LT3005B - Tam tikru terapiskai aktyviu 4-pakeistu imidazolu panaudojimas perodiniu farmaciniu preparatu gamybai - Google Patents

Tam tikru terapiskai aktyviu 4-pakeistu imidazolu panaudojimas perodiniu farmaciniu preparatu gamybai Download PDF

Info

Publication number
LT3005B
LT3005B LTIP111A LTIP111A LT3005B LT 3005 B LT3005 B LT 3005B LT IP111 A LTIP111 A LT IP111A LT IP111 A LTIP111 A LT IP111A LT 3005 B LT3005 B LT 3005B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
drug
layer
compounds
skin
formula
Prior art date
Application number
LTIP111A
Other languages
English (en)
Inventor
Harry Jalonen
Risto Lammintausta
Original Assignee
Orion Yhtymae Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Orion Yhtymae Oy filed Critical Orion Yhtymae Oy
Publication of LTIP111A publication Critical patent/LTIP111A/lt
Publication of LT3005B publication Critical patent/LT3005B/lt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7069—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polysiloxane, polyesters, polyurethane, polyethylene oxide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Šis išradimas skirtas .tam tikrų žinomų terapiškai aktyvių imidazolų, pakeistų 4-toje pozicijoje, panaudojimui farmacinių perodinių (skiriamų įvesti į organizmą per odą) preparatų gamybai. Tokie perodinįai preparatai taip pat aprašomi šiame išradime.
Terapiškai aktyvūs 4-pakeisti. imidazodai aprašomi bendromis formulėmis
ir
2P kur Rx, - R2 ir R3, kurie gali būti vienodi arba skirtingi, yra H, CH3, C2H5 arba Cl; X yra CH=CH arba (CH2)n, kur n yra nuo 1 iki 3 arba X yra -C(OR5)H-, kur R5 . yra metilas arba etilas; R4 yra vandenilis arba grynasis alkilas, turintis nuo 1 iki 4 anglies atomų.
(I) -osios ir (Il)-osios formulių nariai yra gerai žinomi kaip stiprūs ir selektyvūs a2-adrenoreceptorių aktyvūs veiksniai. (I)-osios formulės junginiai yra _ a2-adrenoreceptorių antagonistai, tuo tarpu (Il)-osios formulės junginiai yra a2-adrenoreceptorių antagonistai. Šie junginiai dėl jų farmakologinių savybių yra naudingi plačioje terapijos srityje. (I)~ osios formulės junginiai yra atskleisti, pvz., Europos
Patentų publikacijose 24829, 34473, 34474 ir 72615, (II) -osios formulės junginiai yra aprašyti EP 198492. EP 24829 atskleidžia įvairius (I)-osios formulės narius, kai H yra -CH2 arba -C(OR5)H~, kaip aktyvius antihipertoninius, trankvilizacinius, priešuždegiminius antiopinius, diuretinius, raminančius, analgetinius ir veiksnius. Vienas narys, 4-(2,3dimetilbenzil)-lĘ-imidazolas, kurio trivialus pavadinimas yra detomidinas, yra komerciškai naudojamas kaip veterinarinis preparatas, skirtas gydymui. EP 34473 skausmą raminantis, injekcinis stambių gyvulių, ypač arklių, atskleidžia (I)-osios formulės junginius, kur X yra (CH2)n ir n yra didesnis už 1, kaip vertingus veiksnius hipertoninės ligos gydymui. EP 34474 atskleidžia* (I)-osios formulės junginius, kur X yra CH=CH, kaip vertingus antihipertoninius, antitrombozinius, antigrybelinius ir antimikrobinius veiksnius. EP 72615 taip pat aprašo (I)-osios formulės junginius, kur X yra ' -C(CH3)H~, kaip naudingus antihipertoninius veiksnius. Vienas narys., 4-[ a-metil2, 3-dimetilbenzil] -ΙΗ-imidazolas, kurio pavadinimas medetomidinas, toliau buvo patente US 4783477 ir juo buvo pradėta prekiauti kaip veterinariniu skausmą mažinančiu, raminančiu injekciniu preparatu, skirtu mažiems gyvuliams'. EP 1834 92 atskleidžia (Il)-osios formulės narius kaip naudingus _ kuris trivialus atskleistas a2-adrenoreceptoriaus antagonistus. Atipamezolas, yra (Il)-osios formulės junginys, kur R4 yra etilas, yra aprašytas 'anksčiau paminėtame patente kaip naudingas' detomidino pakeitimas. Šis junginys taip pat pažymėtas kaip injekcinis preparatas šiam tikslui, ypač kaip medetomidino pakeitimas. EP 183492 siūlo daugiau įvairių (Il)-osios formulės antidiabetinį taikymų.
junginių, turinčių antidepresinį ir antiastminį poveikį,
Daugelyje terapinių panaudojimų reikia pastoviai, vienodai paskirti vartoti tam tikrą aktyvų agentą. Daugelis junginių, ypač (Il)-osios formulės junginiai, iš pradžių blogai veikia medžiagų apykaitą. Todėl šie junginiai netiktų naudoti į · vidų. O injekcijos daugelyje terapijos sričių yra nepatogios. Tokiais jie apjungia ir naudojimo, per burną patogumą, ir aukštą injekcijų biotinkamumą.
Šis išradimas skirtas perodiniam (I)-osios ir (II)— osios formulių junginių įvedimui, taip pat tinkamam· preparatui iš jų.
e
Tik maža dalis parduodamų terapiškai aktyvių medžiagų . y r-a tinkamos perodiniams paskyrimams dėl daug skirtingų.
farmakokinetinių ir farmakologinių priežasčių. Tačiau vienas labiausiai ribojančių taikymą, faktorių yra fizikines-cheminės pačių terapiškai aktyvių medžiagų savybės. Kad junginys galėtų įsiskverbti į odą^ jis turi turėti tiek lipofilinių (riebalus sugeriančių), tiek hidrofilinių (vandenį sugeriančių) savybių atitinkamomis proporcijomis. Toks tinkamas lipofilinių ir hidrofilinių savybių santykis 'nėra labai įprastas vaistinėms medžiagoms. Vaistų savybė įsiskverbti į odą gali būti prognozuota pagal jų pasidalinimo'koeficientą
P oktanolyje/vandenyje. Žinoma, kad junginiai, turintys optimalų pasidalinimo koeficientą, įsiskverbia į odą geriau, negu junginiai su žemesniu arba aukštesniu pasidalinimo koeficientu. Šis optimalus pasidalinimo koeficiento dydis yra skirtingas skirtingoms junginių rūšims.' (I)-osios ir (II)-osios formulių junginiai įrodė turį optimalų pasidalinimo koeficientą,· tuo būdu, darantį juos naudingais perodiniams įvedimams.
30' - .
Perodinis (I)-osios ir (II)-osios formulių junginių įvedimas gali būti vykdomas dviem skirtingais keliais:
(i) sumaišant terapiškai aktyvius junginius su tinkamais farmaciniais nešėjais (paprastai įsiskverbimą padidinančiais), kad sudarytume tepalus, emulsijas, pavilgius, tirpalus, kremus, drebučius, pleistrus ir panašiai, kur dažniausiai fiksuotas minėtų preparatų kiekis turi būti uždėtas ant tam tikros odos srities,
arba (ii) įjungiant terapiškai aktyvią medžiagą į perodinę perdavimo sistemą pagal vieną iš alternatyvų, pavaizduotų 1 pav. Perodiniai vaistų· perdavimo būdai gali būti suskirstyti į 3 bendrus tipus (1 pav., nuo A iki C)‘. 1A pav. rodo' perodinę priemonę, apimančią a) vaistams nepralaidų užpakalinį sluoksnį ir b) lipnųjį sluoksnį, kuris pritvirtina tvarstį prie odos. Šiame preparate vaistai sumaišomi . lipniame sluoksnyje. 1B pav. rodo priemonę, apjungiančią užpakalinį sluoksnį (a), lipnųjį sluoksnį (b) ir matricinį sluoksnį (c), dažniausiai padarytą iš polimerinės .medžiagos, kurioje paskirstomi vaistai. Greitis, kuriuo vaistai išskiriami iš šio preparato, yra kontroliuojamas polimerinės matricos. Trečia tokių priemonių rūšis yra rezervuarinė sistema pagal 1C 'pav., apimanti (a) vaistų nepraleidžiantį sluoksnį; (b) lipnųjį sluoksnį; vais.tus praleidžiančią membraną (d), kuri pritvirtinta prie vienos minėto užpakalinio sluoksnio pusės, kad nustatytų mažiausiai vieną vaistų rezervuarą ten ir (e) vaistus arba mišinį iš jų minėtame vaistų rezervuare. Tuo atveju vaistai rezervuare yra paprastai skysčio arba drebučių pavidalo. Vaistams pralaidi . membrana kontroliuoja greitį, kuriuo vaistai paskirstomi po odą.
Terminas tinkamas farmacinis nešėjas . reiškia netoksišką, farmaciškai priimtiną nešėją, įjungiantį, pvz., polietileno glikolio, propileno glikolį, izopropanolį, etanolį, oleino rūgštį, Nmetilpirolidoną, sezamo aliejų, alyvų aliejų, metilo alkoholį, tepalus, vazeliną ir parafiną arba jų mišinį. Tinkamai įsiskverbimo padidintojai sudaryti iš, pvz., prisotintų ir neprisotintų riebių rūgščių · ir jų esterių, alkoholių, monogliceridų, dietanolaminų, N,Ndimetilaminų, tokių kaip linoleno rūgštis, linolenilo alkoholis, oleino rūgštis, oleino alkoholis, stearino rūgštis, stearilo alkoholis, palmitino ‘rūgštis, palmitilo alkoholis, miristino rūgštis, miristilo alkoholis, 1-dodekanolis, 2-dodekanolis, laurino rūgštis, dekanolis, kaprino rūgštis, oktanolis, kaprilo rūgštis, l-dodecilazacikloheptan-2-onas, parduodamas rinkoj kaip AZONE, etilo kaprilatas, izopropilo miristatas, heksametileno lauramidas, heksametileno palmitatas, kaprilo alkoholis, decilmetilsulfoksidas, dimetilsulfoksidas, salicilo rūgštis ir jos dariniai, N, N-dietilo-m-toluamidas, krotamitonas·, 1-pakeistas azacikloalkan-2-onas, polietileno glikolio monolauratas . ir kiti junginiai, suderinami su terapiškai aktyviais.
(I)-os ir (II)-os formulių junginiais ir nešėjais ir turintys įsiskverbimą didinantį aktyvumą.
Geriausi vaistų įvedimo greičiai yra 0.1-1000 ųg/val odos plotui, kurio dydis 2-90 cm2, geriausiai 10-30 cm2.
Vaistų kiekis, paskirstomas odoje, gali būti kontroliuojamas eilės faktorių, tokių kaip odos plotas, vaistų pridėjimo laipsnis, ’ santykį reguliuojančios membranos panaudojimas, įsiskverbimo didintoj ai ir 1.1.
Užpakalinis sluoksnis gali būti lankstus arba nelankstus, ir tam tinkančios medžiagos yra celofanas, celiuliozės acetatas, etilceliuliozė, vinilacetatovinilchlorido kopolimerai, polietileno paraftalatai, nailonas, polietilenas, polipropilenas, poliesterio juostelės, polivinilideno chloridas, padengtas lanksčiu pluoštiniu apdangalu,, tokiu kaip popierius, audinys ar aliuminio folija.
Lipnus sluoksnis susideda iš, pvz., polisiloksanų, poliizobutilenų, poliakrilatų, poliuretanų, . etilenvinilo acetato kopolimerų, polieterio amido blokinių polimerų, poliizobuteno, polistireno-izopreno kopolimerų, polistireno-butadieno kopolimerų.
Geriausilipalai yra akrilatai, siloksanai ir poliuretanai.
Vaistus praleidžianti membrana gali būti padaryta iš tokių medžiagų, kaip, pvz., polietilenas, polipropilenas, etileno vinilo acetato kopolimerai, polikarbonatai, polivinilo chloridas, poliakrilato polimerai, polisulfono polimerai, polivinilodienai, polivinilodenai, poliesterai ir poliizobutilenai.
t»
Geriausia matrica yra bevandenė matrica, tokia kaip natūralios arba dirbtinės gumos ar kitos polimerinės medžiagos, sutirštinta mineralinė' alyva arba, pvz., naftos drebučiai. Geriausiai čia tinka etileno/vinilacetato kopolimeras.
EKSPERIMENTAI
Analitinis -HPSC (H julet-Pakardo skystinės chromatografijos) metodas
Visiškai automatizuota (Hewlet-Packard, JAV) skystinė chromatografija susideda iš siurblio 1090, autokolektoriaus (prabos išrinkėjo), autoinjektoriaus (79847A) ir fiksuoto bangos ilgio UV detektoriaus,
210 nm (79881A). Chromatogramos, išlaikymo laikai, viršūnių sritys buvo registruojamos integratoriumi 3393. Atskyrimai buvo> atliekami, esant 37°C temperatūrai labai švarioje 35*4.6mm plieninėje kolonoje (užpildytoje 3-ųm sferinių siliciu surištų oktadecil-silano dalelių; HS-3 C-18, (Perkin-Elmer, JAV) ., Mobili fazė buvo sudaryta iš įvairių acetonitrilo mišinių: 0.05 M vandeninio fosfato buferinio tirpalo pH
7.4, turinčio ,0.004 M dimetiloktilamino. Tekėjimo greitis buvo 0.8 ml/min.
Kratomos kolbos akivaizdaus pasiskirstymo koeficienco metodas
Akivaizdaus pasisikirstymo koeficientas P’ (pasiskirstymo koeficientas P joniniams junginiams iš dalies jonizuotoje būsenoje) buvo nustatytas skirtingiems arilalkilo imidazolo dariniams prie skirtingų pH-dydžių (7.4; -3.0, apie 5, 7 ir 9) pagal tokią procedūrą: junginiai buvo ištirpinti oktanoliu prisotintame fosfato buferiniame tirpale (0.1 M su atitinkamu pH), panaudojant modifikuotą metodą, struktūriškai artimiems ai Naunyn-Schmid. Arch. 1977), esant pradinei aprašytą klonidinui ir imidazolams (Trimmermans et Pharmacol. 300, p. . 217, vandeninio fosfato buferinio tirpalo koncentracijai 200μΜ. Vandens fazė buvo kratoma su buferiniu tirpalu,. prisotintu . n-oktanoliu (vandeniniams buferio ir oktanolio tūriams esant arba 10 : 1, arba 20 : 1) vieną valandą kambario temperatūroje (20 - 22°C) ir tada ekvilibruojama, leidžiant stovėti 20 valandų. Mažiausiai trys paraleliniai testai ' buvo daryti kiekvienu atveju. Prabos buvo paimtos iš vandens fazės, ir junginio koncentracija buvo analizuojama pagal HPSC metodą, aprašytą anksčiau. Akivaizdaus pasiskirstymo koeficientas (P') (žinant pH) gali būti paskaičiuotas iš šios lygties:
P* - <C0 - CJ VM / ClVoet kur Co yra pradinė ir Cį yra galutinė (po suskaidymo) testinių junginių koncentracija vandens fazėje. VAq ir
VOct yra atitinkamai vandens ir oktanolio fazių tūriai.
I
ĮSISKVERBIMO Į ODĄ MATAVIMAI MĖGINTUVĖLYJE
Odos pavyzdžių gydymas ·
Visuose įsiskverbimo ir odos/tirpiklio’ suskaidymo eksperimentuose, apie kuriuos čia rašoma, buvo naudojama žmogaus oda iš šlaunies srities, gauta .iš skrodimo. Odos pavyzdžiai '(«i mm storio), turintys epidermį ir dalį dermos, buvo paimti dermatomu (Elemo HM94, Šveicarija). Epidermis buvo atskirtas nuo dermos Chandrasekaran et ai metodu (Am. I. Chem. Eng. J. 22, p.828, 1976), palaikant odą šiltame (60°C) vandenyje 60 sekundžių. Po izoliacijos epidermis buvo išdžiovintas tarp popieriaus lapų, supjaustytas į smulkesnius gabalėlius ir saugomas aliuminio folijoje polietileno maišeliuose 4°C^, temperatūroje ne ilgiau, kaip 4 savaites. ,
Įsiskverbimo eksperimentai
Dvi skirtingos rūšies difuzijos kameros buvo panaudotos eksperimente: Franz tipo difuzinė kamera, baigtinės dozės metodas (Franz, Curr. Probl. Dermatol. 7, p. 58, 1978), (FDC - 400, .difuzijos skystis 1,77 cm2, imtuvo tūris 11.5 - 12.0 ml, Grown Glass Company, Ine. JAV ) buvo panaudotas ' tepalo patikrinimui · -ir polimero formulavimui. Visiems' kitiems eksperimentams buvo naudojamos DC 100 B Side - BiSide tipo difuzinės kameros, difuzijos sritis 0.79 cm2, donoro ir imtuvo kameros tūris 3.4 ml, Grown Glass Company Ine., JAV. Magnetinio baro maišymas (500 rpm) abiems kamerų tipams buvo generuotas su _ pavaros kronšteinu (VSC -- 1, Grown
Glass Company Ine. JAV). Abiejų tipų kameros buvo
padarytos iŠ stiklo ir išbandytos 37°C temperatūroje (MGW Lauda, MS tipas, Vokietija).
Saugomos odos (epidermio) pavyzdžiai prieš naudojimą buvo tikrinami vizualiai ir mikroskopu, kad nebūtų defektų. Įsiskverbimo eksperimente epidermio pavyzdys buvo pritvirtintas tarp dviejų kameros sistemos dalių. Kad būtų išvengta nutekėjimų, keturi epidermio pavyzdžio kampai buvo ištempti už sistemos ‘kontaktinės srities. Epidermio pavyzdžiai buvo hidratuojami iš abiejų pusių per naktį su vandeniniu fosfato buferiniu tirpalu 0.05 pH 7.4 (6.9 g NaH2PO4*H2O/l vandens, pH priderintas prie 7.4 su 10 M NaOH) imtuvo pusėje (gyvybinga epidermio pusė) ir donoro pusėje (raginio sluoksnio pusė) tuo pačiu tirpikliu, tepalu ar pleistru (be šlapinančio reagento - pehetranto), naudojamų kaip penetranto donoro formulavimas dabartiniame į odą g
įsiskverbimo eksperimente. Kitą rytą po hidracijos visą naktį, įsiskverbimo į odą eksperimentas prasidėjo, visų pirma, pašalinant donoro formulavimą ir imtuvo tirpalus iš difuzinės kameros: šviežias vandeninis fosfato buferinis tirpalas.pH 7.4 buvo pridėtas į imtuvo pusę (FDC - 400 11.5 ml ir DC 100B 3.4 ml) ir formulavimo tūris, dabar sudarytas iš žinomo penetranto. molekulių kiekio, -buvo pridėtas prie donoro pusės. Ypatingas dėmesys buvo. skiriamas, kad išvengtume .oro pūslyčių10 odos paviršiuje. 1.0 ml pavyzdžiai (DC 100B) ir 0.4 ml (FDC - 4 00) buvo pašalinami iš imtuvo kameros kas kiekvieną laiko intervalą ir pakeičiami tokio pat tūrio šviežiu imtuvo tirpalu. Pavyzdžiai paskui. buvo nagrinėjami HPSC metodu, aprašytu ankščiau. Buvo daromi pataisymai (dėl praradimų iš ankstesnių prabų), skaičiuojant kumuliaciriį vaistų, įsiskverbusių į odą, kiekį. Penetranto įsiskverbimas į odą per epidermį buvo pavaizduotas penetranto Q (ųg)vaistų, įsiskverbusių į odą, kumuliacinio kiekio diagramoje vs kartą per valandą. Kreivės nuolydis ir perkirtimas ant X~asi.es (vėlavimo laikas) buvo nustatyti tiesine regresija. Penetranto srautas J (ųg/cm2h) buvo paskaičiuotas iš nuolydžio ųg penetra.nto/h, žinant odos paviršiaus plotą, kuriame vyko difuzija. Įsiskverbimo konstanta kp buvo paskaičiuota iš formulės kp=J/C, kur J atstovauja kietos būsenos srautą, o C - donoro koncentracijas. Rezultatai pateikti I - VII lentelėse.
Buvo paruoštos trys skirtingos tepalų rūšys, iš dviejų tikrintų junginių (kodo nr 253 Ali ir 1248): vandeninis (1), hidrofilinis (2) ir lipofilinis (3) ' tepalai, IVVI. Vll-ta lentelė rodo pleistro formulavimo pavyzdį, kuris iliustruoja išradimą.
I lentelė
Tirtų arilalkilo imidazolo junginių molekulinė struktūra.
Nr. Junginys A, A? a3 a4
1 247 Ali ch2 H H H ch3 H
2 248 Ali - ch2 H H ch3 H H-
3 207 AIV ch2‘ ch3 H H H ch3
4 253 Ali ch2 H H H ch3 ch3
5 867 Ali ch2 H ch3 H H ch3
6 254 Ali ch2 H H CH3 ch3 H
7 257 CIII ch2 oc2h5 Cl H H H Cl
8 207 AVI 9 1248 CH antipamezolas ch3 f H H H ch3
10 305 ΒΓΙ CH=CH CH3 H H H ch3
11 304 Ali (CH2)3 ch3 H H H ch3
12 1424 Ali ch2 H H H ' Cl cl
II lentelė
Donoro tirpalo pH įtaka poodinei 253 Ali absorbcijai
per žmogaus lavono epidermį 37®C temperatūroje.
pH Kone. Joniz. Srautas kp*10'4 Įsiskverbimo Log P
mg/ml laip- ±SD cm/h padidinimo
snis % pg/cm2 h faktorius
3.Ό 245.00 100.0 1.07 0.04 1 -0.66
±0.33
5.1 34.39 98.9 2.13 0.62 14 0.67
±0.48
6.9 1,00 59.1 . 1.73 17.25 394 nd
±0.15
8.8 0.45 1.8 1.73 38.65 883 2.81
±0.47
III lentelė
Donoro tirpalo pH įtaka poodiniam 1248 įsiskverbimui
per žmogaus lavono odą 37°C temperatūroje.
pH Kone. Joniz. Srautas kp*10-4 Įsiskverbimo Log
į mg/ml laipsnis % ± SD pg/cm2h cm/h padidinimo faktorius P'
3.0 35.20 100.0 0.09* <0.03 1 -0.33
5.0' 10.18 99.2 0.37 ±0.03 0.37 H 1.02
7.4 0.30 33.4 1.55 ±0.31 52.30 1958 3.05
9.1 0.10 1.0 0.52 ±0.14 53.47 2002 3.66
* n ~ 1
Įsiskverbimo padidinimo koeficientas II-oje ir III-oje lentelėse yra paskaičiuojamas kaip santykis kp*10'4 prie pH 3.0: kp*10'4 prie einamojo pH.
IV lentelė
Arilalkilo imidazolo junginių poodinio įsikverbimo per žmogaus lavono epidermį buferio pasiskirstymo ' koeficientai įogvP', esant pH 7.4, 37°C temperatūroje.
Nr. Junginys Srautas ±ŠD ųg/cm2h Vėlavimo laikas h kp*103 cm/h Log P'
1 247 Ali 26.7- ±5.4 1.0 5.5 2.21
2 248 Ali 27.1 ±2.2 1.0 . 5.9 2.26
3 207 AIV 40.3 ±0.4 1.0 10.1 2.55
4 _ 253 ΑΓΙ .. 4.0 ±0.6 3.0 2.7 2.50
5 867 Ali 13.0 ±4.2 2.0 6.8 2.54
6 254 Ali 36.8 ±2.9 1.3 14.7 . 2.54
7 257 cm 2.9· ±0.7 1.7 2.8 2.96
8 207 AVI 1.9 ±0.2 2.0 1,6 2.65
9 1248 1.6 ±0.3 2.9 4.1 3.05
10 305 ΒΙΙ 4.9 ' ±0.6. 1.0 11.9 3.00
'11 304 ΑΙΙΙ 13.8 ±3.3 : 1.0 27.5 3.08
12 1424 Ali 3.7 1.8 12.5 3.55
±0.2
V lentelė
253 Ali prasiskverbimo per žmogaus lavono odą 37°C temperatūroje priklausomybė ' nuo skirtingų tepalo sudarymo būdų.
Formulavimas - Srautas ųg/cm2h .. kp*10'6 cm/h
i:
253 Ali bazė 5 0 mg 0,458 9,2
oi. arach. (a) 100
Cetylan (b) 100
Aq. dest. (c) 750 ”
2 .
253 Ali 50 mg 0, 066 1,3
EG 1500 (d) 60
PEG 400 (e) 120 ”
3.
253 Ali bazė 50 mg 1,965 39, 3
Vazelinas 710 ”
Parafinas 240 ”
(a) arachisų aliejus (b) ' cetilanas,' emulguojantis vaškas (c) distiliuotas vanduo (dj polietileno glikolis vid. mol. svoris 1500 (e) polietileno glikolis vid. mol. svoris 400
VI lentelė
1248 prasiskverbimo per žmogaus lavono odą 37°C temperatūroje priklausomybė nuo skirtingų tepalo sudarymo būdų.
Formulavimas
Srautas kp*10'6 cm/h pg/cm2h
i.
1248 bazė 50 mg 0,855 - 17,1
Ąrach. aliej us 100
Cetilanas 100 •
Dėst. vanduo 7-50
2.
1248 bazė 50 mg 00,053 1,1
PEG 1500 60
PEG 400 120
3.
1248 bazė 50 mg 2,217 '42,6
Vazelinas 710
Parafinas 240
VII lentelė. Pavyzdys, atstovaujantis perodinį tvarstį
Sandara
Junginys, aprašytas I-oje lentelėje, kaip 1 - '20% laisva bazė arba jo farmaciškai priimtina druska Vazelinas « 20%
Parafinas « 5%
Silastinis elastomeras 382 Medical grade* « 55%
Nuodugniai maišant, junginys sudedamas į vazelino ir parafino mišinį (I-as mišinys). Silastinis elastomeras yra sudedamas tiesiai į taros formą, į kurią supilamas * Dow Corning Corporation, JAV
I-as mišinys ir krupščiai išmaišytas vulkanizuojantis agentas, katalizatorius M (Dow Corning). Šiai formuluotei leidžiama vulkanizuotis 48 valandas kambario temperatūroje, apsaugojus nuo šviesos.
5 - Λ ' · '
Ši formuluotė duoda srauto greitį per odą 0.1 - 2 pg/cm2h ribose junginiams, apibrėžtiems 1-ame punkte.

Claims (6)

1. Perodinis preparatas, susidedantis iš terapiškai aktyvaus 4-pakeisto imidazolo, apibrėžto formule arba (II) kurioje Rx, R2 ir R3, kurie gali bėti vienodi arba skirtingi, i( yra H, CH3, C2H5 arba Cl; X yra CH=CH arba (CH2)n, kur n yra nuo 1 iki 3 arba X yra -C(OR5)H-, kur R5 yra metilas arba etilas; R4 yra vandenilis arba normalus alkilas, t-urintis nuo 1 iki 4 anglies atomų\
2. Preparatas' pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis turi tepalo, emulsijos, drebučių, pavilgio, tirpalo arba kremo pavidalą.
3. Preparatas pagal 1 punktą, besisk-iriant i s tuo, kad jis yra perodinė perdavimo sistema, apimanti kraštinį vaistų nepraleidžiantį sluoksnį ir lipnųjį sluoksnį, kuriame paskleisti vaistai. .
4. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra perodinė perdavimo sistema, susidedanti iš vaistų nepraleidžiančio kraštinio sluoksnio, lipnaus sluoksnio ir matricos sluoksnio, kuriame yra -paskleisti vaistai.
5. Preparatas pagal 4 punktą, besiskiriant i . s tuo, kad matricos sluoksnis yra padarytas ' iš polimerinės medžiagos.
5 6. Preparatas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad jis yra perodinė perdavimo sistema, apimanti kraštinį vaistų . nepraleidžiantį sluoksnį; lipnųjį . sluoksnį; vaistams pralaidžią membraną, • pritvirtintą prie vienos aukščiau paminėto sluoksnio
10 pusės, kad sudarytų ten bent vieną vaistų rezervuarinę erdvę, ir vaistai arba jų mišinys aukščiau paminėto rezervuaro viduje.
LTIP111A 1991-05-31 1992-05-29 Tam tikru terapiskai aktyviu 4-pakeistu imidazolu panaudojimas perodiniu farmaciniu preparatu gamybai LT3005B (lt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9111773A GB2256135B (en) 1991-05-31 1991-05-31 Transdermal administration of 4-substituted imidazoles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP111A LTIP111A (lt) 1994-03-25
LT3005B true LT3005B (lt) 1994-08-25

Family

ID=10695905

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP111A LT3005B (lt) 1991-05-31 1992-05-29 Tam tikru terapiskai aktyviu 4-pakeistu imidazolu panaudojimas perodiniu farmaciniu preparatu gamybai

Country Status (18)

Country Link
US (1) US5464628A (lt)
EP (1) EP0586467B1 (lt)
JP (1) JP3269822B2 (lt)
AT (1) ATE199317T1 (lt)
AU (1) AU1780892A (lt)
CA (1) CA2110162C (lt)
DE (1) DE69231709T2 (lt)
DK (1) DK0586467T3 (lt)
EE (1) EE02994B1 (lt)
ES (1) ES2154636T3 (lt)
FI (1) FI935350A (lt)
GB (1) GB2256135B (lt)
GR (1) GR3035499T3 (lt)
IE (1) IE66188B1 (lt)
LT (1) LT3005B (lt)
LV (1) LV10042B (lt)
NO (1) NO307365B1 (lt)
WO (1) WO1992021334A1 (lt)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997006788A1 (en) * 1995-08-14 1997-02-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Transdermal administration of vorozole
US5891461A (en) * 1995-09-14 1999-04-06 Cygnus, Inc. Transdermal administration of olanzapine
US5807570A (en) * 1995-09-29 1998-09-15 Cygnus, Inc. Transdermal administration of ropinirole and analogs thereof
GB9614098D0 (en) 1996-07-05 1996-09-04 Orion Yhtymae Oy Transdermal delivery of levosimendan
DE19820151A1 (de) * 1998-05-06 1999-11-11 Hexal Ag Transdermales therapeutisches System zur Anwendung von Candesartan
TW200930291A (en) 2002-04-29 2009-07-16 Bayer Cropscience Ag Pesticidal heterocycles
FI20041425A0 (fi) * 2004-11-05 2004-11-05 Orion Corp Transmukosaalinen veterinäärinen koostumus
ES2536478T3 (es) * 2004-12-15 2015-05-25 Teikoku Seiyaku Co., Ltd. Parches externos que contienen etofenamato
WO2007085556A2 (en) 2006-01-27 2007-08-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of 4-imidazole derivatives for cns disorders
CA2659379A1 (en) * 2006-08-08 2008-02-14 Intervet International B.V. Composition for enhanced antiparasitic activity
US7795263B2 (en) * 2008-07-08 2010-09-14 Wildlife Laboratories, Inc. Pharmaceutical combination for and method of anesthetizing and immobilizing non-domesticated mammals
US20210323929A1 (en) * 2018-07-18 2021-10-21 Clexio Biosciences Ltd. Purified Detomidine, Process of Preparing and Methods of Use
BR112021020962A2 (pt) 2019-05-01 2021-12-14 Clexio Biosciences Ltd Métodos de tratamento de prurido
CN112220767B (zh) * 2020-09-25 2022-10-25 安徽省公众检验研究院有限公司 一种盐酸阿替美唑缓释片的制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0024829A1 (en) 1979-08-07 1981-03-11 Farmos-Yhtyma Oy 4-Benzyl- and 4-benzoylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0034474A1 (en) 1980-02-13 1981-08-26 Farmos-Yhtyma Oy Substituted imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP0072615A1 (en) 1981-07-10 1983-02-23 Farmos Group Ltd. Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
EP0183492A1 (en) 1984-11-23 1986-06-04 Farmos-Yhtyma Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
EP0198492A2 (de) 1985-04-19 1986-10-22 Siemens Aktiengesellschaft Polarisiertes elektromagnetisches Relais
US4783477A (en) 1986-11-11 1988-11-08 Farmos-Yhtyma Oy Anxiolytic composition

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5124157A (en) * 1989-08-18 1992-06-23 Cygnus Therapeutic Systems Method and device for administering dexmedetomidine transdermally
FI894911A0 (fi) * 1989-10-17 1989-10-17 Farmos Oy En terapeutiskt vaerdefull foerening.
US5304569A (en) * 1989-11-13 1994-04-19 Orion-Yhtyma Oy Compositions and their use in lowering intraocular pressure

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0024829A1 (en) 1979-08-07 1981-03-11 Farmos-Yhtyma Oy 4-Benzyl- and 4-benzoylimidazole derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions comprising the same
EP0034474A1 (en) 1980-02-13 1981-08-26 Farmos-Yhtyma Oy Substituted imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP0034473A2 (en) 1980-02-13 1981-08-26 Farmos-Yhtyma Oy Substituted imidazoles, their preparation and pharmaceutical compositions containing the same
EP0072615A1 (en) 1981-07-10 1983-02-23 Farmos Group Ltd. Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
EP0183492A1 (en) 1984-11-23 1986-06-04 Farmos-Yhtyma Oy Substituted imidazole derivatives and their preparation and use
EP0198492A2 (de) 1985-04-19 1986-10-22 Siemens Aktiengesellschaft Polarisiertes elektromagnetisches Relais
US4783477A (en) 1986-11-11 1988-11-08 Farmos-Yhtyma Oy Anxiolytic composition

Also Published As

Publication number Publication date
GR3035499T3 (en) 2001-06-29
GB2256135B (en) 1995-01-18
NO934261L (no) 1993-11-25
CA2110162A1 (en) 1992-12-10
FI935350A0 (fi) 1993-11-30
EE02994B1 (et) 1997-06-16
NO934261D0 (no) 1993-11-25
ATE199317T1 (de) 2001-03-15
ES2154636T3 (es) 2001-04-16
CA2110162C (en) 2002-11-12
FI935350A (fi) 1993-11-30
EP0586467A1 (en) 1994-03-16
LV10042A (lv) 1994-05-10
DE69231709D1 (de) 2001-04-05
LV10042B (en) 1995-02-20
GB9111773D0 (en) 1991-07-24
LTIP111A (lt) 1994-03-25
GB2256135A (en) 1992-12-02
IE921938A1 (en) 1992-12-02
JPH06507618A (ja) 1994-09-01
US5464628A (en) 1995-11-07
AU1780892A (en) 1993-01-08
JP3269822B2 (ja) 2002-04-02
DK0586467T3 (da) 2001-03-26
DE69231709T2 (de) 2001-10-04
EP0586467B1 (en) 2001-02-28
WO1992021334A1 (en) 1992-12-10
NO307365B1 (no) 2000-03-27
IE66188B1 (en) 1995-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1192496A (en) Topical pharmaceutical compositions
CA2696632C (en) High concentration local anesthetic formulations
EP0587819B1 (en) Medetomidine preparations for transdermal administration
KR20000035800A (ko) 침투증강제로써글리콜산지방산에스테르및이의염
LT3005B (lt) Tam tikru terapiskai aktyviu 4-pakeistu imidazolu panaudojimas perodiniu farmaciniu preparatu gamybai
AU2010316006B2 (en) Composition for promoting wound healing
AU2010351562B2 (en) Local anesthetic emulsion compositions and methods of making and using the same
US4777047A (en) Transdermal application form of calcium antagonists
US5750140A (en) Transdermal delivery of tiagabine
KR20070059079A (ko) 경피 페로스피론 투여용 의약적 조성물
KR100192149B1 (ko) 경피 투여형 제제
JP2782118B2 (ja) 経皮吸収促進組成物及び経皮外用組成物
FI84696C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en indometacininnehaollande salvakomposition.

Legal Events

Date Code Title Description
MM9A Lapsed patents

Effective date: 20060529