JPH04210914A - 水アルコール性ゲルを用いるイブプロフエンの経皮デリバリー方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、皮膚下の関節または柔組織の病
状（たとえば炎症および／または疼痛）を処置するため
に皮膚を通して医薬イブプロフェンを局所的にデリバリ
−する方法に関するものである。より特定的には、本発
明は好ましくは実質的に純粋なＳ−イブプロフェンとし
てのイブプロフェンをｐＨ３，５ないし６．０の水アル
コール性ゲルに混入した経皮的デリバリ−系に、および
この種のイブプロフェンゲル組成物に関するものである
。 ［０００２］背景情報 イブプロフェンは鎮痛性を有する周知の非ステロイド抗
炎症性医薬（ＮＳＡＩＤ）である。これは主として経口
的に投与されるが、局所的にも同様に投与することがで
きる。イブプロフェンは多くの外国で、たとえばドイツ
では“ドルギット（Ｄｏｌｇｉｔ）　”として、また、
ポルトガルでは“ブルーフエン（Ｂｒｕｆｅｎ）　”と
して、クリームの形状で市販されている。これらのイブ
プロフェンクリームは局所的に適用されるので、イブプ
ロフェンは皮膚を通して経皮的な様式で皮膚の下にその
効果を伝えることになる。しかし、これらのイブプロフ
ェンクリームはデリバリ−系が貧弱で、実際に皮膚を通
過するイブプロフェンの景は極めて少ない。“局所的抗
炎症性医薬治療（Ｔｏｐｉｃａｌ　Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌ
ａｍｍａｔｏｒｙ　Ｄｒｕｇ　Ｔｈｅｒａｐｙ）”とい
う標題の米国特許４．１８５．１００は、局所投与に適
したクリーム、ゲル、軟膏、粉末、アエロゾルおよび溶
液よりなるグループから選択した医薬として許容し得る
局所的ビークル中で適用される非ステロイド性抗炎症剤
および同時に局所的に活性な抗炎症性コルチコステロイ
ドを患部領域に適用することよりなる、皮膚の炎症性病
状の局所的処置方法を記載している。この特許は、１種
のビークルが他のいかなるビークルよりも効果的である
ことを示していない。 （０００３］キユーキ（Ｋｙｕｋｉ）ら、“ジクロフェ
ナックナトリウム軟膏（クリーム）の局所適用における
抗炎症効果（Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ｅ
ｆｆｅｃｔ　ｏｆ　Ｄｉｃｌｏｆｅｎａｃ−３ｏｄｉｕ
ｍＯｉｎｔｉｍｅｎｔ　（Ｃｒｅａｍ）　ｉｎ　Ｔｏｐ
ｉｃａｌ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）”日本薬理学雑誌
（Ｊａｐａｎ　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、）　、　３
３．１２１−１３２　（１９８３）は、ジクロフェナッ
クナトリウムの抗炎症効果を記載している。３種の基剤
：親方性物質、乳濁液（クリーム）およびゲル基剤を用
いて軟膏を製造し、これらの抗炎症効果を比較した。ク
リーム基剤が最も強力な効果を有することが、キャーキ
（Ｋｙａｋｉ）らにより報告された。 ［０００４１１９８５年１月１７田こ受理され、１９８
５年６月２１日に公開された“局所的医薬放出系（Ｔｏ
ｐｉｃａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｒｅ１ｅａｓｅ　Ｓｙｓｔｅｍ
）　”と題するビーチャムグループ（Ｂｅｅｃｈａｍ　
Ｇｒｏｕｐ）のヨーロッパ特許出願０１５１５９３は、
１０−１１ページにおいて、使用の直前に現場で混合し
て過飽和の医薬含有ゲルを形成する２種の液体医薬含有
相でなされる、局所的適用による経皮的吸収用の医薬組
成物の説明的例示としてのイブプロフェン、プロピレン
グリコール、水、カルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）　
　９４０（ポリアクリル酸重合体）およびシイツブパノ
ールアミンを含有するイブプロフェンカルボポールゲル
系を記述している。このＥＰＯ出顆は、イブプロフェン
を局所的にデリバリ−するための非アルコール性ゲル系
を開示している。予期し得なかったことであるが、３．
５ないし６．０のｐＨにおける本発明記載の水アルコー
ル性イブプロフェンゲルが、哺乳類の皮膚を通してイブ
プロフェンをデリバリ−するのに、ビーチャムのヨーロ
ッパ特許出願に記載されている非アルコール性イブプロ
フェンゲルまたはキシ（Ｋｉｓｈｉ）らのより高いｐＨ
のゲルのいずれよりも効果的であることが見いだされた
。 ［０００５］　　”抗炎症性鎮痛性ゲル化軟膏（Ａｎｔ
　１−Ｉｎｆ　ｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｎａｌｇｅｓｉ
ｃ　Ｇｅ１ｌｅｄ　Ｏｉｎｔｉｍｅｎｔ）　”と題する
キシ（Ｋｉｓｈｉ）らの米国特許第４．５３３．５４６
号はＮ５ＡＩＤ、たとえば、７．０ないし９．０のｐＨ
を有する水アルコール性ゲルを含有するイブプロフェン
を開示している。このゲル軟膏はフェニル酢酸抗炎症性
化合物、カルボキシビニル重合体、水溶性有機アミン、
たとえばトリエタノールアミンおよび水よりなるもので
あり、その有機アミンの景は、ゲル軟膏が７．０ないし
９．０の、好ましくは７．３ないし７．８の範囲のｐＨ
を有することになるようなものである。 ［０００６］イブプロフエン、　（＋）　２−（ｐ−イ
ソブチルフェニル）−プロピオン酸は、“ｓｌ！および
“Ｒ１＋エナンショマーのラセミ体混合物である。試験
管内では“ｓｌ＋型がイブプロフェンの活性成分である
ことが当該技術において認められているが、生体内では
、生体によるＲ′′から“ｓｌ＋への物質代謝的転化の
ために、ラセミ体混合物が実質的に同等な能力を有する
と考えられている。たとえばアダムス（Ａｄａｍｓ）ら
、近代医学の研究と意見（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｍｅｄｉｃ
ａｌ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　ａｎｄ　０ｐｉｎｉｏｎ）、
′“イブプロフェンの光学異性体（Ｔｈｅ　０ｐｔｉｃ
ａｌ　Ｉｓｏｍｅｒｓｏｆ　Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）　”
　３巻、８号５５２ページ（１９７５）　、および薬学
薬理学雑誌（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｐｈａｒｍａｃ、）
、＋＋イブプロフェンの光学異性体間における薬理学的
差異（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｄｉｆｆｅｒ
ｅｎｃｅｓ　Ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　０ｐｔｉｃａｌ
　Ｉｓｏｍｅｒ　。 ｆ　Ｉｂｕｐｒｏｆｅｎ）　　：　　（−）異性体の物
質代謝的転化の証拠（Ｅｖｉｄｅｎｃｅ　ｆｏｒ　Ｍｅ
ｔａｂｏｌｉｃ　Ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ　ｏｆ　（−）
　Ｉｓｏｍｅｒ）　”　、２８巻、２５６ページ（１９
７６）　　；リー（Ｌｅｅ）ら、英国臨床薬理学雑誌（
Ｂｒ、　Ｊ、　Ｃ１１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃ、）、“ヒ
トにおけるイブプロフェンの各エナンショマーの立体選
択的素因（Ｓｔｅｒｅｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｄｉｓｐ
ｏｓｉｔｉｏｎ　ｏｆ市ｕｐｒｏｆｅｎＥｎａｎｔｉｏ
ｍｅｒｓ　ｉｎ　Ｍａｎ）　”　１９巻、６６９−６７
４ページ（１９８５）；ならびにウィリアムズ（Ｗｉ　
ｌ　ｌ　ｊａｍｓ）ら、１９８５バークハウザー・バー
レー（Ｂｉｒｋｈａｕｓｅｒ　Ｖｅｒｌａｙ）　、バー
ゼル（Ｂａｓｅｌ）　　“Ｎ５ＡＩＤに対する応答にお
ける変位性に関する立体選択的素因の基盤（Ｓｔｅｒｅ
ｏｓｅｌｅｃｔｉｖｅ　Ｄｉｓｐｏｓｉｔｉｏｎ　Ｂａ
５ｉｓ　ｆｏｒ　Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ　ｉｎ　Ｒｅ
５ｐｏｎｓｅ　ｔｏ　ＮＡＳＡＩＤ’ｓ）　”　１１９
−１２６ページを参照されたい。しかし、本件発明者ら
は、局所的に適用されたイブプロフェンの実質的に純粋
なＳ−エナンショマーの局所適用が、不活性なＲ−エナ
ンショマーの物質代謝的転化に依存することなく、より
大きな鎮痛および抗炎症活性を治療部位に与えることを
見いだした。 ［０００７］発明の概要 したがって、皮膚を通してのイブプロフェンの経皮的デ
リバリ−の目的に関してクリーム、非アルコール性ゲル
または７．０以上のｐＨの水アルコール性ゲルより有意
に効果的なビークルである、ｐＨ３，５ないし６．０の
水アルコール性ゲルを提供することが本発明の目標の一
つである。 ［０００８１本件明細書に具体化し、十分に説明するよ
うに、本発明は３．５ないし６．０の範囲のｐＨを有す
る水アルコール性イブプロフェンゲル組成物を提供する
。本発明の好ましい具体例においては、本件イブプロフ
ェン水アルコール性ゲルは、ゲル生成物の全重量に対す
る重量％で５ないし１５％のイブプロフェン；０ないし
２０％の不揮発性溶媒、好ましくはプロピレングリコー
ル；４０ないし６０％のアルコール；２．０ないし５゜
０％のゲル化剤；ｐＨを３．５ないし６．０に調整する
のに十分な量の塩基；および水よりなるものである。本
発明のより好ましい具体例においては、イブプロフェン
は５ないし１０％の範囲で存在し；使用するアルコール
はエタノールまたはイソプロピルアルコールであり；使
用するゲル化剤はヒドロキシプロピルセルローズまたは
ポリアクリル酸重合体であり；使用する塩基はトリエタ
ノールアミンであり；ｐＨは約４．７ないし５．７の範
囲である。 ［０００９］本発明のその他の具体例においては、本発
明は、３．５ないし６．０の範囲の　ｐＨを有する担体
ビークルにイブプロフェンを組み入れて、患者の皮膚に
イブプロフェンを局所的に投与することを包含する、皮
膚の下に位置する病状を処置するために、皮膚を通して
イブプロフェンをデリバリ−する方法よりなるものであ
る。より好ましい具体例においては、この方法はイブプ
ロフェンを水アルコール性ゲルに組み入れ；ゲルのｐＨ
を３．５ないし６．０に調整し；このイブプロフェン含
有ゲルを患者の皮膚に局所的に投与することよりなるも
のである。 ［００１０］本発明の他の具体例においては、組成物お
よび本発明の方法に使用するイブプロフェンは、イブプ
ロフェンの実質的に純粋なＳ−エナンショマー（本件明
細書中では“Ｓ−イブプロフェン゛′）である。本発明
はまた、鎮痛効率、抗炎症効率または鎮痛および抗炎症
効率、ならびに実質的に純粋なＳ−イブプロフェンを患
者の皮膚に局所的に投与する段階よりなるイブプロフェ
ンの作用速度を増加させる方法をも包含する。

【００１１】発明の詳細な記述 本発明の方法に使用するイブプロフェン水アルコール性
ゲルは透明な、塗り広げ得る、半固体の、ゼリー様のゲ
ルである。このゲルは、アルコールと水とからゲル化剤
、たとえばヒドロキシプロピルセルローズ（ＨＰＣ）（
パーキュリーズ社（Ｈｅｒｃｕｌｅｓ、　Ｉｎｃ、）か
らクルーセル（ＫＬＵＣＥＬ）　ＨＦ　として入手し得
る）またはポリアクリル酸重合体（ＦＡＡ）　　（グツ
ドリッチケミカル社（Ｂ。 Ｆ、　ＧｏｏｄｒｉｃｈＣｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏ、）か
らカルボボール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）もしくはカルボマ
ー（ＣＡＲＢＯＭＥＲ）　９３４Ｐ　として入手し得る
）を使用し、任意ではあるが好ましい成分としてプロピ
レングリコールを用いて製造する。有効量のイブプロフ
ェン、好ましくは実質的に純粋なＳ−イブプロフェンを
ゲルに組み入れる。 ［００１２１本発明に従って有用なイブプロフェンには
、通常使用されるイブプロフェンのＳ−エナンショマー
とＲ−エナンショマーとよりなるラセミ混合物および、
好ましくは実質的に純粋なＳ−イブプロフェンが含まれ
る。実質的に純粋なＳ−イブプロフェンとは、本件明細
書の目的には、少なくとも９０重量％のＳイブプロフェ
ンと１０重量％、またはそれ以下のイブプロフェンのＲ
−エナンショマーとよりなるものを意味する。Ｓ−エナ
ンショマーは通常のラセミ体イブプロフェンの中の活性
（すなわち哺乳類における鎮痛活性および抗炎症活性）
成分であることが知られているが、ラセミ混合物と実質
的に純粋なＳ−イブプロフェンとの生体内活性は実質的
に同等であると考えられている。たとえばアダムス（Ａ
ｄａｍｓ）ら、近代医学の研究と意見（Ｃｕｒｒ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｒｅｓ、　０ｐｉｎ、）　、３．５５２　（１
９７５）　、および薬学薬理学雑誌（Ｊ、　Ｐｈａｒｍ
、　Ｐｈａｒｍａｃ、）　、２８．２５６−２５７　（
１９７６）を参照されたい。この、ラセミ混合物とＳ−
型とに関する生体内能力の実質的な同等性は、アダムス
らにより、哺乳類におけるＲ−のＳ−への物質代謝的転
化によるものであると考えられている。本発明は、アダ
ムスらとは区別されるものとして、局所適用の鎮痛およ
び抗炎症活性に関してはＳ−イブプロフェン型がより強
力であり、より迅速に作用すると考えている。 ［００１３１本発明の方法における使用に好ましい水ア
ルコール性ゲル配合剤は以下のようなものである＝［０
０１４］

【表１】 穀　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　重量％イ
ブプロフェン　　　　　　　　　　　　　　　　５−１
５％プロピレングリコール　　　　　　　　　　　　　
　０−２０％アルコールＵＳＰ（９５％エタノール）　
　　　　　　４０−６０％ゲル化剤： ヒドロキシプロピルセルローズ （ＲＰＣ）（クルーセルＨＦ）　　　　　　　　　　約
２．５％［またはポリアクリル酸重合体］ （ＦＡＡ）（カルボポール９３４　Ｐ　）　　　　　　
　　約生０％Ｈ２０全量を１００とする残量 塩基（たとえばトロールアミン （Ｔｒｏｌａｍｉｎｅ）　Ｎ、Ｆ、）　　　　　　　　
　　ｐＨを３．５−６に調整するのに必要な量 本発明に有用なイブプロフェン−水アルコール性ゲル配
合剤においては、所望ならば上記の景より少量の、また
は多量のイブプロフェンを使用することも可能であり、
たとえば、特により活性な実質的に純粋なＳ−イブプロ
フェンを使用するならば、１パーセントという少量を使
用することもでき、また、所望ならば２０パーセントま
たはそれ以上の多量を使用することもできる。皮膚を通
してのイブプロフェンのデリバリ−速度に関して最良の
結果は、好ましい５ないし１５重量パーセントの量のイ
ブプロフェンまたは実質的に純粋なＳ−イブプロフェン
を用いて得られる。 ［００１５］好ましくは不揮発性溶媒、たとえばプロピ
レングリコールを、ゲルの塗り広げ性および美的性質を
改良して、たとえば、皮膚に塗り広げた場合にいかなる
凝固もしくは球状化、またはゲルの乾燥をも最小限に抑
えるするために、任意の成分として本発明記載のゲルに
使用する。この成分は、皮膚を通してのイブプロフェン
のデリバリ−速度を変化させるようには見えないという
意味では決定的なものではないが、上記の意味では、約
５パーセントの量で好ましい成分である。プロピレング
リコールも、本発明記載の水アルコール性ゲルにおいて
湿潤剤として作用する。プロピレングリコールの代替物
には、たとえばプロピレングリコールエステルおよびグ
リセリンが含まれるであろう。 （００１６１本発明記載の水アルコール性ゲルにおいて
は、使用するエタノールの量を上に特定した好ましい量
（４０−６０％）を超えて変化させることが可能であろ
う。使用する量は、好ましくは最終のゲル組成物中にお
いてイブプロフェンの飽和溶液またはほとんど飽和の溶
液を製造するものである。適用するアルコールの最小量
は、極めて僅かに水溶性であるに過ぎない（特に酸性の
ｐＨにおいて）イブプロフェンを溶解させるような量で
ある。したがって通常は、イブプロフェンの量が多い場
合にはイブプロフェンの景が少ない場合よりも多量のア
ルコールを使用するであろう。商業的にはアルコールＵ
ＳＰ　（エタノール）に替えて変性アルコール、たとえ
ば５ＤＺ−４０がしばしば使用され、ここでも使用する
ことができる。エタノールが好ましいアルコールではあ
るが、イソプロピルアルコールおよび他の医薬として使
用し得るアルコールを本発明に使用することもできる。 ゲル化剤としてのＨＰＣｌたとえばクルーセルＨＦをＦ
ＡＡ、たとえばカルボポール９３４Ｐで置き換えても良
好な結果が得られることも見いだされている。本件水ア
ルコール系と相溶性があるならば、すなわち、イブプロ
フェンを可溶化するのに必要な量のアルコールおよび水
とゲルを形成することが可能であるならば、他のゲル化
剤を上記のものに替えて本発明に使用することもできる
。しかし、多くの周知のゲル化剤は本件の系の条件下で
はゲルを形成することができない。 ［００１７］本発明に使用するゲル化剤の必要量は所望
のゲルを得るのに必要な量である。あまりに多量のゲル
化剤を使用すれば、得られるゲルは固過ぎるであろう。 したがって、所望のゲルの物理的形状を得るのに必要な
最小限の、一般には約２．０ないし５．０％の範囲のゲ
ル化剤を使用すべきである。この量は好ましくは、ゲル
化剤としてのＲＰＣに関しては約２．５％、またＦＡＡ
に関しては屯０％である。得られる所望のゲルは透明で
塗り広げ可能であり、半固体のゼリー様のゲルである。 ［００１８］本発明記載の方法に使用するための水アル
コール性ゲルは、好ましくは約　　１５０．０００ない
し約４ｏｏ、　ｏｏｏセンチボイズ（ｃｐｓ）の範囲の
粘性を有するが、より広い範囲の粘性を有するものの使
用も可能である。 本件ゲル配合剤はゼロ剪断では固体として挙動するはず
であるが、ゲル配合剤の皮膚上の塗り広げのような低剪
断条件下でも容易に広げられる。 ［００１９］驚くべきことには、イブプロフェンの経皮
的デリバリ−速度がｐＨに依存することが見いだされ、
したがって、ゲルのｐＨは所望のレベルに調整すること
が必要であろう。経皮的デリバリ−の最適速度は３．５
ないし６．０の、好ましくは４．７ないし５．７のｐＨ
を有する水アルコール性ゲルから得られる。上に論じた
キシらの特許は実際に、これとは対照的に、イブプロフ
ェンを含有するＮ５ＡＩＤのデリバリ−用の水アルコー
ル性ゲルは７．０ないし９．０のｐＨを有するべきであ
ることを示唆している。 ［００２０］本発明に従って使用し得る大部分のゲル化
剤は一般に極めて酸性であり、したがって、ｐＨを３．
５ないし６．０の所望の範囲以下にする。このｐＨは好
ましくはトリエタノールアミン（トロールアミンＮ。 Ｆ、）、または水酸化ナトリウムもしくは他の相溶性の
、医薬として許容し得る塩基、またはアルカリ化剤のい
かなるものでも添加して調整する。以下の実施例部分に
示されるように、本発明記載のイブプロフェン−水アル
コール性ゲルは３．５ないし６．０のｐＨ範囲で有用で
あり、４．７ないし５．７のｐＨが最適デリバリ−速度
を得るのに好ましい範囲である。

【００２１】保存剤、たとえばメチルパラベンおよびプ
ロピルパラベン、ならびに他の医薬として許容し得る保
存剤をゲルに添加して、殺微生物作用を強調することも
できる。 ［００２２］皮膚軟化剤、湿潤剤、反対刺激剤および他
の薬学的賦形剤、ならびに芳香剤も本発明の基本的配合
剤に添加することができる。 ［００２３］マウスでの試験において皮膚を透過し得る
イブプロフェンの相対的量を試験する際に、本発明記載
の最も好ましい水アルコール性ゲルを用いてデリバリ−
されたイブプロフェンの景が３．５ないし５．０の範囲
の、好ましくは４．７ないし５．７の範囲のｐＨにおい
て、クリーム基剤を用いてデリバリ−された量よりもは
るかに多いことが見いだされた。たとえば、本発明記載
のゲルはイブプロフェンを経皮的にデリバリ−するため
のクリーム基剤よりも何倍も有効なのである。本発明の
有効性は以下の実施例部分において示されている。 ［００２４］　ここで、本発明を実施例により説明する
。 これらの実施例は本発明の範囲の限定を意図したもので
はなく、上記の詳細な記述および一般的記述との関連を
読み取ることにより、本発明および本発明記載の組成物
の製造方法の概略の一層の理解に資するものである。 ［００２５］

【実施例】実施例１ イブプロフェンの局所用ゲル、１０％重量重量量以下の
配合剤をこの実施例において使用し、以下の方法でゲル
にした： Ａ−穀　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　ｇ／１００　ｇＳ−イブプロフェン（セプラコール
社（ＳＥＰＲＡＣＯＲ，ＩＮＣ，）　）（実質的に純粋
、約９０％Ｓ−イブプロフェン重量／重ｉり　　　　　
　１０．０アルコール プロピレングリコールＵＳＰ　（ＰＧ）　　　　　　　
　　　　　　　　　　５．０純水Ｕ　Ｓ　Ｐ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２８
．　２５メチルパラベンＦＯ．１ プロピルパラベンＮＦ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　Ｏ．１トリエタノールアミン（ト
ロールアミンＮＦ）　　　　　　　　　　　　　　０．
２５ヒドロキシプロピルセルローズＮＦ　（ＨＰＣ）　
　（クルーセルＨＧ）　　　２．５（見掛けの粘性１５
００−２５００　ｃｐｓ）Ｂ、製造指針 ■、イブプロフェンまたは実質的に純粋なＳ−イブプロ
フェンを適当なステンレススチール製の容器中で、穏や
かに撹拌しながらアルコールに溶解させる。 ［００２６］２．プロピレングリコール、メチルパラベ
ンおよびプロピルパラベンを上記のアルコール／イブプ
ロフェン溶液に溶解させる。 ［００２７］３．水およびトロールアミンを添加し、混
合を継続する。 ［００２８］４．上記の溶液にヒドロキシプロピルセル
ローズを添加し、透明なゲルが形成されるまで（約４時
間）混合を継続する。 ［００２９］５．容器を密閉し、気泡をゲルから拡散追
い出しする。 ［００３０１６，３０ｇのアルミニウム管に充填し、密
封する。 ［００３１１７，見掛けのｐＨ約５．１のイブプロフェ
ン水アルコール性ゲルを得る。 ［００３２］実施例２ないし８ 実施例１に記載した方法に従い、ただ、その成分を以下
に示した配合剤を用いて、いずれの場合にも以下に示し
たｐＨを有する水アルコール性ゲルを得た。 ［００３３］実施例２ 実質的に純粋なＳ−イブプロフェンに替えて通常のラセ
ミ体イブプロフェンを使用したことを除いて、実施例１
と同様の配合剤を使用した。 ［００３４］実施例３ イブプロフェン（ラセミ体）　　　５．ＯｐＨ：４．７
アルコールＵＳＰ　　　　　　　４３．９メチルパラベ
ン　　　　　　　　０．１プロピルパラベン　　　　　
　　０．１プロピレングリコール　　　　１０，０クル
ーセルＨＦ　　　　　　　　２．５トリエタノールアミ
ン　　　　　０．１水　　　　　　　　　　　　　　３
８．３実施例４ イブプロフェン（ラセミ体）　　　５．ＯｐＨ：５．１
アルコールＵＳＰ　　　　　　　４４．２水　　　　　
　　　　　　　　　３７．９メチルパラベン　　　　　
　　　０．１プロピルパラベン　　　　　　　０．１プ
ロピレングリコール　　　　１０．０クルーセルＨＦ　
　　　　　　　２．５トリエタノールアミン　　　　　
０．２５実施例５ イブプロフェン（ラセミ体）　　　５．ＯｐＨ：５．７
アルコールＵＳＰ　　　　　　　４３．９メチルパラベ
ン　　　　　　　　０．１プロピルパラベン　　　　　
　　０．１水　　　　　　　　　　　　　　３７．９プ
ロピレングリコール　　　　１０．０クルーセルＨＦ　
　　　　　　　２．５トリエタノールアミン　　　　　
０．５実施例６ イブプロフェン（ラセミ体）　　　５．ＯｐＨ：６．０
アルコールＵＳＰ　　　　　　　４３．４メチルパラベ
ン　　　　　　　　０．１プロピルパラベン　　　　　
　　０．１水　　　　　　　　　　　　　　３７．９プ
ロピレングリコール　　　　１０．０クルーセルＨＦ　
　　　　　　　２．５トリエタノールアミン　　　　　
１．０比較例フ イブプロフェン（ラセミ体）　　　５．ＯｐＨ：６．２
アルコールＵＳＰ　　　　　　　４２．９メチルパラベ
ン　　　　　　　　０．１プロピルパラベン　　　　　
　　０．１水　　　　　　　　　　　　　　３６．９プ
ロピレングリコール　　　　１０．０クルーセルＨＦ　
　　　　　　　２．５トリエタノールアミン　　　　　
２．０比較例８ アルコールＵＳＰ　　　　　　　４５．９　　　ｐＨニ
ア、３イブプロフエン（ラセミ体）５．０ メチルパラベン　　　　　　　　０．１プロピルパラベ
ン　　　　　　　０．１水　　　　　　　　　　　　　
　４２．４クルーセルＨＦ　　　　　　　　２．５トリ
エタノールアミン　　　　　４．０［００３５］

【使用した試験方法】本件明細書中で言及した種々の水
アルコール性イブプロフェン配合剤を、その皮膚を通し
てイブプロフェンをデリバリ−する相対的効果に関して
、以下のようなマウス試験法により試験した＝８−１２
週の無毛マウスの腹部から新しく切り取った皮膚を１５
℃で一晩冷蔵する。この皮膚を取り出し、真皮側を３７
℃±０．５℃に温度制御したｐＨ７，４±０．１のリン
酸塩緩衝液と接触させて改造フランツ（クラウンガラス
）セルに入れる。配合剤を角質層に入れる。高圧液体ク
ロマトグラフィーを用いてリン酸緩衝液の試料のイブプ
ロフェンを定常的な間隔で分析する。皮膚を通して移送
されたイブプロフェンの全量対時間のプロットを行って
、経皮的デリバリ−の最小速度を有する配合剤を同定す
る。 ［００３６］

【試験結果】本発明記載の種々のゲル（その配合は上記
の各実施例に示されている）および先行技術の種々のゲ
ルを上記のマウス試験法に従って試験する。この試験は
、マウスの皮膚を通して拡散するイブプロフェンの全量
を（ミリグラムで）種々の時間間隔で測定し、結果は添
付した図面の図１および図２の図表にプロットする。 図１は、０時間と８時間との間で種々の時間間隔てマウ
スの皮膚を通して拡散したイブプロフェンの全量を、実
施例９−１２に対応する試料１−４が本発明に従って、
実施例１の方法で製造したものである以下の６種の異な
る試料配合剤の各々に関して比較する図表である： ［００３７］

【表２】 試験試料番号　　　成分　　　　　　　　　　車量光　
　対応する実施例番号１、　　　イブプロフェン（ミル
磨砕）　　　　５．０　　　　　９アルコールＵＳＰ　
　　　　　　　５０．０メチルパラベン　　　　　　　
　０．１プロピルパラベン　　　　　　　　０．１水　
　　　　　　　　　　　　　４２．５クルーセルＨＦ　
　　　　　　　　２．５２、　　　イブプロフェン（ミ
ル磨砕）５．０１０アルコールＵＳＰ　　　　　　　　
４７．０メチルパラベン　　　　　　　　０．１プロピ
ルパラベン　　　　　　　　０．１水　　　　　　　　
　　　　　　４０．５クルーセルＨＦ　　　　　　　　
　２．５プロピレングリコール　　　　　５．０３、　
　　イブプロフェン（ミル磨砕）１０．０１１アルコー
ルＵＳＰ　　　　　　　　４７．０メチルパラベン　　
　　　　　　０．１プロピルパラベン　　　　　　　　
０．１水　　　　　　　　　　　　　　３５．５クルー
セルＨＦ　　　　　　　　　２．５尿素　　　　　　　
　　　　　　５．０４、　　　イブプロフェン（ミル磨
砕）５．０１２アルコールＵＳＰ　　　　　　　　４０
．０プロピレングリコール　　　　　５．０水　　　　
　　　　　　　　　　３９．０カルボポール９３４Ｐ　
　　　　　　４．０トリエタノールアミン　　　　　　
２．０比較例　Ａ　　１０％のイブプロフェンを含有す
るブルーフエン（ＢＲＵＦＥＮ）クリーム（ブーツ社（
Ｂｏｏｔｓ　Ｌｔｄ、）、イタリーおよびポルトガル） 比較例　Ｂ　５％のイブプロフェンを含有するドルキッ
ト（ＤＯＬＧＩＴ）クリーム（ドロリギート製薬（Ｄｏ
ｌｏｒｇｉｅｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）　、
ドイツ）注二列記した値はミリグラム単位の拡散した全
量である。 ［００３８］見られるように、先行技術のイブプロフェ
ンクリームを代表する比較例ＡおよびＢは、本発明のゲ
ルよりもはるかに有効性が小さい。 ［００３９１図２は、以下のような、全て５％のイブプ
ロフェンを含有するが、ｐＨの異なる６種の試料ゲル配
合剤を比較する図表である。

【００４０］ 【表３】 対応する実施例番号　　　　胆 ３４．７ ４５．１ ５５．７ ６６．０ 比較例　７６．２ 比較例　８７．３ 図２より見られるように、本発明記載の好ましいｐＨ範
囲の外側にある試料５、およびそのｐＨが本発明の範囲
の外側にある試料６は、本発明の特許請求の範囲のｐＨ
を有するゲルよりも、皮膚を通しての拡散に関して有効
性がはるかに小さい。 ［００４１１図３は、上に実施例３−比較例８として挙
げた種々のｐＨ（すなわちｐＨ４，７ないし７．３）に
おける無毛マウスの皮膚を通してのイブプロフェンの拡
散速度（■／時）の図表である。 ［００４２］本発明の範囲は、本件明細書中の記述、実
施例および示唆された使用により限定されるものではな
く、本発明の精神から離れることなく改変がなされ得る
。たとえば、サリチル酸メチルまたはメントールのよう
な付加的な医薬または反対刺激剤を本件水アルコール性
ゲルに添加して組合わせ薬物治療を提供することもでき
る。アルコールは、イブプロフェンを可溶化する同等な
機能を有する、医薬として許容し得る有機溶媒で置き換
えることができる。さらに、本発明記載の薬学的ゲルは
、化粧品または栄養剤、たとえばビタミンおよびミネラ
ルを含む非薬効成分に使用することもできる。 ［００４３］本発明記載の組成物および方法の医学的お
よび薬学的使用のための適用は、現在、または予期的に
当業者に知られているように、いかなる臨床的、医学的
および薬学的な方法および技術によっても達成すること
ができる。したがって、添付した特許請求の範囲および
その同等物の範囲内にある限り、本発明の改変および変
更は本発明に包含されると考えられる。 ［００４４］本発明の主なる特徴及び態様は以下のとう
りである。 ［００４５］　　１．抗炎症的に、または鎮痛的に有効
な量のイブプロフェンを水アルコール性ゲルに混入し；
このゲルのｐＨを３．５ないし６．０に調整し；上記の
イブプロフェン含有ゲルを患者の皮膚に局所的に投与す
る各段階よりなる、皮膚下の炎症または疼痛を処置する
ための皮膚を経由する医薬イブプロフェンの投与方法。 ２、投与するイブプロフェン−水アルコール性ゲルが、
ゲルの全重量に対する重量パーセントで以下の組成：約
５ないし１５％のイブプロフェン；約０ないし２０％の
不揮発性溶媒；約４０ないし６０％のアルコール；約２
．０ないし５，０％のゲル化剤；ｐＨを３゜５ないし６
に調整するのに十分な量の塩基；および全量を１００％
にするための残量の水を有するものであることを特徴と
する実施態様項１記載の方法。 ［００４６］　３．上記のアルコールがエタノールであ
ることを特徴とする実施態様項２記載のの方法。 ［００４７］４．上記のゲル化剤が約２．５％のヒドロ
キシプロピルセルローズまたは約４．０％のポリアクリ
ル酸重合体であり、上記の不揮発性溶媒がプロピレング
リコールであることを特徴とする実施態様項２記載の方
法。 ［００４８］　５．約５％のプロピレングリコールを配
合剤中に使用することを特徴とする実施態様項４記載の
方法。 ［００４９］　６．上記のアルコールがイソプロピルア
ルコールであることを特徴とする実施態様項２記載の方
法。 ［００５０１７，上記の水アルコール性ゲルが２５０．
０００ないし４００．０００センチポイズの粘性を有す
るものであることを特徴とする実施態様項２記載の方法
。 ［００５１１８，上記の塩基がトリエタノールアミンで
あることを特徴とする実施態様項２記載の方法。 ［００５２］　　９．使用するアルコールがエタノール
またはイソプロピルアルコールであり、上記のゲル化剤
がヒドロキシプロピルセルローズまたはポリアクリル酸
重合体であることを特徴とする実施態様項８記載の方法
。 ［００５３］　　１０．イブプロフェンが約５ないし１
０％の範囲で存在することを特徴とする実施態様項２記
載の方法。 ［００５４］　１１．ｐＨが約４．７ないし５．７の範
囲であることを特徴とする実施態様項９記載の方法。 ［００５５］　１２．３．５ないし６．０のｐＨを有す
る水アルコール性ゲル中の抗炎症的に、または鎮痛的に
有効な量のイブプロフェンを含有する配合剤を局所的に
適用することよりなる、皮膚下の炎症または疼痛に悩む
患者へのイブプロフェンの投与方法。 ［００５６］　１３．３．５ないし６．０の範囲のｐＨ
を有する水アルコール性ゲル担体に溶解させたイブプロ
フェンよりなる、イブプロフェンの局所適用用の組成物
。 ［００５７］　　１４゜組成物の全量に対する重量％で
：約１ないし１５％のイブプロフェン；０ないし２０％
の不揮発性溶媒；約４０ないし６０％のアルコール；約
２．０ないし５．０％のゲル化剤；ｐＨを３．５ないし
６．０の範囲に調整するのに十分な量の塩基；および全
量を１００％にするための残量の水よりなるイブプロフ
ェンの水アルコール性ゲル組成物。 ［００５８］　　１５．上記のアルコールがエタノール
またはイソプロピルアルコールであることを特徴とする
実施態様項１４記載の組成物。 ［００５９］　　１６．上記の不揮発性溶媒がプロピレ
ングリコールであることを特徴とする実施態様項１４記
載の組成物。 ［００６０１１７，イブプロフェンが約５ないし１０％
の範囲で存在することを特徴とする実施態様項１４記載
の組成物。 ［００６１１１８，上記の不揮発性溶媒が約５％のプロ
ピレングリコールであり、上記のゲル化剤が約２．５％
のヒドロキシプロピルセルローズまたは約４．０％のポ
リアクリル酸重合体であり、上記の塩基がｐＨを４゜７
ないし５．７の範囲に調整するのに十分な量のトリエタ
ノールアミンであることを特徴とする実施態様項１４記
載の組成物。 ［００６２］　　１９．上記のアルコールがエタノール
であり、上記の不揮発性溶媒が約５％のプロピレングリ
コールであり、上記のゲル化剤が約２．５％のヒドロキ
シプロピルセルローズであり、上記の塩基がｐＨを４．
７ないし５．７の範囲に調整するのに十分な量のトリエ
タノールアミンであることを特徴とする実施態様項１７
記載の組成物。 ［００６３］　２０．上記以外に保存剤をも含有する実
施態様項１９記載の組成物。 ［００６４］　２１．抗炎症的に、または鎮痛的に有効
な量のイブプロフェンを水アルコール性ゲルに混入し；
このゲルのｐＨを３．５ないし６．０に調整し；上記の
Ｓ−イブプロフェン含有ゲルを患者の皮膚に局所的に投
与する各段階よりなる、皮膚下の炎症または疼痛を処置
するための実質的に純粋なＳ−イブプロフェンよりなる
医薬の皮膚を経由するデリバリ一方法。 ［００６５］　２２．投与するイブプロフェン−水アル
コール性ゲルがゲルの全重量に対する重量パーセントで
以下の組成：約１ないし１５％のＳ−イブプロフェン；
約Ｏないし２０％の不揮発性溶媒；約４０ないし６０％
のアルコール；２．０ないし５．０％のゲル化剤；ｐＨ
を３．５ないし６に調整するのに十分な量の塩基；およ
び全量を１００％にするための残量の水を有するもので
あることを特徴とする実施態様項２１記載の方法。 ［００６６］　２３．上記のアルコールがエタノールま
たはイソプロピルアルコールであり、上記のゲル化剤が
約２．５％のヒドロキシプロピルセルローズまたは約４
．０％のポリアクリル酸重合体であり、上記の不揮発性
溶媒が約５％のプロピレングリコールであることを特徴
とする実施態様項２２記載の組成物。 ［００６７］　　２４．使用するアルコールがエタノー
ルまたはイソプロピルアルコールであり、上記のゲル化
剤がヒドロキシプロピルセルローズまたはポリアクリル
酸重合体であり、上記の塩基がトリエタノールアミンで
あることを特徴とする実施態様項２２記載の方法。 ［００６８］　２５．８−イブプロフェンが約５ないし
１０％の範囲で存在することを特徴とする実施態様項２
記載の方法。 ［００６９］　２６．３．５　　ないし６゜０のｐＨを
有する水アルコール性ゲル中の抗炎症的に、または鎮痛
的に有効な量の実質的に純粋なＳ−イブプロフェンを含
有する配合剤を局所的に適用することよりなる、皮膚下
の炎症または疼痛に悩む患者へのイブプロフェンの投与
方法。 ［００７０１２７，ｐＨが約４．７ないし５．７の範囲
であることを特徴とする実施態様項２６記載の方法。 ［００７１１２８，３，５ないし６．０の範囲のｐＨを
有する水アルコール性ゲル担体に溶解させたＳ−イブプ
ロフェンよりなる、実質的に純粋なＳ−イブプロフェン
の局所デリバリ−用の組成物。 ［００７２］　２９．組成物の全量に対する重量％で：
約１ないし１５％の実質的に純粋なＳ−イブプロフェン
；０ないし２０％の不揮発性溶媒；約４０ないし６０％
のアルコール；約２．０ないし５．０％のゲル化剤；ｐ
Ｈを３．５ないし６０の範囲に調整するのに十分な量の
塩基；および全量を１００％にするための残量の水より
なるイブプロフェンの水アルコール性ゲル組成物。 ［００７３］３０．実質的に純粋なＳ−イブプロフェン
が５ないし１０％の範囲で存在し、上記のアルコールが
イソプロピルアルコールであり、上記の不揮発性溶媒が
プロピレングリコールであり、上記のゲル化剤がヒドロ
キシプロピルセルローズまたはポリアクリル酸重合体で
あり、上記の塩基がｐＨを３．５ないし６．０の範囲に
調整するのに十分な量のトリエタノールアミンであるこ
とを特徴とする、実施態様項２９記載の組成物。 ［００７４］３１．実質的に純粋なＳ−イブプロフェン
が５ないし１０％の範囲で存在し、上記のアルコールが
エタノールであり、上記の不揮発性溶媒が約５％のプロ
ピレングリコールであり、上記のゲル化剤が約２．５％
のヒドロキシプロピルセルローズであり、上記の塩基が
ｐＨを４．７ないし５．７の範囲に調整するのに十分な
量のトリエタノールアミンであることを特徴とする、実
施態様項２９記載の組成物。 ［００７５］　３２．抗炎症的に、または鎮痛的に有効
な量の実質的に純粋なＳ−イブプロフェンを患者の皮膚
に局所的に適用することよりなる、皮膚下の炎症または
疼痛に悩む患者の処置方法。 ［００７６］３３．必要なＳ−イブプロフェンの有効量
が同等の効果を得るのに必要なラセミ体イブプロフェン
の量の少なくとも半分であることを特徴とする実施態様
項３２記載の方法。 ［００７７］　３４．局所投与に適した担体ビークル中
の抗炎症的に、または鎮痛的に有効な量の実質的に純粋
なＳ−イブプロフェンよりなる、皮膚下の炎症または疼
痛に悩む患者の処置用の局所用組成物。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明記載のゲルと比較例のものとの種々の試
料配合剤に関して無毛マウスの皮膚を通して拡散したイ
ブプロフェンの全景を時間に対してプロットした図表で
ある。

【図２】本発明記載の試料ゲル配合剤の種々の　ｐＨに
おけるイブプロフェンの拡散を時間に対してプロットし
た図表である。

【図３】無毛マウスの皮膚を通してのイブプロフェンの
拡散に対する　ｐＨの効果をプロットした図表である。

【図１】

【図２】

【図３】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 【請求項１】　抗炎症的に、または鎮痛的に有効な量の
   イブプロフェンを水アルコール性ゲルに混入し；このゲ
   ルのｐＨを３．５ないし６．０に調整し；上記のイブプ
   ロフェン含有ゲルを患者の皮膚に局所的に投与する各段
   階よりなる、皮膚下の炎症または疼痛を処置するための
   皮膚を経由する医薬イブプロフェンのデリバリ一方法。 【請求項２１　３．５ないし６．０のｐＨを有する水ア
   ルコール性ゲル中の抗炎症的に、または鎮痛的に有効な
   量のイブプロフェンを含有する配合剤を局所的に適用す
   ることよりなる、皮膚下の炎症または疼痛に悩む患者へ
   のイブプロフェンの投与方法。 【請求項３］　　３．５ないし６．０の範囲のｐＨを有
   する水アルコール性ゲル担体に溶解させたイブプロフェ
   ンよりなる、イブプロフェンの局所デリバリ−用の組成
   物。 【請求項４】　組成物の全量に対する重量％で：約１な
   いし１５％のイブプロフェン；０ないし２０％の不揮発
   性溶媒；約４０ないし６０％のアルコール；約２．０な
   いし５．０％のゲル化剤；ｐＨを３．５ないし６０の範
   囲に調整するのに十分な量の塩基；および全量を１００
   ％にするための残量の水よりなるイブプロフェンの水ア
   ルコール性ゲル組成物。 【請求項５】　抗炎症的に、または鎮痛的に有効な量の
   イブプロフェンを水アルコール性ゲルに混入し；このゲ
   ルのｐＨを３．５ないし６．０に調整し；上記のＳ−イ
   ブプロフェン含有ゲルを患者の皮膚に局所的に投与する
   各段階よりなる、皮膚下の炎症または疼痛を処置するた
   めの実質的に純粋なＳ−イブプロフェンよりなる医薬の
   皮膚を経由するデリバリ一方法。 【請求項６１　３．５ないし６．０のｐＨを有する水ア
   ルコール性ゲル中の抗炎症的に、または鎮痛的に有効な
   量の実質的に純粋なＳ−イブプロフェンを含有する配合
   剤を局所的に適用することよりなる、皮膚下の炎症また
   は疼痛に悩む患者へのイブプロフェンの投与方法。 【請求項７］　　３．５ないし６．０の範囲のｐＨを有
   する水アルコール性ゲル担体に溶解させたＳ−イブプロ
   フェンよりなる、実質的に純粋なＳ−イブプロフェンの
   局所デリバリ−用の組成物。 【請求項８】　組成物の全量に対する重量％で：約１な
   いし１５％の実質的に純粋なＳ−イブプロフェン；０な
   いし２０％の不揮発性溶媒；約４０ないし６０％のアル
   コール；約２．０ないし５．０％のゲル化剤；ｐＨを３
   ．５ないし６．０の範囲に調整するのに十分な量の塩基
   ；および全量を１００％にするための残量の水よりなる
   イブプロフェンの水アルコール性ゲル組成物。 【請求項９】　抗炎症的に、または鎮痛的に有効な量の
   実質的に純粋なＳ−イブプロフェンを患者の皮膚に局所
   的にデリバリ−することよりなる、皮膚下の炎症または
   疼痛に悩む患者の処置方法。 【請求項１０】　　局所投与に適した担体ビークル中の
   抗炎症的に、または鎮痛的に有効な量の実質的に純粋な
   Ｓ−イブプロフェンよりなる、皮膚下の炎症または疼痛
   に悩む患者の処置用の局所用組成物。