JPS60199822A - 経皮吸収外用製剤 - Google Patents
経皮吸収外用製剤Info
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- JPS60199822A JPS60199822A JP59056922A JP5692284A JPS60199822A JP S60199822 A JPS60199822 A JP S60199822A JP 59056922 A JP59056922 A JP 59056922A JP 5692284 A JP5692284 A JP 5692284A JP S60199822 A JPS60199822 A JP S60199822A
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- acid
- polypeptide
- aliphatic
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は薬υ１１作用、主として中枢賦活作用あるいは
ホルモン作用のあるポリペプチド系薬物を含有する径皮
吸収外用製剤に関する。さらに詳しくは、消化管吸収性
に乏しい低分子Ｉｉｔのポリペプチド系薬物に高級脂肪
族系化合物の一種または二種以上を配合した製剤を人体
の任意の部位の皮崗をｒｌｌｌ して吸収させて、薬理
効果を発現させる医薬品外用製剤に関する。
ホルモン作用のあるポリペプチド系薬物を含有する径皮
吸収外用製剤に関する。さらに詳しくは、消化管吸収性
に乏しい低分子Ｉｉｔのポリペプチド系薬物に高級脂肪
族系化合物の一種または二種以上を配合した製剤を人体
の任意の部位の皮崗をｒｌｌｌ して吸収させて、薬理
効果を発現させる医薬品外用製剤に関する。
一般に親水性が強く油水分配率の小さい薬物は、消化管
からの吸収に乏しく、生物学的利用率（Ｂｉｏａｖａｉ
ｌａｂｉｌｉｔｙ ）が小さいことが知られている。親
水性薬物であるポリペプチド系薬物は、従来よシ注射剤
として投与されてきたが、注射投与は専門家に限られて
いるうえに、患者に疼痛を伴なうので、注射剤以外の投
与で生物学的利用率が大きくかつ適Ｊ鶴い製剤の開発が
望まれてきた。
からの吸収に乏しく、生物学的利用率（Ｂｉｏａｖａｉ
ｌａｂｉｌｉｔｙ ）が小さいことが知られている。親
水性薬物であるポリペプチド系薬物は、従来よシ注射剤
として投与されてきたが、注射投与は専門家に限られて
いるうえに、患者に疼痛を伴なうので、注射剤以外の投
与で生物学的利用率が大きくかつ適Ｊ鶴い製剤の開発が
望まれてきた。
従来から、かかる問題点を解決すべく、経口投与製剤、
直腸投与製剤、鼻投与製剤等により生物学的利用率を上
げる検討がなされてきたが、いずれも生物学的利用率や
適用性に問題があり十分とはいえなかった。
直腸投与製剤、鼻投与製剤等により生物学的利用率を上
げる検討がなされてきたが、いずれも生物学的利用率や
適用性に問題があり十分とはいえなかった。
本発明者らは、かかる問題を解決すべく、経口、直腸、
経鼻投与以外の投与ルートによシ吸収を高めるため、低
分子量のポリペプチド系薬物の皮膚からの吸収を促進す
る検討をおこなった。薬物の経皮吸収に関しては角質層
が薬物透過のバリヤーとなるので、いかにして膜（角ｖ
ｔ層）透過性を改善して、薬物を透過しやすくするかが
問題となる。透過性改善の方法として、角質層を軟化・
浸透化させる、上孔開孔させる、あるいは皮膚表面の界
面状態を変えるなどの作用を有する吸収促進剤の’Ｊｔ
ｙ（ｊがひとつの方法としてあげられる。しかしなが
ら、角質７ｍの性状が改善されても、総ての薬物が径皮
吸収される訳ではない。薬物の物理化学的性質のちがい
や製剤基剤の種類によってぺＩ物の吸収性は多様に変化
する。従って、総ての薬物を経皮吸収させ得るような吸
収促進剤は存在しないと解されている。（医薬品開発基
礎講座■、製剤設計法（１）Ｐ９５〜１０７ 地人書館
）つまシ、薬物に個有の吸収促進剤が存在するのでそれ
を探すことになる。
経鼻投与以外の投与ルートによシ吸収を高めるため、低
分子量のポリペプチド系薬物の皮膚からの吸収を促進す
る検討をおこなった。薬物の経皮吸収に関しては角質層
が薬物透過のバリヤーとなるので、いかにして膜（角ｖ
ｔ層）透過性を改善して、薬物を透過しやすくするかが
問題となる。透過性改善の方法として、角質層を軟化・
浸透化させる、上孔開孔させる、あるいは皮膚表面の界
面状態を変えるなどの作用を有する吸収促進剤の’Ｊｔ
ｙ（ｊがひとつの方法としてあげられる。しかしなが
ら、角質７ｍの性状が改善されても、総ての薬物が径皮
吸収される訳ではない。薬物の物理化学的性質のちがい
や製剤基剤の種類によってぺＩ物の吸収性は多様に変化
する。従って、総ての薬物を経皮吸収させ得るような吸
収促進剤は存在しないと解されている。（医薬品開発基
礎講座■、製剤設計法（１）Ｐ９５〜１０７ 地人書館
）つまシ、薬物に個有の吸収促進剤が存在するのでそれ
を探すことになる。
本発明者らは、ポリペプチド系薬物について、角質層に
水分を保持させる公知の化合物、たとえばソルビトール
、グリセリン、プロピレングリコールなどの脂肪族低級
アμコーρ、あるいは角質層を軟化させる公知の化合物
、たとえばサリチμ酸、サリチル酸メチｐなどを配合し
、経皮吸収の促進を試みたが効果はほとんどみられなか
った。
水分を保持させる公知の化合物、たとえばソルビトール
、グリセリン、プロピレングリコールなどの脂肪族低級
アμコーρ、あるいは角質層を軟化させる公知の化合物
、たとえばサリチμ酸、サリチル酸メチｐなどを配合し
、経皮吸収の促進を試みたが効果はほとんどみられなか
った。
かかる事実から本発明者らは、上記ポリペプチド系薬物
の経皮吸収に有効と思われる化合物を系統的に分類し、
多くの実験をおこなった結果、特定の高級脂肪族系化合
物が優れたポリペプチド系薬物の経皮吸収促進剤である
ことを知見した。
の経皮吸収に有効と思われる化合物を系統的に分類し、
多くの実験をおこなった結果、特定の高級脂肪族系化合
物が優れたポリペプチド系薬物の経皮吸収促進剤である
ことを知見した。
高級脂肪族系化合物のうち、ｒ、を素数がｌＯ〜２０の
モノ脂肪酸あるいは炭素数が１０〜２０の一価の脂肪族
アルコ一μが親油性薬物であるフルフェナム酸の経皮吸
収性を高めることはすでに知られているが、親水性のポ
リペプチド系薬物の経皮吸収性を高める仁とは、全く新
しい知見である。
モノ脂肪酸あるいは炭素数が１０〜２０の一価の脂肪族
アルコ一μが親油性薬物であるフルフェナム酸の経皮吸
収性を高めることはすでに知られているが、親水性のポ
リペプチド系薬物の経皮吸収性を高める仁とは、全く新
しい知見である。
この知見にもとづき本発明を完成するに至った。
すなわち本発明は、炭素数５〜３０の脂肪族モノカμボ
ン酸、伏素数１０〜２２の、−価の脂肪族 −′アμコ
ーμ、屍素数７〜１７の脂肪族モノアミドおよび炭素数
１０〜１６の脂肪族モノアミンからなる群から選ばれた
少なくとも一種と生理活性を有するポリペプチドとを含
有してなる経皮吸収外用製剤である。
ン酸、伏素数１０〜２２の、−価の脂肪族 −′アμコ
ーμ、屍素数７〜１７の脂肪族モノアミドおよび炭素数
１０〜１６の脂肪族モノアミンからなる群から選ばれた
少なくとも一種と生理活性を有するポリペプチドとを含
有してなる経皮吸収外用製剤である。
本発明に用いられる炭素数５〜３０の脂肪族モノ力μボ
ン酸としては、炭素数が５である吉草酸から始ｔｂイソ
吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリμ酸、ペラル
ゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パル
ミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アツキジン酸
、ベヘニン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン
酸、炭素数３０のメリシン酸迄のノルマル不飽和脂肪酸
があげられる。特に炭素数８のカプリン酸から炭素数２
２のベヘニン酸が好ましい。ノルマル不飽和脂肪酸の場
合は、炭素数８のオクテノイツク酸から炭素数２０の１
ラキドン酸迄をあげることができる。特に炭素数１２の
ラウロレイン酸から炭素数２０のアラキドン酸が好まし
い。
ン酸としては、炭素数が５である吉草酸から始ｔｂイソ
吉草酸、カプロン酸、エナント酸、カプリμ酸、ペラル
ゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パル
ミチン酸、マーガリン酸、ステアリン酸、アツキジン酸
、ベヘニン酸、リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン
酸、炭素数３０のメリシン酸迄のノルマル不飽和脂肪酸
があげられる。特に炭素数８のカプリン酸から炭素数２
２のベヘニン酸が好ましい。ノルマル不飽和脂肪酸の場
合は、炭素数８のオクテノイツク酸から炭素数２０の１
ラキドン酸迄をあげることができる。特に炭素数１２の
ラウロレイン酸から炭素数２０のアラキドン酸が好まし
い。
本発明に用いられる炭素数がｌθ〜２２の、−価の脂肪
族アルコールとしては、炭素数１０のカプリルアルコ−
μから炭素数２２のベヘ二μアμコーμ迄をあげること
ができる。好ましくは炭素数１２のラウリμアμコーμ
から炭素数１８のステアリルアルコールがあげられる。
族アルコールとしては、炭素数１０のカプリルアルコ−
μから炭素数２２のベヘ二μアμコーμ迄をあげること
ができる。好ましくは炭素数１２のラウリμアμコーμ
から炭素数１８のステアリルアルコールがあげられる。
本発明に用いられる炭素数が７〜１７の脂肪族モノアミ
ドとしては、炭素数７のオクチμ７ミＦから炭素数１７
のステアリルアミドをあげることができる。好ましくは
炭素数１１のラウリルアミドかう炭素数１５のミリスチ
ルアミドがあげられる。
ドとしては、炭素数７のオクチμ７ミＦから炭素数１７
のステアリルアミドをあげることができる。好ましくは
炭素数１１のラウリルアミドかう炭素数１５のミリスチ
ルアミドがあげられる。
本発明に用いられる炭素数１０〜１６の脂肪族モノアミ
ンとしては、炭素数１０のデシルアミンから炭素数１６
のヘキサデＶｆｉ／アミンをあげることができる。好ま
しくは炭素数１０のデＳ／／Ｌ／アミンから炭素数１２
のドデシルアミンがあげられる。
ンとしては、炭素数１０のデシルアミンから炭素数１６
のヘキサデＶｆｉ／アミンをあげることができる。好ま
しくは炭素数１０のデＳ／／Ｌ／アミンから炭素数１２
のドデシルアミンがあげられる。
上記にあげた吸収促進剤の一種を単独で用いてもよく、
あるいは二種以上を併用して用いてもよい。
あるいは二種以上を併用して用いてもよい。
上記の吸収促進剤の使用量は製剤に対して重量で約ｏ、
ン貢上配合すれば効果を奏し、特に約１〜１０％が好ま
しい。
ン貢上配合すれば効果を奏し、特に約１〜１０％が好ま
しい。
本発明に用いられる生理活性を有するポリペプチド系薬
物としては、２〜１０ケのペプチド結合を有するものが
あげられる。該ポリペプチドは、親水性が強く油水分配
率の小さいものがあげられる。さらに詳しくはオクタノ
−〃−氷水間油水分配率が約０．１以下のものがあげら
れる。
物としては、２〜１０ケのペプチド結合を有するものが
あげられる。該ポリペプチドは、親水性が強く油水分配
率の小さいものがあげられる。さらに詳しくはオクタノ
−〃−氷水間油水分配率が約０．１以下のものがあげら
れる。
該生理活性を有するポリペプチドの具体例としてはたと
えば、Ｌ−ピログ〃タミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミド（ザイロトロピン・リリージング・ホルモン
；以下、「ＴＲＨ」と略称する。）またはこれらの塩、
特に酒石酸塩（特開昭５０−１２１２７３号公報参照）
や、たとえばオキサゾリジン−２−オン−４（Ｓ）カル
ボ二〜−Ｌ−ヒスチジル−トランス−３−メチル−ＤＬ
プロリンアミド、トランス−５−メチルオキサゾリジン
−２−オン−４（Ｓ）−力μボニル−Ｌ−ヒヌチジルー
チアゾリジン−４（Ｒ１カルボキサミドなどのＴＲＨの
類縁体、下記（Ｉ）式 〔式中、Ａは水素、アルキ）ｖＩアラルキル、アμコキ
シアルギル、ハイドロキシアルキルまたはアルコキシを
示す。Ｒは し、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｓ−を
示す。Ｒおよびその他の構成アミノ酸Ｊｌの各々は、Ｌ
体、Ｄ体またはラセミ体のいずれであってもよい。〕ま
たはその塩（特開昭５２−１１６４６５号公報参照）で
表わされるポリペプチドがあげられる。なお、本明細書
においては、上記式（１）で表わされる化合物中、下式 で表わされ化合物のクエン酸塩を「Ｄ Ｎ −１４１７
」と称する。
えば、Ｌ−ピログ〃タミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロ
リンアミド（ザイロトロピン・リリージング・ホルモン
；以下、「ＴＲＨ」と略称する。）またはこれらの塩、
特に酒石酸塩（特開昭５０−１２１２７３号公報参照）
や、たとえばオキサゾリジン−２−オン−４（Ｓ）カル
ボ二〜−Ｌ−ヒスチジル−トランス−３−メチル−ＤＬ
プロリンアミド、トランス−５−メチルオキサゾリジン
−２−オン−４（Ｓ）−力μボニル−Ｌ−ヒヌチジルー
チアゾリジン−４（Ｒ１カルボキサミドなどのＴＲＨの
類縁体、下記（Ｉ）式 〔式中、Ａは水素、アルキ）ｖＩアラルキル、アμコキ
シアルギル、ハイドロキシアルキルまたはアルコキシを
示す。Ｒは し、Ｘは−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または−Ｓ−を
示す。Ｒおよびその他の構成アミノ酸Ｊｌの各々は、Ｌ
体、Ｄ体またはラセミ体のいずれであってもよい。〕ま
たはその塩（特開昭５２−１１６４６５号公報参照）で
表わされるポリペプチドがあげられる。なお、本明細書
においては、上記式（１）で表わされる化合物中、下式 で表わされ化合物のクエン酸塩を「Ｄ Ｎ −１４１７
」と称する。
さらに、該ポリペプチドとしては、黄体形成ホルモン放
出ホルモン（以下、ｌ’−ＬＨ−ＲＨＪと略称する。）
、またはこれと同様の作用を有する同族体であって、式
（ＩＦ） （Ｐｙｒ）Ｇ４ｕ−Ｒ１−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｒ２−Ｒ３
−Ｒ４−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ５（ＩＩ）ＣＲ，はＨｌｓ
、 Ｔｙｒ 、 Ｔｒｐまたはｐ ＮＨ２Ｐｈｅ、
Ｒ２はＴｙｒまたはＰｈｅ 、 Ｒ３はＧｌｙ または
Ｄ型のアミノ酸残基、Ｒ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌ
ｅ、 Ｒ５はＧｌｙ−ＮＨ−Ｒ６（Ｒ６はＨまたは水酸
基を有しまたは有しない低級アルキル基）またはＮＨ−
Ｒ６（Ｒ６は前記と同５は義）を示す。〕で表わされる
ポリペプチドまたはその塩があげられる〔米国特許第３
．８５３，８３７ 、同第４．００８，２０９．同第３
，９７２．８５９．英国時Ｗ’ｆ’＄ １．４２３．０
８３ 、プロＶ−デイングズ・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミ−・オプサイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ（（
ｓ ｏｆ ｔｈｅｆｆｉｌａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅ
ｍｙ ｏｆ ５ｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉ
−ｔｅｄ ５ｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ）第
７８巻第６５０９〜６５１２頁（１９８１年）参照〕。
出ホルモン（以下、ｌ’−ＬＨ−ＲＨＪと略称する。）
、またはこれと同様の作用を有する同族体であって、式
（ＩＦ） （Ｐｙｒ）Ｇ４ｕ−Ｒ１−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｒ２−Ｒ３
−Ｒ４−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｒ５（ＩＩ）ＣＲ，はＨｌｓ
、 Ｔｙｒ 、 Ｔｒｐまたはｐ ＮＨ２Ｐｈｅ、
Ｒ２はＴｙｒまたはＰｈｅ 、 Ｒ３はＧｌｙ または
Ｄ型のアミノ酸残基、Ｒ４はＬｅｕ、ＩｌｅまたはＮｌ
ｅ、 Ｒ５はＧｌｙ−ＮＨ−Ｒ６（Ｒ６はＨまたは水酸
基を有しまたは有しない低級アルキル基）またはＮＨ−
Ｒ６（Ｒ６は前記と同５は義）を示す。〕で表わされる
ポリペプチドまたはその塩があげられる〔米国特許第３
．８５３，８３７ 、同第４．００８，２０９．同第３
，９７２．８５９．英国時Ｗ’ｆ’＄ １．４２３．０
８３ 、プロＶ−デイングズ・オブ・ザ・ナショナル・
アカデミ−・オプサイエンス（Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎ（（
ｓ ｏｆ ｔｈｅｆｆｉｌａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅ
ｍｙ ｏｆ ５ｃｉｅｎｃｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉ
−ｔｅｄ ５ｔａｔｅｓ ｏｆ Ａｍｅｒｉｃａ ）第
７８巻第６５０９〜６５１２頁（１９８１年）参照〕。
上記式（ＩＩ）において、Ｒ３で示されるＤｍのアミノ
酸残基としては、たとえば炭素数が９までのα−Ｄ−ア
ミノ酸（例、Ｄ−Ｌｅｕ、工１ｅ、Ｎｌｅ。
酸残基としては、たとえば炭素数が９までのα−Ｄ−ア
ミノ酸（例、Ｄ−Ｌｅｕ、工１ｅ、Ｎｌｅ。
Ｖａｌ、Ｎｖａｌ、Ａｂｕ、Ｐｈｅ、Ｐｈｇ、Ｓｅｒ、
Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、α−Ａｔｂｕなどが
あげられ、それらは適宜保詳基（例、ｔ−ブチル、ｔ−
ブトキシ、ｔ−プトキシカルポニｐなど）を有していて
もよい。勿論ペプチド（ＩＩ）の酸塩、金属錯体化合物
もペプチド（Ｉ［）と同様に使用しうる。
Ｔｈｒ、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｔｒｐ、α−Ａｔｂｕなどが
あげられ、それらは適宜保詳基（例、ｔ−ブチル、ｔ−
ブトキシ、ｔ−プトキシカルポニｐなど）を有していて
もよい。勿論ペプチド（ＩＩ）の酸塩、金属錯体化合物
もペプチド（Ｉ［）と同様に使用しうる。
式（ＩＩ）で表わされるポリペプチドにおけるアミノ酸
、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、Ｉ
Ｕ Ｐ Ａ Ｃ−Ｉ Ｕ Ｂ Ｃｏｍｍ１ｓ８ｉｏｎ
ｏｎＥｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒ
ｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づ
くものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体があシう
る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
、ペプチド、保護基等に関し、略号で表示する場合、Ｉ
Ｕ Ｐ Ａ Ｃ−Ｉ Ｕ Ｂ Ｃｏｍｍ１ｓ８ｉｏｎ
ｏｎＥｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒ
ｅによる略号あるいは当該分野における慣用略号に基づ
くものとし、また、アミノ酸に関し光学異性体があシう
る場合は、特に明示しなければＬ体を示すものとする。
なお、本明細書においては、上記（ｎ）式においてＲ１
−Ｈｌａ 、 Ｒ２＝Ｔｙｒ 、 Ｒ３＝Ｄ−Ｌｅｕ
、 Ｒ４−Ｌｅｕ 。
−Ｈｌａ 、 Ｒ２＝Ｔｙｒ 、 Ｒ３＝Ｄ−Ｌｅｕ
、 Ｒ４−Ｌｅｕ 。
Ｒ５−Ｎ）ＩＣＨ２−ＣＨ３であるポリペプチドを１Ｔ
ＡＰ−１４４Ｊと称する。
ＡＰ−１４４Ｊと称する。
また、さらに該ポリペプチドとしては、たとえばパップ
レシン、パップレシン誘導体（デスモプレシン〔日本内
分泌学会雑誌、第５４巻第５号第６７６〜６９１頁（１
９７８））参照）、エンケフプリン、エンケファリン誘
導体〔米国特ｒｒＦ Ｊ ４２７７３９４号、ヨーロッ
パ特許出願公開第３１５６７号公報ｉ照〕、サブスタン
スＰなどがあげられる。
レシン、パップレシン誘導体（デスモプレシン〔日本内
分泌学会雑誌、第５４巻第５号第６７６〜６９１頁（１
９７８））参照）、エンケフプリン、エンケファリン誘
導体〔米国特ｒｒＦ Ｊ ４２７７３９４号、ヨーロッ
パ特許出願公開第３１５６７号公報ｉ照〕、サブスタン
スＰなどがあげられる。
本製剤の基剤としては、たとえばプロピレングリコール
、ソルビトール液、グリセリン、ポリエチレングリコー
ルなどの多価アルコ−／ｌ’類、オリーブ油、サプラワ
ー油、綿実油などの植物性油脂、ヌクワレン、スクワフ
ン、クツリンなどの動物性油脂、流動パラフィン、ワセ
リンなどのパラフィン類、イソプロピルミリステート、
イソプロヒルパμミテート、ジエチｐセバケートなどの
脂肪酸エステル、さらには、エチルセロソルブ、メチμ
セロソルブなどを任意の麓使用することができるが、好
ましくは製剤に対する重量割合で約５０〜９５％程度で
ある。本発明の経皮吸収外用製剤は、吸収促進剤、基剤
のほかに血中濃度に持続性をもたせるため、あるいは経
皮吸収をコントロー〜するための成分、たとえば固形パ
ラフィン、ミツロウ、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、
ヲノリン。
、ソルビトール液、グリセリン、ポリエチレングリコー
ルなどの多価アルコ−／ｌ’類、オリーブ油、サプラワ
ー油、綿実油などの植物性油脂、ヌクワレン、スクワフ
ン、クツリンなどの動物性油脂、流動パラフィン、ワセ
リンなどのパラフィン類、イソプロピルミリステート、
イソプロヒルパμミテート、ジエチｐセバケートなどの
脂肪酸エステル、さらには、エチルセロソルブ、メチμ
セロソルブなどを任意の麓使用することができるが、好
ましくは製剤に対する重量割合で約５０〜９５％程度で
ある。本発明の経皮吸収外用製剤は、吸収促進剤、基剤
のほかに血中濃度に持続性をもたせるため、あるいは経
皮吸収をコントロー〜するための成分、たとえば固形パ
ラフィン、ミツロウ、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、
ヲノリン。
ポリエチレングリコ−Ａ／（ＰＥＧ−１５００以上）、
鯨ロウ、グリセリルモノステアレート、コレステロール
、カーボポー／Ｉ／、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシエチルセルロース、シリコン樹脂などを任意の
量配奮することができる。
鯨ロウ、グリセリルモノステアレート、コレステロール
、カーボポー／Ｉ／、カルボキシメチルセルロース、カ
ルボキシエチルセルロース、シリコン樹脂などを任意の
量配奮することができる。
本発明においては、上述の成分が配合された経皮吸収外
用製剤をそのまま、もしくは日本薬局方に記載の親水性
基剤、油性基剤、エマルジョンタイプの剤形として、直
接身体に塗布適用できるし、上記経皮吸収外用製剤を坦
持体その他に吸収あるいは付着させて粘着テープ、シー
ト、パッチなどの形態にして身体の皮膚に適用すること
ができる。
用製剤をそのまま、もしくは日本薬局方に記載の親水性
基剤、油性基剤、エマルジョンタイプの剤形として、直
接身体に塗布適用できるし、上記経皮吸収外用製剤を坦
持体その他に吸収あるいは付着させて粘着テープ、シー
ト、パッチなどの形態にして身体の皮膚に適用すること
ができる。
坦持体としては、たとえば高分子膜、織布、不織布９紙
などをあげることができる。粘着テープ、シートあるい
はパッチ状製品とする場合には、粘着組成物として、ボ
リアμキμビニルエーテル系、ポリアルキμアクリレー
ト系、ポリイソブチレン系、天然ゴム系９合成ゴム系な
どが使用できる。さらには、適度の可塑性と粘着性を保
持させるために、動植物油、ワセリン、フッリンなどを
添加でき、また、かぶれ防止剤としてジフェンヒドラミ
ンなどの抗ヒスタミン剤を配合することができる。
などをあげることができる。粘着テープ、シートあるい
はパッチ状製品とする場合には、粘着組成物として、ボ
リアμキμビニルエーテル系、ポリアルキμアクリレー
ト系、ポリイソブチレン系、天然ゴム系９合成ゴム系な
どが使用できる。さらには、適度の可塑性と粘着性を保
持させるために、動植物油、ワセリン、フッリンなどを
添加でき、また、かぶれ防止剤としてジフェンヒドラミ
ンなどの抗ヒスタミン剤を配合することができる。
本発明によれば、消化管からの吸収性に乏しい低分子量
のポリペプチド系薬物を従来のような注射器や経口投与
によらず、身体皮膚面に適用して経皮的に人体内に吸収
させることができるので、注射投与による疼痛や副作用
を生じることなく、しかも、薬理作用を長期的に持続さ
せることができる。
のポリペプチド系薬物を従来のような注射器や経口投与
によらず、身体皮膚面に適用して経皮的に人体内に吸収
させることができるので、注射投与による疼痛や副作用
を生じることなく、しかも、薬理作用を長期的に持続さ
せることができる。
つぎに実施例ならびに比較例をあげ、本発明をさらに具
体的にｍｉｄ明する。
体的にｍｉｄ明する。
実施例Ｉ
ＴＲＨ酒石酸塩ｏ、 ｓ ｔｒｙと３Ｈ標識のＴＲＨ（
比放射活性１００ ｃｉ／ｍ ｍｏｌ） １０μ０１を
プロピレングリコ−）ｖ１７９．２＃および本発明によ
る吸収促進剤オレイン酸２（１’の混液に加えて溶解し
、これを塗布試料とした。使用動物は体重平均２５０１
７）ＳＤ−ＪＣＬ雄性ラットを使用し、ベンドパルビタ
ール麻酔下、電気バリカンで除毛（２０ＣＸ１”：５ｘ
４Ｃ＋ｘ）した服部に試料を塗布した。ラットは５匹用
い、試料塗布後、１時間、２時間、４時間、６時間毎に
ラット尾静脈から、静脈血約０．１２ｓ／を採血し、遠
心分離後血漿の０．０５ｒ／をとりこれｋ ５ ｔｅｌ
のトルエン系シンチレータ−の入ったポリエチレン製ミ
ニバイアμに加えて攪拌した。静置後β線シンチレーシ
ョンスペクトロメーターで全放射活性を測定し、血漿中
のＴ ＲＨ；ｔＬ］当換算濃度（μｇ、 ｅｑ、 ／ｍ
ｅ）をめた。
比放射活性１００ ｃｉ／ｍ ｍｏｌ） １０μ０１を
プロピレングリコ−）ｖ１７９．２＃および本発明によ
る吸収促進剤オレイン酸２（１’の混液に加えて溶解し
、これを塗布試料とした。使用動物は体重平均２５０１
７）ＳＤ−ＪＣＬ雄性ラットを使用し、ベンドパルビタ
ール麻酔下、電気バリカンで除毛（２０ＣＸ１”：５ｘ
４Ｃ＋ｘ）した服部に試料を塗布した。ラットは５匹用
い、試料塗布後、１時間、２時間、４時間、６時間毎に
ラット尾静脈から、静脈血約０．１２ｓ／を採血し、遠
心分離後血漿の０．０５ｒ／をとりこれｋ ５ ｔｅｌ
のトルエン系シンチレータ−の入ったポリエチレン製ミ
ニバイアμに加えて攪拌した。静置後β線シンチレーシ
ョンスペクトロメーターで全放射活性を測定し、血漿中
のＴ ＲＨ；ｔＬ］当換算濃度（μｇ、 ｅｑ、 ／ｍ
ｅ）をめた。
ＴＲＩ酒石酸塩の経皮吸収性は、血中０度と時間の関係
をＡｕｃ３（６時間迄の血中θ、漣度一時間曲線下の面
精）であられして評価した。本発明による経皮吸収促進
剤を添加した製剤のｈＵｃ’；６値は、比較例１で得ら
れた経皮吸収促進剤を含まない製剤（コントロー）ｖ）
のＡｕｃ３値に対して何倍であるかをあられした。フッ
ト５例の実験結果の平均値から算出した吸収促進刺入シ
製剤のＴＲＩ酒石酸塩のＡｕｃ６値は、１．３μリ−ｅ
ｑ、ｈｒ／ｍ／であった。
をＡｕｃ３（６時間迄の血中θ、漣度一時間曲線下の面
精）であられして評価した。本発明による経皮吸収促進
剤を添加した製剤のｈＵｃ’；６値は、比較例１で得ら
れた経皮吸収促進剤を含まない製剤（コントロー）ｖ）
のＡｕｃ３値に対して何倍であるかをあられした。フッ
ト５例の実験結果の平均値から算出した吸収促進刺入シ
製剤のＴＲＩ酒石酸塩のＡｕｃ６値は、１．３μリ−ｅ
ｑ、ｈｒ／ｍ／であった。
この値は比較例１に示したＡｔｙｃＱ値（０，１６μす
。
。
ｅｑ、 ｈｒ／ｍｌ ）の約８倍で、本発明によるオレ
イン酸の添加によシＴＲＨ酒石酸塩の経皮吸収は著しく
促進された。
イン酸の添加によシＴＲＨ酒石酸塩の経皮吸収は著しく
促進された。
比Ｉｉり例１゜
Ｔ ＲＨ酒石酸塩０．８ダと３Ｈ標識のＴ、ＲＨ（比放
射活性Ｉ Ｑ Ｑ ｃｉ／ｍｍｏｌ） １０ μＣ１を
プロピレングリコ−ｚＬ／１９９．２Ｗに加えて溶解し
、これを（・ｊ！布試料とした。ラットを用いる経皮吸
収実験および（ｋ皮吸収性評価は実施例１と同様の方法
によった。木製剤のＡＵＧ３値は０．１６１ｔ（１，ｅ
ｑ／ｍｅと非′、七に低い値であり、薬理作用は全く期
待できなかった。
射活性Ｉ Ｑ Ｑ ｃｉ／ｍｍｏｌ） １０ μＣ１を
プロピレングリコ−ｚＬ／１９９．２Ｗに加えて溶解し
、これを（・ｊ！布試料とした。ラットを用いる経皮吸
収実験および（ｋ皮吸収性評価は実施例１と同様の方法
によった。木製剤のＡＵＧ３値は０．１６１ｔ（１，ｅ
ｑ／ｍｅと非′、七に低い値であり、薬理作用は全く期
待できなかった。
比較例２
ＴＲＨ酒石酸塩０．８ ｒ４と３■標識（７）ＴＲＨ（
比放射活１ａＥ１００ ｃｉ／ｍｍｏｌ） Ｉ ＱμＣ
１を吸収促進をＪＩＪＪ侍して配合したイソプロピルミ
リステート４ＯｌノｌとプロピＶングリコー／Ｌ／１５
９．２譚ノの混液に加えてｌｄ解し、これを塗布試料と
した。ラットを用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評
価は、実施例１と同様の方法によった。本製剤のＡＵＣ
ｇ値は０．１８μＩＦ、 ｅｑ、Ａｔと非常に低く比較
例１に近い値で、イソプロピルミリステートには吸収促
進効果は認められなかった。イソプロピルパルミテート
についても、イソプロピルミリステートと全く同様の試
験をおこなったが、吸収促進効果は全く認められなかっ
た。
比放射活１ａＥ１００ ｃｉ／ｍｍｏｌ） Ｉ ＱμＣ
１を吸収促進をＪＩＪＪ侍して配合したイソプロピルミ
リステート４ＯｌノｌとプロピＶングリコー／Ｌ／１５
９．２譚ノの混液に加えてｌｄ解し、これを塗布試料と
した。ラットを用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評
価は、実施例１と同様の方法によった。本製剤のＡＵＣ
ｇ値は０．１８μＩＦ、 ｅｑ、Ａｔと非常に低く比較
例１に近い値で、イソプロピルミリステートには吸収促
進効果は認められなかった。イソプロピルパルミテート
についても、イソプロピルミリステートと全く同様の試
験をおこなったが、吸収促進効果は全く認められなかっ
た。
比較例λ
降圧剤であるクロニジン３Ｉ４を本発明による経皮吸収
促進剤ラウリン酸２０ ＃Ｉとプロピレングリコ−ＩＶ
１７７ツの混液に加えて溶解し、これを塗布試料とした
。ラットを用いる経皮吸収実検法は、使用動物に体重平
均２５０ｑ、ＳＤ−、ＴＣＬ雄性ラットを使用し、ベン
トパルビターＩｖＩｇ酔下、ＰＭ部を電気バリカンで除
毛後、試料を腹部２０備２（５Ｘ４ｅＭ１）に塗布した
。ラットは５匹用いた。
促進剤ラウリン酸２０ ＃Ｉとプロピレングリコ−ＩＶ
１７７ツの混液に加えて溶解し、これを塗布試料とした
。ラットを用いる経皮吸収実検法は、使用動物に体重平
均２５０ｑ、ＳＤ−、ＴＣＬ雄性ラットを使用し、ベン
トパルビターＩｖＩｇ酔下、ＰＭ部を電気バリカンで除
毛後、試料を腹部２０備２（５Ｘ４ｅＭ１）に塗布した
。ラットは５匹用いた。
試料塗布後、１時間、２時間、４時間、６時間毎にラッ
ト尾静脈から静脈血０．５ ｒｘｌを採血し、クロニジ
ンの血中濃度を以下の方法で測定した。
ト尾静脈から静脈血０．５ ｒｘｌを採血し、クロニジ
ンの血中濃度を以下の方法で測定した。
採血した静脈血を遠心分離し、その血漿０．２ Ｎｌに
０．０１ Ｎ ＮａＯＨ１＊ｔとクロロホルム５ゴを加
えて抽出シ、そのクロロホルム相の４＊ｔをとりクロロ
ホルムを留去した。残渣に０．０５ Ｍ酢酸ナトリウム
、アセトニトリμ、テトフヒドロフラン（容ｉ比７０：
３０：０．２）混液０．２ｔｓｌを加えて溶解し、この
溶解液５ｏｔｔｓ を液体クロマトグラフィーに注入し
てクロニジン濃度を測定した。カラムはμＢｏｎｄａｐ
ｅｋ Ｃ１８ｔ 用いた。クロニジンの経皮吸収性評価
は、血中濃度と時間の関係をＡＵＧ３値（６時ｕｌ迄の
クロニジンの血中濃度一時間曲線下の面積）であられし
て評価し、比較例１で得られたＡＵＣ８値に対して何倍
であるかをあられした。
０．０１ Ｎ ＮａＯＨ１＊ｔとクロロホルム５ゴを加
えて抽出シ、そのクロロホルム相の４＊ｔをとりクロロ
ホルムを留去した。残渣に０．０５ Ｍ酢酸ナトリウム
、アセトニトリμ、テトフヒドロフラン（容ｉ比７０：
３０：０．２）混液０．２ｔｓｌを加えて溶解し、この
溶解液５ｏｔｔｓ を液体クロマトグラフィーに注入し
てクロニジン濃度を測定した。カラムはμＢｏｎｄａｐ
ｅｋ Ｃ１８ｔ 用いた。クロニジンの経皮吸収性評価
は、血中濃度と時間の関係をＡＵＧ３値（６時ｕｌ迄の
クロニジンの血中濃度一時間曲線下の面積）であられし
て評価し、比較例１で得られたＡＵＣ８値に対して何倍
であるかをあられした。
試験の結果、血中にクロニジンは認められず、本発明で
用いられる経皮吸収促進剤ラウリン酸はクロニジンには
無効であった。さらに本発明に用いられる経皮吸収促進
剤オレイン酸、ヲウリμアルコール、オレインアミド、
ラウリルアミンについてもラウリン酸と同様の試瞬を実
施したが、クロニジンには無効であった。
用いられる経皮吸収促進剤ラウリン酸はクロニジンには
無効であった。さらに本発明に用いられる経皮吸収促進
剤オレイン酸、ヲウリμアルコール、オレインアミド、
ラウリルアミンについてもラウリン酸と同様の試瞬を実
施したが、クロニジンには無効であった。
実施例２
ＤＮ−１４１７０，８りと１４Ｃ標識ＤＩ−１４１７（
比放射活性： １５．３ ｍＣ１／ｍｍｏｌ ）を本発
明に用いられる吸収促進剤ラウリン酸３０ｑおよびプロ
ピレングリコ−１ｖ１６９．２ｑの混液に加えて。
比放射活性： １５．３ ｍＣ１／ｍｍｏｌ ）を本発
明に用いられる吸収促進剤ラウリン酸３０ｑおよびプロ
ピレングリコ−１ｖ１６９．２ｑの混液に加えて。
溶解し、これを塗布試料とした。ラット７用いる経皮吸
収実験および経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法に
よった。吸収促進剤を含まないＤＮ−１４１７のプロピ
レングリコ−μ組成製剤（コントロー／Ｉ／）のｋＵｃ
３ｉ’ｉが０．３７１ｇ、 ｅｑ、 ｈｒ／肩／’であ
ったのに苅して本発明のＡＵＣ３値は、２．６μり。
収実験および経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法に
よった。吸収促進剤を含まないＤＮ−１４１７のプロピ
レングリコ−μ組成製剤（コントロー／Ｉ／）のｋＵｃ
３ｉ’ｉが０．３７１ｇ、 ｅｑ、 ｈｒ／肩／’であ
ったのに苅して本発明のＡＵＣ３値は、２．６μり。
ｅｑ−ｈｒ／１ｔｔｌでコントロールの約８．５倍の吸
収１があった。
収１があった。
実施例３゜
ＴＲＨ酒石酸塩０．８ Ｗｌと３Ｈ標＠ＴＲＴ（（比放
射活性１００ Ｃ１／ｍｍｏｌ ） １０７ｚＯ１をプ
ロピレングリコ−ｆｉ／１７９．２１１および本発明に
用いられる吸収促進剤ラウリン酸２０ｑの混液に加えて
溶解し、これを塗布試料とした。ラットを用いる経皮吸
収実験法は、実施例１の方法に従ったが、本実施例では
、試料を楡布する前に投与部位のラットの腹部をエタノ
ールを含んだ脱脂綿で５回清拭したのち塗布した。経皮
吸収性評価は実施例１と同様の方法によった。
射活性１００ Ｃ１／ｍｍｏｌ ） １０７ｚＯ１をプ
ロピレングリコ−ｆｉ／１７９．２１１および本発明に
用いられる吸収促進剤ラウリン酸２０ｑの混液に加えて
溶解し、これを塗布試料とした。ラットを用いる経皮吸
収実験法は、実施例１の方法に従ったが、本実施例では
、試料を楡布する前に投与部位のラットの腹部をエタノ
ールを含んだ脱脂綿で５回清拭したのち塗布した。経皮
吸収性評価は実施例１と同様の方法によった。
本実施例の方法によれば、木製剤のＴＲＨ酒石酸塩のＡ
ＵＣ８値は２．２２ μ９． ｅｑ、 ｈｒＡＩｉ？で
あった。
ＵＣ８値は２．２２ μ９． ｅｑ、 ｈｒＡＩｉ？で
あった。
この値は比較例１に示したコントロールのＡｔｒｃ３値
の約１４倍で、エタノ−μの清拭によ、りＴＲＨ酒石酸
塩の経皮吸収は著しく促進された。
の約１４倍で、エタノ−μの清拭によ、りＴＲＨ酒石酸
塩の経皮吸収は著しく促進された。
実施例４゜
ＴＲＨ酒石酸塩ｏ、 ｓ ｙｔと３Ｈ標識ＴＲＨ（比放
射活性１００ Ｃ１／ｍｍｏｌ） １０ ＃Ｃ１をプロ
ピレングリコール１７９．２ＷＩｌおよび本発明に用い
られる吸収促進剤ラウリン酸２０Ｗ／の混液に加えて溶
解し、これを塗布試料とした。ラットを用いる経皮吸収
夾１怜は実施例１の方法に従ったが、本実施例による試
験では、試料を塗布する前に電気バリカンで除毛した腹
部（２０ｆｆｉ２）の角質層をセロテープで３回ストリ
ッピングした後、試料を塗布した。
射活性１００ Ｃ１／ｍｍｏｌ） １０ ＃Ｃ１をプロ
ピレングリコール１７９．２ＷＩｌおよび本発明に用い
られる吸収促進剤ラウリン酸２０Ｗ／の混液に加えて溶
解し、これを塗布試料とした。ラットを用いる経皮吸収
夾１怜は実施例１の方法に従ったが、本実施例による試
験では、試料を塗布する前に電気バリカンで除毛した腹
部（２０ｆｆｉ２）の角質層をセロテープで３回ストリ
ッピングした後、試料を塗布した。
経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によった。
本来施例の方法によれば本製剤のＴ ＲＩＩ １１石酸
塩のＡｕｃＱｉｉは６．０６μＱ、 ｅｑ、 ｈｒ／肩
／で比較例１に示したコントロールのＡｔｒｃ３随の約
３８倍で著しく経皮吸収促進された。
塩のＡｕｃＱｉｉは６．０６μＱ、 ｅｑ、 ｈｒ／肩
／で比較例１に示したコントロールのＡｔｒｃ３随の約
３８倍で著しく経皮吸収促進された。
ｒ施例５゜
Ｔ ＲＨ０，５”Ｉと Ｈ標識のＴＲＨ（比放射活性１
００ Ｃ１／ｍｍｏｌ） １０μＣ１をプロピレングリ
コ−／Ｉ’１６９．５〜および本発明に用いられる吸収
促進剤オレイン酸３０岬の混液に加えて溶解し、これを
塗布試料とした。ラットを用いる経皮吸収実験および経
皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によった。本発明
のＡＵＧ？、値は１．４μす、 ｅｑ、 ｈｒ／Ｍｔで
あった。この値は比較例１に示したＡＵＣ３値（０，１
６ｐＱ、 ｅｑ、 ｈｒ／屏／ ）の約８．７倍で、本
発明によるオレイン酸の添加によ、りＴＲＩの経皮吸収
は著しく促進された。
００ Ｃ１／ｍｍｏｌ） １０μＣ１をプロピレングリ
コ−／Ｉ’１６９．５〜および本発明に用いられる吸収
促進剤オレイン酸３０岬の混液に加えて溶解し、これを
塗布試料とした。ラットを用いる経皮吸収実験および経
皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によった。本発明
のＡＵＧ？、値は１．４μす、 ｅｑ、 ｈｒ／Ｍｔで
あった。この値は比較例１に示したＡＵＣ３値（０，１
６ｐＱ、 ｅｑ、 ｈｒ／屏／ ）の約８．７倍で、本
発明によるオレイン酸の添加によ、りＴＲＩの経皮吸収
は著しく促進された。
実施例６゜
ＴＡＰ−１４４１５０μｇをプロピレングリ：ｆ−／Ｌ
’１８０りおよび本発明に用いられる吸収促進剤ラウリ
ン酸２０ηの混液に加え、これを塗布試料とした。ラッ
トを用いる経皮吸収実Ｉ験法および経皮吸収性評価は実
施例１の方法に準じた。ただし、ＴＡＰ−１４４の定量
はラジオイムノアッセイ法によった。本発明のＡｕｃ４
１ｍは６．２０ｎｆ。
’１８０りおよび本発明に用いられる吸収促進剤ラウリ
ン酸２０ηの混液に加え、これを塗布試料とした。ラッ
トを用いる経皮吸収実Ｉ験法および経皮吸収性評価は実
施例１の方法に準じた。ただし、ＴＡＰ−１４４の定量
はラジオイムノアッセイ法によった。本発明のＡｕｃ４
１ｍは６．２０ｎｆ。
ｈｒ／ｇ／で、別途求めた吸収促進剤力積８合されない
与・ン剤（コントロー／Ｉ／）のＡＵＧ９． ｆｉｌ
（ｏ、 ｓ ｏ ｎｇ、 ｈｒ／δｌ）の約１２倍を示
し、本発明によるラウリン酸の添加によりＴＡＰ−１４
４の経皮吸収は著しく促進された。
与・ン剤（コントロー／Ｉ／）のＡＵＧ９． ｆｉｌ
（ｏ、 ｓ ｏ ｎｇ、 ｈｒ／δｌ）の約１２倍を示
し、本発明によるラウリン酸の添加によりＴＡＰ−１４
４の経皮吸収は著しく促進された。
比１１１２例４゜
Ｔ ＲＨ酒石酸塩０．８岬と３Ｈ標識のＴＲＩ（（比放
射活性１００ Ｃ１／ｍｍｏｌ） １０ ＃Ｃ１をプロ
ピレングリコール１７９．２１１Ｉｙとプロピオン酸２
０ｖｌｙの混液に溶解し、これを塗布試料とした。ラッ
トを用いる怪皮吸収実）ｉ＊および経皮吸収性評価は実
施例１と同様の方法によった。木製剤のＡＵＣ３値は０
１８μ’−ｅｑ／ｍｌと非常に低く薬理作用が全く期待
で＠ないｈｋの吸収であった。
射活性１００ Ｃ１／ｍｍｏｌ） １０ ＃Ｃ１をプロ
ピレングリコール１７９．２１１Ｉｙとプロピオン酸２
０ｖｌｙの混液に溶解し、これを塗布試料とした。ラッ
トを用いる怪皮吸収実）ｉ＊および経皮吸収性評価は実
施例１と同様の方法によった。木製剤のＡＵＣ３値は０
１８μ’−ｅｑ／ｍｌと非常に低く薬理作用が全く期待
で＠ないｈｋの吸収であった。
比較例５゜
ＴＲＨ酒石酸亀０，８１ダと Ｈ標識のＴＲＩ （比放
射活性１００ Ｃ１／ｍｍｏｌ） １０ ＃Ｃ１をプロ
ピレングリコ−／ｌ’１７９．２ｑと吸収促進を期待し
たヘントリアコンタン酸（炭素数３１）２０ｒｊｙの混
液に浴ＩＩイし、これを塗布試料としだ。ラットを用い
る（６皮吸収夾紛および経皮吸収性評価は実施例１と同
様の方法によった。本製剤のＡＵ（３値は０．１７μ９
． ｅｑ７’Ｈｌと非常に低く薬理作用が全く期待でき
ない量の吸収であった。
射活性１００ Ｃ１／ｍｍｏｌ） １０ ＃Ｃ１をプロ
ピレングリコ−／ｌ’１７９．２ｑと吸収促進を期待し
たヘントリアコンタン酸（炭素数３１）２０ｒｊｙの混
液に浴ＩＩイし、これを塗布試料としだ。ラットを用い
る（６皮吸収夾紛および経皮吸収性評価は実施例１と同
様の方法によった。本製剤のＡＵ（３値は０．１７μ９
． ｅｑ７’Ｈｌと非常に低く薬理作用が全く期待でき
ない量の吸収であった。
比較例６゜
ＴＲＨ酒石酸塩０．８ダと Ｈ標識のＴＲＨ（比放射活
性１００ Ｃ１／ｍｍｏｌ） １０ μａｔ をブロピ
レンクリコー、ＴＩ／ｘ７９．２１１１１トカブリリル
アルコール（次素数８）２ｏりの混液に溶解し、これを
塗布試料とした。ラットを用いる経皮吸収実げ々および
経皮吸収性評価は＠施例１と同様の方法によった。
性１００ Ｃ１／ｍｍｏｌ） １０ μａｔ をブロピ
レンクリコー、ＴＩ／ｘ７９．２１１１１トカブリリル
アルコール（次素数８）２ｏりの混液に溶解し、これを
塗布試料とした。ラットを用いる経皮吸収実げ々および
経皮吸収性評価は＠施例１と同様の方法によった。
木製剤ノｈｕｃ’：６値はＱ、 １９ ｐＱ、 ｅｑ／
ＦＬｔ と非常に低く薬理作用が全く期待で＠ないにの
吸収であった。
ＦＬｔ と非常に低く薬理作用が全く期待で＠ないにの
吸収であった。
比較例２
ＴＲＨ酒石酸塩ｏ、 ｓ ｍｙと３Ｈ標識のＴＲＨ（比
放射活性１００ Ｃ１／ｍｍｏｌ） １０ μｃｉ を
プロピレングリコ−ｔｖｘ７９．２ｔＪｆとカルナビル
アルコール（次素数２４）２０ｑの混液に溶解し、′こ
れを塗布試料とした。ラットを用いる経皮吸収実検およ
び経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によった。本
製剤のＡ１０ｇ値はｏ、１５μＱ、 ｅｑ／ゴと非常に
低く薬理作用が全く期待できない量の吸収であった。
放射活性１００ Ｃ１／ｍｍｏｌ） １０ μｃｉ を
プロピレングリコ−ｔｖｘ７９．２ｔＪｆとカルナビル
アルコール（次素数２４）２０ｑの混液に溶解し、′こ
れを塗布試料とした。ラットを用いる経皮吸収実検およ
び経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によった。本
製剤のＡ１０ｇ値はｏ、１５μＱ、 ｅｑ／ゴと非常に
低く薬理作用が全く期待できない量の吸収であった。
Claims (1)
- 炭素数５〜３０の脂肪族モノカルボン酸１次素数１０〜
２２の一価の脂肪族アルコール、炭素数７〜１７の脂肪
原子ノアミドおよび炭素数１０〜１６のＩＩ’ｔｉ肪族
モノアミンからなる群から選ばれた少なくとも一種と生
理活性を有するｓ５ ｖペプチドとを含有してなる経皮
吸収外用製剤。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59056922A JPS60199822A (ja) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | 経皮吸収外用製剤 |
| EP84303461A EP0127426A1 (en) | 1983-05-23 | 1984-05-22 | Percutaneous pharmaceutical compositions for external use |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59056922A JPS60199822A (ja) | 1984-03-23 | 1984-03-23 | 経皮吸収外用製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60199822A true JPS60199822A (ja) | 1985-10-09 |
| JPH0481572B2 JPH0481572B2 (ja) | 1992-12-24 |
Family
ID=13040981
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59056922A Granted JPS60199822A (ja) | 1983-05-23 | 1984-03-23 | 経皮吸収外用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS60199822A (ja) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4017641A (en) * | 1975-01-31 | 1977-04-12 | The Procter & Gamble Company | Skin moisturizing compositions containing 2-pyrrolidinone |
| JPS6013720A (ja) * | 1983-07-01 | 1985-01-24 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 生理的活性剤の吸収促進剤 |
| EP0043738B1 (en) * | 1980-07-09 | 1985-10-02 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
-
1984
- 1984-03-23 JP JP59056922A patent/JPS60199822A/ja active Granted
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4017641A (en) * | 1975-01-31 | 1977-04-12 | The Procter & Gamble Company | Skin moisturizing compositions containing 2-pyrrolidinone |
| EP0043738B1 (en) * | 1980-07-09 | 1985-10-02 | THE PROCTER & GAMBLE COMPANY | Penetrating topical pharmaceutical compositions |
| JPS6013720A (ja) * | 1983-07-01 | 1985-01-24 | Nitto Electric Ind Co Ltd | 生理的活性剤の吸収促進剤 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0481572B2 (ja) | 1992-12-24 |
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