JP2761542B2 - コルヒチン含有外用製剤 - Google Patents
コルヒチン含有外用製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、痛風治療薬などとして有用なコルヒチンを
配合した外用製剤に関する。
配合した外用製剤に関する。
従来の技術 一般に痛風の発症段階においては、関節内に尿酸ナト
リウムの針状結晶が析出し、関節内に存在する少量の多
核白血球がこの結晶を貧食する。
リウムの針状結晶が析出し、関節内に存在する少量の多
核白血球がこの結晶を貧食する。
これが刺激となって白血球内での他の多核白血球に対
する遊走因子が産生され、急激に大量の白血球が関節内
に集積し、これらの多核白血球が針状結晶を貧食する
際、エラスターゼ、カテプシンＤなどの蛋白分解酵素を
放出したり、活性酸素を放出する。
する遊走因子が産生され、急激に大量の白血球が関節内
に集積し、これらの多核白血球が針状結晶を貧食する
際、エラスターゼ、カテプシンＤなどの蛋白分解酵素を
放出したり、活性酸素を放出する。
これらの物質が針状結晶と同時に関節組織をも破壊し
てしまうことによって、痛風発作が起こると考えられて
いる。
てしまうことによって、痛風発作が起こると考えられて
いる。
コルヒチンはこれらに対し非常に有効で、多核白血
球、特に好中球中の微小器管（Micro tubles）に対し、
遊走の方向性を破壊することによりその作用を発揮する
と考えられており、痛風の治療におけるコルヒチンの位
置はなお高く、現在は主として経口投与されている。
球、特に好中球中の微小器管（Micro tubles）に対し、
遊走の方向性を破壊することによりその作用を発揮する
と考えられており、痛風の治療におけるコルヒチンの位
置はなお高く、現在は主として経口投与されている。
コルヒチンは痛風治療剤の他、最近ではベーチェット
病等の膠原病、リュウマチ疾患、壊死性血管炎、腫瘍、
強皮症、尋常性乾癬等への応用が考えられている。
病等の膠原病、リュウマチ疾患、壊死性血管炎、腫瘍、
強皮症、尋常性乾癬等への応用が考えられている。
しかしながら、コルヒチンは上述の如き優れた薬理作
用を有する反面、下痢を始めとする腹痛、嘔吐、嘔気な
どの消化器症状の副作用は高頻度に生じており、実際、
投薬は１回１錠（0.5mg）を３日間与え、この後の４日
は休薬する等の処置が行なわれることが多く、長期投与
による脱毛や造血障害などが問題となっている。
用を有する反面、下痢を始めとする腹痛、嘔吐、嘔気な
どの消化器症状の副作用は高頻度に生じており、実際、
投薬は１回１錠（0.5mg）を３日間与え、この後の４日
は休薬する等の処置が行なわれることが多く、長期投与
による脱毛や造血障害などが問題となっている。
発明が解決しようとする課題 本発明の目的は経皮投与することによって、これら胃
腸障害および全身作用による副作用等の問題を防ぎ治療
に供するもので、痛み等に対して速やかな局所効果を得
るとともに、発作の予防も期待するものである。
腸障害および全身作用による副作用等の問題を防ぎ治療
に供するもので、痛み等に対して速やかな局所効果を得
るとともに、発作の予防も期待するものである。
コルヒチンの外用適用については、特開昭56−49316
号公報、特開昭52−114026号公報、特開昭60−169417号
公報に記載されているが、これらはいずれも本出願の技
術思想とは異なるものである。
号公報、特開昭52−114026号公報、特開昭60−169417号
公報に記載されているが、これらはいずれも本出願の技
術思想とは異なるものである。
特開昭56−49316号公報は、抗炎症剤としてのトリエ
チレンテトラミンを主活性成分として用いる製剤におい
て、コルヒチンの配合に言及しているだけであり、コル
ヒチンの経皮吸収性については、何ら検討されていな
い。
チレンテトラミンを主活性成分として用いる製剤におい
て、コルヒチンの配合に言及しているだけであり、コル
ヒチンの経皮吸収性については、何ら検討されていな
い。
特開昭52−114026号公報および同60−169417号公報
は、それぞれコルヒチンをリポソーム製剤およびテープ
製剤とすることを開示するに止まり、やはりコルヒチン
の経皮吸収性の改善については何ら顧みられていない。
は、それぞれコルヒチンをリポソーム製剤およびテープ
製剤とすることを開示するに止まり、やはりコルヒチン
の経皮吸収性の改善については何ら顧みられていない。
コルヒチンのオクタノール／水に対する分配係数は9.
79（実測値）であり、ニコチン酸ベンジルエステル270
（文献値）、安息香酸74.1（文献値）に比べ低い。角質
層から血管への移行速度k2とその逆反応k3との比k3/k2
は、分配係数に比例すると言われている事から、コルヒ
チンの角質層への吸収および貯留は比較的少ないと考え
る。
79（実測値）であり、ニコチン酸ベンジルエステル270
（文献値）、安息香酸74.1（文献値）に比べ低い。角質
層から血管への移行速度k2とその逆反応k3との比k3/k2
は、分配係数に比例すると言われている事から、コルヒ
チンの角質層への吸収および貯留は比較的少ないと考え
る。
発明の構成 本発明のコルヒチン含有製剤は、コルヒチンおよびク
ロタミトンを配合したことを特徴とする。
ロタミトンを配合したことを特徴とする。
本発明者らは、コルヒチンを外用製剤化するに当っ
て、コルヒチンの経皮吸収性および貯留性を高めるべく
鋭意種々の検討を行なった結果、クロタミトンが良好な
吸収促進剤であることを見い出した。
て、コルヒチンの経皮吸収性および貯留性を高めるべく
鋭意種々の検討を行なった結果、クロタミトンが良好な
吸収促進剤であることを見い出した。
クロタミトンは、溶剤、溶解補助剤、溶解剤として用
いられ、抗真菌剤、インドメタシン等に配合した特許は
過去に報告されている。
いられ、抗真菌剤、インドメタシン等に配合した特許は
過去に報告されている。
しかし、痛風治療剤であるコルヒチン含有製剤の経皮
吸収性改善剤として、クロタミトンを配合する意義を見
い出したのは本出願が初めてであり、それも単なる可溶
化剤としての発想ではなく、吸収を上げ、また貯留性を
高めることを見い出した点に特徴がある。
吸収性改善剤として、クロタミトンを配合する意義を見
い出したのは本出願が初めてであり、それも単なる可溶
化剤としての発想ではなく、吸収を上げ、また貯留性を
高めることを見い出した点に特徴がある。
本発明のコルヒチン含有外用製剤は、軟膏、ゲル剤、
クリーム剤、液剤、パップ剤、テープ剤などの剤型で用
いることができ、特に、前五者におけるような含水系の
基剤を用いることにより、腫脹を緩和することもでき
る。
クリーム剤、液剤、パップ剤、テープ剤などの剤型で用
いることができ、特に、前五者におけるような含水系の
基剤を用いることにより、腫脹を緩和することもでき
る。
本発明の外用製剤中へのコルヒチンの配合量は0.01〜
２重量％が好適であり、クロタミトンは0.01/20重量％
が適当である。
２重量％が好適であり、クロタミトンは0.01/20重量％
が適当である。
本発明の外用製剤中には、その剤型に応じて、通常の
基剤および配合成分を含有させることができる。例え
ば、軟膏基剤、ゲル剤、クリーム剤、液剤の場合は、ラ
ノリン、硬化油、卵黄レシチン、プラスベース、流動パ
ラフィン、オレイン酸、乳酸、アジピン酸ジイソプロピ
ル、ジイソプロパノールアミン、セタノールステアリン
酸ポリオキシル、パルミチン酸、パルミチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソステアリル、ポリオキシエチレ
ン誘導体、オレイン酸エステル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、ラウリン酸エステル、ラノリンアルコール、ポリ
オキシエチレンオレインエーテル、カルボキシビニルポ
リマー、エタノール、エタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビ
ット、シリコン油、ベンジルアルコール、ポリソルベー
ト、マクロゴール、1,3−ブチレングリコール、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ブチルヒドロキシトルエン、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、メチルエチルケトン等
を用いることができる。また、パップ剤基剤としてポリ
アクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、酢酸ビニル樹脂、ショ糖脂肪酸エステル、ロ
ジン等を配合することもできる。テープ基剤としては、
アクリル酸エステルポリマー、コポリマーなどのアクリ
ル樹脂；天然ゴム、スチレン、ブタジエン重合体、シリ
コンゴム等の合成ゴムなどの弾性基剤；石油樹脂、ロジ
ン、水添ロジン、エステルガムなどの樹脂類；ポリブテ
ン、流動パラフィン、イソプロピルミリステートのごと
き高級エステル化した軟化剤などを用いることができ
る。
基剤および配合成分を含有させることができる。例え
ば、軟膏基剤、ゲル剤、クリーム剤、液剤の場合は、ラ
ノリン、硬化油、卵黄レシチン、プラスベース、流動パ
ラフィン、オレイン酸、乳酸、アジピン酸ジイソプロピ
ル、ジイソプロパノールアミン、セタノールステアリン
酸ポリオキシル、パルミチン酸、パルミチン酸イソプロ
ピル、パルミチン酸イソステアリル、ポリオキシエチレ
ン誘導体、オレイン酸エステル、ミリスチン酸イソプロ
ピル、ラウリン酸エステル、ラノリンアルコール、ポリ
オキシエチレンオレインエーテル、カルボキシビニルポ
リマー、エタノール、エタノールアミン、トリエタノー
ルアミン、プロピレングリコール、グリセリン、ソルビ
ット、シリコン油、ベンジルアルコール、ポリソルベー
ト、マクロゴール、1,3−ブチレングリコール、ヒドロ
キシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース、ブチルヒドロキシトルエン、ポリビニルアル
コール、ポリビニルピロリドン、メチルエチルケトン等
を用いることができる。また、パップ剤基剤としてポリ
アクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボ
キシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、酢酸ビニル樹脂、ショ糖脂肪酸エステル、ロ
ジン等を配合することもできる。テープ基剤としては、
アクリル酸エステルポリマー、コポリマーなどのアクリ
ル樹脂；天然ゴム、スチレン、ブタジエン重合体、シリ
コンゴム等の合成ゴムなどの弾性基剤；石油樹脂、ロジ
ン、水添ロジン、エステルガムなどの樹脂類；ポリブテ
ン、流動パラフィン、イソプロピルミリステートのごと
き高級エステル化した軟化剤などを用いることができ
る。
発明の効果 本発明の外用製剤によれば、コルヒチン含有製剤に対
してクロタミトンを添加することにより、コルヒチンの
高い経皮吸収効果および貯留効果を得ることができる。
してクロタミトンを添加することにより、コルヒチンの
高い経皮吸収効果および貯留効果を得ることができる。
実施例１ Wister系雄性ラット（体重150〜180g）をペントバル
ビタール麻酔下に腹部を剃毛し、24時間後にラット腹部
皮膚を切り取り、表面側がドナーセル11となるように切
取した皮膚21が接着する（第１図参照）。皮膚21の真皮
側の脂肪を注意深く取り除き、この真皮側にリセプター
セル13を接着し、クランプで固定する。
ビタール麻酔下に腹部を剃毛し、24時間後にラット腹部
皮膚を切り取り、表面側がドナーセル11となるように切
取した皮膚21が接着する（第１図参照）。皮膚21の真皮
側の脂肪を注意深く取り除き、この真皮側にリセプター
セル13を接着し、クランプで固定する。
ドナーセル11に後述の如く各吸収促進剤を含むコルヒ
チン溶液を注入し、一方、リセプターセル13にはその外
周部15に37℃の温水を循環しておき、リセプターセル15
に1/15M−リン酸バッファーをサンプリング口19から3ml
注入し、経時的に採用する。
チン溶液を注入し、一方、リセプターセル13にはその外
周部15に37℃の温水を循環しておき、リセプターセル15
に1/15M−リン酸バッファーをサンプリング口19から3ml
注入し、経時的に採用する。
上記方法において、1500μg/mlのコルヒチン溶液30ml
（30g）に下記表−１に示した各吸収促進剤3gを加えて
混和し、ドナーセル11に各3ml注入した。17は、撹拌子
を示す。
（30g）に下記表−１に示した各吸収促進剤3gを加えて
混和し、ドナーセル11に各3ml注入した。17は、撹拌子
を示す。
リセプターセル13のサンプリング口19からリン酸バッ
ファーを経時的に採取し、皮膚21を通過してくるコルヒ
チン量を液体クロマトグラフ法により測定した。
ファーを経時的に採取し、皮膚21を通過してくるコルヒ
チン量を液体クロマトグラフ法により測定した。
ここで、カラムとしてはマイクロボンダパックC
18を、移動相としては水・メタノール混液（1:1）を用
い、UV245nmで測定した。
18を、移動相としては水・メタノール混液（1:1）を用
い、UV245nmで測定した。
以上の結果を表−１に示す。
表−１の結果から、クロタミトンが他の吸収促進剤と
比較して、特異的に高い経皮吸収効果および貯留結果を
示すことが判る。
比較して、特異的に高い経皮吸収効果および貯留結果を
示すことが判る。
実施例２ 実施例１と同様にして、クロタミトンの用量依存性を
検討し、その結果を表−２に示した。
検討し、その結果を表−２に示した。
表−２から、12時間後のコルヒチン放出率は、コルヒ
チン1500μｇ投与で、クロタミトン５％配合では1.25％
（flux1.50μg/hr/cm2）、10％配合では1.65％（flux1.
92μg/hr/cm2）、20％配合では1.3％（flux1.38μg/hr/
cm2）となり、長時間高用量放出を保つことが判った。
チン1500μｇ投与で、クロタミトン５％配合では1.25％
（flux1.50μg/hr/cm2）、10％配合では1.65％（flux1.
92μg/hr/cm2）、20％配合では1.3％（flux1.38μg/hr/
cm2）となり、長時間高用量放出を保つことが判った。
実施例３（ゲル剤処方） コルヒチン 0.1 クロタミトン 10.0 アジピン酸ジイソプロピル 5.0 プロピレングリコール 2.0 カルボキシビニルポリマー 1.5 エタノール 35.0 1N NaOH 適量 精製水 適量 全量100部 精製水にカルボキシビニルポリマーを加え、溶解混和
する。また別にエタノールにコルヒチン、クロタミト
ン、アジピン酸ジイソプロピル、プロピレングリコール
を加える。溶解後、先の溶液に混和し、さらに、1N−Na
OHを加えゲル化し、上記組成のゲル剤（コルヒチン配合
外用製剤）を調製した。
する。また別にエタノールにコルヒチン、クロタミト
ン、アジピン酸ジイソプロピル、プロピレングリコール
を加える。溶解後、先の溶液に混和し、さらに、1N−Na
OHを加えゲル化し、上記組成のゲル剤（コルヒチン配合
外用製剤）を調製した。
以下、実施例４〜７に他の外用製剤の処方剤を示す。
実施例４（ゲル剤処方） コルヒチン 0.2 クロタミトン 10.0 乳酸 3.0 アジピン酸ジイソプロピル 3.0 プロピレングリコール 1.0 ポリオキシセチルエーテル 2.0 カルボキシビニルポリマー 1.5 エタノール 35.0 1N NaOH 適量 精製水 適量 全量100部 実施例５（軟膏処方） コルヒチン 0.1 クロタミトン 10.0 白色ワセリン 40.0 セタノール 15.0 ソルビタンセスキオレート 5.0 ラウロマクロゴール 5.0 精製水 適量 全量100部 実施例６（パップ剤処方） コルヒチン 0.3 クロタミトン 2.0 ソルビトール 10.0 グリセリン 18.0 カルボキシメチルセルロースナトリウム 1.0 ポリアクリル酸ナトリウム 2.0 ゼラチン 4.0 カオリン 2.0 水 適量 全量100部 実施例７（液剤処方） コルヒチン 0.1 クロタミトン 5.0 1,3−ブチレングリコール 15.0 グリセリン脂肪酸エステル 2.0 モノステアリン酸ポリエチレングリコール 適量 18号変性アルコール 適量 精製水 25.0 全量100部 実施例８（基剤からの放出） 実施例３で調製した製剤を用いた、基剤からのコルヒ
チンの放出をin vitroで検討した。また、比較例１とし
て、実施例３からクロタミトンを抜いて、その代りに、
精製水で代替した製剤からのコルヒチン放出を測定し
た。
チンの放出をin vitroで検討した。また、比較例１とし
て、実施例３からクロタミトンを抜いて、その代りに、
精製水で代替した製剤からのコルヒチン放出を測定し
た。
この測定は、実施例１と同様の手法で行った。但し、
ドナーセル11を用いることなく、皮膚21をリセプターセ
ル13にのみ接着し、皮膚21の表面にゲル剤を、約40mgの
量で塗布して行った。
ドナーセル11を用いることなく、皮膚21をリセプターセ
ル13にのみ接着し、皮膚21の表面にゲル剤を、約40mgの
量で塗布して行った。
以上の結果を表−３に示す。
表−３に示すように、実施例３のゲル剤でのコルヒチ
ン放出率（累積透過率）は、６時間で55.1％（40μｇ投
与でflux4.0μg/hr/cm2）、12時間で80.8％（flux 2.94
μg/hr/cm2）の高吸収率が得られた。これらの値は、白
血球遊走抑制有効量2.5μg/100ml血液量と比べると、有
効量以上に達すると考えることができる。
ン放出率（累積透過率）は、６時間で55.1％（40μｇ投
与でflux4.0μg/hr/cm2）、12時間で80.8％（flux 2.94
μg/hr/cm2）の高吸収率が得られた。これらの値は、白
血球遊走抑制有効量2.5μg/100ml血液量と比べると、有
効量以上に達すると考えることができる。
実施例９ 実施例３のゲル剤およびコントロールを用い、in viv
oで経皮吸収性を確認した。
oで経皮吸収性を確認した。
体重150gのWister系雄性ラットを脱毛し、その皮下に
空気5lmを注入し、24時間後に、空気嚢に滅菌した２％
のカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC−Na）5
mlを注入する。注入３時間後および６時間後に内液0.2m
lを採取し、染色液で染色後、白血球計数盤で白血球数
を求める。なお、製剤はCMC−Na注入３時間前に約35mg
塗布し、CMC−Na注入時および３時間後の内液採取時に
も塗布した。
空気5lmを注入し、24時間後に、空気嚢に滅菌した２％
のカルボキシメチルセルロースナトリウム（CMC−Na）5
mlを注入する。注入３時間後および６時間後に内液0.2m
lを採取し、染色液で染色後、白血球計数盤で白血球数
を求める。なお、製剤はCMC−Na注入３時間前に約35mg
塗布し、CMC−Na注入時および３時間後の内液採取時に
も塗布した。
以上の結果を表４に示した、
第１図は、実施例で用いた実験装置の説明図である。 11……ドナーセル、13……リセプターセル 15……外周部、17……撹拌子 19……サンプリング口、21……皮膚
Claims (1)
- 【請求項１】コルヒチンおよびクロタミトンを配合した
ことを特徴とするコルヒチン含有外用製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1081110A JP2761542B2 (ja) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | コルヒチン含有外用製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP1081110A JP2761542B2 (ja) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | コルヒチン含有外用製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH02258720A JPH02258720A (ja) | 1990-10-19 |
| JP2761542B2 true JP2761542B2 (ja) | 1998-06-04 |
Family
ID=13737242
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP1081110A Expired - Fee Related JP2761542B2 (ja) | 1989-03-31 | 1989-03-31 | コルヒチン含有外用製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2761542B2 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5061724A (en) * | 1989-07-18 | 1991-10-29 | Sheldon Gertner | Method for treating arthritically inflamed body joints, particularly joints having gouty arthritis |
| JP4073517B2 (ja) * | 1997-04-07 | 2008-04-09 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収貼付剤用粘着剤及び経皮吸収貼付剤 |
| CN108057018B (zh) * | 2016-11-08 | 2021-06-08 | 北京天衡军威医药技术开发有限公司 | 秋水仙碱外用组合物及其制备方法 |
-
1989
- 1989-03-31 JP JP1081110A patent/JP2761542B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH02258720A (ja) | 1990-10-19 |
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Legal Events
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|---|---|---|---|
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