PT1285667E - Solução farmacêutica injectável de paracetamol e combinações de paracetamol com outras substâncias activas - Google Patents

Solução farmacêutica injectável de paracetamol e combinações de paracetamol com outras substâncias activas Download PDF

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Description

ΕΡ 1 285 667 /PT DESCRIÇÃO "Solução farmacêutica injectável de paracetamol e combinações de paracetamol com outras substâncias activas" A presente invenção refere-se ao campo farmacotécnico e está relacionada com soluções farmacêuticas de Hidroxiacetanilida (paracetamol) ou/e com a sua combinação com outras substâncias activas adequadas, do ponto de vista farmacotécnico e terapêutico, para utilização parentérica. 0 Paracetamol é considerado como sendo o metabolito mais activo da fenacetina e da acetanilida, possuindo propriedades analgésicas e antipiréticas. 0 Paracetamol tem uma acção analgésica e antipirética equivalente à da aspirina, mas apresenta uma acção anti-inflamatória fraca pelo que a sua utilização em doenças inflamatórias reumáticas é limitada. 0 mecanismo da sua acção analgésica ainda não está clarificado. Crê-se que actua principalmente por inibição da biossintese de prostaglandinas e, em menor extensão, por inibição periférica da origem de estímulos algogénicos. A acção periférica é também devida à inibição da biossintese de prostaglandinas ou a inibição ou a outra acção de substâncias endógenas que sensibilizam os receptores da dor após estimulação mecânica ou química.
No que diz respeito à sua acção antipirética, o Paracetamol induz o abaixamento da temperatura em sujeitos febris mas não em sujeitos normais. Crê-se que o efeito antipirético do Paracetamol se deve a uma acção central sobre o centro de controlo da temperatura do hipotálamo, resultando numa vasodilatação periférica e conduzindo a um aumento do fluxo sanguíneo na periferia da pele, a transpiração e abaixamento da temperatura.
Esta acção periférica do Paracetamol é também devida à inibição da biossintese de prostaglandinas para o hipotálamo. 0 Paracetamol administrado em dosagem recomendada não exerce qualquer efeito sobre o sistema cardiovascular e 2
ΕΡ 1 285 667 /PT respiratório, nem provoca perturbações no equilíbrio ácido-base . Vários estudos confirmaram a eficácia e segurança da administração parentérica do Paracetamol. 0 Paracetamol é bem absorvido quando é administrado intramuscularmente e o seu nível sanguíneo é similar ao obtido após a sua administração oral. A velocidade de absorção é inferior à obtida quando o Paracetamol é administrado oralmente, resultando em níveis sanguíneos desejáveis durante um período mais prolongado. Há ainda outra vantagem em relação ao Paracetamol injectável uma vez que a perda de 20% da droga, que é observada após a administração oral, não existe (Macheras et al., 1989, Pharmaceutical Codex 1994). O Paracetamol é metabolizado pelas enzimas microssómicas do fígado e 95% é excretado pela urina na forma de derivados conjugados dos ácidos sulfúrico (35%) e glucurónico (60%), enquanto que apenas 2% é excretado inalterado (Gillette 1981, Clissold 1986, Remington 1990, Insel 1992, AMA-DE 1994).
Também uma pequena parte do Paracetamol, aprox. 3% é oxidada pelo citocromo P-450 do fígado num metabolito tóxico intermediário o qual está relacionado com o depósito de glutationa do fígado, produzindo por fim uma combinação não tóxica, a qual é excretada conjugada com cisteína e ácido mercaptúrico (Mitchell et al., 1982, Jackson et al., 1984, Remington 1990, Insel 1992). Há quinze anos, foram administradas combinações de Paracetamol com outras substâncias activas tais como, por exemplo, analgésicos (aspirina, codeína), espasmolíticos (brometo de hioscina-N-butilo, mebeverina, etc.) ou substâncias antídoto para a toxicidade do Paracetamol, oralmente ou rectalmente mas não parentericamente (intramuscularmente ou intravenosamente).
Assim, a preparação de soluções parentéricas de Paracetamol e as suas combinações com outras substâncias tal 3
ΕΡ 1 285 667 /PT como acima mencionado, são consideradas como sendo indispensáveis para utilização nas terapêuticas modernas para um maior e mais rápido efeito terapêutico.
Apesar do Paracetamol ser solúvel em muitos solventes orgânicos, as soluções de Paracetamol com esses solventes não são adequadas para utilização terapêutica devido à toxicidade produzida quando são administradas parentericamente (intramuscularmente ou intravenosamente) e devido aos problemas técnicos existentes tais como, por exemplo, instabilidade química que conduz a precipitados, baixa fluidez, etc.
Tal como acima, as preparações de soluções injectáveis de Paracetamol e as combinações de Paracetamol com outras substâncias activas, requerem a escolha do solvente ou combinação de solventes adequados, compreendendo também água, que cumpram certos requisitos de adequabilidade como: ser farmacologicamente inactivo, não formar complexos com a substância activa, ser convencional no sangue, ser isento de actividade sensibilizante ou irritante, ser quimicamente estável, límpido e não influenciável por variações de pH.
Além disso, é importante que os solventes seleccionados não interfiram com as propriedades do Paracetamol ou de outras substâncias terapêuticas.
Do ponto de vista farmacotécnico, o solvente ou sistema de solventes seleccionados deve possuir a capacidade de se misturar totalmente com água não apenas porque desta forma ele, ou o sistema, facilitam o processo de manufactura mas também porque reduzirá também o custo de manufactura.
Além disso, esta propriedade de se misturar totalmente com água condiciona grandemente a farmacocinética e a biodisponibilidade da preparação e a tolerância local no sítio da injecção.
Os documentos GR 1002731 e GR 1001523 descrevem soluções injectáveis de paracetamol compreendendo um sistema de solventes de glicerol formal, etanol e água. 4
ΕΡ 1 285 667 /PT A invenção
De acordo com a presente invenção obtêm-se soluções de Paracetamol quimicamente estáveis, adequadas para administração parentérica, bem como soluções de Paracetamol com outras substâncias activas como, por exemplo, Codeína, para uma preparação com efeito analgésico aumentado ou com brometo de hioscina-N-butilo para uma preparação possuindo efeito espasmo-analgésico.
Uma vez que o Paracetamol não é solúvel na água, são feitos esforços para a sua dissolução em solventes orgânicos ou misturas destes, adequados para utilização parentérica.
De entre os solventes testados provaram ser adequados o Etanol, o Álcool Benzílico e o GLICEROL FORMAL. 0 Etanol e o Álcool Benzílico são já utilizados como solventes para a administração parentérica de drogas, enquanto que o GLICEROL FORMAL (uma substância praticamente atóxica possuindo um LD50 para ratos de 3,5 mg/kg de peso corporal, quando é administrado intravenosamente) que possui a propriedade de ser misturado em qualquer proporção com água e/ou com etanol, é aplicado pela primeira vez na preparação de uma solução para utilização parentérica.
As experiências dos presentes inventores para o desenvolvimento dos solventes adequados para solubilização de Paracetamol, demonstraram que existem pelo menos dois (2) sistemas nos quais outras substâncias activas que podem ser combinadas com Paracetamol para fins terapêuticos, são também solúveis. 1. Mistura de solventes constituída por Álcool Benzílico -Glicerol Formal - Água, na proporção de 10:50:40, respectivamente. A esta mistura de solventes adicionaram-se os seguintes materiais orgânicos: Lidocaína HC1 (anestésico local), Edetato de Dissódio, Metabissulfito de Sódio (agente antioxidante) e Fosfato de Dissódio (tampão que controla o pH em 5,5-5,6). 5
ΕΡ 1 285 667 /PT A solução resultante da mistura destas matérias com a mistura de solventes é uma solução intima e estável, e constitui a solução "básica" de Paracetamol para administração parentérica que posteriormente será utilizada tal e qual para a preparação de combinações de soluções parentéricas de Paracetamol com outras substâncias activas como, i.a., Brometo de Hioscina-N-Butilo, Fosfato de Codeína, etc.
Soluções "básicas": Composição de amp. de 4 ml PARACETAMOL 15,00 mg LIDOCAÍNA HC1 0,50 mg EDETATO DE DISSÓDIO 0,01 mg FOSFATO DIBÁSICO DE DISSÓDIO q.b. METABISSULFITO DE SÓDIO 0,05 mg GLICEROL FORMAL 37,50 ml ETANOL 10,00 ml ΥΔΩΡ(γΙαενέσεΙζ) q.b. 100,00 ml 1. Provou-se que na solução "básica" de Paracetamol para administração parentérica, o brometo de hioscina-N-butilo é solúvel e que a solução resultante é límpida, estável e correcta para utilização parentérica (intramuscular) que combina a acção analgésica do Paracetamol com o efeito espasmolítico do brometo de hioscina-N-butilo, para o tratamento de condições espásticas dolorosas dos órgãos viscerais.
Composição de uma ampola de 4 ml PARACETAMOL 600,0 mg BROMETO DE HIOSCINA-N-BUTILO 20,0 mg LIDOCAÍNA HC1 20,0 mg EDETATO DE DISSÓDIO 4,0 mg FOSFATO DIBÁSICO DE DISSÓDIO q.b. NIPAGIN A 1,8 mg NIPASOL M 0,2 mg GLICEROL FORMAL 1,5 mg ETANOL 4,0 mg ÁGUA q.b.p. q.b. 6
ΕΡ 1 285 667 /PT
ITENS RELACIONADOS COM A INVENÇÃO 1. Solução adequada para administração parentérica de compostos não solúveis em água constituída por 1) ETANOL; GLICEROL FORMAL e Água e 2) ÁLCOOL BENZÍLICO - GLICEROL FORMAL e Água. 2. Método para a preparação de solução injectável de Paracetamol numa solução orgânica aquosa em que os solventes da solução são ETANOL, GLICEROL FORMAL e Água, na proporção de 10:50:40 em volume. 3. A solução do ponto 2 compreende como excipientes
5 mg/ml de LIDOCAÍNA HC1 (anestésico local), 0,10 mg/ml de EDETATO DE DISSÓDIO, FOSFATO DIBÁSICO DE DISSÓDIO (tampão de pH), q.b. para pH 5,5-5,6, 0,5 mg/ml de ME TAB IS SULFITO DE SÓDIO. 4. Processo para a preparação de solução injectável de
Paracetamol numa solução orgânica aquosa em que os solventes que constituem a solução são ÁLCOOL BENZÍLICO, GLICEROL FORMAL e Água, na proporção de 10:50:40 em volume. 5. Processo para a preparação de solução injectável de
Paracetamol e BROMETO DE HIOSCINA-N-BUTILO com base na solução do ponto 2 e nos excipientes do ponto 3, após a eliminação de METABISSULFITO DE SÓDIO e adição de NIPAGIN A e NIPASOL M. 6. Processo para a preparação de solução injectável de
Paracetamol e BROMETO DE HIOSCINA-N-BUTILO com base na solução do ponto 4 e nos excipientes do ponto 5. 7. Processo para a preparação de solução injectável combinada de Paracetamol e FOSFATO DE CODEÍNA, de acordo com os pontos 1, 3 e 5.
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Lisboa,

Claims (3)

  1. ΕΡ 1 285 667 /PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Solução adequada para administração parentérica, compreendendo a) os ingredientes activos paracetamol e brometo de hioscina-N-butilo, b) os solventes etanol, glicerol formal e água, numa proporção em volume de etanol:glicerol formal:água de 10:50:40, assim como c) 5 mg/ml de lidocaina HC1, 0,1 mg/ml de edetato de dissódio, q.b. de fosfato dibásico de dissódio para um pH de 5,5-5,6, nipagin A e nipasol M, eliminando o metabissulfito de sódio.
  2. 2. Solução de acordo com a reivindicação 1, incluindo ainda outras substâncias activas tais como fosfato de codeína.
  3. 3. Solução adequada para uma ampola de 4 ml, compreendendo 600 mg de paracetamol, 2 0 mg de brometo de hioscina-N-butilo, 20 mg de lidocaina HC1, 4 mg de edetato de dissódio, fosfato dibásico de dissódio q.b., 1,8 mg de nipagin A, 0,2 mg de nipasol M, 15 mg de glicerol formal, 4 mg de etanol e água q.b. Lisboa,
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