JP6063877B2 - ペプチド薬物の非経口注射用の安定な製剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2011年3月10日提出の「Stable Formulations for Parenteral Injection of Peptide Drugs」なる表題の米国特許仮出願第61/451,568号;2011年4月25日提出の「Stable Formulations for Parenteral Injection of Peptide Drugs」なる表題の米国特許仮出願第61/478,692号;2011年10月31日提出の「Formulations for the Treatment of Diabetes」なる表題の米国特許仮出願第61/553,388号;および2012年3月9日提出の「Formulations for the Treatment of Diabetes」なる表題の米国特許仮出願第61/609,123号に対する優先権およびその恩典を主張し、それらの全開示はあらゆる目的のために参照により本明細書に組み入れられる。
適用なし
適用なし
本発明は、薬学的製剤に関し、より詳細には、改善された安定性を有するペプチドの薬学的製剤に、ならびに、様々な疾患、状態、および障害を処置するためにそのような薬学的製剤を使用する方法に関する。
糖尿病は現代社会における重大な健康問題である。インスリンはI型およびII型糖尿病両方のための決定的な処置である。過去20年にわたる研究により、インスリンの使用による糖の厳重な代謝的管理が、1型および2型糖尿病患者で合併症の発生率を下げるだけでなく、その発生を遅らせることが明らかにされている。残念ながら、厳重な糖管理を達成するのに必要な集中的インスリン療法は、低血糖、すなわち「低い血中糖質」を発生させるリスクの著しい上昇も伴う。
軽度から中等度の低血糖:症状の重症度にかかわらず、患者が自己処置できる症状発現、または血糖値が70mg/dL(3.9mmol/L)未満の任意の無症候性血糖測定値。
重度低血糖:患者が自己処置できず、したがって外部の援助が必要な、低血糖の症状発現として操作的に定義される。典型的には、神経糖欠乏症状および認知障害は、約50mg/dL(2.8mmol/L)の血糖値から始まる。
非経口注射用の安定な製剤であって、
(a)ペプチドが不揮発性緩衝液中において乾燥されており、かつ、乾燥させた該ペプチドが、該不揮発性緩衝液中の該ペプチドのpHとほぼ等しいpH記憶を有する、該ペプチドまたはその塩と;
(b)非プロトン性極性溶媒と
を含み、
該製剤の水分含有量が5%未満であり、かつ、該乾燥させたペプチドが、該非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合に、該不揮発性緩衝液中のペプチドのpHとほぼ等しいpH記憶を維持する、製剤。
[本発明1002]
前記ペプチドまたはその塩が、グルカゴン、プラムリンチド、インスリン、ロイプロリド、LHRHアゴニスト、副甲状腺ホルモン(PTH)、アミリン、ボツリヌス毒素、ヘマタイド、アミロイドペプチド、コレシスチキニン、コノトキシン、胃抑制ペプチド、インスリン様成長因子、成長ホルモン放出因子、抗菌因子、グラチラマー、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1アゴニスト、エキセナチド、それらの類似体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1001の製剤。
[本発明1003]
前記ペプチドがグルカゴンである、本発明1002の製剤。
[本発明1004]
前記ペプチドがグラチラマーである、本発明1002の製剤。
[本発明1005]
前記不揮発性緩衝液が、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびそれらの混合物から選択される、本発明1001の製剤。
[本発明1006]
前記不揮発性緩衝液がグリシン緩衝液である、本発明1005の製剤。
[本発明1007]
前記不揮発性緩衝液がクエン酸緩衝液およびリン酸緩衝液の混合物である、本発明1005の製剤。
[本発明1008]
前記非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、n-メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、およびそれらの混合物から選択される、本発明1001の製剤。
[本発明1009]
前記非プロトン性極性溶媒がDMSOである、本発明1008の製剤。
[本発明1010]
前記非プロトン性極性溶媒がDMSOおよびNMPの混合物である、本発明1008の製剤。
[本発明1011]
前記非プロトン性極性溶媒がDMSOおよび酢酸エチルの混合物である、本発明1008の製剤。
[本発明1012]
前記製剤の凍結点を低下させる共溶媒をさらに含み、該共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの混合物から選択される、本発明1001の製剤。
[本発明1013]
前記共溶媒がエタノールまたはプロピレングリコールである、本発明1012の製剤。
[本発明1014]
前記共溶媒が、前記製剤中に約10%(w/v)から約50%(w/v)の範囲の量で存在する、本発明1012の製剤。
[本発明1015]
安定化賦形剤をさらに含む、本発明1001の製剤。
[本発明1016]
前記安定化賦形剤が糖質、デンプン、およびそれらの混合物から選択される、本発明1015の製剤。
[本発明1017]
前記安定化賦形剤が糖質である、本発明1016の製剤。
[本発明1018]
前記糖質がトレハロースである、本発明1017の製剤。
[本発明1019]
前記安定化賦形剤がデンプンである、本発明1016の製剤。
[本発明1020]
前記デンプンがヒドロキシエチルデンプン(HES)である、本発明1019の製剤。
[本発明1021]
前記安定化賦形剤が、前記製剤中に約1%(w/v)から約60%(w/v)の範囲の量で存在する、本発明1015の製剤。
[本発明1022]
前記製剤の水分含有量が約0.01%から約3%である、本発明1001の製剤。
[本発明1023]
前記製剤の水分含有量が約2%未満である、本発明1001の製剤。
[本発明1024]
前記製剤の水分含有量が約1%未満である、本発明1001の製剤。
[本発明1025]
前記非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合の前記ペプチドのpH記憶が、前記不揮発性緩衝液中のペプチドのpHの1pH単位以内である、本発明1001の製剤。
[本発明1026]
前記非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合の前記ペプチドのpH記憶が、前記不揮発性緩衝液中のペプチドのpHのpH単位の半分以内である、本発明1001の製剤。
[本発明1027]
前記ペプチドが約2.0から約3.0のpH記憶を有する、本発明1001の製剤。
[本発明1028]
前記ペプチドが約4.0から約6.0のpH記憶を有する、本発明1001の製剤。
[本発明1029]
前記ペプチドが約6.0から約8.0のpH記憶を有する、本発明1001の製剤。
[本発明1030]
前記ペプチドが、前記製剤中に約0.5mg/mLから約100mg/mLの範囲の量で存在する、本発明1001の製剤。
[本発明1031]
前記ペプチドが、前記製剤中に約1mg/mLから約50mg/mLの範囲の量で存在する、本発明1030の製剤。
[本発明1032]
前記ペプチドが塩酸塩または酢酸塩である、本発明1001の製剤。
[本発明1033]
40℃で少なくとも1ヶ月間安定である、本発明1001の製剤。
[本発明1034]
4℃で少なくとも1週間安定である、本発明1001の製剤。
[本発明1035]
非経口注射用の安定な製剤であって、
(a)グルカゴンが不揮発性緩衝液中において乾燥されており、かつ、乾燥させた該グルカゴンが、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびそれらの混合物から選択される該不揮発性緩衝液中の該グルカゴンのpHとほぼ等しいpH記憶を有し、該乾燥させたグルカゴンのpH記憶が約2.0から約3.0である、該グルカゴンと;
(b)ジメチルスルホキシド(DMSO)、n-メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、およびそれらの混合物から選択される、非プロトン性極性溶媒と
を含み、
該製剤の水分含有量が1%未満であり、かつ、該乾燥させたグルカゴンが、該非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合に、該不揮発性緩衝液中のグルカゴンのpHとほぼ等しいpH記憶を維持する、製剤。
[本発明1036]
前記製剤の凍結点を低下させる共溶媒をさらに含み、該共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの混合物から選択される、本発明1035の製剤。
[本発明1037]
糖質、デンプン、およびそれらの混合物から選択される安定化賦形剤をさらに含む、本発明1035の製剤。
[本発明1038]
前記グルカゴンが、前記製剤中に約1mg/mLから約50mg/mLの範囲の量で存在する、本発明1035の製剤。
[本発明1039]
非経口注射用の安定な製剤であって、
(a)第一のペプチドが第一の不揮発性緩衝液中において乾燥されており、かつ、第一の乾燥させたペプチドが、該第一の不揮発性緩衝液中の該第一のペプチドのpHとほぼ等しい第一のpH記憶を有する、該第一のペプチドまたはその塩と;
(b)第二のペプチドが第二の不揮発性緩衝液中において乾燥されており、かつ、第二の乾燥させたペプチドが、該第二の不揮発性緩衝液中の該第二のペプチドのpHとほぼ等しい第二のpH記憶を有する、該第二のペプチドまたはその塩と;
(c)非プロトン性極性溶媒と
を含み、
該製剤の水分含有量が5%未満であり、該第一の乾燥させたペプチドが、該非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合に、該第一の不揮発性緩衝液中の第一のペプチドのpHとほぼ等しい第一のpH記憶を維持し、かつ、該第二の乾燥させたペプチドが、該非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合に、該第二の不揮発性緩衝液中の第二のペプチドのpHとほぼ等しい第二のpH記憶を維持する、製剤。
[本発明1040]
前記第一のペプチドまたはその塩および前記第二のペプチドまたはその塩のそれぞれが、グルカゴン、プラムリンチド、インスリン、ロイプロリド、LHRHアゴニスト、副甲状腺ホルモン(PTH)、アミリン、ボツリヌス毒素、ヘマタイド、アミロイドペプチド、コレシスチキニン、コノトキシン、胃抑制ペプチド、インスリン様成長因子、成長ホルモン放出因子、抗菌因子、グラチラマー、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1アゴニスト、エキセナチド、それらの類似体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1039の製剤。
[本発明1041]
前記第一のペプチドがプラムリンチドであり、かつ、前記第二のペプチドがインスリンである、本発明1040の製剤。
[本発明1042]
前記第一のペプチドがグルカゴンであり、かつ、前記第二のペプチドがエキセナチドである、本発明1040の製剤。
[本発明1043]
前記不揮発性緩衝液が、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびそれらの混合物から選択される、本発明1039の製剤。
[本発明1044]
前記第一の不揮発性緩衝液および前記第二の不揮発性緩衝液が同じである、本発明1039の製剤。
[本発明1045]
前記第一の不揮発性緩衝液および前記第二の不揮発性緩衝液が異なる、本発明1039の製剤。
[本発明1046]
前記非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、n-メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、およびそれらの混合物から選択される、本発明1039の製剤。
[本発明1047]
前記製剤の凍結点を低下させる共溶媒をさらに含み、該共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの混合物から選択される、本発明1039の製剤。
[本発明1048]
前記第一の不揮発性緩衝液中の第一のペプチドおよび前記第二の不揮発性緩衝液中の第二のペプチドの一方または両方が安定化賦形剤をさらに含む、本発明1039の製剤。
[本発明1049]
前記安定化賦形剤が、糖質、デンプン、およびそれらの混合物から選択される、本発明1048の製剤。
[本発明1050]
前記第一のpH記憶のpHが、前記第二のpH記憶のpHの1pH単位以内である、本発明1039の製剤。
[本発明1051]
前記第一のpH記憶のpHが、前記第二のpH記憶のpHより1pH単位上回る、本発明1039の製剤。
[本発明1052]
前記第一のpH記憶が約3.0から約5.0であり、かつ、前記第二のpH記憶が約6.0から約8.0である、本発明1039の製剤。
[本発明1053]
前記第一のペプチドおよび前記第二のペプチドの一方または両方が、前記製剤中に約0.5mg/mLから約100mg/mLの範囲の量で存在する、本発明1039の製剤。
[本発明1054]
前記製剤の水分含有量が約0.01%から約3%である、本発明1039の製剤。
[本発明1055]
前記製剤の水分含有量が約2%未満である、本発明1039の製剤。
[本発明1056]
非経口注射用の安定な製剤であって、
(a)インスリンが、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびそれらの混合物から選択される第一の不揮発性緩衝液中において乾燥されており、かつ、乾燥させた該インスリンが、該第一の不揮発性緩衝液中の該インスリンのpHとほぼ等しい第一のpH記憶を有し、該第一のpH記憶が約1.5から約2.5または約6.0から約8.0である、該インスリンと;
(b)プラムリンチドが、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびそれらの混合物から選択される第二の不揮発性緩衝液中において乾燥されており、かつ、乾燥させた該プラムリンチドが、該第二の不揮発性緩衝液中の該プラムリンチドのpHとほぼ等しい第二のpH記憶を有し、該第二のpH記憶が約3.0から約5.0である、該プラムリンチドと;
(c)ジメチルスルホキシド(DMSO)、n-メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、およびそれらの混合物から選択される、非プロトン性極性溶媒と
を含み、
該製剤の水分含有量が1%未満であり、該乾燥させたインスリンが、該非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合に、該第一の不揮発性緩衝液中のインスリンのpHとほぼ等しい第一のpH記憶を維持し、かつ、該乾燥させたプラムリンチドが、該非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合に、該第二の不揮発性緩衝液中のプラムリンチドのpHとほぼ等しい第二のpH記憶を維持する、製剤。
[本発明1057]
前記製剤の凍結点を低下させる共溶媒をさらに含み、該共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの混合物から選択される、本発明1056の製剤。
[本発明1058]
前記第一の不揮発性緩衝液中の第一のペプチドおよび前記第二の不揮発性緩衝液中の第二のペプチドの一方または両方が、糖質、デンプン、およびそれらの混合物から選択される安定化賦形剤をさらに含む、本発明1056の製剤。
[本発明1059]
前記第一の不揮発性緩衝液および前記第二の不揮発性緩衝液が同じである、本発明1056の製剤。
[本発明1060]
前記第一の不揮発性緩衝液および前記第二の不揮発性緩衝液が異なる、本発明1056の製剤。
[本発明1061]
前記インスリンおよび前記プラムリンチドのそれぞれが、前記製剤中に約1mg/mLから約50mg/mLの範囲の量で存在する、本発明1056の製剤。
[本発明1062]
非経口注射用の安定な製剤であって、
ペプチドまたはその塩と;
非プロトン性極性溶媒と
を含み、
該製剤の水分含有量が5%未満である、製剤。
[本発明1063]
前記ペプチドまたはその塩が、グルカゴン、プラムリンチド、インスリン、ロイプロリド、LHRHアゴニスト、副甲状腺ホルモン(PTH)、アミリン、ボツリヌス毒素、ヘマタイド、アミロイドペプチド、コレシスチキニン、コノトキシン、胃抑制ペプチド、インスリン様成長因子、成長ホルモン放出因子、抗菌因子、グラチラマー、それらの類似体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1062の製剤。
[本発明1064]
不揮発性緩衝液をさらに含む、本発明1062の製剤。
[本発明1065]
安定化賦形剤をさらに含む、本発明1062の製剤。
[本発明1066]
疾患、状態、または障害を処置、軽減、または予防するのに有効な量の本発明1001〜1065のいずれかの安定な製剤を対象に投与することにより処置、軽減、または予防しうる該疾患、該状態、または該障害を処置するための方法。
[本発明1067]
低血糖を処置するのに有効な量の本発明1035〜1038のいずれかの安定な製剤を対象に投与することにより該低血糖を処置するための方法。
[本発明1068]
糖尿病を処置するのに有効な量の本発明1056〜1061のいずれかの安定な製剤を対象に投与することにより該糖尿病を処置するための方法。
[本発明1069]
シリンジを用いることにより前記安定な製剤を投与する、本発明1066〜1068のいずれかの方法。
[本発明1070]
ペン型注射装置を用いることにより前記安定な製剤を投与する、本発明1066〜1068のいずれかの方法。
[本発明1071]
自動注入装置を用いることにより前記安定な製剤を投与する、本発明1066〜1068のいずれかの方法。
[本発明1072]
ポンプを用いることにより前記安定な製剤を投与する、本発明1066〜1068のいずれかの方法。
[本発明1073]
(a)乾燥したペプチド粉末になるまで、不揮発性緩衝液中のペプチドまたはその塩を含む混合物を乾燥させる段階であって、該乾燥したペプチド粉末が、該不揮発性緩衝液中のペプチドのpHとほぼ等しいpH記憶を有する、段階と;
(b)該乾燥したペプチド粉末を非プロトン性極性溶媒中で再構成する段階と
を含み、
製剤の水分含有量が5%未満であり、かつ、該乾燥したペプチド粉末が、該非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合に、該不揮発性緩衝液中のペプチドのpHとほぼ等しいpH記憶を維持する、
非経口注射用の安定な該製剤を作製する方法。
[本発明1074]
前記ペプチドまたはその塩が、グルカゴン、プラムリンチド、インスリン、ロイプロリド、LHRHアゴニスト、副甲状腺ホルモン(PTH)、アミリン、ボツリヌス毒素、ヘマタイド、アミロイドペプチド、コレシスチキニン、コノトキシン、胃抑制ペプチド、インスリン様成長因子、成長ホルモン放出因子、抗菌因子、グラチラマー、エキセナチド、それらの類似体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1073の方法。
[本発明1075]
前記ペプチドがグルカゴンである、本発明1074の方法。
[本発明1076]
前記不揮発性緩衝液が、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびそれらの混合物から選択される、本発明1073の方法。
[本発明1077]
前記非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、n-メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、およびそれらの混合物から選択される、本発明1073の方法。
[本発明1078]
前記ペプチドおよび前記不揮発性緩衝液を安定化賦形剤と共に乾燥させる段階をさらに含み、該安定化賦形剤が糖質、デンプン、およびそれらの混合物から選択される、本発明1073の方法。
[本発明1079]
段階(b)が、非プロトン性極性溶媒と前記製剤の凍結点を低下させる共溶媒とを含む溶液中で、乾燥したペプチド粉末を再構成することを含み、該共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの混合物から選択される、本発明1073の方法。
[本発明1080]
前記不揮発性緩衝液中のペプチドのpHが、前記乾燥したペプチド粉末が約2.0から約3.0のpH記憶を有するようなpHである、本発明1073の方法。
[本発明1081]
前記不揮発性緩衝液中のペプチドのpHが、前記乾燥したペプチド粉末が約4.0から約6.0のpH記憶を有するようなpHである、本発明1073の方法。
[本発明1082]
前記不揮発性緩衝液中のペプチドのpHが、前記乾燥したペプチド粉末が約4.0から約5.0のpH記憶を有するようなpHである、本発明1073の方法。
[本発明1083]
前記ペプチドが、前記混合物中に約0.5mg/mLから約100mg/mLの範囲の量で存在する、本発明1073の方法。
[本発明1084]
前記製剤の水分含有量が約0.01%から約3%である、本発明1073の方法。
[本発明1085]
(a)第一の乾燥したペプチド粉末になるまで、第一の不揮発性緩衝液中の第一のペプチドまたはその塩を含む第一の混合物を乾燥させる段階であって、該第一の乾燥したペプチド粉末が、該第一の不揮発性緩衝液中の該第一のペプチドのpHとほぼ等しい第一のpH記憶を有する、段階と;
(b)第二の乾燥したペプチド粉末になるまで、第二の不揮発性緩衝液中の第二のペプチドまたはその塩を含む第二の混合物を乾燥させる段階であって、該第二の乾燥したペプチド粉末が、該第二の不揮発性緩衝液中の該第二のペプチドのpHとほぼ等しい第二のpH記憶を有する、段階と;
(c)該第一の乾燥したペプチド粉末および該第二の乾燥したペプチド粉末を非プロトン性極性溶媒中で再構成する段階と
を含み、
製剤の水分含有量が5%未満であり、該第一の乾燥したペプチド粉末が、該非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合に、該第一の不揮発性緩衝液中の第一のペプチドのpHとほぼ等しい第一のpH記憶を維持し、かつ、該第二の乾燥したペプチド粉末が、該非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合に、該第二の不揮発性緩衝液中の第二のペプチドのpHとほぼ等しい第二のpH記憶を維持する、
非経口注射用の安定な該製剤を作製する方法。
[本発明1086]
前記第一のペプチドまたはその塩および前記第二のペプチドまたはその塩のそれぞれが、グルカゴン、プラムリンチド、インスリン、ロイプロリド、LHRHアゴニスト、副甲状腺ホルモン(PTH)、アミリン、ボツリヌス毒素、ヘマタイド、アミロイドペプチド、コレシスチキニン、コノトキシン、胃抑制ペプチド、インスリン様成長因子、成長ホルモン放出因子、抗菌因子、グラチラマー、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1アゴニスト、エキセナチド、それらの類似体、およびそれらの混合物からなる群より選択される、本発明1085の方法。
[本発明1087]
前記第一のペプチドがプラムリンチドであり、かつ、前記第二のペプチドがインスリンである、本発明1085の方法。
[本発明1088]
前記第一のペプチドがグルカゴンであり、かつ、前記第二のペプチドがエキセナチドである、本発明1085の方法。
[本発明1089]
前記不揮発性緩衝液が、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびそれらの混合物から選択される、本発明1085の方法。
[本発明1090]
前記第一の不揮発性緩衝液および前記第二の不揮発性緩衝液が同じである、本発明1085の方法。
[本発明1091]
前記第一の不揮発性緩衝液および前記第二の不揮発性緩衝液が異なる、本発明1085の方法。
[本発明1092]
前記非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、n-メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、およびそれらの混合物から選択される、本発明1085の方法。
[本発明1093]
前記第一のpH記憶および前記第二のpH記憶の一方または両方が約2.0から約3.0である、本発明1085の方法。
[本発明1094]
前記第一のpH記憶および前記第二のpH記憶の一方または両方が約4.0から約6.0である、本発明1085の方法。
[本発明1095]
前記第一のpH記憶および前記第二のpH記憶の一方または両方が約6.0から約8.0である、本発明1085の方法。
[本発明1096]
前記第一のペプチドおよび前記第二のペプチドの一方または両方が、前記製剤中に約0.5mg/mLから約100mg/mLの範囲の量で存在する、本発明1085の方法。
[本発明1097]
前記製剤の水分含有量が約0.01%から約3%である、本発明1085の方法。
[本発明1098]
前記製剤の水分含有量が約2%未満である、本発明1085の方法。
本発明の他の目的、特徴、および利点は、当業者であれば、以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかになると考えられる。
I. 序論
ペプチドは、脱アミド、酸化、加水分解、ジスルフィド交換、およびラセミ化を含む、いくつかの異なるメカニズムを介して分解しうる。さらに、水は、可塑剤として作用し、タンパク質分子の変性および不可逆的分子凝集を促進する。したがって、ある期間にわたり周囲温度または生理的温度で安定なペプチド製剤を提供するために、非水性または実質的に非水性のペプチド製剤が一般に必要とされている。
本開示の目的のために、以下の用語は以下の意味を有する。
1つの局面において、本発明は、非経口注射用の安定な製剤を提供する。都合のよいことに、いったん調製されると、製剤は、長期間安定であり、再構成の必要なしにすぐに使え、かつ、広範囲の温度で機能的である。さらに、本発明の安定な製剤は、水性環境で安定性および溶解性が限られているかまたは低い、任意のペプチドの非経口注射のために有用である。いくつかの態様において、本発明の製剤は、例えば、ペプチドの凝集物の生成を防止または減少することにより、製剤のペプチドの物理的安定性を高める。
本発明の安定な製剤は、1つ、2つ、3つ、4つ、またはそれ以上のペプチドまたはその塩、類似体、および/もしくは混合物を含む。本発明の製剤において用いるのに適したペプチド(ならびにその塩)には、グルカゴン、プラムリンチド、インスリン、ロイプロリド、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)アゴニスト、副甲状腺ホルモン(PTH)、アミリン、ボツリヌス毒素、ヘマタイド、アミロイドペプチド、コレシスチキニン、胃抑制ペプチド、インスリン様成長因子、成長ホルモン放出因子、抗菌因子、グラチラマー、グルカゴン様ペプチド-1(GLP-1)、GLP-1アゴニスト、エキセナチド、それらの類似体、およびそれらの混合物が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、ペプチドは塩酸塩または酢酸塩である。
特定の好ましい態様において、本明細書に記載の製剤は、その中に組み込まれたペプチドの安定性を確保するために、さらに安定化されてもよい。いくつかの態様において、ペプチドの乾燥前に、1つまたは複数の安定化剤または安定化賦形剤を製剤に含めることによって、注射可能製剤の安定性を向上させる。他の態様において、乾燥させたペプチドを安定化剤または安定化賦形剤と共に非プロトン性極性溶媒中で再構成することによって、注射可能製剤の安定性を向上させる。
本発明の安定な製剤において、いったんペプチドおよび不揮発性緩衝液(および任意で安定化賦形剤)を粉末になるまで乾燥させると、または製剤が2つまたはそれ以上のペプチドを含む場合、いったんペプチドおよび不揮発性緩衝液のそれぞれ(それぞれ任意で安定化賦形剤も含む)を粉末になるまで乾燥させると、乾燥したペプチド粉末を非プロトン性極性溶媒中に溶解するかまたは該溶媒中で再構成する。いくつかの態様において、非プロトン性極性溶媒は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、酢酸エチル、n-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMA)、炭酸プロピレン、およびそれらの混合物から選択される。いくつかの態様において、非プロトン性極性溶媒は、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、酢酸エチル、n-メチルピロリドン(NMP)、ジメチルアセトアミド(DMA)、および炭酸プロピレンのうちの2つまたはそれ以上の混合物である。ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、およびn-メチルピロリドン(NMP)が特に好ましい非プロトン性極性溶媒であり、そのそれぞれは生体適合性溶媒である。いくつかの態様において、非プロトン性極性溶媒はジメチルスルホキシド(DMSO)である。他の態様において、非プロトン性極性溶媒はn-メチルピロリドン(NMP)である。他の態様において、非プロトン性極性溶媒はジメチルスルホキシド(DMSO)およびn-メチルピロリドン(NMP)の混合物である。さらに他の態様において、非プロトン性極性溶媒はジメチルスルホキシド(DMSO)および酢酸エチルの混合物である。いくつかの態様において、「ニート(neat)」である、すなわち共溶媒を含まない、非プロトン性極性溶媒中で、乾燥したペプチド粉末を再構成する。いくつかの態様において、非プロトン性極性溶媒を含み、共溶媒として水を含まない溶液中で、乾燥したペプチド粉末を再構成する。
本発明の製剤は残留水分をほとんど含まず、したがってそのような製剤中のペプチドは長期間にわたって安定なままである。いくつかの態様において、本発明の安定な製剤は5%未満の水分含有量を有する。いくつかの態様において、水分含有量は、4%未満、3%未満、2%未満、1%未満、0.5%未満、0.4%未満、0.3%未満、0.25%未満、0.2%未満、0.15%未満、0.1%未満、0.075%未満、0.05%未満、0.025%未満、または0.01%未満である。いくつかの好ましい態様において、本発明の製剤の水分含有量は、約0.01%から約5%、約0.01%から約4%、約0.01%から約3%、約0.01%から約2%、約0.01%から約1.5%、または約0.01%から約1%である。他の好ましい態様において、本発明の製剤の水分含有量は、約0.1%から約5%、約0.1%から約4%、約0.1%から約3%、約0.1%から約2%、約0.1%から約1.5%、または約0.1%から約1%である。他の好ましい態様において、本発明の製剤の水分含有量は、約0.25%から約5%、約0.25%から約4%、約0.25%から約3%、約0.25%から約2%、または約0.25%から約1.5%である。さらに他の好ましい態様において、製剤の水分含有量は約0.5%から約1%である。
ペプチドの「pH記憶」は、ペプチドを緩衝水溶液から(例えば、不揮発性緩衝液から)乾燥させた後に得られる電荷特性(プロトン化状態)である。水分量が非常に低いか、またはゼロの非水性溶媒中における、プロトン化状態と、したがってペプチドの溶解性および安定性とは、乾燥前のペプチド溶液の水性pHおよび用いる乾燥条件によって影響を受ける。酸性成分および塩基性成分の両方が不揮発性である緩衝液種中で、ペプチドを乾燥させる場合、乾燥させたペプチドのpH記憶は不揮発性緩衝液中のペプチドのpHとほぼ等しくなる。例えば、Enzymatic Reactions in Organic Media, Koskinen, A.M.P., and Klibanov, A.M., eds., Springer (1996)参照。さらに、水溶液中でペプチドを乾燥させる緩衝水溶液(例えば、不揮発性緩衝液)のpHを最適化して、その後非プロトン性極性溶媒中で、乾燥させたペプチドを再構成する場合に、最適なペプチド安定性、最大の溶解性、および最小の分解をもたらすペプチドのpH記憶を得ることができる。乾燥させたペプチドが非プロトン性極性溶媒中に再構成される場合、非プロトン性極性溶媒は交換可能なプロトンを持たないため、再構成される製剤は最適なpH記憶の溶解性および安定性の特徴を維持することになる。
いくつかの特定の態様において、本発明は、安定なグルカゴン製剤であって、グルカゴンが、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびそれらの混合物から選択される不揮発性緩衝液中において乾燥されており、かつ、乾燥させた該グルカゴンが約2.0から約3.0のpH記憶を有する、グルカゴンペプチドまたはその塩(例えば、酢酸グルカゴン)と;ジメチルスルホキシド(DMSO)、酢酸エチル、n-メチルピロリドン(NMP)、およびそれらの混合物からなる群より選択される、非プロトン性極性溶媒とを含み、該製剤の水分含有量が5%未満であり、かつ、該乾燥させたグルカゴンが、非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合に、約2.0から約3.0のpH記憶を維持する、グルカゴン製剤を提供する。いくつかの態様において、グルカゴンは、製剤中に約0.5mg/mLから約100mg/mL、または約1mg/mLから約50mg/mLの範囲の量で存在する。いくつかの態様において、製剤の水分含有量は約2%未満、約1%未満、約0.5%未満、または約0.01%未満である。いくつかの態様において、製剤の水分含有量は約0.01%から約3%である。いくつかの態様において、製剤は、糖質(例えば、トレハロース)、デンプン(例えば、ヒドロキシエチルデンプン(HES))、およびそれらの混合物から選択される安定化賦形剤をさらに含む。安定化賦形剤は製剤中に約1%(w/v)から約60%(w/v)の範囲の量で存在しうる。いくつかの態様において、製剤は、製剤の凍結点を低下させる共溶媒をさらに含み、共溶媒は、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの混合物から選択される。共溶媒は製剤中に約10%(w/v)から約50%(w/v)の範囲の量で存在しうる。
さらに別の局面において、本発明は、非経口注射用の安定な製剤を作製するための方法を提供する。いくつかの態様において、方法は、乾燥ペプチド粉末になるまでペプチドおよび不揮発性緩衝液を乾燥させる段階と;該乾燥したペプチド粉末を非プロトン性極性溶媒で再構成し、それにより安定な製剤を作製する段階とを含み、該安定な製剤の水分含有量は5%未満である。いくつかの態様において、乾燥したペプチド粉末は、不揮発性緩衝液中のペプチドのpHとほぼ等しいpH記憶を有し、かつ、該乾燥したペプチド粉末は、非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合に、該不揮発性緩衝液中のペプチドのpHとほぼ等しいpH記憶を維持する。
別の局面において、本発明は、疾患、状態、または障害を処置、軽減、または予防するのに有効な量の本明細書に記載の安定な製剤を対象に投与することにより、該疾患または該状態を処置する方法を提供する。いくつかの態様において、本発明の安定な製剤で治療する疾患、状態、または障害は糖尿病状態である。糖尿病状態の例には、1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病、前糖尿病、高血糖、低血糖、および代謝症候群が含まれるが、それらに限定されるわけではない。いくつかの態様において、疾患、状態、または障害は低血糖である。いくつかの態様において、疾患、状態、または障害は糖尿病である。
別の局面において、本発明は、本明細書に記載の疾患、状態または障害を処置するためのキットを提供する。いくつかの態様において、キットは、ペプチドが不揮発性緩衝液中において乾燥されており、かつ、乾燥させた該ペプチドが、該不揮発性緩衝液中の該ペプチドのpHとほぼ等しいpH記憶を有する、1つ、2つ、3つ、4つまたはそれ以上の該ペプチドまたはその塩と、非プロトン性極性溶媒とを含み、製剤の水分含有量が5%未満であり、かつ、該乾燥させたペプチドが、該非プロトン性極性溶媒中で再構成される場合に、該不揮発性緩衝液中のペプチドのpHとほぼ等しいpH記憶を維持する、安定な製剤;ならびに、該安定な製剤を対象に投与するためのシリンジを含む。
本発明を具体的な実施例によってさらに詳細に記載する。以下の実施例は例示のために示され、いかなる様式でも本発明を限定する意図はない。当業者であれば、本質的に同じ結果を生じよう変更または改変しうる様々な非決定的パラメーターを容易に認識すると考えられる。
グルカゴンを10mg/mLの濃度で含むように様々な溶液を調製した。または、溶液は、5mMのグリシン、シトレートまたはフォスフェートを含み、一般にはpH3を確立する緩衝液を提供した。溶液は、グルカゴンのw/v量と等しい(1:1)量のまたはグルカゴンの量の200%(2:1)の量の糖質も、単独または組み合わせで含んでいた。糖質は、トレハロース、HES、およびβ-シクロデキストリン(β-CD)であった。いくつかの溶液は、界面活性剤として0.10%w/vのトゥイーン20も含んでいた。様々な製剤を、以下の表1に記載する量において実質的に均質になるまで混合した。
上記の表1の製剤を3-mL凍結乾燥バイアル(内径13mm)中にピペッティング(0.3mL)した。製剤をFTS Durastop凍結乾燥器(Stoneridge、NY)で凍結乾燥した。試料を2.5℃/分の勾配により-40℃で凍結し、十分に凍結させるため2時間(h)維持した。次いで、試料温度を2℃/分の勾配で-5℃まで上昇させ、アニーリング段階として2時間保持した。次いで、温度を1.5℃/分の勾配で30℃まで低下させ、減圧を60ミリトルで開始した。一次乾燥を24時間に設定した。温度を0.5℃/分の勾配で40℃まで徐々に上昇させ、さらに10時間保持した。乾燥が完了した後、バイアルを減圧下でWest Pharmaceutical companyのXX栓(製品番号 10123524)を用いてふたをした。製剤はどれもフリーズドライ後にケーク崩壊のいかなる証拠も示さなかった。最終の乾燥した生成物の水分含有量は1%w/w未満であった。
表1の溶液から作製した乾燥粉末の6つを、極性非プロトン性溶媒中の製剤のために選択した。
1. 緩衝液(グリシン)+トレハロース(グルカゴンに対して200%)(製剤番号 3)
2. 緩衝液(グリシン)+HES(グルカゴンに対して200%)(製剤番号 4)
3. 緩衝液(グリシン)+トレハロース(グルカゴンに対して100%)+HES(グルカゴンに対して100%)(製剤番号 5)
4. 緩衝液(グリシン)+トゥイーン-20(0.01%w/v)+トレハロース(グルカゴンに対して200%)(製剤番号 19)
5. 緩衝液(グリシン)+トゥイーン-20(0.01%w/v)+HES(グルカゴンに対して200%)(製剤番号 20)
6. 緩衝液(グリシン)+トゥイーン-20(0.01%w/v)+トレハロース(グルカゴンに対して100%)+HES(グルカゴンに対して100%)(製剤番号 21)
グルカゴンを10〜20mg/mLの濃度で含むように溶液を調製した。溶液は、クエン酸緩衝液を含み、pH4〜5を確立した。溶液は50〜100mg/mLの濃度の糖アルコール、マンニトールも含んでいた。製剤は、実質的に均質になるまで混合され、実施例2に記載の乾燥サイクルにより残留水分が0.5%w/w未満になるまでフリーズドライされた。グルカゴン10〜20mg/mLおよびマンニトール50〜100mg/mLの濃度まで、乾燥粉末をDMSOに溶解する。
PTH(1〜34)を10〜20mg/mLの濃度で含むように溶液を調製した。溶液は、クエン酸緩衝液を含み、pH4〜5を確立した。溶液は50mg/mLの濃度の糖アルコール、マンニトールも含んでいた。製剤は、実質的に均質になるまで混合され、実施例2に記載の乾燥サイクルにより残留水分が0.5%w/w未満になるまでフリーズドライされた。PTH(1〜34)10〜20mg/mLおよびマンニトール50〜100mg/mLの濃度まで、乾燥粉末をDMSOに溶解する。
NMPまたはDMSOに溶解したグルカゴン-グリシン-トレハロース粉末を基本とする、非プロトン性極性溶媒中の二種の非水性グルカゴン製剤を、ラット薬物動態および薬力学的試験で試験し、水性製剤と比較した。ラットにはすべて10μgグルカゴン/ラットの割合で投与した。非水性グルカゴン溶液を、水性対照溶液と同様、10μLの皮下注射で投与した。試験したすべての製剤は、血中グルカゴン濃度の急速な上昇を示した(図1参照)。
グルカゴンを以下の緩衝液の1つに溶解することにより1.0mg/mLで調製した。
1. 2mMクエン酸、pH2.0(濃HClで滴定)(「C2.0」)
2. 2mMクエン酸、pH3.0(濃HClで滴定)(「C3.0」)
実施例8および表2に示すデータをpH記憶の視点から見ると、グルカゴンのより高い溶解性が、非プロトン性極性溶媒中、高いpHよりも低いpH(例えば、pH2.0)で達成しうることは明らかである。さらに、表2における回収率は公称濃度が本質的に100%であることを示すにもかかわらず、A630測定値はニートNMP中およびDMSO/NMP共溶媒中でpH記憶3.0のグルカゴン(C3.0)の30mg/mL溶液の濁度上昇を示したが、pH記憶2.0のC2.0製剤は本質的に濁りがないままであった。
以下の緩衝液の1つに溶解することにより、酢酸グルカゴンを1.0mg/mLで調製した。
1. 2mM L-グリシン、pH3.0(濃HClで滴定)。
2. 2mMクエン酸、pH3.0(濃HClで滴定)。
酢酸グルカゴンを以下の緩衝液の1つに溶解することにより1.0mg/mLで調製した。
1. 2mM L-グリシン、pH3.0(濃HClで滴定)。
2. 2mM L-グリシン、pH3.0(濃HClで滴定)。
PerkinElmer Instruments PYRIS Diamond Differential Scanning Calorimetry(「DSC」)を用いて、試料を-40℃まで冷却し、スクリーニングのために8℃/分で40℃まで加熱した。
下記を含む様々なDMSOおよびNMPブレンドを試験した。
1. 90%DMSO+10%NMP
2. 80%DMSO+20%NMP
3. 70%DMSO+30%NMP
4. 60%DMSO+40%NMP
5. 50%DMSO+50%NMP
下記を含む様々なDMSOおよび酢酸エチルブレンドを試験した。
1. 80%DMSO+20%酢酸エチル(Tc=16℃)
2. 70%DMSO+30%酢酸エチル
3. 60%DMSO+40%酢酸エチル(Tc=6.5℃)
4. 50%DMSO+50%酢酸エチル(Tc=2.9℃)
5. 40%DMSO+60%酢酸エチル(Tc=観察されなかった)
アルコール共溶媒(エタノール、グリセロール、またはプロピレングリコール)を添加した、下記を含む様々なDMSO溶液を試験した。
1. 95%DMSO+5%アルコール
2. 90%DMSO+10%アルコール
3. 80%DMSO+20%アルコール
4. 70%DMSO+30%アルコール
5. 60%DMSO+40%アルコール
6. 50%DMSO+50%アルコール
7. 40%DMSO+60%アルコール
8. 30%DMSO+70%アルコール
9. 20%DMSO+80%アルコール
10. 10%DMSO+90%アルコール
酢酸グルカゴンを2mM L-グリシン、pH3.0(濃HClで滴定)に溶解することにより1.0mg/mLで調製した。グルカゴン製剤を凍結乾燥し、DMSO中、5mg/mLグルカゴンの公称濃度で再構成した。溶液試料を分割し、トレハロースを1つの溶液に5%の濃度まで添加した。これらの製剤の一定量をバイアルに分注し、5℃の安定性インキュベーターに入れた。5℃で、これらの溶液は凍結することが観察された。グルカゴン溶液を様々な間隔で融解し、濁度を630nmの吸光度を用いて測定した。
実施例13について前述したとおり、酢酸グルカゴンを2mM L-グリシン、pH3.0(濃HClで滴定)に溶解することにより1.0mg/mLで調製した。5℃での保存から取り出した後、トレハロースを含むグルカゴン溶液の試料は、トレハロースを含まない溶液よりもはるかに短時間で完全に融解されることが観察された。トレハロース含有試料は30秒未満で完全に融解されることが観察され、これに対してトレハロースを含まないグルカゴン溶液は、典型的には、数分間かけて完全に融解されることが観察された。ペプチド製剤を速やかに融解する能力は、溶液を凍結し、迅速に注射しなければならない場合、救急医学の状況において特に好都合でありうる。
インスリンをH2Oに10mg/mLで、pH2またはpH7いずれかの10mMリン酸/クエン酸-1mM EDTA緩衝液と共に溶解した。これらの溶液を、保存的サイクルを用いて凍結乾燥(残留水分1%超)し、DMSO中、様々な公称濃度に再構成した。溶解性を清澄度の目視検査およびA630での濁度により測定した。
酢酸プラムリンチドをH2Oに2mg/mLで、10mMクエン酸緩衝液、pH4または10mMリン酸緩衝液、pH7のいずれかと共に溶解した。これらの溶液を、保存的サイクルを用いて凍結乾燥(残留水分1%超)し、DMSO中、様々な公称濃度に再構成した。溶解性を清澄度の目視検査およびA630での濁度により測定した。
非プロトン性極性溶媒中で再構成した後に最適な溶解性/安定性を提供する共製剤の調製物を、個々の化合物の製剤を水溶液から別々に乾燥させることによって調製する。溶液pHはペプチド溶解性に影響をおよぼす性質であり、乾燥させたペプチドは、非プロトン性極性溶媒中で再構成されると、不揮発性緩衝液を用いる場合に水性製剤から乾燥させた水性製剤の「pH記憶」を保持することになる。非プロトン性極性溶媒は交換可能なプロトンを持たないため、個々のペプチドは最適なpH記憶の溶解性および安定性の特徴を維持することになる。
Claims (23)
- 非経口注射用の安定な溶液であって、
(a)不揮発性緩衝液から乾燥させたグルカゴンまたはその塩であって、該乾燥させたグルカゴンが2〜3のpH記憶を有する、グルカゴンまたはその塩と;
(b)非プロトン性極性溶媒と
を含み、
該乾燥させたグルカゴンが、該非プロトン性極性溶媒中で再構成されかつ可溶化された場合に、該pH記憶を維持している、溶液。 - 前記溶液の水分含有量が5%未満である、請求項1記載の溶液。
- 前記不揮発性緩衝液が、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、またはそれらの混合物から選択される、請求項1または2記載の溶液。
- 前記pH記憶が前記不揮発性緩衝液中の前記グルカゴンのpHとほぼ等しい、請求項1〜3のいずれか一項記載の溶液。
- 前記非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、n-メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、およびそれらの混合物から選択される、請求項1または2記載の溶液。
- 前記溶液の凍結点を低下させる共溶媒をさらに含み、該共溶媒が、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの混合物から選択される、請求項1または2記載の溶液。
- 糖質、デンプン、およびそれらの混合物から選択される安定化賦形剤をさらに含む、請求項1または2記載の溶液。
- 約0.1mg/mLから溶解性限度までの前記乾燥させたグルカゴンを含む、請求項1または2記載の溶液。
- 約0.1mg/mLから約100mg/mLの前記乾燥させたグルカゴン、または約1mg/mLから約30mg/mLの該乾燥させたグルカゴンを含む、請求項1または2記載の溶液。
- 前記緩衝液がグリシン緩衝液であり、かつ、前記非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド(DMSO)である、請求項1または2記載の溶液。
- 糖質、デンプン、およびそれらの混合物から選択される安定化賦形剤をさらに含む、請求項10記載の溶液。
- 前記安定化賦形剤がトレハロースである、請求項11記載の溶液。
- (a)乾燥したグルカゴンになるまで、不揮発性緩衝液中のグルカゴンまたはその塩を含む混合物を乾燥させる段階であって、該乾燥したグルカゴンが2〜3のpH記憶を有する、段階と;
(b)該乾燥したグルカゴンを非プロトン性極性溶媒中で再構成する段階と
を含み、
溶液の水分含有量が5%未満であり、かつ、該乾燥したグルカゴンが、該非プロトン性極性溶媒中で再構成されかつ可溶化された場合に、該pH記憶を維持している、
非経口注射用の安定な該溶液を作製する方法。 - 前記非プロトン性極性溶媒中の約0.1mg/mLから溶解性限度までの前記乾燥したグルカゴンを添加する段階を含む、請求項13記載の方法。
- 前記非プロトン性極性溶媒中の約0.1mg/mLから約100mg/mLの前記乾燥したグルカゴン、または該非プロトン性極性溶媒中の約1mg/mLから約30mg/mLの該乾燥したグルカゴンを添加する段階を含む、請求項13記載の方法。
- 前記不揮発性緩衝液が、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、およびそれらの混合物から選択される、請求項13記載の方法。
- 前記非プロトン性極性溶媒が、ジメチルスルホキシド(DMSO)、n-メチルピロリドン(NMP)、酢酸エチル、およびそれらの混合物から選択される、請求項13記載の方法。
- 前記緩衝液がグリシン緩衝液であり、かつ、前記非プロトン性溶媒がジメチルスルホキシド(DMSO)である、請求項13記載の方法。
- 前記混合物が、糖質、デンプン、およびそれらの混合物から選択される安定化賦形剤をさらに含む、請求項18記載の方法。
- 前記安定化賦形剤がトレハロースである、請求項19記載の方法。
- 非経口的に投与されるように用いられる、請求項1〜12のいずれか一項記載の安定な溶液。
- 非経口的に投与されるように用いられる、低血糖の処置における使用のための請求項1〜12のいずれか一項記載の安定な溶液。
- 非経口的に投与されるように用いられる、糖尿病の処置における使用のための請求項1〜12のいずれか一項記載の安定な溶液。
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