DE69206345T2

DE69206345T2 - Arzneimittel zur intranasalen Verabreichung, die Ketorolac R enthalten.

Info

Publication number: DE69206345T2
Application number: DE69206345T
Authority: DE
Inventors: Ettore Bilato; Giuseppe Bottoni; Giancarlo Santus
Original assignee: Recordati SA
Current assignee: Recordati Ireland Ltd
Priority date: 1991-07-22
Filing date: 1992-07-20
Publication date: 1996-04-25
Anticipated expiration: 2012-07-21
Also published as: DK0524587T3; ATE130758T1; US6333044B1; DE69206345D1; US7476689B2; ITMI912024A0; US20040171666A1; GR3019012T3; US7267827B2; US20020077346A1; IT1250691B; EP0524587B1; JP3586735B2; JPH05194215A; EP0524587A1; ITMI912024A1; ES2082288T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft therapeutische Zusammensetzungen mit schmerzstillender und entzündungshemmender Wirksamkeit, die sich zur intranasalen Verabreichung eignen und Ketorolac oder dessen Salze als den Wirkbestandteil enthalten.
Ketorolac oder 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-1-carboxylsaure der Formel:
ist ein Produkt, das seit mehreren Jahren bekannt ist (US 4 089 969) und beim Menschen zur Therapie als schmerzstillendes und entzündungshemmendes Mittel verwendet wird.
Die razemische Form sowie die dextro- und lävo-Formen sind bekannt. Viele pharmazeutisch zulässige Salze, von denen das am meisten verwendete das Tromethamin(2-Amino-2-hydroxymethy-1,3-propandiol)-Salz ist, sind ebenfalls bekannt.
Im folgenden soll der Name Ketorolac immer die razemische oder optisch aktive Säure sowie, ganz besonders, ihr Tromethamin-Salz oder jede weiteren pharmazeutisch zulässigen Salze bedeuten.
Umfangreiche Literatur über Ketorolac ist verfügbar (siehe z.B. "Ketorolac - A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and its therapeutic potential", Drugs 39 (1): 86-109, 1990 - ADIS Press Limited) , und die Substanz ist als eine Arznei mit deutlich höherer schmerzstillender und entzündungshemmender Wirksamkeit als viele andere nicht-steroide entzündungshemmende Arzneimittel beschrieben. Ihre höhere schmerzstillende Wirksamkeit als Morphin, wobei es nicht dessen wohlbekannte Nebenwirkungen aufweist, ist von besonderem Interesse.
Bei den verschiedenen pharmakologischen und klinischen, mit Ketorolac durchgeführten Versuchsreihen wurde dieses Arzneimittel sowohl oral als auch durch Injektion (intravenös und intramuskulär) verabreicht, wobei es sich, auf jedem Verabreichungsweg, wirksam und vergleichsweise wirksamer als besser bekannte nicht-steroide Arzneimittel mit schmerzstillender und entzündungshemmender Wirksamkeit erwies.
Allerdings zeigten sich bei einem Prozentsatz von ca. 10% der auf intramuskulärem Weg behandelten Patienten unerwünschte Nebenwirkungen wie Schläfrigkeit, örtlicher Schmerz, Schwitzen, Nausea, Kopfschmerz, Benommenheit.
Das Auftreten von Nebenwirkungen war sogar höher (ca. 32%) bei denjenigen Patienten, die mit Ketorolac auf oralem Weg einige Tage lang behandelt wurden. Bei oraler Verabreichung traten gastrointestinale Störungen bei bis zu 50% der Patienten zusätzlich zu den obigen Störungen auf. Bis heute ist die intravenöse Verabreichung in nur eingeschränkter Weise getestet worden, und daher sind keine ausreichenden Daten bezüglich der Toleranz verfügbar.
Alles in allem beschreiben die bis heute verfügbaren Daten eine Arznei, die bezüglich der Wirksamkeit sehr interessant, bezüglich der Nebenwirkungen aber unbefriedigend ist.
Wir haben nun herausgefunden, daß es möglich ist, Zusammensetzungen herzustellen, die Ketorolac als Wirkbestandteil enthalten und sich zur intranasalen Verabreichung eignen, und daß auf diese Weise verabreichtes Ketorolac rasch und gründlich absorbiert wird, wobei sich therapeutische Wirkungen ergeben, die mit denjenigen gleichwertig sind, die auf intravenösem Wege (akute Behandlungen) oder auf intramuskulären oder oralen Wegen (verlängerte oder chronische Behandlungen) erhalten werden,ohne jedoch ernste Nebenwirkungen hervorzurufen. Insbesondere ist, was am wichtigsten ist, jede Möglichkeit, gastrointesterinaler Störungen ausgeschlossen, während Störungen, die durch CNS-Stimulierung verursacht sind, bezüglich der Zahl der betroffenen Patienten und der Intensität deutlich herabgesetzt sind.
Bekanntlich sind Neuigkeiten über intranasale Verabreichung von Arzneimitteln seit 1980 veröffentlicht worden. Bis zum gegenwärtigen Zeitpunkt ist allerdings die Zahl der Moleküle, die sich für diesen Verabreichungsweg als geeignet erwiesen haben, noch sehr gering: im wesentlichen sind dies nur kleine Moleküle von Peptiden sowie Insulin in speziellen Formulierungen. Die Befähigung von Arzneimittelmolekülen, durch die nasalen mucosen Membranen absorbiert zu werden, ist äußerst unvorhersagbar, vor allem ist es aber das Verhalten von Arzneimitteln, die mucosen Membranen nicht zu reizen, welches nicht voraussagbar ist. Die Reizung der mucosen Membranen ist der allgemeinste Grund für die fehlende Anwendbarkeit einer intranasalen Verabreichung.
Die neuen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung enthalten den Wirkbestandteil in Mengen von 0,5 bis 40 mg pro Dosis, vorzugsweise von 2 bis 20 mg pro Dosis, in Verdünnung in Exzipienten, die als Feuchtigkeitsmittel, Isotoniermittel, Antioxidantien, Puffermittel, Konservierungsstoffe dienen.
Ein Mittel, das mit Calcium Chelate bildet, ist ebenfalls bevorzugt enthalten.
Es wird so verdünnt, daß sich Formulierungen mit Konzentrationen von Ketorolac im Bereich von 5 bis 20, vorzugsweise von 10 bis 15, Gew.%/Volumen ergeben.
Natürlich hängt die Auswahl der Hilfssubstanzen von der angestrebten Formulierungsdosierungsform ab, d.h., ob eine Lösung, die in Tropfen oder als Spray verwendet werden soll, oder ob eine Suspension, Salbe oder ein Gel hergestellt werden sollen, welche in der Nasenhöhle aufzubringen sind. In jedem Fall ist es möglich, Verpackungsformen in Einzeldosis vorzulegen, welche die Anwendung einer optimalen Menge an Arzneimittel gewährleisten.
Die Verabreichung der vorliegenden intranasalen Formulierungen ergibt eine gute absolute Bioverfügbarkeit von Ketorolac , wie belegt in Tests mit Kaninchen. Auf Basis des Kaninchen-Modells ist der Wert bezüglich der Bioverfügbarkeit von nasal verabreichtem Ketorolac bei Menschen gemäß im Stand der Technik bekannter Vorgehensweise voraussagbar (Mroszczak, E.J. et al., Drug Metab. Dispos., 15:618-626, 1987, insbesondere Tabellen 1 und 3). Gemäß der unten angegebenen Ergebnisse aus den Tests mit Kaninchen ist extrapoliert worden, daß bei Menschen die intranasale Verabreichung einer Zusammensetzung gemäß der Erfindung in Mengen von 0,5 mg/kg/Tag bis 4 mg/kg/Tag Plasma-Gehaltsmengen von Ketorolac im Bereich von 0,3 bis 5 mg/1 Plasma erzeugen.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen geeignete Trägermittel schließen wässrige Lösungen ein, die ein geeignetes Isotoniermittel enthalten, das aus den üblicherweise in Pharmazeutika verwendeten ausgewählt ist. Für diesen Zweck eingesetzte Substanzen sind beispielsweise Natriumchlorid und Glucose. Die Menge an isotonierenden Mitteln muß so eingestellt sein, daß ein Trager vorliegt, der, unter Berücksichtigung der osmotischen Wirkung des aktiven Bestandteils, einen osmotischen Druck ähnlich dem biologischer Flüssigkeiten, im allgemeinen von 150 bis 850 milliOsmol (mOsm), vorzugsweise von 270 bis 330 mosm, aufweist.
Allerdings ist es bekannt, daß die Nasenschleimhaut auch geringfügig hypertonische Lösungen zu tolerieren vermag. Sollte eine Suspension oder ein Gel anstatt einer Lösung erforderlich sein, können entsprechende ölige oder gelartige Trägermittel eingesetzt werden, oder es können eines oder mehrere polymere Materialien, von denen einige zur Übertragung bioadhäsiver Eigenschaften auf das Trägermittel befähigt sind, in die Formulierung eingeschlossen sein.
Es gibt verschiedene Polymere, die in Pharmazeutika zur Zubereitung eines Gels verwendet werden; die folgenden können als Beispiele genannt werden: Hydroxypropylcellulose (Klucel ), Hydroxypropylmethylcellulose (Methocel ), Hydroxyethylcellulose (Natrosol ), Natrium- Carboxymethylcellulose (Blanose ), Acrylpolymere (Carbopol , Polycarbophil ), Xanthan-Gummi, Tragacanth-Gummi, Alginate, Agar-Agar.
Einige von diesen, wie Natrium-Carboxymethylcellulose und Acrylpolymere, weisen beachtliche bioadhäsive Eigenschaften auf.
Weitere Formulierungen, die sich zur intranasalen Verabreichung von Ketorolac eignen, werden erhalten, indem man dem wässrigen Trägermittel Polymere zufügt, die das rheologische Verhalten der Zusammensetzung bezüglich der Temperatur zu verändern vermögen. Diese Polymeren ermöglichen es, Lösungen von bei Raumtemperatur niedriger Viskosität zu erhalten, welche beispielsweise durch Nasalspray angewandt werden können und, wegen erhöhter Viskosität bei Körpertempeatur, ein Fluid ergeben, das einen besseren und längeren Kontakt mit der nasalen mucosen Membran gewährleistet. Polymere dieser Klasse sind beispielsweise Polyoxyethylen-Polyoxypropylen- Blockcopolymere (Poloxamer ).
Zusätzlich zu wässrigen, ölartigen oder gelartigen Trägermitteln werden weitere Trägermittel, die in vorteilhafter Weise in den Zusammensetzungen gemäß der Erfindung eingesetzt werden können, durch Lösungsmittelsysteme aus Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Mischungen davon oder aus Mischungen mit Wasser dargestellt.
Auf jeden Fall sollte ein Puffer zur Modifizierung des pH vorhanden sein, um optimale Bedingungen bezüglich Produktstabilität und Toleranz zu schaffen (pH-Bereich von 4 bis 8, vorzugsweise von 5,5 bis 7,5).
Weitere wichtige Exzipienten sind Absorptionspromotoren, die die Produktabsorption durch die nasale mucose Membran unterstützen. Diese schließen chelatbildende Mitel, Fettsäuren, Gallensäuresalze und weitere oberflächenaktive Mittel, Fusidinsäure, Lysophosphatide, Antibiotika aus zyklischem Peptid, Konservierungsstoffe, Carboxylsäuren (Ascorbinsäure, Aminosäuren), Glycyrretinoesäure, o-Acylcarnitin ein. Diesbezüglich erwiesen sich Diisopropyladipat, POE (9) -Laurylalkohol, Natriumglycocholat und Lysophosphatidylcholin als besonders wirksam.
Schließlich ist es für die neuen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung wichtig, daß sie konservierende Systeme enthalten, welche die mikrobiologische Stabilität des Wirkbestandteils gewährleisten. Geeignete Konservierungsstoffe sind z .B. Methyl-p-oxybenzoat, Propyl-p-oxybenzoat, Natriumbenzoat, Benzylalkohol, Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol.
Wie zu Beginn bereits ausgesagt können die flüssigen Ketorolac - Formulierungen, vorzugsweise in der Form von Lösungen, in der Form von Tropfen oder eines Spray verabreicht werden, wobei man Atomisiergeräte verwendet, die mit einem mechanischen Ventil ausgerüstet sind und möglichst ein Treibmittel eines am Markt erhältlichen Typs enthalten, wie Butan, N&sub2;, Ar, CO&sub2;, Lachgas, Propan, Dimethylether, Chlorfluorkohlenstoffe (z.B. FREON) usw.. Für eine Sprüh-Verabreichung geeignete Trägermittel sind Wasser, Alkohol, Glycol und Propylenglycol, welche allein oder in Mischung verwendet werden. Im allgemeinen enthalten beispielshafte Formulierungen die folgenden Bestandteile und Mengen (Gewicht/Volumen):
Es ist bekannt, daß Bestandteile wie Natrium-Carboxymethylcellulose und Carbopol in vielen verschiedenen Typen existieren, und zwar gemäß deren Viskosität. Deren Mengen sind entsprechend einzustellen. Auch können verschiedene Einstellmaßnahmen für jede Forrnulierung notwendig sein, wobei einige gegebenenfalls vorhandene Bestandteile wegzulassen und andere zuzufügen sind. Somit ist es nicht möglich, einen allumfassenden Mengenbereich für jeden Bestandteil anzugeben, die Optimierung einer jeden Zubereitung gemäß der Erfindung liegt aber im Bereich des Könnens des Durchschnittsfachmanns.
Eine mögliche, allerdings nicht bevorzugte, Variante der intranasalen Anwendung der neuen Zusammensetzungen auf Basis von Ketorolac beruht auf einer Suspension von feinpulverisiertem Wirkbestandteil (im allgemeinen von 1 bis 200 und vorzugsweise von 5 bis 100 um) im Treibmittel oder in einem öligen Trägermittel oder in einem anderen Trägermittel, in denen die Arznei nicht löslich ist. Das Trägermittel wird mit dem Treibmittel vermischt oder emulgiert. Für diese Variante geeignete Trägermittel sind z.B. pflanzliche und mineralische Öle und Mischungen aus Triglycerid. Geeignete oberflächenaktive Mittel, Suspendiermittel und Verdünnungsmittel, gemäß üblicher Verwendung in Pharmazeutika, müssen diesen Trägermitteln zugefügt werden. Oberflächenaktive Mittel schließen, ohne Einschränkung, Sorbitansesquioleat, Sorbitanmonooleat, Sorbitantrioleat (Menge von 0,25 bis 1%) ein; Suspendiermittel schließen, ohne Einschränkung, Isopropylmyristat (Menge: 0,5 bis 1%) und kolloidales Kieselgel (Menge: 0,1 bis 0,5%), und Verdünnungsmittel schließen, ohne Einschränkung, Zinkstearat (von 0,6 bis 1%) ein.
Zur weiteren Verdeutlichung der Erfindung, ohne allerdings darauf eingeschränkt zu sein, sind nun die folgenden Beispiele von Formulierungen zur intranasalen Verabreichung von Ketorolac angegeben. Beispiel 1
Man gibt in ein geeignetes Gefäß mit Mischer und Erhitzungsmantel ca. 9 l gereinigtes Wasser und erhitzt auf eine Temperatur von 80ºC.
Man löst Nipagin und EDTA-Dinatriumsalz.
Man rührt die Lösung beständig bis zur vollständigen Auflösung der Bestandteile.
Man kühlt die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur ab.
Man löst Ketorolac -Tromethamin unter Rühren auf.
Man füllt mit Wasser das Volumen auf.
Die Isotonizität dieser Zusammensetzung beträgt 190 mosm, sie kann aber z.B. auf 270 mOsm durch Zugabe von 0,3% NaCl oder 2,03% Glucose eingestellt werden. Beispiel 2:
In ein geeignetes Gefäß mit Mischer und Erhitzungsmantel gibt man ca. 9 l gereinigtes Wasser und erhitzt auf eine Temperatur von 8000.
Man löst Nipagin und EDTA-Natriumsalz auf.
Man rührt die Lösung konstant bis zur vollständigen Auflösung der Bestandteile.
Man kühlt die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur ab.
Man fügt POE(9)-Laurylalkohol zu und rührt bis zur vollständigen Auflösung.
Man löst Ketorolac -Tromethamin unter Rühren auf.
Man füllt das Volumen mit Wasser auf. Beispiel 3
In ein geeignetes Gefäß mit Mischer und Erhitzungsmantel gibt man ca. 9 l gereinigtes Wasser und erhitzt auf eine Temperatur von 80ºC.
Man löst Nipagin.
Man kühlt die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur ab.
Man löst Ketorolac und rührt bis zur vollständigen Auflösung des Arzneimittels weiter.
Man dispergiert Natrium-Carboxymethylcellulose in der Lösung unter kräftigem Rühren.
Man rührt bis zur vollständigen Hydratisierung des Polymers weiter.
Man stellt den pH auf den erforderlichen Wert durch geeignete Zugabe von in Wasser gelöstem Tromethamin ein.
Man füllt das Volumen mit Wasser auf. Beispiel 4
In ein geeignetes Gefäß mit Mischer und Erhitzungsmantel gibt man ca. 4 l gereinigtes Wasser und erhitzt auf eine Temperatur von 80ºC.
Man löst Nipagin und EDTA auf.
Man kühlt die Lösung auf Raumtemperatur ab.
Man löst Ketorolac -Tromethamin auf.
Man vervollständigt die Auflösung des Wirkbestandteils und stellt den pH auf einen Wert von 7,1 bis 7,4 durch Zugabe einer 5%-igen Tromethamin- Lösung ein.
In ein getrenntes Gefäß mit Mischer gibt man die für die Formulierung erforderliche Menge an Glycerin. Man gibt Carbopol zu und vermischt bis zum Erhalt einer homogenen Dispersion im Glycerin.
Man fügt 4 l gereinigtes Wasser unter kräftigem Rühren zu und rührt die Lösung bis zur vollständigen Hydratisierung des Polymers weiter.
Man vereinigt die den Wirkbestandteil enthaltende Lösung und die Polymer-Lösung unter Rühren.
Nötigenfalls stellt man den pH auf den gewünschten Wert mit der Tromethamin-Lösung ein.
Man füllt das Volumen mit Wasser auf. Beispiel 5
In ein geeignetes Gefäß mit Mischer und Erhitzungsmantel gibt man ca. 4 l gereinigtes Wasser und erhitzt auf eine Temperatur von 80ºC.
Man löst Nipagin und EDTA-Dinatriumsalz auf.
Man kühlt die Lösung auf 4ºC ab und fügt dann unter Beibehaltung einer Temperatur von 4 bis 6ºC während der Dauer der Zugabemaßnahme stufenweise Lutrol F127 unter Rühren zu.
Man rührt bis zur vollständigen Hydratisierung des Polymers weiter.
Man bringt die Lösung auf Raumtemperatur.
Man löst Ketorolac -Tromethamin auf.
Man füllt das Volumen mit Wasser auf. Beispiel 6
Es wird das Verfahren von Beispiel 3 zur Herstellung der obigen Formulierung angewandt, wobei EDTA bei der Auflösung von Nipagin zugefügt wird und die Ausnahme besteht, daß kein Tromethamin zugefügt wurde. Beispiel 7
Es wurde das Verfahren von Beispiel 5 zur Herstellung der obigen Formulierung angewandt. Beispiel 8
Das Verfahren von Beispiel 1 wurde angewandt, mit der Ausnahme, daß Natriumglycocholat mit dem Nipagin und EDTA-Dinatriumsalz bei 80ºC in Wasser gelöst wurde. Die Isotonizität dieser Zusammensetzung betrug 190 mOsm; sie kann z.B. auf 330 mOsm durch Zufügung von 0,44% Nacl oder 3,05% Glucose eingestellt werden. Beispiel 9
Es wurde das Verfahren von Beispiel 5 angewandt, mit der Ausnahme, daß Natriumglycocholat zusammen mit dem Nipagin und EDTA-Dinatriumsalz bei 80ºC in Wasser aufgelöst wurde. Beispiel 10
Die Autoren untersuchten die Stabilität der in den Beispielen 1, 2, 6, 7, 8 und 9 beschriebenen Zubereitungen. Die Lagerungsbedingungen waren 4, 22, 45 und 55ºC. Die Autoren analysierten die Zubereitungen am Beginn der Lagerungsdauer und nach 1, 2, 3 und 6 Monaten. Es wurden UV- und HPLC- Analysen herangezogen.
Die getesteten Parameter waren:
- Gehalt an Aktivverbindung (UV und HPLC);
- Gehalt an Keto- und Hydroxy-Abbauprodukten (UV und HPLC);
- Aussehen und Farbe (visuelle Prüfung);
- pH (digitales pH-Meßgerät).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1 Beispiel 11
Die Autoren haben die Wärmehärtungseigenschaften einiger Zubereitungen (Beispiele 1, 2, 7, 9) getestet. Es wurde eine standardisierte Menge jeder Zubereitung auf eine senkrechte Glasoberfläche bei einer konstanten Temperatur von 37ºC gesprüht und die Zeit gemessen, die die Tropfen der Zubereitung brauchten, um 10 cm zu bedecken. Die Geschwindigkeit der Lösung bezüglich der Bewegung auf der bei konstanter Temperatur gehaltenen Oberfläche ist ein Indikator für die Wärmehärtungseigenschaften der Dosierungsform. Die Beispiele 7 und 9 ergaben die besten Resultate bei den Wärmehärtungseigenschaften.
Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben. Tabelle 2 Zeitdauer, die die Zubereitung braucht, um 10 cm zu bedecken:
Die Autoren haben die Nasalabsorption und die lokale Toleranz von vier Zubereitungen (Beispiele 1, 6, 8, 9) bei weißen Neuseeland-Kaninchen (drei Kaninchen für jede Versuchsgruppe + drei Vergleiche) untersucht. Jedes Kaninchen erhielt eine aktive Zubereitung in 1 Nasenloch und ihr Placebo in das andere. Jedes Tier erhielt 2 mg/kg Ketorolac -Tromethamin (KTM), zweimal täglich, sieben Tage lang, und einmal am achten Tag. Die Vergleichs- Kaninchen wurden, nach einer nasalen Verabreichung einer physiologischen Lösung über die Dauer von 7 Tagen, mit 2 mg/kg KTM intravenös behandelt. Nach der letzten Behandlung wurden Plasmaproben zu verschiedenen Zeitpunkten gesammelt und die KTM-Plasmagehaltsmengen durch HPLC untersucht. Nachdem die letzte Blutprobe gezogen war, wurden alle Tiere mittels Durchschneiden der Femoralarterien geopfert, nachdem sie vollständig betäubt worden waren. Nasal-Turbinate, larynx und pharynx, wurden entnommen und histologisch untersucht.
Pharmakokinetische Parameter sind in Tabellen 3, 4, 5, 6, 7 angegeben.
Die örtlichen (nasalen mucosen) Toleranz-Daten zeigten eine gute Toleranz der Ketorolac enthaltenden intranasalen Zubereitungen, wobei die Formulierung von Beispiel l die am besten tolerierte war, gefolgt von derjenigen von Beispiel 6, Beispiel 9 und Beispiel 8, in dieser Reihenfolge. Tabelle 3 Vergleichs-Absorption von KTM Verabreichungsweg: Intravenös Verabreichte Dosis: 2 mg/kg Plasma-Konzentration von KTM in ng/ml Tabelle 4 Nasale Absorption von KTM Zusammensetzung: Beispiel 1 Verabreichungsweg: Intranasal Verabreichte Dosis: 2 mg/kg/Verabreichung Tabelle 5 Nasale Absorption von KTM Zusammensetzung: Beispiel 8 Verabreichungsweg: Intranasal Verabreichungsdosis: 2 mg/kg/Verabreichung Tabelle 6 Nasale Absorption von KTM Zusammensetzung: Beispiel 9 Verabreichungsweg: Intranasal Verabreichte Dosis: 2 mg/kg/Verabreichung Tabelle 7 Nasale Absorption von KTM Zusammensetzung: Beispiel 6 Verabreichungsweg: Intranasal Verabreichte Dosis: 2 mg/kg/Verabreichung
Aus den vorstehenden Daten wurden die folgenden Bioverfügbarkeitsparamenter berechnet: Tabelle 8
Jeder Wert stellt den Durchschnittswert der von 3 Tieren erhaltenen Daten dar.
Die obigen Ergebnisse zeigen, daß sich intranasale Formulierungen von Ketorolac gemäß der Erfindung günstig mit intravenösen Formulierungen bezüglich der Absorption (wobei Formulierung B aus Beispiel 8 die am besten absorbierte ist) und bezüglich der Zeit bis zur maximalen Plasma- Konzentration vergleichen lassen und eine gute absolute Bioverfügbarkeit (besonders Formulierung H) aufweisen. Beispiel 13
In ein geeignetes Gefäß mit Mixer und Heizmantel gibt man ca. 9 l gereinigtes Wasser und erhitzt auf eine Temperatur von 80ºC.
Man löst Nipagin und EDTA-Dinatriumalz auf.
Man rührt die Lösung konstant bis zur vollständigen Auflösung der Komponenten.
Man läßt die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur abkühlen.
Man löst Ketorolac -Tromethamin unter Rühren auf.
Man füllt das Volumen mit Wasser auf. Beispiel 14
In ein geeignetes Gefäß mit Mixer und Heizmantel gibt man ca. 9 l gereinigtes Wasser und erhitzt auf eine Temperatur von 80ºC.
Man löst Nipagin und EDTA-Dinatriumsalz auf.
Man rührt die Lösung konstant bis zur vollständigen Auflösung der Komponenten
Man kühlt die erhaltene Lösung auf Raumtemperatur ab.
Man löst Ketorolac -Tromethamin und Glycocholsäure unter Rühren auf.
Man füllt das Volumen mit Wasser auf. Beispiel 15 Zusammensetzung für 10 Liter Ketorolac -Tromethamin EDTA-Dinatriumsalz Nipagin Glycocholsäure Lutrol F127 Gereinigtes Wasser, auf Herstellverfahren
In ein geeignetes Gefäß mit Mixer und Heizmantel gibt man ca. 8 l gereinigtes Wasser und erhitzt auf eine Temperatur von 80ºC.
Man löst Nipagin und EDTA-Dinatriumsalz auf.
Man rührt die Lösung bei 4ºC und fügt dann, unter Aufrechterhaltung der Temperatur bei 4 bis 6ºC über die Dauer der Verfahrensmaßnahme, stufenweise Lutrol F127 unter Rühren zu.
Man rührt bis zur vollständigen Hydratisierung des Polymers weiter.
Man bringt die Lösung auf Raumtemperatur.
Man löst Ketorolac -Tromethamin und Glycocholsäure auf.
Man füllt das Volumen mit Wasser auf.
1. Therapeutische Zusammensetzung zur nasalen Verabreichung, welche als aktiven Bestandteil 0,5 bis 40 mg/Dosis 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolizin-1-carboxylsäure der Formel:
in einer razemischen oder optisch aktiven Form, oder eines ihrer therapeutisch verträglichen Salze, zusammen mit geeigneten Exzipienten und Verdünnungsmitteln, enthält.
2. Therapeutische Zusammenseztung zur intranasalen Verabreichung gemäß Anspruch 1, welche 2 bis 20 mg/Dosis aktiven Bestandteil enthält.
3. Therapeutische Zusammensetzung zur intranasalen Verabreichung gemäß Anspruch 1, welche 5 bis 20% aktiven Bestandteil enthält.
4. Therapeutische Zusammensetzung zur intranasalen Verabreichung gemäß Anspruch 3, welche 10 bis 15% aktiven Bestandteil enthält.
5. Therapeutische Zusammensetzung zur intranasalen Verabreichung gemäß Anspruch 1 in ener Einzeldosisform.
6. Therapeutische Zusammensetzung zur intranasalen Verabreichung gemäß Anspruch 1 in der Form einer Lösung oder Suspension.
7. Therapeutische Zusammensetzung zur intranasalen Verabreichung gemäß Anspruch 1, worin die Exzipienten bioadhäsive Polymere einschließen.
8. Therapeutische Zusammensetzung zur intranasalen Verabreichung gemäß Anspruch 1, worin die Exzipienten mindestens ein Polymer einschließen, das dazu befähigt ist, die auf einen Temperaturwechsel bezogene Viskosität des Trägermittels zu modifizieren.
9. Therapeutische Zusammensetzung zur intranasalen Verabreichung gemäß Anspruch 1, worin die Exzipienten Absorptionspromotoren einschließen.
10. Therapeutische Zusammensetzung zur intranasalen Verabreichung gemäß Anspruch 9, worin die genannten Promotoren mindestens eine Verbindung aus POE(9)-Laurylalkohol und Natriumglycocholat und Lysophosphatidylcholin umfassen.
11. Verwendung von 0,5 bis 40 mg/Dosis 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolizin-1-carboxylsäure der Formel:
zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung zur intranasalen Verabreichung, welche eine schmerzstillende und entzündungshemmende Wirksamkeit aufweist.
12. Verfahren zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung mit schmerzstillender und entzündungshemmender Wirksamkeit zur intranasalen Verabreichung, wobei man 0,5 bis 40 mg/Dosis 5-Benzoyl-2,3-dihydro-1H- pyrrolizin-1-carboxylsäure, die in razemischer oder optisch aktiver Form vorliegt, oder eines ihrer therapeutisch verträglichen Salze mit geeigneten Exzipienten und Verdünnungsmitteln vermischt.