JPH02258720A - コルヒチン含有外用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 及１上匁ｆｌｆｆｉ立更 本発明は、痛風治療薬などとして有用なコルヒチンを配
合した外用製剤に関する。

Ｌ来夏艮亙 一般に痛風の発症段階においては、関節内に尿酸ナトリ
ウムの針状結晶が析出し、関節内に存在する少量の多核
白血球がこの結晶を貧食する。

これが刺激となって白血球内での他の多核白血球に対す
る遊走因子が産生され、急激に大量の白血球が関節内な
集積し；これらの多核白血球が針状結晶を貧食する際、
エラスターゼ、カテプシンＤなどの蛋白分解酵素を２放
出したり。

活性酸素を放出する。

これらの物質が針状結晶と同時に関節組織をも破壊して
しまうことによって、痛風発作が起こると考えられてい
る。

コルヒチンはこれらに対し非常に有効で、多核白血球、
特に好中球中の微小器管（Ｍｉｃｒ。

ｔｕｂｌｅｓ）に対し、遊走の方向性を破壊することに
よりその作用を発揮すると考えられており、痛風の治療
におけるコルヒチンの位置はなお高く、現在は主として
径口投与されている。

コルヒチンは痛風治療剤の他、最近ではベーチェット病
等の膠原病、リュウマチ疾患、ｍ死性血管炎、腫瘍、強
皮症、尋常性乾癖等への応用が考えられている。

しかしながら、コルヒチンのは上述の如き優れた薬理作
用を有する反面、下痢を始めとする腹痛、嘔吐、嘔気な
どの消化器症状の副作用は高頻度に生じており、実際、
投薬は１回１錠（０，５飄ｇ）を３日間与え、この後の
４日は体薬する等の処置が行なわれることが多く、長期
投与による脱毛や造血障害などが問題となっている。

が　　しよ　と　る 本発明の目的は級友投与することによって、これら胃腸
障害および全身作用による副作用等の問題を防ぎ治療に
供するもので、痛み等に対して速みやかな局所効果を得
るとともに、発作の予防も期待するものである。

コルヒチンの外用適用については、特開昭５６−４９３
１６号公報、特開昭５２−１１４０２６号公報、特開昭
６０−１６９４１７号公報に記載されているが、これら
はいずれも本出願の技術思想とは異なるものである。

特開昭５６−４９３１６号公報は、抗炎症剤としてのト
リエチレンテトラミンを主活性成分として用いる製剤に
おいて、コルヒチンの配合に言及しているだけであり、
コルヒチンの経皮吸収性については、何ら検討されてい
ない。

特開昭５２−１１４０２６号公報、および同６０−１６
９４１７号公報は、それぞれコルヒチンをリポソーム製
剤およびテープ製剤とすることを開示するに止ます、や
はリコルヒチンの経皮吸収性の改善にいては何ら顧みら
れていない。

コルヒチンのオクタツール／水に対する分配係数は９．
７９（実測値）であり、ニコチン酸ベンジルエステル２
７０（文献値）、安息香酸７４．１（文献値）に比べ低
い、角質層から血管への移行速度に２とその逆反応に３
との比に３／に２は、分配係数に比例すると言われてい
る事から、コルヒチンの角質層への吸収および貯留は比
較的少ないと考える。

見豆勿盈虚 本発明のコルヒチン含有製剤は、コルヒチンおよびクロ
タミトンを配合したことを特徴とする。

本発明者らは、コルヒチンを外用製剤化するに当って、
コルヒチンの経皮吸収性および貯留性を高めるべく鋭意
種々の検討を行なった結果、クロタミトンが良好な吸収
促進剤であることを見い出した。

クロタミトンは、溶剤、溶解補助剤、溶解剤として用い
られ、抗真菌剤、インドメタシン等に配合した特許は過
去に報告されている。

しかし、痛風治療剤であるコルヒチン含有製剤の経皮吸
収性改善剤として、クロタミトンを配合する意義を見い
出したのは本出願が初めてであり、それも単なる可溶化
剤としての発想ではな（、吸収を上げ、また貯留性を高
めることを見い出した点に特徴がある。

本発明のコルヒチン含有外用製剤は、軟膏。

ゲル剤、クリーム剤、液剤、パップ剤、テープ剤などの
剤型で用いることができ、特に、前玉者におけるような
含水系の基剤を用いることにより、腫脹を緩和すること
もできる。

本発明の外用製剤中へのコルヒチンの配合量は０．０１
〜２重量％が好適であり、クロタミトンは０．０１〜２
０重量％が適当である。

本発明の外用製剤中には、その剤型に応じて。

通常の基剤および配合成分を含有させることができる０
例えば、軟膏基剤、ゲル剤、クリーム剤、液剤の場合は
、ラノリン、硬化油、卵黄レシチン、プラスベース、流
動パラフィン、オレイン酸、乳酸、アジピン酸ジイソプ
ロピル、ジイソプロパツールアミン、セタノールステア
リン酸ポリオキシル、パルミチン酸、パルミチン酸イソ
プロピル、パルミチン酸インステアリル、ポリオキシエ
チレン誘導体、オレイン酸エステル、ミリスチン酸イソ
プロピル、ラウリン酸エステル、ラノリンアルコール、
ポリオキシエチレンオレインエーテル、カルボキシビニ
ルポリマー、エタノール、エタノールアミン、トリエタ
ノールアミン、プロピレングリコール、グリセリン、ツ
ルピッ１〜．シリコン油、ベンジルアルコール、ポリソ
ルベート、マクロゴール、１゜３−ブチレングリコール
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロース、ブチルヒドロキシトルエン、ポリビ
ニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチルエチル
ケトン等を用いることができる。また、パップ剤基剤と
してポリアクリル酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム
、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、酢酸ビニル樹脂、ショ糖脂肪酸エス
テル、ロジン等を配合することもできる。テープ基剤と
しては、アクリル酸エステルポリマー、コポリマーなど
のアクリル樹脂；天然ゴム、スチレン、ブタジェン重合
体、シリコンゴム等の合成ゴムなどの弾性基剤；石油樹
脂、ロジン、水添ロジン、エステルガムなどの樹脂類；
ポリブテン、流動パラフィン、イソプロピルミリステー
トのごとき高級エステル化した軟化剤などを用いること
ができる。

月１１υ凱１ 本発明の外用製剤によれば、コルヒチン含有製剤に対し
てクロタミトンを添加することにより、コルヒチンの高
い経皮吸収効果および貯留効果を得ることができる。

去−直」１」２ Ｗｉｎｔｅｒ系雄性ラット（体重１５０〜ｌｌｌＯｇ）
をベンドパルビタール麻酔下に腹部を刺毛し、２４時間
後にラット腹部皮膚を切り取り１表面側がドナーセル１
１となるように切取した皮膚２１を接着する（第１図参
照）、皮膚２１の真皮側の脂肪を注意深く取り除き、こ
の真皮側にリセブターセル１３を接着し、クランプで固
定する。

ドナーセル１１に後述の如く各吸収促進剤を含むコルヒ
チン溶液を注入し、一方、リセプターセル１３にはその
外周部１５に３７℃の温水を循環しておき、リセブター
セル１５に１／１５Ｍ−リン酸バッファーをサンプリン
グ口１９から３１１Ｑ注入し。

経時的に採取する。

上記方法において、　１５００μｇ／ｌｘＡのコルヒチ
ン溶液３（１ｍ　Ｑ　（３０ｇ）に下記表−１に示した
各吸収促進剤３ｇを加えて混和し、ドナーセル１１に各
３ＩＩＱ注入した。１７は、撹拌子を示す。

リセプターセル１３のサンプリング口１９からリン酸バ
ッファーを経時的に採取し、皮膚２１を通過してくるコ
ルヒチン量を液体クロマトグラフィー法により測定した
。

ここで、カラムとしてはマイクロボンダバックＣ１，を
、移動相としては水・メタノール混液（１：　Ｉ）を用
い、ＵＶ２４５ｎｍで測定した。

以上の結果を表−１に示す。

（以下余白） 表−１＝コルヒチンの吸収促進剤の検討（コルヒチン０
．１幻表−１の結果から、クロタミトンが他の吸収促進
剤と比較して、特異的に高い経皮吸収効果および貯留効
果を示すことが判る。

去」１」Ｌλ 実施例１と同様にして、クロタミトンの用量依存性を検
討し、その結果を表−２に示した。

（以下余白） 表−２：クロタミトンの用量依存性（コルヒチン０．１
％）見ＪＪＬ立（ゲル剤処方） 表−２から、１２時間後のコルヒチン放出率は、コルヒ
チン１５００μｇ投与で、クロタミトン５％配合では１
．２５％（ｆｌｕｘｌ、５０μｇ／ｈｒ／ａ＃）、１０
％配合では１．６５％（ｆｌｕｘｌ、９２μｇ／ｈｒ／
ｄ）、　２０％配合では１．３％（ｆｌｕｘｌ、３８μ
ｇ／ｈｒ／ａＪ）となり、長時間高用量放出を保つこと
が判った。

コルヒチン　　　　　　　　　　　　０．１クロタミト
ン　　　　　　　　　　　１０．０アジピン酸ジイソプ
ロピル　　　　　５．０プロピレングリコール　　　　
　　　２゜０カルボキシビニルポリマー　　　　　１．
５エタノール　　　　　　　　　　　　３５．０１ＮＮ
ａＯＨ適量 量 全量１００％ 精製水にカルボキシビニルポリマーを加え、溶解混和す
る。また別にエタノールにコルヒチン、クロタミトン、
アジピン酸ジイソプロピル、プロピレングリコールを加
える。溶解後、先の溶液に混和し、さらに、１．Ｎ−Ｎ
ａＯＨを加えゲル化し、上記組成のゲル剤（コルヒチン
配合外用製剤）を調製した。

以下、実施例４〜７に他の外用製剤の処方例を示す。

大正（ゲル剤処方） コルヒチン クロタミトン 乳酸 アジピン酸ジイソプロピル プロピレングリコール ポリオキシセチルエーテル カルボキシビニルポリマー エタノール ＩＮ　ＮａＯＨ ０，２ １，０ ３５，０ 適量 良ＪＪＬｉ（パップ剤処方） コルヒチン クロタミトン ソルビトール グリセリン カルボキシメチルセルロース ナトリウム ポリアクリル酸ナトリウム ゼラチン カオリン ０．３ ２．０ １０．０ １８、Ｏ 実施例５（軟膏処方） コルヒチン クロタミトン 白色ワセリン セタ７ノール ソルビタンセスキオレート ラウロマクロゴール ０．１ １０．０ ４０．０ １５．０ ５．０ ５．０ 見１」（ユ（液剤処方） コルヒチン クロタミトン １．３−ブチレンゲリコール グリセリン脂肪酸エステル 七ノステアリン酸 ポリエチレングリコール １８号変性アルコール ０．１ ５．０ １５．０ ２．０ 適量 適量 （以下余白） ｌ虻二阿−」−（基剤からの放出） 実施例３で調製した製剤を用いて、基剤からのコルヒチ
ンの放出をｉｎ　ｖｉｔｒｏで検討した。また、比較例
１として、実施例３がらクロタミトンを抜いて、その代
りに、ｍ製水で代替した製剤からのコルヒチン放出を測
定した。

この測定は、実施例１と同様の手法で行った。

但し、ドナーセル１１を用いることなく、皮膚２１をリ
セプターセル１３にのみ接着し、皮膚２１の表面にゲル
剤を、約４０ｍｇの量で塗布して行った。

以上の結果を表−３に示す。

表−３に示すように、実施例３のゲル剤でのコルヒチン
放出率（累積透過率）は、６時間で５５．１％（４０μ
ｇ投与でｆｌｕｘ　４．ＯＪＬｇ）ｈｒ／ｃｊ）、　１
２時間で８０．８％（ｆｌｕｘ　２．９４μｇ／ｈｒ／
ａＪ）の高吸収率が得られた。これらの値は、白血球遊
走抑制有効量２．５μｇ／１００＋ｗ１２血液量と比べ
ると、有効量以上に達すると考えることができる。

去」１」Ｌ隻 実施例３のゲル剤およびコントロールとして比較例１の
製剤を用い、ｉｎ　ｖｉｖｏで経皮吸収性を確認した。

体重１５０ｇのＶｉｓｔｅｒ系雄性ラットを脱毛し、そ
の皮下に空気５ＩＩＩ２を注入し、２４時間後に、空気
嚢に滅菌した２％のカルボキシメチルセルロースナトリ
ウム（ＧＭＣ−Ｎａ）５＋＋＋Ｑを注入する。注入３時
間後および６時間後に内液０．２ｍｆｌｌを採取し、染
色液で染色後、白血球計数盤で白血球数を求める。なお
、製剤はＣＭ　Ｃ−Ｎ　ａ注入３時間前に約３５ｍｇ塗
布し、ＣＭ　Ｃ−Ｎ　ａ注入時および３時間後の内液採
取時にも塗布した６以上の結果を表−４に示した。

【図面の簡単な説明】

ｆｓ１図は、実施例で用いた実験装置の説明図である。 １１・・・ドナーセル　　　１３・・・リセプターセル
１５・・・外周部　　　　　１７・・・撹拌子１９・・
・サンプリング口　２１・・・皮膚特許出願人　テイ力
製薬株式会社

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １、コルヒチンおよびクロタミトンを配合したことを特
   徴とするコルヒチン含有外用製剤。