DE3111591A1

DE3111591A1 - Blutdrucksenkendes arzneimittel

Info

Publication number: DE3111591A1
Application number: DE19813111591
Authority: DE
Inventors: Wolfgang 7958 Laupheim Lahr
Original assignee: Dr Rentschler Arzneimittel GmbH and Co KG
Current assignee: Dr Rentschler Arzneimittel GmbH and Co KG
Priority date: 1981-03-24
Filing date: 1981-03-24
Publication date: 1982-10-14

Description

Blutdrucksenkendes Arzneimittel
Die Erfindung betrifft stabile Lösungen hydrierter Mutterkornalkaloide oder deren physiologisch verträglichen Salzen mit anderen Antihypertonika, beispielsweise Rauwolfia-Alkaloiden wie Reserpin in Kombination mit Diuretika, beispielsweise Clopamid in pharmakologisch unbedenklichen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, die zur Langzeittherapie geeignet sind. Als wichtigste Vertreter der hydrierten Mutterkornalkaloide gelten in der Hochdrucktherapie Dihydroergocristin, Dihydroergocornin, Dihydroergokryptin oder deren Gemische.
Lösungen stellen eine homogene Phase dar, in der der oder die Stoffe molekulardispers oder kolloidal verteilt vorliegen, wobei aus pharmakokinetischer Sicht solche Arzneizubereitungen gegenüber festen Zubereitungen den Vorteil des rascheren Wirkungseintritts, wie auch höherer Resorptionsquoten aufweisen. Darüber hinaus sind sie leichter einnehmbar, individuell dosierbar und oftmals besser verträglich.
Zur Behanldung der verschiedenen Formen der Hypertonie sind viele antihypertensiv wirkende Substanzen mit unterschiedlichen pharmakologischen Angriffspunkten bekannt. Diese werden häufig untereinander kombiniert. Derartige Kombinationen haben jedoch den Nachteil, daß zur oralen Langzeittherapie nur feste Darreichungsformen bekannt sind (vgl. Rote Liste 1980 lfd. Nr. 16051B - 16066B).
Gemäß der DE-OS 2 930 369 ist es erstmals gelungen, stabile Lösungen schwerlöslicher Antihypertonika zusammen mit schwerlöslichen Diuretika herzustellen, wobei als Beispiel solcher Kombinationen die Lösung von Reserpin mit Dihydroergocristin-Methansulfonat als zweitem Antihypertonikum und Clopamid als Diuretikum näher beschrieben wurde.
Es ist weiter bekannt, daß Dihydroergotoxin, ein Gemisch aus Dihydroergocristin, Dihydroergocornin und Dihydroergokryptin im Verhältnis 1:1:1, eine wesentlich stärkere antihypertensive Wirkung aufweist, als die genannten Einzelsubstanzen (siehe A, Kappert et. al., Helvetica Medica Acta, Supplementum XXII, Beilage zu Vol. 16, 1949, S. 136).
Kombinationspräparate, die Dihydroergotoxin statt der Einzelsubstanzen sowie ein Diuretikum enthalten, sind bisher weder in fester noch in flüssiger Form bekannt.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß es möglich ist, Dihydroergotoxin mit einem weiteren Antihypertonikum, beispielsweise mit Reserpin und einem Diuretikum unter Verwendung von pharmakologisch unbedenklichen Lösungsmitteln in eine flüssige Darreichungsform zu bringen, in der die Wirkstoffe gelöst vorliegen. Derartige Lösungen sind länger als 3 Jahre stabil.
Als Diuretikum kommen beispielsweise Chlorthiazid, Clopamid, Furosemid oder Hydrochlorthiazid-in Frage, wobei es sich als besonders vorteilhaft erwiesen hat, das verhältnismäßig wenig Kaliumverlust verursachende Clopamid zu verwenden.
Die Wirkstoffe können in freier Form oder in ihrer physiologisch verträglichen Salz- bzw. Säureadditionssalzform vorliegen. Als Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Maleinsäure geeignet.
Zweckmäßigerweise werden Dihydroergotoxin in Form seines Methansulfonates, Reserpin und Clopamid als Base verwendet.
Es wurde weiter gefunden, daß Dihydroergotoxin in Kombination mit Reserpin und Clopamid, einen synergistischen Effekt auf den Bluthochdruck ausübt, der es ermöglicht, mäßige bis schwere Hypertonien der verschiedenen Formen zu therapieren.
Als pharmakologisch unbedenkliche Lösungsmittel finden neben Wasser, ein- und mehrwertige Alkohole wie z.B.
Propylenglykol, Glycerin, Äthanol und Glycerinformal (ein Gemisch aus 4-Hydroxymethyl-1,3-dioxolan und 5-Hydroxy-1,3-dioxan im Verhältnis 1 bis 3:3 bis 1) Verwendung. Dabei erfordert das Gemisch aus Wasser und ein- oder mehrwertigen Alkoholen die zusätzliche Verwendung von Alkylsulfonsäuren wie Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure als Stabilisator, während Glycerinformal alleine bzw. in Verbindung mit Wasser und ein- oder mehrwertigen Alkoholen den stabilisierenden Effekt bewirkt.
Die erfindungsgemäßen Lösungen enthalten ein- oder mehrwertige Alkohole wie Propylenglykol, Äthanol, Glycerin in einer Menge von weniger als 1-100 Gew.% sowie entmineralisiertes Wasser und Alkylsulfonsäurenwie Methansulfonsäure oder Äthansulfonsäure in Konzentration von 0,05 - 2 Gew.%, deren pH-Wert, unter Verwendung einer Base wie Ammoniak oder Natriumhydroxid auf einen Bereich von 2,5 - 5,5 eingestellt wird.
Die Arzneiwirkstoffe werden in geeigneter Form und in einer Menge, die dem therapeutischen Verwendungszweck angepaßt ist, eingebracht.
Wahlweise wird Glycerinformal in an sich unkritischer Menge als Lösungsmittel verwendet, vorzugsweise in Konzentrationen von 0,5 - 60 Gew.%, wobei die zusätzlich genannten Lösungsmittel allein oder in Kombination die Lösung nach Einbringen der Wirkstoffe zu 100% ergänzen.
Eine weitere Maßnahme zur Stabilisierung entfällt.
Nachfolgend werden beispielhaft einige erfindungsgemäße Zusammensetzungen genannt: Beispiel 1 Dihydroergotoxin-Methansulfonat 0,053 g Reserpin 0,006 g Clopamid 0,330 g Glycerinformal 29,080 g Äthanol 30,000 g Wasser entmin. 40,531 g Die Wirkstoffe werden in Glycerinformal bei Raumtemperatur unter Rühren gelöst. Mit den angegebenen Mengen Äthanol und entmineralisiertem Wasser wird die Lösung zu 100 g ergänzt. Nach Filtration wird die Lösung in Flaschen mit Tropfeinsatz abgefüllt.
Beispiel 2 Dihydroergotoxin-Methansulfonat 3,79 g Reserpin 0,42 g Clopamid 23,31 g Glycerin 2.898,00 g Propylenglykol 511,98 g Äthylalkohol 2.492,00 g Methansulfonsäure 1,40 g Wasser, entmin. 1.277,98 g Ammoniak zur Einstellung des pH-Wertes auf 5,0 g Reserpin wird in der Mischung aus Glycerin und Propylenglykol suspendiert und nach Zugabe der Methansulfonsäure darin gelöst. In die Lösung wird Äthanol gegeben und nacheinander darin Dihydroergotoxin und Clopamid gelöst.
Nach Zugabe des Wassers wird mit Ammoniak der pH-Wert auf 5,0 eingestellt.
Die Lösung wird filtriert und in Braunglasflaschen mit Tropfeinsatz abgefüllt.

Claims

Patentansprüche: 1. Blutdrucksenkendes Arzneimittel, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß es als Wirkstoff a) Dihydroergocornin, Dihydroergocristin, Dihydroergokryptin einzeln oder in einem Gemisch und b) ein weiteres Antihypertonikum, vorzugsweise Reserpin enthält, wobei die Stoffe in freier Form oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Salze vorliegen.
2. BlutdrucksenkendesArzneimittel nach Anspruch 1, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als zusätzlichen Wirkstoff c) ein Diuretikum enthält.
3. Blutdrucksenkendes Arzneimittel nach Anspruch 2, d a -d u r c h g e k e n n z e i c h n e t , daß es als zusätzlichen Wirkstoff c) Clopamid in Form seiner Base ententhält.
4. Blutdrucksenkendes Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t daß die Wirkstoffe in gelöster Form vorliegen.
5. Blutdrucksenkendes Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 4, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t daß es zur oralen Verabreichung geeignet ist.
6. Blutdrucksenkendes Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 5, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t daß Wirkstoff a) ein Gemisch aus den Einzelsubstanzen, vorzugsweise im Verhältnis 1:1:1 darstellt, in Mengen von 0,5 bis 0,01 Gew.%, b) in Mengen von 0,1 - 0,001 Gew.%, c) in Mengen von 1 - 0,1 Gew.% enthalten ist.
7. Blutdrucksenkendes Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 6, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t daß als pharmakologisch unbedenkliche Lösungsmittel Wasser, Äthylalkohol, Glycerin, Propandiol und Glycerinformal allein oder in Kombination verwendet werden.