JPH02124817A - 局所投与用炎症性疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、眼科および耳鼻科局所投与用炎症性疾患治療
剤に関する。さらに特定すれば、ベンゾイルフェニル酢
酸誘導体もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成
分として含有することを特徴とする眼科および耳鼻科局
所投与用炎症性疾患治療剤に関するものである。

本発明の別の目的は上記化合物を含有する点眼液、点耳
液および点鼻液等の安定な局所投与用水性液剤を提供す
ることにある。

〔従来の技術〕

ある種のベンゾイルフェニル酢酸誘導体が経口投与によ
り抗炎症作用を示すことは、たとえば、ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリー第２７巻筒１３７０−
８８　（１９８４）等に詳細に報告されている。また、
昭和６２年特許出願公開第１２６１２４号には、これら
の化合物を含有する経皮投与用薬剤組成物が記載されて
いる。しかしながら、これらの文献発表や、特許出願明
細書には、これらの薬物が炎症性眼および耳鼻科疾患に
対して局所投与で有効であるとの記載はなく、また、そ
れを示唆するような記載も見当たらない。

たとえば、眼科的に最もよく見られるＨ葡欣炎や、結膜
炎等の炎症性眼疾患の薬物の局所投与による治療には従
来デキサメタシン等のステロイド系抗炎症剤が用いられ
てはいたが、ステロイド系抗炎症剤の眼局所への投与に
よって眼内圧が昂進して、緑内障を現す虞れがあり、ま
た、角膜ヘルペス、角膜潰瘍等のある患者に投与した時
に角膜穿孔を生ずる虞れがあるばかりではなく、角膜ヘ
ルペス、角膜真菌症、緑膿菌怒染症等を誘発する広れが
ある等の種々の副作用が知られており、その使用には格
別の注意が必要とされている。ところが、非ステロイド
系消炎剤で葡萄脱炎等の炎症性眼疾患の治療にステロイ
ド系抗炎症剤に匹敵する程有効な薬剤はいまだに知られ
ていない。従って、現在の技術水準では、副作用を回避
するよう慎重な配慮を払いつつステロイド系抗炎症剤を
使用するほかはない。このような現状において、非ステ
ロイド系の葡萄脱炎等に対する有効な治療効果を挙げう
る薬剤の出現が眼科領域の専門家によって待望されてい
るのは当然のことである。

〔解決しようとする問題点〕

本発明者らは、従来技術において使用されていた炎症性
眼疾患の局所投与用薬物、すなわちステロイド系抗炎症
剤に代わる非ステロイド系の有効成分で、副作用がなく
、かつ有効性の優れた局所投与用薬物を検索していたが
、意外にも、これまで経口投与または経皮投与でしか有
効性が見られなかったある種のベンゾイルフェニル酢酸
誘導体が炎症性眼疾患、とりわけ葡萄脱炎の局所薬物投
与による治療に極めて有効であり、その有効性は従来用
いられてきたステロイド抗炎症剤に匹敵するものである
との知見を得た。

さらにまた、上記のベンゾイルフェニル酢酸誘導体が局
所投与用水性液剤としての最適ＰＨ範囲内の水溶液中で
やや安定に問題があることを知ったのでこれをさらに安
定化する手段につき鋭意検討を加えた結果安定な水性液
剤の調製に成功し、これに基づいて本発明の安定な水溶
液剤を完成した。

非ステロイド系抗炎症剤の範暗に入る化合物は数多く知
られているが、それらがいずれも眼局所投与により炎症
性眼疾患治療に有効であるというものではない。それは
、薬物を限局所に投与した場合、まず角膜を透過しなけ
ればその薬物は炎症部位に到達できないし、また炎症部
位に到達したとしても炎症部位に必要濃度で必要時間滞
留しなければ期待する薬効は奏しえないという問題等が
横たわっている。また、薬物を限局所に投与するのであ
るから、その薬物に眼刺激があるときは、かえって症状
を悪化させることさえ考えられ、眼局所投与薬物の選定
には格別慎重な配慮が必要とされていたものである。さ
らにまた、水性点眼液の剤形で投与する場合は、有効成
分が水溶液中でその分解または不溶性異物が生じないで
、長期間安定であることが好ましいことは言うまでもな
い。

本発明はこれらの問題点を解決することを目的としてな
されたものであって、新規にして有用な眼科用もしくは
耳鼻科用薬剤を提供しようとするものである。

さらにまた、本発明の別の目的は上記化合物を含有する
点眼液、点耳液および点鼻液等の長期間の保存において
も充分に安定な水性液剤を提供することにある。

（問題点を解決するための手段〕 本発明は上記の知見に基づき、上記問題点を解決したも
のであって、式： （式中、Ｒは、水素原子またはハロゲン原子を示す。）
で表されるベンゾイルフェニル酢酸誘導体あるいはその
塩またはそれらの水和物を有効成分として含有すること
を特徴とする眼局所投与用炎症性眼疾患治療剤である。

式中、Ｒで示されるハロゲン原子としては、たとえば弗
素、塩素、臭素および沃素等が挙げられる。本発明にお
いて用いられる上記化合物は、塩の形で用いられてもよ
い。

塩としては、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩等の
アルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のア
ルカリ土類金属塩などがあり、それらはいずれも本発明
の目的に反しないかぎり、いずれも適宜に使用すること
ができる。なお、これらの化合物は、合成の条件、再結
晶の条件等によっては、水和物として得られることがあ
るが、これらの形であっても、本発明において特に不都
合なく使用することができる。

さらに上記化合物は長期にわたって保存するときは水溶
液中で不溶性異物が発生することがあり、安定性にやや
不安がみられるため長期保存安定性を増すためにその安
定化手段を種々試みた結果、意外にも水溶性高分子およ
び亜硫酸塩を添加しｐＩ］を約６〜９に調整することに
より安定化させることに成功した。

これらの本化合物の眼科および耳鼻科局所投与用炎症性
疾患治療剤（以下、ｒ本発明の眼科用薬剤」ともいうこ
とがあるが、耳鼻科分野での適用を除外するものではな
い。）および点耳液や点鼻液等の水性液剤の有効成分と
して用いられる化合物は、たとえば前述のジャーナル・
オブ・メヂシナル・ケミストリー第２７巻筒１３７０−
８８号（１９８４）や米国特許第１，１３６，３７５号
明細書等の記載に基づいて、またはそれらに準じて製造
することができる。

本発明の眼科用薬剤は、眼局所に投与される既知の種々
の薬剤と同様にたとえば点眼剤、眼軟膏剤等の形態に調
製されうる。すなわち、上記式で表される化合物の−ま
たは二以上の混合物を水性または非水性の溶液とし、あ
るいはそれらを眼科用に適用しうる軟膏基剤に混合して
調製するのがよい。この際の水性液剤としては、たとえ
ば滅菌蒸留水等の眼科用薬剤の製造に通常用いられる水
性液剤が適宜に用いられ、それらは眼局所への投与に適
した液性（ｐ　Ｈ）に調製され、また、適宜の緩衝剤を
添加して調製されるのが望ましい。すなわち、本発明の
液性は、有効成分の安定性、眼局所に対する刺激性等を
考慮して決定される０本発明によれば、上記化合物を含
有する点眼剤等の水性液剤は水溶性高分子および亜硫酸
塩を添加しさらにｐＨを６〜９程度好ましくは７．５〜
８．５程度に調整することによりその安定性が飛躍的に
向上し、眼刺激等も認められない。水溶性高分子として
は、ポリビニルピロリドン、カルボキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸
ナトリウムなどが挙げられるが、これらのうちでもポリ
ビニルピロリドンが望ましい。これらの濃度は０．１乃
至１０重量％程度である。亜硫酸塩としては亜硫酸ナト
リウム塩、亜硫酸カリウム塩、亜硫酸マグネシウム塩ま
たは亜硫酸カルシウム塩等が例示される。亜硫酸塩の濃
度は０．１乃至１重量％程度とするのがよい。液性の調
整はたとえば水酸化ナトリウムや塩酸等を用いるのが通
例であり、緩衝剤としては、たとえば酢酸ナトリウム、
硼酸ナトリウム、燐酸ナトリウム等とそれぞれ酢酸、硼
酸、燐酸等とを併用して緩衝溶液を形成させるようにす
るのがよい。本発明の眼科用剤には、本発明の目的を阻
害しないかぎり、さらに他種の抗炎症剤、鎮痛剤、抗菌
剤等の薬効成分を含有せしめてもよい。そのような抗炎
症剤としてはたとえば、インドメタシン、プラノプロフ
ェン等があり、抗菌剤としては、たとえば、ペニシリン
系薬剤、セファロスポリン系薬剤、その他のたとえばキ
ノロンカルボン酸系等の合成抗菌剤等が用いられる。こ
れらの併用しうる薬剤は、抗炎症剤の場合は本発明の眼
科用剤の有効成分との相乗効果を期待し、鎮痛剤は、炎
症に伴う痛みを和らげる目的にかなうものであり、抗菌
剤は、二次感染を防禦する目的にかなうものである。も
ちろん、これら以外の薬剤であっても本発明の目的をそ
こなわないかぎり、本発明の眼科用薬剤に混和して使用
することができる。

上記のような本発明の眼科用薬剤の調製にあたっては、
眼科用薬剤調製の常法に従って、等張化剤、殺菌剤、キ
レート剤などを適宜に含有せしめてもよい。等張化剤と
しては、たとえば、ソルビトール、グリセリン、ポリエ
チレングリコール、プロピレングリコール、グルコース
、塩化ナトリウム等があり、殺菌剤としては、たとえば
、塩化ベンザルコニウム、クロロへキシジン塩、塩化ベ
ンゼトニウム、バラオキシ安息香酸エステル類、ベンジ
ルアルコール、パラクロルメタキシレノール、クロルク
レゾール、フェネチルアルコール、ソルビン酸またはそ
の塩、チメロサール、クロロブタノール等がある。また
、キレート剤としては、たとえば、エデト酸ナトリウム
、クエン酸ナトリリウム、縮合燐酸ナトリウム等がある
０本発明の眼科用薬剤を眼軟膏として調製するときの軟
膏基剤は、たとえば、ワセリン、マクロゴール、カルボ
キシメチルセルロースナトリウムなどを適宜に選択して
用いることができる。

本発明の眼科用薬剤は、その有効成分を眼局所投与用薬
剤の基剤中に含有させて調製されるが、その含有量は、
液剤の場合は約０．００１−１０％程度、望ましくは約
０．０１−５％、眼軟膏の場合は、約０゜００１−１０
％程度、望ましくは約０．０１−５％程度とするのがよ
い０本発明の眼科用薬剤の投与方法としては、症状に応
じて点眼剤の場合、１日ｌ乃至４回程度、１回ｌ乃至数
滴を点眼し、あるいは眼軟膏の場合、１日１乃至４回程
度、約０．１−０．２ｇ程度を角膜面に塗布するのがよ
い。もちろん、症状に応じて、適宜増量し、あるいは減
量することもできる。

点耳液および点鼻液は本発明の方法により安定な水性液
剤を得ることができるが、その池水発明の目的に反しな
いかぎり公知の方法を適宜使用することができる０例え
ば等張化剤、緩衝剤および殺菌剤等が適宜用いられる０
本化合物の濃度は症状等によって異なるが通常０．００
１〜１０％、望ましくは０．０１〜５％程度とするのが
よい。

以下に本発明の眼科用薬剤の効果および水性液剤の安定
性を示す実験例を示す。

実験例　１ 〔使用動物〕体重約２ｋｇの雄性白色家兎１７匹を用い
、飼料は１日あたりラボＲＧ−ＲＯ（日本農産工業製）
８０ｇを与え、水は水道水を自由に摂取させた。

〔試験薬物）３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミ
ノフェニル酢酸ナトリウム・１水和物（以下、「本化合
物〔Ｉ］」という、）を０．５％、および０．１％に調
製した点眼液を用いた０本点眼液は、いずれもｐＨ８，
１１、浸透圧は、それぞれ３１０ｍＯｓｍ／ｋｇ　・Ｈ
，Ｏおよび３２５ｍ０５ｍ／ｋｇ　・１ＩｚＯであった
。

生血清アルブミン（以下、ｒＢＳＡ　Ｊという。）を生
理食塩液に溶解して５％溶液とし、濾過滅菌した。その
０．１ｎｌを０．４χ塩酸オキシププロ力イン点眼麻酔
下２７Ｇ針で両眼の硝子体中央部に注入し、眼炎症（眼
炎症Ｉ）を惹起させた。眼炎症Ｉがほぼ回復した２８日
後に２．５χＢＳＡ溶液を耳静脈から２５ｍｇ　／ｍｌ
／ｋｇ投与し、再度眼炎症（眼炎症■）を起こさせた。

眼炎症の程度は、ドレイズ法をもとに内眼部の比率を高
くした山内らの採点基準０に従って、眼炎症Ｉでは炎症
のピーク時には１乃至２日に一度、その前後では３乃至
４日に一度、眼炎症■ではＵＳＡ静脈注射後３．６．１
２および２４時間後に観察した。

１）山内秀泰、即興　真、磯　正、宇田引三二家兎実験
的葡萄膜炎におけるフルオロメトロン点眼液の消炎効果
、日本眼科紀要、第２４巻第９６９−７９頁（１９７３
） 〔実験結果〕 ■　二′症■　に　・　　る　　工　症・５χＢＳＡを
硝子体中央部に無菌的に注入して惹起する眼炎症のピー
ク時３日間の各項目の点数を合計した結果を第１表に示
す。

前房水中の蛋白量と白血球およびプロスタグランジン量
を測定した結果を第２表に示す。

二症■に・する　二症 眼炎症■の炎症症状がほとんど消退した２９日後に、Ｂ
Ｓへの２．５χ溶液２，５ａ＋１／ｋｇを耳静脈から投
与すると、生理食塩液群には３時間後から再び炎症が発
現し、１２時間後に外眼部、内眼部とも眼炎症Ｉのピー
ク時に類似した炎症像を呈し、この症状は、２４時間後
でも同様に観察された。ＢＳＡ静脈注射後、３．６．１
２および２４時間後の各項目の採点結果を第３表に、眼
炎症■における前房水中の蛋白量と白血球数およびプロ
スタグランジン量を第４表に示す。

被狂果豆■役亙 ＢＳＡを硝子体へ注入した翌日に肉眼観察を行い、眼炎
症の程度の強いものから順にならべ、各群の炎症の強さ
が平均化されるように群分けを行った。

すなわち、生理食塩液群は、７匹、０．１χ本化合物（
１）点眼群は４匹、０．５χ本化合物（１）点眼群は５
匹とした。その群分は後、被験薬物または生理食塩液を
それぞれ１日４回、１回５０μｌを家兎両眼に点眼した
。また、眼炎症■においては各群ともＢＳＡ耳静脈投与
後およびその後１時間おきに合計１４回、５０ｐｌずつ
を両眼に点眼した。

跋挟持栗旦号叢 眼炎症Ｉにおいて本化合物（１）の０．１′１．０．５
χ濃度の溶液では、外眼部、内眼部とも濃度に依存して
強く抑制した。また、本化合物（１）は、眼炎症Ｉの房
水中のプロスタグランジン量を両濃度ともにほぼ完全に
抑制した。

つぎに、抗原の静脈注射後に誘発される眼炎症■の肉眼
観察による炎症症状の抑制については、本化合物ＣＩ）
は両濃度ともほぼ完全に抑制した。

白血球数については、各薬剤とも内眼部、外眼部とも同
程度の抑制を示した。

なお、各薬剤とも２８日間の連続投与の結果、体重の抑
制はみられず、胸腺、肺臓および副腎等の臓器に対して
は、解剖学的にみても何らの異常もみられなかった。

（以下余白） 実験例　２ ラットのカーゲニン　　に　する　　４　の来 被験薬物 １、３−（４−７’ロモベンゾイル）−２−アミノフェ
ニル酢酸ナトリウム（以下、ｒ本化合物〔■〕」という
、） ２．３−（４−クロロベンゾイル）−２−アミノフェニ
ル酢酸ナトリウム（以下、ｒ本化合物〔■〕」という、
） ３．３−ベンゾイル−２−アミノフェニル酢酸ナトリウ
ム（以下、「本化合物〔■〕」という。）試験方法 体重１００ｇのウィスター系雌性ラットを１群５匹１０
眼とし、起炎剤として１χカラゲニン（５０°Ｃの生理
食塩液に溶解して作成）０．０５ｍ１を両眼瞼結膜下に
注射して浮腫を起こさせた。対照群としての生理食塩液
および被験薬物の点眼は、カラゲニン注射の４０分およ
び２０分前および注射直後に２．５ｐＩずつ両眼に行っ
た。起炎４時間後に動物を頭部脱臼層殺し、マイストレ
ロらの方法りにより、頭皮を眼瞼に向かって剥離し、眼
瞼縁に沿って皮膚と浮腫部位を切り離し、その重量を測
定した。対照群および各薬剤点眼群のカラゲニン浮腫の
抑制は第５表に示すとおりで各薬剤とも対照群に対して
有意な差が認められ、これら３種の本化合物は急性眼炎
症に対し有効であることが明らかになった。

２）マイストレロら二家兎外眼部炎症に対する局所投与
された抗炎症剤の定量的効果、ジャーナル・オプ・ファ
ーマシューティカル・サイエンスイズ（Ｍａｉｓｔｒｅ
ｌｌｏ　ｅｔ　ａｌ、：Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　Ｅ
ｆｆｅｃｔ　ｏｆ　ＴｒｏｐｉｃａｌｌｙＡｐｐｌ’ｉ
ｅｄ　　Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　　Ａｇｅ
ｎｔｓ　　ｏｎＥｘｔｅｒｎａｌ　０ｃｕｌａｒ　Ｉｎ
ｆｌａｍｎ＋ａｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｒａｔｓ：Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ、、５ｃｉ
ｅｎｃｅｓ）第６２巻、第１４５５−６０頁（１９７３
）実験は２つに分けて行った。すなわち実験３゜ａ、に
おいては本化合物（１）の効果を調べ、実験３．ｂ、に
おいては強いシクロオキシゲナーゼ抑制効果を有する最
もよく知られたインドメタシンの効果を調べた。

粧栽果 次の処方の溶液を使用した。

ａ６本化合物（１） 本化合物（１）　　　　　０．１　０．０１０．ＯＯｌ
　　０．０００１χ硼酸　　　　　　　　１．０　１．
０　１．０　１．０硼砂　　　　　　　　適量　適量　
適量　適量塩化ナトリウム　　　０．２５　０．２５　
０．２５　０．２５エデト酸ナトリウム　０．０２　０
．０２　０．０２　０．０２塩化ベンザルコニウム０．
００５０．００５０．００５０．００５ツイーン　８０
　　　０．３　０．３　０．３　０．３（ｐＨ８，０、
浸透圧３１０　　ｍ０５ｍ／にｇ　　１ｌｚｏ）ｂ、　
インドメタシン インドメタシン　０．５χ ヒマシ油　　　　　適量 裏訣監隻 体重が約２Ｋｇの白色家兎を合計２８匹（４匹×７群）
を使用した０本実験前に１χ　アトロビンに対し少なく
とも４時間に渡って縮瞳反応があることを確認した。。

実腹友汰 １χ　アトロピンを５０μｌずつ１次穿刺の１時間前に
家兎の両眼に点眼し、穿刺時に房水（１次房水）を０．
２ｍｌ／眼採取した。被検薬溶液は穿刺の３０分前に５
０μｌずつ局所投与した。瞳孔径の測定は穿刺直前およ
び１０分後にノギスで行った。２次穿刺は１次穿刺の９
０分後に行い、その際房水（２次房水）を０．２ｍｌ／
眼採取した。

痘果 表６に示したとおり、本化合物（１）は０．０００１〜
０．１χの濃度で投与量依存的に縮瞳効果を示した。

それに対し、インドメタシンでは０．５χでも殆ど効果
が認められなかった。表７に示したとおり、穿刺後の蛋
白増加に対し強力かつ投与量依存の抑制効果を示し、本
化合物（１）　０．０１χの効果はインドメタシン０．
５χの効果と同等であった。穿刺後アトロピン耐性の縮
瞳および房水中の蛋白増加は、炎症の最も重要なケミカ
ルメデイエータ−の１つでありかつ機械的損傷後ただち
に合成されるプロスタグランジンＥ２により惹起される
ことがよく知られている。したがって、本結果は本化合
物がインドメタシンより強力な抗炎症効果を有すること
を示している。

（以下余白） 実験例　４ Ａ、　　　ｌ　　の　Ｈによる 処方 本化合物（１）　　　　　　　　　　　　０．１　ｇホ
ウ酸　　　　　　　　　　　　　　１．０ｇホウ砂　　
　　　　　　　　　　　　　適量塩化ナトリウム　　　
　　　　　　　　０．２５　ｇＥＤＴＡ　−２Ｎａ　　
　　　　　　　　　　　　Ｏ，０２ｇ塩化ベンザルコニ
ウム　　　　　　０．　ＯＯ５ｇＴｗｅｅｎ　８０　　
　　　　　　　　　　　　０．３　ｇ滅菌精製水　　　
　　　　　　　全量１００ｍ１上記処方でｐＨを６．０
．７．０．８．０および９．０に変えて６０′での安定
性を観察した。

第８表 上記処方ではｐＨ８が残存率にほとんど変化が認められ
ず、最も安定であるが３週間口に赤色の不溶性異物が認
められた。

実験例　５ 赤色の不溶性異物の発生を防止するため種々検討の結果
、ポリビニルピロリドンを添加してその安定性を観察し
た。

処方　　　　　　　　　　Ｂ−Ｉ　　　　Ｂ−２本化合
物（Ｉ　）　　　　　　　０．１　ｇ　　　　　０．１
　ｇホウ酸　　　　　　　　　　１．５　ｇ　　　　　
１．５　ｇホウ砂　　　　　　　　　適量　　　　　適
量ＥＤＴＡ　−２Ｎａ　　　　　　　　０．０２　ｇ　
　　　０．０２　ｇ塩化ベンザルコニウム　０．００７
ｇ　　　０．００７ｇポリソルベート８０　　　　０．
１５　ｇ　　　　０．１５　ｇポリビニルピロリドン　
　　２．０ｇ 滅菌精製水　　　　　全ｌ１１００鵠ｌ　全量１００謹
１ｐＨ８ｐＨ８ 上記処方の６０＠における安定性結果は次のとおりであ
る。

第９表 ポリビニルピロリドンの添加により赤色の不溶性異物の
発生をかなり防止することがわかったが、４週間口に若
干の不溶性異物が認められた。

実験例　６ 次にさらに安定な処方を種々検索した結果、下記のとお
り、ポリビニルピロリドンのほかにさらに亜硫酸ナトリ
ウムを添加すると安定性を著しく増すという知見を得た
。

処方　　　　　　　　　　Ｂ−Ｉ　　　　Ｂ−３本化合
物（１）　　　　　　　０．１　ｇ　　　　　０．１　
ｇホウ酸　　　　　　　　　　１．５　ｇ　　　　１．
２５　ｇホウ砂　　　　　　　　　　適量　　　　　適
量ＥＤＴＡ　−２Ｎａ　　　　　　　　０．０２　ｇ　
　　　０．０２　ｇ塩化ベンザルコニウム　０．００７
ｇ　　　０．００７ｇポリソルベート８０　　　　０．
１５　ｇ　　　　０．１５　ｇポリビニルピロリドン　
　　２．０　ｇ　　　　　２．０　ｇ亜硫酸ナトリウム
　　　　　　　　　　　　　０．２ｇ滅菌精製水　　　
　全１ｔｌｏＯａ＋１　　全量ＩＱＯｍｌｐＨ８ｐＨ８ ６０′４週間における残存率および外観は次のとおりで
ある。

第１０表 以上の結果より亜硫酸ナトリウムが配合されていない処
方の外観に変化がみられ、残存率は７χ程度減少した。

これに対し、ポリビニルピロリドンおよび亜硫酸ナトリ
ウムの共存下本化合物（１）含有の水溶液においては外
観に変化はまったくみられずまた本化合物（１）の分解
も認められず、安定性が飛櫂的に向上することがわかっ
た。かくて本化合物含有の安定な水性液剤を得ることに
成功した。

以下に本発明の眼科用薬剤およびその他の水性液剤の製
剤の実施例を掲げて説明する。

実施例１ ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和吻・−・−一−−−−・−〇、１
χ硼酸−・−・・−一−−〜−・−・−・−・・−・−
・−−−−−一・・−＝・・・−・・・−・−・−１，
０χ硼砂・−・・・−・−−ｍ−−−・−・−・・−・
・−・−・・・・・−−−−一−・・・・−・−適量塩
化ナトリウムー−一一−一・・−・−−−−−・−・・
−・−・−・−・０．２５χエデト酸ナトリウムー−−
−−・−・・−・−・・−・・・・・−・・０．０２％
塩化ベンザルコニウム・・−・・・−・−・・−・・・
・−・０．００５χポリソルベート８０−・・−・−・
・・−・・−・・・−・・・−・−０，３χ精製水・−
・−・・・−・・−・・−・−・・・・−・・−・・・
−・・−−−−一適景上記を全１１００ｍｌに調製し、
そのｐＨを８．０とする。

実施例２ ３−ベンゾイル−２−アミノフェニル酢酸ナトリウム・
−・・−−−−−−−・・−−−−−−−・−・・・・
・・・・−・−・−・−・・−・−・０８１χ硼酸・・
−−−−一・−・−・・・・−−−−−・−・・−・−
・−・−・・−−−−−−・１．０χ硼砂・・・−・−
・−・−・・・・・−・−−−一一一−・・−・・−・
−・−・−・−・・・・−適量塩化ナトリウム・−・・
−・−−−一一一・−・・・・−・・・・−−−−−−
０，２５χエデト酸ナトリウム・・・・−・−・−・−
−−−ｍ−−−・・・・−０，０２χ塩化ベンザルコニ
ウム・・・−・−・−・−・・・−・−０，００５χポ
リソルベート８０・−・−・−−−−−・−・−・〜・
−・・−・０．３χ精製水・−・−・−・・・−・・−
・・・・−・・−・−・・・−・−・−・適量上記を全
量１００ｍ１に母製し、そのｐＨを８．０とする。

実施例３ ３〜（４−クロロベンゾイル−２−アミノフエニ）Ｌ４
酸ナトリウム・−・・・−・・・−・・−・−・−・−
・−−−−０，０１ｇ白色ワセリンーーーーー・−・・
−〜−−−・・−・・・・−・・・・・・・−適量上記
を常法により混和して眼軟膏１００ｇを調製する。

実施例４ ３−（４−７’ロモベンゾイル）−２−アミノフェニル
酢酸ナトリウム・１水和物・・−・・・−・−・０．０
１χカルボキシメチルセルロース−・−・−−−−〜−
適量上記を常法により混和して眼軟膏１００ｇを調製す
る。

実施例５ ３−（４−クロロベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物・・・・・・−・・・１．０ｇ
塩化ナトリウム−・−・−・−・−・−・・−・−・−
・−−−−０，８ｇツイー７８０−−−−−−−−・・
・−・・・・・−・・・・・・−・・−・・−・・−・
・０．２ｇ精製水・−・・・・−・−−一−−−・・・
−・・・−・・−・−・−・・・・・・−・−Ｊｌ上記
を全ｆｆｉｌＯＯｍｌに調製し、塩酸を用いてそのｐＨ
を７．５とする。

実施例６ ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物−・・・・−・・−０，１ｇ硼
酸・−・−・−・・・−・・−一一一一一・−・−・・
・−−一−−・−・・−・−・−・・−−−−−−１、
２５ｇ硼砂−・・−−−ｍ−−−−・・−・−・−−−
−−・・−・・・・・−・・−・−・−・・・・・・・
１．０エデト酸ニナトリウム・−・・−・−・−・・−
０，０２塩化ベンザルコニウム　・−−一−−−・−・
・−一−−−・・・・０．００５ツイーン８０・−・−
−−−〜・−・−・−・−・−・−・・・・−・−−−
−−−・０．１５ポリビニルビロリドンー−−−−・・
・・・−・−・−・−・−２，０亜硫酸ナトリウム−・
・−・−・−・−−−一−・−・−・−・−・０．２滅
菌精製水・・−・−・−・・・−・−・・−・・−・−
全量１００ｍ１ｐＨ８，０ 実施例７ ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物　　　０．１ｇ硼酸−・−−−
−−・−・−・・・−・−・−・・・−・−・−・−−
−−−−・−・−０，７ｇ硼砂−−−−−−−−−−−
・・−−−−−・・−・−・−−−−−−−・　　　−
・−・−適量塩化ナトリウムー−一−−・−・・−・−
−−一〜・−・−０、５ツイーン８０−−−−−−−−
・　　・・・−−ｍ−−−−−・０．１５メチルパラベ
ン−・・・−−−−−・−・・−一−−−・−・・−・
・・−・０．０１３エチルパラベン・−・・・−・−・
・・・−−−−−−・−０，００７ポリビニルピロリド
ンー・−・−・・−・・−・・−２，０亜硫酸ナトリウ
ムーーー−−−・−・・・・−一−−−−・　　０．２
エデト酸ニナトリウムー・−・・−−−−−−−−−ｍ
−−−・・−０，０２滅菌精製水−−−一−−−・−・
・−一−〜−−・・・−ｍ−−−・−・全量１００ｍ１
ＰＨ８，０ 実施例８ ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物−・−・・・−０，１ｇ硼酸−
・・−・−・−・−−−−−・・−ｍ−−−・＝−・−
・−・−・−・・−・−・・・−−−−−−１、５ｇ硼
砂−ｍ−−−・−−−−一−−・−・・−・−−ｍ−−
・−・・−・・−・−・・−・−・・−・・−・−適量
塩化ベンザルコニウム−・−・−・−・−・−・−・−
ｏ、ｏｏｓツイーン８０・・・−・−・・・−・−・・
　　　−・・・−・−・・・０．１５ポリビニルピロリ
ドン・・・−・−−−一−−−−−−・・・−２，０亜
硫酸ナトリウム・−・−−−−−・−・・・−・−０，
１滅菌精製水・−・・−・・・・−−−−一−−−・・
・・・−−−一−−・全量１００ｍ１ｐＨ８，０ 実施例６〜８の製剤の６０°Ｃ４週間後の残存率および
外観は次のとおりである。

第１１表 上記のとおり外観に変化はまったく認められず、本化合
物の分解もほとんど見られず、長期間安定な優れた水性
製剤であることがわかった。

実施例９　点眼液 ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・１水和物・・・−・・・−０、１ｇリン
酸−水素ナトリウムーーーーーー・−・−・・−・−・
０．２ｇリン酸二水素ナトリウム・・−・・・・−−−
−−一−・−適量塩化ナトリウム　　　・−・−・・−
〜−−−・−・・−・・０．８ｇ塩化ベンザルコニウム
・−・−・−・・−−−−−０、ＯＯ７ｇポリソルベー
ト８０・−・−・−・−・−・・・・・・・・−・０．
１５ｇポリビニルアルコール・・・−−−−−−−・−
・−−−−１，０ｇ亜硫酸水素カリウム・−・・−・・
・−・・・−・−・・−・−・・−０，２ｇ滅菌精製水
・−・・−−−−一−・−・・−・−・・・・−−−−
−・全！ｔｌｏｏｍｌＰＨ８，０ 実施例１Ｏ点鼻液・点耳液 ３−（４−ブロモベンゾイル）−２−アミノフェニル酢
酸ナトリウム・ｌ水和物−・−・・・・・・・０．１ｇ
ホウ酸−・−−−−−・−・−・・・・−・・・−・・
・−・−・・・−・・・・・−・−０，１ｇホウ砂・−
・−・−・・−・−・−・−・−・−−−−−−−一・
−・・−・・・・−・・−適量塩化ナトリウム−・−・
−−−−−・−・−・−・・・・・・・・・・・・・・
・・０．８ｇメチルパラベン・−・・・−・・・・・−
−−−−−−・−・・・・・−・０．３ｇエチルパラベ
ン−・−・−一−−−−・・−・・−・−・−・・・・
−−−−−０、１ｇポリビニルピロＩＪ　Ｆン・・・−
・・−・・・・−・−・・−２，０ｇ亜硫酸水素ナトリ
ウムーーーーー−・−・・・−一一一一一・−・・・０
．１ｇ滅菌精製水−・−・・−・・−−−−−−−−−
−−−−−・−・−・・全１ｔ１００ｍｌｐＨ７，５ 〔本発明の効果〕 本発明の薬剤は、局所投与により眼科および耳鼻科炎症
性疾患を効果的に治療することができ、しかも局所刺激
性もなく、公知の同種薬剤に対し優れた効果を示した。

また、本発明により調製される水性液剤は優れた安定性
を有し、点眼液のほか点耳液や点鼻液等として炎症性耳
疾患および炎症性膵疾患に対し有利に用いることができ
る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を示す。）で
   表されるベンゾイルフェニル酢酸もしくはその塩または
   それらの水和物を有効成分として含有することを特徴と
   する眼科または耳鼻科局所投与用炎症性疾患治療剤。 ２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子またはハロゲン原子を示す。）で
   表されるベンゾイルフェニル酢酸もしくはその塩または
   それらの水和物を有効成分として含有する水性液剤であ
   って、水溶性高分子及び亜硫酸塩を含有し、ｐＨが６〜
   ９の範囲である安定な水性局所投与用炎症性疾患治療剤
   。 水性液剤。 ３）水溶性高分子がポリビニルピロリドン、ポリビニル
   アルコール、カルボキシプロピルセルロース、ヒドロキ
   シエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースま
   たはポリアクリルナトリウムである特許請求の範囲第２
   項記載の局所投与用炎症性疾患治療剤。 ４）水溶性高分子の濃度が約０．１〜１０Ｗ／Ｗ％の範
   囲である特許請求の範囲第２項記載の局所投与用炎症性
   疾患治療剤。 ５）亜硫酸塩がナトリウム、カリウム、カルシウムまた
   はマグネシウムの形である特許請求の範囲第２項記載の
   局所投与用炎症性疾患治療剤。 ６）亜硫酸塩の濃度が約０．１〜１Ｗ／Ｗ％の範囲であ
   る特許請求の範囲第２項記載の局所投与用炎症性疾患治
   療剤。