DE3418565C2

DE3418565C2 - Träger für perkutane, einen Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Mittel

Info

Publication number: DE3418565C2
Application number: DE19843418565
Authority: DE
Inventors: Jourge Woodside Calif. Heller; Yoshiaki Ibaraki Osaka Itoh; Kenichiro Menlo Park Calif. Saito; Susumu Satoh; Wilfred A. Portola Valley Calif. Skinner; Yumiko Takakura
Original assignee: Nitto Electric Industrial Co Ltd
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1983-05-20
Filing date: 1984-05-18
Publication date: 1992-05-27
Also published as: DK239984A; GB2141025B; DE3418565A1; GB8412569D0; GB2141025A; DK239984D0; SE8402561L; FR2547503B1; SE8402561D0; FR2547503A1; CA1225594A; CH657531A5; NL8401422A

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Träger mit mindestens einer Komponente A und mindestens einer Komponente B für ein perkutanes, einen Wirkstoff enthaltendes, pharmazeutisches Mittel. Durch diesen Träger wird die perkutane Absorption des Wirkstoffs beschleunigt.

Description

Die oben beschriebenen Mittel können als Basis für medizinische Präparate dienen, welche Wirkstoffe enthalten, die auf die äußere Haut aufgetragen werden können.

Gegenstand der Erfindung sind somit Basiszusammensetzungen bzw. Träger oder Kombinationen zur Förderung der perkutanen Absorption (percutaneous absorption enhancing combinations, im folgenden PAEC oder PAECs abgekürzt) für medizinische Präparate, die extern angewendet werden und die Permeabilität der Wirkstoffe durch die Haut und die perkutane Absorption der Wirkstoffe fördern.

Gegenstand der Erfindung sind ferner pharmazeutische Mittel zur externen Anwendung, die einen Träger (PAEC) enthalten, wobei der Träger eine gute Permeabilität der Wirkstoffe durch die Haut und eine perkutane Absorption der Wirkstoffe ermöglicht.

Gegenstand der Erfindung ist ferner die Verwendung des erfindungsgemäßen Trägers zusammen mit einem Wirkstoff zur Steigerung der Permeabilität der Wirkstoffe durch die Haut und zur Förderung der perkutanen Absorption der Wirkstoffe.

Die erfindungsgemäßen Träger enthalten vorzugsweise eine oder mehrere der folgenden Verbindungen: bestimmte Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ, Amide und Mischungen davon zusammen mit bestimmten Alkylhalogeniden, Fettsäureestern, Kohlenwasserstoffen und Mischungen davon.

Die erfindungsgemäßen Träger ermöglichen einen schnellen transepidermalen Transport der physiologisch aktiven Agentien bzw. Wirkstoffe bei Mensch und Tier.

Durch den schnellen transepidermalen Transport können therapeutische Arzneimittel Blutspiegelwerte zur Behandlung von Mensch und Tier erzielen.

Ferner ist es durch den transepidermalen Transport bei in etwa vorbestimmten Geschwindigkeiten möglieh, verhältnismäßig konstante, therapeutische Blutspiegelwerte zu erhalten, so daß Nebenwirkungen und verminderte therapeutische Wirkungen vermieden werden, die normalerweise dann resultieren, wenn die Blutspiegelwerte mit der Zeit weit streuen.

Die beiliegende Zeichnung zeigt die transdermale Penetrationsgeschwindigkeit eines Wirkstoffs mit Mitteln, die unterschiedliche Anteile der Komponente A und Komponente B aufweisen (vgl. Beispiel 24).

Als Beispiele für die Komponenten A kann man folgende Verbindungen nennen:

(1) Gerade, verzweigte oder cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 24 Kohlenstoffatomen, die durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert sein können, wobei Brom und Chlor bevorzugte Halogensubstituenten sind; gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 24 (vorzugsweise 6 bis 18) Kohlenstoffatomen, die gesättigt sein oder 1 bis 2 ungesättigte Bindungen aufweisen können, wobei im Fall von cyclischen Kohlenwasserstoffen 6- bis lOgliedrige mono- oder 10- bis 12gliedrige dicyclische Kohlenwasserstoffe bevorzugt sind, die durch gesättigte oder ungesättigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Butyl, Isopropenyl, etc., substituiert sein können.

Als besondere Beispiele kann man nennen: n-Pentan, η-Hexan, n-Heptan, n-Octan, n-Nonan, n-Decan, n-Undecan, n-Dodecan, n-Tetradecan, n-Hexadecan, n-Octadecan, 2-Methylpentan, 2-Methylhexan, 2,3-Dimethylhexan, 2-Methylnonan, 2,6-Dimethyloctan, 2,2,4,4,6.8,8-Heptamethylnonan, Pristan, Limonen, hydriertes Limonen-dimer, Cyclohexan, 1,3-Dimethylcyclohexan, Cyclooctan, Isobutylcyclohexan, Cyclododecan, Methyldecalin, Decalin, Octylchlorid, Decylchlorid, Dodecylchlorid, Hexadecylchlorid, Dodecylbromid, Dichlordodecan usw.

(2) Alkohoiester von aliphatischen Carbonsäuren mit insgesamt 7 bis 18, vorzugsweise 7 bis 17, Kohlenstoffatomen, wobei als Alkoholeinheit monovalente Alkohole mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind, z.B. Methylalkohol, Ethylalkohol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, sek.-Butylalkohol, t-Butylalkohol, η-Amylalkohol, Isoamylalkohol, n-Hexylalkohol, etc., und wobei als Carbonsäureeinheit Fettsäuren mit 6 bis 16 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind und gesättigte Fettsäuren mit 8 bis 14 Kohlenstoffatomen besonders bevorzugt sind. Beispiele für derartige Ester sind Methyllaurat, Ethyllaurat, Butyllaurat, Isopropylmyristat, etc.

(3) Mono- oder Diether mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere Alkylmonoether, wie Dihexylether, Dioctylether, Methoxydodecan, Ethoxydodecan, etc., Ether mit einer acyclischen Gruppe, wie 1,8-Cineol, etc., Alkyldiether, wie Ethylenglykol-dibutylether, Ethylenglykol-dioctylether und dergl.

(4) Ketone mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, wobei aliphatische Ketone bevorzugt sind, z.B. 2-Undecanon, 3-Undecanon, 4-Undecanon, 5-Undecanon, 6-Undecanon, 2-Dodecanon, 4-Dodecanon, 5-Dodecanon, 2-Tridecanon, 3-Tridecanon, 7-Tridecanon, 8-Pentadecanon und dergl.

Als Beispiele für die Komponente B kann man die folgenden Verbindungen nennen:

(1) Thioglycerine, wobei man jedes Mono-, Di- und Trithioglycerin verwenden kann, z.B. e-Monothioglycerin.

(2) Milchsäure und deren Ester, wobei als Alkoholeinheit in den Estern monovalente, aliphatische Alkohole mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Dazu zählen beispielsweise Milchsäure, Methyllactat, Ethyllactat, Butyllactat und dergl.

(3) Cyclische Harnstoffverbindungen, wobei 5- oder ogliedrige Ringe bevorzugt sind. Beispiele für derartige Verbindungen sind Ν,Ν'-Dimethylethylenharnstoff, Ν,Ν'-Diethylenharnstoff und die entsprechenden Propylenharnstoffe und dergl.

(4) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

Ri O R₃

N —C —N

R₂ R₄

worin R₁, R₂, R₃ und R₄ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und dergl.) oder eine Acylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten. Dazu zählen insbesondere Harnstoff, N-Methylharnstoff, N-Ethylharnstoff, ίο N-Butylharnstoff, 1,1-Dimethylharnstoff, 1,3-Dimethylharnstoff, 1,1,3,3-Tetramethylharnstoff, N-Acetyl-

N'-methylharnstoff und dergl.
(5) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

worin R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl und dergl.) bedeutet und π für eine ganze Zahl von 3 bis 5 steht. Dazu zählen insbesondere 2-Pyrrolidon, N-Methylpyrrolidon, N-Methylpiperidon, Caprolactam, N-Methylcaprolactam und dergl.

(6) Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel

R₇

/
R₆-CON

R₈

worin R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (Methyl, Ethyl, n-Propyl, etc.) und R₇ und R₈ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, mit der

Maßgabe, daß R₆, R₇ und R₈ insgesamt mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen. Dazu zählen insbesondere N,N-Diethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid, N^'-DiethylaCetamid, Ν,Ν-Dimethylpropionamid, Ν,Ν-Diethylpropionamid und dergl.

(7) Lactone mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen. Dazu zählen insbesondere y-Butyrolacton, <5-Valerolacton und dergl.

Weitere, insbesondere bevorzugte Träger (PAECs) sind nachstehend beschrieben.

Es ist nicht bekannt, warum die insbesonders bevorzugte, erfindungsgemäße Kombination von PAECs zu einer verstärkten perkutanen Absorption führt. Jedoch deuten die von uns erzielten Daten daraufhin, daß eine synergistische Wirkung zwischen den beiden Gruppen von Materialien besteht.

Es wird angenommen, daß Materialien, wie die Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ und die Amide, im wesentlichen eine Lösungsmittelfunktion übernehmen, und daß die Materialien, wie die Alkylhalogenide, Fettsäureester und Kohlenwasserstoffe, als Adjuvantien dienen, welche die Lösungsfähigkeit des Lösungsmittels unterstützen. Es wird ferner angenommen, daß die Lösungsmittel den Wirkstoff transportieren, während die Adjuvantien das Stratum-Corneum öffnen. Jedoch sind diese Erklärungen rein hypothetisch und sollen die Erfindung nicht beschränken. Die Ausdrücke »Lösungsmittel« und »AdjuVans« werden daher auch nur deshalb verwendet, um die beiden Klassen von Materialien zu unterscheiden, die zwingend in Kombination eingesetzt werden.

Als am meisten bevorzugte Adjuvantien (Komponente A) setzt man erfindungsgemäß ein oder mehrere Alkylhalogenide, Fettsäureester, Kohlenwassertoffe oder Mischungen davon ein.

Von den Alkylhalogeniden sind diejenigen am meisten bevorzugt, die 8 bis 16 Kohlenstoffatome aufweisen, wobei Chlor das bevorzugte Halogen ist. Auch Alkylbromide und -jodide sind einsetzbare, besitzen jedoch eine gewisse Instabilität. Auch Alkylfluoride können eingesetzt werden.

Die Alkyleinheit kann eine gerade oder verzweigte Kette und kann aliphatisch, cycloaliphatisch oder ungesättigt sein; so sind beispielsweise Alkane und Alkene einsetzbar.

Die am meisten bevorzugten Alkylhalogenide werden später aufgeführt.

Die am meisten bevorzugten Kohlenwasserstoffe besitzen 10 bis 18 Kohlenstoffatome. Sie können geradkettig oder verzweigt und aliphatisch, cycloaliphatisch oder ungesättigt sein; so sind beispielsweise Alkane und Alkene nützlich.

Die Fettsäureester können in geeigneter Weise durch die Formel R₁COOR₂ wiedergegeben werden, wobei R, die Säureeinheit und R₂ die Alkoholeinheit bedeuten. Die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R, und R₂ beträgt am bevorzugtesten 10 bis 17. R, und R₂ können linear, verzweigt, gesättigt, ungesättigt oder aromatisch sein.

Die am meisten bevorzugten Lösungsmittel (Komponente B) sind Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ und Amide.
Die Pyrrolidone sind am bevorzugtesten Alkylpyrrolidone der Formel

10

worin R, eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und π für 3 bis 5 steht. IS

Die Amide sind am bevorzugtesten Verbindungen der allgemeinen Formel

R₃
R₂CON

R₄

worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R₃ und R₄ eine aliphatische Gruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten können.

Die erfindungsgemäßen Basiszusammensetzungen bzw. Träger kann man herstellen, indem man die Komponente A in der Komponente B homogen löst. Die Komponente A macht dabei im allgemeinen 0,1 bis 80 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 50 Gew.-%, aus, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten A und B. Selbstverständlich können pharmazeutisch verträgliche Additive, wie Wasser und dergl., zu dem Träger zugegeben werden.

Die erfindungsgemäßen, pharmazeutischen Mittel für die topische Anwendung kann man herstellen, indem man die Wirkstoffe mit den oben beschriebenen Trägern mischt. Für die Wirkstoffe gibt es keine bestimmte Beschränkung, solange die Wirkstoffe systemisch aktiv sind und perkutan angewendet werden können.

Als Wirkstoffe kann man beispielsweise folgende einsetzen: Benzodiazepine (z.B. Diazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, Fluidiazepam, Clonazepam); diuretische Mittel [wie Thiazide (z.B. Bendroflumethiazid, Polythiazid, Methyclothiazid, Trichlormethiazid,, Ccylopenthiazid, Benzylhydrochlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Bumetanid)]; antihypertensive Mittel (z.B. Cloaidin); Antihistamin-Mittel [wie Aminoether (z.B. Diphenhydramin, Carbinoxamin, Diphenylpyralin), Ethylendiamine (z.B. Fenbenzamin), Monoamine (z.B. Chlorphenylamine)]; nichtsteroide, antiinflammatorische Mittel (z.B. Indimethacin, Ibuprofen, Ibufenac, Alclofenac, Diclofenac, Mefenaminsäure, Flurbiprofen, Flufenaminsäure, Ketoprofen); Antitumor-Mittel [z.B. 5-Fluoruracil, l-(2-Tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, Cytarabin, Floxuridin); steroide, antiinflammatorische Mittel (z.B. Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Prednison, Triamcinoion, Dexamethason, Beiamethason); antiepileptische Mittel (z.B. Ethosuximid); antiarrhythmische Mittel (z.B. Ajmalin, Purajmalin, Pindolol, Propranolol, Chinidin); psychotrope Mittel [wie Clofluperol, Trifluperidol, Haloperidol, Moperon; Scopolamine (z.B. Methylscopolamin, Butylscopolamin), Metoclopramid, Chlorpromazin, Atropine (z.B. Methylatropinbromid, Methylanisotropinbromid); vaskuläre Dilatationsmittel (z.B. Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Pentaerythrit-tetranitrat, Propanylnitrat, Dipyridamol); Antibiotika, wie Tetracycline (z.B. Tetracyclin, Oxytetracyclin, Metacyclin, Doxycyclin, Minocyclin), Chloramphenicole, Erythromycine] und dergl. Die erfindungsgemäßen Träger können auch verwendet werden, um Peptide (wie LH-RH, Insulin und dergl.) perkutan zu verabreichen. Man kann natürlich auch pharmazeutisch verträgliche Salze, wie Hydrochloride, Natrium- und Kaliumchlorid, Hydrobromide und dergl., einsetzen.

Da die vorliegende Erfindung insbesondere für die Anwendung von Benzodiazepinen von Interesse ist, werden diese im folgenden näher erläutert. Besonders bevorzugte Benzodiazepine sind solche, die das nachstehend gezeigte Benzodiazepin-Gerüst aufweisen:

60 65

Dabei steht X für Cl, Br oder NO₂ und Y für

— / \ —/ ^\ oder

Cl F

wobei die Benzodiazepine an den 1-, 2-, 3-, 4- und 5-Stellungen unterschiedlich ungesättigt und substituiert sind, wie im folgenden angegeben:

(a) ungesättigt zwischen 1 und 2, und 4 und 5; R₁ und R₃ stehen für H; R₂ steht für R

(R=H oder CH₃) und N-Z steht für N-*0;

(b) gesättigt zwischen 1 und 2 und ungesättigt zwischen 4 und 5; R₃ steht für H oder OH; R₂ steht für -H oder =0 oder =N*; R, steht für

(R = H, CH₃ oder CH₂-) oder CH₂-CH₂N(C₂H₅);. oder R₁ steht für C(R) = N* (R = H oder CH₃) und ist mit R₂ über »·« (Einfachbindung) wie folgt verbunden:

I N

N y

(c) gesättigt zwischen 1 und 2, und 4 und 5; R, steht für H; R₂ steht für =0; R₃ steht fur H und die Positionen 4 und 5 bilden folgendes Ringsystem:

R¹ worin R und R¹ für H und CH₃ stehen.

Als Beispiele von Benzodiazepinen, die perkutan verabreicht werden können* wobei der Wirkstoff zusammen mit dem erfindungsgemäßen Penetrationsadjuvans verwendet wird, kann man nennen:

a) Chlordiazepoxid;

b) Diazepam;

c) Oxazepam;

d) temazepam;

e) Lorazepam;

f) Pra7P.nam·

g) Fludiazcpam; h) Flurazepam;

i) Medazepam;

j) Bromazepam;

k) Nitrazepam;

1) Nimetazepam;

m) Clonazepam;

7-Chloro-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid

7-Chloro-1,3-dihydro-1 -methy l-5-phenyl-2 H-1,4-benzodiazepin-2-on

T-Chloro-l^-dihydro-S-hydroxy-S-phenyWH-l^-benzodiazepin^-on

T-Chloro-U-dihydro-S-hydroxyl-l-methyl-S^H-M-benzodiazepin^-on

7-Chloro-5-(o-chIorophenyI)-l,3-dihydro-3-hydroxy-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

7-Ch!oro-!-cyc!o^r>ro^rvyirristh"!-l 3-dihydrc^r5-'phsny!-2H-l 4-bcnzcdiszcc;n-2-on

7-Chloro-l,3-dihydro-5-(2-fluorophenyl)-l-methyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

7-Chloro-l-(2-(dimethylamitio)ethyl)-5-(o-fluorophenyl)-l,3-dihydro-2H-l,4-benzo-

diazepin-2-on

7-ChlorO-2,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-lH-5,4-benzodiazepin

7-Bromo-5-(2-pyridyI)-3H-l,4-benzodiazepin-2(l H)-on

l,3-Dihydro-7-nitro-5-phenyl'2H*l,4*benzodiazepin-2'on

l-Methyl-7-nitro-5-phenyl-L3-dihydro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

5-o-(ChIorophenyl)-7-nitro-1H-1,4-benzodiazepin-2(3 H)-on

η) Flunitrazepam; 5-(o-Fluorophenyl)-l,3-dihydro-l-methyl-7-niiro-2H-l,4-benzodiazepin-2-on

ο) Estazolam; 8-Chloro-l,6-phenyl-4H-s-triazolo(4,3-)(l,4)-benzodiazepin

ρ) Triazolam; 8-Chloro-6-(o-chlorophenyl)-l-methyl-4H-s-triazolo(4,3-)(l,4)-benzodiazepin

q) Alprazolam; 8-Chloro-l-methyl-6-phenyl-4H-s-triazolo(4,3-)(l,4)-benzodiazepin

r) Oxazolam; 10-Chloro-2,3,5,6,7,llb-hexahydro-2-methyl-llb-phenylbenzo(6,7)l,4-diazepmo- s

(5,4-b)oxazol^5-on
s) Cloxazolam; 10-Chloro-l 1 b-(o-chlorophenyl)-2,3,5,6,7,11 b-hexahydrobcnzo(6,7)-l,4-diazepino-

(5,4-b)oxazol-6-on
t) Haloxazolam; lO-Bromo-llb-Co-fluorophenyl^^J.llb-tetrahydro-oxazolofS^-dJil^benzo-

diazepin-6(5 H)-on. '

Die Benzodiazepine b), e), i), k), 1), n) und ο) sind besonders bevorzugt

Die Menge an zugemischten Wirkstoff(en) ist dann ausreichend, wenn sie ausreicht, den gewünschten, pharmazeutischen Effekt zu erzielen. Dies hängt von der Art des Wirkstoffs, dem Körpergewicht des Patienten, den Symptomen und dergl. ab. Die Menge wählt man somit in Abhängigkeit von diesen Bedingungen, is Im allgemeinen setzt man die Wirkstoffe vorzugsweise in einer Menge von 0,01 bis 50 Gew.-%, insbesondere 0,05 bis 10 Gew.-%, ein, bezogen auf das Gesamtgewicht des Trägers (PAEC), der die Komponente A und die Komponente B umfaßt.

Die Dosis der verabreichten Wirkstoffe kann man dadurch bestimmen, daß man die Hautfläche, auf die die pharmazeutischen Mittel aufgetragen werden, entweder vergrößert oder verkleinert. Dementsprechend ist die Menge an Wirkstoff nicht notwendigerweise auf die oben beschriebenen beschränkt.

Je größer die Wirkstoffkonzentrationen sind, umso größer sind die Wirkstoffmengen, die absorbiert werden. Dies wird im folgenden anhand von Blutspiegelwerten von Arzneimitteln (ng/ml Plasma) diskutiert. Diese Werte hängen von der Gesamtfläche der behandelten Haut ab, da die Menge an absorbiertem Wirkstoff im wesentlichen linear ansteigt, je größer die behandelte Fläche ist.

Für eine bestimmte Fläche und für eine bestimmte, absolute Adjuvansmenge ist der Blutspiegelwert für einen Wirkstoff bei jeder Zeit eine Funktion der Konzentration des aktiven Wirkstoffs in dem Mittel. Somit führt eine größere Konzentration an Wirkstoff in der Formulierung zu einem schnelleren Eindringen des Wirkstoffs und höheren Blutspiegelwerten.

Welche Wirkstoffmenge absorbiert wird, hängt ferner davon ab, wo der Wirkstoff aufgetragen wird, z. B. auf der Kopfhaut, auf der ventralen Seite des Unterarms, hinter den Ohren, auf der Brust usw. Normalerweise wählt man eine Fläche, die an Blutgefäßen reich ist.

Für die meisten Anwendungen beträgt die Wirkstoffkonzentration in dem Träger (PAEC) im allgemeinen 0,01 bis 50 Gew.-%. Die aufgetragene Trägermenge beträgt etwa 0,1 bis 100 mg/cm² und die gesamte, behandelte Fläche besitzt etwa eine Größe von 0,5 bis etwa 10 cm², so daß therapeutische Blutspiegelwerte des gewünschten Wirkstoffs erzielt werden. Diese angegebenen Bereiche soHen die Erfindung jedoch nicht einschränken.

Im allgemeinen wird die Geschwindigkeit der Absorption des Wirkstoffs durch die Haut in etwa mit der Geschwindigkeit für die orale Absorption vergleichbar sein, wobei die Geschwindigkeit jedoch von den oben diskutierten Faktoren abhängt (Art undMenge des Trägers, Konzentration des Wirkstoffs in der Formulierung und behandelte Hautoberfläche). Somit können Spitzenblutspiegel-Werte des Wirkstoffs langsamer oder in etwa derselben Zeit erreicht werden, wie dies bei der oralen Verabreichung der Fall ist. Außerdem wird in etwa derselbe Wert erreicht werden wie bei der oralen Verabreichung. In alternativer Weise kann der durch eine einzelne, oral verabreichte Dosis hervorgerufene Blutspiegelwert für den Wirkstoff für eine längere Zeit durch anschließende perkutane Verabreichung des Wirkstoffs aufrechterhalten werden. In letzterem Fall kann die anfängliche, orale Dosis kleiner sein als die normale, therapeutische, orale Dosis, so daß Nebenwirkungen, die mit oral erzeugten hohen therapeutischen Blutspiegelwerten verbunden sein können, durch eine reduzierte orale Dosis und eine anschließende transepidermale Verabreichung vermieden werden können.

Therapeutische, orale Dosen von Diazepam führen beim Menschen zu Blutspiegelwerten von etwa 100 ng/ml Plasma [S. A. Kaplan, M. L. Jack, K. Alexander und R. E. Weinfield, J. Pharm. Sei., 62,1789-1796 (1973)]. Ein derartiger Blutspiegel kann durch perkutane Verabreichung mit Hilfe des erfindungsgemäßen Trägers leicht erreicht werden. Dies führt in geeigneten Tiermodellen, z. B. beim Rhesusaffen, deren Werte auf den Menschen übertragbar sind, zu pharmakologischen Verhaltensweisen einer therapeutischen Wirksamkeit.

Der erfindungsgemäße Träger kann bei Säugetieren angewendet werden, insbesondere bei Menschen und Haustieren, wie Kühen, Schafen, Pferden, Hunden, Katzen und dergl.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Mittel können auf die äußere Haut als einfache Mischung oder als medizinisches Präparat, zu dem eine bekannte, dritte, pharmazeutisch verträgliche Komponente gegeben wurde, in Form von Lösungen, Salben (Pasten inklusive Cremes und Gelen), Lotionen, Heftpflastern, Pflastern und dergl. aufgetragen werden.

lösungen können beispielsweise den Wirkstoff enthalten, der in dem Träger (PAEC) gelöst ist. Es können auch weitere Bestandteile vorhanden sein, z.B. Glycerin. Die Lösungen können in absorbierenden Mitteln vorliegen, z.B. in Mull, einer porösen Membran und dergl.

Salben, Gele und Cremes können übliche Bestandteile (z.B. Polyethylenglykol und Hydroxypropylcellulose, usw.) enthalten, so daß derartige Salben, Gele oder Cremes gebildet werden. Diese können auf Stützmatcrialien, z.B. einen Plastikfilm, gesprüht werden.

In ähnlicher Weise können Pflaster oder Heftpflaster den Wirkstoff und den Träger (PAEC) in einer adhäsiven Basis, z.B. in Acrylsäure-Copolymeren oder anderen synthetischen gummiartigen Materialien, enthalten.

Der Träger kann zu einem derartigen Mittel in unterschiedlichen Mengen zugegeben werden, je nach Wunsch. Im allgemeinen macht er 10 bis 99 Gew.-% aus.

Zur Untersuchung der erfindungsgemäßen Träger wurden sowohl Diffusionszellen als auch ein Tiermodell verwendet Mit Hilfe der Diffusionszellen-Methode läßt sich qualitativ abschätzen, wie der Träger (PAEC) die perkutane Absorption des Wirkstoffs beeinflußt. Das Tiermcdell (Rhesusaffe) stellt denjenigen Test dar, - dessen pharmakokinetische Ergebnisse am besten auf den Menschen übertragbar sind, wie in J. Soc. Cosmet. Chem., 30, 297-307, Sept/Okt 1979 und in Toxicol. Appi. Phamacol., 32, 394-398, 1975, ausgeführt ist.

In vitroUntersuchungen der Penetration in die Haut mit der Diffusionszellen-Technik

Die Haut von Ratten in ihrer gesamten Dicke wurde in den beiden folgenden Diffusionszellen verwendet

Rasierte Bauchhaut von männlichen Albinoratten mit einem Gewicht von 250/300 g wurde herausgeschnitten. Nachdem das subkutane Fett vorsichtig mit der Schere entfernt worden war, wurde die Haut mit normaler is Kochsalzlösung gewaschen.

In den Beispielen 1 bis 34 und 37 würde die »finite dose technique« von Franz, Curr. Probl. Dermatol, Band 7, Seiten 5S/68 (Karger, Basel, 1978) angewendet Dazu wurde Rattenhaut horizontal in einer Diffusionszelle befestigt

Die freiliegende Hautfläche betrug etwa 0,7 cm². Die Wirkstotf/Trägerlösung mit bekannter Konzentration wurde in das obere Abteil der Zelle gegeben, zu der die Epithelseite der Haut zeigte. In das untere Abteil wurde eine normale Kochsalzlösung gegeben.

Die Penetrationsgeschwindigkeit wurde in einem thermostatisierten Bad bei 30⁰C bestimmt. Zu geeigneten Zeitpunkten wurden Proben aus dem Unteren Abteil entnommen und anschließend mit Hilfe von Standardanalysenverfahren auf die Wirkstoffkonzentration untersucht.

In den Beispielen 35 und 36 wurde die transdermale Penetration gemäß dem Verfahren von Michaels, AIChE Journal, 21 [5], 985-996, 1975, bestimmt. Die Rattenhaut wurde in der Diffusionszelle in senkrechter Lage zwischen dem »upstream«- und dem »downstream«-Abteil befestigt. Die freiliegende Hautfläche betrug in etwa 4,15 cm³.

Die Wirkstoff/Träger(PAEC)lösung bekannter Konzentration wurde in das »upslream«-Abteil gegeben, zu dem die Epithelseite der Haut zeigte. In das »downstream«-Abteil wurde normale Kochsalzlösung gegeben.

In vivo-Tests mit Rhesusaffen

Männliche Rhesusaffen mit einem Gewicht von jeweils 10 bis 14 kg wurden als Testtiere verwendet. 24 h vor der Anwendung des Arzneimittels wurde eine geeignete Zone der Brust des Affen rasiert.

Arzheirriittelformulierungen, die den Träger (PAEC) enthielten, wurden auf eine bestimmte Zone der Brust aufgetragen, wie es in jedem Beispiel angegeben ist. Der Affe wurde in einem Stuhl festgehalten, um ihn daran zu hindern, seine Brust zu berühren.

Nach der Anwendung wurden in geeigneten Abständen Blutproben entnommen. Das heparinisierte Blut wurde zentrifugiert. Das Plasma wurde entfernt und bei -20⁰C bis zu seiner Untersuchung aufbewahrt. Der Gehalt an Diazepam im Plasma wurde gemäß dem GLC-Verfahren von Aingales, J. Cromatog., 75, 55-78, 1973, bestimmt. Die Ergebnisse sind in den folgenden Beispielen wiedergegeben.

Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.

Beispiele 1 bis 23

[Basisformulierung] g

(1) Diazepam 3

(2) Komponente B 72

(3) Komponente A 25

Flüssige Mittel mit der obigen Basisformulierung wurden hergestellt, indem die in Tabelle 1 aufgerührten Komponenten als (2) und (3) eingesetzt wurden. Dazu wurde zuerst (3) mit (2) vermischt und dann (1) in der Mischung gelöst. Falls die Komponente B bei Raumtemperatur ein Feststoff ist oder mit der Komponente A nicht homogen vermischt war, wurden 20 Gew.-% Ethylenglykol-monobutylether, bezogen auf das Gewicht der Komponenten A und B, als »Lösungsvermittler« verwendet; in diesem Fall ist in Tabelle 1 ein Sternchen aufgeführt

Kontrollformulierung 1 g

(1) Diazepam 3

(2) Komponente B 97

Die mit der Kontrollformulierung 1 erhaltenen 23 Beispiele wurden zur Berechnung der später beschriebeil; 65 nen Q-Werte verwendet. Die Mittel wurden hergestellt, indem lediglich die in Tabelle 1 beschriebene Koml| ponente B verwendet wurde. Dazu wurde (1) in (2) gelöst, wobei die Komponente A in den Beispielen nicht

■^i!i vorhanden war.

(1) Diazepam

(2) polare Verbindung

(3) Komponente A

Vergleichsbeispiele 1 und 2

Die obigen Mittel wurden unter Verwendung der Komponente A und einer Verbindung (siehe Tabelle 2), die nicht beansprucht ist, gemäß den in den Beispielen 1 bis 23 beschriebenen Verfahren hergestellt.

(1) Diazepam

(2) Komponente B

(3) nichtpolare Verbindung

Vergleichsbeispiele 3 und 4

Die obigen Mittel wurden unter Verwendung der Komponente B und einer Verbindung (siehe Tabelle 3), die nicht beansprucht ist, gemäß den in den Beispielen ] bis 23 beschriebenen Verfahren hergestellt.

Wie zuvor beschrieben, wurde bestimmt, welche Wirkstoffmenge der in den Beispielen 1 bis 23, in der Kontrollformulierung 1 und in den Vergleichsbeispielen 1 bis 4 erhaltenen Mittel durch die Rattenhaut transportiert wurde. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1, 2 und 3 zusammengefaßt. Der in den Tabellen 1, 2 und 3 angegebene Q-Wert besitzt die folgende Bedeutung:

C: durch die Haut transportierte Menge an Wirkstoff, der in den Beispielen und den Vergleichsbeispielen vorhanden ist.

D: durch die Haut transportierte Menge an Wirkstoff, der in der Kontrollformulierung 1 vorhanden ist.

Tabelle 1 Beispiel

Komponente B

Komponente A

Q-Wert 35

1*)	Methyl-lactat	Hexan	3,4
2*)	Methyl-lactat	Dodecan	4,0
3*)	Methyl-lactat	Dodecyl-bromid	22,0
4	Methyl-lactat	Isopropyl-myristat	4,8
5*)	Methyl-lactat	Dihexyl-ether	12,4
6	Methyl-lactat	2-Dodecanon	2,6
7*)	Ethyl-lactat	Dodecan	2,9
8	Ethyl-lactat	Isopropyl-myristat	4,9
9	Butyl-lactat	Dodecan	2,2
10*)	ff-Thioglycerin	Isopropyl-myristat	9,0
11	Ν,Ν-Dimethylethylenharnstoff	Dodecan	5,3
12	N,N'-Dimethylethylenharnstoff	Isopropyl-myristat	8,5
13*)	Propylenharnstoff	Isopropyl-myristat	4,7
14*)	1,3-DimethyIharnstoff	Isopropyl-myristat	4,2
15	1,1,3,3-Tetramethylharnstoff	Isopropyl-myristat	10,7
16*)	2-Pyrrolidon	Isopropyl-myristat	9,2
17	N-Methyl-2-pyrrolidon	Isopropyl-myristat	14,2
18	N-Methyl-2-piperidon	Isopropyl-myristat	13,2
19	N-Methyl-e-caprolactam	Isopropyl-myristat	11,5
20	N,N-Dimethylacetamid	Isopropyl-myristat	13,8
21	N,N-Diethylacetamid	Isopropyl-myristat	12,2
22	N,N-Dimethylpropionamid	Isopropyl-myristat	12,9
23	y-Butyrolactan	Isopropyl-myristat	4,9
·) nicht	erfindungsgemäß; Vergleichssubstanz;

Tabelle 2

Vergleichs- Beispiel Nr.	*Komponente B)**	Komponente A	Ö-Wert
1 2 ίο Tabelle 3	Glycerintriacetat N.N-biethyltoluamid	Isöpropylmyristat desgi.	0,6 1,4
Vergleichs- Beispiel Nr.	Komponente B	*Komponente A)**	Q-Wert

i N'Methyl-2-pyrrolidon Tetraethylenglykol 0,9

4 desgi: Ethylalkohol 1,1

*) nicht erfindungsgemäß; Vergleichssubstariz. 20

Beispiel 24

(1) Diazepam 3%

(2) Komponente B 0-lOOg (3) Komponente A 100-Og

Die Mittel wurden hergestellt, indem 3 g Diazepam in 100 g von Mischungen aus Komponente B und Komponente A gelöst wurdeni Diese Mischungen wurden hergestellt, indem das MischverMltnis (Gewichtsverhältnis) von 100:0 bis 0:100 verändert wurde. Mit den so erhaltenen Mitteln wurde die Penetrationsge- schwindigkeit durch die Haut während 8 h für Diazepam gemessen. Die Ergebnisse sind in Fi g. 1 aufgeführt. In Fig. 1 sind auf der y- Achse für jedes dieser Mittel die relativen Werte der Penetrationsgeschwindigkeiten aufgetragen, bezögen auf die Penetrationsgeschwindigkeit des Wirkstoffs; in einem solchen Mittel, das lediglich die Komponente B aufweist. Auf der x-Achse ist das. prozentuale Gewicht der Komponente B aufgetragen, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponenten A und B. Als Komponente B wurde Ν,Ν,Ν',Ν'-Tetramethyl harnstoff und als Komponente A Isöpropylmyristat eingesetzt.

Beispiele 25 bis 34 (Basismittel A) g

(1) Wirkstoff 3

(2) 25 Völ-% Isöpropylmyristat in Dimethylpropionamid 97 (bezogen auf das Gesamtvolumen)

(Vergleichsmittel B)

(1) Wirkstoff 3

(2) Dimethylpropionamid 97

(Vergleichsmittel C)

(1) Wirkstoff 3

(2) Aceton 97

Die in Tabelle 4 gezeigten Wirkstoffe wurden mit den obigen Basismitteln vermischt. Dann wurde die Flußgeschwindigkeit des Wirkstoffs gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4

Beispiel	Wirkstoff	Mittel	B	C	0
Nr.		A	²/24 h)		8
		Fluß (;j.g/crn	355	685
25	Tetracyclin	2157	182	22
26	Chloramphenicol	272	1596	0
27	Scopolamin (freie Base)	3039	357
28	Haloperidol	327	26
29	Bendroflumethiazid	92

	34 18 565	Wirkstoff	Mittel	B	C
Fortsetzung			A	²/24 h)
Beispiel		Fluß (ug/cm	329	348
Nr.	Chlorpheniramin-maleat	1091	835	242
	Ibuprofen	1085	588	28
30	Dichlofenac-natrium	829	311	26
31	Flufenaminsäure	598	150	30
32	Indomethacin	394
33
34

Bemerkung: Im Falle der Formulierung C war das obere Abteil , ''en. Somit konnte Aceton in
die Luft verdampfen.

In den folgenden Beispielen werden folgende Abkürzungen benutzt:

EtOH	Ethanol
C₁₂CI	Dodecylchlorid
iPrM	Isopropylmyristat
DMAc	Dimethylacetamid
MP	Methylpyrrolidon

Sofern nicht anders angegeben, stellt Diazepam in allen folgenden Beispielen den Wirkstoff dar. Der Diazepam-Fluß ist ausgedrückt in ug/cm²/8 h. In den Mitteln macht die Komponente B 25 Vol-% aus, bezogen auf das Volumen der Komponenten A und B. Der Diazepam-Anteil beträgt 2,5 Gew.-%. Zu Vergleichszwecken sind in bestimmten Fällen die Ergebnisse angegeben, die mit den Lösungsmitteln allein und den Adjuvantien allein erhalten wurden.

Beispiel 35

Dieses Beispiel zeigt die Verwendung eines Alkylhalogenids als Komponente A in Kombination mit einer Pyrrolidonverbindung oder einem Amid als Komponente B.

Die Ergebnisse sind ausgedrückt als Diazepam-Flußgeschwindigkeit durch die Haut während 8 h. Die innerhalb von 8 h erhaltenen Flußwerte sind in Tabelle 5 aufgeführt.

30

Tabelle 5

Komponente B	Komponente A	Diazepam-Fluß
		(ug/cm²/8 h)
N-Methyl-2-pyrrolidon	_	94
N,N-Dimethylacetamid	-	139
-	1-Chlordodecan	40
N-M ethy 1-2-pyrrolidon	desgl.	849
N,N-Dimethylacetamid	desgl.	887
	Beispiel 36

Dieses Beispiel beschreibt die erfindungsgemäße Verwendung von Pyrrolidonen als Komponente B und eines Fettsäureesters als Komponente A.

Mit Isopropylmyristat allein betrug der Diazepam-Fluß 29. Mit N-Methylpyrrolidon allein betrug der Fluß 94. Für 25% iPrM in MP betrig der Fluß 530.

Dies demonstriert wiederum den mit dem erfindungsgemäßen Träger (PAEC) erzielten, synergistischen Effekt.

Für Nitrazepam, einer Benzodiazapin-Verbindung, wie Diazepam ähnelt, betrug die Flußgeschwindigkeit 524 mit 25% iPrM in MP.

Tabelle 6 zeigt die relative Diazepam-Flußgeschwindigkeit mit niedrigeren Konzentrationen an iPrM in MP, verglichen mit der Flußgeschwindigkeit bei 25% iPrM in MP. Tabelle 6 demonstriert ferner die wesentlich größere Flußgeschwindigkeit höherer N-Alkylderivate von 2-Pyrrolidon, z. B. N-Ethyl-2-pyrrolidon, verglichen mit N-Methyl-2-pyrrolidon.

40 45

60 65

Tabelle 6

	iPrM	in	MP	Relativer Fluß
25%	iPrM	in	MP	gleich 1,0 gesetzt
10%	iPrM	in	MP	1,0
5%	iPrM	in	MP	1,0
1%	iPrM	in	N-Ethyl-2-pyrrolidon	0,5
25%			Beispiel 37	1,5

Dieses Beispiel zeigt die Verwendung von Fettsäureestern als Komponente A und von Amiden als Komponente B.

Für 25% iPrM in DMAc betrug der Diazepam-Fluß 749. Tabelle 7 zeigt den relativen Fluß von verschiedenen Fettsäureestern (25%) in verschiedenen Amiden gegenüber 25% iPrM in DMAc. Tabelle 7 zeigt ferner zu Vergleichszwecken den relativen Fluß von Kombinationen, bei denen mindestens eine der eingesetzten Verbindungen außerhalb des Rahmens der vorliegenden Erfindung liegt, gegenüber 25% iPrM in DMAc.

Tabelle 7

Formulierungen

Relativer Fluß

25% Methylcaprylat in DMAc 25% Methyllaurat In DMAc 25% iPrM in DMAc 25% Ethylpalmitat in DMAc 25% (Isopropylpalmitat) in CMAc 25% (Ethylstearat) in DMAc 25% iPrM in Diethylformamid 25% iPrM in DMAc 25% iPrM in Diethylacetamid 25% iPrM in Dimethylpropionamid 25% iPrM in (Dimethylformamid) 25% iPrM in (Methylacetamid)

1,0

1,4

gleich 1,0 gesetzt

0,50

0,35

0,15

1,1

gleich 1,0 gesetzt

0,90

0,95

0,60

0,10

Bemerkung; Die in Klammern gesetzten Verbindungen liegen außerhalb des Rahmens der Erfindung.

Beispiel 38

In diesem Beispiel sind die mit einer topischen Diazepam-Formulierung unter Verwendung einer erfindungsgemäßen Kombination der Komponenten A und B erhaltenen Diazepam-Plasmawerte wiedergegeben.

150 mg Diazepam wurden in 6 ml von 25% C₁₂Cl in MP gelöst. Zu dieser Lösung wurden 1,2 g Polyvinylpyrrolidon (Aldrich Chemical Co.; Act. 85,647-9; ungefähres Molekulargewicht = 36 000) gegeben. Es wurde eine viskose Lösung erhalten. 0,5 ml dieser Lösung wurden in ein Polyestergefäß mit einer Fläche von 4 cm², einer Tiefe von 2 mm und einem Volumen von 0,5 ml gegeben. Das Gefäß wurde mit der Lösung auf die Brust des Affen gesetzt und dort mit einem Pflaster befestigt Zum Vergleich wurde demselben Affen eine 10 mg Diazepam-Tablette oral verabreicht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8

Formulierungen

Topische Formulierung Orale Verabreichung

Diazepam-Piasmaspiegelwert
(ng/ml Plasma)

lh 3h

42

5h

37 34

Beispiel 39

In diesem Beispiel sind die mit einer topischen Gelformulierung in vivo erhaltenen Diazepam-Plasmaspiegelwerte beschrieben.

mg Diazepam wurden in 6 ml von 25% iPrM in N,N'-Dimethylethylenharnstoff gelöst. Zu dieser Lösung 5 wurden 120 mg vernetzte Hydroxypropylcellulose gegeben. Das Ganze wurde kräftig gerührt, um ein einheitliches Gel zu erhalten. 1,0 ml dieses Gels wurde auf eine Fläche von 49 cm² der Brust des Affen aufgetragen.
Diese Hautfläche wurde während des Experiments nicht bedeckt, so daß sie freilag. Die Ergebnisse sind in
Tabelle 9 aufgeführt.

Tabelle 9

Formulierungen Diazepam-Plasmaspiegelwert

(ng/ml Plasma)

lh 2h 3h 5h 7h ¹⁵

Gel 215 181 147 132 128

20

Hierzu 1 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Träger mit mindestens einer Komponente A und mindestens einer Komponente B für ein perkutanes, einen Wirkstoff enthaltendes, pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß
die Komponente A eine gerade, verzweigte oder cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffverbindung mit 5 bis 24 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, ein Alkoholester einer aliphatischen Carbonsäure mit insgesamt 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Mono- oder Diether mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Keton mit 11 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine Mischung davon ist; und

die Komponente Thioglycerin; Milchsäure oder ein Ester davon; eine cyclische Harnstoffverbindung; ein Lacton; eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel

Ri O R₃

N —C —N

Ri R4

worin R₁ bis R₄ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten; eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

worin R₅ ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeuten; oder eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel

R₇

/
R₆-CON

R₈

worin R,, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₇ und R_s jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R₀, R₇ und R₈ zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen, ist.

2. Träger nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente A ein durch Halogen substituiertes Alkylhalogenid mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgmppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Fettsäureester der allgemeinen Formel R,COOR₂, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den R,- und R₂-Gruppen 10 bis 17 beträgt, oder eine Mischung davon ist und daß die Komponente B eine Verbindung vom Pyrrolidon-Typ der allgemeinen Formel

worin /1 für 3 bis 5 steht und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder ein Amid der allgemeinen Formel

R₂-CON

R,

worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R₃ und R₄ eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome von R₂ bis R₄ mindestens 3 beträgt, ist.

3. Verwendung eines Trägers mit mindestens einer Komponente A und mindestens einer Komponente B zusammen mit einem Wirkstoff zur perkutanen Verabreichung an ein Säugetier (Mensch und Tier), dadurch gekennzeichnet, daß

die Komponente A eine gerade, verzweigte oder cyclische, aliphatische Kohlenwasserstoffverbindung mit S bis 24 Kohlenstoffatomen, die gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, ein Alkoholester einer aliphatischen Carbonsäure mit insgesamt 7 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Mono- oder Diether mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Keton mit 11 bis 15 Kohlenstoffatomen oder eine Mischung davon ist; und

die Komponente B Thioglycerin; Milchsäure oder ein Ester davon; eine cyclische Harnstofrverbindung; eine Verbindung der folgenden, allgemeinen Formel

Ri O R₃

\ Il /

N —C—N

R₂ R₄

worin R, bis R₄ jeweils sin Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeuten; eine Verbindung der folgenden allgemeinen Formel

25

30

R₄

R₈-CON

R₇

worin R₆ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und R₇ und R₈ jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R₆, R₇ und R₈ zusammen mindestens 3 Kohlenstoffatome aufweisen, ist.

4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß

die Komponente A ein durch Halogen substituiertes Alkylhalogenid mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, eine aliphatische Kohlenwasserstoffgruppe mit 10 bis 18 Kohlenstoffatomen, ein Fettsäureester der allgemeinen Formel R₁COOR₂, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in den Rp und R₂-Gruppen 10 bis 17 beträgt, oder eine Mischung davon ist, und daß
die Komponente B eine Verbindung vom Pyrrolidon-Typ der allgemeinen Formel

55

(CH₂),

worin η Tür 3 bis 5 steht und R, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet; oder ein Amid der allgemeinen Formel

R₃

/

R₂-CON

worin R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und R₃ und R, eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in R₂ bis R₄ mindestens 3 beträgt, ist.

Die Erfindung betrifft einen Träger für perkutane, einen Wirkstoff enthaltende pharmazeutische Mittel. Durch diesen Träger wird die perkutane Absorption des Wirkstoffs bzw. des physiologisch aktiven Agens beschleunigt.

Zur lokalen Behandlung trägt man die Wirkstoffe gewöhnlich auf die Haut oder auf die Schleimhaut auf. Zur systemischen Verabreichung von Wirkstoffen werden diese gewöhnlich in Form von Tabletten oder als Injektion eingesetzt. Es sind jedoch in letzter Zeit Versuche unternommen worden, eine systemische Verabreichung von Wirkstoffen durch topische Anwendungen auf die Haut oder auf die Schleimhäute zu erzielen. Derartige systemische Verabreichungen in Form von topischen Mitteln besitzen den Vorteil, daß die gewünschten Biulspiegeiwerte schnell erzielt und leicht überwachi werden können. DieTherapiedauer kann daher bequem überwacht werden. Außerdem können Nebenwirkungen, die auf einer Überdosierung des Wirk-Stoffs beruhen, vermieden werden. Außerdem wird ein Metabolismus von Arzneimitteln verhindert, der dann eintritt, wenn diese Mittel das erste Mal durch die Leber und die Verdauungsorgane passieren. Ein derartiger Metabolismus ist für bestimmte Arzneimittel charakteristisch. Dazu zählen beispielsweise Indomethacin, wenn es oral verabreicht wird.

Die normale Haut ist jedoch für die meisten Wirkstoffe verhältnismäßig impermeabel. Es ist somit nicht möglich, die gewünschten Blutspiegelwerte der Wirkstoffe mit Hilfe einer perkutanen Absorption zu erzielen. Die perkutane Absorption von Wirkstoffen kann jedoch durch Adjuvantien oder Penetrationshilfsmittel verstärkt werden.

Eines der am besten bekannten, penetrierenden Adjuventien ist Dimethylsulfoxid. Dessen Verwendung ist in der US-PS 35 51 554 beschrieben. In diesem Patent wird die Verwendung von Dimethylsulfoxid als penetrierendes Adjuvans für psychopharmakologische Arzneimittel, z.B. Benzodiazepin-Derivate, beschrieben.

In der GB-PS 15 04 302 sind sedierende Mittel beschrieben. Diese Patentschrift offenbart außerdem die Verabreichung von Sedativa durch Auftragen einer sedierenden Menge einer oder mehrerer sedierender Verbindungen in verschiedenen, penetrierenden Adjuvantien auf die Haut von Tieren. Zu diesen Adjuvantien zählen beispielsweise Kohlenwasserstoffverbindungen, wie aromatische Kohlenwasserstoffe oder Paraffine, halogenierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Ketone, Ester, Ether, Alkohole, Amide oder Sulfone. Es ist allgemein auch darauf hingewiesen worden, daß eine oder mehrere der obengenannten Flüssigkeiten zusammen in Kombination eingesetzt werden können. Als Beispiele für halogenierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe ist dort jedoch lediglich Tetrachlorkohlenstoff erwähnt. Als Beispiel für ein Amid ist lediglich Dimethylformamid genannt.

Die JA-OS 52-148 614 offenbart, ohne jedoch entsprechende Daten oder eine Erläuterung der Substanz anzugeben, die Verwendung von Sulfonen, die bei der Raffinierung von Petroleum anfallen, »als Lösungsmittel zur Unterstützung der Wirksamkeit von Arzneimitteln für Hautkrankheiten« und »als Penetrationsbeschleuniger von Arzneimitteln«.

Die US-PS 42 02 888 beschreibt absorbierbare, pharmazeutische Mittel. Diese Mittel enthalten mindestens ein Herz-Glykosid, das in einem Träger verteilt ist, der eine die Absorption unterstützende Menge mindestens eines partiellen Glycerids einer Fettsäure mit mittlerer Kettenlänge enthält

Die US-PS 34 72 931 befaßt sich mit der perkutanen Absorption von niederen Alkylamiden. Als Beispiele sind binäre Systeme angegeben, die Dimethylacetamid und Ethanol, Dimethylacetamid und Isopropy!alkohol und Dimethylacetamid und Isopropylpalmitat enthalten. Die Kombination von Dimethylacetamid mit Alkoholen und Estern höheren Molekulargewichts ist jedoch nicht erwähnt.

Die US-PS 40 17 641 beschreibt Hautfeuchtigkeitsmittel, die 2-Pyrrolidone enthalten, welche mit geeigneten Ölen und Wachsen verwendet werden können. Dazu zählen geradkettige, aliphatische Fettsäuren und Alkohole mit etwa 10 bis etwa 20 Kohlenstoffatomen. Die perkutane Verabreichung der physiologisch aktiven Agentien bzw. Wirkstoffe ist jedoch nicht erwähnt.

Die europäische Patentanmeldung 00 43 738 beschreibt binäre Systeme zur perkutanen Verabreichung. Diese Systeme enthalten ein Monoglycerid, ein Diol oder einen Diolether in Kombination mit einer zweiten Komponente, z. B. einem Alkohol, Ester, Amid oder dergl.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Mehrkomponenten-Trägersystem für die perkutane Verabreichung physiologisch aktiver Agentien bzw. Wirkstoffe.

Es wurde nun überraschend gefunden, daß bestimmte Mehrkomponenten-Trägersysteme zu einer verstärkten perkutanen Verabreichung der Wirkstoffe führen.

Die erfindungsgemäßen Trägersysteme enthalten mindestens ein Adjuvans (Komponente A) und mindestens ein Lösungsmittel (Komponente B).

Die erfindungsgemäßen Adjuvantien sind aliphatische Kohlenwasserstoffe oder durch Halogen substituierte, aliphatische Kohlenwasserstoffe, Alkoholester aliphatischer Carbonsäuren, Mono- oder Diether, Ketone oder Mischungen davon.

Die erfindungsgemäßen Lösungsmittel sind Thioglycerine, Milchsäure oder Ester davon, cyclische Harnstoffverbindungen, Verbindungen der allgemeinen Formel R, R₂NCOR₃R,, Verbindungen vom Pyrrolidon-Typ, Amide, Lactone oder Mischungen davon.

Erfindungsgemäß kann ein Wirkstoff perkutan verabreicht werden, indem er mit der Komponente A und der Komponente B zusammen vermischt wird und auf die Haut aufgetragen wird.