JP4175801B2 - 消炎鎮痛点眼剤 - Google Patents
消炎鎮痛点眼剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4175801B2 JP4175801B2 JP2001364384A JP2001364384A JP4175801B2 JP 4175801 B2 JP4175801 B2 JP 4175801B2 JP 2001364384 A JP2001364384 A JP 2001364384A JP 2001364384 A JP2001364384 A JP 2001364384A JP 4175801 B2 JP4175801 B2 JP 4175801B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- loxoprofen
- eye
- sodium
- added
- trans
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、ロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩、またはロキソプロフェンの代謝活性体またはその医学的に許容される塩を有効成分として含有する消炎鎮痛点眼剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
眼内手術などの機械的刺激によって、眼組織内でプロスタグランジンが生成し、このプロスタグランジンがアトロピン抵抗性の縮瞳、血液房水柵破綻に伴う房水蛋白の増加、眼圧上昇等の炎症症状を引き起こすことが知られている[増田ら、薬理と治療、Vol.5,No.11 Nov., 1987]。したがって、非ステロイド性消炎鎮痛点眼剤などの点眼剤により、眼組織内でのプロスタグランジンの生成を阻害すれば、眼炎症症状の予防、または軽減することが可能である。
【0003】
ロキソプロフェン(一般名:INN)[化学名:2−[p−(2−オキソシクロペンチルメチル)フェニル]プロピオン酸]のナトリウム塩、すなわちロキソプロフェン・ナトリウムはフェニルプロピオン酸系の非ステロイド性消炎鎮痛剤として優れた薬効を有し、ロキソニンの商品名で経口剤として広く臨床的に使用されている化合物である。このロキソプロフェン・ナトリウムはプロドラッグであり、主に肝臓または腎臓で代謝され、2−オキソシクロペンチル基のオキソ基がトランス−2−ヒドロキシシクロペンチル基となった2−[p−(トランス−2−ヒドロキシシクロペンチルメチル)フェニル]プロピオン酸(以下、単に「トランス−OH体」と記す場合もある)に変換され、このものが優れた抗炎症作用を発現する[松田ら、炎症(Japanese Journal of Inflammation),Vol.2,No.3 Summer., 263-266 (1983)]。
【0004】
このトランス−OH体のプロスタグランジン生成酵素シクロオキシゲナーゼに対する阻害活性は、プロドラッグであるロキソプロフェン・ナトリウムに比較して、約80倍強いこと知られている。したがって、ロキソプロフェン・ナトリウムが眼部で優れた消炎鎮痛作用を発揮するには、肝臓または腎臓で代謝され、活性体であるトランス−OH体に変換される必要があると考えられてきた。
【0005】
特開平10−120560には、ロキソプロフェン外用製剤を皮膚に適用した場合に、皮膚に存在するケトン還元酵素によって、ロキソプロフェンまたはその塩がトランス−OH体に変換されることが示されている。すなわち、ロキソプロフェンをクロタミトンとともに外用製剤とし、経皮投与すると、皮膚に充分な量のロキソプロフェンが蓄えられ、これがトランス−OH体に変換され、有効量のトランス−OH体が確保されることから、皮膚にもケトン還元酵素が存在することが示された。
【0006】
ところで、これまでにジクロフェナック、インドメタシン、プラノプロフェン、ブロモプロフェンのような消炎鎮痛剤を有効成分とする点眼剤、特に点眼剤の基剤については、多くの特許出願がなされている。例えば、特公平2−6329にはジクロフェナックナトリウムの可溶化方法が開示され、特公平2−16728にはプラノプロフェンの眼刺激低減化法などが開示されている。ロキソプロフェンについても、特開昭60−38323に点眼剤が開示されているが、そこにはフェニル酢酸誘導体およびその医学的に許容し得る塩を有効成分として含有する眼科用消炎剤が示され、そのフェニル酢酸誘導体の一つとしてロキソプロフェンおよびナトリウム塩が挙げられているに過ぎず、ロキソプロフェンが眼において代謝活性体に変換され効果を示すものであるか否かは一切記載されていない。また、そこに開示されている処方ではロキソプロフェン・ナトリウムの眼への移行性が悪く、効果を発揮するには高濃度の点眼剤を点眼するか、もしくは頻回に点眼しなければならない欠点があった。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
上述したように、ロキソプロフェンは優れた非ステロイド性消炎鎮痛剤であるが、強力な消炎鎮痛作用を発揮するのはその代謝活性体であるトランス−OH体である。したがって、ロキソプロフェンが主に肝臓および腎臓に存在する酵素により活性体への変換がなされること、また点眼剤は生物学的利用率(バイオアベイラビリティー)が低いことから考えると、ロキソプロフェンをそのまま点眼剤としたとしても、その消炎鎮痛作用は弱いものと考えられていた。
【0008】
そこで本発明者らは、ロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩について、眼部における活性本体であるトランス−OH体への変換、およびその生物学的利用率に関し鋭意研究した。その結果、(1)ロキソプロフェンを含有する点眼剤にあっては、そのpHを弱酸性から中性に調整することにより、ロキソプロフェンの眼への移行性が良くなること、そして、(2)移行されたロキソプロフェンは、眼内においてもケトン還元酵素により活性体であるトランス−OH体に変換されることを見いだした。
【0009】
かかる知見をもとに、本発明者らは、ロキソプロフェン含有の点眼剤のpHを弱酸性から中性にし、さらに、眼内においてケトン還元酵素により変換されて代謝活性体であるトランス−OH体としてその治療効果を発揮し得る量のロキソプロフェンを含有させることにより、極めて良好な消炎鎮痛点眼剤になることを確認し、また、ロキソプロフェンの代謝活性体であるトランス−OH体自体を含有する点眼剤にあっても、その効果が有効に発揮される点眼剤が得られることを見いだし、本発明を完成させた。
【0010】
【課題を解決するための手段】
したがって本発明の第一の態様である請求項1に記載の発明は、ロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩を含有する点眼剤であって、眼に存在するケトン還元酵素によって活性体に変換されて治療的効果を示す量のロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩を含有し、そのpHが5.0〜7.4に調整されていることを特徴とする消炎鎮痛用の点眼剤である。
【0011】
ロキソプロフェンの眼内への移行率は、点眼剤のpHを高くすると悪くなり、その効果が減弱することが判明した。したがって、点眼剤としてpHが5.0〜7.4と弱酸性〜中性の領域にあるのが好ましく、さらに好ましくは、pHが5.5〜7、最も好ましくはpHが5.5〜6.5である点眼剤である。
【0012】
また、請求項2に記載の本発明は、請求項1に記載の発明において、ケトン還元酵素によって活性体に変換されて治療的効果を示すロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩の配合量が、製剤総重量の0.001重量%〜2重量%である消炎鎮痛用の点眼剤である。
【0013】
請求項3に記載の発明は、ロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩が眼部に投与され、眼に存在するケトン還元酵素によって変換され消炎鎮痛活性を示す活性体が、2−[p−(トランス−2−ヒドロキシシクロペンチルメチル)フェニル]プロピオン酸体、すなわちトランス−OH体である消炎鎮痛点眼剤である。
【0014】
なお、この場合のロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩の配合量にあっては、ケトン還元酵素によって活性体であるトランス−OH体に変換されたうえで、その治療的効果を示す量を確保するロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩の配合量であればよい。含有量が製剤重量を基準にして0.001重量%に満たない場合には、充分な治療効果を得ることができず、また2重量%を越える場合には、経済的にも不利であるばかりでなく、眼毒性も懸念され、好ましいものではない。好適には、0.005重量%〜2重量%であり、最も好適には0.01重量%〜1重量%含有させることで、代謝活性体であるトランス−OH体の有効濃度を確保することができる。
【0015】
さらに本発明の別の態様である請求項4に記載の発明は、ロキソプロフェンの代謝活性体である2−[p−(トランス−2−ヒドロキシシクロペンチルメチルフェニル]プロピオン酸またはその医学的に許容される塩を有効成分として含有する消炎鎮痛用の点眼剤である。
【0016】
すなわち、本発明が提供する点眼剤にあっては、有効成分としてロキソプロフェンの代謝活性体そのもの、またはその医学的に許容される塩を点眼剤として含有させ、適用することにより、有効な治療効果を挙げ得るものであることも確認された。
【0017】
より具体的な請求項5に記載の発明は、請求項4に記載の発明において、含有される2−[p−(トランス−2−ヒドロキシシクロペンチルメチル)フェニル]プロピオン酸またはその医学的に許容される塩の配合量が、製剤総重量の0.001重量%〜2重量%である消炎鎮痛用の点眼剤である。
【0018】
この場合の含有量も、製剤重量を基準にして0.001重量%に満たない場合には、充分な治療効果を得ることができず、また2重量%を越える場合には、経済的にも不利であるばかりでなく、眼毒性も懸念され、好ましいものではない。好適には、0.005重量%〜2重量%であり、最も好適には0.01重量%〜1重量%含有させればよい。
【0019】
【発明の実施の形態】
本発明において、ロキソプロフェンにおける「医学的に許容される塩」、または代謝活性体であるトランス−OH体における「医学的に許容される塩」とは、ロキソプロフェンまたはトランス−OH体のカルボン酸基と陽イオンとの塩を意味する。そのような塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩;エチレンジアミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、モノエタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩のような有機塩等のアミン塩;グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩、グルタミン酸塩のようなアミノ酸塩を挙げることができる。好適には水溶性の塩であり、最も好適にはナトリウム塩である。さらに、「医学的に許容される塩」には、水和物および溶媒和物も含まれる。
【0020】
また、本発明の点眼剤が投与された結果、含有するロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩が、眼に存在するケトン還元酵素によって代謝活性体であるトランス−OH体となり、かかるトランス−OH体の濃度が投与部位の眼部において治療有効濃度となっているかどうかは、例えば、家兎等の実験動物にその点眼剤を投与し、投与してから一定時間後(例えば、45分後)に、投与眼の房水中のトランス−OH体濃度(μg/mL)を測定することにより確認することができる。具体的には、後述する「試験例」に記載の方法に準じて実験を行うことにより、容易に確認することができる。なお、併せて、血清中のトランス−OH体の濃度(μg/mL)を測定し、血清中との比較で房水中の活性体の量を確認することもできる。
【0021】
本発明が提供する消炎鎮痛用点眼剤には、ロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩、あるいは、トランス−OH体またはその医学的に許容される塩以外に、点眼剤において通常用いられる添加剤を加えることができる。そのような添加剤としては、例えば、保存剤、溶解剤、緩衝剤、基剤、増粘剤、安定化剤、清涼化剤、またはpH調整剤等を挙げることができる。
【0022】
保存剤としては、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルへキシジンのようなカチオン性保存剤、パラベン類、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール、ソルビン酸などが挙げられる。
【0023】
溶解剤には、非イオン界面活性剤として、ポリソルベート80などのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、HCO−60等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ステアリン酸ポリオキシル40等のポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ラウロマクロゴールなどのポリオキシエチレン高級アルコールエーテル類等が挙げられ、両性界面活性剤としては、塩酸アルキルジアミノグリシン等が挙げられる。
【0024】
緩衝剤には、酢酸緩衝剤、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤などが用いられる。基剤成分として、グリセリン、プロピレングリコール、エタノール、イソプロパノール、ブチレングリコール、水、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、イプシロンアミノカプロン酸、グリシン、グルタミン酸塩、増粘剤としてポリオキシエチレングリコール類やヒアルロン酸塩、カルボキシビニルポリマー類、アクリル酸類、コンドロイチン硫酸類、ポリビニルアルコール類、ヒドロキシセルロース類などの水性高分子化合物、セタノール、ステアリルアルコールなどの高級アルコール類、中鎖脂肪酸エステル類やミリスチン酸イソプロピルなどの脂肪酸エステル類、ステアリン酸などの高級脂肪酸類、スクワラン、流動パラフィン、白色ワセリン、精製ラノリンなどを挙げることができる。
【0025】
安定化剤として、エデト酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどが挙げられる。清涼化剤として、メントール、ボルネオール、カンフル、ユーカリ油、ハッカ油等が挙げられる。pH調整剤として無機塩基や有機塩基、無機酸や有機酸が用いられ、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、ジエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩酸、クエン酸などを挙げることができる。
【0026】
本発明が提供する消炎鎮痛点眼剤の調製は、液剤の調製に一般的に用いられている方法に従い行うことができ、概ね以下のように行われる。
すなわち、ロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩、またはトランス−OH体またはその医学的に許容される塩、および塩基性物質を適量の精製水に溶解させ、次いで必要に応じて保存剤、界面活性剤、安定化剤、緩衝剤、等張化剤、pH調整剤などを加え溶解させて製造することができる。
【0027】
以上のようにして製造された本発明の消炎鎮痛点眼剤は、特に、ロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩を、製剤総重量を基準として0.001重量%〜2重量%含有するものであり、またそのpHが5.0〜7.4に調整されていることから、点眼された場合に眼部にロキソプロフェンが良好に移行すると共に、眼に存在するケトン還元酵素によって、有効治療効果を発揮する活性体に変換され、すぐれた治療的効果を示すものである。
【0028】
【実施例】
以下に、本発明の内容を実験例および実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明の点眼剤は、各実施例に記載された処方に限定されるものではない。
【0029】
実施例1:0.03%ロキソプロフェン含有点眼剤(pH5.5)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.03gを精製水88mLに加え溶解させた。これに、リン酸二水素ナトリウム・二水和物0.2g、塩化ナトリウム0.8gを加え溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH5.5とし、精製水で全量を100mLとした。
【0030】
実施例2:0.03%ロキソプロフェン含有点眼剤(pH6.5)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.03gを精製水88mLに加え溶解させた。これに、1N水酸化ナトリウム溶液0.2mL、リン酸二水素ナトリウム・二水和物0.2g、塩化ナトリウム0.8gを加え溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH6.5とし、精製水で全量を100mLとした。
【0031】
実施例3:0.03%ロキソプロフェン含有点眼剤(pH7.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.03gを精製水88mLに加え溶解させた。これに、1N水酸化ナトリウム溶液0.3mL、リン酸二水素ナトリウム・二水和物0.2g、塩化ナトリウム0.8gを加え溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH7.0とし、精製水で全量を100mLとした。
【0032】
実施例4:0.1%ロキソプロフェン含有点眼剤(pH6.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.1gを精製水88mLに加え溶解させた。これに、1N水酸化ナトリウム溶液0.2mL、リン酸二水素ナトリウム・二水和物0.2g、塩化ナトリウム0.7gを加え溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH6.0とし、精製水で全量を100mLとした。
【0033】
実施例5:0.1%ロキソプロフェン含有点眼剤(pH6.5)
メチルパラベン0.026g、プロピルパラベン0.014gを精製水95mLに加温して溶かし、冷却後ロキソプロフェン・ナトリウム0.1gを加え溶解させた。これに、1N水酸化ナトリウム溶液0.5mL、リン酸二水素ナトリウム・二水和物0.2g、塩化ナトリウム0.7gを加え溶解させ、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH6.5とし、精製水で全量を100mLとした。
【0034】
実施例6:0.1%ロキソプロフェン含有点眼剤(pH5.6)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.1gを精製水80mLに加え溶解させた。これに、ホウ酸1g、塩化ナトリウム0.35gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、精製水で全量を100mLとした。
【0035】
実施例7:0.1%ロキソプロフェン含有点眼剤(pH7.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.1gを精製水80mLに加え溶解させた。これに、ホウ砂0.05g、ホウ酸1g、塩化ナトリウム0.35gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、精製水で全量を100mLとした。
【0036】
実施例8:0.3%ロキソプロフェン含有点眼剤(pH7.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.3gを精製水80mLに加え溶解させた。これに、ホウ砂0.05g、ホウ酸1g、塩化ナトリウム0.32gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、精製水で全量を100mLとした。
【0037】
実施例9:0.3%トランス−OH体含有点眼剤(pH7.0)
トランス−OH体0.3g、ホウ砂0.05gを精製水80mLに加え溶解させた。これに、ホウ酸1g、塩化ナトリウム0.3gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、精製水で全量を100mLとした。
【0038】
実施例10:0.1%ロキソプロフェン含有点眼剤(pH5.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.1gを精製水88mLに加え溶解させた。これに、ホウ酸1g、塩化ナトリウム0.4gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、1N塩酸でpH5.0とし、精製水で全量を100mLとした。
【0039】
実施例11:1.0%ロキソプロフェン含有点眼剤(pH7.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム1gを精製水80mLに加え溶解させた。これに、ホウ砂0.05g、ホウ酸1g、塩化ナトリウム0.3gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、精製水で全量を100mLとした。
【0040】
実施例12:2.0%ロキソプロフェン含有点眼剤(pH7.0)
ロキソプロフェン・ナトリウム2gを精製水80mLに加え溶解させた。これに、ホウ砂0.05g、ホウ酸1g、塩化ナトリウム0.2gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、精製水で全量を100mLとした。
【0041】
実施例13:2.0%トランス−OH体含有点眼剤(pH7.0)
トランス−OH体2g、ホウ砂0.05gを精製水80mLに加え溶解させた。これに、ホウ酸1g、塩化ナトリウム0.2gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、精製水で全量を100mLとした。
【0042】
参考例1:0.03%ロキソプロフェン含有点眼剤(pH7.5)
ロキソプロフェン・ナトリウム0.03gを精製水88mLに加え溶解させた。これに、1N水酸化ナトリウム溶液0.3mL、リン酸二水素ナトリウム・二水和物0.2g、塩化ナトリウム0.8gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.005gおよびポリソルベート80の0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH7.5とし、精製水で全量を100mLとした。
【0043】
参考例2:特開昭60−38323号記載の処方に基づく点眼剤(0.1%ロキソプロフェン含有点眼剤−pH7.5)
ロキソプロフェン・ナトリウム1gを精製水80mLに加え溶解させた。これに、1N水酸化ナトリウム溶液0.5mL、リン酸二水素ナトリウム・二水和物0.2g、塩化ナトリウム0.7gを加えて溶解させ、さらに塩化ベンザルコニウム0.01gを精製水10mLに溶解した液を加え、1N水酸化ナトリウム溶液を加えてpH7.5とし、精製水で全量を100mLとした。
【0044】
試験例1:家兎を用いた眼移行試験
上記実施例1〜実施例9、および参考例1,2で得られた点眼剤について、家兎眼を用いた眼移行試験を行い、房水中および血清中の未変化体のロキソプロフェン・ナトリウムおよび代謝活性体であるトランス−OH体の濃度を測定し、点眼後の眼移行性および血中移行性を検討した。
【0045】
方法
各点眼剤50μLを、白色家兎(2.0〜2.7kg)の眼に点眼し、45分後に、ベノキシール点眼液(参天製薬製)による局所麻酔下、注射針により房水を全量採取した。また、同時に耳介静脈より血液を採取し、遠心分離して血清を得た。房水中および血清中の薬物濃度をHPLC法により測定した。
【0046】
HPLC測定方法を以下に示す。房水70μLに、精製水70μLおよび1N塩酸200μLを加えた。これにジエチルエーテル2mLを加え、強く振り混ぜた後、遠心分離して上層のエーテル層を採取した。この操作を3回繰返し、エーテル層を合わせ、エーテルを留去した。残渣に移動相70μLを加えて溶かし、試料溶液とした。
血清の処理は、上記の房水の処理に用いたジエチルエーテルの代わりにジエチルエーテル・ヘキサン混液(1:1)を用いて行った。
【0047】
HPLCの測定条件:
カラム:SHODEX C18−5C(6×150mm、昭和電工社製)、
移動相:1%リン酸/アセトニトリル=2/1、
検出波長:222nm、
流速:1mL/min、
カラム温度:40℃、
保持時間:ロキソプロフェン=20.8分;トランス−OH体=15.8分;シス−OH体=17.7分。
【0048】
結果
次表1にその結果を示した。
【0049】
【表1】
表1:眼内および血清中移行試験の結果
【0050】
上記に示した結果からも判明するように、実施例1ないし実施例9および参考例1,2で得た点眼剤を投与した結果、驚くべきことに、ロキソプロフェン・ナトリウムは、肝臓または腎臓を経由しなくても、眼でその代謝活性体であるトランス−OH体に変換されることが明らかになった。また、ロキソプロフェン・ナトリウムは弱酸性から中性のpHで、pH依存性の眼内移行を示すことが明らかとなり、参考例に比較して本発明の実施例は格段の眼内移行性を示した。
【0051】
また、実施例8と実施例9で得た点眼剤を投与した場合の眼内移行の結果から、代謝活性体であるトランス−OH体含有点眼剤(実施例9)の眼内移行量は、ロキソプロフェン・ナトリウム点眼剤(実施例8)の1/2であったが、トランス−OH体の房水中濃度は略同等であった。すなわち、トランス−OH体点眼剤は、ロキソプロフェン・ナトリウム点眼剤と同等の効果が期待できた。
【0052】
試験例2:前房穿刺による眼炎症抑制試験
実施例1〜実施例3、および参考例1で得られた点眼剤について、前房穿刺による眼炎症抑制試験を行った。
対照として、何も点眼しない対照群を設定した。
【0053】
方法:
各点眼剤50μLを、白色家兎(2.0〜2.7kg)の眼に点眼し、45分後に、注射針により房水を全量採取し、一次房水とした。一次房水採取後90分に、注射針により房水を採取し、二次房水とした。なお、房水採取時には、ベノキシール点眼液(参天製薬製)の点眼により、局所麻酔した。
対照群として、点眼せずに同様の操作を行った群を設定した。
なお、房水中蛋白濃度は、Lowry法により測定した。
【0054】
結果
各点眼剤による二次房水中蛋白濃度を求め、対照群の増加量に対する抑制率を求め、その結果を表2に示した。
【0055】
【表2】
表2:前房穿刺による眼炎症抑制試験結果
【0056】
上記の表2に示した結果から明らかなように、ロキソプロフェン・ナトリウムを含有する製剤(実施例1〜3)は、参考例1の製剤に比較してpH依存的に房水蛋白の増加を抑制し、有意な炎症抑制効果を認め、急性炎症に対して効果があることが理解される。また、炎症抑制作用は、弱酸性から中性領域でpH依存的に認められ、本発明の特異性が確認された。
【0057】
以上、ロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩を含有する消炎鎮痛点眼剤は、眼部においても、代謝活性体であるトランス−OH体に変換されることを見だした。さらに、この消炎鎮痛点眼剤は、弱酸性から中性領域のpHで、pH依存性の良好なロキソプロフェンの眼内移行を認め、pH依存性の有意な炎症抑制効果を見だした。その結果、従来例(特開昭60−38323)に比較して、生物学的利用率の高い消炎鎮痛点眼剤を得ることができた。
また、トランス−OH体またはその医学的に許容される塩を含有する消炎鎮痛点眼剤も良好な眼内移行を示し、炎症抑制効果のあるトランス−OH体含有点眼剤を得ることができた。
【0058】
【発明の効果】
以上記載のように、本発明は、ロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩について、眼部に存在するケトン還元酵素および良好な生物学的利用率を利用することにより、適用部位の眼において、ロキソプロフェンが代謝活性体であるトランス−OH体に変換され、有効治療量のトランス−OH体を確保することができるという特異的点眼剤である。この特異的効果は、点眼剤としてそのpHを弱酸性から中性領域にすることにより、従来品より低濃度でありながら、適用部位に有意に有効量のトランス−OH体を確保することができるものである。
【0059】
その結果、製剤的に安価で、眼毒性を低減することができるとともに、局所的に優れた消炎鎮痛点眼剤を得ることができた。また、代謝活性体であるトランス−OH体を点眼剤とすることによっても、局所的に優れた消炎鎮痛作用を有する点眼剤が提供される。
【0060】
したがって、本発明が提供する消炎鎮痛点眼剤は、生物学的利用率が高く、眼瞼炎、結膜炎、角膜炎、強膜炎、上強膜炎、前眼部ブドウ膜炎、術後炎症、術中・術後合併症などの予防および治療に有効で、かつ、低眼毒性を実現した消炎鎮痛点眼剤であり、医療の価値は多大なものである。
Claims (1)
- ロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩を含有する点眼剤であって、眼に存在するケトン還元酵素によって代謝活性体(2−[p−(トランス−2−ヒドロキシシクロペンチルメチル)フェニル]プロピオン酸)に変換されて治療的効果を示す量としてのロキソプロフェンまたはその医学的に許容される塩を製剤総重量の0.001重量%〜2重量%含有し、そのpHが5.0〜6.5に調整されていることを特徴とする消炎鎮痛点眼剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001364384A JP4175801B2 (ja) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | 消炎鎮痛点眼剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2001364384A JP4175801B2 (ja) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | 消炎鎮痛点眼剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003160485A JP2003160485A (ja) | 2003-06-03 |
JP4175801B2 true JP4175801B2 (ja) | 2008-11-05 |
Family
ID=19174583
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001364384A Expired - Fee Related JP4175801B2 (ja) | 2001-11-29 | 2001-11-29 | 消炎鎮痛点眼剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JP4175801B2 (ja) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPWO2006009101A1 (ja) * | 2004-07-21 | 2008-05-01 | 千寿製薬株式会社 | コンタクトレンズ用装着液 |
KR20070061537A (ko) * | 2004-08-27 | 2007-06-13 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | 건성안 치료용 안약액 |
JP2006104199A (ja) * | 2004-09-13 | 2006-04-20 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 角結膜障害治療剤 |
WO2008065875A1 (fr) * | 2006-11-30 | 2008-06-05 | Sapporo Breweries Limited | Agent de rafraîchissement de la bouche et boisson et aliment le contenant |
JP5232520B2 (ja) * | 2007-04-17 | 2013-07-10 | 第一三共ヘルスケア株式会社 | ロキソプロフェンを含有する抗アデノウイルス剤 |
JP6060742B2 (ja) * | 2013-03-08 | 2017-01-18 | ライオン株式会社 | 外用液体組成物 |
CN106880590A (zh) * | 2017-03-10 | 2017-06-23 | 广州奥博医药科技有限公司 | 一种前体型非甾体抗炎滴眼液及其制备方法 |
CN111825548B (zh) * | 2019-04-23 | 2023-06-20 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种含有芳基丙酸类化合物的药物组合物 |
CN111825547B (zh) * | 2019-04-23 | 2022-04-19 | 南京海融医药科技股份有限公司 | 一种芳基丙酸类化合物的盐及其制药用途 |
JP2024523721A (ja) * | 2021-07-09 | 2024-06-28 | コアンチョウ オキュサン オフサルミック バイオテクノロジー カンパニー リミテッド | ロキソプロフェンナトリウム含有組成物 |
CN117615756A (zh) * | 2021-07-09 | 2024-02-27 | 广州润尔眼科生物科技有限公司 | 洛索洛芬钠在制备治疗干眼的药物中的应用 |
CN115236255B (zh) * | 2022-08-04 | 2023-08-25 | 迪沙药业集团有限公司 | 一种洛索洛芬钠有关物质检测方法 |
-
2001
- 2001-11-29 JP JP2001364384A patent/JP4175801B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2003160485A (ja) | 2003-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2683676B2 (ja) | 局所投与用炎症性疾患治療剤 | |
CA2502437C (en) | Method and composition containing latanoprost for treating ocular hypertension and glaucoma | |
JP4933897B2 (ja) | 眼内移行性促進水性点眼剤 | |
JP4175801B2 (ja) | 消炎鎮痛点眼剤 | |
JP2015110672A (ja) | ビマトプロストおよびブリモニジンの固定用量の組み合わせ | |
JP2021519764A (ja) | 線維性疾患を処置する方法 | |
US20230277515A1 (en) | Pharmaceutical preparation containing pyridyl aminoacetic acid compound | |
BRPI0709985A2 (pt) | composição de brimonidina e timolol | |
EP0672417A1 (en) | Reduction of elevated intraocular pressure | |
JP6934581B2 (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する水性医薬組成物 | |
JP2018536714A (ja) | 眼痛を予防及び治療するためのアミノホスフィン酸誘導体 | |
US20050009902A1 (en) | Remedies for pruritus | |
WO1997041864A1 (fr) | Preparations ophtalmiques | |
JP7114668B2 (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する花粉破裂抑制剤 | |
JP2005047909A (ja) | ピペリジン誘導体を有効成分とする掻痒治療剤 | |
WO2003063879A1 (fr) | Remedes contre le glaucome contenant de la bunazosine et des prostaglandines | |
TW201130826A (en) | Ophthalmic formulations containing substituted gamma lactams and methods for use thereof | |
JP2003292442A (ja) | ブナゾシンとプロスタグランジン類からなる緑内障治療剤 | |
JP7118579B1 (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する水性組成物 | |
JP2003201250A (ja) | 掻痒治療剤 | |
JPH10330257A (ja) | 眼局所用サイトカイン産生抑制剤 | |
JPH08231400A (ja) | イフェンプロジルを必須成分とする眼圧降下剤 | |
JPH10203979A (ja) | チアプロフェン酸を含有する抗眼炎症剤 | |
EP0265858A1 (en) | Topical antiinflammatory compositions | |
JP2005325104A (ja) | P2xアンタゴニストを有効成分とする掻痒治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040927 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080521 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20080715 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080806 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080819 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110829 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4175801 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140829 Year of fee payment: 6 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
S111 | Request for change of ownership or part of ownership |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140829 Year of fee payment: 6 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |