CN111825548B

CN111825548B - 一种含有芳基丙酸类化合物的药物组合物

Info

Publication number: CN111825548B
Application number: CN201910329081.2A
Authority: CN
Inventors: 闵涛; 徐烨; 胡情姣; 宿连征; 陈晨; 曹卫; 李瑜
Original assignee: Nanjing Heron Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Current assignee: Nanjing Heron Pharmaceutical Science and Technology Co Ltd
Priority date: 2019-04-23
Filing date: 2019-04-23
Publication date: 2023-06-20
Anticipated expiration: 2039-04-23
Also published as: CN111825548A

Abstract

本发明提供了一种包含式Ⅰ化合物即（S）‑2‑（4‑（（（1R，2S）‑2‑羟基环戊基）甲基）苯基）丙酸的药物组合物，该药物组合物可以是多种制剂形式，包括注射剂、口服固体制剂、外用半固体制剂等。本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，以及这些药物组合物在制备用于解热、镇痛、消炎药物中的用途。本发明药物组合物具有用药剂量较小、药效发挥较快、毒副作用较小的优点，在镇痛、解热、消炎的临床治疗领域具有广阔前景。

Description

一种含有芳基丙酸类化合物的药物组合物

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种含有芳基丙酸类化合物的药用组合物，所述芳基丙酸类化合物是(S)-2-(4-(((1R，2S)-2-羟基环戊基)甲基)苯基)丙酸，以及该药物组合物在制备在解热、镇痛、消炎药物中的用途。

背景技术

洛索洛芬钠，化学名2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，英文名称Loxoprofen Sodium，分子式为C₁₅H₁₇O₃Na·2H₂O，分子量为304.32，CAS号为80382-23-6。洛索洛芬钠属于芳基丙酸类非甾体消炎药，作用机理为通过抑制环氧合酶，阻碍前列腺素合成。口服洛索洛芬钠时，以胃粘膜刺激作用较弱的前体态经过消化道吸收，后迅速转变为强力抑制前列腺素生物合成的活性代谢产物，即式Ⅰ化合物，结构如下所示，

从而发挥镇痛、抗炎及解热作用。洛索洛芬钠镇痛效果是吲哚美辛的20倍，小鼠爪角叉菜胶水肿实验显示其消炎效果是吲哚美辛的2倍，具有强效、持久的镇痛、消炎和解热作用。与临床上同类药物相比，其特点主要体现在：更强(临床效果好)、更快(口服30分钟血浆浓度即达峰值)、更安全(副作用小)；洛索洛芬钠的适应症广，临床上可广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。目前临床上使用的制剂形式有片剂、颗粒剂、胶囊剂、外用贴剂、凝胶剂、巴布剂等。

目前，洛索洛芬钠相关药品没有注射剂型上市，原因可能与洛索洛芬本身属于前体型药物有关，其需要进入肝脏经代谢为活性物，即式Ⅰ化合物后才能发挥药效。也就难以满足临床上希望快速镇痛、解热、消炎的治疗目的。目前，安全性更好、刺激性更小、且同时能快速起效的非甾体抗炎药物的临床需求仍十分迫切。

发明内容

本发明提供了一种式Ⅰ化合物，化学名(S)-2-(4-(((1R，2S)-2-羟基环戊基)甲基)苯基)丙酸，结构式如下所示，

本发明提供了一种药物组合物，包含治疗有效量的主药式Ⅰ化合物和药用辅料，制剂形式包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、干混悬剂、冻干粉针剂、注射液、混悬液、注射乳剂、混悬滴剂、糖浆剂、口服溶液、滴眼剂、滴鼻剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂、巴布剂、凝胶贴膏、凝胶膏、栓剂、喷雾剂。

本发明药物组合物可根据本领域已知方法制备。如果需要，可将活性成分与一种或多种用于固体或液体药物的辅料相结合，制成可作为人用药使用的适当施用形式或剂量形式。本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明的药物组合物的给药途径可为注射给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。给药剂型可以是液体剂型、固体剂型。如液体剂型可以是真溶液类、胶体类、微粒剂型、乳剂剂型、混悬剂型。其他剂型例如片剂、胶囊、滴丸、气雾剂、丸剂、粉剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、颗粒剂、栓剂、冻干粉针剂等。本发明的组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

根据本发明技术方案，所述药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型，优选为注射剂，或外用制剂，或口服制剂。根据临床治疗所需，其含有治疗有效量的式Ⅰ化合物20mg～180mg，可以为20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、80mg、100mg、120mg、150mg、180mg等，可以口服或肠胃外给药等方式施用于需要这种治疗的患者。

当用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等；其规格有1ml、2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml等，其中供静脉滴注用的大体积(一般不小于100ml)注射液也称静脉输液。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。为了将给药单元制成本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

当用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、碳酸钙、微晶纤维素、硅酸铝等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、PVP-K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉、阿拉伯胶浆、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；常用润滑剂包括、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。此外，根据制剂需要，还可以选择性地加入崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等；

为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子如下：稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄著胶、明胶、乙醇、蜂蜜、米糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子如下：如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。此外，如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

本发明提供的药物组合物的制剂形式包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、干混悬剂、冻干粉针剂、注射液、混悬液、混悬滴剂、糖浆液、口服溶液、滴眼剂、滴鼻剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂、巴布剂、栓剂、喷雾剂。其中片剂还包括缓释片、双释片、肠溶片；胶囊包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、肠溶胶囊。

作为本发明实施方案，优选地，所述药物组合物是注射液，包含主药式Ⅰ化合物、助溶剂、pH调节剂，优选地，还可包括但不限于：渗透压调节剂，抗氧剂，金属离子螯合剂；其中，助溶剂选自氨丁三醇、氢氧化钠、氢氧化钾、L-精氨酸、L-赖氨酸、葡甲胺中的一种或几种；pH调节剂选自稀盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸氢钠溶液、氨丁三醇溶液、L-精氨酸溶液、L-赖氨酸溶液、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液中的一种或几种；渗透压调节剂选自氯化钠或葡萄糖；金属离子螯合剂选自依地酸二钠或依地酸钙钠；抗氧剂选自焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、抗坏血酸或者硫代硫酸钠中的一种或几种。

优选地，所述药物组合物是冻干粉针剂，包含主药式Ⅰ化合物、助溶剂、pH调节剂、冻干保护剂，其中冻干保护剂选自甘露醇或右旋糖酐；该冻干粉针剂临用前使用注射用水或生理盐水复溶，用于静脉注射或者用于肌肉注射；。

优选地，所述药物组合物是软膏剂，软膏剂包括：主药、白凡士林，以及如下辅料中的一种或几种：液体石蜡、硬化油、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、防腐剂、透皮吸收促进剂、芳香剂；其中，硬化油选自氢化花生油或氢化蓖麻油；防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中一种或几种；透皮吸收促进剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、L-薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、尿素、冰片中一种或几种；且以上辅料的种类和用量在软膏剂制备以及药学可接受的常规范围内。

优选地，所述药物组合物是乳膏剂，乳膏剂包含主药、油相基质、水、乳化剂，以及如下辅料中的一种或几种：保湿剂、促透剂、防腐剂、增稠剂，其中，油相基质选自白凡士林、液体石蜡、硬化油、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇中一种或几种；乳化剂优选为吐温、司盘、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯壬基苯醚、十六十八醇、聚乙二醇甘油酯中一种或几种；保湿剂选自丙二醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇中一种或几种；促透剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、L-薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、己二酸二异丙酯、月桂氮卓酮、椰油酰基辛酰癸酸酯中一种或几种；防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中一种或几种；增稠剂选自增稠剂为黄原胶、卡波姆、羧甲基纤维素钠中一种或几种；且以上辅料的种类和用量在乳膏剂制备及药学可接受的常规范围内。

优选地，所述药物组合物是水性凝胶剂，包括主药、凝胶基质、溶剂，以及如下辅料中的一种或几种：中和剂、香料、促透剂、防腐剂、抗氧剂、交联剂、保湿剂；或者，所述药物组合物是乳胶型凝胶剂(乳胶剂)，包括主药、凝胶基质、油性基质、乳化剂、溶剂，以及如下辅料中的一种或几种：中和剂、香料、促透剂、防腐剂、抗氧剂、交联剂、保湿剂；

其中，以上水性凝胶剂或乳胶剂中的组分进行如下选择：凝胶基质选自羧乙烯基聚合物，更优选为卡波姆、羟丙甲纤维素、透明质酸钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种；溶剂选自水、乙醇、异丙醇、碳酸丙烯酯中的一种或几种；中和剂选自三乙醇胺、二异丙醇胺、浓氨溶液、二乙胺、氢氧化钠中的一种或几种；保湿剂选自甘油、1，3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、山梨醇中的一种或几种；香料选自橙花油、桔子香精、香蕉香精、薄荷油、薰衣草油中的一种或几种；促透剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、己二酸二异丙酯、聚乙二醇单乙醚、椰油酰基辛酰癸酸酯、水溶性氮酮、L-薄荷醇、月桂氮卓酮、辛基癸基肉豆蔻酸酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或几种；防腐剂选自苯甲酸钠、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或几种；抗氧剂选自二丁基羟基甲苯BHT、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、维生素E、生育酚中的一种或几种；乳化剂选自聚氧乙烯(35)蓖麻子油、聚氧乙烯(20)十六烷基十八烷基醚、十六十八醇、油醇、吐温、司盘、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚、聚乙二醇甘油酯中的一种或几种；交联剂选自依地酸二钠、乳酸、枸橼酸、柠檬酸、酒石酸中的一种或几种；油性基质选自液体石蜡、矿物油、蓖麻子油、椰子油中的一种或几种；且以上辅料种类和用量在凝胶剂制备以及药学可接受的常规范围内。

优选地，所述药物组合物是贴剂，该贴剂为压敏胶型的贴剂，该贴剂含有背衬、含药膏体层和防粘膜；压敏胶的材料选自乙烯/丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氢化SBS(SEBS)、聚氨酯；并且该贴剂含有背衬、含药膏体层和防粘膜，其中含药膏体层含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)10～50重量％，增粘性树脂5～30重量％，增塑剂19.9～59.9重量％，主药1～5重量％；且以上辅料的种类和用量在贴剂制备以及药学可接受的常规范围内。

进一步优选地，上述贴剂中主药优选1～3重量％，苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)优选20～40重量％，增粘性树脂优选15～25重量％，增塑剂优选29.9～59.9重量％，其中，含药膏体层还可以添加溶解促透剂、抗氧剂、填充剂、增粘剂及其他药学上可接受的赋形剂；其中，增粘性树脂脂选自环族饱和烃树脂、氢化松香甘油酯、萜烯树脂中的一种或几种；增塑剂选自液体石蜡、硬化油中的一种或几种；增粘剂选自聚丁烯、聚异丁烯中的一种或几种；溶解促透剂选自L-薄荷醇、异硬脂酸、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、中链脂肪酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮卓酮、氮酮中的一种或几种；抗氧剂选自丁基羟基茴香醚(BHA)、二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙醋(PG)、叔丁基对苯二酚(TBHQ)中的一种或几种，优选二丁基羟基甲苯BHT；填充剂选自二氧化钛、二氧化硅、高岭土中的一种或几种；所述背衬是无纺布或纺织布，并优选为无纺布；所述背衬的基质材料选自聚酯、棉、聚酰胺、聚烯烃、聚氨酯、丝、麻中的一种或几种，优选为聚烯烃或聚酯；所述聚烯烃选自聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯中的一种或几种，更优选为聚丙烯；所述聚酯选自聚对苯二甲酸乙二醇酯PET，或聚对苯二甲酸丁二醇酯PBT，并优选为PET；所述防粘膜材料选自聚乙烯、聚丙烯、乙酸乙烯酯与乙烯聚合物、聚氯乙烯中的一种或几种，更优选为在防粘膜表层经过硅胶等处理；且以上辅料的种类和用量在贴剂制备以及药学可接受的常规范围内。

优选地，所述药物组合物是巴布剂，也可称作凝胶贴膏；该巴布剂含有背衬、含药膏体层和防粘膜；其中，含药膏体层包括保湿剂、亲水骨架材料、交联剂、pH调节剂、表面活性剂、填充剂、增粘剂、溶解促透剂、防腐剂、纯化水；保湿剂选自甘油、丙二醇、D-山梨醇溶液、聚乙二醇300中的一种或几种；亲水骨架材料选自部分中和的聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇(部分皂化)、羧乙烯基聚合物(卡波姆)、甲基纤维素中的一种或几种；交联剂选自氢氧化铝干燥凝胶，乙二胺四乙酸钠水合物中的一种或几种；pH调节剂选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸中的一种，更优选酒石酸；表面活性剂选自聚氧酸乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、聚氧乙烯壬基苯醚、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯烷基醚、十六十八醇、聚乙二醇甘油酯中的一种或几种；填充剂二氧化钛、轻质无水硅酸、滑石粉、高岭土中的一种或几种；增粘剂丙烯酸甲酯/丙烯酸-2-乙基己基共聚乳液、明胶中的一种或几种；溶解促透剂选自L-薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、中链脂肪酸甘油三酯、月桂氮卓酮、氮酮中的一种或几种；防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯中的一种或几种；且以上辅料的种类和用量在贴剂制备以及药学可接受的常规范围内。

进一步优选地，巴布剂中各组分的重量百分比的范围如下：保湿剂10～50％，亲水骨架材料2～25％，交联剂0～1％，交联调节剂0～1％，表面活性剂0～2％，填充剂0～8％，增粘剂0～10％，溶解促透剂1～20％，防腐剂～0.01-0.5％，pH调节剂0.1～1％；进一步优选地，保湿剂25～40％，交联剂0.2～0.8％，交联调节剂0.3～1％，溶解促透剂10～18％。

根据本发明技术方案，所述药物组合物的用药剂量，以式Ⅰ化合物计算，式Ⅰ化合物的盐的每日给药剂量为20mg至180mg。具体剂量可在用药安全的基础上，根据制剂剂型、给药途径、治疗效果进行调整。

本发明提供的式Ⅰ化合物的盐属于非甾体抗炎药物分子，主要通过抑制前列腺素的生物合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。因此，本发明的目的之一还在于提供了一种将本发明所述的包含式Ⅰ化合物的药物组合物在制备用于预防或治疗镇痛、消炎、解热的药物的用途。

本发明提供的包含式Ⅰ化合物的药物组合物可用于消炎，可用于治疗的炎症为非感染性炎症包括创伤、手术或拔牙后炎症、慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征、牙周炎、眼部炎症性疾病。

本发明提供的包含式Ⅰ化合物的药物组合物可用于解热。

本发明提供的包含式Ⅰ化合物的药物组合物可用于镇痛，可用于对症治疗轻度至中度的急性痛，例如肌肉骨骼痛、痛经和牙痛；可用于治疗中度疼痛，及作为阿片类镇痛剂的辅助剂用于应对中度至重度疼痛。

本发明提供的式Ⅰ化合物的盐还可作为复方制剂或者联合用药的药物成分之一，以改善对疼痛病症的治疗效果。例如，式Ⅰ化合物可与阿片类止痛药联合用药，或形成复方制剂，以发挥外周止痛和中枢止痛的协同作用，能够使得每种活性剂的所需剂量减少，从而降低了不良反应风险；其中，所述阿片类止痛药包括但不限于：可待因、双氢可待因、氢吗啡酮、羟考酮、美沙酮、吗啡、芬太尼、度冷丁和曲马多。

本发明取得了如下有益的技术效果

1)本发明制备药物组合物的主药是来源于洛索洛芬的活性代谢物即式Ⅰ化合物，以其为主药，使得剂量用量减小，毒副作用降低，同时注射时的刺激性减少，提高了患者用药顺应性。

2)本发明提供了一种包含式Ⅰ化合物的注射剂，可以注射液或冻干粉针，临床应用可起到快速镇痛效果，使病人疼痛感得到迅速缓解，同时也降低了剂量，提升了安全性。

3)本发明提供了一种包含式Ⅰ化合物的外用制剂，包括软膏、乳膏、凝胶剂、乳胶剂、贴剂、巴布剂、凝胶贴膏等，期望通过将活性起效成分直接经皮肤吸收，起到快速发挥局部镇痛和消炎目的，缩短了药物起效时间。

4)本发明提供的包含式Ⅰ化合物的药物组合物，可用于注射剂、固体制剂和外用半固体制剂，在制备快速解热、镇痛、消炎药物中具有重要用途。

附图说明

图1是式1化合物的核磁氢谱。

图2是式1化合物的质谱。

图3是式1化合物的二维核磁NOE谱。

具体实施方式

下面结合附图并以具体实施例，进一步阐明本发明。应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。

实施例1式Ⅰ化合物的制备

式Ⅰ化合物的制备方法是参考文献“Tetrahedron Asymmetry，2011，22：1125-1132”所得。本领域普通技术人员通过常规合成方法可获得该化合物，已确证结构，详见附图1-3，不再赘述。

值得说明的是，在以下制剂实施例的处方中，主药和辅料各组分的选择和用量，仅作为举例说明。本领域技术人员可以根据治疗剂量、规格大小和给药特点等信息进行常规方式的调整、替换和变化，所作调整、替换和变化的基本依据是根据主药和辅料的类别以及物理化学特性的相似程度。这些也应属于本发明设计思想的范畴之内。另外，在本发明的制剂实施例中主药用量以活性物式Ⅰ化合物的重量计，以下不再赘述。

实施例2 式Ⅰ化合物注射液的制备

主药 10g

氢氧化钠 1.6g

氯化钠 8g

注射用水至 1000mL；

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药、氢氧化钠及氯化钠溶解后搅拌均匀，用氢氧化钠和/或盐酸溶液，调节pH 6.9，定容至最终体积；使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

实施例3 式Ⅰ化合物注射液的制备

主药 10g

L-精氨酸 7g

氯化钠 8g

注射用水至 1000mL

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药、L-精氨酸及氯化钠溶解后搅拌均匀，用精氨酸溶液调节pH至7.2，定容至最终体积；使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

实施例4 式Ⅰ化合物注射液的制备

主药 10g

L-赖氨酸 5.8g

氯化钠 7.5g

焦亚硫酸钠 1.5g

注射用水至 1000mL；

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药、L-赖氨酸、焦亚硫酸钠、氯化钠溶解后搅拌均匀，用精氨酸溶液调节pH至7.1，定容至最终体积；使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

实施例5 式Ⅰ化合物注射液的制备

主药 10g

氨丁三醇 5g

氯化钠 7g

注射用水至 1000mL；

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药、氨丁三醇、氯化钠溶解后搅拌均匀，用氨丁三醇溶液调节pH至7.4，定容至最终体积；使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

实施例6 式Ⅰ化合物注射液

主药 10g

葡甲胺 7.8g

氯化钠 7.5g

焦亚硫酸钠 2g

注射用水至 1000mL；

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药、葡甲胺、焦亚硫酸钠及氯化钠溶解后搅拌均匀，用氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH至7.3，定容至最终体积；使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

实施例7 式Ⅰ化合物片剂的制备

主药 30g

微晶纤维素 40g

乳糖 40g

羧甲基淀粉钠 6g

羟丙基纤维素 8g

硬脂酸镁 2g

制备方法：原辅料过80目筛备用，称取主药、微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片，即得。

实施例8 式Ⅰ化合物胶囊剂的制备

主药 30g

微晶纤维素 45g

预胶化淀粉 20g

聚维酮K30 5g

羧甲基淀粉钠 8g

硬脂酸镁 2g

制备方法：原辅料过80目筛备用，称取处方量主药、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。

实施例9 式Ⅰ化合物冻干粉针的制备

主药 10g

氨丁三醇 5g

甘露醇 100g

氯化钠 8g

注射用水 1L

制备方法：1)将主药、氨丁三醇、甘露醇、氯化钠混合加入60℃注射用水，搅拌至完全溶解；2)超滤：将溶液在无菌环境下超滤，无菌分装，得分装后溶液；3)将灌装好的半成品进行冷冻干燥，冻干曲线工艺参数：全速降温至-40℃，保温4h；真空度降至10Pa以下开启加热，升温至-15℃，保温8h；0℃，保温3h，升温至25℃，保温10h；冻干结束，充氮，真空压塞，封铝盖后，即得。

实施例10 式Ⅰ化合物凝胶剂的制备

主药 1.2g

二乙胺 0.2g

卡波姆940 6g

甘油 30g

山梨酸钾 5g

焦亚硫酸钠 2g

己二酸二异丙酯 0.5g

乙醇适量

纯化水至1000g；

制备方法：1)按处方量称取卡波姆940、甘油、山梨酸钾、焦亚硫酸钠；2)称取纯化水，在高速搅拌下投入卡波姆940，继续搅拌直至完全分散到水中，溶胀完全后加入氢氧化钠调节pH到4.5，制备得溶液A；3)主药使用粉碎机进行粉碎，过200目筛，再将二乙胺、甘油、山梨酸钾、焦亚硫酸钠、己二酸二异丙酯，加入乙醇和水中溶解后，加到溶液A中，补充纯化水至1000g，充分搅拌，即得。

实施例11 式Ⅰ化合物凝胶剂的制备

主药 4g

氨丁三醇 2g

卡波姆940 10g

甘油 80g

PEG300 20g

月桂氮卓酮 10g

三乙醇胺适量

羟苯乙酯 0.1g

制备方法：取主药、氨丁三醇、甘油、PEG300依次加入纯化水中搅拌溶解，取热纯化水适量，加入卡波姆940，并搅拌使其自然溶胀，加入月桂氮卓酮搅匀，将该溶液倒入搅匀，加入三乙醇胺充分搅拌，纯化水加至1000g，搅匀得透明凝胶，分装，即得。

实施例12 式Ⅰ化合物凝胶剂的制备

主药 1g

乙醇胺 0.24g

1,3-丁二醇 18g

卡波姆940 1g

三乙醇胺适量

羟丙甲纤维素 0.5g

水加至 100g

制备方法：取卡波姆940，加入部分纯化水，室温搅拌溶解，加热至70～90℃，再加入羟丙甲纤维素搅拌使充分溶胀，加入1，3-丁二醇、乙醇胺和主药，搅拌0.5h至溶解，冷却至40～60℃，最后加三乙醇胺，并补充余量水，pH大约5.5，充分搅拌至完全溶解，冷却即得。

实施例13 式Ⅰ化合物凝胶剂的制备

主药 1g

丙二醇 15g

乙醇 5g

二丁基羟基甲苯 0.05g

己二酸二异丙酯 5g

卡波姆940 1.5g

二异丙基醇胺适量

苯甲醇 0.1g

纯化水加至全量；

制备方法：取卡波姆940，加入部分纯化水，室温搅拌溶解，加热至70～90℃，再加入丙二醇、二丁基羟基甲苯、己二酸二异丙酯、苯甲醇搅匀，加入用乙醇溶解的主药，搅拌0.5h至完全溶解，冷却至40～60℃，加入二异丙基醇胺，并补充余量水，pH大约为5.5，充分搅拌至完全溶解，冷却即得。

实施例14 式Ⅰ化合物软膏的制备

主药 1g

硬化蓖麻油 15g

单硬脂酸甘油酯 30g

白凡士林 40g

丙二醇适量

制备方法：取白凡士林、单硬脂酸甘油酯、硬化蓖麻油在80℃加热至融化，保温备用；用适量丙二醇溶解主药，加入上述混合物中，搅匀，冷却即得。

实施例15 式Ⅰ化合物乳膏的制备

主药 1g

乙醇胺 0.24g

单硬脂酸甘油酯 17g

白凡士林 12g

十八醇 8g

十二烷基硫酸钠 1.5g

丙二醇 10g

L-薄荷醇 1g

蒸馏水加至50ml

制备方法：将单硬脂酸甘油酯、十八醇、白凡士林、L-薄荷醇加热熔搅匀，另将乙醇胺、主药、十二烷基硫酸钠、丙二醇溶于水中，并加热至80℃左右于搅拌下渐渐加入上述油相中，搅拌至冷凝，在温度降至30℃时，通过乳匀机或胶体磨使其更细腻、均匀，制管，即得。

实施例16 式Ⅰ化合物乳膏的制备

主药 2g

白凡士林 24g

单硬脂酸甘油酯 17g

十六醇 8g

甘油 15g

硬脂酸 27g

聚氧乙烯烷基醚 2g

羟苯乙酯 0.2g

N-甲基-2-吡咯烷酮 1g

加水至 200g

制备方法：取N-甲基-2-吡咯烷酮、白凡士林、单硬脂酸甘油酯、甘油、硬脂酸、十六醇、羟苯乙酯在水浴加热至80℃左右，使全部溶化；取主药、聚氧乙烯烷基醚与水混合均匀，在等温下将水相缓缓倒入油相中，不断搅拌，至呈乳白色半固体状，冷凝后分装，即得。

实施例17 式Ⅰ化合物乳胶剂的制备

主药 1g

N-甲基-2-吡咯烷酮 0.15g

异丙醇 3g

蓖麻油 7g

聚乙二醇甘油酯 0.5g

聚氧乙烯(35)蓖麻子油 1g

苯甲酸钠 0.1g

卡波姆940 3g

三乙醇胺适量

纯化水加至全量100g

制备方法：将处方量卡波姆940加入适量水溶胀一夜备用。主药用异丙醇溶解，加入蓖麻油搅匀，在水相中加入聚氧乙烯(35)蓖麻子油、聚乙二醇甘油酯、苯甲酸钠，N-甲基-2-吡咯烷酮，在水浴加热70℃情况下进行乳化，将水相滴加入油相中，同时进行磁力搅拌，得初乳；将所得初乳进行探头超声得到终乳；将终乳与溶胀后的卡波姆940混合加入适量三乙醇胺，调pH值至7.0左右，即得乳胶剂。

实施例18 式Ⅰ化合物乳胶剂的制备

主药 1g

卡波姆940 3g

椰油酰基辛酰癸酸酯 0.5g

薰衣草油 0.2g

异丙醇 1g

矿物油 6g

聚氧乙烯(20)十六烷基-十八烷基醚 2g

丙二醇 3g

L-薄荷醇 0.1g

浓氨溶液适量

纯化水加至全量 100g

制备方法：将处方量卡波姆940加入适量水溶胀一夜备用。称处方量主药用异丙醇、丙二醇溶解，加入矿物油、薰衣草油、L-薄荷醇、椰油酰基辛酰癸酸酯搅匀，在水相中加入处方量聚氧乙烯(20)十六烷基-十八烷基醚，在水浴加热70℃情况下进行乳化，将水相滴加入油相中，同时进行磁力搅拌，得初乳；将所得初乳进行探头超声得到终乳；将终乳与溶胀后的卡波姆940混合加入适量浓氨溶液，调pH值至6.8左右，即得乳胶剂。

实施例19 式Ⅰ化合物乳胶剂的制备

主药 1g

液体石蜡 6g

十六十八醇 1g

卡波姆 3g

异丙醇 2g

丙二醇 3g

BHT 0.1g

橙味香精 0.1g

聚山梨醇80 1g

二乙胺适量

纯化水加至全量100g；

制备方法：将处方量卡波姆940加入适量水溶胀一夜备用。主药用异丙醇、丙二醇溶解，加入液体石蜡、BHT，橙味香精搅匀，在水相中加入处方量十六十八醇、聚山梨醇80，在水浴加热70℃情况下进行乳化，将水相滴加入油相中，同时进行磁力搅拌，得初乳；将所得初乳进行探头超声得到终乳；将终乳与溶胀后的卡波姆940混合加入适量二乙醇胺，调pH值至6.5左右，即得乳胶剂。

实施例20 式Ⅰ化合物贴剂的制备

主药 3g

苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25g

聚异丁烯 10g

液体石蜡 35g

氢化松香甘油酯 25g

L-薄荷醇 1g

BHT 1.5g

中链脂肪酸甘油三酯 2g

轻质无水二氧化硅酸 3g

制备方法:按照处方量将聚异丁烯、液体石蜡、氢化松香甘油酯、BHT，混合搅拌，向该混合物中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，加热下搅拌均匀，保温下再加入L-薄荷醇、中链脂肪酸甘油三酯、轻质无水二氧化硅酸、主药，混合搅拌，降温，在支持体上将所得混合物延展形成粘合剂层，通过层叠剥离衬垫，制成贴剂。

实施例21 式Ⅰ化合物贴剂的制备

主药 2g

苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 28g

聚异丁烯 10g

液体石蜡 30g

异硬脂酸 1g

乳酸 1g

萜烯树脂 20g

L-薄荷醇 1g

BHT 1.5g

肉豆蔻酸异丙酯 1.5g

滑石粉 3g

香料 0.005g

制备方法:将聚异丁烯、液体石蜡、萜烯树脂、BHT、异硬脂酸、乳酸混合搅拌，向该混合物中加入苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物，加热下搅拌均匀，保温下再加入香料、L-薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯、滑石粉、主药，混合搅拌，降温，在支持体上将所得混合物延展形成粘合剂层，通过层叠剥离衬垫，制成贴剂。

实施例22 式Ⅰ化合物贴剂的制备

主药 2g

三乙醇胺 4g

丙二醇 6g

L-薄荷醇 3.5g

N-甲基-2-吡咯烷酮 1g

DL-α-生育酚 0.1g

丙烯酸酯型压敏胶 120g

制备方法：将主药分散于丙二醇中，加入三乙醇胺，分散均匀后，加入N-甲基-2-吡咯烷酮和L-薄荷醇继续分散至均匀，再加入DL-α-生育酚，分散得到混合液；将所得混合液加入至乳液型丙烯酸酯型压敏胶中，均匀静置至胶液中无气泡后涂布在支持体上，在50℃下干燥，即得。

实施例23 式Ⅰ化合物巴布剂的制备

主药 0.5g

油酸 2g

氮酮 2g

聚乙二醇400 2g

聚山梨醇酯80 1g

柠檬酸 1g

氢氧化铝 0.5g

明胶 1g

丙二醇 5g

甘油 25g

聚丙烯酸钠 10g

纯化水加至全量。

制备方法：将聚丙烯酸钠、明胶、主药、吐温、油酸、氮酮、聚乙二醇400以及氢氧化铝在搅拌条件下均匀分散于丙二醇、甘油中，形成油相；再将柠檬酸溶解于水中为水相，在将水相在一定真空条件下搅拌均匀分散于油相中形成凝胶层，将凝胶层涂布与无纺布上，覆上保护膜，分切成一定规格，室温固化，即得。

实施例24 式Ⅰ化合物巴布剂的制备

主药 2g

部分中和聚丙烯酸钠NP700 5g

甘油 15g

卡波姆 1g

聚山梨醇酯80 3g

丙二醇 1.5g

DL-α-生育酚 0.1g

甘羟铝 0.2g

依地酸钙钠 0.4g

羟丙甲纤维素 2g

高岭土 2g

制备方法：1)将蓖麻油加热至50～60℃，加入DL-α-生育酚，将主药溶于丙二醇后分散于聚山梨醇酯80中，搅拌均匀得到油相；2)将部分中和聚丙烯酸钠NP700、甘油、卡波姆、甘羟铝、依地酸钙钠、羟丙甲纤维素分散于水中，用氢氧化钠调节pH至5.5～6.0，得到水凝胶，加热至50～60℃，在搅拌下加入温度为50～60℃的油相，接着再加入高岭土，搅拌均匀，经静置真空脱气后得到膏状的药物储库；3)将药物储库涂布于背衬层上，并附保护层，即得。

实施例25 式Ⅰ化合物巴布剂的制备

主药 3g

油酸 2g

L-薄荷醇 2g

聚乙二醇300 10g

吐温80 1g

山梨酸 0.5g

甘羟铝 0.5g

羧甲基纤维素钠 1g

甘油 24g

丙二醇 15g

聚丙烯酸钠 5g

二氧化钛 1g

纯化水加至全量。

制备方法：将聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、主药、吐温80、油酸、薄荷醇、聚乙二醇300以及甘羟铝在搅拌条件下均匀分散于丙二醇、甘油中，形成油相；再将山梨酸溶解于水中为水相，在将水相在一定真空条件下搅拌均匀分散于油相中形成凝胶层，将凝胶层涂布与无纺布上，覆上保护膜，分切成一定规格，室温固化，即得。

实施例26 式Ⅰ化合物巴布剂的制备

主药 3g

尿素 2g

乙醇 2g

PEG400 11g

吐温80 2g

酒石酸 0.5g

硫酸铝钾 0.5g

二氧化钛 1g

聚乙烯吡咯烷酮 3g

丙二醇 10g

甘油 20g

聚丙烯酸钠 3g

纯化水加至全量。

制备方法：将聚丙烯酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、主药、吐温80、尿素、乙醇、PEG400以及硫酸铝钾在搅拌条件下均匀分散于丙二醇、甘油中，形成油相；再将酒石酸溶解于水中为水相，在将水相在一定真空条件下搅拌均匀分散于油相中形成凝胶层，将凝胶层涂布与无纺布上，覆上保护膜，分切成一定规格，室温固化，即得。

实施例27 式Ⅰ化合物巴布剂的制备

主药 1.5g

甘油 25g

部分中和的聚丙烯酸钠 5g

羧甲基纤维素钠 5g

二氧化钛 1.5g

二氧化硅 1g

聚山梨醇酯80 1g

乙醇 2g

L-酒石酸 1g

羟苯乙酯 0.2g

干燥的氢氧化铝凝胶 0.4g

L-薄荷醇 1g

依地酸二钠 0.2g

纯化水加水至全量。

制备方法：取甘油、二氧化硅、二氧化钛、羟苯乙酯、L-薄荷醇混匀作为A相，取部分中和的聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠混匀作为B相；将L-酒石酸和依地酸二钠溶解于纯化水中作为C相；将主药、聚山梨醇酯80溶解于乙醇和纯化水之中作为D相；甘油和干燥的氢氧化铝凝胶搅拌混合为E相；然后依次取A、B相搅拌混合，再依次分别单独加入C相、D相、E相各自混合后，进行总混，最后涂布在无纺布上，用防粘盖衬膜覆盖，切成一定规格，密封包装即得。

实施例28 式Ⅰ化合物巴布剂的制备

主药 1g

部分中和的聚丙烯酸钠 5.5g

卡波姆 3g

甲基纤维素 2g

聚山梨醇酯80 1g

羧甲基纤维素钠 2g

干燥的氢氧化铝凝胶 0.5g

依地酸二钠 0.15g

聚氧乙烯氢化蓖麻油 1g

L-薄荷醇 1.2g

甘油 25g

二氧化钛 2g

轻质无水硅酸 1g

L-酒石酸 0.9g

羟苯乙酯 0.2g

D-山梨醇 10g

制备方法：取甘油、轻质无水硅酸、二氧化钛、羟苯乙酯、L-薄荷醇混匀作为A相，取部分中和的聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素混匀作为B相；将卡波姆、L-酒石酸、依地酸二钠、D-山梨醇与纯化水混匀作为C相；将主药、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨醇酯80和纯化水混匀作为D相；甘油和干燥的氢氧化铝凝胶搅拌混合为E相。然后依次取A、B相搅拌混合，再依次分别单独加入C相、D相、E相各自混合，进行总混，最后涂布在无纺布上，用防粘盖衬膜覆盖，切成一定规格，密封包装，即得。

实施例29 式Ⅰ化合物巴布剂的制备

主药 1g

羟苯甲酯 0.1g

羟苯丙酯 0.1g

丙二醇 20g

甘油 10g

D-山梨醇 10g

L-薄荷油 1.5g

丙烯酸甲酯/丙烯酸-2-乙基己酯共聚物 1g

聚氧乙烯壬基苯醚 1g

羟丙基纤维素 1g

聚丙烯酸 1.5g

聚丙烯酸钠 1.5g

聚乙烯醇(部分皂化) 2g

羧甲基纤维素钠 2g

依地酸二钠 0.2g

L-酒石酸 1g

二氧化钛 2g

高岭土 2g

加水至全量。

制备方法：

取甘油、高岭土、二氧化钛、羟苯甲酯、羟苯丙酯、L-薄荷醇、丙二醇混匀作为A相，取羟丙基纤维素、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、羧甲基纤维素钠混匀作为B相；将聚乙烯醇(部分皂化)、D-山梨醇、L-酒石酸、依地酸二钠与纯化水混匀作为C相；将主药、丙烯酸甲酯/丙烯酸-2-乙基己酯共聚物、聚氧乙烯壬基苯醚和纯化水混匀作为D相；甘油和干燥的氢氧化铝凝胶搅拌混合为E相；然后依次取A、B相搅拌混合，再依次分别单独加入C相、D相、E相各自混合后，进行总混，最后涂布在无纺布上，用防粘盖衬膜覆盖，切成一定规格，密封包装即得。

试验例1注射液实施例的对比试验

采用吐温80为增溶剂将难溶性的式Ⅰ化合物进行溶解，辅以氯化钠，调节pH值7.2，制备成注射液对比例。

(1)低温存放实验

将各个样品在低温2～4℃下保存30天，结果如下。

样品	目测现象	澄明度
			实施例2	澄明液体，无析出	合格
实施例3	澄明液体，无析出	合格
			实施例4	澄明液体，无析出	合格
实施例5	澄明液体，无析出	合格
			实施例6	澄明液体，无析出	合格
对比例	烟雾状沉淀	不合格

(2)强光照射试验

在药物光照试验仪下，强度5000Lx，温度25±2℃，放置10天，杂质情况如下。

(3)高温灭菌试验

灭菌条件是流通蒸汽热压121℃灭菌15分钟，杂质情况如下。

(4)低温冻融试验

取实施例2～6注射液和对比例分别在2～8℃条件下放置2天，再在40℃条件下放置2天，如此循环3次后检测样品的有关性能指标。

样品	pH值	最大单杂(％)	含量(％)	不溶性微粒
					实施例2	6.9	0.20	99.75	合格
实施例3	7.2	0.17	99.80	合格
					实施例4	7.1	0.19	99.75	合格
实施例5	7.4	0.10	99.88	合格
					实施例6	7.3	0.18	99.78	合格
对比例	6.6	0.30	96.2	不合格

(5)临床配伍试验

将实施例2～6注射液，各取适当体积，用0.9％生理盐水和5％葡萄糖水溶液进行稀释，分别于2h、4h、8h、12h、24h目测上述稀释溶液的外观形状，溶液仍为澄明液体，无可见异物。但是对比实施例注射液里面存在助溶剂吐温80，经大量稀释后，助溶效果变差，使药物析出，有烟雾状固体沉淀。

(6)特殊安全性试验

a)刺激性试验

对本发明实施例2～6注射液进行局部刺激性试验，结果如下。

给药期间和给药完成后肉眼观察注射部位外观未见充血、水肿等明显刺激性现象，病理组织学检查显示，家兔耳缘静脉官腔内未见血栓形成，管壁腔面光滑，管壁各层组织未见细胞肿胀、变性和坏死、未见急慢性炎细胞浸润、皮肤表皮即附属器未见明显异常，皮下组织未见充血水肿及炎性细胞浸润。

b)溶血性试验

试验注射液各管在肉眼观察期间，均见上层也无色澄明，红细胞全部下沉，振摇后能很好分散，均未出校溶血和红细胞凝聚反应。

c)股四头肌刺微性试验

将实施例2～6注射液配置成浓度10mg/mL，在各只家兔的两腿股四头肌处注射1mL。注射完毕48h处死家兔，取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应，按“注射剂刺激反应评分标准”换算相应的反应级。注射剂肌肉刺激试验反应评分标准如下。当反应级为0时，刺激反应是给药部位无明显变化；当反应级为1时，刺激反应是给药部位轻度充血，其范围在0.5×1cm以下；当反应级为2时，刺激反应是给药部位中度充血，其范围在0.5×1cm以上；当反应级为3时，刺激反应是给药部位重度充血，伴有肌肉变性；当反应级为4时，刺激反应是出现肌肉坏死，有褐色变性；当反应级为5时，刺激反应出现广泛性坏死。

结果表明：家兔股四头肌注射浓度为10mg/mL式Ⅰ化合物注射液1mL后48h，家兔股四头肌均未见明显刺激反应，四块股四头肌反应级均为0。表明注射浓度为10mg/mL式Ⅰ化合物注射液1mL的局部刺激试验符合规定。

试验例2乳胶剂冷热循环试验

取实施例17～19乳胶剂，先于冰箱冷藏室放置2天，再于45～50℃烘箱放置2天，如此循环三次，取样考察，结果如下。

试验例3乳胶剂加速试验

取实施例17～19乳胶剂置于30±2℃，65±5％RH条件下试验6个月，分别于1、3、6个月末取样检测，结果如下。

结果表明，从乳胶剂性状、含量、有关物质、pH值均无明显变化，离心不分层，包材外观未见异常。

试验例4乳胶剂和凝胶剂试验例

取实施例17和19乳胶剂，以及实施例11和12凝胶剂作为代表进行体外透皮试验和皮肤刺激性试验，其他也具有类似特性。

(1)体外透皮试验

使用雄性小鼠的离体鼠皮进行体外透皮吸收试验，证明了凝胶剂和乳胶剂的良好透皮吸收效果。具体操作如下：取健康雄性小鼠处死，剃除腹毛，取完整腹部皮肤，去除皮下脂肪，蒸馏水洗净，置于pH7.4磷酸盐缓冲液中浸泡0.5h，取出洗净，滤纸吸干，备用。准备Fans扩散装置，将上述鼠皮置于扩散池中，角质层向上，取凝胶适量均匀涂布于皮肤表明，向接受池中加入pH7.4磷酸盐缓冲液，置于37℃恒温水浴中，转速500r/min，分别于1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h取样，测定含量，汇总如下。

(2)皮肤刺激性试验

取试验用兔，体重1.5～2.0KG，同体左右自身对比，分完整皮肤组和破损皮肤组，每组家兔3只，涂抹相应凝胶剂或乳胶剂，24h去除药物，观察去除药物1h、24h、48h、72h肉眼观察和病理组织学检查并记录涂抹部位有无红斑和水肿情况。结果表明，家兔皮肤持续涂抹药物24h，停药后1,24,38,72h观察家兔完整皮肤和破损皮肤给药部位，未观察到家兔皮肤的刺激作用。停药后72h取家兔皮肤标本进行病理组织学检查，显示完整皮肤组与破损皮肤组家兔的给药区、空白基质区皮肤组织未见异常病理学改变。

试验例4贴剂的大鼠佐剂性关节炎试验例

采用实施例20～21贴剂进行消炎试验。给药前确保药物剂量相同。实验操作如下：1)造模：取雄性大鼠24只，随机均分为四组。0时测量每只大鼠左后足体积，在A组大鼠左后足皮下注射生理盐水0.1mL，其他三组大鼠左后足注射完全弗氏佐剂0.1mL，此后第1、4、6天分别测量左足趾体积，计算足趾肿胀度，足趾肿胀度稳定后表示造模完成。2)给药：第6天开始给药，A、B两组为对照组，不给要；C组是实施例20组，左后足给药实施例50贴剂，D组是实施例21组，每两天给药一次，并于第8、10、12、14天分别测量每只大鼠左足趾体积，计算足趾肿胀度。

试验例5巴布剂凝胶贴膏的试验例

(1)加速稳定性试验

将实施例25～28的巴布剂置于铝塑包装袋中，放置温度40℃、湿度75％的恒温恒湿箱中，在0、1、2、3、6月分别取样进行含量测定，结果如下。

样品	0个月	1个月	2个月	3个月	6个月
						实施例25	99.97	99.89	99.86	99.82	99.49
实施例26	101.18	101.08	100.99	100.43	100.25
						实施例27	100.53	100.33	100.15	99.92	99.85
实施例28	102.20	102.15	101.86	101.65	101.58

结果表明，本发明实施例巴布剂在防止条件下，膏体中无晶体析出，药物含量稳定，进一步保证药物在储存过程中的稳定性。

(2)黏附力和赋形性试验

黏附力测定是采用中国药典2015版第四部黏附力测定法，取测试样品3片在室温下除去盖衬，置于长30厘米、与水平面成30度斜面中央，膏面向上，中间留出5厘米膏面，用19号高俅自斜面顶端自由滚下。

赋形性评价是按中国药典2015版第四部贴膏剂贴膏项下方法检查，取测试样品一片，置于37℃恒温箱中，取出，用夹子将测试样品固定在一平整不锈钢板上，倾斜角60度，放置24h，膏面应无流淌现象。

结果表明，本发明巴布剂实施例53～59样品的黏附力和赋形性将军合格，符合药典规定。

(3)小鼠扭体镇痛试验

实施例的巴布剂，需要根据给药剂量相等的原则裁剪成适当大小后给药，进行小鼠扭体镇痛试验。

取体重18～22克的昆明种小鼠60只，雄性，随机分成6组，每组10只。A组是空白组，B为阴性对照组，C是实施例25组，D是实施例26组，E是实施例27组，F是实施例28组。在试验前24h与小鼠相同部位剃毛，脱毛面积约为6平方厘米。给药后3h，去除贴剂，每只小鼠腹腔注射新配置的0.5％乙酸溶液，剂量为0.1mL/10g，计算20分钟内小鼠扭体次数，并计算疼痛抑制率。结果如下。

	扭体次数	疼痛抑制率(％)
			阴性对照组	32.2	NA
空白贴剂组	31.4	7.64
			实施例25	9.1	70.9
实施例26	9.0	71.2
			实施例27	8.2	74.5
实施例28	10.0	69.1

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施例和试验例，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims

1.一种药物组合物，其特征在于，其含有治疗有效量的式Ⅰ化合物，化学名是(S)-2-(4-(((1R，2S)-2-羟基环戊基)甲基)苯基)丙酸，结构式如下所示，

所述组合物的制剂形式为注射液，包括以下组分：

主药10g

L-精氨酸7g

氯化钠8g

注射用水至1000mL；

主药用量以活性物式Ⅰ化合物的重量计；

2.一种药物组合物，其特征在于，其含有治疗有效量的式Ⅰ化合物，化学名是(S)-2-(4-(((1R，2S)-2-羟基环戊基)甲基)苯基)丙酸，结构式如下所示，

所述组合物的制剂形式为注射液，包括以下组分：

主药10g

L-赖氨酸5.8g

氯化钠7.5g

焦亚硫酸钠1.5g

注射用水至1000mL；

主药用量以活性物式Ⅰ化合物的重量计；

3.一种药物组合物，其特征在于，其含有治疗有效量的式Ⅰ化合物，化学名是(S)-2-(4-(((1R，2S)-2-羟基环戊基)甲基)苯基)丙酸，结构式如下所示，

所述组合物的制剂形式为注射液，包括以下组分：

主药10g

氨丁三醇5g

氯化钠7g

注射用水至1000mL；

主药用量以活性物式Ⅰ化合物的重量计；

4.一种药物组合物，其特征在于，其含有治疗有效量的式Ⅰ化合物，化学名是(S)-2-(4-(((1R，2S)-2-羟基环戊基)甲基)苯基)丙酸，结构式如下所示，

所述组合物的制剂形式为注射液，包括以下组分：

主药10g

葡甲胺7.8g

氯化钠7.5g

焦亚硫酸钠2g

注射用水至1000mL；

主药用量以活性物式Ⅰ化合物的重量计；

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药、葡甲胺、焦亚硫酸钠及氯化钠溶解后搅拌均匀，用氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH至7.3，定容至最终体积；

使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。