, -S(O)N(H)-, -S(O)2N(H)-, -S(O)3-, -P(O)2N(H)- 또는 -P(O)3-이고;
    L은 링커이고;
    지질은 암-세포 표적화 지질이고;
    적어도 1개의 R1은 보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, 둘 다의 R1이 동일하거나 상이할 수 있는 보호기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 보호기가 반응성 산소 종 (ROS)-절단가능한 기인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 보호기가
    Figure pct00023
    인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 보호기가
    Figure pct00024
    인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, L이 자외선 (UV)-활성 링커인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, L이 발색단인 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, L이
    Figure pct00025
    인 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 지질이
    Figure pct00026
    인 화합물.
  10. 제8항에 있어서, 지질이
    Figure pct00027
    인 화합물.
  11. 제1항에 있어서,
    Figure pct00028
    인 화합물.
  12. 제1항에 있어서,
    Figure pct00029
    인 화합물.
  13. 제1항에 있어서,
    Figure pct00030
    인 화합물.
  14. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  16. 제8항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제9항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  18. 제10항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  19. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  20. 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하여 대상체가 암에 대해 치료되는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  21. 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 제8항의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하여 대상체가 암에 대해 치료되는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  22. 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 제9항의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하여 대상체가 암에 대해 치료되는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  23. 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 제10항의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하여 대상체가 암에 대해 치료되는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  24. 암을 앓고 있는 대상체에게 치료 유효량의 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약 조성물을 투여하여 대상체가 암에 대해 치료되는 것을 포함하는, 암을 앓고 있는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  25. 지질을 용매 중에서 FITC (플루오레세인 이소티오시아네이트) 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 지질-FITC의 제조 방법.
  26. 제25항에 있어서, 염기가 탄산칼륨, 탄산나트륨, 트리알킬아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 그의 조합인 방법.
  27. 제25항에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
  28. 제25항에 있어서, 용매가 클로로포름, 테트라히드로푸란, 사염화탄소, 디클로로메탄, 디메틸 술폭시드, 디메틸 포름아미드, 아세토니트릴, 피리딘, 물 또는 그의 임의의 조합인 방법.
  29. 제25항에 있어서, 용매가 클로로포름인 방법.
  30. 지질-FITC (플루오레세인 이소티오시아네이트)를 용매 중에서 보호기 및 염기와 반응시키는 단계를 포함하는, 차폐된 지질-FITC의 제조 방법.
  31. 제30항에 있어서, 염기가 N,N-디이소프로필에틸아민 (DIEA)인 방법.
  32. 제30항 또는 제31항에 있어서, 용매가 클로로포름-DMSO (2:1)인 방법.
  33. i) 지질을 아미노벤질 브로마이드에 접합시켜 4급 암모늄 중간체를 생성하는 단계, ii) 중간체를 플루오레세인 이소티오시아네이트에 커플링시켜 크실렌-기재 FL-PLE를 생성하는 단계 및 iii) 임의로 프로-FL-PLE를 보호하는 단계
    를 포함하는, 불균질 보호기를 갖는 FITC-PLE의 제조 방법.
  34. 제33항에 있어서, 염기가 탄산칼륨인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 염기가 피리딘인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 용매가 클로로포름인 방법.
  37. 제33항에 있어서, 용매 및 염기가 피리딘인 방법.
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