NL8401422A

NL8401422A - Geneesmiddeldrager, deze drager bevattende farmaceutische preparaten, werkwijze voor het bereiden van een en ander alsmede methode voor percutane therapeutische behandeling met voornoemde farmaceutische preparaten.

Info

Publication number: NL8401422A
Application number: NL8401422A
Authority: NL
Original assignee: Nitto Electric Ind Co
Priority date: 1983-05-20
Filing date: 1984-05-04
Publication date: 1984-12-17
Also published as: SE8402561D0; DE3418565A1; CA1225594A; GB2141025A; DK239984D0; DE3418565C2; SE8402561L; GB2141025B; GB8412569D0; DK239984A; FR2547503B1; CH657531A5; FR2547503A1

Description

V

W .............. ......... .... ...........

!

Geneesmiddeldrager, deze drager bevattende I

farmaceutische preparaten, werkwijze voor het bereiden van een en ander alsmede methode voor percutane therapeutische behandeling met voornoemde farmaceutische preparaten.

Systemisch werkzame therapeutica, waaronder hier worden ; verstaan fysiologisch werkzame middelen in het bijzonder geneesmiddelen, worden gewoonlijk oraal of door injectie toege-; diend. De laatste tijd is echter getracht deze toedienings-5 route voor systemische therapeutica te vervangen door een percutane (topisch of lokaal). Dit heeft het voordeel dat het ! therapeuticum niet voortijdig in de maag wordt ontleed en dat de inwendige organen zoals de lever en maag niet worden aange- · tast zoals het geval is met bijvoorbeeld indomethacine bij | 10 orale toediening. Bovendien kan de gewenste bloedspiegel aan het therapeuticum gemakkelijker worden bereikt en gehandhaafd | ....

zodat de duur van de therapeutische behandeling gemakkelijker kan worden geregeld en bijwerkingen tengevolge van overdoses j kunnen worden vermeden. j 15 Maar omdat de huid en slijmvliezen normaal ondoordring- | baar zijn voor de meeste therapeutica, kan niet worden volstaan! met topische toediening zonder meer. Daarom moet de percutane |

absorptie van het therapeuticum worden bevorderd met behulp I

i van een adjuvans. i j 20 Een van de meest bekende adjuvantia om de penetratie j ! van therapeutica in huidweefsel te verhogen, is dimethyl- j | sulfoxyde. Volgens het Amerikaans octrooischrift 3.551.554 is | dimethylsulfoxyde een geschikt penetratie adjuvans voor psychofarmaca zoals benzodiazepinen.

; 25 In het Brits octrooischrift 1 .504.302 zijn als penetratiej- ! adjuvantia voor sedativa voor dieren koolwaterstoffen zoals j 8401422 2 alkanen en aromaten, gehalogeneerde alifatische koolwaterstoffen bijvoorbeeld tetrachloorkoolstof, ketonen, esters, ethers, alcoholen, amiden bijvoorbeeld.dimethylformamide, en sulfonen aangegeven. ;

| 5 In de Japanse octrooiaanvrage 52-148.614 is voorgesteld S

om als penetratie adjuvans voor geneesmiddelen sulfonen gevormd ! bij de raffinage van petroleum te gebruiken. I

! I

| In het Amerikaans octrooischrift 4.202.888 zijn percutaan | absorbeerbare farmaceutische preparaten beschreven die een j

I 10 glycoside met cardiale werking in een drager bestaande uit een I

absorptie verhogende hoeveelheid van tenminste een partieel j glyceride van een vetzuur met gemiddelde ketenlengte bevatten. | Volgens het Amerikaans octrooischrift 3.472.931 wordt I

percutane absorptie van therapeutica verhoogd door lage alkyl- j i 15 amiden bevattende mengsels hetgeen is geïllustreerd met binaire mengsels van dimethylaceetamide en ethanol, dimethyl-aceetamide en isopropanol, en dimethylaceetamide en isopropyl- I palmitaat. Combinaties van dimethylaceetamide met hoog j moleculaire alcoholen of hoog moleculaire esters zijn niet 20 beschreven.

Uit het Amerikaans octrooischrift 4.017.641 zijn preparaten die de huid bevochtigen, bekend. Deze bevatten 2-pyrrolidonen en combinaties daarvan met oliën en wassen j ! waaronder alifatische vetzuren met rechte keten en alcoholen j ! 25 met ongeveer 10-20 koolstofatomen. Van percutane toediening i van therapeutica is echter geen sprake.

In de Europese octrooiaanvrage 0043738 tenslotte zijn | binaire percutane preparaten beschreven die een combinatie i bevatten van een monoglyceride, diol of diolether met een 30 alcohol, ester, amide of dergelijke verbinding, j Gevonden is dat mengsels van bepaalde verbindingen de ! | percutane absorptie van therapeutica verhogen. Deze mengsels j i m \ | worden m het vervolg geneesmiddeldragers of dragers genoemd. j

De geneesmiddeldragers volgens de uitvinding bestaan 35 uit tenminste één adjuvans (component A) en tenminste één j L.............................................................................................................................................................................. ...................._! 8401422 3 I . : oplosmiddel (component B), waarbij het adjuvans is gekozen uit I al dan niet gehalogeneerde alifatische koolwaterstoffen, alcohol- I esters van alifatische carbonzuren, mono- of di-ethers, ketonen ; en mengsels daarvan, en het oplosmiddel uit thioglycerolen, : 5 melkzuur of esters daarvan, cyclische ureumverbindingen, j verbindingen met de formule 1 op het formuleblad waarin , R£, ! en R^ de later aangegeven betekenis hebben, verbindingen van

het pyrrolidontype, amiden, lactonen of mengsels daarvan. I

De uitvinding heeft verder betrekking op percutane : i 10 farmaceutische preparaten die een therapeuticum in de drager | volgens de uitvinding bevatten. j i i

Bij voorkeur bestaat de drager volgens de uitvinding ! uit een alkylhalogenide, vetzuurester, koolwaterstof of ! mengsel daarvan als component A (adjuvans) en een verbinding | 15 van het pyrrolidontype, amide of mengsel daarvan als | component B (oplosmiddel).

j De dragers volgens de uitvinding waarborgen een snelle ! | transepidermale afgifte van een systemisch werkzaam therapeuti-j i cum bij mens en dier. De bereikbare transepidermale afgifte 20 van het therapeuticum en opname daarvan in het bloed ligt binnen het normale therapeutische behandelingstraject voor het betreffende geneesmiddel. De concentratie geneesmiddel in het ! bloed blijft betrekkelijk constant. Bijwerkingen treden niet op ! evenmin als vermindering van therapeutische werkingen tengevolge 25 van schommelingen in de bloedspiegel. j

De transdermale penetratiesnelheid van een therapeuticum j in preparaten met verschillende verhoudingen component A en ! component B (zie onderstaand voorbeeld XXIV) is grafisch weer- j gegeven in de figuur. j 30 Voorbeelden van component A omvatten de volgende ver- j \ i bindingen: ; 1) Rechte, vertakte of cyclische alifatische koolwater- j i j stoffen met 5-24 koolstofatomen die eventueel door een of l : ! meer halogeenatomen gesubstitueerd kunnen zijn. Voorkeurs- j L 35 halogeensubstituenten zijn chloor en broom. | @4^1 4 2 2............................................................................................

4

De rechte en vertakte koolwaterstoffen met 5 - 24 en | bij voorkeur 6-18 koolstofatomen kunnen verzadigd zijn of onverzadigd in welk geval zij bij voorkeur 1 of 2 onverzadigde bindingen bevatten. Van de cyclische koolwaterstoffen I 5 hebben 6-10 ledige mono- of 10 - 12 ledige di-cyclische i koolwaterstoffen de voorkeur en deze kunnen gesubstitueerd zijn door al dan niet verzadigde alkylgroepen met 1-4 koolstof atomen zoals methyl, butyl en isopropenyl.

Als voorbeelden kunnen in het bijzonder wórden genoemd 10 n-pentaan, n-hexaan, n-heptaan, n-octaan, n-nonaan, n-decaan, n-undecaan, n-dodecaan, n-tetradecaan, n-hexadecaan, n-octadecaan, 2-methylpentaan, 2-methylhexaan, 2,3-dimethylhexaan, 2-methylnonaan, 2,6-dimethyloctaan, 2,2,4,4,6,8,8-heptamethyl-nonaan, pristaan, limoneen, gehydrogeneerd limoneendimeer, 15 cyclohexaan, 1,3-dimethylcyclohexaan, cyclo-octaan, isobutyl-! cyclohexaan, cyclododecaan, methyldecaline, decaline, octyl- j chloride, decylchloride, dodecylchloride, hexadecylchloride, ! dodecylbromide en dichloordodecaan.

! 2) Alcoholesters van alifatische carbonzuren met in

20 totaal 7 - 18 en bij voorkeur 7-17 koolstofatomen. I

De alcoholrest is bij voorkeur afgeleid van eenwaardige alcoholen met 1 - 6 koolstofatomen zoals methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, sec.butanol, I

tert.butanol, n-amylalcohol, iso-amylalcohol of n-hexanol. De j 25 carbonzuurrest is bij voorkeur afgeleid van vetzuren met j 6 - 16 en meer bij voorkeur 8-14 koolstofatomen. Als voor- i beelden van dergelijke esters kunnen in het bijzonder worden ] ! genoemd methyllauraat, ethyllauraat, butyllauraat en isopropyl- ;

I myristaat. I

I 30 3) Mono- of di-ethers met 10-18 koolstofatomen, in ; ; het bijzonder alkylmonoethers bijvoorbeeld dihexylether, j dioctylether, methoxydodecaan en ethoxydodecaan, alicyclische ethers bijvoorbeeld 1,8-cineool, en alkyldiëthers bijvoorbeeld i j ethyleenglycoldibutylether en ethyleenglycoldioctylether.

..... 35 4) Ketonen met 10 - 18 kool stofatomen, bij voorkeur 8401422 5 alifatische ketonen waarvan als voorbeelden kunnen worden genoemd 2-undecanon, 3-undecanon, 4-undecanon, 5-undecanon, 6-undecanon, 2-dodecanon, 4-dodecanon, 5-dodecanon, 2-tri-decanon, 3-tridecanon, 7-tridecanon en 8-pentadecanon.

5 Voorbeelden van component B omvatten de volgende verbindingen: 1) Thioglycerolen zoals mono-, di- en tri-thioglycerolen | bijvoorbeeld ö4-monothioglycerol.

2) Melkzuur en melkzuuresters.

| 10 De alcoholrest in de melkzuuresters is bij voorkeur afgeleid van eenwaardige alifatische alcoholen met 1-4 kool-stofatomen. Voorbeelden van de onder 2) aangegeven verbindingen omvatten melkzuur, methyllactaat, ethyllactaat en butyllactaat. ; i 15 3) Cyclische ureumverbindingen met bij voorkeur 5 of 6

' ureum I

ringatomen, bijvoorbeeld NjN’-^i^thyleen/ Ν,Ν'-diethyl- ethyleenureum en de overeenkomstige propyleenureumverbindingen. ; 4) Verbindingen met de formule 1 waarin , R2, Rg en ; R^ elk een waterstofatoom, alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen i 20 (bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl of n-butyl) of een acylgroep met 1 of 2 koolstofatomen voorstellen. Voor- beelden daarvan omvatten ureum, N-methylureum, N-ethylureum, N-butylureum, 1,1-dimethylureum, 1,3-dimethylureum , 1,1,3,3- j tetramethylureum en N-acetyl-N’-methylureum. j j 25 5) Verbindingen met de formule 2 waarin R^ een waterstof-j atoom of alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen (bijvoorbeeld methyl, ethyl, n-propyl en isopropyl) voorstelt en n 3, 4 of 5 is. Voorbeelden daarvan zijn 2-pyrrolidon, N-methylpyrrolidon, j

N-methylpiperidon, caprolactam en N-methylcaprolactam. I

30 6) Verbindingen met de formule 3 waarin Rg een waterstof-j atoom of alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen (methyl,ethyl en I ! n-propyl) voorstelt en Ry en Rg elk een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen voorstellen, waarbij het totaal aantal koolstof- j atomen in de groepen Rg, Ry en Rg tenminste 3 bedraagt.

35 Als voorbeelden kunnen worden genoemd N,N-diethyl- ............84 0 1 422............................................................

I |...........-..- - . ... .................

6 formamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide, Ν,Ν-diethylaceetamide, j Ν,Ν-dimethylpropionamide en Ν,Ν-diethylpropionamide.

I 7) Lactonen met 4-6 koolstofatomen, bijvoorbeeld ï -butyrolacton en 6 -valerolacton.

5 Gebleken is dat de componenten A en B elkaar versterken in hun werking (synergistisch effect). Aangenomen wordt dat het oplosmiddel bet tberapeuticum transporteert en dat het | adjuvans het stratum corneum opent. De termen "adjuvans" en ! 1 "oplosmiddel" dienen niet letterlijk te worden opgevat maar 10 meer als een onderscheid tussen de twee componenten.

i

Zoals reeds vermeld wordt het adjuvans bij voorkeur I

gekozen uit alkylhalogeniden, vetzuuresters, koolwaterstoffen en mengsels daarvan. j

De alkylhalogeniden bevatten bij voorkeur 8-16 j 15 koolstofatomen en als halogeenatoom bij voorkeur chloor maar fluor is ook geschikt. Alkylbromiden en alkyljodiden komen ook in aanmerking maar kunnen instabiel zijn. De alkylrest j ! kan recht, vertakt, alifaitisch, cycloalifatisch of onverzadigd zijn, en is geschikt afgeleid van alkanen en alkenen. i 20 De koolwaterstoffen bevatten bij voorkeur 10-18 ;

koolstofatomen en kunnen eveneens recht, vertakt, alifatisch, ! cycloalifatisch of onverzadigd zijn. Geschikt zijn alkanen en | alkenen. I

De vetzuuresters bevatten bij voorkeur 10-17 koolstof- i 25 atomen in de carbonzuurrest en alcoholrest samen. Deze resten j i kunnen recht, vertakt, verzadigd, ethenisch onverzadigd of aromatisch zijn.

Het oplosmiddel wordt zoals reeds vermeld bij voorkeur ί gekozen uit verbindingen van het pyrrolidontype en amiden. I

! , I

| 30 De pyrrolidonen zijn bij voorkeur alkylpyrrolidonen met ; ! . i I de formule 4 waarin R. een alkylgroep met tot 4 koolstofatomen j j I j | voorstelt en n 3, 4 of 5 is. j i ί

De amiden hebben bij voorkeur de formule 5 waarin R£ ! een waterstofatoom of alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen ! !..... 35 voorstelt en R^ en R^ elk een alifatische groep met 1 - 3 kool- j 8401422 7 t ......... - ..... .....................

stofatomen voorstellen. !

De drager volgens de uitvinding kan worden bereid door de component A homogeen op te lossen in de component B. De hoeveelheid waarin de component A wordt toegepast, bedraagt in ; 5 het algemeen 0,1 - 80 en bij voorkeur 0,5 - 50 gew.% berekend ; op beide componenten samen. Farmaceutisch aanvaardbare ; toevoegingen zoals water kunnen in de drager worden opgenomen.

j Farmaceutische preparaten volgens de uitvinding voor topische toepassing kunnen worden bereid door een therapeuticum; | 10 met de drager te mengen. De aard van het therapeuticum is aan geen enkele beperking onderhevig mits het systemisch werkzaam j is en percutaan toepasbaar. j l # j

Voorbeelden van therapeutica omvatten benzodiazepinen j (bijvoorbeeld Diazepam, Nitrazepam, Flunitrazepam, Lorazepam, 15 Fludiazepam, Clonazepam), diurectica zoals thiaziden (bijvoor- : beeld Bendroflumethiazide, Polythiazide. Methyclothiazide, j

Trichloromethiazide, Cyclopenthiazide, Benztylhydrochloro- j thiazide, Hydrochlorothiazide, Bumetanide), antihypertensiva j j (bijvoorbeeld Clonidine), antihistaminica zoals aminoethers j 20 (bijvoorbeeld Difenhydramine, Carbinoxamine, Difenylpyraline), j ethyleendiaminen (bijvoorbeeld Fenbenzamine) of monoaminen j (bijvoorbeeld chloorfenylaminen), niet-steroidale anti-inflam- j j matoire middelen (bijvoorbeeld Indomethacine, Ibuprofen, j

Ibufenac, Alclofenac, Diclofenac, Mefenaminezuur, Flurbiprofen, j 25 Flufenaminezuur, Ketoprofen), anti-tumormiddelen (bijvoorbeeld · | 5-fluoruracil; 1-(2-tetrahydrofuryl)-5-fluoruracil, Cytarabine, ! ! Floxuridine), steroidale anti-inflammatoire middelen (bijvoor- ! . . . . ! beeld Cortison, Hydrocortison, Prednisolon, Predonison, | Triamcinolon, Dexamethason, Betamethason), anti-epileptica ' 30 (bijvoorbeeld Ethosuximide), anti-arrythmische middelen i j j (bijvoorbeeld Ajmalin, Purajmalin, Pindolol, Propranolol, j Chinidine), psychotrope middelen (bijvoorbeeld Clofluperol, j j Trifluperidol, Haloperidol, Moperon), scopolaminen (bijvoor- j j beeld Methylscopolamine, Butylscopolamine), Metoclopramide, ; ί 35 Chloorpromazine, atropinen (bijvoorbeeld methylatropinebromide, j 8401422 8 I : j methylanisotropinebromide), vaatverwijdende middelen (bijvoor- I beeld isosorbidedinitraat, nitroglycerine, pentaerythritol- tetranitraat, propanylnitraat, dipyridamool) , en antibiotica I zoals tetracyclinen (bijvoorbeeld Tetracycline, Oxytetracycline, I 5 Metacycline, Doxycycline, Minocycline), chloramphenicolen en j j erythromycinen). En verder percutaan toedienbare peptiden zoals \ \ LH-RH en insuline.

i De therapeutica kunnen als zodanig of als farmaceutisch i aanvaardbare zouten zoals het hydrochloride, natriumchloride, 10 kaliumchloride, hydrobromide etc. worden toegepast.

De uitvinding is in het bijzonder van toepassing op ; benzodiazepinen en zeer in het bijzonder op benzodiazepinen j | met de formule 6 waarin X een chloor- of broomatoom of j ; , i nitrogroep voorstelt en Y een groep met de formule 6a, 6b, 6c I 15 of 6d, met verschillende mogelijkheden voor onverzadiging en substitutie op de plaatsen 1, 2, 3, 4 en 5: ! a) de plaatsen 1, 2 en 4, 5 zijn onverzadigd: en R^ zijn H; R0 is -N"R (R is H of CHj en N-Z is N —> 0. !

I R

| b) de plaatsen 1, 2 zijn verzadigd en de plaatsen 4,5 ^ onverzadigd: R^ is H of OH; -R2 is -H,=0 of =N*; R^ is -N'R : (R is H, CH3, CH2-) of CH2-CH2-N(C2H5)2, of R1 is C(R)=N* !

(R is H of CH^) en vormt met R2 via (een enkelvoudige binding) een groep met de formule 7; I

c) de plaatsen 1, 2 en 4,5 zijn verzadigd: R^ is H; -R2 j 25 is =0; R^ is H en de plaatsen 4 en 5 vormen een tweede ring- j i systeem met de formule 8 waarin R en R^, elk H of CH^ zijn. i

Voorbeelden van benzodiazepinen die samen met het penetratieadjuvans volgens de uitvinding percutaan kunnen j worden toegediend, zijn in het bijzonder: j 30 a) Chloordiazepoxyde; 7-chloor-2-methylamino-5-fenyl-3H-h, 4-benzodiazepine-4-oxyde j b) Diazepam; 7-chloor-1,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-2H-1, j | 4-benzodiazepine-2-on i | c) Oxazepam; 7-chloor-1,3-dihydro-3-hydroxy-5-fenyl- | 2H-1,4-benzodiazepine-2-on | j | i i 0401422 -9- d) Temazepam; 7-chloor-1,3-dihydro-3-hydroxy-1-methyl- 5-2H-1,4-benzodiazepine-2-on e) Lorazepam; 7-chloor-5-(o-chloorfenyl)-1,3-dihydro- 3-hydroxy-2H-1,4-benzodiazepine-2-on f) Prazepam; 7-chloor-1-cyclopropylmethyl-1,3-dihydro- 5 5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-on g) Fludiazepam; 7-chloor-1,3-dihydro-5-(2-fluorfenyl)-1- metbyl-2H-1,4-benzodiazepine-2-on b) Flurazepam; 7-chloor-1-(2-(dimethylamino)ethyl)-5-(o-f luorfenyl)-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepine-2-on 10 i) Medazepam; 7-chloor-2,3-dihydro-1-methyl-5-fenyl-1H- 5,4-benzodiazepine j) Bromazepam; 7-broom-5-(2-pyridyl)-3H-1,4-benzodiaze- pine-2(1H)-on k) Nitrazepam; 1,3-dihydro-7-nitro-5-fenyl-2H-1,4- benzodiazepine-2-on 15 1) Nimetazepam; 1-methyl-7-nitro-5-fenyl-1,3-dihydro- 2H-1,4-benzodiazepine-2-on m) Clonazepam; 5-(o-chloorfenyl)-7-nitro-1H-1,4- benzodiazepine-2(3H)-on n) Flunitrazepam; 5-(o-fluorfenyl)-1,3-dihydro-1-methyl- 7-nitro-2H-1,4-benzodiazepine-2-on 20 o) Estazolam; 8-chloor-1,6-fenyl-4H-s-triazolo(4,3- ) (1 ,4)-benzodiazepine p) Triazolam; 8-chloor-6-(o-chloorfenyl)-1-methyl-4H- s-triazolo(4,3- )(1,4)-benzodiazepine q) Alprazolam; 8-chloor-1-methyl-6-fenyl-4H-s-triazolo (4,3- )(1,4)-benzodiazepine 25 r) Oxazolam; 10-chloor-2,3,5,6,7,11b-hexahydro-2-methyl- 11b-fenylbenzo(6,7)-1,4-diazepino(5,4-b-oxazool-6-on s) Cloxazolam; 10-chloor-11b-(o-chloorfenyl)-2,3,5,6,7.

11b-hexahydrobenzo(6,7)-1,4-diazepino-(5,4-b)oxazool-6-on f 20 t) Haloxazolam; 10-broom-11b-(o-fluorfenyl)-2,3,7,11b- tetrahydro-oxazool(3,2,-d)(1,4)benzo-diazepine-6(5H)-on

Bijzondere voorkeur hebben de benzodiazepinen b), e), i), k), 1), n) en o).

De concentratie therapeuticum in de drager bedraagt in 35 het algemeen 0,01 - 50 en bij voorkeur 0,05 - 10 gew.% berekend 8 4 0 1 4 2 2 -10- J Γ ; op de beide dragercomponenten A en B.

De dosering van het therapeuticum is afhankelijk van ; onder meer de aard daarvan, het beoogde therapeutisch effect, en het lichaamsgewicht en de toestand van de patiënt, : I ! ! 5 maar in het bijzonder van het oppervlak van de plaats waarop het preparaat wordt aangebracht. De mate waarin het ! therapeuticum wordt geabsorbeerd is nagenoeg lineair even- ] ! redig met het oppervlak van de plaats van aanbrengen. Voor de j I meeste toepassingen wordt bij een concentratie therapeuticum | i | j 10 in de drager van 0,01 - 50 gew.% de drager aangebracht in een t 2 i hoeveelheid van 0,1 - 100 mg/cm bij een totaal oppervlak van 2 ongeveer 0,5 - 10 cm om de gewenste bloedspiegel aan het therapeuticum te bereiken. Deze grenzen zijn echter niet limitatief evenmin als die voor de concentratie therapeuticum i 15 in de drager. Verder is de dosering zeer afhankelijk van de plaats'van aanbrengen zoals de hoofdhuid, ventrale voorarm, achter het oor, de borst etc.. Meestal zijn het bloedrijke j weefsels waarop het preparaat wordt aangebracht.

Voor een bepaald oppervlak van aanbrengen en een be- j 20 paalde hoeveelheid drager geldt dat de penetratie van het j therapeuticum sneller is naarmate de concentratie in de j drager groter is. De transepidermale absorptiesnelheid j benadert in het algemeen die van de orale absorptie (afhankelijk van de aard en hoeveelheid drager, concentratie 25 therapeuticum in de drager en de plaats en het oppervlak van aanbrengen). Daarmee kan de maximale bloedspiegel aan therapeuticum in ongeveer dezelfde tijd worden bereikt als bij orale toediening. Orale en percutane toediening kunnen worden gecombineerd om bij orale toediening van een enkele j ! 30 dosis door daarop volgende percutane toediening een lang durige bloedspiegel aan therapeuticum in stand te houden. Daardoor kan de begindosis bij orale toediening lager zijn dan i j normaal zodat ongewenste bijwerkingen tengevolge van hogere j i dan voor het bereiken van de therapeutische bloedspiegel ver- j L_ 35 eiste minimale doses, vermeden worden. j 8401422 * -11-

Diazepam oraal toegediend aan de mens resulteert in een bloedspiegel van ongeveer 100 mg/ml plasma (zie S.A.Kaplan, M.L.Jack, K.Alexander en R.E.Weinfield: J.Pharm. Sci., 62, 1789-1796 (1973)). Een dergelijke bloedspiegel kan gemakke-5 lijk worden bereikt door percutane toediening van een preparaat volgens de uitvinding. Het therapeutisch effect is aantoonbaar bij modeldierproeven voor de mens zoals aan de rhesusaap.

De farmaceutische preparaten volgens de uitvinding zijn geschikt voor het behandelen van mens en dier zoals 10 koeien, schapen, paarden, honden en katten. Zij kunnen in de voor topische toepassing gebruikelijke vorm verkeren zoals zalven, pasta’s, crème's, gelen en lotions of geïmpregneerde materialen.

Zalven, gelen en crème's kunnen gebruikelijke toe-15 voegingen bevatten zoals polyethyleenglycol en hydroxypropyl-cellulose, en als zodanig worden aangebracht of uitgesmeerd op een drager bijvoorbeeld een kunststoffilm.

Geïmpregneerde materialen zoals gaasjes en poreuze membranen kunnen worden verkregen door het absorberend 20 materiaal te impregneren met een oplossing van het therapeuticum in de drager waaraan hulpstoffen zoals glycerol toegevoegd kunnen zijn.

Bij pleisters is een oplossing van het therapeuticum in de drager aangebracht in een hechtlaag van bijvoorbeeld 25 acrylcopolymeren.

De hoeveelheid drager in dergelijke preparaatvormen bedraagt in het algemeen 10-99 gew.%.

In de onderstaande voorbeelden is het effect van de drager volgens de uitvinding op de penetratie van therapeutica 30 in de huid geïllustreerd aan de hand van twee onderzoeksmetho- ; den, te weten de diffusiecelmethode en de Rhesusaaptest. De diffusiecélmethode is een kwalitatieve bepaling van de adjuvanswerking van de drager op de percutane absorptie van een systhemisch werkzaam therapeuticum, en de Rhesusaaptest 35 geeft een aanvaardbaar farmacokinetisch model voor de mens zoals @401422 -12- beschreven in J.Soc.Cosmet. Chem., 30, 297-307 van Sept./Oct.

1979 en Toxicol. Appl.Pharmacol., 32y394-398, 1975.

De onderzoeksmethoden werden als volgt uitgevoerd:

In vitro huidpenetratie volgens de diffusiecelmethode 5 Bij mannelijke albinoratten met een gewicht van 250-300g werd uit de geschoren abdominale huid een stukje uitgesneden, met schaartjes zorgvuldig van onderhuidsvet ontdaan, en gewassen met een normale zoutoplossing.

In de voorbeelden I - XXXIV en XXXVII is de finale 10 doseringstechniek volgens Franz, Curr. Probl. Dermatol., vol.7, blz. 58-68 (Karger, Basel, 1978) gevolgd. Daarbij werd de rattehuid horizontaal in een diffusiecelapparaat gespannen.

... 2

Het vrije huidoppervlak bedroeg ongeveer 0,7 cm .

In het bovenste compartiment van de cel werd een 15 oplossing van therapeuticum in de drager van bekende concentratie gebracht die daarin met de epitheliale kant van de huid in aanraking verkeerde, en in het onderste celcompartiment een normale zoutoplossing.

De penetratiesnelheid werd bepaald in een bad dat met 20 een thermostaat op 30°C werd gehouden. Op gezette tijden werd uit het onderste celcompartiment een monster getrokken dat volgens standaardanalytische methoden op de concentratie therapeuticum werd onderzocht.

In de voorbeelden XXXV en XXXVI werd de transdermale 25 penetratie onderzocht volgens de methode van Michaels, AlChE Journal, 2Λ_ (5), 985-996, 1975. Daarbij werd de rattehuid in de diffusiecel vertikaal tussen de bovenste en onderste compartimenten gespannen. Het aan de oplossing van therapeuticum in de drager blootgestelde huidoppervlak bedroeg hier 2 30 ongeveer 4,15 cm . De oplossing van therapeuticum in de drager van bekende concentratie in het bovenste compartiment verkeerde weer met de epitheliale kant van de huid in aanraking. Het onderste celcompartiment bevatte weer een normale zoutoplossing.

'\ ') 8401422 -13-

In vivo Rhesusaaptest

De borst van mannelijke Rhesusapen met elk een gewicht van 10-14 kg werd geschoren en 24 uren later werd op een borst-oppervlak van de in elk voorbeeld aangegeven grootte een oplos-5 sing van therapeuticum in de drager aangebracht. Om te voorkomen dat de aap zijn borst zou aanraken, was hij in een stoel vastgebonden.

Op gezette tijden werden bloedmonsters afgenomen. Het gehepariniseerde bloed werd gecentrifugeerd en het plasma 10 werd verwijderd en bij -20°C bewaard totdat het werd onderzocht op therapeuticum, hier Diazepam volgens de gasvloeistof-chromatografische methode van Aingales, J.Chromatog., T5_, 55-78, 1973.

De resultaten zijn in de hierna volgende voorbeelden 15 vermeld.

Voorbeeld I - XXIII

Samenstelling van de oplossing:

Diazepam 3 g

Component B 72 g 20 Component A 25 g

De componenten B en A zijn in de onderstaande tabel A nader aangegeven. De oplossingen werden bereid door Diazepam in een mengsel van beide componenten op te lossen. Wanneer component B bij omgevingstemperatuur vast was of zich niet ' 25 homogeen liet mengen met component A, werd 20 gew.% ethyleen- glycolmonobutylether berekend op beide componenten toegevoegd om het oplossen te bevorderen. Dit is in de onderstaande tabel A met een * aangegeven.

Samenstelling van een vergelijkingsoplossing 30 Diazepam 3 g

Component B 97 g

De vergelijkingsoplossing diende om de waarde van Q te berekenen zoals hieronder beschreven. Hij werd bereid door Diazepam op te lossen in component B onder achterwegelating van 35 component A.

8401422 -14-

Vergelijkingsvoorbeelden 1 en 2 Samenstelling:

Diazepam 3 g

Polaire verbinding 72 g 5 Component A 25 g

Deze oplossingen werden bereid door Diazepam op te lossen in een mengsel van component A en een verbinding niet volgens de uitvinding en die in de onderstaande tabel B is aangegeven.

10 Vergelijkingsvoorbeelden 3 en 4

Samenstelling;

Diazepam 3 g

Niet-polaire verbinding 25 g

Component B 72 g 15 Deze oplossingen werden bereid door Diazepam op te lossen in een mengsel van component B en een niet-polaire verbinding niet volgens de uitvinding en die in de onderstaande tabel C is aangegeven.

De snelheid waarmee het Diazepam vanuit de respectieve-20 lijke oplossingen door de rattehuid werd getransporteerd, werd bepaald zoals boven beschreven en de resultaten zijn in de

C

onderstaande tabellen A, B en C vermeld. Daarin is Q = ^ waarin C de transportsnelheid van Diazepam vanuit de oplossingen uit voorbeeld I - XXIII en vergelijkingsvoorbeelden 25 door de rattehuid is, en D de transportsnelheid van Diazepam vanuit de vergelijkingsoplossing door de rattehuid.

Tabel A

Voorbeeld Component B Component A Q

* I methyllactaat hexaan 3,4 * 30 II methyllactaat dodecaan 4,0 * III methyllactaat dodecylbromide 22,0 IV methyllactaat isopropylmyristaat 4,8 * V methyllactaat dihexylether 12,4 VI methyllactaat 2-dodecanon 2,6 * 35 VII ethyllactaat dodecaan 2,9 8401422 ) -15-

vervolg Tabel A

Voorbeeld Component B Component A Q

VIII ethyllactaat isopropylmyristaat 4,9 IX butyllactaat dodecaan 2,2 A .

5 X cA -thioglycerol ïsopropylmyristaat 9,0 XI N,N-dimethyl- ethyleenureum dodecaan 5,3 XII NjN'dimethyl- ethyleenureum ïsopropylmyristaat 8,5 k XIII propyleenureum ïsopropylmyristaat 4,7 10 XIV . 1,3-dimethylureum ïsopropylmyristaat 4,2 XV 1,1,3,3-tetramethyl- ureum ïsopropylmyristaat 10,7 k XVI 2-pyrrolidon ïsopropylmyristaat 9,2 XVII N-methyl-2- pyrrolidon ïsopropylmyristaat 14,2 : 15 XVIII N-methyl-2- piperidon ïsopropylmyristaat 13,2 XIX N-methyl- £ -caprolactam ïsopropylmyristaat 11,5 XX N,N-dimethyl- aceetamide ïsopropylmyristaat 13,8 20 XXI N,N-diethyl- aceetamide ïsopropylmyristaat 12,2 XXII N,N-dimethyl- propionamide ïsopropylmyristaat 12,9 XXIII V-butyrolacton ïsopropylmyristaat 4,9 25

Tabel B

Vergelijkings- Component B

voorbeelden (polaire verbinding) Component A Q

1 glyceroltriacetaat ïsopropylmyristaat 0,6 30 2 Ν,Ν-diethyltoluamide ïsopropylmyristaat 1,4

Tabel C

Vergelijkings- Component B Component A Q

voorbeelden (niet-polaire ver- _ _ binding)_ _ 35 3 N-methyl-2- tetraethyleenglycol 0,9 pyrrolidon 4 N-methyl-2- ethanol 1,1 pyrrolidon 8401422 -16-

Voorbeeld XXIV Samenstelling

Diazepam 3 %

Component B 0 - 100 g 5 Component A 100 - 0 g

Oplossingen werden bereid door 3g Diazepam op te lossen in 100g mengsels van component B en component A met verschillende gewichtsverhoudingen variërend van 100 : 0 tot 0 : 100. Aan elk van de oplossingen werd de permeatiesnelheid van Diazepam 10 door rattehuid gedurende 8 uren bepaald en de resultaten zijn grafisch weergegeven in de figuur. Daarin is op de y-as de waarde van de permeatiesnelheid voor elke oplossing ten opzichte van een overeenkomstige oplossing maar zonder component A aangegeven en op de x-as het gewichtspercentage component B 15 berekend op beide componenten A en B. Component B was Ν,Ν,Ν*,Ν’-tetramethylureum en component A isopropylmyristaat. Voorbeeld XXV - XXXIV Samenstelling van de oplossing therapeuticum 3 g 20 25 vol.% isopropylmyristaat in dimethylpropionamide (berekend op het totale volume) 97 g

Vergelijkingsoplossing B

therapeuticum 3 g dimethylpropionamide 97 g

25 Vergelijkingsoplossing C

therapeuticum 3 g aceton 97 g

Het therapeuticum in elke oplossing is in de onderstaande tabel D aangegeven. Aan elke oplossing werd de 30 fluxsnelheid therapeuticum bepaald. De resultaten waren als volgt: / 8401422 ' -17- x

Tabel D

Samenstelling A B C

2

Voorbeeld Therapeuticum Flux (^,ug/cm /24 uren) 5 - - —-------- XXV Tetracycline 2157 355 0 XXVI Chlooramfenicol 272 182 8 XXVII Scopolamine(vrije base) 3039 1596 685 XXVIII Haloperidol 327 357 22 10 XXIX Bendroflumethiazide 92 26 0 XXX Chloorfeniraminemaleaat 1091 329 348 XXXI Ibuprofen 1085 835 242 XXXII Dichlofenacnatrium 829 588 28 XXXIII Flufenaminezuur 598 311 26 15 XXXIV Indomethacine 394 150 30 N.B. Bij de bepaling van de fluxsnelheid aan de verge- lijkingsoplossing C stond het bovenste compartiment van de diffusiecel open aan de lucht en verdampte de aceton.

In de hiernavolgende voorbeelden bevatten de oplossingen 20 steeds 25 vol.% component B berekend op beide componenten Δ en B en 2,5 gew.% Diazepam tenzij anders aangegeven. De dimensie 2 voor de flux is steeds^ug/cm /8 uren en is soms voor alleen component A of alleen component B aangegeven om de syner-gistische werking tussen beide componenten aan te tonen.

25 Voorbeeld XXXV

Aan oplossingen van Diazepam in mengsels van een alkyl-halogenide als component A en een pyrrolidon of amide als component B werd de fluxsnelheid voor Diazepam gedurende 8 uren door rattehuid bepaald. De resultaten zijn in de 30 onderstaande tabel E vermeld.

8401422 Λ -18-

Tabel E

Component B Component A Diazepam flux _ (yUg/cm^/8 uren) N-methyl-2-pyrrolidon - 94 Ν,Ν-dimethylaceetamide - 139 5 - 1-chloordodecaan 40 N-methyl-2-pyrrolidon 1-chloordodecaan 849 Ν,Ν-dimethylaceetamide 1-chloordodecaan 887

Uit de resultaten blijkt de synergistische werking tussen de componenten A en B.

10 Voorbeeld XXXVI

Aan een oplossing van Diazepam in een mengsel van N-methylpyrrolidon als component B en isopropylmyristaat als component A alsook aan oplossingen van Diazepam in beide componenten afzonderlijk werd de fluxsnelheid voor Diazepam 15 bepaald.

Voor een oplossing van Diazepam in alleen isopropyl-myristaat bedroeg de fluxsnelheid 29, voor een oplossing van Diazepam in alleen N-methylpyrrolidon 94, en voor een oplossing van Diazepam in een 25 vol.% isopropylmyristaat bevattend 20 mengsel 530. Hieruit blijkt weer de synergistische werking tussen beide componenten.

De fluxsnelheid werd ook bepaald aan een oplossing van Nitrazepam in een 25 vol.% isopropylmyristaat bevattend mengsel van isopropylmyristaat en N-methylpyrrolidon en daar-25 voor werd een waarde gevonden van 524.

Verder werd de fluxsnelheid voor Diazepam bepaald aan mengsels van isopropylmyristaat en N-methylpyrrolidon met concentraties isopropylmyristaat beneden 25 vol.% alsook aan een oplossing in een mengsel van isopropylmyristaat en een 30 hoger alkylpyrrolidon dan N-methyl-2-pyrrolidon, te weten N-ethyl-2-pyrrolidon. De resultaten daarvan zijn in onderstaande tabel F vermeld. Daarin staat iPrM voor isopropylmyristaat en MP voor N-methyl-2-pyrrolidon.

84 0 1 4 2 è τ> -19-

Tabel F

Relatieve flux 25% iPrM in MP op 1 ,0 gesteld 10% iPrM in MP 1 ,0 5% iPrM in MP 1,0 5 1 % iPrM in MP 0,5 25% iPrM in N-ethyl-2-pyrrolidon 1,5

Voorbeeld XXXVII

De fluxsnelheid voor Diazepam in mengsels van een vetzuurester als component A en een amide als component B 10 werd bepaald. Voor een mengsel van 25 vol.% isopropylmyristaat in dimethylaceetamide werd een waarde voor de Diazepamflux van 749 gevonden.

Verder werd de fluxsnelheid voor Diazepam in mengsels van andere vetzuuresters en dimethylaceetamide ten opzichte 15 van die in voornoemd mengsel bepaald. En ter vergelijking ook nog aan dragercombinaties die niet volgens de uitvinding zijn. De resultaten zijn allen vermeld in de onderstaande tabel G. Daarin staat DMAc voor dimethylaceetamide. De component in een combinatie die niet volgens de uitvinding is, is met * aan-20 gegeven.

Tabel G

_Samenstelling_ Relatieve flux 25% methylcaprylaat in DMAc op 1,0 gesteld 25% methyllauraat in DMAc 1,4 25 25% isopropylmyristaat in DMAc op 1,0 gesteld 25% ethylpalmitaat in DMAc 0,50 Λ 25% isopropylpalmitaat in DMAc 0,35 j.

25% ethylstearaat in DMAc 0,15 25% isopropylmyristaat in diethyl-2q formamide 1 ,1 25% isopropylmyristaat in DMAc op 1,0 gesteld 25% isopropylmyristaat in diethyl- aceetamide 0,90 25% isopropylmyristaat in dimethyl- propionamide 0,95 8401422 -20- )

vervolg tabel G

_Samenstelling_ Relatieve flux 25% isopropylmyristaat in dimethylformamide* 0,60 25% isopropylmyristaat in 5 methylaceetamide* 0,10

Voorbeeld XXXVIII In vivo Rhesusaaptest 150 mg Diazepam werd opgelost in 6 ml van een mengsel van N-methyl-2-pyrrolidon (component B) en 25 vol.% 1-chloor-10 decaan (component A). Aan de oplossing werd 1,2g polyvinyl- pyrrolidon met een moleculair gewicht van ongeveer 36000 (afkomstig van Aldrich Chemical Co, Cat. 85, 647-9)tG®geyüegd om

Γ· C

de viscositeit be verhogen-

Van de oplossing werd 0,5 ml in een 0,5 ml polyester- 2 15 bakje met een dwarsdoorsnedeoppervlak van 4 cm en een diepte van 2 mm gebracht. Het bakje werd met een kleefmiddel op de borst van de aap bevestigd.

Ter vergelijking kreeg dezelfde aap ook een 10 mg Diazepam tablet (Valium van Roche) oraal toegediend. De 20 plasmaspiegel aan Diazepam werd na 1, 3, 5 en 7 uren bepaald.

De resultaten zijn in de onderstaande tabel H vermeld.

! Tabel H

Diazepam plasmaspiegel (ng/ml) na_ i Preparaatvorm J_3_5_7 uren I 25 Topisch preparaat 34 42 37 30 ! Oraal preparaat 50 - 34 -

Voorbeeld XXXIX

In vivo Rhesusaaptest 150 mg Diazepam werd opgelost in 6 ml van een mengsel 30 van Ν,Ν’-dimethylethyleenureum (component B) en 25 vol.% isopropylmyristaat (component A). Aan de oplossing werd 120 mg Klucel (dwars verknoopt hydroxypropylcellulos^type HF van Hercules Ine.) en het mengsel werd geroerd tot een gelijkmatige gel.

2 35 Van de gel werd 1,0 ml aangebracht op 49 cm borst- 8401422 « -21- N* oppervlak van de aap en niet afgedekt. Na 1, 2, 3, 5 en 7 uren werd de plasmaspiegel aan Diazepam bepaald. De resultaten zijn in de onderstaande tabel I vermeld.

Tabel I

Diazepam plasmaspiegel 5 (ng/ml) na_ J_2_3_5 7uren

Gel 215 181 147 132 128 8401422

Claims

1. Drager voor percutane toepassing van een geneesmiddel met systemische werking, met het kenmerk, dat de drager tenminste een component A bestaande uit een rechte, vertakte of 5 cyclische alifatische koolwaterstof met 5-24 koolstofatomen en die eventueel is gesubstitueerd door een of meer halogeen-atomen, een alifatische carbonzuurester met in totaal 7-18 koolstofatomen, een mono- of di-ether met 10 - 18 koolstof-atomen, een keton met 11-15 koolstofatomen of mengsels 10 daarvan, en een component B bestaande uit een thioglycerol, melkzuur of een melkzuurester, een cyclische ureumverbinding, een lacton, een verbinding met de formule 1 op het formuleblad waarin , R2, Rj en elk een waterstofatoom, alkylgroep met 1 - 4 kool-15 stofatomen of acylgroep met 1 of 2 koolstofatomen voorstellen, een verbinding met de formule 2 waarin Rg een waterstofatoom of alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen voorstelt en n 3, 4 of 5 is, een verbinding met de formule 3 waarin Rg een waterstofatoom of alkylgroep met 1-3 koolstofatomen en R^ en Rg 20 elk een alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen voorstellen waarbij het totaal aantal koolstofatomen in de groepen Rg, R^ en Rg tenminste 3 bedraagt, of mengsels daarvan bevat

2. Drager volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat component A bestaat uit een alkylhalogenide met 8—18 25 koolstofatomen, een alifatische koolwaterstof met 10-18 koolstofatomen, een vetzuurester met in totaal 10-17 koolstofatomen of mengsels daarvan, en component B uit een pyrrolidon met de formule 4 waarin R1 een alkylgroep met 1 - 4 koolstofatomen voorstelt en n 3,4’ o-f S is, een amide met de 30 formule 5 waarin R2 een waterstofatoom of alkylgroep met 1 - 3 koolstofatomen en Rg en R^ elk een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen voorstellen waarbij het totaal aantal koolstofatomen in R2, Rg, en R^ tenminste 3 bedraagt, of mengsels daarvan. 8401422 * -23- i \

3. Farmaceutisch preparaat voor percutane toepassing dat een systemisch werkzaam therapeuticum bevat, met het kenmerk, dat het preparaat een drager volgens conclusie 1 of 2 bevat.

4. Werkwijze voor het bereiden van een drager volgens conclusies 1 en 2, met het kenmerk dat, de drager wordt bereid op een voor het bereiden van mengsels gebruikelijke wijze.

4 -22- t %

5. Werkwijze voor het bereiden van een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3, met het kenmerk dat, een 10 systemisch werkzaam therapeuticum wordt opgenomen in een drager volgens conclusie 1 of 2 c.q. bereid met de werkwijze volgens conclusie 4.

6. Methode voor percutane toediening van een systemisch werkzaam therapeuticum, met het kenmerk, dat het 15 therapeuticum op de huid wordt aangebracht in een drager volgens conclusie 1 of 2 c.q. bereid met de werkwijze volgens conclusie 4, of als een farmaceutisch preparaat volgens conclusie 3 c.q. bereid met de werkwijze volgens conclusie 5.

7. Dragers, farmaceutische preparaten, werkwijzen voor het bereiden van een en ander alsmede methoden voor percutane toepassing van een systemisch werkzaam therapeuticum zoals beschreven in de beschrijving en voorbeelden. 8401422