WO2006049250A1 - 眼内移行性促進水性点眼剤 - Google Patents

眼内移行性促進水性点眼剤 Download PDF

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WO2006049250A1
WO2006049250A1 PCT/JP2005/020302 JP2005020302W WO2006049250A1 WO 2006049250 A1 WO2006049250 A1 WO 2006049250A1 JP 2005020302 W JP2005020302 W JP 2005020302W WO 2006049250 A1 WO2006049250 A1 WO 2006049250A1
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amino
acid
bromobenzoyl
concentration
aqueous eye
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PCT/JP2005/020302
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Shirou Sawa
Tomoko Nakajima
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Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an eye containing 2 amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • Intraocular aqueous ophthalmic solution once per day with enhanced internalization and extended maintenance time of 2-amino-3- (4 bromobenzol) phenylacetic acid in the aqueous humor.
  • the present invention also provides an organic amine or a salt thereof as an aqueous eye drop containing 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof as an active ingredient.
  • 2-Amino-3- (4-bromobenzoyl) phenol acetic acid (generic name: bromfenac) is a compound represented by the following formula (I), and is an acidic non-steroidal anti-inflammatory agent.
  • examples of the promotion of drug absorption into ocular tissues or the improvement of drug retention in the eye include, for example, corneal penetration of atenolol, carteolol, tirisolol and timolol, whose strength purine acid is a j8 blocker.
  • Examples of enhanced sex in vitro experiments see Non-patent Document 1), fatty acids having 3 to 7 carbon atoms extended the retention time of ⁇ -blockers in ocular tissues (see Patent Document 2), cabronic acid
  • An example of corneal permeability of bunazosin hydrochloride, which is a sympathetic nerve alpha-receptor blocker, in combination with strength prillic acid or strength purine acid Patent Literature
  • salt benzalco-um used as a preservative in ophthalmic solutions not only promotes corneal permeability of FITC (fluorescein isothiocyanate) -dextran, but also slightly promotes conjunctival permeability. (See Non-Patent Document 2).
  • organic amines such as trometamol are used as buffers in ophthalmology.
  • Organic amines such as trometamol also stabilize ophthalmic solutions, solubilize, reduce irritation, preserve Also used to improve efficacy.
  • tromethamine or 4 (2-hydroxyethyl) 1 (2-sulfoethyl) piperazine is added to an ophthalmic solution containing pranoprofen. It is disclosed (see Patent Document 4).
  • a method for making a sulfa drug soluble and improving its antiseptic effect by incorporating an alkanolamine such as monoethanolamine, diethanolamine, or triethanolamine into an ophthalmic solution containing the sulfa drug See Patent Document 5, Patent Document 6, and Patent Document 7).
  • Diclofenac sodium ophthalmic solution containing trometamol or a homologue having 10 or less carbon atoms as a preservative and stabilizer is also disclosed (see Patent Document 8 and Patent Document 9).
  • Non-patent document 1 H. Sasaki et al., Pharmaceutical Research, 1995, No. 2, No. 8, p. 1146-1150
  • Non-patent document 2 H. Sasaki, Journal of Pharmacy ana Pharmacology, 199 5, 47, 9, p. 703-707
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 2-124817 (Patent No. 2683676)
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No.99Z22715
  • Patent Document 3 JP-A-63-301822 (Patent No. 2563336)
  • Patent Document 4 JP-A-8-291065 (Patent No. 3170619)
  • Patent Document 5 Japanese Patent Publication No. 1-29170
  • Patent Document 6 JP 59-89616
  • Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 61-12617
  • Patent Document 8 Japanese Patent Laid-Open No. 62-242617
  • Patent Document 9 Japanese Patent Laid-Open No. 62-242618 Disclosure of the invention
  • the present invention promotes the intraocular transfer of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenylacetic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof after instillation, and treats inflammatory diseases Therefore, it is an object of the present invention to provide an eye drop-type aqueous eye drop in which an effective concentration of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenylacetic acid is maintained in anterior aqueous humor.
  • the present invention provides the following.
  • An aqueous eye drop containing 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is administered once a day.
  • a method for treating an inflammatory disease of the external or anterior segment characterized by maintaining a therapeutically effective concentration of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid in the anterior aqueous humor for at least 24 hours after administration ,
  • the concentration of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof in aqueous eye drops should be 0.01 to 0.5 wZv%.
  • the organic amine is at least one selected from the group consisting of amino acids, alkanolamines, diamines, piperazines and aminoaminosulfonic acids (2 ) Described method,
  • An aqueous eye drop containing 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof contains an organic amine or a salt thereof; Amine or its salt content power 2 -amino 3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid contained in aqueous ophthalmic solution Ophthalmic Z Water aqueous ophthalmic solution with an amount of 0.7 to 4 is applied.
  • the present invention also provides the following inventions.
  • the concentration of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof in an aqueous eye drop is 0.01 to 0.5 wZv%.
  • An aqueous eye drop containing 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof contains an organic amine or a salt thereof,
  • the content of the amine or a salt thereof is an amount that makes the octanol Z water partition coefficient of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid contained in the aqueous eye drop 0.7 to 4. (13) or the aqueous eye drop according to (14),
  • the present invention also provides the following inventions.
  • An aqueous ophthalmic solution containing 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is administered once a day.
  • the concentration of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof in the aqueous eye drop is 0.01 to 0.5 wZv%.
  • the amount of organic amine or its salt used is an amount that makes the octanol Z water partition coefficient of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid contained in aqueous eye drops 0.7 to 4.
  • treatment with 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenolacetic acid is carried out for at least 24 hours after administration by simply instilling the aqueous eye drop of the present invention once a day. Effective concentrations can be maintained in the anterior aqueous humor.
  • an organic amine or a salt thereof to an aqueous eye drop containing 2-amino-3- (4bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof.
  • the aqueous eye drop of the present invention is advantageously used as an eye drop once a day for the treatment of blepharitis, conjunctivitis, scleritis, postoperative inflammation or uveitis.
  • the pharmacologically acceptable salt of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid used in the aqueous eye drop of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include sodium salt and potassium salt. Examples thereof include alkaline earth metal salts such as alkali metal salts, calcium salts and magnesium salts. Of these salts, sodium salt is particularly preferred. 2 Amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid and its pharmacologically acceptable The acceptable salt can be appropriately produced by, for example, the method described in JP-A-52-23052 (corresponding US Pat. No. 4,045,576) or a method analogous thereto.
  • the hydrate is not particularly limited, and examples thereof include 1Z2 hydrate, monohydrate, and 3Z2 hydrate, and 3Z2 hydrate is particularly preferable.
  • the content (concentration range) of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is usually About 0.01w / v% to 0.5w / v%, preferably about 0.05w / v% to 0.2w / v%, particularly preferably about 0.1w / v% to 0.2w / v It is preferable to increase or decrease appropriately according to the purpose of use and the degree of indication symptoms.
  • the aqueous ophthalmic solution of the present invention comprises 2 amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof, which promotes the transition to the ocular tissue.
  • Organic amines or their salts can be used to maintain a therapeutically effective concentration of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenolacetic acid that has migrated into the chamber for at least 24 hours after instillation in anterior chamber water.
  • the measurement of octanol Z water partition coefficient is based on OECD Test Guideline (OE CD Board decision “C (81) 30 Final Attachment 1”) 107 or Japanese Industrial Standard Z7260-107 (2000 ) “Measurement of distribution coefficient (1-octanol / water) is preferably measured according to the flask shaking method”. Specifically, it can be measured by the test method of Experimental Example 3 below.
  • the organic amine or a salt thereof is a partition coefficient of 2 amino-3- (4 bromobenzoyl) phenylacetic acid in the test method of Experimental Example 3 below (measurement of water partition coefficient of otatanol Z). Is preferably about 0.7-4.
  • organic amines or salts thereof include amino acids (for example, arginine, histidine, aspartic acid, glutamic acid, serine, threonine, cystine, ferrolanine, and isoleucine), alkanolamines (for example, monoethanolamine) , Diethanolamine, triethanolamine, trometamol, etc.), piperazines (eg HEPES (2— [4— (2— Hydroxy ethyl) — 1— piperadmylj ethansulf onic acid), 1, 4 His, 2—sulfoethyl) ) Piperazine, etc.), diamines (eg, ethylenediamine, trimethyle) And N, N, N-bis (3-sulfopropyl) ethylenediamine, etc.), aminoalkyl sulfonic acids (eg, aminomethylsulfonic acid, aminoethylsulfonic acid, etc.). Of these, alkanolamines or aminoalkyl sul
  • Examples of salts of organic amines include inorganic acid salts (eg, hydrochloride, nitrate, sulfate, sulfite, phosphate or hydroiodide), organic acid salts (eg, acetate, formate) , Oxalate, lactate, dalconate, adipate or alkyl phosphate), inorganic base (eg sodium salt, calcium salt, magnesium salt etc.) or organic base (eg ammonium salt etc.) ) And the like.
  • inorganic acid salts eg, hydrochloride, nitrate, sulfate, sulfite, phosphate or hydroiodide
  • organic acid salts eg, acetate, formate
  • Oxalate lactate, dalconate, adipate or alkyl phosphate
  • inorganic base eg sodium salt, calcium salt, magnesium salt etc.
  • organic base eg ammonium salt etc.
  • organic amines or salts thereof may be used singly or in combination of two or more.
  • the content (concentration range) of the organic amine or a salt thereof is determined according to the test method of Experimental Example 3 (measurement of octanol Z water partition coefficient) shown below: 2 amino-3- (4 bromobenzoyl) )
  • concentration range where the partition coefficient of phenylacetic acid is about 0.7 to 4 varies depending on the type of compound used, but usually the lower limit is about 0.01 w / v% and the upper limit is about 5. Ow / It is about v%.
  • the content thereof is about 0.35 w / v% at the lower limit, preferably about 0.4 w / v%, about 5 w / v% at the upper limit, Preferably it is about 2 w / v%.
  • the content is lower limit of about 0.15 w / v%, preferably about 0.2 w / v%, upper limit of about 0.95 w / v%, preferably about 0.9 w. It is about / v%.
  • the content is about 0.05 w / v% at the lower limit, preferably about 0.1 w / v%, about 5 w / v% at the upper limit, preferably about 2 w / v%.
  • the content is about 0.05 w / v% at the lower limit, preferably about 0.1 w / v%, about 5 w / v% at the upper limit, preferably about 2 w / v%. It is.
  • aminoalkylsulfonic acid When aminoalkylsulfonic acid is used, its content is about 0.05 w / v% at the lower limit, preferably about 0.1 w / v%, about 5 w / v% at the upper limit, preferably about 2 w / v%, more preferred. Or about lw / v%. More specifically, in particular, when aminoethylsulfonic acid is used, its content is about 0.05 w / v% at the lower limit, preferably about 0.1 wwv, preferably about 5 w / v%, preferably Is about 2w / v%, more preferably about lwZv%. Trometa When the molding is used, the content is about 0.15 wZv% at the lower limit, preferably about 0.2 wZv%, and about 0.95 wZv%, preferably about 0.9 wZv%.
  • the aqueous eye drop of the present invention usually has a pH of about 5.0 to 9.0, preferably using a pH adjuster (eg hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid or acetic acid). It is adjusted to about 6.5 to 8.5, more preferably about 7.0 to 8.0.
  • a pH adjuster eg hydrochloric acid, sodium hydroxide, phosphoric acid or acetic acid. It is adjusted to about 6.5 to 8.5, more preferably about 7.0 to 8.0.
  • additives usually used in eye drops for example, isotonic agents (for example, sodium chloride salt, potassium salt salt, glycerin, concentrated glycerin, mannitol, Sorbitol, boric acid, glucose or propylene glycol, etc.), buffer (eg phosphate buffer, acetate buffer, borate buffer, carbonate buffer, citrate buffer, Tris buffer, glutamic acid or epsilon aminocapron) Acid), water-soluble polymers [for example, povidone (povidone K30, povidone ⁇ 25, etc.), polybulu alcohol, sodium polyacrylate, etc.], surfactants (for example, alkyl aryl polyether alcohol type polymers (for example, Tyloxapol, etc.), polyethylene glycol fatty acid esters (eg, monostearic acid polyester) Lenglycol, etc.), polysorbate 80, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.],
  • isotonic agents for example, sodium chloride salt, potassium salt salt,
  • the amount of these additives to be added depends on the kind and use of the additive to be added.
  • a tonicity agent that only needs to be added at a concentration that can achieve the purpose of the strength additive usually has an osmotic pressure ratio. It can be added to about 0.8 to 1.2.
  • the buffer is about 0.01 to 2 wZv%
  • the water-soluble polymer is about 0.1 to 10 wZv%
  • the surfactant is about 0.01 to 0.5 wZv%
  • the preservative is It is preferable to add about 0.0005-0. 5 wZv% and about 0.001 to lwZv% of stabilizer! /.
  • the aqueous eye drop of the present invention may appropriately contain other same or different medicinal ingredients as long as the object of the present invention is not violated.
  • Examples of the same kind of medicinal ingredients include pranoprofen, fluorometholone, pred-zolone acetate, dexamethasone, or sodium azulene sulfonate.
  • Examples of other medicinal ingredients include antibacterial ingredients (e.g., ofloxacin, gatifloxacin, levofloxacin, ofloxacin, galenoxacin mesylate, pazufloxacin mesylate, tosfloxacin tosylate, norfloxacin, levofloxacin, lomefloxacin hydrochloride, cefmenoxime hydrochloride, Cole, sulfisoxazole, sulbenicillin sodium, tobramycin, pimaricin, etc.), anti-allergic ingredients (for example, ketotifen fumarate, sodium cromoglycate, levocabastine hydrochloride, pemirolast potassium, chlorfelamine maleate, ibudilast, diflofu) Enac sodium, etc., corneal disease therapeutic ingredients (eg hyaluronic acid or its salts), anti-glaucoma ingredients (eg timolo maleate) Dipivefrin hydrochloride, bunazo
  • the aqueous eye drop of the present invention can be produced by, for example, dissolving the above-mentioned components in an aqueous medium according to a known method, for example, the method described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparations.
  • aqueous medium used include purified water, water for injection, and sterilized purified water.
  • the aqueous eye drop of the present invention can also be provided as a preservative-free type (disposable type) eye drop.
  • Disposable eye drops are preferably stored in a sealed container that can be opened at the time of use.
  • the aqueous eye drop of the present invention is a disposable eye drop, it is possible to produce an eye drop free from the risk of contamination by microorganisms even if it does not contain a preservative.
  • the present invention also provides the therapeutic effect of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid in ocular tissues, particularly in the anterior chamber or anterior ocular tissue, characterized by instilling the above aqueous eye drops A method for extending the concentration maintenance time is provided.
  • the therapeutically effective concentration of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenolacetic acid is the intraocular after anterior chamber puncture, as shown in Experimental Example 2 below (medicinal efficacy test in Usagi anterior chamber puncture model). A concentration that can suppress inflammation by at least about 25%. Usagi's anterior chamber puncture The concentration of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) furacetic acid in the anterior chamber, which can suppress later intraocular inflammation by at least about 25% or more, is about 1.5 ngZmL or more.
  • the concentration of the drug in the anterior chamber can be measured by the HPLC method shown in the following Experimental Example 1 (Aqueous humor drug transfer test) for the anterior chamber fluid collected at the time of anterior chamber puncture.
  • the aqueous eye drop of the present invention can prolong the maintenance time of a therapeutically effective concentration of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenylacetic acid in ocular tissue, particularly in the anterior chamber or anterior segment tissue.
  • the prolongation of the therapeutically effective concentration maintenance time means that when the eye drop containing 2 amino-3- (4 bromobenzoyl) phenylacetic acid or a salt thereof is instilled once, the therapeutic effective concentration maintenance time in the anterior aqueous humor is about Allowing more than 12 hours means that preferably the therapeutically effective concentration maintenance time is at least about 24 hours.
  • the aqueous ophthalmic solution of the present invention can maintain a therapeutically effective concentration of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid in ocular tissues, particularly in the anterior chamber or anterior ocular tissues, for at least 24 hours after ophthalmic administration. Therefore, the number of eye drops applied to the aqueous eye drop can be once a day.
  • the dosage of the aqueous eye drop of the present invention is, for example, 2 drops of amino 3- (4 bromobenzoyl) phenylacetate 3Z2 hydrate 0. lwZv% of the aqueous eye drop of the present invention, blepharitis, When used for the treatment of conjunctivitis, scleritis, postoperative inflammation, or uveitis, 1 to several (2 to 5) drops for adults should be instilled once a day. The number of instillations can be increased or decreased as appropriate depending on the symptoms.
  • the filtrate was used as an HPLC measurement sample, and a 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid concentration was measured using a high performance liquid chromatograph (Shiseido NanospaceSI-1) under the following HPLC conditions.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength 266nm)
  • Phosphate buffer (PH7.3) 50 mM hydrogen diammonium phosphate buffer (pH 7.3) containing 5 mM tetrabutyl ammonium chloride [0040] [Table 2]
  • the concentration of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenolacetic acid in aqueous humor 2 hours after instillation is approximately 1.2 times higher for formulations containing trometamol and about 1 for formulations containing aminoethylsulfonic acid compared to the eye drops of Formula 1. Increased 6 times.
  • Heparin sodium heparin, Ajinomoto was administered 1 OOOUZkg 30 minutes before puncture of the anterior chamber.
  • a disposable disposable intraocular injection needle (30G X 3Z4, Nipro physician) is bent and punctured from the central side of the cornea approximately 1 mm from the limbus at 1 o'clock limbus. 80 ⁇ u L of water was collected (anterior chamber puncture).
  • Measurement of anterior chamber flare (phot on count / msec) was performed 30 minutes after anterior chamber puncture using a laser flare cell meter (FC-1000, Kowa).
  • FC-1000 laser flare cell meter
  • the inflammation inhibition rate after anterior chamber puncture was calculated from the following equation.
  • Inhibition rate (%) (Average atrial flare value in the Control group) Average atrial flare value in the test substance administration group) (Average atrial flare value in the Control group) X 100
  • the calculated inflammation suppression rate after anterior chamber puncture is shown in Table 5.
  • Ami The inhibition rate after 24 hours of the no-ethylsulfonic acid additive-free formulation (Formulation 4) was 0.3%.
  • the inhibition rate of Formula 5 containing aminoethylsulfonic acid was 25.5%, and the inhibition rate of Formula 6 was 73.9%.
  • the concentration of 2-amino-3- (4-bromobenzoyl) phenylacetic acid in each layer was measured with a high performance liquid chromatograph (Shimadzu Corporation, LC-10AD).
  • LC-10AD high performance liquid chromatograph
  • dissolved was used.
  • UV absorptiometer (measurement wavelength: 266nm)
  • Mobile phase diammonium hydrogen phosphate 1. Dissolve 98 g in 750 mL of water, adjust phosphoric acid to pH 7.3, and then mix 250 mL of acetonitrile.
  • Octanol Z water partition coefficient was calculated by the following formula.
  • Octanol Z water partition coefficient (2-amino-3- (4 bromobenzol) phenolacetic acid concentration in octanol layer) / (2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenylacetic acid concentration in aqueous layer)
  • the above components were mixed by a conventional method to obtain an aqueous eye drop.
  • the above components were mixed by a conventional method to obtain an aqueous eye drop.
  • PH 7.5 Mix the above ingredients by a conventional method to make an aqueous eye drop.
  • the above components are mixed by a conventional method to obtain an aqueous eye drop.
  • the above components are mixed by a conventional method to obtain an aqueous eye drop.
  • the above components are mixed by a conventional method to obtain an aqueous eye drop.
  • the above components are mixed by a conventional method to form a disposable aqueous eye drop.
  • the above components are mixed by a conventional method to obtain an aqueous eye drop.
  • an aqueous ophthalmic solution containing 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol acetic acid or a pharmacologically acceptable salt thereof or a hydrate thereof is added to an organic amine, in particular, By combining aminoethylsulfonic acid or trometamol or their salts, 2 amino-3- (4-bromobenzoyl) phenol acetic acid or its pharmacology Of 2-amino-3- (4 bromobenzoyl) phenol at a concentration effective to treat inflammatory diseases for at least 24 hours after instillation of pharmaceutically acceptable salts or their hydrates.
  • An aqueous ophthalmic solution in which ruacetic acid is maintained in anterior aqueous humor can be provided.
  • the aqueous eye drop of the present invention is advantageously used as a once-daily eye drop for the treatment of blepharitis, conjunctivitis, scleritis, postoperative inflammation or uvea, for example.

Abstract

　２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物に有機アミン（例えば、アミノエチルスルホン酸もしくはトロメタモール）またはその塩を含有する水性点眼剤は、１日１回の点眼投与により前房水中に少なくとも２４時間にわたり２－アミノ－３－（４－ブロモベンゾイル）フェニル酢酸の治療有効濃度を維持せしめることができるので、外眼部または前眼部炎症性疾患治療用１日１回点眼型水性点眼剤として有用である。

Description

眼内移行性促進水性点眼剤
技術分野
[0001] 本発明は、抗炎症薬である 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸も しくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を有効成分として含有す る、眼内移行性が促進され、かつ前房水内に移行した 2 アミノー 3—（4 ブロモベ ンゾィル)フ ニル酢酸の前房水中での維持時間が延長された 1日 1回点眼型の水 性点眼剤に関する。また、本発明は、 2 ァミノ— 3— (4 ブロモベンゾィル)フエ- ル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を有効成分とし て含有する水性点眼剤に、有機アミンまたはその塩を配合することを特徴とする、 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容でき る塩またはそれらの水和物の眼内移行性を促進し、かつ前房水内に移行した 2—ァ ミノー 3—（4 ブロモベンゾィル)フエニル酢酸濃度の前房水中での滞留時間を延長 する方法に関する。
背景技術
[0002] 2 アミノー 3— (4—ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸（一般名：ブロムフエナク）は下 記の式 (I)で表される化合物であり、酸性非ステロイド性抗炎症剤である。
[0003] [化 1]
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( I )
[0004] 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容 できる塩またはそれらの水和物は、眼科領域においては外眼部および前眼部の炎 症性疾患 (例えば、ぶどう膜炎、眼瞼炎、結膜炎、強膜炎および術後炎症など）に対 して有効で、特にぶどう膜炎の治療に対する有効性は従来用いられてきたステロイド 抗炎症剤に匹敵するものである（特許文献 1参照)。 2 アミノー 3—（4 ブロモベン ゾィル)フエニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物は 、眼科領域にぉ 、てはナトリウム塩および 3Z2水和物として点眼液の形態で実用に 供されている。
[0005] 一方、眼科領域にぉ 、て、薬物の眼内移行性および眼内滞留性を改善した点眼 剤が望まれている。し力し、 2 アミノー 3— (4—ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もし くはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物につ 、ては、これまで眼内 移行性および眼内滞留性を改善するなどにっ 、ての報告はなされて 、な 、。
[0006] 点眼において、眼組織への薬物の吸収促進または眼内において薬物の滞留性改 善例としては、例えば、力プリン酸が j8遮断薬であるァテノロール、カルテオロール、 チリソロールおよびチモロールの角膜透過性をインビトロ実験で亢進させた例（非特 許文献 1参照）、炭素数 3〜7の脂肪酸が β遮断薬の眼組織内の貯留時間を延長さ せた例（特許文献 2参照）、カブロン酸、力プリル酸または力プリン酸の配合が交感神 経 α受容体遮断薬である塩酸ブナゾシンの角膜透過性を良好にした例 (特許文献
1
3参照)などが挙げられる。また、点眼液剤に防腐剤として用いられる塩ィ匕ベンザルコ -ゥムがチリソロールゃ FITC (fluorescein isothiocyanate)—デキストランの角膜透過 性を促進するのみならず、わずかではあるが結膜透過性も促進するという報告もある (非特許文献 2参照)。
[0007] し力し、これらの先行技術文献には、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ- ル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の眼組織への移 行性を促進させ、炎症性疾患を治療するために有効な濃度の 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル)フ ニル酢酸を前房水中に維持させる方法に関する記述は認めら れない。
[0008] 一方、トロメタモールなどの有機アミンは眼科において緩衝剤として用いられる。ま た、トロメタモールなどの有機アミンは点眼液の安定化、可溶化、刺激の低下、防腐 効力の向上のためにも用いられる。例えば、プラノプロフェンを含有する点眼液にトロ メタミンまたは 4一（2 ヒドロキシェチル） 1 （2—スルホェチル）ピぺラジンを配合 することによって、プラノプロフェンの眼に対する刺激性を抑制する方法が開示され ている（特許文献 4参照)。また、サルファ剤を含有する点眼液にモノエタノールァミン 、ジエタノールァミン、トリエタノールァミンなどのアルカノールァミンを配合することに よって、サルファ剤を可溶ィ匕し、防腐効力を向上させる方法が開示されている（特許 文献 5、特許文献 6および特許文献 7参照)。防腐剤および安定化剤としてトロメタモ ールまたは炭素原子が 10個以下の同族体を配合したジクロフェナクナトリウム点眼 液も開示されて!ヽる (特許文献 8および特許文献 9参照)。
[0009] し力しながら、これらの先行技術文献には、アミノエチルスルホン酸もしくはトロメタ モールまたはそれらの塩等の有機アミンを配合することにより、 2 アミノー 3— (4— ブロモベンゾィル)フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれら の水和物の眼内への移行性が促進され、炎症性疾患を治療するために有効な濃度 の 2 ァミノ 3— (4 ブロモベンゾィル）フエニル酢酸が前房水中に維持されたと!/ヽ う記載はない。
[0010] 非特許文献 1 : H. Sasakiら， Pharmaceutical Research, 1995,第 2卷，第 8号 , p. 1146 - 1150
非特干文献 2 : H. Sasakiり, Journal of Pharmacy ana Pharmacology, 199 5,第 47卷，第 9号， p. 703 - 707
特許文献 1：特開平 2— 124817号公報 (特許第 2683676号）
特許文献 2 :国際公開第 99Z22715号パンフレット
特許文献 3：特開昭 63— 301822号公報 (特許第 2563336号）
特許文献 4 :特開平 8— 291065号公報 (特許第 3170619号）
特許文献 5：特公平 1— 29170号公報
特許文献 6：特開昭 59— 89616号公報
特許文献 7：特開昭 61— 12617号公報
特許文献 8：特開昭 62— 242617号公報
特許文献 9：特開昭 62— 242618号公報 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明は、点眼後に 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル)フエニル酢酸もしくは その薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の眼内移行性が促進され、かつ 炎症性疾患を治療するために有効な濃度の 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル） フエニル酢酸が前房水中に維持される 1日 1回点眼型水性点眼剤を提供することを 課題とする。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討を重ねた結果、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル)フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれ らの水和物に有機アミンまたはそれらの塩を配合して得られる水性点眼剤を 1日 1回 点眼投与することにより、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル)フエニル酢酸の眼 組織への移行性が促進され、かつ当該化合物の治療有効濃度を点眼後少なくとも 2 4時間にわたり前房水中に維持させ得ることを見出し、本発明の完成に至った。
[0013] すなわち、本発明は次のものを提供する。
(1) 2 -ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許 容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤を 1日 1回点眼投与して、点 眼投与後少なくとも 24時間にわたり 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル)フエ-ル 酢酸の治療有効濃度を前房水中に維持させることを特徴とする、外眼部または前眼 部の炎症性疾患を治療する方法、
(2) 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許 容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤が有機アミンまたはその塩 を含有し、前記有機アミンまたはその塩の含有量が水性点眼剤に含まれる 2—ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸のォクタノール Z水分配係数を 0. 7〜4 とする量であることを特徴とする前記（1)記載の方法、
(3) 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許 容できる塩またはそれらの水和物の水性点眼剤中濃度が 0. 01〜0. 5wZv%であ ることを特徴とする前記（1)または（2)記載の方法、 (4)有機ァミンが、アミノ酸類、アルカノールァミン類、ジァミン類、ピぺラジン類およ びァミノアルキルスルホン酸よりなる群力 選択される少なくとも 1種であることを特徴 とする前記（2)記載の方法、
(5)有機ァミンがアミノ酸類であって、アミノ酸類の濃度力 0. 35〜5wZv%である ことを特徴とする前記（2)又は (4)記載の方法、
(6)有機ァミンがアルカノールァミン類であって、アルカノールァミン類の濃度力 0. 15〜0. 95wZv%であることを特徴とする前記（2)又は (4)記載の方法、
(7)アルカノールァミン類がトロメタモールであることを特徴とする前記（6)記載の方 法、
(8)有機ァミンがジァミン類であって、ジァミン類の濃度が、 0. 05〜5wZv%である ことを特徴する前記（2)又は (4)記載の方法、
(9)有機ァミンがピぺラジン類であって、ピぺラジン類力 水性点眼剤中に 0. 05〜5 wZv%の濃度で含有されて!ヽることを特徴する前記（2)又は (4)記載の方法、
(10)有機ァミンがアミノアルキルスルホン酸であって、アミノアルキルスルホン酸の濃 度力 0. 05〜5wZv%であることを特徴とする前記（2)又は (4)記載の方法、
(11)アミノアルキルスルホン酸力 アミノエチルスルホン酸であることを特徴とする前 記（10)記載の方法、および
(12) 2-ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許 容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤が有機アミンまたはその塩 を含有し、前記有機アミンまたはその塩の含有量力 水性点眼剤に含まれる 2—アミ ノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸のォクタノール Z水分配係数が 0. 7〜 4となる量である水性点眼剤を点眼することを特徴とする、 2 アミノー 3—（4—プロ モベンゾィル)フエニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水 和物の眼内移行性を促進させる方法。
また、本発明は以下の発明を提供する。
(13) 2-ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許 容できる塩またはそれらの水和物を含有し、 1日 1回の点眼投与により前房水中に少 なくとも 24時間にわたり 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸の治療 有効濃度を維持せしめることを特徴とする、外眼部または前眼部炎症性疾患治療用
1日 1回点眼型水性点眼剤、
(14) 2-ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許 容できる塩またはそれらの水和物の水性点眼剤中の濃度が 0. 01〜0. 5wZv%で あることを特徴とする前記（13)記載の水性点眼剤、
(15) 2-ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許 容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤が有機アミンまたはその塩 を含有し、前記有機アミンまたはその塩の含有量が水性点眼剤に含まれる 2—ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸のォクタノール Z水分配係数を 0. 7〜4 とする量であることを特徴とする前記（13)または（14)記載の水性点眼剤、
(16)有機アミンカ アミノ酸類、アルカノールァミン類、ジァミン類、ピぺラジン類およ びァミノアルキルスルホン酸よりなる群力 選択される少なくとも 1種であることを特徴 とする前記（15)記載の水性点眼剤、
(17)有機ァミンがアミノ酸類であって、アミノ酸類の濃度力 0. 35〜5wZv%である ことを特徴とする前記（15)又は（16)記載の水性点眼剤、
(18)有機ァミンがアルカノールァミン類であって、アルカノールァミン類の濃度力 0 . 15〜0. 95wZv%であることを特徴とする前記（15)又は（16)記載の水性点眼剤
(19)アルカノールァミン類がトロメタモールであることを特徴とする前記（18)記載の 水性点眼剤、
(20)有機ァミンがジァミン類であって、ジァミン類の濃度が、 0. 05〜5wZv%であ ることを特徴する前記（15)又は（16)記載の水性点眼剤、
(21)有機ァミンがピぺラジン類であって、ピぺラジン類が、水性点眼剤中に 0. 05〜 5wZv%の濃度で含有されて 、ることを特徴する前記（15)又は（16)記載の水性点 眼剤、
(22)有機ァミンがアミノアルキルスルホン酸であって、アミノアルキルスルホン酸の濃 度力 0. 05〜5wZv%であることを特徴とする前記（15)又は（16)記載の水性点眼 剤、 (23)アミノアルキルスルホン酸が、アミノエチルスルホン酸であることを特徴とする前 記（22)記載の水性点眼剤、
(24) 0. 01〜0. 5w/v% 2 アミノー 3— (4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もし くはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物、および 0. 05〜5wZv% アミノエチルスルホン酸を含有し、 1日 1回の点眼投与により前房水中に少なくとも 24 時間にわたり 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル)フ ニル酢酸の治療有効濃度 を維持せしめることを特徴とする、外眼部または前眼部炎症性疾患治療用 1日 1回点 眼型水性点眼剤。
また、本発明は以下の発明を提供する。
(25) 2-ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許 容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤を 1日 1回点眼投与して、前 房水中に少なくとも 24時間にわたり 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエニル 酢酸の治療有効濃度を維持せしめて外眼部または前眼部の炎症性疾患を治療する 、 1日 1回点眼型水性点眼剤を製造するための、有機アミンまたはその塩の使用、
(26) 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許 容できる塩またはそれらの水和物の水性点眼剤中の濃度が 0. 01〜0. 5wZv%で あることを特徴とする前記（25)に記載の使用、
(27)有機アミンまたはその塩の使用量が水性点眼剤に含まれる 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸のォクタノール Z水分配係数を 0. 7〜4とする量 であることを特徴とする前記（25)または（26)に記載の使用、
(28)有機アミンカ アミノ酸類、アルカノールァミン類、ジァミン類、ピぺラジン類およ びァミノアルキルスルホン酸よりなる群力 選択される少なくとも 1種であることを特徴 とする前記（27)記載の使用、
(29)有機ァミンがアミノ酸類であって、アミノ酸類の濃度力 0. 35〜5wZv%である ことを特徴とする前記（27)又は（28)記載の使用、
(30)有機ァミンがアルカノールァミン類であって、アルカノールァミン類の濃度力 0 . 15〜0. 95wZv%であることを特徴とする前記（27)又は（28)記載の使用、
(31)アルカノールァミン類がトロメタモールであることを特徴とする前記（30)記載の 使用、
(32)有機ァミンがジァミン類であって、ジァミン類の濃度が、 0. 05〜5wZv%であ ることを特徴する前記（27)又は（28)記載の使用、
(33)有機ァミンがピぺラジン類であって、ピぺラジン類が、水性点眼剤中に 0. 05〜 5wZv%の濃度で含有されて!ヽることを特徴する前記（27)又は（28)記載の使用、
(34)有機ァミンがアミノアルキルスルホン酸であって、アミノアルキルスルホン酸の濃 度力 0. 05〜5wZv%であることを特徴とする前記（27)又は（28)記載の使用、お よび
(35)アミノアルキルスルホン酸が、アミノエチルスルホン酸であることを特徴とする前 記（34)記載の使用。
発明の効果
[0016] 本発明によれば、本発明の水性点眼剤を 1日 1回、眼に点眼投与するだけで、投 与後少なくとも 24時間にわたり 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸 の治療有効濃度を前房水中に維持させることができる。また、 2 ァミノ— 3— (4 ブ ロモベンゾィル)フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの 水和物を含有する水性点眼剤に、有機アミンまたはそれらの塩を配合することにより 、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容 できる塩またはそれらの水和物の点眼後の眼内移行性が促進され、かつ炎症性疾 患を治療するために有効な濃度の 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル)フ ニル 酢酸が維持される水性点眼剤を提供できる。
したがって、本発明の水性点眼剤は、 1日 1回点眼型点眼剤として、例えば眼瞼炎 、結膜炎、強膜炎、術後炎症またはぶどう膜炎などの治療に有利に用いられる。 発明を実施するための最良の形態
[0017] 本発明の水性点眼剤に使用される 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル)フエ-ル 酢酸の薬理学的に許容できる塩としては、特に限定されないが、例えば、ナトリウム 塩またはカリウム塩などのアルカリ金属塩やカルシウム塩またはマグネシウム塩など のアルカリ土類金属塩などが挙げられる。これらの塩のうち、特にナトリウム塩が好ま しい。 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸およびその薬理学的に許 容できる塩は、例えば、特開昭 52— 23052号 (対応 US特許 4, 045, 576号)記載 の方法またはそれに準じた方法により適宜製造することができる。これらの化合物は 、合成の条件、再結晶の条件などによりそれらの水和物として得られる。水和物として は、特に限定されないが、例えば 1Z2水和物、 1水和物または 3Z2水和物などが例 示され、特に 3Z2水和物が好ましい。
[0018] 本発明の水性点眼剤において、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢 酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の含有量 (濃度範囲） は、通常、約 0. 01w/v%〜0. 5w/v%程度、好ましくは約 0. 05w/v%〜0. 2w/v %程度、特に好ましくは約 0. lw/v%〜0. 2w/v%程度とし、使用目的、適応症状 の程度に応じて適宜増減するのが好まし 、。
[0019] 本発明の水性点眼剤は、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もし くはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物の眼組織への移行性促進 および前房内に移行した 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸の治 療有効濃度を前房水中で点眼後少なくとも 24時間維持せしめるために、有機アミン またはそれらの塩を用いることができる。
[0020] 本発明にお 、て、ォクタノール Z水分配係数の測定は、 OECD Test Guideline (OE CD理事会決定「C (81) 30最終別添 1」） 107又は日本工業規格 Z7260-107(2000)「分 配係数 (1-ォクタノール/水）の測定 フラスコ振とう法」に従い測定することが好ましく 、具体的には下記実験例 3の試験方法により測定できる。
[0021] 本発明において、有機アミンまたはそれらの塩としては、下記実験例 3 (オタタノ一 ル Z水分配係数の測定）の試験方法において、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィ ル）フエニル酢酸の分配係数を約 0. 7〜4とすることができるものが好ましい。これら の有機アミンまたはそれらの塩としては、アミノ酸類 (例えば、アルギニン、ヒスチジン 、ァスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、スレオニン、システィン、フエ-ルァラニン、ィ ソロイシンなど）、アルカノールァミン（例えば、モノエタノールァミン、ジエタノールアミ ン、トリエタノールァミン、トロメタモールなど）、ピぺラジン類（例えば、 HEPES (2— [ 4— ( 2— Hydroxy ethyl)— 1— piperadmylj ethansulf onic acid)、 1 , 4 ヒス、 2—スルホェチル）ピぺラジンなど）、ジァミン類（例えば、エチレンジァミン、トリメチレ ンジァミン、 N, N，一ビス（3—スルホプロピル）エチレンジァミンなど）、アミノアルキル スルホン酸（例えば、アミノメチルスルホン酸、アミノエチルスルホン酸など）などが挙 げられる。これらのうちアルカノールァミンまたはアミノアルキルスルホン酸が好ましく 、とりわけアミノエチルスルホン酸またはトロメタモールが好まし！/、。
[0022] 有機ァミンの塩としては、無機酸塩 (例えば、塩酸塩、硝酸塩、硫酸塩、亜硫酸塩、 リン酸塩またはヨウ化水素酸塩など）、有機酸塩 (例えば、酢酸塩、ギ酸塩、蓚酸塩、 乳酸塩、ダルコン酸塩、アジピン酸塩またはアルキル燐酸塩など）、無機塩基 (例え ば、ナトリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩など)または有機塩基 (例えば、アン モ -ゥム塩など）などが挙げられる。
これら有機アミンまたはそれらの塩は、 1種単独で使用してもよぐ 2種以上を混合し て使用してもよい。
[0023] 本発明の水性点眼剤において、有機アミンまたはその塩の含有量 (濃度範囲）は、 下記実験例 3 (ォクタノール Z水分配係数の測定)の試験方法において、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル)フ ニル酢酸の分配係数を約 0. 7〜4とする濃度範囲が 好ましぐ使用する化合物の種類などによって異なるが、通常下限約 0. 01w/v%程 度、上限約 5. Ow/v%程度である。例えば、本発明の水性点眼剤にアミノ酸類を使 用する場合は、その含有量は下限約 0. 35w/v%、好ましくは約 0. 4w/v%程度、上 限約 5w/v%、好ましくは約 2w/v%程度である。アル力ノールアミン類を使用する場 合、その含有量は下限約 0. 15w/v%、好ましくは約 0. 2w/v%程度、上限約 0. 95 w/v%、好ましくは約 0. 9w/v%程度である。ジァミン類を使用する場合は、その含 有量は下限約 0. 05w/v%、好ましくは約 0. lw/v%程度、上限約 5w/v%、好ましく は約 2w/v%程度である。ピぺラジン類を使用する場合は、その含有量は下限約 0. 05w/v%、好ましくは約 0. lw/v%程度、上限約 5w/v%、好ましくは約 2w/v%程 度である。アミノアルキルスルホン酸を使用する場合、その含有量は下限約 0. 05w/ v%、好ましくは約 0. lw/v%程度、上限約 5w/v%、好ましくは約 2w/v%、より好ま しくは約 lw/v%程度である。より具体的に、特に、アミノエチルスルホン酸を使用す る場合、その含有量は下限約 0. 05w/v%、好ましくは約 0. lwZv%程度であり、上 限約 5w/v%、好ましくは約 2w/v%、より好ましくは約 lwZv%程度である。トロメタ モールを使用する場合は、その含有量は下限約 0. 15wZv%、好ましくは約 0. 2w Zv%程度であり、上限約 0. 95wZv%、好ましくは約 0. 9wZv%程度である。
[0024] また、本発明の水性点眼剤は、 pH調整剤 (例えば塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸ま たは酢酸など）を用いて pHを、通常約 5. 0〜9. 0、好ましくは約 6. 5〜8. 5、さらに 好ましくは約 7. 0〜8. 0に調整される。
[0025] 本発明の水性点眼剤を調製する場合、点眼剤に通常用いられる添加剤、例えば等 張化剤（例えば、塩ィ匕ナトリウム、塩ィ匕カリウム、グリセリン、濃グリセリン、マン-トール 、ソルビトール、ホウ酸、ブドウ糖またはプロピレングリコールなど）、緩衝剤（例えば、 リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、ホウ酸緩衝液、炭酸緩衝液、クェン酸緩衝液、トリス緩 衝液、グルタミン酸またはィプシロンアミノカプロン酸など）、水溶性高分子 [例えば、 ポビドン（ポビドン K30、ポビドン Κ25など）、ポリビュルアルコール、ポリアクリル酸ナ トリウムなど]、界面活性剤 [例えば、アルキルァリールポリエーテルアルコール型ポリ マー（例えばチロキサポールなど）、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル (例えば、 モノステアリン酸ポリエチレングリコールなど）、ポリソルベート 80、ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油など]、保存剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、塩ィ匕べンゼトニゥム、グ ルコン酸クロルへキシジン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、デヒドロ酢酸ナト リウム、パラォキシ安息香酸エステル類、ェデト酸ナトリウムまたはホウ酸など）、安定 ィ匕剤（例えば、亜硫酸水素ナトリウム、チォ硫酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム、クェン 酸ナトリウム、ァスコルビン酸またはジブチルヒドロキシトルエンなど）などを適宜添カロ してちよい。
[0026] これら添加剤の添加量は、添加する添加剤の種類、用途などによって異なる力 添 加剤の目的を達成し得る濃度を添加すればよぐ等張化剤は、通常、浸透圧比が約 0. 8〜1. 2になるように添加することができる。また、緩衝剤は約 0. 01〜2wZv% 程度、水溶性高分子は、約 0. l〜10wZv%程度、界面活性剤は、約 0. 01〜0. 5 wZv%程度、保存剤は、約 0. 0005-0. 5wZv%程度、安定化剤は約 0. 001〜 lwZv%程度添加するのが好まし!/、。
[0027] 本発明の水性点眼剤には、本発明の目的に反しない限り、その他の同種または別 種の他の薬効成分を適宜含有させてもょ 、。 同種の薬効成分としては、例えば、プラノプロフェン、フルォロメトロン、酢酸プレド -ゾロン、デキサメタゾンまたはァズレンスルホン酸ナトリウムなどが挙げられる。別種 の薬効成分としては、例えば、抗菌成分 (例えば、オフロキサシン、ガチフロキサシン 、レボフロキサシン、オフロキサシン、メシル酸ガレノキサシン、メシル酸パズフロキサ シン、トシル酸トスフロキサシン、ノルフロキサシン、レボフロキサシン、塩酸ロメフロキ サシン、塩酸セフメノキシム、クロラムフエ二コール、スルフイソキサゾール、スルベニ シリンナトリウム、トブラマイシン、ピマリシンなど）、抗アレルギー成分 (例えば、フマル 酸ケトチフェン、クロモグリク酸ナトリウム、塩酸レボカバスチン、ぺミロラストカリウム、 マレイン酸クロルフエ-ラミン、イブジラスト、ジフロフエナクナトリウムなど）、角膜疾患 治療成分 (例えば、ヒアルロン酸またはその塩など）、抗緑内障成分 (例えば、マレイ ン酸チモロール、塩酸ジピべフリン、塩酸ブナゾシン、イソプロピルウノプロストン、塩 酸レボブノロール、塩酸カルテォロール、塩酸ピロカルピン、塩酸フエ-レフリン、トロ ピカミド、ラタノブロストなど）、抗白内障成分 (例えば、ピレノキシンなど)などが挙げら れるが、これらに限定されない。
[0028] 本発明の水性点眼剤は、公知の方法、例えば第 14改正日本薬局方、製剤総則に 記載の方法に従い、例えば上記の成分を水性媒体に溶解させることにより製造する ことができる。使用される水性媒体としては、例えば精製水、注射用水または滅菌精 製水などが挙げられる。
[0029] 本発明の水性点眼剤は保存剤無添加型 (使 ヽ捨て型)の点眼剤としても提供でき る。使い捨て型の点眼剤は 1回用量を用時開封可能な密封容器に収容するのが好 ましい。本発明の水性点眼剤が使い捨て型の点眼剤の場合は、保存剤を含有させ なくても微生物による汚染の恐れがない点眼剤を製造することができる。
[0030] 本発明は、また上記水性点眼剤を点眼することを特徴とする、眼組織、特に前房内 または前眼部組織内における 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル)フエ-ル酢酸 の治療有効濃度維持時間を延長させる方法を提供するものである。
本発明における、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸の治療有効 濃度とは、下記実験例 2 (ゥサギ前房穿刺モデルでの薬効試験）に示すように、前房 穿刺後の眼内炎症を少なくとも約 25%以上抑制し得る濃度をいう。ゥサギ前房穿刺 後の眼内炎症を少なくとも約 25%以上抑制し得る 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾ ィル）フ -ル酢酸の前房内濃度は約 1. 5ngZmL以上である。この該薬物の前房 内濃度は、前房穿刺時に採取した前房水を、下記実験例 1 (房水内薬物移行性試験 )に示す HPLC法によって測定することができる。
[0031] 本発明の水性点眼剤は、眼組織、特に前房内または前眼部組織内おける 2 アミ ノー 3—（4 ブロモベンゾィル)フ ニル酢酸の治療有効濃度の維持時間を延長し 得る。該治療有効濃度維持時間の延長とは、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル) フエニル酢酸またはその塩を含有する点眼剤を 1回点眼した場合において、前房水 中における治療有効濃度維持時間を、約 12時間を越える時間とし得ることを 、 、、 好ましくは該治療有効濃度維持時間を少なくとも約 24時間とすることをいう。
[0032] 本発明の水性点眼剤は点眼投与後少なくとも 24時間にわたり 2 ァミノ 3— (4— ブロモベンゾィル)フエニル酢酸の治療有効濃度を眼組織、特に前房内または前眼 部組織内に維持し得るので、該水性点眼剤の点眼回数を 1日 1回とし得る。
[0033] 本発明の水性点眼剤の投与量は、例えば、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル )フエニル酢酸ナトリウム · 3Z2水和物 0. lwZv%を含有する本発明の水性点眼剤 を、眼瞼炎、結膜炎、強膜炎、術後炎症、又はぶどう膜炎などの治療に用いる場合、 成人 1回 1〜数 (2〜5)滴、 1日 1回程度点眼すればよい。なお、症状により適宜点眼 回数を増減することもできる。
実施例
[0034] 以下に実験例および製剤実施例をあげて本発明をさらに説明するが、本発明はこ れらの実験例および製剤実施例のみに限定されるものではない。
[0035] 実験例 1 房水内移行性試験
トロメタモールおよびアミノエチルスルホン酸を用いて下記処方（表 1)の 2—アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フ -ル酢酸ナトリウムの房水内移行性試験を行った。
[0036] 1.試験物質
表 1の処方 1〜3の点眼剤を調製し、使用した。
[0037] [表 1] 成 分 処方 1 処方 2 処方 3
2 —ァミノ— 3 — （ 4—ブロモベンゾィル）
0.1 g 0.1 g 0.1 g フエ二ル齚酸ナトリウム · 3 / 2水和物
ホウ酸 1.8 g - トロメタモール - 0.5 g - アミノエチルスルホン酸 - - 0.2 g 濃グリセリン - 2.0 g 2.4 g 水酸化ナ卜リウ厶 - 適量 塩酸 - - 精製水 適里 適量 m 全量 100 mL 100 mL 100 mL
P H 7.8 7.8 7.8
[0038] 2.試験方法
角膜に異常のないゥサギ (北山ラベス)を選定し、ピペットを用いて各試験物質 (処 方 1〜3の点眼剤）を 50/zL、 1回点眼投与した (n=5)。点眼投与 2時間後にベント バルピタールナトリウム溶液の過剰投与によりゥサギを安楽死させた。生理食塩水で 外眼部を洗浄後、 27G注射針付きシリンジを用いて房水を採取した。採取した房水 1 60 Lに下記の前処理'濃縮用移動相を 160 Lカ卩ぇ混合し、メンブランフィルター（ 0.45 m)でろ過した。ろ液を HPLC測定サンプルとし、高速液体クロマトグラフ（資 生堂 NanospaceSI— 1)を使用して、下記 HPLC条件で 2—ァミノ— 3— (4—ブロ モベンゾィル)フ ニル酢酸濃度を測定した。
[0039] < HPLC条件 >
検 出 器:紫外吸光光度計 (測定波長 266nm)
カラム：（前処理用） Capcell pak MF Ph, 4. OX 20mm (資生堂）
： (濃縮用） CapcellpakC18MGS5mm 1.5 X 35mm (資生堂） ： (分析用） Capcell pak C18 MG S5mm 1.5 X 250mm (資生堂） カラム温度: 40°C付近の一定温度、濃縮用カラムのみ室温
移 動 相：（前処理'濃縮用）リン酸塩緩衝液 (pH7.3)*:ァセトニトリル =90: 10 (v/v)
(分析用）リン酸塩緩衝液 (pH7.3)*:ァセトニトリル =60:35 (v/v) 注 入 量： 70/^X2=140；^
*リン酸緩衝液（PH7.3) :5mM塩化テトラプチルアンモ-ゥムを含む 50mMリン酸 水素二アンモ-ゥム緩衝液 (pH7.3) [0040] [表 2]
Figure imgf000016_0001
[0041] 3.結果
処方 1の点眼剤（有機アミン無添加）においては、点眼 2時間後の房水中 2—ァミノ -3- (4 ブロモベンゾィル）フ -ル酢酸濃度は 214±46 (ngZmL)となった。一 方、トロメタモール含有処方（処方 2の点眼剤）、アミノエチルスルホン酸含有処方（処 方 3の点眼剤）の点眼 2時間後の房水中 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル)フエ -ル酢酸濃度は、それぞれ、 260±45 (ngZmL)、 350± 123 (ngZmL)であった (表 3)。点眼 2時間後の房水中 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル)フエ-ル酢酸 濃度は処方 1の点眼剤と比較して、トロメタモール含有処方では約 1. 2倍、アミノエチ ルスルホン酸含有処方では約 1. 6倍増加した。
[表 3]
Figure imgf000016_0002
[0042] 以上のことから、有機ァミンであるトロメタモールおよびアミノエチルスルホン酸を添 加することで、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸の房水内移行性 は顕著に増加することが分かった。
[0043] 実験例 2 ゥサギ前房穿刺モデルでの薬効試験
1.試験動物
体重約 2kgの雄性 Dutch系ゥサギ（バイオテック）を温度 23士 2°C、湿度 55士 10% の条件下で飼育、馴化した。試験開始当日にレーザーフレアセルメーター (FC— 10 00、興和）を用いて動物の前房フレア値を測定し、フレア値が 30以下であり一般状 態に異常のな!、動物を選定して試験に用 ヽた。
[0044] 2.試験物質
表 4の処方 4〜6の点眼剤を調製し、使用した。
[0045] [表 4]
Figure imgf000017_0001
[0046] 3.試験方法
前房穿刺の 30分前にゥサギの耳静脈力らへパリン (へパリンナトリウム注、味の素） を 1 OOOUZkg投与した。ゥサギ眼球 1時の limbusから約 1 mm角膜中央側の位置 に、デイスポーザブル眼内注射針（30G X 3Z4、二プロ医ェ）を角膜中央側から屈 曲穿刺し、経角膜的に前房水を 80 ^u L採取した (前房穿刺)。前房内フレア値 (phot on count/msec)の測定は前房穿刺の 30分後にレーザーフレアセルメーター（F C— 1000、興和）を用いて行なった。試験物質は、前房穿刺の 24時間前に 50 L 点眼投与した。なお、 Control群にはなにも点眼しな力つた。
前房穿刺後の炎症抑制率は次式から計算した。
抑制率（％) = (Control群の平均前房内フレア値 試験物質投与群の平均前房フ レア値） （Control群の平均前房内フレア値） X 100
[0047] 4.結果
測定した前房内フレア値力 算出した前房穿刺後の炎症抑制率を表 5に示す。アミ ノエチルスルホン酸無添加処方（処方 4)の 24時間後の抑制率は 0. 3%であった。 一方、アミノエチルスルホン酸を配合した処方 5の抑制率は 25. 5%、処方 6の抑制 率は 73. 9%であった。
[0048] [表 5]
Figure imgf000018_0001
[0049] 実験例 3 ォクタノール Z水分配係数の測定
1.試験方法
10mMリン酸二水素ナトリウム '二水和物緩衝液 (pH7. 8)に 2—ァミノ— 3— (4— ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸ナトリウム · 3Ζ2水和物を 0. lwZv%、および有機 アミンを 0. lwZv%、 0. 5wZv%、 lwZv%、となるように溶解した。この液 5mLと 水飽和ォクタノール 5mLを 20mLガラスアンプルに加え密封し、 25°C、 lOOrpmで 1 8時間振とうした。振とう後、ガラスアンプルを室温放置し、ガラスチューブにオタタノ ール層（上層）と水層（下層）をそれぞれパスツールピペットで分取した。分取した各 層を、 10分間 2000rpmで遠心分離し、ォクタノール層と水層を完全に分離した。ォ クタノール層および水層各 lmLを希釈溶媒 (水 Zァセトニトリル = 50Z50 (v/v) ) で正確に 50mLとし、 HPLC用サンプルとした。各層の 2—アミノー 3— (4—ブロモベ ンゾィル)フエニル酢酸濃度を高速液体クロマトグラフ（島津製作所、 LC - 10AD)で 測定した。対照として、 lOmMリン酸二水素ナトリウム '二水和物緩衝液 (pH7. 8)に 2 -ァミノ— 3— (4—ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸ナトリゥム · 3Z2水和物のみを 0 . lwZv%となるように溶解したものを用いた。
[0050] 2. HPLC定量方法
検 出 器:紫外吸光光度計 (測定波長: 266nm)
力 ラ ム：内径約 4. 6mm、長さ約 25cmのステンレス管に 5mmの液体クロマトグラフ 用ォクタデシルシリル化シリカゲルを充填したカラムを用いた。（CAPCELL PAK C 18, SG120 5 μ ηι, 4. 6mm I. D. X 250mm、資生堂）
ガードカラム： ODS 80TS (東ソ一）を使用した。 カラム温度： 40°C付近の一定温度
移 動 相：リン酸水素二アンモ-ゥム 1. 98gを水 750mLに溶かし、リン酸をカ卩えて p H7. 3に調整した後、ァセトニトリル 250mLを混和した。
流 速： 1. lmL/ mm
注 入 ■Λ0 μ L·
[0051] 3.ォクタノール Z水分配係数の算出
ォクタノール Z水分配係数は、下記の式で算出した。
ォクタノール Z水分配係数 = (ォクタノール層中の 2 アミノー 3—（4 ブロモベン ゾィル）フエ-ル酢酸濃度） / (水層中の 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ ニル酢酸濃度）
[0052] 4.試験結果
結果を表 6に示す。有機アミンを添カ卩した 2 アミノー 3— (4 ブロモベンゾィル)フ ェニル酢酸のォクタノール Z水分配係数は、対照と比較して、高い値を示した。本試 験結果、実験例 1および実験例 2の結果は、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル） フエニル酢酸のォクタノール Z水分配係数が約 0. 7以上となる量の有機アミンを配 合すると、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル)フエ-ル酢酸の眼内移行性が促進 され、かつ、点眼 24時間後でも前眼部炎症を抑制することを示す。
[0053] [表 6]
才クタノール/水分配 1隨 有機アミン 0.1%* 0.5%* 1%*
L-ヒスチジン 0.69 0.96 1.05
L—ァスパラギン酸 0.68 1.12 1.31
L—グルタミン酸 0.68 1.08 1.24
L—セリン 0.64 0.74 0.79
L一スレ才ニン 0.71 0.75 0.78
L_システィン 0.55 0.88 0.81
L一イソロイシン 0.61 0.67 1.55 モノエタノールァミン ― 2.59 4.07 ジエタノールァミン ― 1.67 2.32 トリエタノールァミン ― 1.03 1.18
H E P E S ― 0.93 1.05 エチレンジァミン ― 2.83 3.50 卜リメチレンジァミン ― 1.89 2.07 アミノエチルスルホン酸 0.73 0.78 トロメタモール 1.40 1.81 対照 0.60
* ：有機アミン添加濃度
0茵 00002271
[0054] [製剤実施例 1] 水性点眼剤 . o
量量o200002 oo 1
[表 7] m g g g g o 22
g g 5し
成 分 分 量 g
2—ァミノ一 3— (4—プロモベンゾィル）
フエニル酢酸ナトリウム ' 3/2水和物
アミノエチルスルホン酸
塩化ベンザルコニゥ厶
チロキサポール
ポビドン （ K 3 0 )
ェデ卜酸ナ卜リウ厶
濃グリセリン
水酸化ナトリウム
精製水
全量
P H
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とした。
[0055] [製剤実施例 2] 水性点眼剤
[表 8] 成 分 分 量
2—アミノー 3— (4—プロモベンゾィル）
フエニル酢酸ナ卜リウ厶■ 3/2水和物 0. 1 g アミノエチルスルホン酸 0. 5 g 塩化ベンザルコニゥ厶 0. 0 0 5 チロキサポール 0. 0 2 g ポビドン （K 3 0) 2. 0 g ェデ卜酸ナトリウム 0. 0 2 g ホウ酸 1 . 3 g ホウ砂 0. 7 4 g 水酸化ナトリウム 適 量 精製水 適 量 全量 1 0 0 m L
P H 7. 8 上記成分を常法により混合し水性点眼剤とした。
[製剤実施例 3] 水性点眼剤
[表 9]
成 分 分 量 2—ァミノ一 3— (4—ブロモベンゾィル）
フエニル酢酸ナトリウム■ 3ノ 2水和物 0. 1 g アミノエチルスルホン酸 0. 5 g 塩化ベンザルコニゥ厶 0. 0 0 5 チロキサポール 0. 2 g ポビドン （K 3 0) 1 . 0 g ェデ卜酸ナトリウム 0. 0 2 g ホウ酸 1 . 8 g 水酸化ナトリウム 適 量 精製水 適 量 全量 1 0 0 m L
P H 7. 3 上記成分を常法により混合し水性点眼剤とした。
[製剤実施例 4] 水性点眼剤
[表 10] 成 分 分
2 —アミノー 3— ( 4—プロモベンゾィル）
フエニル酢酸ナトリウム · 3 2水和物 0 .
アミノエチルスルホン酸 0 .
塩化ベンザルコニゥ厶 0 .
チロキサポール
ポビドン （ K 3 0 )
ェデ卜酸ナトリウム
プロピレングリコール
水酸化ナトリウム
精製水
全量
P H
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とした。
[製剤実施例 5] 水性点眼剤
[表 11]
適適0 oo01ll
成 分 分 .. ... o 里
2—ァミノ— 3— （4—プロモベンゾィル） 量量 03006 2 フエニル酢酸ナ卜リウ厶 · 3 / 2水和物 0 • 1 g gし アミノエチルスルホン酸 1 . 0 g パラ才キシ安息香酸メチル 0 • 0 3 7 g パラ才キシ安息香酸プロピル 0 • 0 2 g リン酸ニ水素ナ卜リウ厶 ·二水和物 0 • 0 5 g 濃グリセリン 2 . 4 g 水酸化ナトリウム 適 量 精製水 適 量 全量 1 0 0 mし
P H 7 • 0 上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。
[製剤実施例 6] 水性点眼剤
[表 12] 成 分 分 量 2—ァミノ— 3— (4—ブロモベンゾィル）
フエニル酢酸ナトリウム · 3 2水和物 0. 1 g 卜ロメ夕モール 0. 2 g 塩化ベンザルコニゥ厶 0. 0 0 5 チロキサポール 0. 0 2 g ポビドン （K 3 0) 2. 0 g ェデ卜酸ナトリウム 0. 0 2 g 濃グリセリン 2. 0 g 塩酸 適 量 精製水 適 量 全量 1 0 0 m L
P H 7. 8 上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。
[製剤実施例 7] 水性点眼剤
[表 13]
成 分 分 量 2—ァミノ— 3— （4一ブロモベンゾィル）
フエニル酢酸ナトリウム · 3/2水和物 0. 1 g 卜口メタモール 0. 5 g 塩化ベンザルコニゥ厶 0. 0 0 5 ステアリン酸ポリオキシル 4 0 0. 0 5 g ポビドン （K 3 0) 2. 0 g ェデ卜酸ナトリウム 0. 0 2 g ホウ酸 1 . 8 g 塩酸 適 量 精製水 適 量 全量 1 00 m L
P H 7. 5 上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。
[製剤実施例 8] 水性点眼剤
[表 14] 成 分
2—ァミノ— 3 - ( 4 - ロモベンゾィル)
フエニル酢酸ナ卜リウ厶 3 2水和物 1 g 卜口メタモール 9 g パラ才キシ安息香酸メチル 0 3 7 g パラ才キシ安息香酸プロピル 0 2 g リン酸ニ水素ナ卜リウ厶 ，二水和物 0 5 g 濃グリセリン 4 g 水酸化ナトリウム 里 精製水 適 量 全量 1 0 0 m L
P H 7 . 0 上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。
[製剤実施例 9] 水性点眼剤
[表 15]
成 分 分 S o o o 2 o o
2—ァミノ— 3— （ 4—プロモベンゾィル）
フエニル酢酸ナトリウム ， 3 2水和物 0 . 量0000006 1
Lーァスパラギン酸 1 . g g s g o 252 g g g 5 塩化ベンザルコニゥ厶 0 . g チロキサポール 0 .
ポビドン （ K 3 0 ) 2 .
ェデ卜酸ナトリウム 0 .
リン酸ニ水素ナ卜リウ厶 ·二水和物 0 .
濃グリセリン 2 .
水酸化ナ卜リウ厶
精製水
全量
D H
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。
[製剤実施例 10] 水性点眼剤
[表 16] 成 分 分 里
2—アミノー 3— ( 4—プロモベンゾィル）
フエニル酢酸ナ卜リウ厶 · 3 / 2水和物 0 . 1 g
モノエタノールァミン 0 . 5 g
パラ才キシ安息香酸メチル 0 . 0 3 7 g パラ才キシ安息香酸プロピル 0 • 0 2 g
リン酸ニ水素ナ卜リウ厶 ·二水和物 0 . 0 5 g
濃グリセリン 2 • 4 g
水酸化ナ卜リウ厶 適
精製水 量
全量 1 0 0 mし
P H 7 . 0
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。
[製剤実施例 11] 水性点眼剤
[表 17]
成 分 分 量
2—ァミノ— 3— （4—プロモベンゾィル）
フエニル酢酸ナ卜リウ厶 · 3 2水和物 0 • 1 g
エチレンジァミン 1 • 0 g適適 o o 271 塩化ベンザルコニゥ厶 0 . 0 0 5 .. , o g ステアリン酸ポリオキシル 4 0 0 . 0 5 g 量量 o 6 o o 1 濃グリセリン 2 ■ 2 m g g 5
g
gし 塩酸 M 量
精製水 週 量
全量 1 0 0 mし
P H 7 . 5
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。
[製剤実施例 12] 水性点眼剤
[表 18]
成 分
2—アミノー 3 _ ( 4—ブロモベンゾィル)
フエニル酢酸ナトリウム · 3 Z 2水和物
リン酸ニ水素ナトリウム，二水和物
濃グリセリン
水酸化ナトリウム
精製水
全量 上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。
[0066] [製剤実施例 13] 水性点眼剤
[表 19]
成 分 分
2—ァミノ— 3 _ ( 4—プロモベンゾィル）
フエニル酢酸ナ卜リウ厶 ' 3 / 2水和物
アミノエチルスルホン酸
濃グリセリン
水酸化ナトリウム
精製水
全量
P H
上記成分を常法により混合し使い捨て型の水性点眼剤とする。
[0067] [製剤実施例 14] 水性点眼剤
[表 20]
成 分 分 量適 o ο 271
2—ァミノ一 3— ( 4 -ブロモベンゾィル） . · . o
フエニル酢酸ナトリウム ■ 3 / 2水和物 0 . 1 g 量量 o 852 1
アミノエチルスルホン酸 1 . 0 g m g g g
リン酸二水素ナトリウム し
-二水和物 0 ■ 0 5 g
塩化ベンザルコニゥ厶 0 ■ 0 0 5
チロキサポール 0 . 2 g
ポビドン （ K 3 0 ) 1 . 0 g
ェデ卜酸ナ卜リウ厶 0 . 0 2 g
濃グリセリン 2 . 0 g
水酸化ナトリウム 適 量
精製水 M 量
全量 1 0 0 mし
P H 7 . 8
上記成分を常法により混合し水性点眼剤とする。
産業上の利用可能性
[0068] 本発明によれば、 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその 薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤に、有機アミ ン、特に、アミノエチルスルホン酸もしくはトロメタモールまたはそれらの塩を配合する ことにより、 2 アミノー 3— (4—ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学 的に許容できる塩またはそれらの水和物の眼内移行性が促進され、かつ点眼投与 後少なくとも 24時間にわたり炎症性疾患を治療するために有効な濃度の 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル)フエ-ル酢酸が前房水中に維持される水性点眼剤を提 供できる。
したがって、本発明の水性点眼剤は、例えば眼瞼炎、結膜炎、強膜炎、術後炎症 またはぶどう膜などの治療に 1日 1回型点眼剤として有利に用いられる。

Claims

請求の範囲
[1] 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容 できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤を 1日 1回点眼投与して、点眼 投与後少なくとも 24時間にわたり 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル)フエ-ル酢 酸の治療有効濃度を前房水中に維持させることを特徴とする、外眼部または前眼部 の炎症性疾患を治療する方法。
[2] 2 ァミノ— 3— (4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容 できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤が有機アミンまたはその塩を 含有し、前記有機アミンまたはその塩の含有量が水性点眼剤に含まれる 2 -ァミノ― 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸のォクタノール Z水分配係数を 0. 7〜4と する量であることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の方法。
[3] 2 ァミノ— 3— (4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容 できる塩またはそれらの水和物の水性点眼剤中濃度が 0. 01〜0. 5wZv%であるこ とを特徴とする請求の範囲第 1項または第 2項記載の方法。
[4] 有機ァミンが、アミノ酸類、アルカノールァミン類、ジァミン類、ピぺラジン類およびァ ミノアルキルスルホン酸よりなる群力 選択される少なくとも 1種であることを特徴とす る請求の範囲第 2項記載の方法。
[5] 有機ァミンがアミノ酸類であって、アミノ酸類の濃度力 0. 35〜5wZv%であること を特徴とする請求の範囲第 2項又は第 4項記載の方法。
[6] 有機ァミンがアルカノールァミン類であって、アルカノールァミン類の濃度力 0. 15 〜0. 95wZv%であることを特徴とする請求の範囲第 2項又は第 4項記載の方法。
[7] アルカノールァミン類がトロメタモールであることを特徴とする請求の範囲第 6項記 載の方法。
[8] 有機ァミンがジァミン類であって、ジァミン類の濃度が、 0. 05〜5wZv%であること を特徴する請求の範囲第 2項又は第 4項記載の方法。
[9] 有機ァミンがピぺラジン類であって、ピぺラジン類力 水性点眼剤中に 0. 05〜5w
Zv%の濃度で含有されていることを特徴する請求の範囲第 2項又は第 4項記載の 方法。
[10] 有機ァミンがアミノアノレキノレスノレホン酸であって、アミノアノレキノレスノレホン酸の濃度 力 0. 05〜5wZv%であることを特徴とする請求の範囲第 2項又は第 4項記載の方 法。
[11] アミノアルキルスルホン酸が、アミノエチルスルホン酸であることを特徴とする請求の 範囲第 10項記載の方法。
[12] 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容 できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤が有機アミンまたはその塩を 含有し、前記有機アミンまたはその塩の含有量が、水性点眼剤に含まれる 2—ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸のォクタノール Z水分配係数が 0. 7〜4 となる量である水性点眼剤を点眼することを特徴とする、 2 アミノー 3—（4 ブロモ ベンゾィル)フエニル酢酸もしくはその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和 物の眼内移行性を促進させる方法。
[13] 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容 できる塩またはそれらの水和物を含有し、 1日 1回の点眼投与により前房水中に少な くとも 24時間にわたり 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸の治療有 効濃度を維持せしめることを特徴とする、外眼部または前眼部炎症性疾患治療用 1 日 1回点眼型水性点眼剤。
[14] 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容 できる塩またはそれらの水和物の水性点眼剤中の濃度が 0. 01〜0. 5wZv%であ ることを特徴とする請求の範囲第 13項記載の水性点眼剤。
[15] 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容 できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤が有機アミンまたはその塩を 含有し、前記有機アミンまたはその塩の含有量が水性点眼剤に含まれる 2 -ァミノ― 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸のォクタノール Z水分配係数を 0. 7〜4と する量であることを特徴とする請求の範囲第 13項または第 14項記載の水性点眼剤。
[16] 有機ァミンが、アミノ酸類、アルカノールァミン類、ジァミン類、ピぺラジン類およびァ ミノアルキルスルホン酸よりなる群力 選択される少なくとも 1種であることを特徴とす る請求の範囲第 15項記載の水性点眼剤。
[17] 有機ァミンがアミノ酸類であって、アミノ酸類の濃度力 0. 35〜5wZv%であること を特徴とする請求の範囲第 15項又は第 16項記載の水性点眼剤。
[18] 有機ァミンがアルカノールァミン類であって、アルカノールァミン類の濃度力 0. 15 〜0. 95wZv%であることを特徴とする請求の範囲第 15項又は第 16項記載の水性 点眼剤。
[19] アルカノールァミン類がトロメタモールであることを特徴とする請求の範囲第 18項記 載の水性点眼剤。
[20] 有機ァミンがジァミン類であって、ジァミン類の濃度が、 0. 05〜5wZv%であること を特徴する請求の範囲第 15項又は第 16項記載の水性点眼剤。
[21] 有機ァミンがピぺラジン類であって、ピぺラジン類力 水性点眼剤中に 0. 05〜5w Zv%の濃度で含有されていることを特徴する請求の範囲第 15項又は第 16項記載 の水性点眼剤。
[22] 有機ァミンがアミノアノレキノレスノレホン酸であって、アミノアノレキノレスノレホン酸の濃度 力 0. 05〜5wZv%であることを特徴とする請求の範囲第 15項又は第 16項記載の 水性点眼剤。
[23] アミノアルキルスルホン酸が、アミノエチルスルホン酸であることを特徴とする請求の 範囲第 22項記載の水性点眼剤。
[24] 0. 01〜0. 5wZv% 2 アミノー 3— (4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしく はその薬理学的に許容できる塩またはそれらの水和物、および 0. 05〜5wZv% アミノエチルスルホン酸を含有し、 1日 1回の点眼投与により前房水中に少なくとも 24 時間にわたり 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル)フ ニル酢酸の治療有効濃度 を維持せしめることを特徴とする、外眼部または前眼部炎症性疾患治療用 1日 1回点 眼型水性点眼剤。
[25] 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容 できる塩またはそれらの水和物を含有する水性点眼剤を 1日 1回点眼投与して、前房 水中に少なくとも 24時間にわたり 2 ァミノ 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢 酸の治療有効濃度を維持せしめて外眼部または前眼部の炎症性疾患を治療する、 1日 1回点眼型水性点眼剤を製造するための、有機アミンまたはその塩の使用。
[26] 2 アミノー 3—（4 ブロモベンゾィル）フエ-ル酢酸もしくはその薬理学的に許容 できる塩またはそれらの水和物の水性点眼剤中の濃度が 0. 01〜0. 5wZv%であ ることを特徴とする請求の範囲第 25項に記載の使用。
[27] 有機アミンまたはその塩の使用量が水性点眼剤に含まれる 2 アミノー 3—（4ーブ ロモベンゾィル）フエ-ル酢酸のォクタノール Z水分配係数を 0. 7〜4とする量である ことを特徴とする請求の範囲第 25項または第 26項に記載の使用。
[28] 有機ァミンが、アミノ酸類、アルカノールァミン類、ジァミン類、ピぺラジン類およびァ ミノアルキルスルホン酸よりなる群力 選択される少なくとも 1種であることを特徴とす る請求の範囲第 27項記載の使用。
[29] 有機ァミンがアミノ酸類であって、アミノ酸類の濃度力 0. 35〜5wZv%であること を特徴とする請求の範囲第 27項又は第 28項記載の使用。
[30] 有機ァミンがアルカノールァミン類であって、アルカノールァミン類の濃度力 0. 15
〜0. 95wZv%であることを特徴とする請求の範囲第 27項又は第 28項記載の使用
[31] アルカノールァミン類がトロメタモールであることを特徴とする請求の範囲第 30項記 載の使用。
[32] 有機ァミンがジァミン類であって、ジァミン類の濃度が、 0. 05〜5wZv%であること を特徴する請求の範囲第 27項又は第 28項記載の使用。
[33] 有機ァミンがピぺラジン類であって、ピぺラジン類力 水性点眼剤中に 0. 05〜5w
Zv%の濃度で含有されていることを特徴する請求の範囲第 27項又は第 28項記載 の使用。
[34] 有機ァミンがアミノアルキルスルホン酸であって、アミノアルキルスルホン酸の濃度 力 0. 05〜5wZv%であることを特徴とする請求の範囲第 27項又は第 28項記載の 使用。
[35] アミノアルキルスルホン酸が、アミノエチルスルホン酸であることを特徴とする請求の 範囲第 34項記載の使用。
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