JPS60243015A - 塩酸ニカルジピンの外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は塩竣ニカルジピンを含有する外用剤に関する。

さらに詳しくは２本発明は、中級脂肪酸グリセリド、尿
素類およびグロビレングリコールからなる混合液に塩酸
ニカルジピンを溶解または懸濁した液を外用剤基剤に配
合したことを特徴とする塩酸ニカルジピン外用剤に関す
る。

（発明が解決しようとする問題点） 近年ニトログリセリン、スコポラミン、硝酸イソソルビ
トール等の薬物の経皮投与による全身治療が試みられて
いる。この経皮投与は投薬の簡便さ、効力の持続性、副
作用の発現の軽減。

肝臓内−次通過効果による不活性化を回避し易い等の利
点を有し、今後さらに応用開発が期待できる投与方法の
一つである。

塩酸ニカルジピンは脳血管拡張作用、冠血管拡張作用お
よび血圧降下作用を併せ持った有用な化合物であるが、
これらの薬理作用を考慮するとき経皮投与は極めて有効
な投力方法になりうる。しかし、塩酸ニカルジピンは、
ニトログリセリン等と異なり、それ自体経皮吸収性にと
ぼしく、既存の外用剤に適用される手法をそのまま適用
しても、有効な外用剤が得られな℃・０一般に動物の表
皮組織は異物の侵入を阻止するバリヤー機構なそなえて
いるため、薬物の経皮吸収は、その薬物固有の性質に依
存することが犬であり、さらに薬剤、基剤、皮膚の三者
間の相互作用によって定まることからきわめて複雑であ
る。このことから、経皮吸収性にとぼしい薬物の経皮吸
収を促進するための製剤上の工夫を異なる薬物の製剤技
術から予測することはきわめて困難である。

（問題点を解決するための手段） このような状況のもとで１本発明者等は塩酸ニカルジピ
ンの外用剤の開発に着手し２種々検討を重ねた結果、中
級脂肪酸グリセリド、尿素類およびプロピレングリコー
ルからなる混合液に塩酸ニカルジピンを溶解または懸濁
した液を外用剤基剤に配合してなる外用剤が塩酸ニカル
ジピンの経皮吸収にすぐれていることを見出し本発明を
完成した。

本発明で使用する中級脂肪酸グリセリドとしては、グリ
セリンと炭素数６〜１２の脂肪酸とのモノまたはジエス
テルである。好適なものとしては、カプロン酸モノ−お
よびジ−グリセリド。

カプリル酸モノ−およびジ−グリセリド、カプリン酸モ
ノ−およびジグリセリド、ラウリン酸モノ−およびジ−
グリセリドが使用される。これらは単独で用（・でもよ
く、また、２種以上混合して用いてもよい。たとえば、
カプリル酸モノーグリセリド５４．３％と同ジ−グリセ
リド３７％を含有する混合物は゛ニノコールＭＧＫ”′
　なる商品名（日光ケミカルズ社）で、また、カプリル
酸モノーグリセリド８５％以上を含有するものは“′ザ
ンソフ）Ａ７００ｐ−２”なる商品名（太陽化学）で市
販されており１本発明ではこれらの市販品をそのまま使
用できる。本発明の外用剤における中級脂肪酸グリセリ
ドの配合量は、０．５〜２０　ｗ／ｗ％の範囲内である
が、好適には１〜１５ｗ／ｗ％である。

また２本発明で用いる尿素類とは、尿素、チオ尿素もし
くはそれらの低級アルキル誘導体例エバエチル尿素、１
．】−ジメチル尿素、１．１−る。尿素類は通常水に溶
解または懸濁して用いられる。尿素類の配合比は外用剤
中０３〜３０　ｗ／ｗ％、好ましくは１〜１０　ｗ／ｗ
％である。

つぎに、プロピレングリコールは外用剤中０５〜１５ｗ
／ｗ％、好ましくは１〜１０　ｗ／ｗ％配合される。プ
ロピレングリコールは、塩酸ニカルジピンの溶解増大作
用があるほか、保湿作用、防腐作用などに加えて経皮吸
収を促進する機能をも有している。

ユれらの西乙合戊＃（ｊ７　田−ｒ６を良’ｔし７４史
用される。

上記の配合成分は、夫々単独では塩酸ニカルジピンの溶
解度が低いにも拘らず（たとえばＭＧＫは１．３６　ｗ
／ｗ％、プロピレングリコールは２０Ｗ／／Ｗ％、５０
％尿素水溶液は３．２４Ｗ／Ｗ％である）、混合成分系
とすることにより溶解度を増大させることができ。

この溶液を外用剤基剤中に分散させることにより良好な
経皮吸収結果を得ることができる。

また、これらの配合成分は、各成分の配合割合により、
均一に混合しない不均一領域が存在するが、塩酸ニカル
ジピンをこれらの不均一領域成分中に添加させることに
より、予想外に均一な塩酸調整および経皮吸収に対して
好結果を与える。

つぎに、塩酸ニカルジピンに対する混合溶媒の使用量は
、塩酸ニカルジピンが均一に溶解または懸濁し、また、
外用剤基剤に配合した場合、外用剤の形態を維持できる
量であれば特に制限はない。

混合溶媒の使用量は、基剤の種類、他の配合成分に応じ
て異なるが、塩酸ニカルジピンの濃度が通常１〜２０′
ｗ／Ｗ％となる様に調節するのが適当である。

や 本発明の外用剤には、安定性がｐＨを確保するために適
宜補助成分を添加することができる。

塩酸二・カルシピンを基剤に均一に分散させるために乳
化剤を配合してもよし・。乳化剤としては。

グリセリン脂肪酸エステルたとえばグリセリルモノステ
アレート（二ノコールＭＧＳ　Ｂ　（商品名９日光ケミ
カルズ社製）））、ポリグリセリン脂肪酸エステルにノ
コールＤｅｃａｇｌｙｎ　（商品名）２日光ケミカルズ
社製）、ポリオキシエチレン　ノルビタンモノステアレ
ー）　（Ｔｗｅｅｎ６０　（花王アトラス社製）））。

７　／ｌ／　ヒタン脂肪酸エステルたとえばソルビタン
モノステアレート（スパン−６０（商品名、花王アトラ
ス社））、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油誘導体にノ
コールＨＣＯ−６０（（商品名））ポリオキシエチレン
モノラウレート（二ノコールＭＹＬ−１０）　。

ポリオキシエチレンラウリルエーテル（二ノコール　Ｂ
Ｌ−９ＥＸ）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ン共重合体（プルロニック　Ｆ６８（旭電化工業■社製
））等の非イオン性界面活性剤を用いることができる。

乳化剤の使用量は、０５〜１０ｗ／Ｗ％が適当である。

また、その他補助成分として。

外用剤のｐＨを調整し、あるいは緩衝作用を与えるため
、乳酸などを添加することもできる。

本発明で用いられる基剤としては、外用剤に使用される
ものであれば特に制限はないが９通常白色ワセリン、プ
ラスチベース、シリコンオイル等の油性基剤が好適であ
る。基剤および配合成分を適切に選択することにより、
常法によって、軟膏剤、クリーム剤、テープ剤、パッチ
剤、パップ剤等の外用剤とすることができる。

本発明の外用剤の調製は９例えば軟膏の場合。

通常の調製法に従い、塩酸ニカルジピンを中級脂脂酸モ
ノグリセリドまたはジグリセリドと尿素類およびプロピ
レングリコールとの混合液に溶解し、これを、別に軟膏
剤と乳化剤とを混合し約６０００で溶融径室温に冷却し
たものに徐々に加え均一になるまで充分に練合すること
によって行われる。

この際、防腐剤（パラベンなど）、保湿剤（グリセリン
など）、懸濁化剤（無水ケイ酸（商品名：アエロジル）
など）などを配合してもよい。

（発明の効果） つぎに２本外用剤についての経皮吸収試験及びその結果
を示す。

モルモット経皮吸収実験 試験前に背部を電気バリカン及び脱毛クリームで剪毛処
理したモルモット（体重約４００ｇ　）を用い、後記実
施例１．２．３及び４で得られた軟膏夫々につき約１ｇ
をプラスチック容器（面積約１０　ｃｍ２）中に秤量し
２モルモット皮膚に貼付し、その上をパラフィルムで覆
い、ガムテープで固定した。軟膏投与５時間後に採血し
、塩酸ニカルジピンの血中濃度を樋口等の方法〔ジャー
ナル、オブ、クロマトグラフィー　（Ｊ、＠ｈｒｏｍａ
ｔｏｇｒ、）、　１１０．３０１　（１９７５）　：］
に従って測定した。

結果 ※　比較例で用いた軟膏は、白色ワセリ７１８６．４ｇ
、ＭＧＳ−１１（＝７：ｒ−ル）９１ｇを約６０℃で融
解し、ライカイ機に移し、これに塩酸ニカルジピン４５
ｇを直接添加して良く練合して得られた軟膏である。

（実施例） 実施例１ 白色ワセリ”　１４　Ｂ−５ｇ　−ニア　コールＭＧＳ
　Ｂ　９．０　ｇを約６０℃で融解し、ライカイ機に移
す。

塩酸ニカルジピン４．５　ｇ　ヲニソコールＭＧＫ　１
１　ｇ＋尿素９．０　ｇ　、精製水９．０ｇおよびプロ
ピレングリコール９．０ｇ混合液に溶解させ、攪拌下体
々に添加、練合し軟膏を得た。

実施例２ ＝　ノコ−ｋ　ＭＧＫ　１１ｇす７ソ７ト＊７ｏｏｐ−
２（太陽化学制）１１ｇに代える以外は、実施例１と同
様の処方で、実施例１と同様にして軟膏を得た。

実施例３ ニソコールＭＧＫ　ｌ１ｇをニソコ−／ｌ／　ＭＧＫ　
５．ＱｇとニソコールＨＣＯ−６０５，０ｇの混合物に
代える以外は実施例１と同様の処方で実施例１と同様に
して軟膏を得た。

実施例４ 白色　ワセリン１５８．３ｇ　、　二：ｙ　−１−ｋ　
、ＭＧＳ　−Ｂ９．０ｇを約６０℃で融解し、ライカイ
機に移す。

塩酸二カルシヒン４．５ｇヲニンコーｉｖ　ＭＧＫ　１
１　Ｌ尿素４．８ｇ、精製水３．２　ｇ　、プロピレン
グリコール８．２　ｇおよび乳酸１．０　ｇ混合液に溶
解させ、攪拌下体々に添加、練合し、軟膏を得た。

弐 手　続　補　正　書　（自発） １、事件の表示 昭和５９年特許願第９９３７１号 ２、発明の名称 塩酸ニカルジピンの外用剤 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住　所　東京都中央区日本橋本町２丁目５番地１名　称
　（６６７）山之内製薬株式会社代表者　森　岡　茂　
２夫 ４代理人 住　所　〒１７４東京都板橋区小豆沢１丁目１番８号５
　補正の対象 明細書の「特許請求の範囲」の欄 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６　補正の内容 （１）「特許請求の範囲」の欄を別紙の通り補正する。

（２）　明細書第２頁４行および第３頁下から４行の［
外用剤基剤に配合Ｊを夫々「外用剤形態と」に補正する
。

（３）　明細書第８頁６〜下から２行の「本発明で用い
られる・−・・・・・行われる。Ｊを以下の通り補正す
る。

「本発明の外用剤の調製は１例えば軟膏の場合２通常の
調製法により行５ことができるぞすなわち、塩酸ニカル
ジピンを中級脂肪酸モノグリセリドまたは。

ジグリセリドと尿素類およびプロピレングリコールとの
混合液に溶解し、これを、別に軟膏基剤と乳化剤とを混
合し約６０℃で溶融後室温恍冷却したものに徐々に加え
均一になるまで充分に練合する。軟膏の調製に使用され
る軟膏基剤としては、白色ワセリン、プラスチベース、
シリコンオイル等の油性基剤が好適である。

つぎに、貼付剤を調製するには、以下の如く行う。

すなわち、中級脂肪酸モノグリセリドまたはジグリセリ
ド、プロピレングリコールおよび尿素類の水溶液からな
る溶液に塩酸ニカルジピンを溶解または懸濁した液を担
持体、たとえば不織布２紙、布、プラスチックフィルム
又はシートなどに含浸させるか。

またはゲル状にして柔軟な金属箔に塗布、展延し。

必要により粘着層を配置することにより貼付剤とする。

」 （別　紙） 特許請求の範囲 （１１中級脂肪酸グリセリド、プロビレ／グリコールお
よび尿素類からなる混合液に塩酸ニカルジピンを溶解ま
たは懸濁した液を外用剤形態としたことを特徴とする塩
酸ニカルジピンの外用剤。

（２）中級脂肪酸グリセリドが炭素数６〜１２個からな
る脂肪酸のモノグリセドおよび／またはジグリセリドで
ある特許請求の範囲第（１）項記載の外用剤。

（３）尿素類が４０〜６０　ｗ／ｗ　％の尿素水溶液で
ある特許請求の範囲第（１）項記載Ω外用剤。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）　中級脂肪酸グリセリド、グロピレングリコール
   および尿素類からなる混合液に塩酸ニカルジピンを溶解
   または懸濁した液を外用剤基剤に配合したことを特徴と
   する塩酸ニカルジピンの外用剤。
2. （２）　中級脂肪酸グリセリドが炭素数６〜１２個から
   なる脂肪酸のモノグリセリドおよび／またはジグリセリ
   ドである特許請求の範囲第（１）項記載の外用剤。
3. （３）尿素類が４０〜６０　ｗ／ｗ％の尿素水溶液であ
   る特許請求の範囲第（１）項記載の外用剤。