JP2683676B2 - 局所投与用炎症性疾患治療剤 - Google Patents

局所投与用炎症性疾患治療剤

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、眼科および耳鼻科局所投与用炎症性疾患治
療剤に関する。さらに特定すれば、ベンゾイルフェニル
酢酸誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物を有効
成分として含有することを特徴とする眼科および耳鼻科
局所投与用炎症性疾患治療剤に関するものである。
本発明の別の目的は上記化合物を含有する点眼液、点
耳液および点鼻液等の安定な局所投与用水性液剤を提供
することにある。
〔従来の技術〕
ある種のベンゾイルフェニル酢酸誘導体が経口投与に
より抗炎症作用を示すことは、たとえば、ジャーナル・
オブ・メディシナル・ケミストリー第27巻第1370−88
（1984）等に詳細に報告されている。また、昭和62年特
許出願公開第126124号には、これらの化合物を含有する
経皮投与用薬剤組成物が記載されている。しかしなが
ら、これらの文献発表や、特許出願明細書には、これら
の薬物が炎症性眼および耳鼻科疾患に対して局所投与で
有効であるとの記載はなく、また、それを示唆するよう
な記載も見当たらない。
たとえば、眼科的に最もよく見られる葡萄膜炎や、結
膜炎等の炎症性眼疾患の薬物の居所投与による治療には
従来デキサメタゾン等のステロイド系抗炎症剤が用いら
れてはいたが、ステロイド系抗炎症剤の眼局所への投与
によって眼内圧が昴進して、緑内障を現す虞れがあり、
また、角膜ヘルペス、角膜潰瘍等のある患者に投与した
時に角膜穿孔を生ずる虞れがあるばかりではなく、角膜
ヘルペス、角膜真菌症、緑濃菌感染症等を誘発する虞れ
がある等の種々の副作用が知られており、その使用には
格別の注意が必要とされている。ところが、非ステロイ
ド系消炎剤で葡萄膜炎等の炎症性眼疾患の治療にステロ
イド系抗炎症剤に匹敵する程有効な薬剤はいまだに知ら
れていない。従って、現在の技術水準では、副作用を回
避するよう慎重な配慮を払いつつステロイド系抗炎症剤
を使用するほかはない。このような現状において、非ス
テロイド系の葡萄膜炎等に対する有効な治療効果を挙げ
うる薬剤の出現が眼科領域の専門家によって待望されて
いるのは当然のことである。
〔解決しようとする問題点〕
本発明者らは、従来技術において使用されていた炎症
性眼疾患の局所投与用薬物、すなわちステロイド系抗炎
症剤に代わる非ステロイド系の有効成分で、副作用がな
く、かつ有効性の優れた局所投与用薬物を検索していた
が、意外にも、これまで経口投与または経皮投与でしか
有効性が見られなかったある種のベンゾイルフェニル酢
酸誘導体が炎症性眼疾患、とりわけ葡萄膜炎の局所薬物
投与による治療に極めて有効であり、その有効性は従来
用いられてきたステロイド抗炎症剤に匹敵するものであ
るとの知見を得た。
さらにまた、上記のベンゾイルフェニル酢酸誘導体が
局所投与用水性液剤としての最適pH範囲内の水溶液中で
やや安定に問題があることを知ったのでこれをさらに安
定化する手段につき鋭意検討を加えた結果安定な水性液
剤の調製に成功し、これに基づいて本発明の安定な水溶
液剤を完成した。
非ステロイド系抗炎症剤の範疇に入る化合物は数多く
知られているが、それらがいずれも眼局所投与により炎
症性眼疾患治療に有効であるというものではない。それ
は、薬物を眼局所に投与した場合、まず角膜を透過しな
ければその薬物は炎症部位に到達できないし、また炎症
部位に到達したとしても炎症部位に必要濃度で必要時間
滞留しなければ期待する薬物は奏しえないという問題等
が横たわっている。また、薬物を眼局所に投与するので
あるから、その薬物に眼刺激があるときは、かえって症
状を悪化させることさえ考えられ、眼局所投与薬物の選
定に格別慎重な配慮が必要とされていたものである。さ
らにまた、水性点眼液の剤形で投与する場合は、有効成
分が水溶液中でその分解または不溶性異物が生じない
で、長期間安定であることが好ましいことは言うまでも
ない。
本発明はこれらの問題点を解決することを目的として
なされたものであって、新規にして有用な眼科用もしく
は耳鼻科用薬剤を提供しようとするものである。
さらにまた、本発明の別の目的は上記化合物を含有す
る点眼液、点耳液および点鼻液等の長期間の保存におい
ても充分に安定な水性液剤を提供することにある。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明は上記の知見に基づき、上記問題点を解決した
ものであって、式： （式中、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を示す。）で
表されるベンゾイルフェニル酢酸誘導体あるいはその塩
またはそれらの水和物を有効成分として含有することを
特徴とする眼局所投与用炎症性疾患治療剤である。式
中、Ｒで示されるハロゲン原子としては、たとえば弗
素、塩素、臭素および沃素等が挙げられる。本発明にお
いて用いられる上記化合物は、塩の形で用いられてもよ
い。塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩
等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等
のアルカリ土類金属塩などがあり、それらはいずれも本
発明の目的に反しないかぎり、いずれも適宜に使用する
ことができる。なお、これらの化合物は、合成の条件、
再結晶の条件等によっては、水和物として得られること
があるが、これらの形であっても、本発明において特に
不都合なく使用することができる。
さらに上記化合物は長期にわたって保存するときは水
溶液中で不溶性異物が発生することがあり、安定性にや
や不安がみられるため長期保存安定性を増すためにその
安定化手段を種々試みた結果、意外にも水溶性高分子お
よび亜硫酸塩を添加しpHを約６〜９に調整することによ
り安定化させることに成功した。
これらの本化合物の眼科および耳鼻科局所投与用炎症
性疾患治療剤（以下、「本発明の眼科用薬剤」ともいう
ことがあるが、耳鼻科分野での適用を除外するものでは
ない。）および点耳液や点鼻液等の水性液剤の有効成分
として用いられる化合物は、たとえば前述のジャーナル
・オブ・メヂシケル・ケミストリー第27巻第1370−88号
（1984）や米国特許第1,136,375号明細書等の記載に基
づいて、またはそれらに準じて製造することができる。
本発明の眼科用薬剤は、眼局所に投与される既知の種々
の薬剤と同様にたとえば点眼剤、眼軟膏剤等の形態に調
製されうる。すなわち、上記式で表される化合物の一ま
たは二以上の混合物を水性または非水性の溶液とし、あ
るいはそれらを眼科用に適用しうる軟膏基剤に混合して
調製するのがよい。この際の水性液剤としては、たとえ
ば滅菌蒸留水等の眼科用薬剤の製造に通常用いられる水
性溶液が適宜に用いられ、それらは眼局所への投与に適
した（pH）に調製され、また、適宜の緩衝剤を添加して
調製されるのが望ましい。すなわち、本発明の液性は、
有効成分の安定性、眼局所に対する刺激性等を考慮して
決定される。本発明によれば、上記化合物を含有する点
眼剤等の水性液剤は水溶性高分子および亜硫酸塩を添加
しさらにpHを６〜９程度好ましくは7.5〜8.5程度に調整
することによりその安定性が飛躍的に向上し、眼刺激等
も認められない。水溶性高分子としては、ポリビニルピ
ロリドン、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポ
リビニルアルコール、ポリアクリル酸ナトリウムなどが
挙げられるが、これらのうちでもポリビニルピロリドン
が望ましい。これらの濃度は0.1乃至10重量％程度であ
る。亜硫酸塩としては亜硫酸ナトリウム塩、亜硫酸カリ
ウム塩、亜硫酸マグネシウム塩または亜硫酸カルシウム
塩等が例示される。亜硫酸塩の濃度は0.1乃至１重量％
程度とするのがよい。液性の調整はたとえば水酸化ナト
リウムや塩酸等を用いるのが通例であり、緩衝剤として
は、たとえば酢酸ナトリウム、硼酸ナトリウム、燐酸ナ
トリウム等とそれぞれ酢酸、硼酸、燐酸等とを併用して
緩衝溶液を形成させるようにするのがよい。本発明の眼
科用剤には、本発明の目的を阻害しないかぎり、さらに
他種の抗炎症剤、鎮痛剤、抗菌剤等の薬効成分を含有せ
しめてもよい。そのような抗炎症剤としてはたとえば、
インドメタシン、プラノプロフェン等があり、抗菌剤と
しては、たとえば、ペニシリン系薬剤、セファロスポリ
ン系薬剤、その他のたとえばキノロンカルボン酸系等の
合成抗菌剤等が用いられる。これらの併用しうる薬剤
は、抗炎症剤の場合は本発明の眼科用剤の有効成分との
相乗効果を期待し、鎮痛剤は、炎症に伴う痛みを和らげ
る目的にかなうものであり、抗菌剤は、二次感染を防禦
する目的にかなうものである。もちろん、これら以外の
薬剤であっても本発明の目的をそこなわないかぎり、本
発明の眼科用薬剤に混和して使用することができる。
上記のような本発明の眼科用薬剤の調製にあたって
は、眼科用薬剤調製の常法に従って、等張化剤、殺菌
剤、キレート剤などを適宜に含有せしめてもよい。等張
化剤としては、たとえば、ソルビトール、グリセリン、
ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グル
コース、塩化ナトリウム等があり、殺菌剤としては、た
とえば、塩化ベンザルコニウム、クロロヘキシジン塩、
塩化ベンゼトニウム、パラオキシ安息香酸エステル類、
ベンジルアルコール、パラクロルメタキシレノール、ク
ロルクレゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸ま
たはその塩、チメロサール、クロロブタノール等があ
る。また、キレート剤としては、たとえば、エデト酸ナ
トリウム、クエン酸ナトリウム、縮合燐酸ナトリウム等
がある。本発明の眼科用薬剤を眼軟膏として調製すると
きの軟膏基剤は、たとえば、ワセリン、マクロゴール、
カルボキシメチルセルロースナトリウムなどを適宜に選
択して用いることができる。
本発明の眼科用薬剤は、その有効成分を眼局所投与用
薬剤の基剤中に含有させて調製されるが、その含有量
は、液剤の場合は約0.001−10％程度、望ましくは約0.0
1−５％、眼軟膏の場合は、約0.001−10％程度、望まし
くは約0.001−５％程度とするのがよい。本発明の眼科
用薬剤の投与方法としては、症状に応じて点眼剤の場
合、１日１乃至４回程度、１回１乃至数滴を点眼し、あ
るいは眼軟膏の場合、１日１乃至４回程度、約0.1−0.2
g程度を角膜面に塗布するのがよい。もちろん、症状に
応じて、適宜増量し、あるいは減量することもできる。
点耳液および点鼻液は本発明の方法により安定な水性
液剤を得ることができるが、その他本発明の目的に反し
ないかぎり公知の方法を適宜使用することができる。例
えば等張化剤、緩衝剤および殺菌剤等が適宜用いられ
る。本化合物の濃度は症状等によって異なるが通常0.00
1〜10％、望ましくは0.01〜５％程度とするのがよい。
以下に本発明の眼科用薬剤の効果および水性液剤の安
定性を示す実験例を示す。
実験例 １ 白色家兎の牛血清アルブミンによる実験的眼炎症に対す
る本発明の眼科用薬剤の抗炎症作用 〔使用動物〕体重約2kgの雄性白色家兎17匹を用い、飼
料は１日あたりラボRG−RO（日本農産工業製）80gを与
え、水は水道水を自由に摂取させた。
〔試験薬物〕３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミ
ノフェニル酢酸ナトリウム・１水和物（以下、「本化合
物〔Ｉ〕」という。）を0.5％、および0.1％に調製した
点眼液を用いた。本点眼液は、いずれもpH8.11、浸透圧
は、それぞれ310mOsm/kg・H2Oおよび325mOsm/kg・H2Oで
あった。
牛血清アルブミン（以下、「BSA」という。）を生理
食塩液に溶解して５％溶液とし、濾過滅菌した。その0.
1mlを0.4％塩酸オキシブプロカイン点眼麻酔下27G針で
両眼の硝子体中央部に注入し、眼炎症（眼炎症Ｉ）を惹
起させた。眼炎症Ｉがほぼ回復した28日後に2.5％BSA溶
液を耳静脈から25mg/ml/kg投与し、再度眼炎症（眼炎症
II）を起こさせた。眼炎症の程度は、ドレイズ法をもと
に内眼部の比率を高くした山内らの採点基準1)に従っ
て、眼炎症Ｉでは炎症のピーク時には１乃至２日に一
度、その前後では３乃至４日に一度、眼炎症IIではBSA
静脈注射後３、６、12および24時間後に観察した。1) 山内秀泰、印具 真、磯 正、宇田引三：家兎実験的
葡萄膜炎におけるフルオロメトロン点眼液の消炎効果、
日本眼科紀要、第24巻第969−79頁（1973） 〔実験結果〕 眼炎症Ｉに対する抗炎症効果 ５％BSAを硝子体中央部に無菌的に注入して惹起する
眼炎症のピーク時３日間の各項目の点数を合計した結果
を第１表に示す。
前房水中の蛋白量と白血球およびプロスタグランジン
量を測定した結果を第２表に示す。
眼炎症IIに対する抗炎症効果 眼炎症Ｉの炎症症状がほとんど消退した29日後に、BS
Aの2.5％溶液2.5ml/kgを耳静脈から投与すると、生理食
塩液群には３時間後から再び炎症が発現し、12時間後に
外眼部、内眼部とも眼炎症Ｉのピーク時に類似した炎症
像を呈し、この症状は、24時間後でも同様に観察され
た。BSA静脈注射後、３、６、12および24時間後の各項
目の採点結果を第３表に、眼炎症IIにおける前房水中の
蛋白量と白血球およびロスタグランジン量を第４表に示
す。
被験薬物の投与 BSAを硝子体へ注入した翌日に肉眼観察を行い、眼炎
症の程度の強いものから順にならべ、各群の炎症の強さ
が平均化されるように群分けを行った。すなわち、生理
食塩液群は、７匹、0.1％本化合物〔Ｉ〕点眼群は４
匹、0.5％本化合物〔Ｉ〕点眼群は５匹とした。その群
分け後、被験薬物または生理食塩液をそれぞれ１日４
回、１回50μｌを家兎両眼に点眼した。また、眼炎症II
においては各群ともBSA耳静脈投与後およびその後１時
間おきに合計14回、50μｌずつを両眼に点眼した。
試験結果の考察 眼炎症Ｉにおいて本化合物〔Ｉ〕の0.1％、0.5％濃度
の溶液では、外眼部、内眼部とも濃度に依存して強く抑
制した。また、本化合物〔Ｉ〕は、眼炎症Ｉの房水中の
プロスタグランジン量を両濃度ともにほぼ完全に抑制し
た。
つぎに、抗原の静脈注射後に誘発される眼炎症IIの肉
眼観察による炎症症状の抑制については、本化合物
〔Ｉ〕は両濃度ともほぼ完全に抑制した。白血球数につ
いては、各薬剤とも内眼部、外眼部とも同程度の抑制を
示した。
なお、各薬剤とも28日間の連続投与の結果、体重の抑
制はみられず、胸線、脾臓および副腎等の臓器に対して
は、解剖学的にみても何らの異常もみられなかった。
実験例 ２ ラットのカラゲニン浮腫に対する本化合物の効果 被験薬物 1.3−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル
酢酸ナトリウム（以下、「本化合物〔Ｉ〕」という。） 2.3−（４−クロロベンゾイル）−２−アミノフェニル
酢酸ナトリウム（以下、「本化合物〔II〕」という。） 3.3−ベンゾイル−２−アミノフェニル酢酸ナトリウム
（以下、「本化合物〔III〕」という。） 試験方法 体重100gのウイスター系雌性ラットを１群５匹10眼と
し、起炎剤として１％カラゲニン（50℃の生理食塩液に
溶解して作成）0.05mlを両眼瞼結膜下に注射して浮腫を
起こさせた。対照群としての生理食塩液および被験薬物
の点眼は、カラゲニン注射の40分および20分前および注
射直後に2.5μｌずつ両眼に行った。起炎４時間後に動
物を頚部脱臼塗屠殺し、マイストレロらの方法2)によ
り、頭皮を眼瞼に向かって剥離し、眼瞼縁に沿って皮膚
と浮腫部位を切り離し、その重量を測定した。対照群お
よび各薬剤点眼群のカラゲニン浮腫の抑制は第５表に示
すとおりで各薬剤とも対照群に対して有意な差が認めら
れ、これら３種の本化合物は急性眼炎症に対し有効であ
ることが明らかになった。2) マイストレロら：家兎外眼部炎症に対する局所投与さ
れた抗炎症剤の定量的効果、ジャーナル・オブ・ファー
マシューティカル・サイエンスィズ〔Maistrello et a
l.:Quantitative Effect of Tropically Applied Antii
nflammatory Agents on External Ocular Inflammation
in Rats:Journal of PHARMACEUTICAL..Sciences〕第62
巻、第1455−60頁（1973） 実験例 ３ 穿刺後のアトロピン耐性の縮瞳および蛋白
増加に対する影響 実験は２つに分けて行った。すなわち実験3.a.におい
ては本化合物〔Ｉ〕の効果を調べ、実験3.b.においては
強いシクロオキシゲナーゼ抑制効果を有する最もよく知
られたインドメタシンの効果を調べた。
被検薬 次の処方の溶液を使用した。
b.インドメタシン インドメタシン 0.5％ ヒマシ油 適量 実験動物 体重が約2kgの白色家兎を合計28匹（４匹×７群）を
使用した。本実験前に１％アトロピンに対し少なくとも
４時間に渡って縮瞳反応があることを確認した。
実験方法 １％アトロピンを50μｌずつ１次穿刺の１時間前に家
兎の両眼に点眼し、穿刺時に房水（１次房水）を0.2ml/
眼採取した。被検薬溶液は穿刺の30分前に50μｌずつ局
所投与した。瞳孔径の測定は穿刺直前および10分後にノ
ギスで行った。２次穿刺は１次穿刺の90分後に行い、そ
の際房水（２次房水）を0.2ml/眼採取した。
結果 表６に示したとおり、本化合物〔Ｉ〕は0.0001〜0.1
％の濃度で投与量依存的に縮瞳効果を示した。それに対
し、インドメタシンでは0.5％でも殆ど効果が認められ
なかった。表７に示したとおり、穿刺後の蛋白増加に対
し強力かつ投与量依存の抑制効果を示し、本化合物
〔Ｉ〕0.01％の効果はインドメタシン0.5％の効果と同
等であった。穿刺後アトロピン耐性の縮瞳および房水中
の蛋白増加は、炎症の最も重要なケミカルメディエータ
ーの１つでありかつ機械的損傷後ただちに合成されるプ
ロスタグランジンE2により惹起されることがよく知られ
ている。したがって、本結果は本化合物がインドメタシ
ンより強力な抗炎症効果を有することを示している。
実験例 ４ 本化合物〔Ｉ〕のpHによる影響 処方 本化合物〔Ｉ〕 0.1g ホウ酸 1.0g ホウ砂 適量 塩化ナトリウム 0.25g EDTA−2Na 0.02g 塩化ベンザルコニウム 0.005g Tween 80 0.3g 滅菌精製水 全量1000ml 上記処方でpHを6.0、7.0、8.0および9.0に変えて60゜
での安定性を観察した。
上記処方ではpH8が残存率にほとんど変化が認められ
ず、最も安定であるが３週間目に赤色の不溶性異物が認
められた。
実験例 ５ 赤色の不溶性異物の発生を防止するため種々検討の結
果、ポリビニルピロリドンを添加してその安定性を観察
した。
処方 Ｂ−１ Ｂ−２ 本化合物〔Ｉ〕 0.1 ｇ 0.1g ホウ酸 1.5 ｇ 1.5 ｇ ホウ砂 適量 適量 EDTA−2Na 0.02 g 0.02 g 塩化ベンザルコニウム 0.007g 0.007g ポリソルベート80 0.15 g 0.15 g ポリビニルピロリドン 2.0 ｇ − 滅菌精製水 全量100ml 全量100ml pH8 pH8 上記処方の60゜における安定性結果は結果は次のとお
りである。
ポリビニルピロリドンの添加により赤色の不溶性異物
の発生をかなり防止することがわかったが、４週間目に
若干の不溶性異物が認められた。
実験例 ６ 次にさらに安定な処方を種々検索した結果、下記のと
おり、ポリビニルピロリドンのほかにさらに亜硫酸ナト
リウムを添加すると安定性を著しく増すという知見を得
た。
処方 Ｂ−１ Ｂ−３ 本化合物〔Ｉ〕 0.1 ｇ 0.1g ホウ酸 1.5 ｇ 1.25 g ホウ砂 適量 適量 EDTA−2Na 0.02 g 0.02 g 塩化ベンザルコニウム 0.007g 0.007g ポリソルベート80 0.15 g 0.15 g ポリビニルピロリドン 2.0 ｇ 2.0 ｇ 亜硫酸ナトリウム − 0.2 ｇ 滅菌精製水 全量100ml 全量100ml pH8 pH8 60゜４週間における残存率および外観は次のとおりで
ある。
以上の結果より亜硫酸ナトリウムが配合されていない
処方の外観に変化がみられ、残存率は７％程度減少し
た。これに対し、ポリビニルピロリドンおよび亜硫酸ナ
トリウムの共存下本化合物〔Ｉ〕含有の水溶液において
は外観に変化はまったくみられずまた本化合物〔Ｉ〕の
分解も認められず、安定性が飛躍的に向上することがわ
かった。かくて本化合物含有の安定な水性液剤を得るこ
とに成功した。
以下に本発明の眼科用薬剤およびその他の水性液剤の
製剤の実施例を掲げて説明する。
実施例１ ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物 ……0.1 ％ 硼酸 ……1.0 ％ 硼砂 ……適量 塩化ナトリウム ……0.25 ％ エデト酸ナトリウム ……0.2 ％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ ポリソルベート80 ……0.3 ％ 精製水 ……適量 上記を全量100mlに調製し、そのpHを8.0とする。
実施例２ ３−ベンゾイル−２−アミノフェニル酢酸ナトリウム…
…0.1 ％ 硼酸 ……1.0 ％ 硼砂 ……適量 塩化ナトリウム ……0.25 ％ エデト酸ナトリウム ……0.02 ％ 塩化ベンザルコニウム ……0.005％ ポリソルベート80 ……0.3 ％ 精製水 ……適量 上記を全量100mlに調製し、そのpHを8.0とする。
実施例３ ３−（４−クロロベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム ……0.01g 白色ワセリン ……適量 上記を常法により混和して眼軟膏100gを調製する。
実施例４ ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物 ……0.01％ カルボキシメチルセルロース ……適量 上記を常法により混和して眼軟膏100gを調製する。
実施例５ ３−（４−クロロベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物 ……1.0g 塩化ナトリウム ……0.8g ツィーン80 ……0.2g 精製水 ……適量 上記を全量100mlに調製し、塩酸を用いてそのpHを7.5
とする。
実施例６ ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物 ……0.1g 硼酸 ……1.25g 硼砂 ……1.0 エデト酸二ナトリウム ……0.02 塩化ベンザルコニウム ……0.005 ツィーン80 ……0.15 ポリビニルピロリドン ……2.0 亜硫酸ナトリウム ……0.2 滅菌精製水 ……全量100ml pH8.0 実施例７ ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物 ……0.1g 硼酸 ……0.7g 硼砂 ……適量 塩化ナトリウム ……0.5 ツィーン80 ……0.15 メチルパラベン ……0.013 エチルパラベン ……0.007 ポリビニルピロリドン ……2.0 亜硫酸ナトリウム ……0.2 エデト酸二ナトリウム ……0.02 滅菌精製水 ……全量100ml pH8.0 実施例８ ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物 ……0.1g 硼酸 ……1.5g 硼砂 ……適量 塩化ベンザルコニウム ……0.005 ツィーン80 ……0.15 ポリビニルピロリドン ……2.0 亜硫酸ナトリウム ……0.1 滅菌精製水 ……全量100ml pH8.0 実施例６〜８の製剤の60℃４週間後の残存率および外
観は次のとおりである。
上記のとおり外観に変化にまたっく認められず、本化
合物の分解もほとんど見られず、長期間安定な優れた水
性製剤であることがわかった。
実施例９ 点眼液 ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物 ……0.1g リン酸一水素ナトリウム ……0.2g リン酸二水素ナトリウム ……適量 塩化ナトリウム ……0.8g 塩化ベンザルコニウム ……0.007g ポリソルベート80 ……0.15g ポリビニルアルコール ……1.0g 亜硫酸水素カリウム ……0.2g 滅菌精製水 ……全量100ml pH8.0 実施例10 点鼻液・点耳液 ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物 ……0.1g ホウ酸 ……0.1g ホウ砂 ……適量 塩化ナトリウム ……0.8g メチルバラベン ……0.3g エチルバラベン ……0.1g ポリビニルピロリドン ……2.0g 亜硫酸水素ナトリウム ……0.1g 滅菌精製水 ……全量100ml pH7.5 〔発明の効果〕 本発明の薬剤は、局所投与により眼科および耳鼻科炎
症性疾患を効果的に治療することができ、しかも局所刺
激性もなく、公知の同種薬剤に対し優れた効果を示し
た。
また、本発明により調製される水性液剤は優れた安定
性を有し、点眼液のほか点耳液や点鼻液等として炎症性
耳疾患および炎症性鼻疾患に対し有利に用いることがで
きる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 牛尾 和道 兵庫県西宮市上大市１丁目６―13 (72)発明者 大鳥 聡 奈良県奈良市学園緑ケ丘２丁目3454―11 審査官 瀬下 浩一

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： （式中、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を示す。）で
    表されるベンゾイルフェニル酢酸もしくはその塩または
    それらの水和物を有効成分として含有することを特徴と
    する眼科または耳鼻科局所投与用炎症性疾患治療剤。
  2. 【請求項２】式： （式中、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を示す。）で
    表されるベンゾイルフェニル酢酸もしくはその塩または
    それらの水和物を有効成分として含有する水性液剤であ
    って、水溶性高分子および亜硫酸塩を含有し、pHが６〜
    ９の範囲である安定な水性局所投与用炎症性疾患治療
    剤。
  3. 【請求項３】水溶性高分子がポリビニルピロリドン、ポ
    リビニルアルコール、カルボキシプロピルセルロース、
    ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
    ロースまたはポリアクリルナトリウムである特許請求の
    範囲第２項記載の局所投与用炎症性疾患治療剤。
  4. 【請求項４】水溶性高分子の濃度が0.1〜10W/W％の範囲
    である特許請求の範囲第２項記載の局所投与用炎症性疾
    患治療剤。
  5. 【請求項５】亜硫酸塩がナトリウム、カリウム、カルシ
    ウムまたはマグネシウムの形である特許請求の範囲第２
    項記載の局所投与用炎症性疾患治療剤。
  6. 【請求項６】亜硫酸塩の濃度が0.1〜1W/W％の範囲であ
    る特許請求の範囲第２項記載の局所投与用炎症性疾患治
    療剤。
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