KR20230002361A - 카파 오피오이드 수용체 효능제의 올리고당 제형 - Google Patents

카파 오피오이드 수용체 효능제의 올리고당 제형 Download PDF

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KR20230002361A
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kappa opioid
receptor agonist
oligosaccharide
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KR1020227034646A
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브라이언 알. 윌슨
스테판 제이. 오코너
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케러 테라퓨틱스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 카파 오피오이드 수용체 효능제, 올리고당 안정화제 및 선택적 흡수 인핸서를 포함하는, 치료제의 경구 전달을 위한 제형을 제공한다. 카파 오피오이드 수용체 효능제는 트레할로스와 같은 올리고당으로 코팅되거나, 그 안에 내포되거나 그와 혼합될 수 있다. 또한, 본 발명의 카파 오피오이드 수용체 효능제, 올리고당 및 흡수 인핸서의 경구 제형을 함유하는 캡슐이 제공된다. 본 발명은 통증, 소양증 및 염증과 같은 다양한 카파 오피오이드 수용체-연관 질병 및 질환의 예방, 억제 및 치료를 위한 제형의 제조 방법 및 그의 사용 방법을 더 제공한다. 사용 방법은 카파 오피오이드 수용체 효능제, 올리고당 및 선택적 흡수 인핸서의 제형을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다.

Description

카파 오피오이드 수용체 효능제의 올리고당 제형
본 발명은 치료제의 경구 전달을 위한 제형에 관한 것이다. 제형은 활성 약제학적 성분(API) 형태의 치료제 및 올리고당과 같은 안정화제를 포함한다. 적합한 활성 약제학적 성분은 D-아미노산 펩티드 아미드와 같은 카파 오피오이드 수용체 효능제(kappa opioid receptor agonist)를 포함한다.
본 발명은 또한 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 전달을 위한 제형의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 카파 오피오이드 수용체 효능제, 또는 카파 오피오이드 수용체 효능제와 올리고당, 예를 들어 트레할로스의 혼합물을 고체 비드의 표면과 같은 고체 표면 상에 코팅하여, 비드의 고체 표면 상에 방출 가능하게 결합된 카파 오피오이드 수용체 효능제를 생성하는 것을 포함한다. 비드는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 흡수 인핸서, 결합제, 희석제 또는 부형제로 더 코팅될 수 있고, 또한 산성 조건에서 제형의 보호 및 장 생리학적 조건 하에서 제형의 용해를 제공하기 위해 장용 코팅을 포함할 수 있다.
대안적으로, 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 전달을 위한 제형은 트레할로스와 같은 올리고당과 카파 오피오이드 수용체 효능제의 혼합물로부터 형성된 분무 건조 입자로부터 생성될 수 있다. 한 구현예에서, 카파 오피오이드 수용체 효능제는 올리고당의 입자에 내포된다. 입자는 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 흡수 인핸서, 결합제, 희석제 또는 부형제를 포함하거나 이에 의해 코팅될 수 있고, 또한 장용 코팅을 포함할 수 있다.
본 발명은 추가로 인간 환자 또는 다른 포유동물에서 카파 오피오이드 수용체-연관 질병 및 질환의 예방, 억제 또는 치료 방법에 관한 것이며, 본 방법은 환자 또는 포유동물에게 본 발명의 경구 제형을 투여하는 단계를 포함한다.
카파 오피오이드 수용체 효능제는 고유한 물리화학적 특성을 갖는 신규한 부류의 치료제이며, 그로 인해 카파 오피오이드 수용체-연관 질병 및 질환의 예방, 억제 또는 치료의 효능을 위해, 효과적인 전달 및 충분한 생체이용률을 위한 새로운 제형이 요구된다. 카파 오피오이드 수용체 효능제의 신규한 부류는 미국 특허 제7,402,564호, 제7,713,937호, 제7,842,662호 및 제10,550,150호에 개시된 합성 펩티드 아미드를 포함한다. 다른 카파 오피오이드 수용체 효능제는 아시마돌린(N-[(1S)-2-[(3S)-3-히드록시피롤리딘-1-일]-1-페닐에틸]-N-메틸-2,2-디페닐아세트아미드)와 날푸라핀((2E)-N-[(5α,6β)-17-(시클로프로필메틸)-3,14-디히드록시-4,5-에폭시모르피난-6-일]-3-(3-푸릴)-N-메틸아크릴아미드)를 포함한다.
약제학적 제형은 정맥내 또는 근육내 주사, 국소 적용, 흡입 또는 경구 투여와 같은 상이한 전달 경로에 맞게 조정될 수 있다. 이들 제형 각각은 제조 후 그리고 환자에게 투여하기 전 일정 기간 동안의 저장을 가능하게 하는 특정 안정성 요건을 충족해야 한다. 특정 상황에서, 제형의 상이한 성분은 시간이 지남에 따라 상호작용하여 장기간 안정성을 감소시킬 수 있다. 특정 카파 오피오이드 수용체 효능제의 생체이용률을 최대화하기에 적합한 제형 및 첨가제를 예측하는 것은 불가능하다.
본 발명은 활성 약제학적 성분(API)으로서 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 올리고당과 같은 안정화제를 포함하는 치료제의 경구 전달을 위한 제형을 제공한다. 한 구현예에서, 안정화제는 제형 내의 API를 상온에서 1년 초과와 같은 장기간에 걸쳐 저장하기에 안정하게 한다; 대안적으로, 안정화제는 제형 내의 카파 오피오이드 수용체 효능제를 수개월 동안 40℃ 와 같이 상승된 온도에서 저장하기에 안정하게 한다. 다른 구현예에서, 본 발명의 제형은 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 올리고당과 같은 안정화제 및 흡수 인핸서를 포함한다.
본 발명은 안정화된 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 입자를 형성하는 올리고머 당류에 내포된 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 생리활성 조성물인 제형을 추가로 제공한다. 대안적으로, 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 생리활성 조성물은 올리고당과 혼합되고 고체 입자 또는 비드 상에 코팅될 수 있다. 코팅된 입자 또는 비드는 장용 코팅될 수 있다.
생물학적 활성 펩티드는 임의의 적합한 생물학적 활성 펩티드, 예를 들어 1종 이상의 D-아미노산을 포함하는 생물학적 활성 펩티드 등일 수 있다. 일 구현예에서, 1종 이상의 D-아미노산을 포함하는 생물학적 활성 펩티드는 카파 오피오이드 수용체 효능제이다. 1종 이상의 D-아미노산을 포함하는 생물학적 활성 펩티드 카파 오피오이드 수용체 효능제는 1종 이상의 D-아미노산(예를 들어, 그리고 비제한적으로 미국 특허 제7,402,564호에 개시된 펩티드 카파 오피오이드 수용체 효능제 중 임의의 것 등)을 포함하는 임의의 적합한 생물학적 활성 펩티드 카파 오피오이드 수용체 효능제일 수 있다. 일 구현예에서, 1종 이상의 D-아미노산을 포함하는 생물학적 활성 펩티드 카파 오피오이드 수용체 효능제는 미국 특허 제7,402,564호에 화합물 2로 개시되고 식별된 바와 같이 CR845라고도 공지된 (D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-아미노피페리딘-4카르복실산)]-OH이다.
한 구현예에서, 본 발명은 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 전달을 위한 제형을 제공하며, 제형은 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 올리고당을 포함하는 입자를 포함한다. 카파 오피오이드 수용체 효능제는
(i) 하기 화학식을 갖는 CR845:
Figure pct00001
D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-아미노피페리딘-4-카르복실산)]-OH
또는 CR845의 수화물, 염, 산염 또는 산염 수화물;
(ii) 아시마돌린(N-[(1S)-2-[(3S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일]-1-페닐에틸]-N-메틸-2,2-디페닐아세트아미드),
또는
(iii) 날푸라핀((2E)-N-[(5α,6β)-17-(시클로프로필메틸)-3,14-디히드록시-4,5-에폭시모르피난-6-일]-3-(3-푸릴)-N-메틸아크릴아미드)
일 수 있고 올리고당은 예를 들어 트레할로스, 수크로스, 말토스, 만노스, 락토스 및 이눌린과 같은 임의의 적합한 올리고당일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 본 발명의 경구 제형으로서 본 명세서에서 상호 교환 가능하게 지칭되는 치료제의 경구 전달을 위한 제형은, 1종 이상의 D-아미노산 및 올리고당과 같은 안정화제 및 하나 이상의 흡수 인핸서를 함유하는 펩티드 아미드 카파 오피오이드 수용체 효능제를 포함한다. 1종 이상의 D-아미노산을 함유하는 펩티드 아미드 카파 오피오이드 수용체 효능제는 적어도 1종의 D-아미노산을 함유하는 임의의 적합한 펩티드 아미드, 예를 들어 전체 개시내용이 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 제7,402,564호, 제7,713,937호 및 제7,842,662호(Schteingart 등)에 개시된 합성 펩티드 아미드 중 임의의 것 등일 수 있지만 이들로 제한되지 않는다.
또 다른 구현예에서, 생물활성 조성물은 안정화된 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 입자를 형성하는 올리고머 당류에 내포된 생물학적 활성 펩티드를 포함하며, 여기서 올리고머 당류는 이당류를 포함한다. 이당류는 임의의 적합한 이당류, 예를 들어 1종 이상의 글루코스 단량체를 포함하는 이당류 등일 수 있다. 일 구현예에서, 이당류는 1,1-α-글리코시드 연결된 글루코스 이량체인 트레할로스를 포함한다. 특별한 구현예에서 이당류는 트레할로스로 완전히 이루어질 수 있다.
일 구현예에서, 생물활성 조성물은 안정화된 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 입자를 형성하기 위해 올리고머 당류에 내포된 생물학적 활성 펩티드를 포함하며, 여기서 올리고머 당류는 25℃에서 적어도 1년에 걸쳐 생물학적 활성 펩티드의 안정성을 향상시킨다.
본 발명의 경구 제형의 또 다른 구현예에서, 경구 제형은 펩티드 아미드 카파 오피오이드 수용체 효능제, 올리고당 및 하나 이상의 흡수 인핸서를 포함하고, 펩티드 아미드 카파 오피오이드 수용체 효능제는 하기 화학식의 구조를 갖는다:
[화학식 I]
Xaa1-Xaa2-Xaa3-Xaa4-(G)
[식 중 G는 미국 특허 제7,402,564호, 제7,713,937호 및 제7,842,662호 중 어느 하나에 기재된 바와 같은 아미드기임].
또 다른 구현예에서, 본 발명의 경구 제형은 펩티드 아미드 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 하나 이상의 흡수 인핸서를 포함하며, 여기서 펩티드 아미드 카파 오피오이드 수용체 효능제는 하기 화학식의 구조를 갖는 CR845이다:
[화학식 II]
Figure pct00002
D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-아미노피페리딘-4-카르복실산)]-OH
또는 그의 수화물, 염 또는 산염 수화물.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 경구 제형은 하나 이상의 흡수 인핸서, 결합제, 계면활성제, 킬레이트제 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 희석제를 더 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 본 발명은 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 전달을 위한 제형의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 올리고당의 혼합물을 분무 건조시켜 올리고당에 내포된 카파 오피오이드 수용체 효능제로 형성된 입자를 형성하는 단계를 포함한다. 입자는 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 슬러리, 액체 현탁액 또는 겔로 제형화될 수 있다.
본 발명은 또한 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 전달을 위한 제형의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은 카파 오피오이드 수용체 효능제, 또는 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 트레할로스와 같은 올리고당의 혼합물을 고체 비드 또는 마이크로비드의 표면과 같은 고체 표면 상에 코팅하여 비드 또는 마이크로비드의 고체 표면 상에 방출 가능하게 결합된 카파 오피오이드 수용체 효능제를 생성하는 단계를 포함한다.
본 발명에 따른 카파 오피오이드 수용체 효능제로 코팅된 비드 또는 마이크로비드는 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 다음과 같은 임의의 약제학적으로 적합한 물질로부터 형성될 수 있다: 미정질 셀룰로스; 수크로스 입자 조성물(예: Suglets®, Colorcon, Chalfont, PA, 이는 낮은 마손도, 일관된 구형도, 엄격한 입자 크기 제어 및 높은 배치 간 균일성을 갖는 즉시, 지연, 지속 또는 연장 방출 투여 형태를 위한 수크로스 및 전분으로 제조된 균일한 약물 층상 펠릿임; Pharm-a-SpheresTM Tornesch, 독일: 추가 가공을 위한 뛰어난 기계적 안정성을 특징으로 하는 당 구체, 서방성 제형에 적합한 담체 제공). 카파 오피오이드 수용체 효능제 조성물로 코팅하기 위한 다른 적합한 입자는 만니톨 펠릿 및 타르타르산 펠릿(Pharmatrans SANAQ AG, Basel-Allschwil, 스위스)을 포함한다.
올리고당-내포된 카파 오피오이드 수용체 효능제-코팅된 비드 또는 마이크로비드 중 하나 이상은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 흡수 인핸서, 결합제, 킬레이트제, 희석제 또는 부형제로 코팅될 수 있으며, 또한 산성 조건에서 제형의 보호 및 장 생리학적 조건, 예를 들어 pH 5.5 내지 6.0에서 제형의 용해를 제공하기 위해 장용 코팅을 포함할 수 있다. 대안적으로, 올리고당-내포된 카파 오피오이드 수용체 효능제-코팅된 비드 또는 마이크로비드 중 하나 이상은 경구 전달을 위해 장용 코팅된 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다.
본 발명은 추가로 인간 환자 또는 다른 포유동물에서 카파 오피오이드 수용체-연관 질병 및 질환의 예방, 억제 또는 치료를 위한 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 흡수 증강제를 포함하는 치료제의 경구 전달을 위한 제형의 사용 방법을 제공하며, 본 방법은 환자 또는 포유동물에게 본 발명의 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 한 구현예에서, 본 발명의 제형은 예를 들어 트레할로스와 같은 올리고당을 포함한다. 투여된 제형은 하나 이상의 결합제, 계면활성제, 킬레이트제 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 희석제와 위장 시스템으로부터 카파 오피오이드 수용체 효능제의 흡수를 최적화하고 이에 의해 그의 생물학적 활성을 향상시키는데 적합한 하나 이상의 흡수 인핸서를 더 포함할 수 있다. 투여된 제형은 하나 이상의 결합제, 계면활성제, 킬레이트제 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 희석제와 위장 시스템으로부터 카파 오피오이드 수용체 효능제의 흡수를 최적화하고 이에 의해 그의 생물학적 활성을 향상시키는데 적합한 하나 이상의 흡수 인핸서를 더 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 카파 오피오이드 수용체 효능제-관련 질병 또는 질환을 예방, 억제 또는 치료하는 방법을 제공하며, 본 방법은 카파 오피오이드 수용체 효능제-관련 질병 또는 질환을 앓고 있는 환자 또는 다른 포유동물에게 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 올리고당과 같은 안정화제를 포함하는 경구 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 구현예에서, 본 방법은 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 올리고당과 같은 안정화제 및 흡수 인핸서를 포함하는 경구 제형을 투여하는 단계를 포함한다. 투여된 경구 제형은 하나 이상의 결합제, 계면활성제, 킬레이트제 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 희석제와 위장 시스템으로부터 카파 오피오이드 수용체 효능제의 흡수를 최적화하고 이에 의해 그의 생물학적 활성을 향상시키는데 적합한 하나 이상의 흡수 인핸서를 더 포함할 수 있다.
도 1은 장용 코팅된 CR845 Suglet 펠릿과 장용 코팅된 나트륨 카프레이트 Suglet 펠릿의 시간 경과에 따른 용해 프로파일을 나타낸다.
도 2 내지 6은 각각의 복합물에 대해 8마리의 개과 동물 대상체에 투여한 후 실시예 3으로부터 복합물 입자 A 내지 E 상에 각각 코팅된 트레할로스-내포된 CR845의 생체활성 프로파일을 나타낸다.
한 구현예에서, 본 발명의 경구 제형은 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 및 올리고당 안정화제를 포함하는 치료제를 포함한다. 올리고당 안정화제는 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 말토스, 수크로스, 락토스 및 트레할로스와 같은 임의의 적합한 올리고당 안정화제일 수 있다. 한 구현예에서 카파 오피오이드 수용체 효능제는 예를 들어 1,1 α-글루코스 이량체, 트레할로스(α-D-글루코피라노실-(1→1)-α-D-글루코피라노시드와 같은 올리고머 당류의 입자 매트릭스에 선택적으로 내포될 수 있다. 한 구현예에서, 카파 오피오이드 수용체 효능제는 선택적으로 올리고머 당류와 혼합되거나, 올리고머 당류로 형성된 입자 매트릭스에 내포되거나, 비드 또는 마이크로비드와 같은 고체 매트릭스를 코팅하는 제형 층을 형성할 수 있다. 카파 오피오이드 효능제 및 올리고머 당류의 코팅은 휘발성 용매 내에서 카파 오피오이드 효능제 및 올리고머 당류 둘 모두를 함유하는 용액을 분무 건조시켜 고체 입자를 형성함으로써 달성될 수 있거나 용액이 임의의 원하는 고체 상에 분무되어, 고체 표면 상에 카파 오피오이드 효능제 및 올리고머 당류의 코팅을 형성할 수 있다. 한 실시예에서, 고체 표면은 비드 또는 마이크로비드의 표면과 같은 임의의 적합한 고체 표면일 수 있고, 올리고머 당류는 트레할로스이다.
한 구현예에서, 본 발명은 카파 오피오이드 수용체 효능제 CR845 및 이당류인 트레할로스를 포함하는 제형을 제공한다. 제형은 카르복실산 또는 카르복실산의 염과 같은 pH 조절제, 흡수 인핸서, 결합제, 킬레이트제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다.
또 다른 구현예에서, 제형은 CR845를 포함하고 트레할로스는 시트르산 또는 시트르산나트륨, 킬레이트제, EDTA와 같은 킬레이트제 및 라우로일 L-카르니틴 또는 카프르산나트륨과 같은 흡수 인핸서를 더 포함한다. 한 구현예에서, 시트르산은 분말 DCF 20 코팅된 시트르산과 같은 코팅된 시트르산일 수 있다.
본 발명의 제형은 약제학적으로 허용 가능한 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 슬러리 또는 액체 현탁액의 형태일 수 있고, 향이 첨가되거나 예를 들어 소아용 사과 소스 또는 과일 주스에 포함될 수 있다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 전달을 위한 제형의 제조 방법을 제공하며, 본 방법은: 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 올리고당의 분무화된 혼합물을 하나 이상의 고체 입자 상에 분무 건조 또는 분무 코팅하여 카파 오피오이드 수용체 효능제/트레할로스-코팅된 고체 입자를 형성하는 단계; 및 카파 오피오이드 수용체 효능제/트레할로스-코팅된 고체 입자 상에 장용 코팅을 형성하여 장용 코팅을 갖는 하나 이상의 카파 오피오이드 수용체 효능제/트레할로스-코팅된 고체 입자를 포함하는 제형을 생성하는 단계를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 치료제의 경구 전달을 위한 캡슐, 캐플렛, 정제, 분말 또는 겔 내에 카파 오피오이드 수용체 효능제, 올리고당 및 하나 이상의 흡수 인핸서를 포함하는 제형의 투여 형태를 제공한다. 장용 코팅된 캡슐은 장용 코팅을 갖는 캡슐 또는 고유의 장 특성을 갖는 조성물의 캡슐일 수 있다. 고유한 장 특성을 갖는 조성물의 예는 고분자, HPMC, 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 경구 제형은 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드, 올리고당 안정화제 및 적어도 하나의 흡수 인핸서를 포함한다. 흡수 인핸서는 임의의 적합한 흡수 인핸서일 수 있다. 첨가될 수 있는 적합한 흡수 인핸서의 예는 예를 들어 Tween® 80(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노-올레이트), Tween® 60(폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노-스테아레이트), Labrasol® ALF(PEG-8-카프릴산/카프르산 글리세리드), Kolliphor® EL(PEG-35 글리세릴 리시놀리에이트), Kolliphor® HS 15(PEH-15 히드록시스테아레이트) 및 Gelucare® 44/14(라우로일 PEG-32 모노/디/트리-글리세리드)와 같은 친수성 계면활성제를 포함한다. 첨가될 수 있는 적합한 흡수 인핸서의 다른 예는 예를 들어 Capmul MCM, Captex 100, Captex 200 및 Capryol PGMC 및 트립토판과 같은 소수성 흡수 인핸서; 및 지방산 글리콜 및 키토산의 4차 암모늄 염, 예를 들어, 4차 암모늄 팔미토일 글리콜 키토산과 같은 양친매성 흡수 인핸서를 포함한다.
한 구현예에서, 본 발명의 제형은 1종 이상의 D-아미노산, 올리고당 안정화제 및 적어도 하나의 흡수 인핸서를 포함하는 카파 오피오이드 수용체 효능제를 포함하고, 제형은 겔, 캡슐, 또는 정제의 형태일 수 있으며, 제형은 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 더 포함한다. 한 구현예에서 캡슐은 장용 코팅된 캡슐 또는 고유의 장 특성을 갖는 캡슐이다.
한 구현예에서, 본 발명의 제형은 비제한적으로, 아시마돌린(N-[(1S)-2-[(3S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일]-1-페닐에틸]-N-메틸-2,2-디페닐아세트아미드), 또는 날푸라핀((2E)-N-[(5α,6β)-17-(시클로프로필메틸)-3,14-디히드록시-4,5-에폭시모르피난-6-일]-3-(3-푸릴)-N-메틸아크릴아미드), 또는 미국 특허 제10,550,150호에 개시된 테트라펩티드 아미드 카파 오피오이드 수용체 효능제 중 임의의 것과 같은 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 선택적으로 하나 이상의 흡수 인핸서를 포함한다. 선택적인 흡수 인핸서는 전술한 친수성 계면활성제, 소수성 흡수 인핸서 및 양친매성 흡수 인핸서 중 임의의 하나 이상과 같은 다수의 적합한 흡수 인핸서 중 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 한 구현예에서, 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 흡수 인핸서(들)를 포함하는 제형은 또한 예를 들어 트레할로스와 같은 올리고당을 포함한다. 올리고당은 코팅이거나 카파 오피오이드 수용체 효능제와 혼합될 수 있고 일부 구현예에서 카파 오피오이드 수용체 효능제가 올리고당에 내포되거나 실질적으로 내포되도록 하는 충분한 양으로 제공될 수 있다. 한 구현예에서, 카파 오피오이드 수용체 효능제의 약 1 내지 50%(w/w)가 50 내지 99%(w/w) 트레할로스에 내포된다. 대안적으로, 카파 오피오이드 수용체 효능제의 약 2 내지 25%(w/w)가 75 내지 98%(w/w) 트레할로스에 내포된다. 또 다른 구현예에서, 카파 오피오이드 수용체 효능제의 약 5 내지 15%(w/w)가 85 내지 95%(w/w) 트레할로스에 내포된다. 또 다른 구현예에서, 카파 오피오이드 수용체 효능제의 약 10%(w/w)가 90%(w/w) 트레할로스에 내포된다.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 흡수 인핸서(들)를 포함하는 제형은 또한 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염 및 중쇄 지방산 글리세리드를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 경구 제형은 펩티드를 포함하는 치료제 및 적어도 1종의 흡수 인핸서를 포함하고, 흡수 인핸서는 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염, 및 중쇄 지방산 글리세리드를 포함하고, 여기서 중쇄 지방산 또는 중쇄 지방산의 염은 카프르산 또는 카프르산의 염을 포함하고, 여기서 제형은 안정화제, 예컨대 폴리비닐피롤리딘(PVP)을 포함하지 않는다. 놀랍게도, 본 발명의 제형은 PVP 또는 다른 이러한 안정화제를 사용하지 않고도 효과적이라는 것을 발견하였다.
또한 포유동물에서 카파 오피오이드 수용체-연관 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법이 제공된다. 본 방법은 포유동물에게 상기에 기재된 본 발명의 제형의 유효량을 포함하는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 제형의 펩티드 및 D-아미노산 펩티드를 정의하는 데 사용되는 명명법은 문헌[Schroder & Lubke, The Peptides, Academic Press, 1965]에 명시되어 있고, 여기서 종래의 표현에 따라, N-말단은 좌측에 나타나고, C-말단은 우측에 나타난다. 아미노산 잔기가 이성질체 형태를 갖는 경우, 달리 제시되지 않는 한 아미노산의 L-이성질체 형태 및 D-이성질체 형태 둘 모두가 포함됨을 뜻한다. 아미노산은 일반적으로 표준 3문자 코드에 의해 본 명세서에서 식별된다. 아미노산의 D-이성질체는 페닐알라닌의 D-이성질체인 D-페닐알라닌을 나타내는 "D-Phe"에서와 같이 접두사 "D-"로 명시된다. 유사하게, L-이성질체는 "L-Phe"에서와 같이 접두사 "L-"로 명시된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 카파 오피오이드 수용체-연관 질병, 질환 또는 장애는 카파 오피오이드 수용체의 활성화에 의해 예방 가능하거나 치료 가능한 임의의 질병, 질환 또는 장애이다. 일부 구현예에서, 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드를 포함하는 본 발명의 제형의 특정 경구 용량은 질병, 질환 또는 장애를 완전히 예방 또는 치유하기 위해 의사에 의해 선택될 수 있다. 다른 구현예에서 의사에 의해 선택된 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드를 포함하는 본 발명의 제형의 특정 경구 용량은 질병, 질환 또는 장애의 1종 이상의 증상을 개선하거나 감소시킨다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 발명의 제형에 포함된 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드를 포함하는 본 발명의 제형의 "유효량" 또는 "충분한 양"은 특정 질병, 장애, 질환 또는 부작용의 증상을 저해, 예방 또는 치료하기에 치료적으로 유효할 수 있는, 본 명세서에 기재된 제형의 양을 지칭한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한"은, 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 치료되는 의학적 질환에 대해 합리적인 이익-대-위험 비율에 상응하는, 심각한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여량 단위"는 치료될 특정 개체 또는 질환을 위한 단일의 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 지칭한다. 각각의 단위는 선택적으로 약제학적 담체와 회합된, 목적하는 치료 효과(들)를 생성하도록 계산된 활성 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드를 포함하는 본 발명의 제형의 사전 결정된 양을 함유할 수 있다. 투여량 단위 형태에 대한 사양은 (a) 활성 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드의 고유한 특징 및 달성될 특정 치료 효과 및 (b) 이러한 활성 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드를 배합하는 당업계에 내재하는 한계에 좌우될 수 있다. 투여량 단위는 대개 단위 체중당 화합물의 중량, 예를 들어 대상체 또는 환자의 체중 킬로그램당 화합물 밀리그램(mg/kg) 단위로 표현된다. 대안적으로, 투여량은 특정 투여 요법에서 단위 시간당 단위 체중당 화합물의 양(mg/kg/일)으로 표현될 수 있다. 추가 대안에서, 투여량은 단위 체표면적당 화합물의 양(mg/m2) 또는 단위 시간당 단위 체표면적당 화합물의 양(mg/m2/일)으로 표현될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물의 유도체를 지칭하며, 여기서 모 화합물은 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형된다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 아민과 같은 염기성 잔기의 무기 또는 유기산 염; 카르복실산 등과 같은 산성 잔기의 알칼리 또는 유기 염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 염은, 예를 들어 무독성의 무기산 또는 유기산으로부터 형성된 모 화합물의 통상적인 무독성 염 또는 4차 암모늄 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상적인 무독성 염은 무기산, 예컨대 염산, 브로민화수소산, 황산, 설팜산, 인산, 질산 등으로부터 유래된 것 등; 및 유기산, 예컨대 아세트산, 프로피온산, 석신산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아스코르브산, 파모산, 말레산, 히드록시말레산, 페닐아세트산, 글루탐산, 벤조산, 살리실산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄 디설폰산, 옥살산, 이세티온산 등으로부터 제조된 염을 포함한다. 이들 생리학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 수성 알코올 중에서 유리 아민 염기를 과량의 산으로 용해시키거나 유리 카르복실산을 수산화물과 같은 알칼리 금속 염기 또는 아민으로 중화시킴으로써 제조된다. 따라서, 합성 펩티드 아미드의 약제학적으로 허용 가능한 염은 산성, 염기성 또는 양쪽 작용기 중 하나를 갖는 임의의 이러한 펩티드 아미드로부터 형성될 수 있다. 예를 들어, 카르복실산기를 갖는 펩티드 아미드는, 약제학적으로 적합한 염기의 존재 하에서, 나트륨 또는 칼륨 양이온과 같은 양이온과 짝을 이룬 카르복실레이트 음이온을 형성할 수 있다. 유사하게, 아민 작용기를 갖는 펩티드 아미드는, 약제학적으로 적합한 산, 예컨대 HCl의 존재 하에서, 염을 형성할 수 있다.
카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드의 약제학적으로 허용 가능한 용매화물의 예는 펩티드 아미드와 회합된 이러한 용매 분자의 복합체를 산출하는, 펩티드 아미드와 용매 분자의 조합물이다. 약물과 프로필렌 글리콜(1,2-프로판디올)의 조합물을 사용하여 약제학적 약물 용매화물을 형성하였다. 예를 들어, 미국 특허 제3,970,651호를 참고하기 바란다. 다른 적합한 용매화물은 약물 화합물의 수화물이다. 이러한 수화물은 대등한 활성을 갖는 수화물, 또는 투여 후 활성 화합물로 다시 전환되는 수화물을 포함한다. 합성 펩티드 아미드의 약제학적으로 허용되는 N-옥시드는 아민 기를 함유하는 화합물이이며, 여기서 아민의 질소는 산소 원자에 결합된다.
본 발명의 제형에 유용한 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드의 약제학적으로 허용 가능한 결정질, 등정형 결정질 또는 무정형 형태는 본 발명에 따른 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드의 약제학적으로 허용 가능한 산성, 염기성, 쯔비터이온성 염, 수화물 또는 임의의 다른 적합하게 안정하고 생리학적으로 상용성인 형태의 임의의 결정질 또는 비결정질 형태일 수 있다.
본 발명의 제형에서 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드는 약제학적 조성물에 혼입될 수 있다. 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체 중에 유효량의 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드를 포함할 수 있다. 약제학적 조성물에 사용하기 위한 통상적인 부형제, 담체 및/또는 희석제는 일반적으로 불활성이며, 제제의 대부분을 구성한다. 약제학적 부형제 또는 담체는 본 발명의 합성 펩티드 아미드를 전달하기 위한 비히클로서 적합한 임의의 상용성, 무독성 물질일 수 있다. 적합한 부형제 또는 담체는 멸균수(바람직하게는 발열원이 없음), 식염수, 인산염 완충 식염수(PBS), 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카르복시메틸셀룰로스, 옥수수 전분, 락토스, 글루코스, 미정질 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 시트르산, 타르타르산, 오일, 지방 물질, 왁스 또는 상기 중 임의의 것의 적합한 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 액체, 반고체 또는 고체 투여 형태로 제형화될 수 있다. 예를 들어, 약제학적 제제는 용액, 점적액, 시럽, 스프레이, 현탁액, 겔, 에멀젼의 형태 또는 펠릿 또는 과립과 같은 미립자 형태일 수 있으며, 선택적으로 정제 또는 로젠지로 압축되거나, 캡슐에 포장되거나 액체 중에 현탁될 수 있다. 정제는 결합제, 윤활제, 희석제, 착색제, 착향료, 습윤제를 함유할 수 있고, 위의 산성 환경에서 생존하고, 장용 코팅되어 장 내강의 보다 알칼리성인 조건에서 용해될 수 있다. 대안적으로, 정제는 당-코팅되거나 수용성 필름으로 필름 코팅될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 아주반트, 완충제, 분산제 등도 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.
결합제는, 예를 들어 전분, 점액, 젤라틴 및 수크로스를 포함한다. 윤활제는 활석, 석송, 마그네슘 및 칼슘 스테아레이트/스테아르산을 포함한다. 희석제는 락토스, 수크로스, 만니톨, 염, 전분 및 카올린을 포함한다. 습윤제는 프로필렌 글리콜 및 소르비탄 모노스테아레이트를 포함한다.
경구 투여를 위해, 활성 성분은 캡슐, 정제 및 분말과 같은 고체 투여 형태로, 또는 엘릭시르, 시럽 및 현탁액과 같은 액체 투여 형태로 투여될 수 있다. 활성 성분(들)은 불활성 성분 및 분말 담체, 예컨대 글루코스, 락토스, 수크로스, 만니톨, 전분, 셀룰로스 또는 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 사카린 나트륨, 활석, 탄산마그네슘 등과 함께 젤라틴 캡슐에 캡슐화될 수 있다. 바람직한 색상, 맛, 안정성, 완충 능력, 분산 또는 기타 공지된 바람직한 특징을 제공하기 위해 첨가될 수 있는 추가 불활성 성분의 예는 적색 산화철, 실리카겔, 나트륨 라우릴 설페이트, 이산화티타늄, 식용 백색 잉크 등이다. 유사한 희석제를 사용하여 압축 정제를 만들 수 있다. 정제 및 캡슐 둘 모두는 서방형 제품으로 제조되어 몇 시간의 기간에 걸친 의약의 연속적 방출을 제공할 수 있다. 압축 정제는 당 코팅되거나 필름 코팅되어 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고, 정제를 대기로부터 보호하거나 위장관에서의 선택적 붕해를 위해 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 투여 형태는 환자의 수용도를 증가시키기 위해 착색제 및 향료를 포함할 수 있다. 약물 안정성 및 흡수를 촉진하기 위해, 본 발명의 펩티드는 위의 가혹한 단백질분해 환경을 통과한 후, 캡슐로부터 방출될 수 있다.
활성 성분은 한 번에 모두 투여될 수 있거나, 시간 간격으로 투여될 다수의 더 작은 용량으로 나뉘어지거나 제어 방출 제형으로 투여될 수 있다. 용어 "제어 방출 제형"은 일정 기간, 예를 들어 수 일 내지 수 주에 걸쳐 대상체에게 본 발명의 합성 펩티드 아미드의 연속 전달을 가능하게 하는 제형을 포함한다. 이러한 제형은 피하 또는 근육내로 투여될 수 있고, 시간이 지남에 따라 대상체에서 사전 결정된 양의 화합물의 지속적인 정상 상태 방출을 허용한다. 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드의 제어 방출 제형은, 예를 들어 본 명세서에 참조로 포함된 미국 특허 제4,677,191호 및 제4,728,721호에 기재된 것과 같은 중합체 마이크로캡슐을 함유하는 약물의 제형일 수 있다. 약제학적 활성 화합물의 농도는 투여가 목적하는 효과를 생성하기 위한 유효량을 제공하도록 조정된다. 정확한 용량은 당업계에 공지된 바와 같이 환자 또는 동물의 연령, 중량 및 질환에 좌우된다. 임의의 특정 대상체의 경우, 특정 투여 요법은 시간이 지남에 따라, 개별적인 필요 및 제형의 투여를 관리하거나 감독하는 사람의 전문적인 판단에 따라 조정될 수 있다. 따라서, 본 명세서에 제시된 농도 범위는 단지 예시일 뿐이며 청구된 발명의 범주 또는 실시를 제한하고자 하는 것은 아니다.
조성물은 질병 또는 장애를 앓고 있거나 이의 위험이 있는 개체의 예방 또는 치료를 위해 투여될 수 있다. 예방은 개체의 건강을 보존하기 위해 고안된 조치로 정의된다. 치료 응용을 위해, 약제학적 조성물은 전형적으로 질병 또는 장애를 저해, 예방 또는 개선하기에 충분한 양으로 질병 또는 장애를 앓고 있는 대상체에게 투여된다. 이를 달성하기에 적절한 양은 "치료적 유효 용량"으로 정의된다.
본 발명의 약제학적 제형은 예방 또는 치료 목적을 위해 포유동물에게 투여될 수 있다. 포유동물은 가축 포유동물 또는 야생화된(feral) 포유동물, 또는 심지어 야생 포유동물과 같은 임의의 포유동물일 수 있다. 포유동물은 임의의 영장류, 유제류, 개과 동물, 또는 고양이과 동물(feline)일 수 있다. 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 포유동물은 개 또는 고양이와 같은 애완동물 또는 반려동물; 순종 말(thoroughbred horse) 또는 무대용 동물(show animal)과 같은 고가의 포유동물; 소, 염소, 양 또는 돼지와 같은 농장 동물; 또는 유인원, 고릴라, 오랑우탄, 여우원숭이, 원숭이 또는 침팬지와 같은 영장류일 수 있다. 본 발명의 약제학적 제형을 사용하는 예방 또는 치료에 적합한 포유동물은 인간이다.
본 발명의 약제학적 제형은 카파 오피오이드 수용체의 활성화에 의해 치료될 수 있는 질병 또는 질환을 갖는 포유동물에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 약제학적 조성물은 카파 오피오이드 수용체의 활성화에 의해 예방될 수 있는 질병 또는 질환에 걸리거나 이의 발병 위험이 있는 포유동물에게 예방제로서 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 투여에 의해 치료 또는 예방될 수 있는 질병 또는 질환은 통증, 염증, 소양증, 저나트륨혈증, 저칼륨혈증, 울혈성 심부전, 간경변, 신증후군, 고혈압, 부종, 장폐색, 기침 및 녹내장과 같은 질환을 포함하여 카파 오피오이드 수용체의 활성화에 의해 개선될 수 있는 임의의 질환을 비제한적으로 포함한다.
본 발명은 포유동물에서 카파 오피오이드 수용체-연관 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 추가로 제공하며, 여기서 본 방법은 본 발명의 제형에 유효량의 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드를 함유하는 조성물을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 포유동물은 가축 포유동물 또는 야생화된 포유동물, 또는 심지어 야생 포유동물과 같은 임의의 포유동물일 수 있다. 대안적으로, 포유동물은 영장류, 유제류, 개과 동물 또는 고양이과 동물일 수 있다. 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 포유동물은 애완동물 또는 반려동물, 예컨대 순종 또는 쇼 동물과 같은 고가의 포유동물; 소, 염소, 양 또는 돼지와 같은 농장 동물; 또는 유인원, 또는 원숭이와 같은 영장류일 수 있다. 특정 일 양태에서, 포유동물은 인간이다.
본 발명의 제형 중의 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드로 예방 또는 치료될 수 있는 카파 오피오이드 수용체-연관 질병, 장애 또는 질환은 급성 또는 만성 통증, 염증, 소양증, 저나트륨혈증, 부종, 장폐색, 기침 및 녹내장을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 카파 오피오이드 수용체-연관 질환일 수 있다. 예를 들어, 카파 오피오이드 수용체-연관 통증은 신경병성 통증, 신체 통증, 내장 통증 또는 피부 통증일 수 있다. 일부 질병, 장애 또는 질환은 하나 초과의 형태의 통증과 관련이 있고, 예를 들어 수술 후 통증은 사용되는 수술 절차의 유형 및 정도에 따라 신경병성, 신체, 내장 및 피부 통증 요소 중 일부 또는 전부를 가질 수 있다.
카파 오피오이드 수용체-연관 염증은 부비동염, 류마티스 관절염 건초염, 활액낭염, 건염, 외측 상과염, 접착성 피막염, 골수염, 골관절염 염증, 염증성 장 질병(inflammatory bowel disease: IBD), 과민성 장 증후군(irritable bowel syndrome: IBS), 안구 염증, 귀 염증 또는 자가면역 염증을 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 염증성 질병 또는 질환일 수 있다.
카파 오피오이드 수용체-연관 소양증은, 임의의 소양성 질병 또는 질환, 예를 들어 안구 소양증(예를 들어 결막염과 연관됨)(용어 소양증과 상호 교환 가능하게 사용됨), 귀 소양증, 요독증성 소양증이라고도 알려진 말기 신장 질병(여기서 다수의 환자는 신장투석을 받고 있음) 및 담즙울체의 다른 형태(원발성 담즙성 간경변, 임신성 간내 담즙울체, 만성 담즙울체성 간병, 요독증, 악성 담즙울체, 황달 포함)와 연관된 소양증뿐만 아니라 피부과학적 질환, 예컨대 습진(피부염)(아토피 피부염, 접촉성 피부염, 건선, 진성 다혈증, 편평태선, 만성 단순태선, 이기생증(머릿니), 갑상선 중독증, 무좀, 담마진, 옴, 질염, 치질과 연관된 항문 소양증 포함), 그리고 뿐만 아니라 곤충 교상 소양증(insect bite pruritis), 화학요법-유도 소양증 및 약물-유도 소양증, 예컨대 뮤 오피오이드-유도 소양증 등일 수 있다.
카파 오피오이드 수용체-연관 소양증은 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 감각 이상성 등 통증(notalgia paresthetica), 접촉 피부염 및 아토피성 피부염과 같은 임의의 신경병증성 가려움증일 수 있다.
카파 오피오이드 수용체-연관 부종은, 예를 들어 울혈성 심장 질병 또는 부적절한 항이뇨 호르몬(ADH) 분비 증후군으로 인한 부종 등의 임의의 부종성 질병 또는 질환일 수 있다. 카파 오피오이드 수용체-연관 장폐색은 수술 후 장폐색(post-operative ileus) 및 오피오이드-유도 장 기능 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 임의의 장폐색 질병 또는 질환일 수 있다. 카파 오피오이드 수용체-연관 신경병성 통증은 임의의 신경변성 통증, 예를 들어 신경병성 요소를 갖는 것으로 여겨지는 두통의 이형(variant), 예를 들어 편두통뿐만 아니라 삼차신경통(trigeminal neuralgia), 당뇨병성 통증, 바이러스성 통증, 예컨대 대상포진-연관 통증, 화학요법-유도 통증, 신경 침해 전이성 암통증(nerve-encroaching metastatic cancer pain), 외상성 손상 및 수술 절차와 연관된 신경병성 통증일 수 있다.
또한 카파 오피오이드-연관 통증은, 다음의 광굴절 각막절제술(photo-refractive keratectomy: PRK), 안구 열상(ocular laceration), 안와저골절, 화학적 화상, 각막 찰과상 또는 자극과 같은 안구 통증, 또는 결막염, 각막궤양, 공막염, 상공막염(episcleritis), 공막각막염(sclerokeratitis), 안성 대상포진, 간질성 각막염, 급성 홍채염, 건성 각결막염, 안와 봉와직염(orbital cellulites), 안와 가성종양(orbital pseudotumor), 천포창, 과립성 결막염(trachoma) 또는 포도막염과 연관된 통증을 포함한다.
또한 카파 오피오이드 연관-통증은 특히, 염증성 질환과 연관된 인후통증, 예컨대 알레르기 비염, 급성 기관지염, 감기, 접촉성 궤양, 단순포진 바이러스성 병소(herps simplex viral lesion), 감염성 단핵구증, 인플루엔자, 후두암, 급성 후두염, 급성 괴사 궤양 치은염, 편도주위 농양, 인두의 화상, 인두염, 리플러스(reflus) 인후두염, 급성 부비동염 및 편도염을 포함한다.
본 발명은 포유동물, 예컨대 인간에서 카파 오피오이드 수용체-연관 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 여기서 본 방법은 유효량의 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드 및 본 발명의 흡수 인핸서를 포함하는 본 발명의 제형을 포유동물에게 투여하는 단계를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 카파 오피오이드 수용체-연관 질환은 통증이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명의 제형으로 치료 가능한 카파 오피오이드 수용체-연관 질환은 염증, 예컨대 류마티스 관절염 염증, 골관절염 염증, IBD 염증, IBS 염증, 안구 염증, 중이염, 자가면역 염증 또는 바이러스 감염으로 인한 염증, 예를 들어 인간 인플루엔자 바이러스 또는 돼지 독감을 유발하는 H1N1 바이러스와 같은 동물성 인플루엔자 바이러스로 인한 염증이다. 본 발명의 카파 오피오이드 수용체 효능제 제형으로 치료될 수 있는 염증을 유발하는 다른 바이러스 감염은 코로나 바이러스: SARS-연관 코로나 바이러스(중증 급성 호흡기 증후군-관련 바이러스, SARS CoV) 및 신종 코로나 바이러스로 인한 염증, 코로나바이러스의 원인인 nCov2, CoVID 19 팬데믹 감염에 의해 유발된 염증을 포함한다
또 다른 구현예에서, 본 발명의 제형으로 치료 가능한 카파 오피오이드 수용체-연관 질환은 소양증(예를 들어, 아토피성 피부염, 신장-투석-연관 소양증, 안구 소양증, 귀 소양증, 곤충 교상 소양증, 또는 오피오이드-유도 소양증), 부종, 장폐색, 기침 또는 녹내장이다.
일 양태에서, 통증은 신경병성 통증(예컨대, 삼차신경통, 편두통, 당뇨병성 통증, 바이러스성 통증, 화학요법-유도 통증 또는 전이성 암통증), 신체 통증, 내장 통증 또는 피부 통증이다. 또 다른 양태에서, 통증은 관절염 통증, 신장 결석 통증, 자궁 경련, 월경통, 자궁 내막증, 소화 불량, 수술 후 통증, 의료 시술 후 통증, 안구 통증, 귀 통증, 돌발성 암통증 또는 IBD 또는 IBS 같은 GI 장애와 연관된 통증이다. 또 다른 양태에서, 통증은 수술과 연관된 통증이며, 여기서 수술은 골반 복강경 검사, 난관 결찰, 자궁 절제 및 담낭절제술이다. 대안적으로, 통증은 의료 시술, 예를 들어 대장 내시경 검사, 방광경 검사, 자궁경 검사 또는 자궁내막 생검 등과 관련된 통증이다. 구체적인 양태에서, 아토피성 피부염은 건선, 습진 또는 접촉성 피부염일 수 있다. 또 다른 구체적인 양태에서, 장폐색은 수술 후 장폐색 또는 오피오이드-유도 장 기능 장애이다.
본 발명의 합성 펩티드 아미드로 치료될 수 있거나 예방될 수 있는 카파 오피오이드 수용체-연관 통증의 또 다른 형태는 통각과민이다. 일 구현예에서, 본 방법은 통각과민을 앓고 있거나 이의 발병 위험이 있는 포유동물에게 본 발명의 합성 펩티드 아미드의 유효량을 투여하여 통각과민을 예방하거나, 개선하거나, 완전히 완화하는 단계를 포함한다.
카파 오피오이드 수용체-연관 통증은 국소 조직 손상에 이차적으로 발생하는 말초 감각 말단의 환경 변화에 의해 유발되는 것으로 여겨지는 통각과민을 포함한다. 조직 손상(예를 들어, 찰과상, 화상) 및 염증은 다봉형 통각수용체(C 섬유) 및 고 역치 기계적수용체의 흥분성을 현저하게 증가시킬 수 있다. 이러한 증가된 흥분성 및 감각 구심성의 과장된 반응은 통증 반응이 자극에 대한 과장된 반응의 결과인 통각과민의 기초가 되는 것으로 여겨진다. 손상 후 통증 상태에서 통각과민 상태의 중요성은 반복적으로 입증되었으며, 손상 후/염증성 통증 상태의 대부분을 설명하는 것으로 보인다.
또 다른 구현예에서, 카파 오피오이드 수용체-연관 질환은 통증, 염증(예컨대, 류마티스 관절염 염증, 골관절염 염증, IBD 염증, IBS 염증, 안구 염증, 귀 염증 또는 자가면역 염증), 소양증(예컨대, 아토피성 피부염, 신장 투석-연관 소양증, 안구 소양증, 귀 소양증, 곤충 교상 소양증 또는 오피오이드-유도 소양증), 부종, 장폐색, 기침 또는 녹내장이다. 일 양태에서, 통증은 신경병성 통증(예컨대, 삼차신경통, 편두통, 당뇨병성 통증, 바이러스성 통증, 화학요법-유도 통증 또는 전이성 암통증), 신체 통증, 내장 통증 또는 피부 통증이다. 또 다른 양태에서, 통증은 관절염 통증, 신장 결석 통증, 자궁 경련, 월경통, 자궁 내막증, 소화 불량, 수술 후 통증, 의료 시술 후 통증, 안구 통증, 귀 통증, 돌발성 암통증 또는 IBD 또는 IBS 같은 GI 장애와 연관된 통증이다. 또 다른 양태에서, 통증은 수술과 연관된 통증이며, 여기서 수술은 골반 복강경 검사, 난관 결찰, 자궁 절제 및 담낭절제술이다. 대안적으로, 통증은 의료 시술, 예를 들어 대장 내시경 검사, 방광경 검사, 자궁경 검사 또는 자궁내막 생검 등과 관련된 통증이다. 구체적인 양태에서, 아토피성 피부염은 건선, 습진 또는 접촉성 피부염일 수 있다. 또 다른 구체적인 양태에서, 장폐색은 수술 후 장폐색 또는 오피오이드-유도 장 기능 장애이다.
또 다른 구현예에서 카파 오피오이드 수용체-연관 질환은 아쿠아레시스(aquaresis)라고도 공지된, 나트륨 및 칼륨-보존성 이뇨에 의해 예방될 수 있거나 치료될 수 있는 카파 오피오이드 수용체-연관 질환이다. 본 발명의 제형 중의 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드를 투여함으로써 예방될 수 있거나 치료될 수 있는 이러한 카파 오피오이드 수용체-연관 질환의 예는 부종을 포함한다. 부종은 울혈성 심장 질병 또는 부적절한 ADH 분비 증후군과 같은 다양한 질병 또는 질환 중 임의의 것으로 인한 것일 수 있다.
또 다른 구현예에서 카파 오피오이드 수용체-연관 질환은 저나트륨혈증 또는 다른 부종성 질병이다. 카파 오피오이드 수용체-연관 저나트륨혈증 또는 부종은 임의의 저나트륨혈증성 또는 부종성 질병 또는 질환, 예를 들어 울혈성 심부전 또는 부적절한 항이뇨 호르몬(ADH) 분비 증후군과 연관된 저나트륨혈증 및 부종, 또는 티아지드 및/또는 루프 이뇨제를 사용한 집중 이뇨 요법과 연관된 저나트륨혈증 등일 수 있다. 본 발명의 합성 펩티드 아미드는 현저한 나트륨-보존성 및 칼륨-보존성 아쿠아레틱(aquaretic) 효과를 나타내는데, 이는 저나트륨혈증 및/또는 저칼륨혈증과 연관된 부종-형성 병리학적 질환의 치료에 유익하다. 따라서, 본 발명의 합성 펩티드 아미드는 또한 저나트륨혈증 관련 질환을 치료하거나 예방하는 방법에 유용성을 갖고, 그의 예는 하기에 제공된다. 저나트륨혈증 관련 질환은 체내 수분 상태(volume status)에 따라 고혈량성(hypervolemic), 정상혈량성(euvolemic) 또는 저혈량성(hypovolemic)으로 분류될 수 있다.
카파 오피오이드 수용체-연관 저나트륨혈증은, 예를 들어 인간에서 저나트륨혈증(저 나트륨 질환)이 나타나는 임의의 질병 또는 질환일 수 있고, 혈장 내에서 나트륨 농도가 135 mmol/L 미만으로 내려갈 때, 이상상태가 단독으로 생기거나, 좀 더 빈번하게는, 다른 의학적 질환의 합병증으로서 생기거나, 나트륨 고갈을 일으킬 수 있는 의약 사용의 결과로서 생긴다.
이들 질환 외에도, 다수의 다른 질환은 폐, 십이지장, 췌장, 난소, 방광 및 요관의 암종, 흉선종, 중피종, 기관지 선종, 카르시노이드, 신경절세포종 및 유잉육종(Ewing's sarcoma)을 포함하는, 과도한 ADH 분비의 신생물성 원인; 감염, 예컨대 폐렴(박테리아성 또는 바이러스성), 농양(폐 또는 뇌), 공동현상(cavitation)(아스페르길루스증(aspergillosis)), 결핵(폐 또는 뇌), 수막염(박테리아성 또는 바이러스성), 뇌염 및 AIDS; 혈관성 원인, 예컨대 뇌혈관 폐색 또는 출혈 및 해면 정맥동 혈전증; 신경성 원인, 예컨대 길랑 바레 증후군(Guillain-Barre syndrome), 다발성 경화증, 진전섬망, 근위축성 측삭 경화증, 뇌수종, 정신병, 말초 신경병증, 두부 외상(폐쇄성 및 관통성), CNS 종양 또는 감염, 및 시상하부 삼투수용체에 영향을 주는 CNS 발작; 뇌량 무형성, 구순/구개열 및 다른 정중선 결함을 포함하는 선천성 기형; 신진대사성 원인, 예컨대 급성 간헐성 포르피린증, 천식, 공기가슴증 및 양압 호흡; 약물, 예컨대 티아지드 이뇨제, 아세트아미노펜, 바르비투레이트, 콜린작동제, 에스트로겐, 경구 혈당 강하제, 바소프레신 또는 데스모프레신, 고용량 옥시토신, 클로르프로파마이드, 빈크리스틴, 카르바마제핀, 니코틴, 페노티아진, 시클로포스파미드, 삼환식 항우울제, 모노아민 옥시다제 저해제 및 세로토닌 재흡수 저해제; 예를 들어 입원 중, 수술 중 또는 체육 활동 동안/후(즉, 운동과 연관 저나트륨혈증)의 과도한 저장액의 투여뿐만 아니라, 노인에서의 저-나트륨 영양 보충제 사용을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 저나트륨혈증과 연관된다.
저나트륨혈증과 연관된 다른 질환은, 고칼슘혈증, 저칼륨혈증, 및 삼투압 이뇨로 이어지는 당뇨(glycosuria)를 초래하는 고혈당증뿐만 아니라, 신부전, 신증후군(막성신증 및 미세 변화 신증후군), 악액질, 영양실조, 횡문근융해증, 수술 절차, 선택적 심도자술(elective cardiac catheterization), 실혈을 포함한다.
또한, 본 발명은 안정화된 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 입자를 형성하는 올리고머 당류에 내포된 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 생물활성 조성물을 제공한다. 일 구현예에서 안정화된 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 입자를 형성하는 올리고머 당류에 내포된 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 생물활성 조성물은 또한 카르복실산의 염, 흡수 인핸서, 결합제, 킬레이트제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 중 1종 이상을 포함한다. 카르복실산의 염은 임의의 적합한 카르복실산의 염, 예컨대, 그러나 비제한적으로 시트르산나트륨일 수 있다. 흡수 인핸서는 임의의 적합한 흡수 인핸서, 예를 들어 나트륨 카프레이트 또는 라우로일 L-카르니틴 등일 수 있다. 결합제는 응집성을 촉진시키기 위한 임의의 적합한 결합제, 예컨대 셀룰로스, 메틸 또는 에틸 셀룰로스, 전분, 젤라틴, PVP, PEG, 폴리비닐 알코올 및 폴리메타크릴레이트일 수 있다. 킬레이트제는 임의의 적합한 킬레이트제, 예컨대, 그리고 비제한적으로, 석신산 또는 EDTA일 수 있다. 일반적으로 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제는, 당업계에 널리 공지된 것들의 몇몇 예를 들자면, 칼슘 염, 예컨대 염화칼슘, 인산칼슘 및 황산칼슘; 금속 산화물, 당, 당 알코올 및 감미료를 포함한다.
생물학적 활성 펩티드는 임의의 적합한 생물학적 활성 펩티드, 예컨대, 그리고 비제한적으로, 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드일 수 있다. 일 구현예에서 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드는 미국 특허 제7,402,564호, 제7,713,937호 및 제7,842,662호에 기재된 바와 같은 D-아미노산 테트라펩티드 아미드일 수 있다.
일 구현예에서, D-아미노산 테트라펩티드 아미드는 CR845(디펠리케팔린(difelikefalin))로 문헌에도 지칭된 카파 오피오이드 수용체 효능제 화합물: D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-아미노피페리딘-4-카르복실산)]-OH이다.
생물학적 활성 펩티드를 코팅하거나 생물학적 활성 펩티드가 내포된 올리고머 당류는 임의의 적합한 올리고머 당류, 예를 들어 이당류와 같은 올리고머 당류 등일 수 있다. 일 구현예에서 이당류는 글루코스 단량체, 예컨대 덱스트로스를 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서 이당류는 글루코스 이량체, 예컨대 트레할로스일 수 있다.
일 구현예에서 생물학적 활성 펩티드는 안정화된 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 입자를 형성하기 위해 트레할로스를 포함하는 조성물 중에 내포된 테트라펩티드 아미드 카파 오피오이드 수용체 효능제이며, 여기서 입자는 약 2 마이크론 내지 약 1000 마이크론의 평균 직경을 갖는다. 또 다른 구현예에서 입자는 약 5 마이크론 내지 약 750 마이크론의 평균 직경을 갖는다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 안정화된 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 입자를 형성하는 올리고머 당류에 내포된 생물학적 활성 펩티드, 예컨대 카파 오피오이드 수용체 효능제, CR845를 포함하는 생물활성 조성물을 제공하며, 여기서 올리고머 당류는 이당류, 예컨대 트레할로스, 1,1-α-글리코시드 연결된 글루코스 이량체를 포함한다. 이러한 트레할로스/CR845 입자는 중쇄 지방산, 중쇄 지방산의 염 또는 중쇄 지방산 글리세리드를 사용하지 않고, 고체 흡수 인핸서, 예컨대 다수의 다른 널리 공지된 흡수 인핸서 중에서 라우로일 L-카르니틴 및/또는 시트르산과 함께 약용 건조 분말의 블렌드에 혼입되거나, 정제로 압축되는 약용 건조 분말로서 유용하다.
본 발명은 안정화된 생물학적 활성 펩티드 입자를 형성하기 위해 올리고머 당류 입자에 내포된 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 생물활성 조성물을 추가로 제공하며, 여기서 올리고머 당류는 25℃에서 적어도 1년에 걸쳐 생물학적 활성 펩티드의 안정성을 향상시킨다. 일 구현예에서, 생물학적 활성 펩티드는 1종 이상의 D-아미노산을 포함하는 카파 오피오이드 수용체 효능제이고, 올리고머 이당류는 글루코스를 포함한다. 1종 이상의 D-아미노산을 포함하는 카파 오피오이드 수용체 효능제는 임의의 적합한 카파 오피오이드 수용체 효능제, 예를 들어 CR845와 같은 테트라펩티드 아미드 카파 오피오이드 수용체 효능제일 수 있고 올리고당은 예를 들어, 그리고 비제한적으로, 1-1,α-연결된 글루코피라노시드 이량체, 트레할로스와 같은 글루코스를 포함하는 이당류일 수 있다.
올리고머 당류 입자에 내포된 생물학적 활성 펩티드를 포함하는 본 발명의 생물활성 조성물은 의약으로서 투여하기 위해 약제학적으로 허용 가능한 정제, 캐플렛(caplet), 캡슐, 분말, 슬러리 또는 액체 현탁액에 포함될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말 또는 액체 현탁액은 카르복실산의 염, 흡수 인핸서, 결합제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 중 1종 이상을 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서 약제학적으로 허용 가능한 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 슬러리 또는 액체 현탁액은 카르복실산으로서 시트르산나트륨을 포함할 수 있다. 또 다른 구현예에서 약제학적으로 허용 가능한 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 슬러리 또는 액체 현탁액은 흡수 인핸서로서 라우로일 L-카르니틴을 포함할 수 있다.
추가 구현예에서, 약제학적으로 허용 가능한 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말 또는 액체 현탁액은 약 5 내지 약 10 마이크론 또는 약 5 내지 약 50 마이크론의 직경을 갖는 안정화된 입자의 형태로 올리고머 당류에 내포된 카파 오피오이드 수용체 효능제 생물학적 활성 펩티드로서 CR845를 포함할 수 있다. 일부 구현예에서, 올리고머 당류는 글루코스-함유 올리고머 당류, 예컨대 트레할로스이다.
카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드 및 본 발명의 흡수 인핸서를 포함하는 제형은 임의의 통각과민성 질환, 예컨대, 그러나 비제한적으로 알레르기성 피부염, 접촉성 피부염, 피부 궤양, 염증, 발진, 진균성 자극과 연관된 통각과민성 질환, 및 감염원, 화상, 찰과상, 타박상, 좌상, 동상, 발진, 여드름, 곤충 교상/자상, 피부 궤양, 점막염, 치은염, 기관지염, 후두염, 인후통, 대상포진, 진균성 자극, 단순성 포진, 종기(boils), 족저 사마귀(Plantar's warts), 수술 절차, 질 병소와 연관된 통각과민성 질환의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 개시된 방법에 의해 투여될 수 있다.
더욱이, 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드 및 본 발명의 흡수 인핸서를 포함하는 제형은 화상, 찰과상, 타박상, 찰과상(예를 들어, 각막 찰과상), 좌상, 동상, 발진, 여드름, 곤충 교상/자상, 피부 궤양(예를 들어, 당뇨병성 궤양 또는 욕창성 궤양), 점막염, 염증, 치은염, 기관지염, 후두염, 인후통, 대상포진, 진균성 자극(예를 들어, 발백선증(athlete's foot) 또는 완선(jock itch)), 단순성 포진, 종기, 족저 사마귀 또는 질 병소(예컨대, 진균증 또는 성매개병과 연관된 질 병소)와 연관된 임의의 통각과민성 질환의 치료 또는 예방을 위해 본 명세서에 개시된 방법에 의해 투여될 수 있다.
또한, 수술 후 회복과 연관된 통각과민성 질환이 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드 및 본 발명의 흡수 인핸서를 포함하는 제형을 투여함으로써 해결될 수 있다. 수술 후 회복과 연관된 통각과민성 질환은 예를 들어 방사상 각막절제술, 발치, 종괴절제술, 외음절개술, 복강경 검사 및 관절경 검사 등의 수술 후 회복과 연관된 임의의 통각과민성 질환일 수 있다. 또한, 염증과 연관된 통각과민성 질환이 카파 오피오이드 수용체 효능제 펩티드 아미드 및 본 발명의 흡수 인핸서를 포함하는 제형을 투여함으로써 해결될 수 있다.
실시예
실시예 1: 개과 동물에서의 투여 제형의 경구 투여
시험 제형을 단회 용량으로 캡슐 내에서 경구로 전달하였다. 캡슐을 투여 직전에 역삼투압 정제수로 윤활처리하였다. 투여 후 삼킴 반사를 자극하기 위해 동물을 목을 따라 부드럽게 쓰다듬었다. 투여 직후, 5 내지 10 mL의 정제수를 동물에게 투여하였다. 물을 먹인 후 구강을 조사하여 캡슐이 삼켜진 것을 확인하였다.
본원에 사용된 CR845의 생체이용률은 다음과 같이 계산된다:
Figure pct00003
실시예 2: 트레할로스-내포된 CR845 염 프로토타입 제형의 생물활성
CR845 아세테이트/트레할로스/시트르산(9.8/88.2/2.2%w/w) 및 CR845.HCl/트레할로스(23/77%w/w)의 분무 건조 입자를 고유의 장용성(내산성) HPMC 캡슐(약 5 μm의 평균 입자 직경, 입자 크기 분포 D(v0.1) = 1.5 μm, D(v0.9) = 12.1 μm)에 채우고 8마리 개과 동물의 코호트에 투여하였다. 아세테이트 염에 시트르산을 첨가하여 pH 균형을 맞추었다. 각 제형에 대한 평균 생체이용률(f%) 및 평균에 대한 표준 오차(SEM)는 위에서 설명되고 하기 표 1에 나타낸 바와 같이 결정하였다:
[표 1]
Figure pct00004
이하, 설명된 제형에 사용된 모든 CR845는 염산염, CR845.HCl을 지칭한다.
실시예 3: 분무 건조에 의한 트레할로스 입자 내 CR845의 내포
CR845/트레할로스 복합 입자를 하기 표 2에 나타낸 비율을 제공하기 위해 적절한 양의 성분을 함유하는 수용액을 제조하여 생산하였다. 5% 고체를 함유하는 용액을 8 g/분에서 35 kg/hr의 건조 가스 용량을 갖는 실험실 규모의 분무 건조기로 펌핑하였다. 용액을 123℃ 내지 131℃ 범위의 입구 온도를 갖는 건조 가스 내로 10 psig에서 분무하였다. 사이클론 분리기를 사용하여 입자를 건조 가스 스트림으로부터 분리하였다.
[표 2]
Figure pct00005
복합 CR845/트레할로스 입자의 제형 배치(batch) 각각은 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 일관된 입자 크기 분포, HPLC에 의한 순도 및 칼 피셔(Karl Fisher) 분석에 의한 수분 함량을 가졌다.
[표 3]
Figure pct00006
제형을 용량 당 5 mg CR845의 표적 충전 중량으로 사이즈 3 Vcaps® 장용 캡슐(제형 당 22 캡슐)에 충전하였다. 캡슐은 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 숙시네이트의 에탄올 용액을 사용하여 바디와 헤드 연결 부위에 걸쳐 밀봉되었다.
[표 4]
Figure pct00007
실시예 4: 미정질 셀룰로스 입자 상에 CR845/HPMC의 분무 코팅
경구 고체 투여 제형을 제조하기 위해, 균일한 구형 미정질 셀룰로스 코어(Cellet® 500, 500 내지 710 μm)를 API, CR845 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스(HPMC)의 혼합물 층으로 분무 코팅한 후 변형 방출을 위한 장용 코팅 층을 추가하였다.
예를 들어, 배치 2는 6" Wurster 삽입(Wurster Insert)이 있는 Glatt GPCG-1.1 유동층을 사용하여 제조되었다. 분당 40 입방 피트의 공정 공기 흐름은 입구에서 50℃로 설정되었다. 시스템을 756 g의 Cellet 500 입자로 채웠다. 약물 코팅 용액은 800 g의 정제수 내에 4 g의 CR845 및 40 g의 HPMC를 함유하였다. 약물 코팅 용액은 1.5 mm 오리피스를 갖는 노즐을 사용하여 유동화된 Cellet 입자 상에 분무화 방울로서 분무되었다. 약물 코팅 용액의 전량을 분무한 후 입구 공기 온도를 25℃까지 설정하고 코팅된 입자를 냉각시킨 후 수집하였다.
제형은 증가된 약물 부하 및 개선된 활성 약제학적 성분(API) 회수율(recovery)을 제공하였다. 아래의 표 5 참조.
[표 5]
Figure pct00008
*RSD: 회수율의 상대적 표준 편차(Relative standard deviation of recovery)
수율(%)은 코팅 공정의 완료 후 회수된 CR845-코팅 입자를 기준으로 계산하였다. 조정(%)에는 장비 청소 후 회수된 용기 벽 등의 재료 손실이 포함되었다.
실시예 5: 미정질 셀룰로스 또는 수크랄로스 펠릿 상에 CR845/트레할로스의 장용 코팅
1923 g의 Eudragit® L30 D55 중합체 분산액을 제1 용기를 혼합하기 위해 첨가하였다. 현탁액을 균질화 혼합기를 사용하여 교반하였다.
2146.3 g의 정제수를 또한 균질화 혼합기가 설치된 제2 혼합 용기에 첨가하였다. 57.7 g의 트리에틸 시트레이트 및 288.5 g의 탈크(talc)를 혼합하면서 천천히 첨가하였다. 혼합을 최소한 10분 동안 계속하여 균일한 분산액이 생성되었다.
혼합을 계속하면서, 제2 혼합 용기로부터의 트리에틸 시트레이트/탈크 분산액을 제1 혼합 용기의 Eudragit 현탁액에 천천히 첨가하여 혼합 용기의 내용물을 합하였다. 그런 다음 제2 용기와 혼합기를 100 g의 정제수로 헹구고 세정된 물질을 제1 용기의 혼합물에 첨가하였다. 분산액의 혼합을 60분 이상 계속한 후에 분산액을 미국 표준 #35 메쉬 스크린(0.5 mm 스크린)을 통해 제3 용기 내로 통과시켰다. 그런 다음 100 g의 정제수를 메쉬 스크린을 통해 제3 용기 내로 통과시키고 느린 속도로 프로펠러 믹서를 사용하여 Eudragit/트리에틸 시트레이트/탈크 분산액을 혼합하였다.
[표 6]
Figure pct00009
그런 다음 CR845 약물 로딩된 펠릿을 6" Wurster 삽입이 있는 유동층 건조기 GPCG-1.1에 로딩하였다(표 6 참조). 공기는 35℃ 내지 40℃에서 35 내지 65 m3/h의 속도로 약물 로딩된 펠릿 위로 통과되었다. 분무된 Eudragit/트리에틸 시트레이트/탈크 분산액을 8 내지 15 g/분의 분무 속도로 펠릿에 적용하였다.
실시예 6: 장용 코팅 펠릿의 용해
CR845로 코팅되거나 카프르산나트륨으로 코팅된 Suglet® 펠릿을 장용-코팅하고 시간 경과에 따른 pH 6.8에서의 용해률을 도 1에 나타낸 바와 같이 모니터링하였다. 50% 또는 100%의 장내 중량 증가는 장용 코팅으로 인한 입자의 중량의 증가이다. 이들 2개의 장용 코팅을 사용하여 장의 흡수 부위를 표적화하기 위한 용해 프로파일을 평가하였다.
실시예 7: 개과 동물에 투여
트레할로스에 내포되고 실시예 3으로부터의 복합 입자 A 내지 E 상에 코팅된 CR845를 표준 시험 환경에서 개과 동물에 투여하고 CR845의 생체이용률을 상기 기재된 바와 같이 결정하였다. 각각 8마리의 동물에 제형 A 내지 E의 투여 후 결과를 각각 도 2 내지 도 6의 DMPK 그래프에 나타내었다.
미국 특허 및 공개 특허 출원 각각의 명세서, 및 본 명세서에 인용된 참고 문헌의 내용은 그 전문이 본 명세서에 참조로 포함된다. 이들 참고 문헌 중 하나 이상에서 발견되는 포함된 임의의 정의 또는 설명이 본 명세서의 해당 정의 또는 설명과 상충되는 경우, 본 명세서에 개시된 정의 또는 설명이 의도된다.
본 명세서에 제공된 실시예는 단지 예시를 위한 것이며, 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니고, 그 전체 범위는 당업자에 의해 쉽게 인식될 것이다.

Claims (15)

  1. 카파 오피오이드 수용체 효능제(kappa opioid receptor agonist)의 경구 전달을 위한 제형으로서,
    카파 오피오이드 수용체 효능제 및 올리고당을 포함하는 입자를 포함하며,
    카파 오피오이드 수용체 효능제는:
    (i) 하기 화학식을 갖는 CR845:
    Figure pct00010

    D-Phe-D-Phe-D-Leu-D-Lys-[ω(4-아미노피페리딘-4-카르복실산)]-OH
    또는 그의 수화물, 염, 산염 또는 산염 수화물;
    (ii) 아시마돌린(N-[(1S)-2-[(3S)-3-히드록시-피롤리딘-1-일]-1-페닐에틸]-N-메틸-2,2-디페닐아세트아미드),
    및
    (iii) 날푸라핀((2E)-N-[(5α,6β)-17-(시클로프로필메틸)-3,14-디히드록시-4,5-에폭시모르피난-6-일]-3-(3-푸릴)-N-메틸아크릴아미드);
    로 이루어진 군으로부터 선택되며,
    올리고당은 트레할로스, 수크로스, 말토스, 만노스, 락토스 및 이눌린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 전달을 위한 제형.
  2. 제1항에 있어서, 카파 오피오이드 수용체 효능제는 입자에 포함된 올리고당에 내포된, 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 전달을 위한 제형.
  3. 제2항에 있어서, 입자에 포함된 올리고당에 내포된 카파 오피오이드 수용체 효능제는 비드 또는 마이크로비드 상에 형성된, 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 전달을 위한 제형.
  4. 제1항에 있어서, 카파 오피오이드 수용체 효능제는 CR845이고 올리고당은 트레할로스인, 제형.
  5. 제4항에 있어서, 나트륨 카프레이트, 라우로일 L-카르니틴, Tween® 80. Tween® 60, Labrasol® ALF, Kolliphor® EL, Kolliphor® HS 15, Gelucare® 44/14 및 4차 암모늄 염으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 흡수 인핸서를 더 포함하는, 제형.
  6. 제4항에 있어서, 제형은 약제학적으로 허용 가능한 희석제, 부형제 또는 담체를 더 포함하는, 제형.
  7. 제4항에 있어서, 카르복실산의 염, 흡수 인핸서, 결합제, 킬레이트제 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제 중 하나 이상을 더 포함하는, 제형.
  8. 제7항에 있어서, 카르복실산의 염은 시트레이트 염을 포함하고, 흡수 인핸서는 라우로일 L-카르니틴을 포함하고, 킬레이트제는 EDTA를 포함하는, 제형.
  9. 제4항에 따른 제형을 포함하는 약제학적으로 허용 가능한 정제, 캐플렛, 캡슐, 분말, 슬러리, 액체 현탁액 또는 겔.
  10. 제9항에 있어서, 정제, 캐플렛, 캡슐 또는 분말이:
    장용 코팅 정제, 캐플렛, 캡슐 또는 분말; 또는
    고유의 장 특성을 갖는 코팅이 있는 정제, 캐플렛, 캡슐 또는 분말인, 약제학적으로 허용 가능한 정제, 캐플렛, 캡슐 또는 분말.
  11. 카파 오피오이드 수용체 효능제의 경구 전달을 위한 제형의 제조 방법으로서:
    (i) 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 올리고당을 포함하는 혼합물을 분무 건조시켜 올리고당에 내포된 카파 오피오이드 수용체 효능제의 입자를 형성하는 단계;
    또는
    (ii) 카파 오피오이드 수용체 효능제 및 올리고당을 포함하는 혼합물을 하나 이상의 비드 또는 마이크로비드 상에 코팅하여 올리고당에 내포된 카파 오피오이드 수용체 효능제로 코팅된 하나 이상의 비드 또는 마이크로비드를 형성하는 단계; 를 포함하며,
    올리고당은 트레할로스, 수크로스, 말토스, 만노스, 락토스 및 이눌린으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 올리고당은 트레할로스인, 방법.
  13. 제12항에 있어서,
    올리고당에 내포된 카파 오피오이드 수용체 효능제로 코팅된 하나 이상의 비드 또는 마이크로비드를 캡슐 내에 캡슐화하고 캡슐을 장용 코팅으로 코팅하는 단계; 또는
    고유의 장 특성을 갖는 캡슐 내에 올리고당에 내포된 카파 오피오이드 수용체 효능제로 코팅된 하나 이상의 비드 또는 마이크로비드를 캡슐화하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  14. 제12항에 있어서, 올리고당에 내포된 카파 오피오이드 수용체 효능제로 코팅된 하나 이상의 비드 또는 마이크로비드를 장용 코팅으로 코팅하고, 올리고당에 내포된 카파 오피오이드 수용체 효능제로 코팅된 하나 이상의 장용 코팅된 비드 또는 마이크로비드를 형성하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  15. 제14항에 있어서, 올리고당에 내포된 카파 오피오이드 수용체 효능제로 코팅된 하나 이상의 장용 코팅된 비드 또는 마이크로비드를 캡슐 내에 봉입하는 단계를 더 포함하는, 방법.
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