JPS59216825A - 経皮吸収外用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理作用、主として中枢賦活作用あるいはホル
モン作用のあるポリペプチド系薬物を含＝１− 有する経皮吸収外用製剤に関する。さらに詳しくは、消
化管吸収性に乏しい低分子量のポリペプチド系薬物に高
級脂肪族系化合物の一種または二種り、上を配合した製
剤を人体の任意の部位の皮膚を通して吸収させて、薬理
効果を発現させる医薬品外用製剤に関する。

一般（二親水性が強く油水分配率の小さい薬物は、消化
管からの吸収（二乏しく、生物学的利用率／Ｂｉ−ｏａ
ｖａＮａｂｉｌｉｔｙ　）が小さいことが知られている
。

親水性薬物であるポリペプチド系薬物は、従来より注射
剤として投与されてきたが、注射投与は専門家に限られ
ているうえに、患者に疼痛を伴なうので、注射剤以外の
投与で生物学的利用率が大きくかつ適用し易い製剤の開
発が望まれてきた。従来から、かかる問題点を解決すべ
く、経口投与製剤。

直腸投与製剤、鼻投与製印１等により生物学的利用率を
」−げる検討力肴されてきたが、いずれも生物学的利用
率や適用性に問題があり十分とはいえなかった。

本発明者らは、かかる問題を解決すべく、経口。

２− 直腸、経鼻投与以外の投与ルートにより吸収を高めるた
め、低分子量のポリペプチド系薬物の皮膚からの吸収を
促進する検討をおこなった。薬物の経皮吸収に関しては
角質層が薬物透過のバリヤーとなるので、いかにして膜
（角質層）透過性を改善して、薬物を透過しやすくする
かが問題となる。

透過性改善の方法として、角質層を軟化・浸透化させる
、毛孔開孔させる、あるいは皮膚表面の界面状態を変え
るなどの作用を有する吸収促進剤の検索がひとつの方法
としてあげられる。しかしながら、角質層の性状が改善
されても、総ての薬物が経皮吸収される訳ではない。薬
物の物理化学的性質のちがいや製剤各側の種類によって
薬物の吸収性は多様に変化する。従って、総ての薬物を
経皮吸収させ得るような吸収促進剤は存在しないと解さ
れている。（医薬品開発基礎講座■、製剤設計法（１）
Ｐ９５〜１０７　　地人書館）つまり、薬物に個有の吸
収促進剤が存在するのでそれを探すことになる。

本発明者らは、ポリペプチド系薬物のなかで特にＬ−ピ
ログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ　−プロリンアミド
、γ−ブチロラクトンーγ−カルボニル−Ｌ−ヒスチジ
ル−Ｉ」−プロリンアミド。

式（Ｐｙｒｏ）Ｇｌｕ−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ−８ｅｒ　−
Ｔｙｒ−Ｄ−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣ
Ｈ２−ＣＨ３で表わされる黄体形成ホルモン放出ホルモ
ン誘導体またはそれらの塩について、角質層に水分を保
持させる公知の化合物、たとえばソルビトール、グリセ
リン、プロピレングリコールなどの脂肪族低級アルコー
ル、あるいは角質層を軟化させる公知の化合物、たとえ
ばサリチル酸、サリチル酸メチルなどを配合し、経皮吸
収の促進を試みたが効果はほとんどみられなかった。か
かる事実から本発明者らは、上記ポリペプチド系薬物の
経皮吸収に有効と思われる化合物を系統的に分類し、多
くの実験をおこなった結果、特定の高級脂肪族系化合物
が優れたポリペプチド系薬物の経皮吸収促進剤であるこ
とを知見した。

高級脂肪族系化合物のうち、炭素数が１０〜２０のモ７
ノ脂肪酸あるいは炭素数が１０〜２０の一価の脂肪族ア
ルコールが親油性薬物であるフルフェナム酸の経皮吸収
性を高めることはすでに知られているが、親水性のポリ
ペプチド系薬物の経皮吸収性を高めることは、全く新し
い知見である。

この知見にもとづき本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、炭素数５〜３０の脂肪族モノカルボ
ン酸、炭素数１０〜２２の、−価の脂肪族アルコール、
炭素数７〜１７の脂肪族モノアミドおよび炭素数１０〜
１６の脂肪族モノアミンから　′なる群から選ばれた少
なくとも一種とＬ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−プロリンアミドまたはその有機酸塩、γ−ブチロラ
クトンーγ−カルボニル−し−ヒスチジル−Ｌ−プロリ
ンアミドまたはその有機酸塩１式（Ｐｙｒｏ）　　Ｇｌ
ｕ−Ｈｉｓ　−Ｔｒｐ−８ｅｒ−Ｔｙｒ−］）−］Ｌｅ
ｕ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＮＨＣＨ２２−ＣＨ３で
表わされる　黄体形成ホルモン　放出ホルモン誘導体ま
たはその塩とを含有してなる経皮吸収外用製剤である。

本発明に用いられる炭素数５〜３０の脂肪族モノカルボ
ン酸としては、炭素数が５である吉草酸から始まりイソ
吉草酸、カプロン酸、エナント酸。

カプリル酸、ペラルゴン酸、カプリン酸、ラウリン酸、
ミリスチン酸、パルミチン酸、マーガリン酸、ステアリ
ン酸、アラキシン酸、ベヘニン酸。

リグノセリン酸、セロチン酸、モンタン酸、炭素数３０
のメリシン酸迄のノルマル飽和脂肪酸があげられる。特
に炭素数８のカプリン酸から炭素数２２のべ〜ニン酸が
好ましい。ノルマル不飽和脂肪酸の場合は、炭素数８の
オクテノイツク酸から炭素数２０のアラキドン酸化をあ
げることができる。特に炭素数１２のラウロレイン酸か
ら炭素数２０のアラキドン酸が好ましい。

本発明に用いら牡る炭素数が１０〜２２の、−価の脂肪
族アルコールとしては、炭素数ＩＯのカフリルアルコー
ルから炭素数２２のベヘニルアルコール化をあげること
ができる。好ましくは炭素数１２のラウリルアルコール
から炭素数１８のステアリルアルコールがあげら肚る。

本発明に用いられる炭素数が７〜１７の脂肪族モノアミ
ドとしては、炭素数７のオクテルアミドから炭素数１７
のステアリルアミドをあげることができる。好ましくは
炭素数１１のラウリルアミドから炭素数１５のミリスチ
ルアミドがあげられる。

本発明に用いられる炭素数１０〜１６の脂肪族モノアミ
ンとしては、炭素数１０のデシルアミンから炭素数１６
のヘキサデシルアミンをあげることができる。好ましく
は炭素数ｌＯのデシルアミンから炭素数１２のドデシル
アミンがあげられる。

上記（二あげた吸収促進剤の一種を単独で用いてもよく
、あるいは二種以上を併用して用いてもよい。

上記の吸収促進剤の使用量は製剤に対して重量で約１％
以上配合すれば効果を奏し、特に約５〜１０％が好まし
い。

本発明に用いられる低分子量のポリペプチド系薬物とし
ては、Ｌ−ピログルタミル−Ｌ−ヒスブジルーＬ−プロ
リンアミド（サイロトロピン・リリージング・ホルモン
二以下、ＴＲＨと略称する）またはその有機酸塩（例；
酢酸塩、酒石酸塩など、特に酒石酸塩が好ましい）、γ
−ブチロラクトンーｒ−カルボニル−Ｌ−ヒスチジル−
Ｌ−プロリンアミドまたはその有機酸塩（例；酢酸塩、
７Ｉ！！ｉ石酸塩、クエン酸塩など、特に２１ン酸塩が
好ましい。

クエン酸塩を１２’ｌ−１ＩＪＮ−１４１７と略称する
）。

式（Ｐｙｒｏ）　Ｇｌｕ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−８ｅｔ−Ｔ
ｙｒ−１）−Ｌｅｕ−Ｌｅｕ　−Ａｒｇ　−Ｐｒｏ　−
ＮＩ−Ｉ　ＣＨ２−Ｃ馬で表わされる黄体形成ホルモン
　放出ホルモン誘導体またはその塩（例；硫酸塩などの
無機酸塩、酢酸塩、酒石る）があげられる。

本製剤の基剤としては、たとえばプロピレングリコール
、ソルビトール液、グリセリン、ポリエチレングリコー
ルなどの多価アルコール類、オリーブ油、サフラワー油
、綿実油などの植物性油脂、スクワレン、スクヮラン、
ラノリンなどの動物性油脂、流動パラフィン、ワセリン
などのパラフィン類、イソプロピルミリステート、イソ
プロピルパルミテート、ジエチルセバケートなどの脂肪
酸エステル、さらには、エチルセロソルブ、メチル七ロ
ソルブなどを任意の量使用することができるが、好まし
くは製剤に対する重量割合で約５０〜９５％程度である
。本発明の経皮吸収外用製剤は、吸収促進剤、基剤のほ
かに血中濃度に持続性をもだせるため、あるいは経皮吸
収をコントロールするための成分、たとえば固形パラフ
ィン、ミツ口つ、カルナウバロウ、硬化ヒマシ油、ラノ
リン。

ポリエチレングリコール（ＰＥＧ　　１５００以上）。

鯨ロウ、グリセリルモノステアレート、コレステロール
、カーボボ−ル、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシエテルセルロース、シリコン樹脂などを任意の量配
分することができる。

本発明においては、上述の成分が配合された経皮吸収外
用製剤をそのまま、もしくは日本薬局方に記載の親水性
基剤、油性基剤、エマルジョンタイプの剤形として、直
接身体に塗布適用できるし、上記経皮吸収外用製剤を坦
持体その他に吸収あるいは付着させて粘着テープ、シー
ト、パッチｒＩどの形態にして身体の皮膚に適用するこ
とができる。

坦持体としては、たとえば高分子膜、織糸、不縁−９−
１１り 布１紙などをあげることができる。粘着テープ。

シートあるいはパッチ状製品とする場合には、粘着組成
物として、ポリアルキルビニルエーテル系。

ポリアルキルアクリレート系、ポリイソブチレン系、天
然ゴム系９合成ゴム系などが使用できる。

さらには、適度の可塑性と粘着性を保持させるために、
動植物油、ワセリン、ラノリンなどを添加でき、また、
かぶれ防止剤としてジフェンヒドラミンなどの抗ヒスタ
ミン剤を配合することができる。

本発明によれば、消化管からの吸収性に乏しい低分子量
のポリペプチド系薬物を従来のような注射器や経口投与
によらず、身体皮膚面に適用して経皮的に人体内に吸収
させることができるので、注射投与による疼痛や副作用
を生じることなく、しかも、薬理作用を長期的に持続さ
せることができる。

つぎに実施例ならびに比較例をあげ、本発明をさらに具
体的に説明する。

実施例１ １０− ＴＲ，Ｉ−１／ｉ！ｌｉ石酸塩ｏ、　ｓ　ｍｙ　トａ　
ＩＩＪ２識ノＴＲ，ｌ−１（比放射活性１００ｃｉ／ｍ
ｍｏｌ）１０ｐＣｉをプロピレングリコール１７９．２
ｍｊｉ’および本発明による吸収促進剤オレイン酸２０
ｍ７の混液に加えて溶解し、これを塗ＩＩＪ試料とした
。使用動物は体重平均２５０グの８１）−ＪＣＬΔ１＝
性ラットを使用し、ペンＩ・バルビッール麻酔下、電気
バリカンで除毛（２ｏｃ、４：５Ｘ４Ｃｍ）した腹部に
試料を塗布した。ラットは５匹用い、試料塗Ａｊ後、１
時間、２時間、４時間、６時間毎にラット尾静脈から、
静脈血約０．１２ｍ１を採血し、遠心分離後血漿の０．
０５ｍ／’をとりこれを５ｍｌのトルエン系シンチレー
タ−の入ったポリエチレン製ミニバイアルに加えて攪拌
した。静置後β線ンンチレーションスペクトロメーター
で全放射活性を測定し、血漿中のＴＲ泪相当換算濃度（
μｇ、ｅｑ　、／ｍｌ　）を求めた。

ＴＲｌ−］酒石酸塩の経皮吸収性は、血中濃度と時間の
関係をＡ−ＴＪＣ８（６時間迄の血中濃度一時間曲線下
の面積）であられして評価した。本発明による経皮吸収
促進剤を添加した製剤のＡ（ＪＣ８値は・比較例１″ｃ
待ｊられた経皮吸収促進剤を含まない製剤（コントロー
ル）のｈＴＪｃＰ）値：二対して何倍であるかをあられ
した。ラット５例の実験結果の平均値から算出した吸収
促進剤入り製剤のｒ　Ｒ，Ｉ−１７西石酸塩のＡＵｃ３
値は、１．　”μｇ、ｅｑ、１１ｒ／ｎ１１であッ７Ｃ
６この値は比較例１に示したＡＵｃｐ、値（０，１６／
７ｇ、ｅ（１゜ｈｒ／ｍｅ）の約８倍で、本発明による
オレイン酸の添加によりＴＲＨ酒石酸塩の経皮吸収は著
しく促進されだ。

比較例１゜ Ｔ　ＲＩ−１ｆｉ１石酸塩酸塩０８　ｍｉｉ’　、！＝
　”Ｉ−１標識（７：）　Ｔ　Ｒ，Ｉ−１（比放射活性
］　０　（ｌ　Ｃｉ／ｍｍｏｌ　）　］、　ＯｐＣ１’
ｒプロピレングリコール１９９．２ｍｉ？に加えて溶解
し、これを塗布試料とした。ラットを用いる経皮吸収実
験および経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によっ
た。本製剤のＡＵＣ？、値は０．１６／１ｇ、　ｅｑ／
ｍｅ、！１非常に低い値であ（バ薬理作用は全く期待で
きなかった。

比較例　２゜ ＴＲ，Ｈ酒石酸塩０．８　ｍ９　ト”Ｈ’ＩＦＡ識）Ｔ
ＲＩ−１（比放射活性１００　Ｃｉ　／ｍｍｏｌ　）　
１０　ｐＣ＋を吸収促進を期待して配合したイソプロピ
ルミリステート４０ｍ！／とプロピレングリコール１５
９．２ｍｉ／の混液に加えて溶解し、これを塗布試料と
した。ラットを用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評
価は、実施例１と同様の方法によった。本製剤のＡＵＣ
３値は０１８μｇ、ｅｑ、／ｍ／？と非常に低く比較例
１に近い値で、イソプロピルミリステートには吸収促進
効果は認められなかった。イソプロピルパルミテートに
ついても、イソプロピルミリステートと全く同様の試験
をおこなったが、吸収促進効果は全く認められなかった
。

比較例３゜ 降圧剤であるクロニジン３■を本発明による経皮吸収促
進剤ラウリン酸２０１ｎ９とプロピレングリコールＩＴ
’１ｍ９の混液に加えて溶解し、これを塗布試料とした
。ラットを用いる経皮吸収実験法は、使用動物に体重平
均２５０グ、　Ｓ　１）−Ｊ　ＣＩＪ−性ラットを使用
し、ペンドパルビタール麻酔下、腹部を電気バリカンで
除毛後、試料を腹部２０ｃａ（５×４ｃｒｎ）に塗布し
た。ラットは５匹用いた。試料塗布後、１時間、２時間
、４時間、６時間毎にラット尾静脈から静脈血０．５ｍ
ｊ？Ｙ採血し、クロニジンの血中濃度を以］・の方法で
測定した。

採血した静脈血を遠心分離し、その血漿０．２ｍｊ？に
ｏ、ｏ　ｔＮ　ＮａＯＨ］、ｍＪとりａａボルム５　ｍ
ｌ！　ｋ加えて抽出し、そのクロロホルム相の４ｍｌを
とりクロロポルムを留去した。残漬に０．０５Ｍ酢酸ナ
トリウム、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（容積
比７０：８０：０．２）混液０．２ｍＪを加えて溶解し
、この溶解液５０μｌを液体クロマトグラフィーに注入
してクロニジン濃度を測定した。カラムはμＢｏｎｄａ
ｐｅｋ　Ｃ１８を用いた。クロニジンの経皮吸収性評価
は、血中濃度と時間の関係をＡＵＣＡ値（６時間迄のク
ロニジンの血中濃度一時間曲線下の面積）であられして
評価し、比較例１で得られたＡ、ｕｃ５値に対して何倍
であるかをあられした。

試験の結果、血中にクロニジンは認められず、本発明で
用いられる経皮吸収促進剤ラウリン酸は１４− クロニジンには無効であった。さらに本発明に用いられ
る経皮１及収促進剤オレイン酸、ラウリルアルコール、
オレインアミド、ラウリルアミンについてもラウリン酸
と同様の試験を実施したが、クロニジンには無効であっ
た。

実施例２゜ ＤＮ−１４１７０，８ｍ９ト’４Ｃ標識１）Ｎ−１４１
７（比放射’ＩＡ−ｔｌ＋已：　１５．８　ｍＣｉ　／
ｍｍｏｌ　）　ヲ本発明に用いら扛る吸収促進剤ラウリ
ン酸３０〜およびプロピレングリコール１６９．２ｍ５
１の混液に加えて溶解し、これを塗布試料とした。ラッ
トを用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評価は実施例
１と同様の方法によった。吸収促進剤を含まないＤＮ−
１４１７のプロピレングリコ−Ｍｌｌ成製剤（コントロ
ール）　（７）　ＡＵＣ３値がｏ、ｓ／１ｇ、ｅｑ。

ｈｒ／ｍｌ：であったのに対して本発明のＡＵＣ３値は
・２．６．Ｚｚｇ、ｅｑ、ｈｒ／ｒｒ＋１！でコントロ
ールの約８．５倍の吸収促進があった。

実施例３゜ Ｔ　ＲＨ酒石酸塩０８■と３Ｈ標識Ｔ　ＲＩ−１（比放
射？ｉ’！ＪＪＥ　１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ　）　１０　
ｐ　Ｃｉ　ｆプロピＬ／ングリコール１７９．２”９お
よび本発明に用いら、ｌする吸収促進剤ラウリン酸２０
ｍ９の混故に加えて溶解し、これを塗ｉ−］試料とした
。ラットを用いる経皮吸収実験法は、実施例１の方法に
従ったが、本実施例では、試料を塗布する前に投与部位
のラットの腹部をエタノールを含んだ脱脂綿で５回清拭
したのち塗布した。経皮吸収性評価は実施例１と同様の
方法によった。

本実施例の方法によれば、本製剤のＴ　ＲＩ−１―石！
塩のＡＵ（、、値は２．２２！μｇ、　ｅｑ　、　ｈｒ
　／ｒｎ１３であった。

この値は比較例１に示したコントロールのＡＵＣｇ値の
約１４倍で、エタノールの清拭によりＴＲＨ酒石酸塩の
経皮吸収は著しく促進された。

実施例４゜ Ｔ　ＲＩ−］　ｉ石酸塩酸塩０８　ｍｙト３）１　ｉ識
Ｔ　ＲＨ（比放射副生１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）１０μｃ
ｉをプロピレングリコール１’１９．２ｍ？および本発
明（二用いられる吸収促進剤ラウリン酸２０ｍ）の混液
（二加えて溶解し、これを塗布試料とした。ラットを用
いる経皮吸収実験は実施例１の方法に従ったが、本実施
例による試験では、試料を塗布する前に電気バリカンで
除毛した腹部（２０ｃ４）の角質層をセロテープで３回
ストリッピングした後、試料を塗布した。経皮吸収性評
価は実施例１と同様の方法によった。

本実施例の方法によれば本製剤のＴＲＨｆ１石酸塩ｃｙ
）　ＡｌｔＪｃ　３値は６．０６７ｚｇ、ｅｑ、ｈｒ／
＋ｎｊ！で比較例１に示したコントロールのＡＵＣ２値
の約３８倍で著しく経皮吸収促進された。

実施例５ ＴＲ８０，５ｍ９と”Ｉ−１標識ノＴ　ＲＩ−１（比放
射活性１０　ｏｃｉ　／ｍｍｏｌ　）　１０．１ｊｃｉ
　ヲプロピレングリコール１６９．５ｍｌ＋および本発
明に用いられる吸収促進剤オレイン酸３０■の混液に加
えて溶解し、これを塗布試料とした。ラットを用いる経
皮吸収実験および経皮吸収性評価は実施例１と同様の方
法によった。本発明のＡＵＣ３値はＬ　４１１ｇ、ｅ（
１、１１ｒ／ｍｌ！であった。この値は比較例１に示し
たＡＵＣＡ値（０，１６μｇ、ｅｑ、ｈｒ／ｍＪ　）の
約８．７倍で、本発明ニよるオレイン酸の添加によりＴ
ＲＨの経皮吸収は＝１７− 著しく促進された。

実施例　６ ＴＡＰ−１４４１５０μ７をプロピレングリコール１８
０ｍ１ｉ＋および本発明に用いられる吸収促進剤ラウリ
ン酸２０■の混液に加え、これを塗布試料とした。ラッ
トを用いる経皮吸収実験法および経皮吸収性評価は実施
例１の方法に準じた。ただし、ＴＡＰ−１４４の定量は
ラジオイムノアッセイ法ニョッ７Ｃ０本発明ノＡ、Ｕ（
４値は６．２０　ｎｇ、　ｈｒ／ｍｌで、別途求めた吸
収促進剤が配合されない製剤（コントロール）のＡＵＣ
８値（０，５０ｎｇ、ｈｒ／ｍＪ）の約１２倍を示し、
本発明によるラウリン酸の添加によりＴＡＰ−１４４の
経皮吸収は著しく促進された。

比較例４ ＴＲ，Ｈｉ石酸塩０゜８ｍＬ！＝３Ｈ標、ＪのＴＩ％Ｈ
（比放射活性１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）１０μｃｉをプロ
ピレングリコール１７９．２ｍ９とプロピオン酸２０ｍ
ｆｌの混液（：溶解し、これを塗布試料とした。ラット
を用いる経皮吸収実験および経皮吸収性評価は実施例１
８− ｌと同様の方法によった。本製剤のＡｕｃＡ値は０．１
８μｆｅｑ／ｍｅと非常に低く薬理作用が全く期待でき
ない量の吸収であった。

比較例５゜ ＴＲＨ酒石酸塩ｏ、８ｙｎｙト３Ｈ標識ノＴＲ，ｌ−１
（比放射活性１００　Ｃｉ／ｍｍｏ　ｌ）　１０μＣｉ
　ヲプロヒレングリコール１７９．２■と吸収促進を期
待した〜ントリアコンタン酸（炭素数８１）２０”ｒの
混液に溶解し、これを塗布試料とした。ラットを用いる
経皮吸収実験および経皮吸収性評価は実施例１と同様の
方法によった。本製剤のＡＵＣ８値番よ０１７μｇ。

ｅｑ／ｍＪと非常に低く薬理作用が全く期待できない量
の吸収であった。

比較例６゜ Ｔ　Ｒ）１ｆｉ石酸塩ｏ、８ｍ５Ｆト”）ｌ標識のＴＲ
Ｉ（（比放射活性１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）１０ｐＣ１ｆ
プロピｌ／ングリコール１７９．２．１ｎ９とカルナビ
ルアルコール（炭素数８）２０■の混液に溶解し、これ
を塗布試料とした。ラットを用いる経皮吸収実験および
経皮吸収性評価は実施例１と同様の方法によった。

本製剤のＡＵＣｏ値は０．１９　ｐｇ　、ｅｑ　／ｍｌ
と非常に低く薬理作用が全く期待できない量の吸収であ
った。

比較例７ ＴＲＩ−１ｆｉ石酸塩０．８ｍＬｊと８Ｈ標識ノＴＲｌ
−１（比放射活性１００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）　ＩＱｐＣ１
ｆブａピｒ７ンクリコール１７９２■とカルナビルアル
コール（炭素数２４）２０■の混故に溶解し、これを塗
布試料とした。ラットを用いる経皮吸収実験および経皮
吸収性評価は実施例１と同様の方法によった。

本製剤のＡ、ｕｃ８値は０．１５　μｇ、　ｅｑ／ｒｒ
＋ｊ？　、！ｌ：非常に低く薬理作用が全く期待できな
い量の吸収であった。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 炭素数５〜３０の脂肪族モノカルボン酸、炭素数１０〜
   ２２の一価の脂肪族アルコール、炭素数７〜１７の脂肪
   族モノアミドおよび炭素数１０〜１６の脂肪族モノアミ
   ンからなる群から選ばれた少すくとも一種とＬ−ピログ
   ルタミル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド　また
   はその有機酸塩、γ−プチロラク゛トンーｒ−カルボニ
   ル−Ｌ−ヒスチジル−Ｌ−プロリンアミド　またはその
   有機酸塩１式（Ｐｙｒｏ、）　　Ｇ１１ｌ−Ｈｉｓ　−
   Ｔｒｐ−８ｅｒ　−Ｔｙｒ−Ｄ　−Ｌｅｕ　−Ｌｅｕ−
   Ａｒｇ−Ｐｒｏ−Ｎｌ−ＩＣＨ２ＣＨ３で表わされる黄
   体形成ホルモン放出ホルモン誘導体またはその塩とを含
   有してなる経皮吸収外用製剤。