DE3424057C3 - Pharmazeutisches mittel zur perkutanen verabreichung - Google Patents

Pharmazeutisches mittel zur perkutanen verabreichung

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Description

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur perkutanen Verabreichung. Dessen Trägerkomponenten beschleunigen die perkutane Absorption des Wirkstoffs bzw. des physiologisch aktiven Agens.
Zur lokalen Behandlung trägt man die Wirkstoffe gewöhnlich auf die Haut oder auf die Schleimhaut auf. Zur systemischen Verabreichung von Wirkstoffen werden diese gewöhnlich in Form von Tabletten oder als Injektionen eingesetzt. Es sind jedoch in letzter Zeit Versuche unternommen worden, eine systemische Verabreichung von Wirkstoffen durch topische Anwendung auf die Haut oder auf die Schleimhaut zu erzielen. Derartige systemische Verabreichungen in Form von topischen Mitteln besitzen den Vorteil, daß die gewünschten Blutspiegelwerte schnell erzielt und leicht aufrecht erhalten werden können. Die Therapiedauer kann daher bequem überwacht werden. Außerdem können Nebenwirkungen, die auf einer Überdosis des Wirkstoffs beruhen, vermieden werden. Außerdem wird ein Metabolismus von Arzneimitteln verhindert, der dann eintritt, wenn diese Mittel das erste Mal die Leber und die Verdauungsorgane passieren. Ein derartiger Metabolismus ist für bestimmte Arzneimittel charakteristisch. Dazu zählen beispielsweise Indomethacin, wenn es oral verabreicht wird.
Die normale Haut ist jedoch für die meisten Wirkstoffe verhältnismäßig impermeabel. Es ist somit nicht möglich, die gewünschten Blutspiegelwerte der Wirkstoffe mit Hilfe einer perkutanen Absorption zu erzielen. Die perkutane Absorption von Wirkstoffen kann jedoch durch Adjuvantien oder Penetrationshilfsmittel verstärkt werden.
Eines der am besten bekannten, penetrierenden Adjuvantien ist Dimethylsulfoxid. Dessen Verwendung ist in der US-PS 35 52 554 beschrieben. In diesem Patent wird die Verwendung von Dimethylsulfoxid als penetrierendes Adjuvans für psychopharmakologische Arzneimittel, z. B. Benzodiazepin-Derivate, beschrieben.
In der GB-PS 15 04 302 sind sedierende Mittel beschrieben. Diese Patentschrift offenbart außerdem die Verabreichung von Sedativa durch Auftragen einer sedierenden Menge einer oder mehrerer sedierender Verbindungen in verschiedenen, penetrierenden Adjuvantien auf die Haut von Tieren. Zu diesen Adjuvantien zählen beispielsweise Kohlenwasserstoffverbindungen, wie aromatische Kohlenwasserstoffe oder Paraffine, halogenierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester, Ether, Alkohole, Amide oder Sulfone. Es ist allgemein auch darauf hingewiesen worden, daß eine oder mehrere der obengenannten Flüssigkeiten zusammen in Kombination eingesetzt werden können. Als Beispiele für halogenierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe ist dort jedoch lediglich Tetrachlorkohlenstoff erwähnt. Als Beispiel für ein Amid ist lediglich Dimethylformamid genannt.
Die JA-OS 52-1 48 614 offenbart, ohne jedoch entsprechende Daten oder eine Erläuterung der Substanz anzugeben, die Verwendung von Sulfonen, die bei der Raffinierung von Petroleum anfallen, "als Lösungsmittel zur Unterstützung der Wirksamkeit von Arzneimitteln für Hautkrankheiten" und "als Penetrationsbeschleuniger von Arzneimitteln".
Die US-PS 42 02 888 beschreibt absorbierbare, pharmazeutische Mittel. Diese Mittel enthalten mindestens ein Herz-Glykosid, das in einem Träger verteilt ist, der eine die Absorption unterstützende Menge mindestens eines partiellen Glycerids einer Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge enthält.
Die US-PS 34 72 931 befaßt sich mit der perkutanen Absorption von niederen Alkylamiden. Als Beispiele sind binäre Systeme angegeben, die Dimethylacetamid und Ethanol, Dimethylacetamid und Isopropylalkohol und Dimethylacetamid und Isopropylpalmitat enthalten. Die Kombination von Dimethylacetamid mit Alkoholen und Estern höheren Molekulargewichts ist jedoch nicht erwähnt. In Spalte 5 ist ausgeführt, daß erweichende Mittel, inklusive Lanilinalkohole und Fettsäurealkohole im allgemeinen, eine verbesserte perkutane Absorption und eine höhere Retention bewirken. Dies führt zu einer besseren Erweichung und Befeuchtung. Die in diesen Systemen verwendeten Hauptbestandteile sind Amide, z. B. N,N-Dimethylacetamid.
In der US-PS 39 69 516 sind Mittel und Verfahren zur Akne-Behandlung beschrieben. Diese Mittel enthalten etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% eines Antibiotikums der Lincomycin-Familie. In dieser Patentschrift ist eine Vielzahl von zusätzlichen Bestandteilen aufgeführt, die in derartigen Formulierungen verwendet werden können. Dazu gehört beispielsweise Stearylalkohol. Es ist ferner ausgeführt, daß bevorzugte Bestandteile beispielsweise Alkohole und andere Substanzen sind, die die perkutane Absorption fördern. Dazu zählen z. B. 2-Pyrrolidon und N-Niedrigalkyl-subst.-2-pyrrolidone. In Beispiel V sind Formulierungen beschrieben, die u. a. N-Methyl-2-pyrrolidon und Stearylalkohol enthalten. Stearylalkohol ist ein C₁₈-Alkohol, mit einem Fp. von etwa 59°C.
In der US-PS 39 89 816 ist ein Verfahren zum Transport physiologisch aktiver Agentien durch Körpermembranen, z. B. durch die Haut, beschrieben. Dazu zählt beispielsweise eine wirksame, nichttoxische Menge bestimmter 1-subst.-Azacycloheptan-2-on-Verbindungen. Obwohl Beispiele fehlen, ist die Formel in dieser US-PS so breit, daß auch Methylcaprolactam umfaßt wird. Auch können inerte Träger in diesen bekannten Mitteln verwendet werden. Im Beispiel 3 wird Isopropylmyristat, in Beispiel 5 Stearylalkohol (ein C₁₈-Alkohol mit einem Schmelzpunkt von 59°C) und in den Beispielen 8 und 11 Cetylalkohol (ein C₁₇-Alkohol mit einem Schmelzpunkt von 49°C) verwendet.
Die US-PS 40 17 641 beschreibt Hautfeuchtigkeitsmittel, die 2-Pyrrolidone enthalten, welche mit geeigneten Ölen und Wachsen verwendet werden können. Dazu zählen geradkettige, aliphatische Fettsäuren und Alkohole mit etwa 10 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen. Die perkutane Verabreichung der physiologisch aktiven Agentien bzw. Wirkstoffe ist jedoch nicht erwähnt.
Die europäische Patentanmeldung 00 43 738 beschreibt binäre Systeme zur perkutanen Verabreichung. Diese Systeme enthalten ein Monoglycerid, ein Diol oder einen Diolether in Kombination mit einer zweiten Komponente z. B. einem Alkohol, Ester, Amid oder dergl.
In den Chem. Abstr. 98 (1983): 113735k; 98 (1983): 8168e; 98 (1983): 40608j und 75 (1971): 132931n sind pharmazeutische Mittel beschrieben, die unter anderem einen Monoalkohol und weitere Trägerkomponenten enthalten. Diese bekannten pharmazeutischen Mittel werden topisch aufgetragen und dienen zur Behandlung von Haut- und Schleimhauterkrankungen. Es ist nicht angesprochen, daß durch den Einsatz bestimmter Trägerkomponenten die auf die Haut aufgetragenen Wirkstoffe durch die Haut hindurch transportiert werden. Auch in der DE-OS 24 18 345 ist ein pharmazeutisches Mittel für die äußerliche Anwendung an menschlicher Haut beschrieben. Das Mittel umfaßt eine kontinuierliche Phase, in der ein wasserunlösliches Pulver dispergiert ist, auf dem eine Lösung oder Dispersion eines Arzneimittels adsorbiert ist. Auf diese Weise soll das Arzneimittel vor Hydrolyse oder Oxidation geschützt werden.
Die DE-AS 12 27 617 beschreibt die Verwendung von aliphatischen, cycloaliphatischen oder aromatischen Alkoholen mit 4 bis 12 C-Atomen als Penetrationsvermittler für den Transport von pharmazeutischen Wirkstoffen durch die Haut.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß bestimmte Mehrkomponenten-Trägersysteme zu einer verstärkten perkutanen Verabreichung von Wirkstoffen führen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein pharmazeutisches Mittel zur perkutanen Verabreichung, bestehend aus einem Wirkstoff, einer Komponente A und einer Komponente B.
Die Komponente A ist ein aliphatischer Monoalkohol mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen oder eine Mischung solcher aliphatischer Monoalkohole. Dabei müssen alle aliphatischen Monoalkohole einen Schmelzpunkt unterhalb 38°C besitzen.
Die Komponente B ist ein Pyrrolidon oder Amid der unten angegebenen Formeln.
Erfindungsgemäß kann ein Wirkstoff perkutan verabreicht werden, indem er mit der Komponente A und der Komponente B (Träger) zusammen vermischt wird und auf die Haut aufgetragen wird.
Die Träger dienen zur Förderung der perkutanen Absorption (percutaneous absorption enhancing combinations, im folgenden PAEC oder PAECs abgekürzt) bei medizinischen Präparaten, die extern angewendet werden und die Permeabilität der Haut für die Wirkstoffe und die perkutane Absorption der Wirkstoffe fördern.
Die erfindungsgemäßen Mittel ermöglichen einen schnellen transepidermalen Transport der physiologisch aktiven Agentien bzw. Wirkstoffe bei Mensch und Tier.
Durch den schnellen transepidermalen Transport können therapeutische Arzneimittel-Blutspiegelwerte zur Behandlung von Mensch und Tier erzielt werden.
Ferner ist es durch den transepidermalen Transport bei in etwa vorbestimmten Geschwindigkeiten möglich, verhältnismäßig konstante, therapeutische Blutspiegelwerte zu erhalten, so daß Nebenwirkungen und verminderte therapeutische Wirkungen vermieden werden, die normalerweise dann resultieren, wenn die Blutspiegelwerte mit der Zeit weit streuen.
Die aliphatischen Monoalkohole mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen können verzweitgt, geradkettig, gesättigt, ungesättigt oder cyclisch und ein primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol sein.
Wie bereits ausgeführt, muß jeder höhere aliphatische Monoalkohol einen Schmelzpunkt besitzen, der unterhalb 38°C liegt. Enthält der Monoalkohol somit mehr als 14 Kohlenstoffatome, dann muß er mindestens eine ungesättigte Bindung, mindestens eine verzweigte Kette und/oder mindestens eine alicyclische Gruppe im Molekül aufweisen. Mit dem Ausdruck "mindestens ein" wird zum Ausdruck gebracht, daß ein höherer aliphatischer Monoalkohol mit mehr als 14 Kohlenstoffatomen gewünschtenfalls zwei oder drei dieser genannten Kriterien gleichzeitig erfüllen kann.
Im allgemeinen sind in einem derartigen aliphatischen Monoalkohol nicht mehr als etwa vier oder fünf ungesättigte Bindungen, d. h. Kohlenstoff-Kohlenstoff-ungesättigte Bindungen, vorhanden. Es können jedoch auch mehr ungesättigte Bindungen vorhanden sein. Außerdem ist diese ungesättigte Bindung, falls nur eine solche Bindung vorliegt, am meisten bevorzugt in der Hauptkette des höheren aliphatischen Monoalkohols vorhanden. Falls eine Seitenkette vorhanden ist, dann kann sich diese ungesättigte Bindung auch in der Seitenkette befinden. Ist eine alicyclische Einheit vorhanden, dann kann sich diese ungesättigte Bindung auch in der alicyclischen Einheit befinden.
Die abgezweigte Kette bzw. Seitenkette muß mindestens ein Kohlenstoffatom, d. h. eine Methylgruppe, aufweisen. Im allgemeinen enthält die Seitenkette jedoch nicht mehr als etwa 13 Kohlenstoffatome. In einem solchen Fall, wenn der höhere aliphatische Monoalkohol 26 Kohlenstoffatome enthält, besitzen die Seitenkette und die Hauptkette die gleiche Anzahl Kohlenstoffatome. Die Seitenkette kann, wie oben beschrieben, die einzige ungesättigte Bindung enthalten und/oder die alicyclische Einheit enthalten, wie nachfolgend ausgeführt ist.
Höhere aliphatische Monoalkohole mit mehr als 14 Kohlenstoffatomen können auch mindestens eine alicyclische Einheit enthalten, die ein nicht-aromatischer Ring sein muß. Die alicyclische Einheit muß mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen und enthält im allgemeinen nicht mehr als 12 Kohlenstoffatome. Es ist auch möglich, daß mehr als nur eine alicyclische Einheit vorhanden ist, falls dies gewünscht wird. Wie bereits zuvor ausgeführt, kann die alicyclische Einheit z. B. eine Cyclohexylgruppe, mindestens eine ungesättigte Bindung enthalten und durch mindestens eine Seitenkette substituiert sein. Die alicyclische Gruppe kann sich in der Hauptkette oder in der Seitenkette als Alkohol befinden. Es ist auch möglich, daß die Seiten- oder Hauptkette durch diese alicyclische Gruppe substituiert ist.
Somit kann die Forderung, daß ein erfindungsgemäß einsetzbarer, höherer, aliphatischer Monoalkohol, der mehr als 14 Kohlenstoffatome aufweist, mehr als mindestens eine ungesättigte Bindung, mindestens eine Seitenkette und/oder mindestens eine alicyclische Gruppe im Molekül aufweisen muß, durch jede der oben aufgeführten Möglichkeiten erfüllt werden. Falls nur eine ungesättigte Bindung und/oder nur eine alicyclische Gruppe vorhanden sind, dann kann sich diese ungesättigte Bindung und/oder diese alicyclische Gruppe in der Hauptkette des höheren aliphatischen Monoalkohols befinden. Dies ist jedoch nicht zwingend.
Die Komponente B ist eine Pyrrolidon-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
worin R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und dergl.) bedeutet und n für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht. Dazu zählen insbesondere 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, N-Methylpiperidon, Caprolactam und N-Methylcaprolactam.
Die Komponente B kann auch eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel
sein,
worin R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl, etc.) und R₇ und R₈ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der Maßgabe, daß R₆, R₇ und R₈ insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Dazu zählen insbesondere N,N-Diethylformamid, N,N-Dimethylacetamid, N,N-Diethylacetamid, N,N-Dimethylpropionamid und N,N- Diethylpropionamid.
Es ist nicht bekannt, warum die erfindungsgemäße Kombination von PAECs zu einer verstärkten perkutanen Absorption führt. Jedoch deuten die erzielten Daten darauf hin, daß eine synergistische Wirkung zwischen den beiden Gruppen von Materialien besteht.
Es wird angenommen, daß die höheren aliphatischen Monoalkohole im wesentlichen als Adjuvantien dienen und daß die Verbindung vom Pyrrolidon-Typ, die Amide usw. als Lösungsmittel dienen, welche die Lösungsfähigkeit des Lösungsmittels steigern. Es wird ferner angenommen, daß die Lösungsmittel den Wirkstoff transportieren, während die Adjuvantien das Stratum corneum öffnen. Jedoch sind diese Erklärungen rein hypothetisch und sollen die Erfindung nicht beschränken. Die Ausdrücke "Lösungsmittel" und "Adjuvans" werden daher auch nur deshalb verwendet, um die beiden Klassen von Materialien zu unterscheiden, die zwingend in Kombination eingesetzt werden.
Erfindungsgemäß bevorzugt als Komponente A sind aliphatische Monoalkohole mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen.
Bevorzugt als Komponente B sind Alkylpyrrolidone der Formel
worin R₁ eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n für 3 bis 5 steht, und die Amine der allgemeinen Formel
worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R₃ und R₄ eine aliphatische Gruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten können.
Die Komponente A macht im allgemeinen 0,1 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 50 Gew.-%, aus, aus, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten A und B.
Pharmazeutische Mittel für die topische Anwendung kann man herstellen, indem man die Wirkstoffe mit den oben beschriebenen Komponenten A und B mischt. Für die Wirkstoffe gibt es keine bestimmte Beschränkung, solange die Wirkstoffe systemisch aktiv sind und perkutan angewendet werden können.
Als Wirkstoffe kann man beispielsweise folgende einsetzen: Benzodiazepine (z. B. Diazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, Fluiddiazepam, Clonazepam); diuretische Mittel [wie Thiazide (z. B. Bendroflumethiazid, Polythiazid, Methylclothiazid, Trichlormethiazid, Cyclopenthiazid, Benzylhydrochlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Bumetanid)]: antihypertensive Mittel (z. B. Clonidin); Antihistamin-Mittel [wie Aminoether (z. B. Diphenhydramin, Carbinoxamin, Diphenylpyralin), Ethylendiamine (z. B. Fenbenzamin), Monoamine (z. B. Chlorphenylamine)]; nichtsteroide, antiinflammatorische Mittel (z. B. Indomethacin, Ibuprofen, Ibufenac, Alclofenac, Diclofenac, Mefenaminsäure, Flurbiprofen, Flufenaminsäure, Ketoprofen); Antitumor-Mittel [z. B. 5-Fluoruracil, 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, Cytarabin, Floxuridin); steroide, antiinflammatorische Mittel (z. B. Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason); antiepileptische Mittel (z. B. Ethosuximid); antiarrhytmische Mittel (z. B. Ajmalin, Purajmalin, Pindolol, Propranolol, Chinidin); psychotrope Mittel [wie Chlofluperol, Trifluperidol, Haloperidol, Moperon; Scopolamine (z. B. Methylscopolamin, Butylscopolamin), Metoclopramid, Chlorpromazin, Atropine (z. B. Methylatropinbromid, Methylanisotropinbromid); vaskuläre Dilatationsmittel (z. B. Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Pentaerythrit-tetranitrat, Propanylnitrat, Dipyridamol); Antibiotika, wie Tetracycline (z. B. Tetracyclin, Oxytetracyclin, Metacyclin, Doxycyclin, Minocyclin), Chloramphenicole, Erythromycine] und dergl. Die erfindungsgemäßen Träger können auch verwendet werden, um Peptide (wie LH-RH, Isulin und dergl.) perkutan zu verabreichen. Man kann natürlich auch pharmazeutisch verträgliche Salze, wie Hydrochloride, Natrium- und Kaliumchlorid, Hydrobromide und dergl. einsetzen.
Da die vorliegende Erfindung insbesondere für die Anwendung von Benzodiazepinen von Interesse ist, werden diese im folgenden näher erläutert. Besonders bevorzugte Benzodiazepine sind solche, die das nachstehend gezeigte Benzodiazepin-Gerüst aufweisen:
Dabei steht X für Cl, Br oder NO₂ und Y für
wobei die Benzodiazepine an den 1-, 2-, 3-, 4- und 5-Stellungen unterschiedlich ungesättigt und substituiert sind, wie im folgenden angegeben:
  • (a) ungesättigt zwischen 1 und 2 und 4 und 5; R₁ und R₃ stehen für H; R₂ steht für und N-Z steht für N→O;
  • (b) gesättigt zwischen 1 und 2 und ungesättigt zwischen 4 und 5; R₃ steht für H oder OH; R₂ steht für -H oder =O oder =N*; R₁ steht für oder R₁ steht für C(R)=N*(R=H oder CH₃) und ist mit R₂ über "*" (Einfachbindung) wie folgt verbunden:
  • (c) gesättigt zwischen 1 und 2 und 4 und 5; R₁ steht für H: -R₂ steht für =O; R₃ steht für H und die Position 4 und 5 bilden folgendes Ringsystem: worin R und R¹ für H und CH₃ stehen.
Als Beispiele von Benzodiazepinen, die perkutan verabreicht werden können, wobei der Wirkstoff zusammen mit dem erfindungsgemäßen Penetrationsadjuvans verwendet wird, kann man nennen:
a) Chlordiazepoxid;
7-Chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-1,3-benzodiazepin-4-oxid
b) Diazepam;
7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
c) Oxazepam;
7-Chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
d) Temazepam;
7-Chloro-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl-5-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
e) Lorazepam;
7-Chloro-5-(o-chlorophenyl)-1,3-dihydro-3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazep-in-2-on
f) Prazepam;
7-Chloro-1-cyclopropylmethyl-1,3-dihydro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazep-in-2-on
g) Fludiazepam;
7-Chloro-1,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-1-methyl-2H-1,4-benzodiazepi-n-2-on
h) Flurazepam;
7-Chloro-1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-(o-fluorophenyl)-1,3-dihydro-2-H-1,4-benzodiazepin-2-on
i) Medazepam;
7-Chloro-2,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-1H-5,4-benzodiazepin
j) Bromazepam;
7-Bromo-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiazepin-2-(1H)-on
k) Nitrazepam;
1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
l) Nimetazepam;
1-Methyl-7-nitro-5-phenyl-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on
m) Clonazepam;
5-(o-Chlorophenyl)-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3H)-on
n) Flunitrazepam;
5-(o-Fluorophenyl)-1,3-dihydro-1-methyl-7-nitro-2H-1,4-benzodiazepin--2-on
o) Estazolam;
8-Chloro-1,6-phenyl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepin
p) Triazolam;
8-Chloro-6-(o-chlorophenyl)-1-methyl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzo-diazepin
q) Alprazolam;
8-Chloro-1-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo(4,3-a)(1,4)-benzodiazepin
r) Oxazolam;
10-Chloro-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-2-methyl-11b-phenylbenzo(6,7)-1,4--diazepino(5,4-b)-oxazol-6-on
s) Cloxazolam;
10-Chloro-11b-(o-chlorophenyl)-2,3,5,6,7,11b-hexahydrobenzo(6,7)-1,4--diazepino-(5,4-b)oxazol-6-on
t) Haloxazolam;
10-Bromo-11b-(o-fluorophenyl)-2,3,7,11b-tetrahydro-oxazolo(3,2,-d)(1-,4)benzodiazepin-6(5H)-on
Die Benzodiazepine b), e), i), k), l), n) und o) sind besonders bevorzugt.
Die Menge an zugemischten Wirkstoff(en) ist dan ausreichend, wenn sie den gewünschten, pharmazeutischen Effekt erzielt. Dies hängt von der Art des Wirkstoffs, dem Körpergewicht des Patienten, den Symptomen und dergl. ab. Die Menge wählt man somit in Abhängigkeit von diesen Bedingungen. Im allgemeinen setzt man die Wirkstoffe vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 50 Gew.-%, insbesondere 0,05 bis 10 Gew.-% ein, bezogen auf das Gesamtgewicht des Trägers (PAEC), der die Komponente A und die Komponente B umfaßt.
Die Dosis der verabreichten Wirkstoffe kann man dadurch bestimmen, daß man die Hautfläche, auf die die pharmazeutischen Mittel aufgetragen werden, entweder vergrößert oder verkleinert. Dementsprechend ist die Menge an Wirkstoff nicht notwendigerweise auf die oben beschriebenen beschränkt.
Je größer die Wirkstoffkonzentrationen sind, umso größer sind die Wirkstoffmengen, die absorbiert werden. Dies wird im folgenden anhand von Blutspiegelwerten von Arzneimitteln (ng/ml Plasma) diskutiert. Diese Werte hängen von der Gesamtfläche der behandelten Haut ab, da die Menge an absorbiertem Wirkstoff im wesentlichen linear ansteigt, je größer die behandelte Fläche ist.
Für eine bestimmte Fläche und für eine bestimmte, absolute Adjuvansmenge ist der Blutspiegelwert für einen Wirkstoff bei jeder Zeit eine Funktion der Konzentration des aktiven Wirkstoffs in dem Mittel. Somit führt eine größere Konzentration an Wirkstoff in der Formulierung zu einem schnelleren Eindringen des Wirkstoffs und höheren Blutspiegelwerten.
Welche Wirkstoffmenge absorbiert wird, hängt ferner davon ab, wo der Wirkstoff aufgetragen wird, z. B. auf der Kopfhaut, auf der ventralen Seite des Unterarms, hinter den Ohren, auf der Brust usw. Normalerweise wählt man eine Fläche, die an Blutgefäßen reicht ist.
Für die meisten Anwendungen beträgt die Wirkstoffkonzentration in dem Träger (PAEC) im allgemeinen 0,01 bis 50 Gew.-%. Die aufgetragene Trägermenge beträgt etwa 0,1 bis 100 mg/cm² und die gesamte, behandelte Fläche besitzt etwa eine Größe von 0,5 bis etwa 100 cm², so daß therapeutische Blutspiegelwerte des gewünschten Wirkstoffs erzielt werden. Diese angegebenen Bereiche sollen die Erfindung jedoch nicht einschränken.
Im allgemeinen wird die Geschwindigkeit der Absorption des Wirkstoffs durch die Haut in etwa mit der Geschwindigkeit für die orale Absorption vergleichbar sein, wobei die Geschwindigkeit jedoch von den oben diskutierten Faktoren abhängt (Art und Menge des Trägers, Konzentration des Wirkstoffs in der Formulierung und behandelte Hautoberfläche). Somit können Spitzenblutspiegel-Werte des Wirkstoffs langsamer oder in etwa derselben Zeit erreicht werden, wie dies bei oralen Verabreichungen der Fall ist. Außerdem wird in etwa derselbe Wert erreicht werden wie bei der oralen Verabreichung. In alternativer Weise kann der durch eine einzelne, oral verabreichte Dosis hervorgerufene Blutspiegelwert für den Wirkstoff für eine längere Zeit durch anschließende perkutane Verabreichung des Wirkstoffs aufrechterhalten werden. In letzterem Fall kann die anfängliche, orale Dosis kleiner sein als die normale, therapeutische, orale Dosis, so daß Nebenwirkungen, die mit oral erzeugten hohen therapeutischen Blutspiegelwerten verbunden sein können, durch eine reduzierte orale Dosis und eine anschließende transepidermale Verabreichung vermieden werden können.
Therapeutische, orale Dosen von Diazepam führen beim Menschen zu Blutspiegelwerten von etwa 100 ng/ml Plasma [S. A. Kaplan, M. L. Jack, K. Alexander und R. E. Weinfield, J. Pharm. Sci., 62, 1789-1796 (1973)]. Ein derartiger Blutspiegel kann durch perkutane Verabreichung mit Hilfe des erfindungsgemäßen Trägers leicht erreicht werden. Dies führt in geeigneten Tiermodellen, z. B. beim Rhesusaffen, deren Werte auf den Menschen übertragbar sind, zu pharmakologischen Verhaltensweisen einer therapeutischen Wirksamkeit.
Der erfindungsgemäße Träger kann bei Säugetieren angewendet werden, insbesondere bei Menschen und Haustieren, wie Kühen, Schafen, Pferden, Hunden, Katzen und dergl.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können auf die äußere Haut als einfache Mischung oder in Form von Heftpflastern, Pflastern und dergl aufgetragen werden.
Lösungen können nur den Wirkstoff enthalten, der in den Komponenten A und B gelöst ist. Die Lösungen können in absorbierenden Mitteln vorliegen, z. B. in Mull, einer porösen Membran und dergl.
Zur Untersuchung der erfindungsgemäßen Träger wurden sowohl Diffusionszellen als auch ein Tiermodell verwendet. Mit Hilfe der Diffusionszellen-Methode läßt sich qualitativ abschätzen, wie der Träger (PAEC) die perkutane Absorption des Wirkstoffs beeinflußt. Das Tiermodell (Rhesusaffe) stellt denjenigen Test dar, dessen pharmakokinetische Ergebnisse am besten auf den Menschen übertragbar sind, wie in J. Soc. Cosmet. Chem., 30. 297-307, Sept./Okt. 1979 und in Toxicol. Appl.Phamacol., 32. 394-398, ausgeführt ist.
In vitro-Untersuchungen der Hauptpenetration mit der Diffusionszellen-Technik
Rattenhaut in ihrer gesamten Dicke wurde für das Diffusionszellen-Verfahren verwendet, siehe das Verfahren von Michaels, AlChF. Journal, 21 [5], 985-996, 1975. Die Rattenhaut wurde in der Diffusionszelle in senkrechter Lage zwischen dem "upstream"- und dem "downstream"-Abteil befestigt. Die freiliegende Hautfläche betrug in etwa 4,15 cm².
Rasierte Bauchhaut von männlichen Albinoratten mit einem Gewicht von 250 bis 300 g wurde herausgeschnitten. Nachdem das subkutante Fett vorsichtig mit der Schere entfernt worden war, wurde die Haut mit normaler Kochsalzlösung gewaschen.
Eine Wirkstoff/Träger (PAEC)-Lösung bekannter Konzentration wurde in ds obere Abteil der Zelle gegeben, zu dem die Epithelseite der Haut zeigte. In das untere Abteil wurde normale Kochsalzlösung gegeben.
Die Penetrationsgeschwindigkeit wurde in einem thermostatisierten Bad von 30°C bestimmt. Zu geeigneten Zeitpunkten wurden Proben aus dem unteren Abteil entnommen und anschließend mit Hilfe von Standardanalysenverfahren auf die Wirkstoffkonzentration untersucht.
In alternativer Weise wurde die "finite dose Technik" von Franz, Curr. Probl. Dermantol., Band 7, Seiten 58 bis 68 (Karger, Basel, 1978), angewendet. Dazu wurde Rattenhaut horizontal in einer Diffusionszelle befestigt. Die freiliegende Hautfläche betrug etwa 0,7 cm².
Eine Wirkstoff/Träger(PAEC)-Lösung bekannter Konzentration wurde in das "upstream"-Abteil gegeben, zu dem die Epithelseite der Haut zeigte. In das "downstream"-Abteil wurde normale Kochsalzlösung gegeben.
In vivo-Test mit Rhesusaffen
Gewünschtenfalls kann auch der nachstehend beschriebene in vivo-Test mit Rhesusaffen verwendet werden, um die Wirkung der erfindungsgemäßen Träger zu bestimmen.
Man kann dazu männliche Rhesusaffen mit einem Gewicht von 10 bis 14 kg einsetzen. Eine entsprechende Fläche der Affenbrust rasiert man 24 h vor der Arzneimittelanwendung.
Arzneimittel-Formulierungen, die den Träger (PAEC) enthalten, trägt man auf eine bestimmte Zone der Brust auf. Der Affe wird in einem Stuhl festgehalten, um ihn daran zu hindern, seine Brust zu berühren.
Nach der Anwendung entnimmt man in geeigneten Abständen Blutproben. Das heparinisierte Blut zentrifugiert man. Das Plasma entfernt man und lagert es bei -20°C bis zu seiner Untersuchung.
Der Gehalt an Diazepam im Plasma kann nach dem GLC-Verfahren von Aingales, J. Chromatog. 75, 55-78, 1973, bestimmt werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele und der Experimente näher erläutert.
Flüssige Mittel stellt man her, indem man zuerst die Komponente A mit der Komponente B mischt und dann den Wirkstoff mit der Mischung vermengt.
In den nachstehenden Beispielen werden die folgenden Abkürzungen benutzt:
EtOH - Ethanol
C₁₂OH - Dodecanol
MP - 1-Methyl-2-pyrrolidon
DMAc - Dimethylacetamid.
Sofern nicht anders angegeben, wird in allen nachstehenden Beispielen Diazepam oder Metoclopramid-hy­ drochlorid als Wirkstoff eingesetzt. Der Fluß des Wirkstoffs ist als µg/cm²/8 h angegeben. 25 Vol-% der Komponente A, bezogen auf das Volumen der Komponente A plus Komponente B, wurden in den Mitteln zusammen mit 2,5 Gew.-% des Wirkstoffs eingesetzt. In einigen Fällen sind zu Vergleichszwecken die Ergebnisse für die Lösungsmittel allein und die Adjuvantien allein wiedergegeben.
Beispiel 1
In Tabelle 1 sind die Ergebnisse für die Verwendung einer Pyrrolidonverbindung als Komponente B zusammen mit verschiedenen aliphatischen Alkoholen als Komponente A wiedergegeben, wobei die aliphatischen Alkohole gesättigt, ungesättigt, gerade, verzweigt und/oder cyclisch sind. Die Tabelle 1 enthält auch zu Vergleichszwecken die Ergebnisse für die Verwendung von MP oder n-Dodecanol allein und für die Verwendung von MP in Kombination mit den aliphatischen Alkoholen Octanol und Cyclohexylethanol, wobei diese Kombination nicht beansprucht wird.
Tabelle 1
Beispiel 2
Statt Diazepam wurde ein anderer Wirkstoff zusammen mit einer Pyrrolidonverbindung und einem aliphatischen Alkohol untersucht.
Ein Propranololsystem wurde dabei wie folgt formuliert: 10 mg Propranolol wurden in 1 ml einer Mischung aus 25 Vol.-% Dodecanol und N-Methyl-2-pyrrolidon (beogen auf das Gesamtvolumen) und in 1 ml Ethylalkohol (zu Vergleichszwecken) gelöst. Die Flußgeschwindigkeiten für 8 h sind in Tabelle 2 gezeigt.
Mittel
Fluß (µg/cm²/8 h)
Propranol in C₁₂OH/MP
159
Propranolol in EtOH 30
Beispiel 3
Ähnlich wie in Beispiel 1 wurde ein Amid als Komponente B in Kombination mit verschiedenen aliphatischen Alkoholen als Komponente A eingesetzt. Die Flußgeschwindigkeit für 8 h sind in Tabelle 3 gezeigt.
Tabelle 3
Beispiel 4
Es wurde 1-Dodecanol als Adjuvans in Kombination mit verschiedenen Pyrrolidonverbindungen als Lösungsmittel eingesetzt. Zu Vergleichszwecken wurde 1-Dodecanol auch mit 1-Benzyl-2-pyrrolidon eingesetzt. Metoclopramid-HCl wurde als Wirkstoff verwendet. Die Flußgeschwindigkeit für 8 h sind in Tabelle 4 gezeigt.
Tabelle 4
Beispiel 5
In Tabelle 5 sind die Flußgeschwindigkeiten (8 h) von Metoclopramid (freie Base) und dessen HCl-Salz mit einer Kombination von 1-Dodecanol und 1-Methyl-2-pyrrolidon aufgeführt.
Mittel
Fluß(µg/cm²/8 h)
Metoclopramid (freie Base) in C₁₂OH/MP
2694
Metoclopramid-HCl in C₁₂OH/MP 3280
Beispiel 6
Tabelle 6 zeigt den relativen Fluß von Metoclopramid-HCl mit 25% verschiedener Alkohole in MP, verglichen mit dem Fluß desselben Wirkstoffs mit 25% C₁₂OH in MP. Zu Vergleichszwecken ist auch der relative Fluß mit 25% Tetraethylenglykol in MP angegeben, verglichen mit 25% C₁₂OH in MP.
Relativer Fluß
Tetraethylenglykol in MP
kleiner 0,1
1-Dodecanol in MP als 1 gesetzt
Phytol in MP 0,7
2-Octal-1-dodecanol in MP 0,5
Beispiel 7
Tabelle 7 zeigt den relativen Fluß von Metoclopramid-HCl mit niedrigen Konzentrationen an C₁₂OH in MP, verglichen mit dem Fluß von 25% C₁₂OH in MP.
Relativer Fluß
25% C₁₂OH in MP
als 1 gesetzt
10% C₁₂OH in MP 1,0
5% C₁₂OH in MP 0,7
1% C₁₂OH in MP 0,6
0% C₁₂OH in MP (MP allein) 0,1

Claims (2)

1. Pharmazeutisches Mittel zur perkutanen Verabreichung, bestehend aus einem Wirkstoff, einer Komponente A und einer Komponente B, wobei die Komponente A ein aliphatischer Monoalkohol mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen und mit einem Schmelzpunkt unterhalb 38°C ist oder einer Mischung davon und die Komponente B eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel worin R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und n für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht, oder eine Verbindung der Formel der folgenden, allgemeinen Formel worin R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₇ und R₈ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R₆, R₇ und R₈ insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen, oder einer Mischung davon, ist.
2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente A ein aliphatischer Monoalkohol mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen ist, und daß die Komponente B eine Pyrrolidon-Verbindung der folgenden allgemeinen Formel worin n eine ganze Zahl von 3 bis 5 darstellt und R₁ eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein Amid der allgemeinen Formel worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R₃ und R₄ eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Resten R₂ bis R₄ mindestens 3 beträgt, ist.
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