DE3424057A1 - Pharmazeutisches mittel zur perkutanen verabreichung - Google Patents
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Description
PROF. DR. DR. J. REITSTÖ^TER-: DR. WERNER KINZEBACH
REITSTÖTTER. KINZEBACH a PARTNER
POSTFACH 7BO. DBOOO MÜNCHEN 43
ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT
EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
TELEFON: (O8S) 2 71 85 83
TELEX: O5215208 ISAR D
BAUERSTRASSE 22. D-SOOO MÜNCHEN
München, 29. Juni 1984
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NITTO ELECTRIC INDUSTRIAL CO., LTD.,
1-2, Shimohozumi 1-chome, Ibaraki-shi, Osaka, Japan
1-2, Shimohozumi 1-chome, Ibaraki-shi, Osaka, Japan
Pharmazeutisches Mittel zur perkutanen Verabreichung
Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Mittel zur perkutanen Verabreichung mit einem Wirkstoff. Dieses
pharmazeutische Mittel beschleunigt die perkutane Absorption des Wirkstoffs bzw. des physiologisch aktiven
Agens.
Zur lokalen Behandlung trägt man die Wirkstoffe gewöhnlich auf die Haut oder auf die Schleimhaut auf. Zur
systemischen Verabreichung von Wirkstoffen werden diese gewöhnlich in Form von Tabletten oder als Injektionen
... ■ eingesetzt. Es sind jedoch in letzter Zeit Versuche unternommen
worden, eine systemische Verabreichung von Wirkstoffen durch topische Anwendungen auf die Haut oder
auf die Schleimhäute zu erzielen. Derartige systemische Verabreichungen in Form von topischen Mitteln besitzen
den Vorteil, daß die gewünschten Blutspiegelwerte schnell erzielt und leicht aufrecht erhalten werden können. Die Therapiedauer
kann daher bequem überwacht werden. Außerdem können Nebenwirkungen, die auf einer Überdosierung des Wirk-Stoffs
beruhen, vermieden werden. Außerdem wird ein Metabolismus von Arzneimitteln verhindert, der dann eintritt,
wenn diese Mittel das erste Mal durch die Leber und die Verdauungsorgane passieren. Ein derartiger Metabolismus
ist für bestimmte Arzneimittel charakteristisch.
Dazu zählen beispielsweise Indomethacin, wenn es oral verabreicht wird.
Die normale Haut ist jedoch für die meisten Wirkstoffe verhältnismäßig impermeabel. Es ist somit nicht möglich,
,υ© gewünschten Blutspiegelwerte der Wirkstoffe mit Hilfe
einer perkutanen Absorption zu erzielen. Die perkutane Absorption von Wirkstoffen kann jedoch durch Adjuvantien
oder Penetrationshilfsmittel verstärkt werden.
Eines der am besten bekannten, penetrierenden Adjuvantien
ist Dimethylsulfoxid. Dessen Verwendung ist in der
US-PS 3 551 554 beschrieben. In diesem Patent wird die
Verwendung von Dimethylsulfoxid als penetrierendes Ad-
b juvans für psychopharmakologische Arzneimittel, z*B.
Benzodiazepin-Derivate, beschrieben.
In der GB-PS 1 504 302 sind sedierende Mittel beschrieben. Diese Patentschrift offenbart außerdem die Verabreichung
von Sedativa durch Auftragen einer sedierenden Menge einer oder mehrerer sedierender Verbindungen in
verschiedenen, penetrierenden Adjuvantien auf die Haut von Tieren. Zu diesen Adjuvantien zählen beispielsweise
Kohlenwasserstoffverbindungen, wie aromatische Kohlen-Wasserstoffe oder Paraffine, halogenierte, aliphatische
Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester, Ether, Alkohole, Amide oder Sulfone. Es ist allgemein auch darauf hingewiesen
worden, daß eine oder mehrere der obengenannten Flüssigkeiten zusammen in Kombination eingesetzt werden
können. Als Beispiele für halogenierte, aliphatische
Kohlenwasserstoffe ist dort jedoch lediglich Tetrachlorkohlenstoff erwähnt. Als Beispiel für ein Amid ist lediglich
Dimethylformamid genannt.
Die JA-OS 52-148 614 offenbart, ohne jedoch entsprechende
Daten oder eine Erläuterung der Substanz anzugeben, die Verwendung von Sulfonen, die bei der Raffinierung
von Petroleum anfallen, "als Lösungsmittel zur Unterstützung der Wirksamkeit von Arzneimitteln für Hautkrankheiten"
und "als Penetrationsbeschleuniger von Arzneimitteln" .
Die US-PS 4 202 888 beschreibt absorbierbare, pharmazeutische Mittel. Diese Mittel enthalten mindestens ein
Herz-Glykosid, das in einem Träger verteilt ist, der eine
die Absorption unterstützende Menge mindestens eines partiellen Glycerids einer Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge
enthält.
Die US-PS 3 472 931 befaßt sich mit der perkutanen Absorption
von niederen Alkylamiden. Als Beispiele sind binäre Systeme angegeben, die Dimethylacetamid und Ethanol,
Dimethylacetamid und Isopropy!alkohol und Dimethylacetamid
und Isopropylpalmitat enthalten. Die Kombination von Dimethylacetamid mit Alkoholen und Estern höheren
Molekulargewichts ist jedoch nicht erwähnt. In Spalte ist ausgeführt, daß erweichende Mittel, inklusive Lanolinalkohole
und Fettsäurealkohole im allgemeinen, eine verbesserte perkutane Absorption und eine höhere Retention
bewirken. Dies führt zu einer besseren Erweichung und Befeuchtung. Die in diesen Systemen verwendeten Hauptbestandteile
sind Amide, z.B. Ν,Ν-Dimethylacetamid.
In der US-PS 3 969 516 sind Mittel und Verfahren zur
Akne-Behandlung beschrieben. Diese Mittel enthalten etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.% eines Antibiotikums der LincomycinFamilie.
In dieser Patentschrift ist eine Vielzahl von zusätzlichen Bestandteilen aufgeführt, die in derartigen
Formulierungen verwendet werden können. Dazu gehört beispielsweise Steary!alkohol. Es ist ferner ausgeführt,
daß bevorzugte Bestandteile beispielsweise Alkohole und andere Substanzen sind, die die perkutane Absorption
fördern. Dazu zählen z.B. 2-Pyrrolidon und N-Niedrigalkyl-subst.-2-pyrrolidone.
In Beispiel V sind Formulierungen beschrieben, die u.a. N*-Methyl-2-pyrrolidon und
Steary lalkohol enthalten. Steary !alkohol ist ein C^g-Alkohol,
mit einem Fp. von etwa 370C.
In der US-PS 3 989 816 ist ein Verfahren zum Transport
physiologisch aktiver Agentien durch Körpermembranen,
z.B. durch die Haut, beschrieben. Dazu zählt beispielsweise eine wirksame, nichttoxische Menge bestimmter 1-subst.-Azacycloheptan-2-on-Verbindungen.
Obwohl Beispiele fehlen, ist die Formel in dieser US-PS so breit, daß auch b Methylcaprolactam umfaßt wird. Auch können inerte Träger
in diesen bekannten Mitteln verwendet werden. Im Beispiel 3 wird Isopropylmyristat, in Beispiel 5 Stearylalkohol
(ein C^g-Alkohol mit einem Schmelzpunkt von 590C) und in
den Beispielen 8 und 11 Cetylalkohol (ein C17-AIkOhOl mit
einem Schmelzpunkt von 490C) verwendet.
Die US-PS 4 017 641 beschreibt Hautfeuchtigkeitsmittel, die 2-Pyrrolidone enthalten, welche mit geeigneten ölen
und Wachsen verwendet werden können. Dazu zählen geradkettige, aliphatische Fettsäuren und Alkohole mit etwa
10 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen. Die perkutane Verabreichung der physiologisch aktiven Agentien bzw. Wirkstoffe
ist jedoch nicht erwähnt.
Die europäische Patentanmeldung 0043738 beschreibt binäre Systeme zur perkutanen Verabreichung. Diese Systeme
enthalten ein Monoglycerid, ein Diol oder einen Diolether
in Kombination mit einer zweiten Komponente, z.B. einem Alkohol, Ester, Amid oder dergl.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Mehrkomponenten-Trägersystem
für die perkutane Verabreichung physiologisch aktiver Agentien bzw. Wirkstoffe.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß bestimmte Mehrkomponenten-Trägersysteme
zu einer verstärkten perkutanen Verabreichung der Wirkstoffe führen.
Die erfindungsgemäßen Trägersysteme enthalten mindestens
ein Adjuvans (Komponente A) und mindestens ein Lösungsmittel (Komponente B).
Das erfindungsgemäße Adjuvans ist ein höherer aliphatischer
Monoalkohol oder eine Mischung höherer aliphatischer Monoalkohole. Dabei müssen alle aliphatischen Monoalkohole
einen Schmelzpunkt unterhalb 38°C besitzen. Somit muß jeder höhere aliphatische Monoalkohol mit mehr
als 14 Kohlenstoffatomen mindestens eine ungesättigte Bindung, mindestens eine verzweigte Kette und/oder mindestens
eine alicyclische Gruppe im Molekül besitzen.
Die erf indungs gemäßen Lösungsmittel sind Thio glycerine, Milchsäure oder Ester davon, cyclische Harnstoffverbindungen,
Verbindungen der allgemeinen Formel R1R2NCOFUR^,
Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ, Amide, Lactone oder Mischungen
davon.
Erf indungs gemäß kann ein Wirkstoff perkutan verabreicht werden, indem er mit der Komponente A und der Komponente
B zusammen vermischt wird und auf die Haut aufgetragen wird.
Die oben beschriebenen Mittel können als Basis für medizinische
Präparate dienen, welche Wirkstoffe enthalten, die auf die äußere Haut aufgetragen werden können.
Gegenstand der Erfindung sind somit Basiszusammensetzungen bzw. Träger oder Kombinationen zur Förderung der perkutanen
Absorption (percutaneous absorption enhancing combinations, im folgenden PAEC oder PAECs abgekürzt) für
medizinische Präparate, die extern angewendet werden und
die Permeabilität der Haut für die Wirkstoffe und die perkutane Absorption der Wirkstoffe fördern.
Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel
zur externen Anwendung, die einen Träger (PAEC) enthalten, wobei der Träger eine gute Permeabilität der
Wirkstoffe durch die Haut und eine perkutane Absorption der Wirkstoffe ermöglicht.
Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung des erfindungsgemäßen Trägers zusammen mit einem Wirkstoff
zur Steigerung der Permeabilität der Haut für die Wirkstoffe und zur Förderung der perkutanen Absorption der
Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung, welche die perkutane
Absorption fördert, enthält einen oder mehrere höhere aliphatische Monoalkohole.
Die erfindungsgemäßen Träger ermöglichen einen schnellen
transepidermalen Transport der physiologisch aktiven
Agentien bzw. Wirkstoffe bei Mensch und Tier.
Durch den schnellen transepidermalen Transport können therapeutische Arzneimittel-Blutspiegelwerte zur Behandlung
von Mensch und Tier erzielt werden.
Ferner ist es durch den transepidermalen Transport bei in etwa vorbestimmten Geschwindigkeiten möglich, verhältnismäßig
konstante, therapeutische Blutspiegelwerte zu erhalten, so daß Nebenwirkungen und verminderte therapeutische
Wirkungen vermieden werden, die normalerweise dann resultieren, wenn die Blutspiegelwerte mit der Zeit
weit streuen.
Als Beispiele für die Komponente A kann man höhere aliphatische
Monoalkohole mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen nennen, die verzweigt, geradkettig, gesättigt, ungesättigt
oder cyclisch sein können und die ein primärer, sekundärer oder tertiärer Alkohol sein können.
V7ie bereits ausgeführt, muß jeder höhere aliphatische
Monoalkohol einen Schmelzpunkt besitzen, der unterhalb 380C liegt. Enthält der Monoalkohol somit mehr als 14 Kohlenstoffatome,
dann muß er mindestens eine ungesättigte Bindung, mindestens eine verzweigte Kette und/oder mindestens
eine acyclische Gruppe im Molekül aufweisen. Mit dem Ausdruck "mindestens ein" wird zum Ausdruck gebracht,
daß ein höherer aliphatischer Monoalkohol mit mehr als 14 Kohlenstoffatomen gewünschtenfalls zwei oder drei dieser
genannten Kriterien gleichzeitig erfüllen kann.
Im allgemeinen sind in einem derartigen höheren aliphatischen Monoalkohol nicht mehr als etwa vier oder fünf
ungesättigte Bindungen, d.h. Kohlenstoff-Kohlenstoff-ungesättigte
Bindungen, vorhanden. Es können jedoch auch mehr ungesättigte Bindungen vorhanden sein. Außerdem ist
diese ungesättigte Bindung, falls nur eine solche Bindung vorliegt, am meisten bevorzugt in der Hauptkette des höheren
aliphatischen Monoalkohols vorhanden. Falls eine Seitenkette vorhanden ist, dann kann sich diese ungesättigte
Bindung auch in der Seitenkette befinden. Ist eine alicyclische Einheit vorhanden, dann kann sich diese ungesättigte
Bindung auch in der alicyclischen Einheit befinden.
Die abgezweigte Kette bzw. Seitenkette muß mindestens ein Kohlenstoffatom, d.h. eine Methylgruppe, aufweisen. Im
allgemeinen enthält die Seitenkette jedoch nicht mehr als etwa 13 Kohlenstoffatome. In einem solchen Fall, wenn der
höhere aliphatische Monoalkohol 26 Kohlenstoffatome enthält,
besitzen die Seitenkette und die Hauptkette die gleiche Anzahl Kohlenstoffatome. Die Seitenkette kann,
wie oben beschrieben, die einzige ungesättigte Bindung enthalten und/oder die alicyclische Einheit enthalten%
wie nachfolgend ausgeführt ist.
Höhere aliphatische Monoalkohole mit mehr als 14 Kohlenstoffatomen
können auch mindestens eine alicyclische Einheit enthalten, die ein nicht-aromatischer Ring sein
muß. Die alicyclische Einheit muß mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen und enthält im allgemeinen nicht
mehr als 12 Kohlenstoff atome. Es ist auch möglich, daß
mehr als nur eine alicyclische Einheit vorhanden ist, falls dies gewünscht wird. Wie bereits zuvor ausgeführt,
kann die alicyclische Einheit, z.B. eine Cyclohexylgruppe, mindestens eine ungesättigte Bindung enthalten und durch
mindestens eine Seitenkette substituiert sein. Die alicyclische Gruppe kann sich in der Hauptkette oder in der
Seitenkette des Alkohols befinden. Es ist auch möglich, daß die Seiten- oder Hauptkette durch diese alicyclische
Gruppe substituiert ist.
Somit kann die Forderung, daß ein erfindungsgemäß einsetzbarer,
höherer, aliphatische Monoalkohol, der mehr als 14 Kohlenstoff atome aufweist, mehr als mindestens
eine ungesättigte Bindung, mindestens eine Seitenkette und/oder mindestens eine alicyclische Gruppe im Molekül
aufweisen muß, durch jede der oben aufgeführten Möglichkeiten erfüllt werden. Falls nur eine ungesättigte Bindung
und/oder nur eine alicyclische Gruppe vorhanden sind, dann kann sich diese ungesättigte Bindung und/oder diese
alicyclische Gruppe in der Hauptkette des höheren aliphatischen Monoalkohols befinden. Dies ist jedoch nicht
zwingend.
Als Beispiele für die Komponente B kann man die folgenden
Verbindungen nennen:
(1) Thiοglycerine, wobei man jedes Mono-, Di-
und Trithioglycerln verwenden kann, z.B. a-Monothioglycerin.
(2) Milchsäure und deren Ester, wobei als Alkoholeinheit
in den Estern monovalente, aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Dazu zählen
beispielsweise Milchsäure, Methyllactat, Ethyllactat, Butyllactat und dergl.
(3) Cyclische Harnstoffverbindungen, wobei 5- oder 6gliedrige Ringe bevorzugt sind. Beispiele für
derartige Verbindungen sind N^'-Dimethylethylenharnstoff,
Ethylenharnstoff und die entsprechenden Propylenharnstoff e und dergl.
(4) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel 20
N-C- NC" R2 R4
worin R-, Rpi R5 und R4 Jeweils ein Wasserstoff atom, eine
Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und dergl.)
oder eine Acylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten. Dazu zählen insbesondere Harnstoff, N-Methylharnstoff,
N-Ethylharnstoff, N-Butylharnstoff, 1,1-Dimethylhamstoff,
1,3-Dimethylharns tof f, 1,1,3,3-Tetramethy!harnstoff,
N-Acetyl-N'-methy!harnstoff und dergl.
M/25 115
(5) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
worin R,- ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und dergl.) bedeutet und η für eine ganze
Zahl von 3 bis 5 steht. Dazu zählen insbesondere 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, N-MethyIpiperidon, Caprolactam,
N-Methylcaprolactam und dergl.
(6) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel R.
R6 CON
worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl,etc.)
und Ry und Rg Jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen
bedeuten, mit der Maßgabe, daß Rg, Ry und
Ro insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen.
Dazu zählen insbesondere Ν,Ν-Diethylformamid, N,N-Dimethylacetamid,
Ν,Ν-Diethylacetamid, N,N-Dimethylpropionamid,
Ν,Ν-Diethylpropionamid und dergl.
(7) Lactone mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Dazu zählen insbesondere γ-Butyrolacton, c$-Valerolacton und
dergl.
Weitere, insbesondere bevorzugte Träger (PAECs) sind
nachstehend beschrieben.
m/25 115 K /S' 342AO57
Es ist nicht bekannt, warum die insbesondere bevorzugte, erfindungsgemäße Kombination von PAECs zu einer verstärkten
perkutanen Absorption führt. Jedoch deuten die erzielten Daten darauf hin, daß eine synergistische
Wirkung zwischen den beiden Gruppen von Materialien besteht .
Es wird angenommen, daß die höheren aliphatischen Monoalkohole im wesentlichen als Adjuvantien dienen und daß
die Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ,die Amide usw. als Lösungsmittel dienen, welche die Lösungsfähigkeit des
Lösungsmittels steigern. Es wird, ferner angenommen, daß die Lösungsmitteln den Wirkstoff transportieren, während
die Adjuvantien das Stratum corneum öffnen. Jedoch sind diese Erklärungen rein hypothetisch und sollen die Erfindung
nicht beschränken. Die Ausdrücke "Lösungsmittel" und "Adjuvans" werden daher auch nur deshalb verwendet,
um die beiden Klassen von Materialien zu unterscheiden, die zwingend in Kombination eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß bevorzugten Adjuvantien (Komponente
A) sind aliphatische Monoalkohole mit 10 bis 24 Kohlenstoffatomen und insbesondere bevorzugt mit 12 bis
22 Kohlenstoffatomen. Die aliphatischen Monoalkohole können eine verzweigte Kette, eine gerade Kette, gesättigt,
ungesättigt oder cyclisch sein.
Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel (Komponente B) sind Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ und Amide.
Die Pyrrolidone sind am bevorzugtesten Alkylpyrrolidone & der Formel
C = O
worin R1 eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen
bedeutet und η für 3 bis 5 steht.
Die Amide sind am bevorzugtesten Verbindungen der allgemeinen Formel
R0CON
C.
R4
worin Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit
bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R, und R^ eine aliphatische
Gruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten können.
Die erfindungsgemäßen Basiszusammensetzungen bzw. Träger
kann man herstellen, indem man die Komponente A in der Komponente B löst. Die Komponente A macht dabei
im allgemeinen 0,1 bis 80 Gew.%, vorzugsweise 0,5 bis 50 Gew.%, aus, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten
A und B. Selbstverständlich können pharmazeutisch verträgliche Additive, wie Wasser und dergl., zu den
Träger zugegeben werden.
Die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Mittel für die topische Anwendung kann man herstellen, indem man die
Wirkstoffe mit den oben beschriebenen Trägern mischt. Für die Wirkstoffe gibt es keine bestimmte Beschränkung,
solange die Wirkstoffe systemisch aktiv sind und perkutan angewendet werden können.
5
5
Als Wirkstoffe kann man beispielsweise folgende einsetzen: Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Nitrazepam, FIunitrazepam,
Lorazepam, Fluldiazepam, Clonazepam); diuretische Mittel [wie Thiazide (z.B. Bendroflumethiazid,
Polythiazid, Methyclothiazid, Trichlormethiazid, Cyclopenthiazid, Benzylhydrochlorthiazid, Hydrochlorthiazid,
Bumetanid)]; antihypertensive Mittel (z.B.Clonidin); Antihistamin-Mittel [wie Aminoether (z.B. Diphenhydramin,
Carbinoxamin, Diphenylpyralin), Ethylendiamine (z.B.
Fenbenzamin), Monoamine (z.B.ChIorphenylamine)]; nichtsteroide,
antiinflammatorische Mittel (z.B. Indomethacin, Ibuprofen, Ibufenac, Alclofenac, Diclofenac, Mefenaminsäure,
Flurbiprofen, Flufenaminsäure, Ketoprofen);
Antitumor-Mittel [z.B. 5-Fluoruracil, 1-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil,
Cytarabin, Floxuridin); steroide, antiinflammatorische Mittel (z.B. Cortison, Hydrocortison,
Prednisolon, Prednison, Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason); antiepileptische Mittel (z.B.
Ethosuximid); antiarrhythmische Mittel (z.B.Ajmalin,
Purajmalin, Pindolol, Propranolol, Chinidin); psychotrope
Mittel [wie Clofluperol, Trifluperidol, HaIoperidol,
Moperon; Scopolamine (z.B. Methylscopolamin, Butylscopolamin), Metoclopramid, Chlorpromazin, Atropine
(z.B. Methylatropinbromid, Methylanisotropinbromid) ;
vaskuläre Dilatationsmittel (z.B.Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin,
Pentaerythrit-tetranitrat, Propanylnitrat,
Dipyridamol); Antibiotika, wie Tetracycline (z.B. Tetracyclin, Oxytetracyclin, Metacyclin, Doxycyclin, Minocyclin),
Chloramphenicole, Erythromycine] und dergl. Die
"35 erfindungsgemäßen Träger können auch verwendet werden,
um Peptide (wie LH-RH, Insulin und dergl.) perkutan zu
verabreichen. Man kann natürlich auch pharmazeutisch verträgliche Salze, wie Hydrochloride, Natrium- und
Kaliumchlorid, Hydrobromide und dergl., einsetzen. b
Da die vorliegende Erfindung insbesondere für die Anwendung von Benzodiazepinen von Interesse ist, werden diese
im folgenden näher erläutert. Besonders bevorzugte Benzodiazepine sind solche, die das nachstehend gezeigte
Benzodiazepin-Gerüst aufweisen:
Dabei steht X für Cl, Br oder NO2 und Y für
-// v -v \>
oder -Λ \>» wobei die Benzodiazepine an
den 1-, 2-, 3-» 4- und 5-Stellungen unterschiedlich ungesättigt
und substituiert sind, wie im folgenden angegeben:
(a) ungesättigt zwischen 1 und 2y und 4 und 5;
R1 und R, stehen für H; R2 steht für nCr (R = H oder
CH3) und N-Z steht für N -* O;
(b) gesättigt zwischen 1 und 2 und ungesättigt zwischen 4 und 5; R3 steht für H oder OH; R2 steht für
-H oder =0 oder =N*; R1 steht für N<^ (R = H, CH3 oder
CH2-<?)oder CH2-CH2N(C2H5)£ oder R1 steht für C(R)=N*
(R = H oder CH3) und ist mit R2 über "*" (Einfachbindung)
wie folgt verbunden:
35
35
(c) gesättigt zwischen 1 und 2jund 4 und 5; R1
steht für H;-R2 steht für =0; R, steht für H und die Positionen
4 und 5 "bilden folgendes Ringsystem: 10 Y_^j
"1
worin R und R für H und CE, stehen.
15 Als Beispiele von Benzodiazepinen, die perkutan verabreicht
werden können, wobei der Wirkstoff zusammen mit dem erfindungsgemäßen Penetrationsadjuvans verwendet
wird, kann man nennen:
a) Chlordiazepoxid ; Ty
4-benzodiazepims-4-oxid
b) Diazepam; y-Chloro-l^-dihydro-l-inetb.yl-S-phenyl-^H-l,
4-benzodiazepin. -2-on
c) Oxazepam; Tyy
2H-l,4-benzodiazepin -2-on
d) Temazepam; V-Chloro-l^S-dihydro-B-hydroxy-l-methyl-S-
2H-l,4-benzodiazepin. -2-on ·
e) Lorazepam; '7-ChIOrO-S-(o-chlorophenyl)-l,3-dihydro-3-
hydroxy-213-1, 4-benzodiazepin —2-on
f) Prazepam; T-Chloro-l-cyclopropylmethyl-^ljB-dihydro-
5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepini -2-on
M/25 115
3A24057
g) Fludd azepam; 7-Chi oro-3 , 3-dihydro-5- (2-.f Ιυο: ophenyl)-!-
methyl-213-1, 4-benzodi azepin -2-on·
h) F]urazepam;
i) Medazepam;
j) Bromazepam;
k) Nitrazepam;
l) Nimetazepam;
m) Clonazepam;
j) Bromazepam;
k) Nitrazepam;
l) Nimetazepam;
m) Clonazepam;
7-Chloro-l-(2-(dimethyl amino)ethyl)-5-(o-fluorophenyl)-l,
3-αϊ)^αΓθ-2}3-1, 4-benzodiazepin
.-2-on
7-Chloro-2,S-dihydro-l-methyl-S-phenyl-lH-5,4-benzodiazepin
7-Bromo-5-(2-pyridyl )-3H-l, 4-benzodi aze-2(lH)-on
1,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin
-2-on·
l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-l,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin·
-2-on.
5-(o-Chlorophenyl)-7-nitro-lH-l,4-benzodiazepin·.
-2(3H)-on
n) Flunitrazepam; 5-(o-Fluorophenyl)-l,3-dihydro-l-methyl-
7-nitro-2H-l,4-be.nzodiazepin -2-on
o) Estazolam;
p) Triazolam;
q) Alprazolam;
r) Oxazol-am;
p) Triazolam;
q) Alprazolam;
r) Oxazol-am;
s) Cloxazolam;
8-Chloro-l,6-phenyl-4H-s-triazolo(4/3- a)
(1,4)-benzodiazepin
8-Chloro-6-(o-chlorophenyl)-l-methyl-4H-E-triazolo(4,3-a)
(l,4)-benzodiazepin·
8-Chloro-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo (4,3-a) (1,4)-benzodiazepin
lO-Chlor.o-2,3,5,6,7, llb-hexahydro-2-methylllb-phenylbenzo(6,7)-1,4-di
azepino(5,4-boxazol-6-on
10-Chloro-llb-(o-chlorophenyl)-2,3,5,6,7,
llb-hexahydrobenzo(6,7)-1,4-diazepino-(5,4-b)oxazol-6-on'
t) Haloxazolam; 10-Bromo-llb-(o-fluorophenyl )-2,3,7 , llb-
tetrahydro-oxazolo(3,2,-d)(1,4)benzodiazepin·
-6(5H)-on-
Die Benzodiazepine b), e), i), k), l), n) und ο) sind besonders
bevorzugt.
· Die Menge an zugemischten Wirkstoffen) ist dann ausrei-
chend, wenn sie den gewünschten, pharmazeutischen Effekt erzielt. Dies hängt von der Art des
Wirkstoffs, dem Körpergewicht des Patienten, den Symptomen und dergl. ab. Die Menge wählt man somit in Abhängigkeit
von diesen Bedingungen. Im allgemeinen setzt man die Wirkstoffe vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis
50 Gew.%, insbesondere 0,05 bis 10 Gew.%f ein, bezogen
auf das Gesamtgewicht des Trägers (PAEC), der die Komponente A und die Komponente B umfaßt.
Die Dosis der verabreichten Wirkstoffe kann man dadurch
bestimmen, daß man die Hautfläche, auf die die pharmazeutischen Mittel aufgetragen werden, entweder vergrößert
oder verkleinert. Dementsprechend ist die Menge an Wirkstoff nicht notwendigerweise auf die oben
beschriebenen beschränkt.
Je größer die Wirkstoffkonzentrationen sind, umso größer
sind die Wirkstoffmengen, die absorbiert werden. Dies
wird im folgenden anhand von Blutspiegelwerten von Arzneimitteln (ng/ml Plasma) diskutiert. Diese Werte hängen
von der Gesamtfläche der behandelten Haut ab, da die Menge an absorbiertem Wirkstoff im wesentlichen linear
ansteigt, je größer die behandelte Fläche ist.
Für eine bestimmte Fläche und für eine bestimmte, absolute Adjuvansmenge ist der Blutspiegelwert für einen Wirkstoff
bei jeder Zeit eine Funktion der Konzentration des aktiven Wirkstoffs in dem Mittel. Somit führt eine größere
Konzentration an Wirkstoff in der Formulierung zu einem schnelleren Eindringen des Wirkstoffs und höheren
Blutspiegelwerten.
Welche Wirkstoffmenge absorbiert wird, hängt ferner davon
ab, wo der Wirkstoff aufgetragen wird, z.B. auf der
Kopfhaut, auf der ventralen Seite des Unterarms,
hinter den Ohren, auf der Brust usw. Normalerweise wählt man eine Fläche, die an Blutgefäßen reich ist.
b Für die meisten Anwendungen beträgt die Wirkstoffkonzentration in dem Träger (PAEC) im allgemeinen 0,01 bis
50 Gew.%. Die aufgetragene Trägermenge beträgt etwa 0,1
bis 1OO mg/cm und die gesamte, behandelte Fläche besitzt
2 etwa eine Größe von 0,5 bis etwa 100cm , so daß therapeutische
Blutspiegelwerte des gewünschten Wirkstoffs erzielt werden. Diese angegebenen Bereiche sollen die Erfindung
jedoch nicht einschränken.
Im allgemeinen wird die Geschwindigkeit der Absorption des Wirkstoffs durch die Haut in etwa mit der Geschwindigkeit
für die orale Absorption vergleichbar sein, wobei die Geschwindigkeit jedoch von den oben diskutierten
Faktoren abhängt (Art und Menge des Trägers, Konzentration des Wirkstoffs in der Formulierung und behandelte
Hautoberfläche). Somit können Spitzenblutspiegel-Werte
des Wirkstoffs langsamer oder in etwa derselben Zeit erreicht werden, wie dies bei der oralen Verabreichung der
Fall ist. Außerdem wird in etwa derselbe Wert erreicht werden wie bei der oralen Verabreichung.In alternativer
5 Weise kann der durch eine einzelne, oral verabreichte Dosis hervorgerufene Blutspiegelwert für den Wirkstoff
für eine längere Zeit durch anschließende perkutane Verabreichung des Wirkstoffs aufrechterhalten werden. In
letzterem Fall kann die anfängliche, orale Dosis kleiner sein als die normale, therapeutische, orale Dosis,
so daß Nebenwirkungen, die mit oral erzeugten hohen therapeutischen Blut spiegelwerten verbunden sein können,
durch eine reduzierte orale Dosis und eine anschließende transepidermale Verabreichung vermieden werden können.
Therapeutische, orale Dosen von Diazepam führen beim Menschen
zu Blutspiegelwerten von etwa 100 ng/ml Plasma [S.A.Kaplan, M.L.Jack, K.Alexander und R.E.Weinfield, J.
Pharm.Sci., 62, 1789-1796 (1973)]. Ein derartiger Blutspiegel kann durch perkutane Verabreichung mit Hilfe des
erfindungsgemäßen Trägers leicht erreicht werden. Dies
führt in geeigneten Tiermodellen, z.B. beim Rhesusaffen, deren "Werte auf den Menschen übertragbar sind, zu pharmakologischen
Verhaltensweisen einer therapeutischen Wirksamkeit. 10
Der erfindungsgemäße Träger kann bei Säugetieren angewendet
werden, insbesondere bei Menschen und Haustieren, wie Kühen, Schafen, Pferden, Hunden, Katzen und dergl.
Die erfindungs gemäßen pharmazeutischen Mittel können auf die äußere Haut als einfache Mischung oder als medizinisches
Präparat, zu dem eine bekannte, dritte, pharmazeutisch verträgliche Komponente gegeben wurde, in Form von
Lösungen, Salben (Pasten Inklusive Cremes und Gelen), Lotionen, Heftpflastern, Pflastern und dergl. aufgetragen
werden.
Lösungen können z. B. nur den Wirkstoff enthalten, der in dem Träger(PAEC) gelöst ist. Es können auch weitere
Bestandteile vorhaiden sein, z.B. Glycerin. Die Lösungen
können in absorbierenden Mitteln vorliegen, z.B. in Mull, einer porösen Membran und dergl.
Salben, Gele und Cremes können übliche Bestandteile (z.B. Polyethylenglykol und Hydroxypropy!cellulose, usw.) enthalten,
so daß derartige Salben, Gele oder Cremes gebildet werden. Diese können auf Stützmaterialien, z.B. einen
Plastikfilm, gesprüht werden.
In ähnlicher Weise können Pflaster oder Heftpflaster den
Wirkstoff und den Träger (PAEC) in einer adhäsiven Basis, z.B. in Acrylsäure-Copolymeren oder anderen synthetischen,
gummiartigen Materialien, enthalten.
Die obigen Bestandteile sollten im wesentlichen systeminert sein und die Wirkung des Trägers weder steigern
noch erniedrigen.
Der Träger kann zu einem derartigen Mittel in unterschiedlichen Mengen zugegeben werden, Je nach "Wunsch.
Im allgemeinen macht er 10 bis 99 Gew.% aus.
Zur Untersuchung der erf indungs gemäßen Träger wurden so-
!5 wohl Diffusionszellen als auch ein Tiermodell verwendet.
Mit Hilfe der Diffusionszellen-Methode läßt sich qualitativ abschätzen, wie der Träger (PAEC) die perkutane Absorption
des Wirkstoffs beeinflußt. Das Tiermodell (Rhesusaffe) stellt denjenigen Test dar, dessen pharmakokinetische
Ergebnisse am besten auf den Menschen übertragbar sind, wie in J.Soc.Cosmet.Chem., 30, 297-307,
Sept./Okt.1979 und in Toxicol.Appl.Phamacol., 32, 394-398,
1975, ausgeführt ist.
In vitro-Untersuchungen der Hautpenetration mit der
Diffusionszellen-Technik
Rattenhaut in ihrer gesamten Dicke wurde für das Diffusionszellen-Verfahren
verwendet, siehe das Verfahren von Michaels, AlChE Journal, 2J[ [5], 985-996, 1975. Die Rattenhaut
wurde in der Diffusionszelle in senkrechter Lage
zwischen dem "upstream"- und dem "downstream"-Abteil befestigt. Die freiliegende Hautfläche betrug in etwa
,4,15 cm2.
Rasierte Bauchhaut von männlichen Albinoratten mit einem Gewicht von 250 bis 300 g wurde herausgeschnitten. Nachdem
das subkutane Fett vorsichtig mit der Schere entfernt worden war, wurde die Haut mit normaler Kochsalzlösung
gewaschen.
Eine Wirkstoff/Träger(PAEC)-Lösung bekannter Konzentration
wurde in das obere Abteil der Zelle gegeben, zu dem die Epithelseite der Haut zeigte. In das untere Abteil
wurde normale Kochsalzlösung gegeben.
Die Penetrationsgeschwindigkeit wurde in einem thermostatisierten
Bad von 300C bestimmt. Zu geeigneten Zeitpunkten wurden Proben aus dem unteren Abteil entnommen
und anschließend mit Hilfe von Standardanalysenverfahren auf die Wirkstoffkonzentration untersucht.
In alternativer Weise wurde die "finite dose Technik" von Franz,
Curr.Probl.Dermantol., Band 7, Seiten 58 bis 68 (Karger,
Basel, 1978), angewendet. Dazu wurde Rattenhaut horizontal in einer Diffusionszelle befestigt. Die freiliegende
Hautfläche betrug etwa 0,7 cm .
Eine Wirkstoff/Träger (PAEC)-Lösung bekannter Konzentration
wurde in das "upstreamn-Abteil gegeben, zu dem die
Epithelseite der Haut zeigte. In das "downstream"-Abteil wurde normale Kochsalzlösung gegeben.
Gewünschtenfalls kann auch der nachstehend beschriebene
in vivo-Test mit Rhesusaffen verwendet werden, um die Wirkung der erfindungsgemäßen Träger zu bestimmen.
Man kann dazu männliche Rhesusaffen mit einem Gewicht von 10 bis 14 kg einsetzen. Eine entsprechende Fläche
der Affenbrust rasiert man 24 h vor der Arzneimittelanwendung
.
Arzneimittel-Formulierungen, die den Träger (PAEC) entö
halten, trägt man auf eine bestimmte Zone der Brust auf· Der Affe wird in einem Stuhl festgehalten, um ihn daran
zu hindern, seine Brust zu berühren.
Nach der Anwendung entnimmt man in geeigneten Abständen Blutproben. Das heparinisierte Blut zentrifugiert man.
Das Plasma entfernt man und lagert es bei -200C bis zu seiner Untersuchung.
Der Gehalt an Diazepam im Plasma kann nach dem GLC-Verfahren
von Aingales, J.Chromatog., 75, 55-78, 1973, bestimmt werden.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele und der Experimente näher erläutert.
Flüssige Mittel stellt man her, indem man zuerst die Komponente A mit der Komponente B mischt und dann den
Wirkstoff mit der Mischung vermengt. Ist die Komponente B bei Raumtemperatur ein Feststoff oder läßt sich diese
Komponente mit der Komponente A nicht homogen vermischen, verwendet man 20 Gew.% Ethylenglykol-monobutylether, bezogen
auf das Gewicht der Komponenten A und B, als "Lösungsvermittler".
In den nachstehenden Beispielen werden die folgenden Abkürzungen benutzt:
EtOH - Ethanol MP - 1 -Methyl-2-pyrrolidon
- Dodecanol DMAc - Dimethylacetamid. .
M/25115 P - 2J >
3A 2 4 O 57
Sofern nicht anders angegeben, wird in allen nachstehenden Beispielen Diazepam oder Metoclopramid-hydrochlorid
als Wirkstoff eingesetzt. Der Fluß des Wirkstoffs ist als/ug/cm /8 h angegeben. 25 Vol-% der Komponente Λ, bezogen
auf das Volumen der Komponente A plus Komponente B, wurden in den Mitteln zusammen mit 2,5 Gew.% des Wirkstoffs
eingesetzt. In einigen Fällen sind zu Vergleichszwecken die Ergebnisse für die Lösungsmittel allein und
die Adjuvantien allein wiedergegeben. 10
In Tabelle 1 sind die Ergebnisse für die Verwendung einer Pyrrolidonverbindung als Komponente B zusammen mit
verschiedenen aliphatischen Alkoholen als Komponente A wiedergegeben, wobei die aliphatischen Alkohole gesättigt,
ungesättigt, gerade, verzweigt und/oder cyclisch sind. Die Tabelle 1 enthält auch zu Vergleichs zwecken
die Ergebnisse für die Verwendung von MP oder n-Dodecanol allein und für die Verwendung von MP in Kombination mit den
aliphatischen Alkoholen Octanol und CyclohexyIethano1,
wobei diese Kombination erfindungsgemäß nicht beansprucht wird.
25
Komponente B Komponente A Diazepam-Fluß
N-Methyl-2-pyrrolidon - 94
1-Dodecanol 24
N-Methyl-2-pyrrolidon 1-Octanol 191
dito 1-Cyclohexylethanol 176 dito 4-Cyc lohexy 1-1-butanol 238
dito 1-Dodecanol 403
dito Oleylalkohol 871
dito 2-0ctyl-1-dodecanol 460
35
Statt Diazepam wurde ein anderer Wirkstoff zusammen mit einer Pyrrolidonverbindung und einem aliphatischen Alkohol
untersucht.
B
B
Ein Propranololsystem wurde dabei wie folgt formuliert:
10 mg Propranolol wurden in 1 ml einer Mischung aus 25 Vol-% Dodecanol und N-Methyl-2-pyrrolidon (bezogen
auf das Gesamtvolumen) und in 1 ml Ethylalkohol (zu Vergleichszwecken) gelöst. Die Flußgeschwindigkeiten für
8 h sind in Tabelle 2 gezeigt.
Tabelle 2
Mittel Fluß ( /Ug/cm2/8 h)
Mittel Fluß ( /Ug/cm2/8 h)
Propranolol in CL-OH/MP 159
Propranolol in EtOH 30
Ähnlich wie in Beispiel 1 wurde ein Amid als Komponente B in Kombination mit verschiedenen aliphatischen Alkoholen
als Komponente A eingesetzt. Die Flußgeschwindigkeiten für 8 h sind in Tabelle 3 gezeigt.
Komponente B | Komponente A Diazepam-Fluß | 139 |
N,N-Dimethylacetamid | - | 24 |
- | 1-Dodecanol | 302 |
N, N-Dimethylacetamid | 1-Decanol | 516 |
dito | 2-0ctyl-1-dodecanol | 499 |
dito | Phytol | 379 |
dito | 2-Decyl-1-tetradecanol | |
Beispiel 4 | ||
Es wurde 1-Dodecanol als Adjuvans in Kombination mit verschiedenen
Pyrrolidonverbindungen als Lösungsmittel eingesetzt. Zu Vergleichszwecken wurde 1-Dodecanol auch mit
1-Benzyl-2-pyrrolidon eingesetzt. Metoclopramid-HCl wurde
als Wirkstoff verwendet. Die Flußgeschwindigkeiten für 8 h sind in Tabelle 4 gezeigt.
Adjuvans | Lösungsmittel | Metoclopramij Fluß ( /ug/cm* |
<10 | 1-HCl- 78 h) |
1-Dodecanol | 2-Pyrrolidon | 1668 | ||
dito | 2-Methyl-2-pyrrolidon | 3160 | ||
dito | 1-Ethyl-2-pyrrolidon | 2884 | ||
dito | 1,5-Dimethyl-2-pyrrolidon 2060 | |||
dito | 1-Benzyl-2-pyrrolidon | |||
B e i s ρ i e | 1 5 |
In Tabelle 5 sind die Flußgeschwindigkeiten (8 h) von Metoclopramid (freie Base) und dessen HCl-SaIz mit einer
Kombination von 1-Dodecanol und 1-Methyl-2-pyrrolidon
aufgeführt.
Tabelle 5
Mittel Fluß (/Ug/cm2/8 h)
Mittel Fluß (/Ug/cm2/8 h)
Metoclopramid (freie Base)
in C12OH/MP 2694
Metoclopramid-HCl in C1£0H/MP 3280
Tabelle 6 zeigt den relativen Fluß von Metoclopramid-HCl mit 25% verschiedener Alkohole in MP, verglichen
mit dem Fluß desselben Wirkstoffs mit 25% C12OH in MP.
Zu Vergleichszwecken ist auch der relative Fluß mit 25% Tetraethylenglykol in MP angegeben, verglichen mit
25% C12OH in MP.
M/25 115 | in | Tabelle | 30· | 3424057 |
6 | ||||
MP | Relativer Fluß | |||
Tetraethylenglykol | in | kleiner 0,1 | ||
1-Dodecanol in MP | als 1 gesetzt | |||
Phytol in MP | MP | 0,7 | ||
2-0ctal-1-dodecanol | 0,5 | |||
Beispiel 7 | ||||
Tabelle 7 zeigt den relativen Fluß von Metoclopramid-HCl
mit niedrigeren Konzentrationen an C1. 20H in MP,
verglichen mit dem Fluß von 25% C12OH in MP-
25% C12OH in MP als 1 gesetzt
10% C12OH in MP 1,0
5% C12OH in MP 0,7
1% C12OH in MP 0,6
0% C12OH in MP (MP allein) 0,1
20
Claims (3)
- m/25 115 3 k 240Patentansprüche1- Pharmazeutisches Mittel zur perkutanen Verabreichung, das einen Wirkstoff aufweist, dadurch gekennzeichnet , daß esmindestens eine Komponente A und mindestens eine Komponente B enthält, wobeidie Komponente A ein aliphatischer Monoalkohol mit 10 bis 26 Kohlenstoffatomen oder Mischungen davon ist unddie Komponente B eine Thioglycerinverbindung, Milchsäure oder ein Ester davon, ein cyclischer Harnstoff, eine Lactonverbindung, eine Verbindung der folgenden, allgemeinen FormelN-C- NR2" R4worin R1 bis R. jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen bedeuten, eine Verbindung der folgenden, allgemeinen FormelItRc-NI V_I 1 _ Iworin R1- ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und η für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht, oder eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel- CONR7R8worin Rg ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und Ry und Rg jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten,wobei Rg, Ry und Rg insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen,ist.
- 2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente A ein aliphatischer Monoalkohol mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen oder Mischungen davon ist und daß die Komponente B eine Pyrrolidon-Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel25(CH,)352'nworin η eine ganze Zahl von 3 bis 5 darstellt und R1 eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder ein Amid der allgemeinen FormelR2 - CON ^M/25 115worin R2 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R^ und R/ eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Resten Rp bis R. mindestens 3 beträgt, ist.
- 3. Verwendung einer der Komponenten A und einer der Komponenten B gemäß den Ansprüchen 1 bis 2 zusammen mit einem Wirkstoff zur perkutanen Verabreichung an ein Säugetier (Mensch und Tier)♦
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---|---|---|---|
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Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3424057A1 true DE3424057A1 (de) | 1985-01-10 |
DE3424057C2 DE3424057C2 (de) | 1986-05-28 |
DE3424057C3 DE3424057C3 (de) | 1992-05-07 |
Family
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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GB (1) | GB2142237B (de) |
NL (1) | NL8402046A (de) |
SE (1) | SE459712B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3617158A1 (de) * | 1986-05-22 | 1987-11-26 | Beiersdorf Ag | Transdermales arzneimittel |
EP0364235A1 (de) * | 1988-10-14 | 1990-04-18 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Physiologisch aktive Peptidzusammensetzung zur nasalen Anwendung |
Families Citing this family (33)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0248885B1 (de) * | 1985-12-04 | 1992-08-05 | HSIEH, Dean | Transdermale verabreichung von arzneimitteln |
US5023252A (en) * | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
US4764364A (en) * | 1986-02-25 | 1988-08-16 | S R I International | Method of preparing bioerodible polymers having pH sensitivity in the acid range and resulting product |
US4855132A (en) * | 1986-02-25 | 1989-08-08 | S R I International | Method of preparing bioerodible polymers having pH sensitivity in the acid range and resulting product |
US4808414A (en) * | 1986-09-29 | 1989-02-28 | Nelson Research & Development Co. | Amide penetration enhancers for transdermal delivery of systemic agents |
CH679119A5 (de) * | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
US5026556A (en) * | 1988-11-10 | 1991-06-25 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the transdermal delivery of pharmaceutical actives |
US5183665A (en) * | 1989-01-23 | 1993-02-02 | Nitto Denko Corporation | Composition for percutaneous administration and method for enhancing percutaneous absorption of a physiologically active ingredient empolying the same |
US5246949A (en) * | 1989-12-06 | 1993-09-21 | Sansho Co., Ltd. | Preparation for endermism containing dopamine derivatives |
JPH03236317A (ja) * | 1989-12-06 | 1991-10-22 | Sansei Seiyaku Kk | ドパミン誘導体含有経皮用製剤 |
AU2514292A (en) * | 1991-08-27 | 1993-03-16 | Cygnus Therapeutic Systems | Transdermal formulations for administering prazosin |
US5900250A (en) * | 1992-05-13 | 1999-05-04 | Alza Corporation | Monoglyceride/lactate ester permeation enhancer for oxybutnin |
WO1994021262A1 (en) * | 1993-03-17 | 1994-09-29 | Alza Corporation | Device for the transdermal administration of alprazolam |
KR960704578A (ko) * | 1993-09-29 | 1996-10-09 | 에드워드 엘. 만델 | 모노글리세리드/락테이트 에스테르 투과 촉진제(Monoglyceride/Lactate Ester Permeation Enhancer) |
ES2188644T3 (es) * | 1994-09-30 | 2003-07-01 | Oreal | Utilizacion de una sustancia agonista de un receptor asociado con un canal de cloro en el tratamiento de las arrugas. |
US5693335A (en) * | 1995-06-07 | 1997-12-02 | Cygnus, Inc. | Skin permeation enhancer composition for use with sex steroids |
DE19725615A1 (de) * | 1997-06-17 | 1998-12-24 | Permamed Ag | Zur topischen Applikation bestimmte Diclofenac-Lösung |
US6491575B2 (en) * | 1997-07-03 | 2002-12-10 | Andreas Sarantitis | Tool for the removal of paint-like materials from work surfaces |
US7179483B2 (en) * | 2000-04-26 | 2007-02-20 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for transdermal oxybutynin therapy |
ES2294026T3 (es) * | 2000-09-06 | 2008-04-01 | Ap Pharma, Inc. | Polimeros degradables de poliacetal. |
US20030152630A1 (en) * | 2001-05-11 | 2003-08-14 | Ng Steven Y. | PEG-POE, PEG-POE-PEG, and POE-PEG-POE block copolymers |
US6590059B2 (en) * | 2001-05-11 | 2003-07-08 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters from dioxolane-based diketene acetals |
US6524606B1 (en) * | 2001-11-16 | 2003-02-25 | Ap Pharma, Inc. | Bioerodible polyorthoesters containing amine groups |
US6818593B2 (en) * | 2003-03-24 | 2004-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production of 5-Methyl-N-aryl-2-pyrrolidone and 5-methyl-N-alkyl-2-pyrrolidone by reductive amination of levulinic acid with nitro compounds |
US6900337B2 (en) * | 2003-03-24 | 2005-05-31 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production of 5-methyl-1-hydrocarbyl-2-pyrrolidone by reductive amination of levulinic acid |
US20040192938A1 (en) * | 2003-03-24 | 2004-09-30 | Manzer Leo Ernest | Production of 5-mehyl-N-aryl-2-pyrrolidone and 5-methyl-N-alkyl-2-pyrrolidone by reductive of levulinic acid esters with aryl and alkyl amines |
US6828278B2 (en) * | 2003-03-24 | 2004-12-07 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Production of N-aryl-2-lactam and N-cycloalkyl-2-lactam by reductive amination of lactones with arly amines |
US6828277B2 (en) * | 2003-03-24 | 2004-12-07 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production of N-aryl-2-lactam and N-alkyl-2-lactam by reductive amination of lactones with aryl and alkyl nitro compounds |
US6855731B2 (en) * | 2003-03-24 | 2005-02-15 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production of 5-methyl-N-aryl-2-pyrrolidone and 5-methyl-N-alkyl-2-pyrrolidone by reductive amination of levulinic acid esters with nitro compounds |
US20050158329A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-07-21 | Ghosh Swapan K. | Novel phytol derived immunoadjuvants and their use in vaccine formulations |
WO2007015441A1 (ja) * | 2005-08-01 | 2007-02-08 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよび製剤 |
RU2011111206A (ru) * | 2008-10-31 | 2012-12-10 | Моберг Дерма Аб | Композиции для местного применения, содержащие комбинацию по меньшей мере двух агентов, усиливающих проникновение |
WO2015064710A1 (ja) | 2013-10-31 | 2015-05-07 | 久光製薬株式会社 | アジュバント組成物、これを含むアジュバント製剤、及びキット |
Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1227617B (de) * | 1961-07-20 | 1966-10-27 | Dr Med Friedrich Meyer | Penetrationsvermittler |
FR2001768A1 (fr) * | 1968-02-12 | 1969-10-03 | Gillette Co | Compositions pour l'application topique de medicaments sur la peau |
US3551554A (en) * | 1968-08-16 | 1970-12-29 | Crown Zellerbach Corp | Enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso |
DE2418345A1 (de) * | 1971-10-08 | 1975-11-06 | Vymatt Sa | Pharmazeutisches mittel fuer aeusserliche anwendung an menschlicher haut |
US3969516A (en) * | 1974-12-19 | 1976-07-13 | Nelson Research & Development Company | Composition and method for treatment of acne |
US3989816A (en) * | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
US4017641A (en) * | 1975-01-31 | 1977-04-12 | The Procter & Gamble Company | Skin moisturizing compositions containing 2-pyrrolidinone |
JPS52148614A (en) * | 1976-06-04 | 1977-12-10 | Masao Yonemushi | Production of additive for skin medicine |
GB1504302A (en) * | 1974-08-23 | 1978-03-15 | Fisons Ltd | Sedative method and composition |
US4202888A (en) * | 1976-07-12 | 1980-05-13 | Kali-Chemie Pharma Gmbh. | Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of cardiac glycosides and preparation thereof |
EP0043738B1 (de) * | 1980-07-09 | 1985-10-02 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Topische pharmazeutische Präparate mit Tiefenwirkung |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE7506731L (sv) * | 1974-07-01 | 1976-01-02 | Merck & Co Inc | Komposition for behandling av akne. |
DE2528516A1 (de) * | 1974-07-05 | 1976-01-22 | Sandoz Ag | Neue galenische zubereitung |
EP0006724B1 (de) * | 1978-06-16 | 1982-12-01 | Phares Pharmaceutical Research N.V. | Harnstoff enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
US4537776A (en) * | 1983-06-21 | 1985-08-27 | The Procter & Gamble Company | Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone |
-
1983
- 1983-07-01 US US06/510,133 patent/US4590190A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-02-20 JP JP59028671A patent/JPS6013721A/ja active Granted
- 1984-06-06 CA CA000455975A patent/CA1228027A/en not_active Expired
- 1984-06-22 GB GB08415975A patent/GB2142237B/en not_active Expired
- 1984-06-26 CH CH3084/84A patent/CH658994A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-06-28 DK DK315884A patent/DK315884A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-06-28 NL NL8402046A patent/NL8402046A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-06-28 FR FR8410277A patent/FR2548025B1/fr not_active Expired
- 1984-06-29 SE SE8403487A patent/SE459712B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-06-29 DE DE19843424057 patent/DE3424057C3/de not_active Expired - Lifetime
Patent Citations (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1227617B (de) * | 1961-07-20 | 1966-10-27 | Dr Med Friedrich Meyer | Penetrationsvermittler |
FR2001768A1 (fr) * | 1968-02-12 | 1969-10-03 | Gillette Co | Compositions pour l'application topique de medicaments sur la peau |
US3551554A (en) * | 1968-08-16 | 1970-12-29 | Crown Zellerbach Corp | Enhancing tissue penetration of physiologically active agents with dmso |
DE2418345A1 (de) * | 1971-10-08 | 1975-11-06 | Vymatt Sa | Pharmazeutisches mittel fuer aeusserliche anwendung an menschlicher haut |
GB1504302A (en) * | 1974-08-23 | 1978-03-15 | Fisons Ltd | Sedative method and composition |
US3969516A (en) * | 1974-12-19 | 1976-07-13 | Nelson Research & Development Company | Composition and method for treatment of acne |
US4017641A (en) * | 1975-01-31 | 1977-04-12 | The Procter & Gamble Company | Skin moisturizing compositions containing 2-pyrrolidinone |
US3989816A (en) * | 1975-06-19 | 1976-11-02 | Nelson Research & Development Company | Vehicle composition containing 1-substituted azacycloheptan-2-ones |
JPS52148614A (en) * | 1976-06-04 | 1977-12-10 | Masao Yonemushi | Production of additive for skin medicine |
US4202888A (en) * | 1976-07-12 | 1980-05-13 | Kali-Chemie Pharma Gmbh. | Readily enterally absorbable pharmaceutical compositions of cardiac glycosides and preparation thereof |
EP0043738B1 (de) * | 1980-07-09 | 1985-10-02 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Topische pharmazeutische Präparate mit Tiefenwirkung |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
Chem.Abstr., 75, 1971, 132931n * |
Chem.Abstr., 98, 1983, 113735k * |
Chem.Abstr., 98, 1983, 40608j * |
Chem.Abstr., 98, 1983, 8168e * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3617158A1 (de) * | 1986-05-22 | 1987-11-26 | Beiersdorf Ag | Transdermales arzneimittel |
EP0364235A1 (de) * | 1988-10-14 | 1990-04-18 | Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha | Physiologisch aktive Peptidzusammensetzung zur nasalen Anwendung |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
GB8415975D0 (en) | 1984-07-25 |
DK315884D0 (da) | 1984-06-28 |
NL8402046A (nl) | 1985-02-01 |
DE3424057C2 (de) | 1986-05-28 |
DK315884A (da) | 1985-01-02 |
CA1228027A (en) | 1987-10-13 |
SE459712B (sv) | 1989-07-31 |
SE8403487D0 (sv) | 1984-06-29 |
DE3424057C3 (de) | 1992-05-07 |
US4590190A (en) | 1986-05-20 |
JPS6013721A (ja) | 1985-01-24 |
FR2548025B1 (fr) | 1988-04-29 |
JPS645579B2 (de) | 1989-01-31 |
FR2548025A1 (fr) | 1985-01-04 |
CH658994A5 (de) | 1986-12-31 |
GB2142237A (en) | 1985-01-16 |
SE8403487L (sv) | 1985-01-02 |
GB2142237B (en) | 1987-09-23 |
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