SE459712B - Farmaceutisk komposition foer perkutan administrering av ett fysiologiskt aktivt medel - Google Patents

Description

459 712 ' - z. såsom lösningsmedel för ökning av verkan av läkemedel för hudsjuk- domar och såsom medel som ökar penetrationen av läkemedel. bock anges icke nâgra data som styrker detta, och icke heller anges några specifika substanser.- _ _ l I den amerikanska patentskriften 4 202 888 beskriver absor- berbara farmaceutiska kompositioner innefattande minst en hjärt- glykosid fördelad i en bärare innefattande en absorptionsökande mängd av minst en partiell glycerid av en fettsyra med medellång kedjelängd. _ I den amerikanska patentskriften 3 472 931 beskriver perku- tan absorption med användning av lågalkylamider. och såsom exempel anges binära system som innefattar dimetylacetamid och etanol, dímetylacetamid och isopropylalkohol, samt dimetylacetamid och isopropylpalmitat. I denna patentskrift exemplifieras eller be- skrives icke någon kombination av dimetylacetamid med högmolekylära alkoholer. I spalt- 5 i denna patentskrift anges att uppmjukande medel, inklusive lanolinalkoholer'och fettsyraalkoholer i allmänhet, ger ökad perkutan absorption och ökad retention, vilket resulterar i förbättrad uppmjukning och förbättrad fuktning. De huvudkomponen- ter som användes i det perkutana absorptionssystemet enligt nämnda patentskrift är amider, såsom N,N-dimetylacetamid.

I den amerikanska patentskriften 3_969 516 beskrives kompo- sitioner och förfaranden för behandling av akne, varvid kompositio- nerna innefattar ca 0,1-10 vikt-% av ett antibiotikum av linkomycin- familjen. I patentskríften uppräknas ett avsevärt antal ytterligare beståndsdelar, t.ex, stearylalkohol, som kan användas i dylika kom- positioner, och det anges att de föredragna beståndsdelarna är al- koholer och andra ämnen som ökar den perkutana absorptionen, såsom 2-pyrrolidon och N-lâgalkylsubstituerade 2-pyrrolidoner. I exempel V framställes kompositioner, vilka bland annat innehåller N-metyl- 2-pyrrolidon och stearylalkohol. Stearylalkohol är en C1 vilken är ett fast ämne vid ca 37°C. 8-alkohol, I den amerikanska patentskriften 3 989 916 beskrives ett för- farande för att föra fysiologiskt aktiva ämnen genom kroppsmembran, såsom hud, varvid man använder en verksam, icke-giftig mängd av vissa 1-substituerade azacykloheptan-2-oner. Den angivna formeln är tillräckligt bred för_att innefatta t.ex. metylkaprolaktam, men detta ämne har icke exemplifierats. de beskrivna kompositionerna.

Inerta bärare kan användas i I exempel 3 användes isopropylmyri- stat, i exempel 5 användes stearylalkohol (en C18-alkohol med en 3 459 712 smältpunkt av SBOC), och i exempeln 8 och 11 användes cetylalkohol (och C17-alkohol med en smältpunkt av 49°C).

Den amerikanska patentskriften 4 017 641 beskriver hudfuktan- de kompositioner innefattande 2-pyrrolidoner, som kan användas tillsammans med lämpliga oljor och vaxer, såsom alifatiska rakked- jiga fettsyror och alkoholer innehållande ca 10-20 kolatomer. Den- na patentskrift behandlar emellertid icke perkutan administrering av fysiologiskt aktiva medel.

I den europeiska patentansökan med publíkationsnumret 0043738 beskrives binära perkutana administreringssystem som inne- fattar en monoglycerid, en diol eller en dioleter i kombination med en andra komponent, såsom en alkohol, en ester, en amid eller liknande.

Föreliggande uppfinning avser flerkomponent-bärarsystem för perkutan administrering av fysiologiskt aktiva medel, och dessa system skiljer sig från de system som beskrivas i den ovan angivna litteraturen. _ I enlighet med föreliggande uppfinning har man upptäckt, att vissa flerkomponent~bärarsystem ger ökad perkutan administrering av fysiologiskt aktiva medel.

Bärarsystemen enligt föreliggande uppfinning innefattar minst ett hjälpmedel (komponent A) och minst ett lösningsmedel (komponent B). _ . v tisk monoalkohol eller en blandning av högre alifatiska monoalkoho- ler. Vilken som helst högre alifatísk monoälkohol som användes mås- te ha en smältpunkt under 38àC. En högre alifatisk monoalkohol innehållande mera än 14 kolatomer måste sålunda innehålla minst en omättad bindning, minst en grenad kedja och/eller minst en alicylisk grupp i molekylen.

Lösningsmedlen enligt föreliggande uppfinning väljes bland tioglyceroler, mjölksyra eller estrar därav, cykliska karbamider, föreningar med den allmänna formeln R1R2NQOÉR3R4, föreningar av pyrrolidon-typ, amider, laktoner och blandningar därav.

Enligt föreliggandesuppfinning kan ett fysiologiskt aktivt medel administreras perkutant genom att medlet blandas med en kom- bination av komponent A och komponent B, varefter den resulterande blandningen anbringas på huden.

De ovan beskrivna kompositionerna kan användas såsom baser för medicinska preparat innefattande aktiva medel som kan anbringas Hjälpmedlet enligt föreliggande uppfinning är_en högre alifa3_" f 459 712 på överhuden. 4 _ Ett ändamål med föreliggande uppfinning är att åstad- komma baskompositioner eller kombinationer för ökning av perkutan absorption avsedda för medicinska preparat för utvärtes användning, vilka kombinationer ökar aktiva medels permeabilitet genom huden och aktiva medels perkutana absorption.

Ett andra ändamål med föreliggande uppfinning är att åstad- komma farmaceutiska kompositioner för utvärtes användning innefat- tande en kombination för ökning av perkutan absorption, vilken kom- bination ger aktiva medel en god permeabilitet genom huden och åstadkommer perkutan absorption av aktiva medel.

Ett tredje ändamål med föreliggande uppfinning är att åstad- komma ett sätt att öka permeabiliteten av aktiva medel genom huden och öka den perkutana absorptionen av aktiva medel med användning av en kombination enligt uppfinningen för ökning av perkutan absorp- tion. I ß Enligt en föredragen utföringsform innefattar kombinationen enligt uppfinningen, vilken ökar perkutan absorption, en eller fle- ra högre alifatiska monoalkoholer. _ Ett fjärde ändamål med föreliggande uppfinning är att åstad- komma kombinationer för ökning av perkutan absorption, vilka säker- ställer snabbt transepidermalt avgivande av fysiologiskt aktiva medel hos människor eller djur.

Ett femte ändamål med föreliggande uppfinning är att åstad- komma ett dylikt snabbt transepidermalt avgivande, som ger blodnivà- er av det aktiva medlet inom det terapeutiska området för behandling av människor eller djur; Ett sjätte ändamål med föreliggande uppfinning är att genom transepidermalt avgivande med lämpligt reglerade hastigheter åstad- komma relativt konstanta terapeutiska blodnivåer, så att man kan undvika de biverkningar och minskade terapeutiska effekter som kan bli följden när blodnivâerna varierar kraftigt med tiden.

Såsom exempel på komponent A kan man nämna högre alifatiska monoalkoholer innehållande 10-26 kolatomer, vilka kan vara förgre- nade, rakkedjiga, mättade, omättade eller cykliska och kan vara primära, sekundära eller tertiära.

Såsom ovan har angivits måste varje högre alifatisk monoalko- hol ha en smältpunkt under 38°C, och om alkoholen innehåller mera än 14 kolatomer måste den följaktligen innehålla minst en omättad _., 459 712 bindning, minst en grenad kedja och/eller minst en alicyklisk grupp i molekylen. Med uttrycket "minst en" avses att den högre alifatiska monoalkoholen innehållande mer än 14 kolatomer eventuellt samtidigt _ kan uppfylla två eller tre av dessa villkor; En dylik högre alifatisk monoalkohol innehåller vanligen icke mera än ca 4 eller 5 omättade bindningar, dvs. omättade bindningar mellan tvâ kolatomer, även om detta icke är begränsande för uppfin- ningen. Även om minst en omättad bindning företrädesvis är närvaran- de i den högre alifatiska monoalkoholens huvudkedja, kan den omätta- de bindningen även vara närvarande i en grenad kedja, när en grenad kedja är närvarande, eller i en alicylisk grupp, när en alicyklisk grupp är närvarande.

Den grenade kedjan måste innehålla minst en kolatom, dvs. den kan vara en metylgrupp. Den grenade kedjan innehåller emellertid vanligen högst ca 13 kolatomer, i vilket fall den grenade kedjan och huvudkedjan innehåller samma antal kolatomer i en högre alifa- tisk monoalkohol innehållande 26 kolatomer. Såsom ovan har angivits kan den grenade kedjan innehålla minst en omättad bindning, och/el- ler den kan innehålla en alicyklisk grupp enligt följande.

Högre alifatiska monoalkoholer innehållande mera än 14 kol- atomer kan också innehålla minst en alicyklisk grupp, som måste vara en icke-aromatisk ring. Den alicyliska gruppen mäste inne- hålla minst 3 kolatomer, och den innehåller vanligen högst 12 kol- atomer. Det är möjligt att mera än en alicyklisk grupp kan vara närvarande, och såsom ovan har angivits, kan den alicykliska gruppen, t.ex. en cyklohexylgrupp, innehålla minst en omättad bindning och kan ha minst en grenad kedja substituerad på ringen. Den alicyklis- ka gruppen kan vara närvarande i alkoholens huvudkedja eller grena- de kedja eller vara substituerad på en dylik kedja.

Villkoret att en högre alifatisk monoalkohol enligt förelig- gande uppfinning, vilken innehåller mera än 14 kolatomer, måste innehålla minst en omättad bindning, minst en grenad kedja och/ eller minst en alicyklisk grupp i molekylen kan uppfyllas på något av de ovan angivna sätten, och det bör inses att minst en omättad bindning och minst en alicyklisk grupp kan men icke behöver vara närvarande i den högre alifatiska monoalkoholens huvudkedja. 459 712 s Såsom exempel på'komponent B kan man nämna följande före- ningar. (1) Tioglyceroler.

Man kan använda vilka som helst, mono-, di- och tritioglyce- roler, t.ex. a-monotioglycerol. (2) Mjölksyra och estrar därav..

Såsom alkoholdelen i estrarna föredrages envärda alifatiska alkoholer innehållande 1-4 kolatomer. Såsom specifika exempel på användbara föreningar kan man nämna mjölksyra, metyllaktat, etyl- laktat, butyllaktat, etc. (3) Cykliska karbamider.

Man föredrager 5-ledade eller 6-ledade ringar, och såsom specifika exempel därpå kan man nämna_etylenkarbamid,'N,N'-dimetyl- etylenkarbamid och motsvarande propylenkarbamider, etc. (4) Föreningar med den allmänna formeln Ri o Rs _\ u / R/N-C-N\R 2 4 där var och en av symbolerna R1, R2, R3 och R4 betecknar en väte- atom, en lågalkylgrupp innehållande 1-4 kolatomer (metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl , etc.) eller en acylérupp innehållande 1 eller 2 kolatomer.

Såsom specifika exempel kan man nämna karbamid, N amid, N-etylkarbamid, N-butylkarbamid, 1,1 dimetylkarbamid, amid, etc. -metylkarb- -dimetylkarbamid, 1,3- 1,1,3,3-tetrametylkarbamid, N-acetyl-N'-mefylkarb- (5) Föreningar med den allmänna formeln 0 ,,f'C N Ncnz) n 5 betecknar en väteafom'eller en lâgalkylgrupp innehållande 1-4 kolatomer (metyl Rs - där R , etvl, n-propyl, isopropyl, etc.), och n be- tecknar ett neifiel från 3 till s.

Såsom specifika exempel kan man nämna 2 -pyrrolidon, N-metyl- pyrrolidon, N-mefylpiperidon, kaprolaktam, N-metylkaprolaktam, etc. 7 'i 459 712 (6) Föreningar med den allmänna formeln R R'6coN< 7 Re där R6 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer (metyl, etyl, n-propyl, etc.), och där R7 och R8 vardera betecknar en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer, med den begräns- ningen att R6, R7 och R8 tillsammans innehåller minst 3 kolatomer.

Såsom specifika exempel på dylika föreningar kan man nämna N,N-dietylformamid, N,N-dimetylacetamid, N,N-dietylacetamid, N,N- dimetylpropionamid, N,N-dietylpropionamid, etc. (7) Laktoner innehållande 4-6 kolatomer.

Såsom specifika exempel därpå kan man nämna Y-butyrolakton, 6-valerolakton, etc. ' - Det finns vissa särskilt föredragna kombinationer för ökning av perkutan absorption, och dessa diskuteras nedan.

Man vet icke varför de mest föredragna kombinationerna enligt föreliggande uppfinning ger ökad perkutan absorption. De erhållna försöksresultaten antyder emellertid, att det finns en synergistisk effekt mellan de tvâ grupperna av material. ' Man antager att sådana material som högre alifatiska mono- alkoholer huvudsakligen verkar såsom hjälpmedel, under det att så- dana material som föreningar av pyrrolidon-typ, amider, etc. verkar såsom lösningsmedel som ökar hjälpmedlets solvatiserande verkan.

Det antages vidare, att lösningsmedlen transporterar det aktiva med- let, under det att hjälpmedlen öppnar överhudens hornlager. Dessa teorier är icke begränsande för uppfinningen, utan termerna "lös- ningsmedel" och "hjälpmedel" användes endast för att upprätthålla en skiljelinje mellan de båda klasserna av material, vilka obliga- toriskt användes i kombination med varandra.

De mest föredragna hjälpmedlen (komponent A) enligt förelig- gande uppfinning är alifatiska monoalkoholer innehållande 10-24, företrädesvis 12-22, kolatomer. De alifatiška monoalkoholerna kan vara rakkedjiga, förgrenade, mättade, omättade eller cykliska.

De mest föredragna.lösningsmedlen (komponent B) är förening- ar av pyrrolidon-typ och;amider. ' Pyrrolidonerna är företrädesvis alkylpyrrolidoner med formeln 459 712 ' 8.

. TI . (w - C = O (C32 ”TJ där R1 betecknar en alkylgrupp innehållande upp till 4 kolatomer, och n är 3-5.

Amiderna har företrädesvis följande formel ' R 3 ' -zcon/ \\\ .R4 2 kan betecknar väte eller en alkylgrupp innehållande upp till 3 kolatomer, och där R3 och R4 kan beteckna en alifatisk grupp inne- hållande upp till 3 kolatomer. där R Baskompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan fram- ställas genom att man homogent löser komponent A i komponent B.

Den mängd av komponent A som användes är vanligen från 0,1 till 80 vikt-%, räknat på den totala vikten av komponenterna A och B, före- trädesvis 0,5-50 vikt-%. Farmaceutiskt godtagbara tillsatsmedel, såsom vatten, etc., kan naturligtvis sättas till baskompositionerna.

De farmaceutiska kompositionerna för topiskt anbringande en- ligt föreliggande uppfinning kan framställas genom att aktiva medel blandas med de ovan beskrivna baskompositionerna. Det finns ingen speciell begränsning vad avser använda aktiva medel så länge de aktiva medlen uppvisar systemaktivitet och kan anbringas perkutant.

Såsom specifika exempel på aktiva medel kan man nämna benso- diazepiner (t.ex. diazepam, nitrazepam, flunitrazepam, lorazepam, fludiazepam, klonazepam); diuretiska medel (t.ex. tiazider, såsom bendroflumetiazid, polytiazid, metyklotiazid, triklormetiazid, cyklopentiazid, bentylhydroklortiazid, hydroklortiazid, bumetanid); antihypertensiva medel (t.ex. klonidin); antihístaminer [t.ex. aminoetrar (t.ex. difenhydramin, karbinoxamin, difenylpyralin), etylendiaminer (t.ex. fefibensamin), monoaminer (t.ex. klorfenyl- aminerL7; icke-steroidafantiinflammatoriska medel (t.ex. indo- metacin, ibuprofen, ibufenak, alklofenak, diklofenak, mefenamin- syra, flurbiprofen, flufenaminsyra, ketoprofen); antitumörmedel (t.ex. 5-fluoruracil, 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, cgtara- bin, floxuridinl: steroida antiinflammatoriska medel_(t¿ex. kortison, l -1 9 459 712 hydrokortison, prednisolon, predonison, triamcinolon, dexametason, betametason); antiepileptiska medel (t.ex. etosuximid); antiarytmi- medel (t.ex. ajmalin, purajmalin, pendolol, propranolol, kinidín); psykotropa medel [t.ex._klofluperol, trifluperidol, haloperidol, moperon), skopolaminer;(t.ex. metylskopolamin, butylskopolamin), metoklopramid, klorpromazin, atropiner (t.ex. metylatropinbromid, metylanisotropinbromidL7; kärlutvidgande medel (t.ex. isosorbid- dinitrat, nitroglycerin/ pentaerytritoltetranitrat, propanylnitrat, dipyridamol); antibotika [t.ex. tetracykliner (t.ex. tetracyklin, oxitetracyklin, metacyklin, doxycyklin, minocyklin), kloramfeni- koler, erytromycinerf; etc. Föreliggande uppfinning kan också användas får perkutan administrering av peptider, såsom LH-RH, insulin och liknande. Man kan naturligtvis använda farmaceutiskt godtagbara salter, såsom hydroklorider, hydrobromider, natrium- salter, kaliumsalter, etc. - Eftersom föreliggande uppfinning är särskilt användbar när' det gäller administrering av bensodiazepiner, diskuteras dessa mera i detalj nedan. Särskilt föredragna bensodiazepiner är före- ningar med följande schematiska bensodiazepin-skelett: R 1 l Rz 9 N 8 l\2/ RS 7 3 51.4 H X 6 I N\\\ z Y där X betecknar Cl, Br eller N02, och Y betecknar. “(32 Éíškfš varvid olika grader av omättnad och substitution föreligger i ställ ningarna 1, 2, 3, 4 ocn 5 enligt följande: R (a) 1, 2 och 4, 5 än omättade: R1 och R3 är H; R2 är Nf:R (R är H eller CH3); och N-Z är N -å 0. (b) 1, 2 är mättad och 4, 5 är omättad: R3 är H eller OH; -R2 är R -H eller =O eller =N*; R1 är Ni: (R är H, CH3 eller Cflz-<3 ) R 459) 712 , 10 eller cnz-cnz-N(cåa5)2;,eller R1 är c(n)=N* (R är n eller CH3) och är bunden till R2 via “*" (en enkelbíndníng) enligt följande: I (e) 1, 2 och 4,'s är mätreae= n] är n; -Rz är =o; R ställningarna 4 och 5 bildar ett andra ringsystem en / är H och CH3} Nedan anges specifika exempel på bensodiazepiner som kan administreras perkutant med användning av kompositionerna enligt föreliggande uppfinning innehållande aktiv beståndsdel och kombina- tionen av penetrationsförbättrande_ämnen. a) Klordiazepoxid: 3 är H; och ligt följande: där R och R1 7-klor-2-metylamino-5-fenyl-3H-1,4- bensodiazepin-4-oxid; b) Diazepam: 7-klor-1,3-dihydro-1-metyl-S-fenyl-2H- 1,4-bensodiazepin-2-on; c) Oxazepam: 7-klor-1,3-dihydro-3-hydroxi-5-fenyl-2H- 1,4-bensodiazepin-2-on; d) Temazepam: 7-klor-1,3-díhydro-3-hydroxi-1-metyl-5- 2H-1,4-bensodiazepin-2-on: 7-klor-5-(O-klorfenyl)-1,3-dihydro-3- hydroxi-ZH-1,4-bensodiazepin-2-on; 7~klor-1-cyklopropylmetyl-1,3-dihydro-5- fenyl-23-1,4-bensodiazepin-2-on; g) Fludiazepam: 7-klor-1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1- metyl-2H-1,4-bensodiazepin-2-on; e) Lorazepam: f) Prazepam: h) Flurazepam: 7-klør-1-(2-(dimetylamino)etyl)-5-(o-fluor- fenyl)-1,3-dihydro-ZH-1,4-bensodiazepín- 2-on: i) Medazepamc 7-klor-2,3-dihydrø-1-metyl-S-fenyl-1H-5,4- bensodíazepin; j) Bromazepam: Ü-brom-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-bensodiazepin- ;2(1H)-On: k) Nitrazepam: 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4-benso- Hiazepin~2-on; 1) Nimetazepam: 1-metyl-7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro-2H- 1,4-bensodiazepin-2-on; 11 459 712 m) Klonazepam: u5-(o-klorfenyl)-7-nitro-1H-1,4-bensodiaze- pin-2(3H)-on; n) Flunitrazepamz 5-(Q-fluorfenyl)-1,31dihydro-1-metyl-7- nitro~2H-1¿4-bensodiazepin-2-on; o) Estazolam: 8-klor-1,É-fenyl-4H-s-firiazolo(4,3-d(1,4)- bensodiazepin; p) .Triazolam: 8-klor-6-(o-klorfenyl)-1-metyl-4H-s- triazolo(4,3-N(1,4-)-bensodiazepin; q) Alprazolam: 8-klor~1-metyl-6-fenyl-4H-s-triazolo- _ (4f3~&H114)-bensodiazepin; r) oxazolam: i 1o-k1or-2,3,s,e ,7, 1 w-hexahyaro-'z-metyl- n 11b-fenylbenso(6,7)-1,4-diazepino(5,4-b)- oxazol-6-on: s) Kloxazolam: 10-klor-11b-(o-klorfenyl)-2,3,5,6,7.11b- hexahydrobenzo(6,7)-1,4~diazepino(5,4-b)- oxazol-6-on; t) Haloxazolam: 10-brom-11b-(o-fluorfenyl)-2,3,7,11b-tetra- hydro~oxazolo(3,2-d)(1,4)bensodiazepin- 6(5H)-on.

Särskilt föredrages bensodiazepinerna b, e, i, k, l, n och o.

Den inblandade mängden aktivt medel eller aktiva medel är tillräcklig om den önskade farmaceutiska verkan uppnås. Mängden varierar beroende på typen av aktiva medel, patientens kroppsvikt, symptomen, etc., och mängden kan sålunda lämpligen väljas i beroen- de av.dessa faktorer. Det föredrages vanligen att de aktiva medlen användes i en mängd av 0,01-50 vikt-%, allra helst 0,05-10 vikt-%, räknat på den totala mängden av kombinationen för ökning av perkutan absorption innefattande komponent A och komponent B.

Den dos aktivt medel som administreras kan regleras genom ökning eller minskning av den hudarea, på vilken den farmaceutiska kompositionen anbringas. Följaktligen är mängden aktivt medel icke nödvändigtvis begränsad till de ovan angivna mängderna.

Fackmannen inser naturligtvis att ökande koncentrationer av aktivt medel medför att ökande mängder aktivt medel absorberas av individen. Nedan anges blodnivåerna av läkemedlet i ng/ml plasma, och dessa halter beror på den totala arean för dermalt anbringande, eftersom det finns ett i huvudsak linjärt samband mellan absorberad mängd aktivt medel och använd hudarea. ' För en konstant area för anbringandet och en konstant absolut mängd hjälpmedel är halten av det aktiva medlet i blodet vid vilken som helst given tidpunkt en funktion av koncentrationen av aktivt medel i kompositionen. Detta innebär att ökade koncentrationer av 459 712 12 det aktiva medlet i kompositionen resulterar i en snabbare penetra- ' tion av aktivt medel och högre blodnivâer därav. _ En ytterligare faktor,som man måste tathänsyn till är att den absorberade mängden aktivt medel beror på det ställe där medlet anbringas, t.ex. hjässan, undersidan av underarmen, bakom örat, bröstet, etc. Vanligen väljer man en area som är rik på blodkärl.

För de flesta användningar är koncentrationen av aktivt me- del i kombinationen för ökning av perkutan absorption vanligen av storleksordningen 0,01~50%, varvid mängden anbragt kombination är ca 0,1-100 mg per cmz och den totala arean för anbringandet är av storleksordningen 0,5-1M}cm2. Dessa värden ger terapeutiska blodnivåer av det önskade aktiva medlet.

De ovan angivna intervallen skall emellertid icke betraktas såsom begränsande. _ Hastigheten av den transepidermala absorptionen av aktivt medel närmar sig vanligen hastigheten vid oral absorption beroende på de ovan diskuterade faktorerna (natur och mängd av kombination för ökning av perkutan_absorption, koncentration av aktivt medel i kompositíonen, använd hudarea förianbringandet). Toppkoncentra- tionerna av det aktiva medlet i blodet kan sålunda uppnås långsam- mare eller med ungefär samma hastighet, och de kan ligga på unge- fär samma nivå som de toppkoncentrationer som erhålles vid oral administrering. Alternativt kan den blodnivâ av aktivt medel som uppnås genom oral'administrering av en enda dos upprätthållas under en lång tidsperiod genom efterföljande perkutan administrering av det aktiva medlet. I det sistnämnda fallet kan den ursprungliga orala dosen vara mindre än den normala terapeutiska orala dosen, så att biverkningar förbundna med högre än minimala terapeutiska blodnivâer kan elimineras genom administrering av en minskad oral dos och efterföljande transepidermal administrering med lämplig hastighet.

Terapeutiska orala doser av diazepam ger hos människor blod- nivåer av ca 100 ng/ml plasma [š.A. Kaplan, M.L. Jack, K. Alexander och 11.2. weinfieia, J. Pharm. sia., e_z_. 1789-1796 119791. En dylik blodnivå är lätt att_uppnå genom perkutan administrering i enlighet med föreliggande.uppfinning och ger farmakologiska beteen- detecken på terapeutisk Qerkan hos lämpliga djurmodeller för män- niskor, t.ex. rhesusapor. 459 712 Kompositionerna enligt föreliggande uppfinning kan administ- 13 reras till däggdjur i allmänhet, särskilt till människor och hus- djur, såsom kor, får, hästar; hundar, katter och liknande.

Den farmaceutiska kompositionen enligt föreliggande uppfin- ning administreras pâ överhuden såsom en enkel blandning eller så- som ett medicinskt preparat innehållande kända, farmaoeutiskt god- tagbara, ytterligare komponenter. Kompositionerna kan sålunda ha formen av lösningar, salvor (pastaliknande krämer och geler), tínk- turer, plåster, häftplåster, etc.

Lösningar kan t.ex. helt enkelt innehålla det aktiva medlet löst i kombinationen för ökning av perkutan absorption. Lösningar kan dessutom innehålla andra valfria komponenter, t.ex. glycerol.

Lösningarna kan införlivas i absorberande material, t.ex. en gasväv, ett poröst membran, etc. a Salvor, geler eller krämer kan innehålla konventionella be- ståndsdelar (t.ex. polyetylenglykol, hydroxipropylcellulosa, etc.). och de kan anbringas på underlagsmaterial, t.ex. en plastfilm.

Plåster eller häftplåster kan innehålla det aktiva medlet och kombinationen för ökning av perkutan absorption i ett vidhäf- tande basmaterial, t.ex. en akrylisk sampolymer eller något annat syntetiskt gummi.

De ovan angivna komponenterna bör vara i huvudsak inerta i systemet och icke öka eller minska verkan av kombinationen för ök- ning av perkutan absorption.

Kombinationen för ökning av perkutan absorption kan sättas till en dylik komposition i varierande mängder, vanligen från 10 till 99 vikt-%. vid utveckling av föreliggande uppfinning har man använt både diffusionsceller och djurmodeller. Metoderna med diffusionscell gav en kvalitativ bedömning av den specifika kombinationens inverkan på den perkutana absorptionen av aktivt medel. Försök med djur- modell (rhesusapa) utgör en lämplig farmakokinetisk modell för människor, såsom anges i J. Soc. Cosmet. Chem., 30. 297-307. Sept./ Okt. 1979, och Toxicol. Appl. Pharmacol., 32, 394-398, 1975. §örsök_in vitro för'bestämning av hudpenetration med diffu- _§iqnscell. I ' Råtthud med full Égocklek användes vid den nedan beskrivna metoden med diffusionscell enligt Michaels, AlChE Journal, 21 (5), 985-996, 1975. Râtthuden anbragtes i duffisionscellen i vertikalt 459 712 'i 14 läge mellan en uppströms'och en nedströms belägen kammare.

Den expo- nerade arean av huden utgjorde 4,15 cmz.

Från den rakade buken-hos albinorâttor av hankön med en vikt av 250-300 g utskars huden, som tvättades med normal saltlösning efter det att det subkutana fettet hade avlägsnas försiktigt med en sax. Z I den uppströms belägna kammaren infördes en lösning med känd koncentration av det aktiva medlet i kombinatio av perkutan absorption. re. nen för ökning Hudens epitelsida var vänd mot denna kamma- En normal saltlösning infördes i den nedströms bel ägna kammaren.

Penetrationshastigheten bestämdes_i¶ett termostatbad med tem- peraturen 30°C.

Prover uttogs ur den nedströms belägna kammaren med lämpliga tidsmellanrum och analyserades för bestämning av halten aktivt medel enligt standardiserade analysmetoder.

Såsom alternativ användes metoden enligt Franz, Curr. Probl.

Dermatol., Vol. 7, p. 58-68 (Karger, Basel, 1978). Vid denna metod anbringas râtthuden horisontellt i en apparat med di ffusionscell, den exponerade arean av huden utgör 0,7 cm2.

En lösning med känd koncentration av det aktiva medlet i kom- binationen för ökning av perkutan absorption infördes i cellens övre kammare, mot vilken epitelsida var vänd, och en normal salt- lösning infördes i den undre kammaren.

Försök i vivo med rhesusapor.

Om så önskas kan man också använda det nedan beskrivna försö- ket in vivo med rhesusapor för bestämning av verkan av kombinationen för ökning av perkutan absorption enligt föreliggande uppfinning.

Rhesusapor av hankön med en vikt av ÉO-14 kg kan användas såsom försöksdjur.

En lämplig area på apans bröst rakas 24 timmar före anbringandet av läkemedel. Läkemedelskompositioner innehållan- rkutan absorption anbringas på en Apan fastspännes i en stol så att den hind- ras frân att vidröra bröstet. de kombinationen för ökning av pe viss area av bröstet.

Blodprover uttages med lämpliga tidsmellanrum efter anbring- andet. Det hepariniserade blodet centrifugeraš,_och plasmat av- lägsnas och förvaras vid -20oC till dess att det analyseras. O Halten diåzepam i plasma kan bestämmas enligt den-GLC -metod som har beskrivits av Aingales, J.

Chromatog.; lä, 55-78, 1973.

Uppfinningen illustreras genom följande, icke begränsande exempel. 15 4E59 7'i2 Flytande kompositioner framställes genom att man först blan- dar komponent A med komponent B och därefter blandar det aktiva ämnet med den resulterande blandningen. Om komponent B är ett fast ämne vid rumstemperatur eller icke blandas homogent med komponent A, kan 20 vikt¥% etylenglykol-monobutyleter, räknat på vikten av kompo- nenterna A ooh B,användas såsom medel för underlättande av upplös- ningen.

I exemplen användes dessutom följande förkortningar: EtOH = etanol MP = 1-metyl-2-pyrrolidon C12OH = dodekanol DMAC = dimetylacetamid Om inget annat anges utgöres det aktiva medlet i alla de föl- jande exemplen av diazepam eller metoklopramid-hydroklorid. Penet- rationshastigheten anges i pg/cmz/8 timmar. Komponent A användes i en mängd av 25 volym-%, räknat på volymen av komponent A plus komponent B, och halten aktivt medel i kompositionerna var 2,5. vikt-%. För jämförelse anges i vissa fall resultat erhållna med enbart lösningsmedel och enbart hjälpmedel- Exempel . Detta exempel visar användning av en pyrrolidon såsom komponent B i kombination med olika alifatiska alkoholer såsom komponent A. Dessa alkoholer är mättade, omättade, rakkedjiga, förgrenade och/eller cykliska. Resultaten anges i nedanstående ta- bell 1, som även innehåller resultat erhållna med enbart MP eller n-dodekanol och MP-i kombination med en alifatisk alkohol som icke omfattas av föreliggande uppfinning, nämligen oktanol eller cyklo- hexyletanol.

Tabell 1 Komponent B Komponent A Penetration av diazepam (H9/cm /B h) N-metyl-2-pyrrolidon - . 94 - 1-dodekanol 24 N-metyl~2-pyrrolidon I 1-oktanol 191 N-metyl-2-pyrrolidon ' 1-cyklohexyletanol 176 N-metyl-2-pyrrolidon 4-cyklohexyl-1-butanol 238 N-metyl-2-pyrrolidon _;-dodekanol 403 N-metyi-z-pyrrolidon f oleylaikohol 871 ' r N-metyl-2-pyrrolidon 2-oktyl-1-dodekanol 460 459 712? 16 Exempel 2. I detta exempel undersöktes ett annat aktivt me- del än diazepam i kombination med en pyrrolidon och en alifatisk alkohol. _ I En propranolol-komposition framställdes på följande sätt. 10 mg propranolol löstes i 1 ml av en lösning av 25 volym-% dodeka- nol i N-metyl-2-pyrrolidon (räknat på total volym), och'sâsbm jäm- förelse löstes 10 mg propranolol i 1 ml etylalkohol.

Den erhållna penetrationen under en tid av 8 timmar anges i nedanstående tabell 2.

' Tabell 2 Komposition _ Penetration (ng/cm2/8 h) Propranolol i C12OH/MP ' 159 Propranolol i EtOH 30 Exempel 3. Detta exempel visar på ungefär samma sätt som i exempel 1 användning av en amid såsom komponent B i kombination med olika alifatiska alkoholer såsom komponent A.

De erhållna penetrationerna under 8 timmar anges i nedanstå- ende tabell 3.

Tabell 3 Komponent B Komponent A 'Penetration av diazepal _ (ng/cmz/8 n) N,N-dimetylacetamid - _ 139 N,N-dimetylacetamid 1-dodekanol e24 N,N-dimetylacetamid 1-dekanol , 302 N,N-dimetylacetamid 2-oktyl-1-dodekanol S16 N,N-dimetylacetamid fytol 499 N,N-dimetylacetamid 2-decyl-1-tetradekanol 379 Exempel 4. Detta exempel visar användning av 1-dodekanol såsom hjälpmedel i kombination med olika pyrrolidoner såsom lösnings- medel och även i kombination med 1-bensyl-2 -pyrrolidon i ett jämfö- rande försök.

Metoklopramid-HCl användes såsom aktivt medel. De uppmätta penetrationerna under 8 timmar visas i nedanstående tabell 4.

Tabell 4 Hjälpmedel Lösningsmedel Penetration av meto- _ klopramid-HCl _ _ "___(ug/cm2/8 h) 1-dodekanol 2-pyrrolidon 1668 1-dodekanol 2-metyl-2-pyrrolidon 3160 1-dodekanol 1-etyl-2-pyrrolidon 2884 1-dodekanol 1,5-dimetyl-2-pyrrolidon 2060 1-dodekanol 1-bensyl-2-pyrrolidon <10 ,7 459 712 Exempel . I detta exempel jämföres penetrationen under 8 timmar av metoklopramid (fri bas) med penetrationen av motsvarande HCl-salt, varvid de aktiva medlen användes i en kombination av.1-do- dekanol och 1-metyl-2-pyrrolidon. De erhållna resultaten är samman- ställda i nedanstående tabell 5. ' -Tåbéilfs P 3 Komposition ' k Penetration 'tug/cm2/a n) Metoklopramid (fri bas)i C OH/MP 2694 12 Metokiopramia-Hcl 1 c12oH/MP 3280 Exempel 6. I nedanstående tabell 6 anges relativa värden på penetrationen av meufliopramid-HCl vid användning av 25% av olika alkoholer i MP i förhållande till penetrationen vid användning av 25% C12OH i MP. Vidare anges såsom jämförelse den relativa penetra- tionen vid användning av 25% tetraetylenglykol i MP i förhållande till användning av 25% C12OH i MP.

Tabell 6 Relativ penetration tetraetylenglykol i MP ' 1-aoaekanol 1 MP _ « 1 fytol i MP 0,7 2-oktyl-1-dodekanol i MP 0,5 Exempel . I nedanstående tabell 7 anges relativa värden på penetrationen av metoklopramid-HCI vid användning av lägre koncent- rationer av C12OH i MP än 25% i förhållande till penetrationen vid användning av 25% CIZOH i MP.

Tabell 7 Relativ penetration 25% C120H i MP 1 10% C12OH 1 MP 1,0 5% C12OH i MP 0,7 1% C12OH i MP 0,6 0% C120H i MP (enbart MP) 0,1 Även om uppfinningen har beskrivits i detalj med hänvisning till specifika utföringsformer därav, är det uppenbart för fackman- nen att olika förändringar_och modifieringar kan göras inom ramen för uppfinningen. ' < r

Claims (2)

459 712 18 'Patentkrav _Komposition för perkdtan administrering av ett fysiologiskt aktivt medel till ett däggdjür, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar det fysiologiskt aktiva medlet i en blandning innefattan- de minst en av följande komponenter A och minst en av följande kom- ponenter B: ' 10 Komponent A: en alifatisk monoalkohol innehållande 10-26 kolatomer och med en smältpunkt under 38°C eller en blandning därav; Komponent B: en tioglycerol; mjölksyra eller en ester därav; en cyklisk karbamid; en lakton; en förening med den allmänna formeln “i i o Rs \,, l N/ //// \\\ “z 34 där var och en av symbolerna R1-RÅ betecknar en väteatom, en låg- alkylgrupp innehållande 1-4 kolatomer eller en acylgrupp innehål- lande 1 eller 2 kolatomer; en förening med formeln O f” RS - N \\ där Rs betecknar en väteatom eller en lågalkylgrupp innehållande

1. -4 kolatomer, och n betecknar ett heltal från 3 till 5; en förening med den allmänna formeln Rv R6_C0N< Re där R6 betecknar en väteatom eller en alkylgrupp innehållande 1-3 kolatomer, och var och en av symbolerna R7 och RB betecknar en al- kylgrupp innehållande 1-3 kolatomer, med den begränsningen att R6, R7 och RS tillsammans innehåller minst 3 kolatomer: varvid komponenterna A och B är närvarande i en mängd som ökar den perkutana absorptionen av det aktiva medlet inom ett terapeutiskt verksamt dosintervall. w 459 71è. 2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att komponent A är en alifatisk monoalkohol innehållande 1

2. -22 kolatomer eller en blandning därav; ocñ att komponent B är en'förening av apyrrolidon-typ med formeln R 'l N __\\ eflå (QJ ° Q . där n är ett heltal från 3 till 5 och R1 betecknar en alkylgrupp innehållande 1-4 kolatomer, eller en amid med den allmänna formeln R n-cou/ 3 där R2 kan beteckna väte eller en alkylgrupp innehållande upp till 3 kolatomer, och RB och_R4 kan beteckna en alkylgrupp innehållande upp till 3 kolatomer, med den begränsningen att det totala antalet kolatomer i grupperna R2-R4 är minst 3.