ES2265470T3 - Soluciones farmaceuticas inyectables que contienen paracetamol y combinaciones de paracetamol con otras sustancias activas. - Google Patents
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Abstract
Soluciones adecuadas para administración parenteral que comprenden a) las sustancias activas paracetamol y N-butilbromuro de hioscina, b) los disolventes etanol, glicerol formal y agua en una proporción en volumen etanol:glicerol formal: agua 10:50:40, así como c) hidrocloruro de lidocaína 5 mg/ml, edetato disódico 0, 1 mg/ml, fosfato disódico dibásico en cantidad suficiente para un pH 5, 5-5, 6, nipagin A y nipasol M, eliminando metabisulfito sódico.
Description
Soluciones farmacéuticas inyectables que
contienen paracetamol y combinaciones de paracetamol con otras
sustancias activas.
Esta invención se refiere al campo
farmacotécnico y tiene que ver con soluciones farmacéuticas de
hidroxiacetanilida (Paracetamol) y/o la combinación con otras
sustancias activas útiles desde el punto de vista farmacotécnico y
terapéutico, para uso parenteral.
El Paracetamol se considera el principal
metabolito activo de la fenacetina y del acetanidilo con propiedades
analgésicas y antipiréticas. El Paracetamol tiene una acción
analgésica y antipirética equivalente a la de la aspirina, mientras
que expresa débil acción antiinflamatoria por lo tanto su uso en
enfermedades reumáticas inflamatorias está limitado.
El mecanismo de su acción analgésica todavía
está sin aclarar. Se cree que actúa principalmente inhibiendo la
biosíntesis de prostaglandinas y en menor grado mediante la
inhibición periférica del origen del estímulo algogénico. La acción
periférica se debe también a la inhibición de la biosíntesis de
prostaglandinas o a la inhibición o la acción de otras sustancias
endógenas que sensibilizan los receptores del dolor después de la
estimulación química o mecánica.
Por lo que respecta a su acción antipirética, el
Paracetamol induce bajada de temperatura en sujetos con fiebre pero
no en sujetos normales. Se cree que el efecto antipirético del
Paracetamol se debe a la acción central sobre el centro de control
de la temperatura del hipotálamo dando lugar a vasodilatación
periférica que produce un incremento del flujo sanguíneo
periférico, sudoración y pérdida de temperatura.
Esta acción periférica del Paracetamol se debe
también a la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas en el
hipotálamo.
El Paracetamol administrado a las dosis
recomendadas no ejerce ningún efecto en los sistemas cardiovascular
y respiratorio ni provoca desórdenes de equilibrio
ácido-base.
Diversos estudios han confirmado la efectividad
y seguridad del Paracetamol en la administración parenteral.
El Paracetamol se absorbe bien cuando se
administra por vía intramuscular y el nivel en sangre es similar al
obtenido después de la administración oral.
La tasa de absorción es más lenta que aquella
obtenida cuando el Paracetamol es administrado por vía oral,
llevando a niveles deseables en sangre durante un tiempo más
prolongado.
Hay además otra ventaja en el Paracetamol
inyectable ya que no existe el 20% de pérdida de fármaco que se
observa tras la administración oral (Macheras y otros 1989,
Pharmaceutical Codex 1994).
El Paracetamol es metabolizado por los enzimas
microsomales del hígado y el 95% es excretado en la orina en forma
de derivados conjugados de ácidos sulfúrico (35%) y glucurónico
(60%) mientras que sólo el 2% se excreta inalterado (Gillette 1981.
Clissold 1986, Remington 1990, Insel 1992, AMADE 1994).
Además una pequeña parte de Paracetamol,
aproximadamente el 3%, es oxidado por el citocromo
P-450 del hígado a un metabolito intermedio tóxico
relacionado con la reserva de glutation del hígado, produciendo
finalmente una combinación no tóxica que se excreta conjugada con
cisteína y ácido mercaptúrico (Mitchell y otros 1982, Jackson y
otros 1984, Remington 1990, Insel 1992).
Hace quince años, las combinaciones de
Paracetamol con otras sustancias como por ejemplo analgésicos
(aspirina, codeína), espasmolíticos (N-butilbromuro
de hioscina, mebeverina, etc.), o antídotos para la toxicidad por
Paracetamol eran administrados por vía oral o rectal pero no
parenteral (intramuscular o intravenosa).
Por lo tanto, la preparación de soluciones
parenterales de Paracetamol y las combinaciones de éste con otras
sustancias como las mencionadas más arriba, son consideradas
indispensables para el uso en la terapéutica moderna con el fin de
conseguir un efecto terapéutico más rápido y mayor.
Mientras que el Paracetamol es soluble en muchos
disolventes orgánicos, las soluciones de Paracetamol en dichos
disolventes no son aptas para uso terapéutico, a causa de la
toxicidad que producen cuando son administradas por vía parenteral
(intramuscular o venosa) y a causa de la presencia de problemas
técnicos como por ejemplo inestabilidad química que conduce a la
formación de precipitados, baja fluidez, etc.
Como se explica más arriba, las preparaciones de
soluciones inyectables de Paracetamol y las combinaciones de
Paracetamol con otras sustancias activas requieren la elección del
disolvente o la mezcla de disolventes adecuados, que comprende
también agua, compartiendo determinados requisitos de idoneidad
como: ser farmacológicamente inactivos, no formar complejos con las
sustancias activas, ser aceptables en sangre, libres de actividad
sensibilizadora o irritante, químicamente estables, claros y no
influidos por disminuciones de pH.
Pero es importante que los disolventes elegidos
no interfieran con las propiedades terapéuticas del Paracetamol u
otras sustancias.
Desde el punto de vista farmacotécnico, el
disolvente o sistema de disolventes elegido debe tener la capacidad
total de mezclarse con agua no sólo porque de esta manera se
facilitará el proceso de fabricación sino también se reducirán los
costes de fabricación.
Además, esta propiedad de mezclarse
completamente con agua condiciona en gran parte la farmacocinética
y la biodisponibilidad de la preparación así como la tolerancia
local en el sitio de inyección.
Los documentos GR 1002731 y GR 1001523 describen
soluciones inyectables de Paracetamol que comprenden un sistema de
disolvente de glicerol formal, etanol y agua.
Conforme a la presente invención, se obtienen
soluciones químicamente estables de Paracetamol, útiles para
administración parenteral así como soluciones de Paracetamol con
otras sustancias activas como por ejemplo con Codeína para una
preparación que aumenta el efecto analgésico o con
N-Butilbromuro de Hioscina para una preparación con
efecto espasmo-analgésico.
Ya que el Paracetamol no es soluble en agua, se
han hecho pruebas para su disolución en disolventes orgánicos o en
mezclas de ellos, con utilidad para uso parenteral.
Entre los disolventes útiles probados el Etanol,
Alcohol Bencílico y GLICEROL FORMAL y Etanol y Alcohol Bencílico
son ya usados como disolventes para la administración parenteral de
fármacos, mientras que el GLICEROL FORMAL (una sustancia casi
atóxica con una DL_{50} en ratas de 3,5 mg/kg de peso corporal,
cuando se administra por vía intravenosa), con la propiedad de
mezclarse en cualquier proporción con agua y/o etanol es la primera
vez que se ha aplicado en la preparación de disolución para uso
parenteral.
Nuestros experimentos para el descubrimiento de
disolventes adecuados para la disolución del Paracetamol han
mostrado que hay al menos dos (2) sistemas en los cuales también
son solubles otras sustancias activas que pueden ser combinadas con
Paracetamol para usos terapéuticos.
A esta mezcla de disolventes, añadimos las
siguientes materias orgánicas: Hidrocloruro de Lidocaína (anestésico
local), Edetato Disódico, Metabisulfito de Sodio (agente
antioxidante) y Fosfato Disódico (amortiguador de pH el cual oscila
entre 5,5-5,6).
La solución resultante de la mezcla de estas
materias con la mezcla de disolventes, es una solución clara y
estable y constituye la solución "básica" de Paracetamol para
una administración parenteral, la cual será utilizada
posteriormente tal como está para la preparación de solución
parenteral de combinaciones de Paracetamol con otras sustancias
activas tales como N-Butilbromuro de Hioscina,
Fosfato de Codeína, etc.
\vskip1.000000\baselineskip
| Paracetamol | 15,00 mg |
| Hidrocloruro de lidocaína | 0,50 mg |
| Edetato disódico | 0,01 mg |
| Fosfato disódico dibásico | c.s. |
| Metabisulfito de sodio | 0,05 mg |
| Glicerol formal | 37,50 mg |
| Etanol | 10,00 ml |
| Y\Delta\OmegaP (\gammal\alpha \varepsilon\nu\varepsilon\sigma\varepsilonl\zeta) \hskip2,5cm c.s. | 100,00 ml |
\vskip1.000000\baselineskip
1. Se ha demostrado que en la solución
"básica" de Paracetamol para la administración parenteral, el
N-Butilbromuro de Hioscina es soluble y que la
solución resultante es clara, estable y adecuada para el uso
parenteral (intramuscular), combinando la acción analgésica del
Paracetamol con el efecto espasmolítico del
N-Butilbromuro de Hioscina para el tratamiento de
estados espásticos dolorosos de los órganos esplénicos.
| Paracetamol | 600,0 mg |
| N-butilbromuro de hioscina | 20,0 mg |
| Hidrocloruro de lidocaína | 20,0 mg |
| Edetato disódico | 4,0 mg |
| Fosfato disódico dibásico | c.s. |
| Nipagin A | 1,8 mg |
| Nipasol M | 0,2 mg |
| Glicerol formal | 1,5 mg |
| Etanol | 4,0 mg |
| Agua | c.s. |
1. Solución adecuada para administración
parenteral de sustancias no solubles en agua consistente en 1)
Etanol, Glicerol formal y Agua y 2) Alcohol
Bencílico-Glicerol formal y Agua.
2. Procedimiento para la preparación de solución
inyectable de Paracetamol en solución acuosa orgánica en la que los
disolventes de la solución son Etanol, Glicerol formal y Agua en la
proporción de 10:50:40 en volumen.
3. La solución del punto 2 contiene como
excipientes 5 mg/ml de Hidrocloruro de lidocaína (anestésico local),
0,10 mg/ml de edetato disódico, Fosfato de sodio dibásico
(amortiguador de pH) en cantidad suficiente para mantener el pH en
5,5-5,6, 0,5 mg/ml de Metabisulfito sódico.
4. Proceso para la preparación de solución
inyectable de Paracetamol en solución orgánica acuosa, en la que
los disolventes que forman la solución son Alcohol
bencílico-Glicerol formal y Agua en una razón
10:50:40 en volumen.
5. Proceso para la preparación de solución
inyectable de Paracetamol y N-butilbromuro de
Hioscina basada en la solución del punto 2 y los excipientes del
punto 3, después de eliminar el Metabisulfito de Sodio y añadir
Nipagin A y Nipasol M.
6. Proceso para la preparación de solución
inyectable de Paracetamol y N-butilbromuro de
Hioscina basada en la solución del punto 4 y los excipientes del
punto 5.
7. Proceso para la preparación de una
combinación inyectable de solución de Paracetamol y Fosfato de
Codeína conforme a los puntos 1, 3 y 5.
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\mu\varepsilon\lambda\varepsilonT\eta
\alpha\nu\alpha\lambda\etaTlk\eta\varsigma
\delta\rho\alpha\sigma\varepsilon\omega\varsigma \varepsilon\nu\varepsilon\sigmal\mu\eta\varsigma \alphak\varepsilonT\alpha\mul\nuo\varphi\alphai\eta\varsigma\sigmaT\alpha\rho\varepsilonu\mu\alphaTlk\alpha \nuo\sigma\eta\mu\alphar\alpha; \Gamma \alpha\lambda\eta\nuó\varsigma 30, 497-502.
\delta\rho\alpha\sigma\varepsilon\omega\varsigma \varepsilon\nu\varepsilon\sigmal\mu\eta\varsigma \alphak\varepsilonT\alpha\mul\nuo\varphi\alphai\eta\varsigma\sigmaT\alpha\rho\varepsilonu\mu\alphaTlk\alpha \nuo\sigma\eta\mu\alphar\alpha; \Gamma \alpha\lambda\eta\nuó\varsigma 30, 497-502.
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Claims (3)
1. Soluciones adecuadas para
administración parenteral que comprenden
- a)
- las sustancias activas paracetamol y N-butilbromuro de hioscina,
- b)
- los disolventes etanol, glicerol formal y agua en una proporción en volumen etanol:glicerol formal: agua 10:50:40, así como
- c)
- hidrocloruro de lidocaína 5 mg/ml, edetato disódico 0,1 mg/ml, fosfato disódico dibásico en cantidad suficiente para un pH 5,5-5,6, nipagin A y nipasol M, eliminando metabisulfito sódico.
2. Solución según la reivindicación 1,
que incluye además sustancias activas tales como fosfato de
codeína.
3. Solución adecuada para ampolla de 4
ml que comprende 600 mg de paracetamol, 20 mg de
N-butilbromuro de hioscina, 20 mg de hidrocloruro
de lidocaína, 4 mg de edetato disódico, fosfato disódico dibásico en
cantidad suficiente, 1,8 mg de nipagin A, 0,2 mg de nipasol M, 15
mg de glicerol formal, 4 mg de etanol y agua en cantidad
suficiente.
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