MX2014012158A - Composicion farmaceutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftalmico. - Google Patents
Composicion farmaceutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftalmico.Info
- Publication number
- MX2014012158A MX2014012158A MX2014012158A MX2014012158A MX2014012158A MX 2014012158 A MX2014012158 A MX 2014012158A MX 2014012158 A MX2014012158 A MX 2014012158A MX 2014012158 A MX2014012158 A MX 2014012158A MX 2014012158 A MX2014012158 A MX 2014012158A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- concentration
- tramadol
- ibuprofen
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 68
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 48
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 48
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 94
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims abstract description 24
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 claims description 28
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 claims description 28
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 18
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 claims description 16
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 206010039705 Scleritis Diseases 0.000 claims description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 claims description 5
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 4
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 4
- FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N potassium nitrate Chemical compound [K+].[O-][N+]([O-])=O FGIUAXJPYTZDNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015084 Episcleritis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010217 blepharitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims description 3
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 claims description 2
- 206010010755 Conjunctivitis viral Diseases 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 2
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 206010022557 Intermediate uveitis Diseases 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 208000021957 Ocular injury Diseases 0.000 claims description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- 208000005914 Viral Conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000007032 bacterial conjunctivitis Diseases 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 claims description 2
- 201000004709 chorioretinitis Diseases 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 claims description 2
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 claims description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004323 potassium nitrate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010333 potassium nitrate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 abstract description 16
- 230000036407 pain Effects 0.000 abstract description 16
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 15
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 15
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 8
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 7
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 7
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GCCOJNYCFNSJII-VWMHFEHESA-N [n'-[(4s)-4-amino-4-carboxybutyl]carbamimidoyl]azanium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 GCCOJNYCFNSJII-VWMHFEHESA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 5
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 206010036346 Posterior capsule opacification Diseases 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 4
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical class OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000001344 Macular Edema Diseases 0.000 description 3
- 206010025415 Macular oedema Diseases 0.000 description 3
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 3
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N levibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 3
- 201000010230 macular retinal edema Diseases 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 3
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 2
- 206010011039 Corneal perforation Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 2
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 2
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N nalbuphine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@@H]3O)CN2CC1CCC1 NETZHAKZCGBWSS-CEDHKZHLSA-N 0.000 description 2
- 229960000805 nalbuphine Drugs 0.000 description 2
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 2
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241001535291 Analges Species 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 206010011013 Corneal erosion Diseases 0.000 description 1
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 1
- 206010054760 Corneal thinning Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J EDTA monocalcium diisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Ca+2].[O-]C(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O SHWNNYZBHZIQQV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K EDTA trisodium salt Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC([O-])=O)CC([O-])=O QZKRHPLGUJDVAR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004195 Isomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000769 Isomerases Proteins 0.000 description 1
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010027646 Miosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000007920 Neurogenic Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N Proparacaine Chemical compound CCCOC1=CC=C(C(=O)OCCN(CC)CC)C=C1N KCLANYCVBBTKTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064996 Ulcerative keratitis Diseases 0.000 description 1
- IHHXIUAEPKVVII-ZSCHJXSPSA-N [(1s)-5-amino-1-carboxypentyl]azanium;2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCC[NH3+].CC(C)CC1=CC=C(C(C)C([O-])=O)C=C1 IHHXIUAEPKVVII-ZSCHJXSPSA-N 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 150000001370 alpha-amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 description 1
- 239000013011 aqueous formulation Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229960003655 bromfenac Drugs 0.000 description 1
- ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N bromfenac Chemical compound NC1=C(CC(O)=O)C=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 ZBPLOVFIXSTCRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 YMKDRGPMQRFJGP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 210000000695 crystalline len Anatomy 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 229940124274 edetate disodium Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;propane-1,2-diol Chemical compound OCCO.CC(O)CO HQPMKSGTIOYHJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 210000000554 iris Anatomy 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 1
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003547 miosis Effects 0.000 description 1
- 229960001002 nepafenac Drugs 0.000 description 1
- QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N nepafenac Chemical compound NC(=O)CC1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1N QEFAQIPZVLVERP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100654 ophthalmic suspension Drugs 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960003502 oxybuprocaine Drugs 0.000 description 1
- CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N oxybuprocaine Chemical compound CCCCOC1=CC(C(=O)OCCN(CC)CC)=CC=C1N CMHHMUWAYWTMGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N phenylmercuric borate Chemical compound OB(O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 VUXSPDNLYQTOSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M phenylmercury acetate Chemical compound CC(=O)O[Hg]C1=CC=CC=C1 XEBWQGVWTUSTLN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 229960003981 proparacaine Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003786 sclera Anatomy 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229960002668 sodium chloride Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M sodium propionate Chemical compound [Na+].CCC([O-])=O JXKPEJDQGNYQSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004324 sodium propionate Substances 0.000 description 1
- 235000010334 sodium propionate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003212 sodium propionate Drugs 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002372 tetracaine Drugs 0.000 description 1
- GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N tetracaine Chemical compound CCCCNC1=CC=C(C(=O)OCCN(C)C)C=C1 GKCBAIGFKIBETG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940100613 topical solution Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008736 traumatic injury Effects 0.000 description 1
- 229960005066 trisodium edetate Drugs 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 210000004127 vitreous body Anatomy 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico. La composición resulta eficaz y segura para el tratamiento de la inflamación y/o el dolor ocular asociados a diversas enfermedades o estados patológicos que afectan a la zona ocular. En particular, la composición oftálmica de la invención está indicada, por ejemplo, para el tratamiento del dolor y/o la inflamación tras cirugía ocular.
Description
COMPOSICION FARMACEUTICA DE IBUPROFENO Y TRAMADOL PARA USO
OFTALMICO
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su administración por vía oftálmica que contiene como principios activos una combinación de ibuprofeno y tramadol.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
Existen numerosos estados patológicos que afectan específicamente a la zona ocular y que cursan con dolor o inflamación.
Así, pueden mencionarse diversas afecciones inflamatorias oculares que pueden afectar cualquier parte del ojo o de los tejidos circundantes tales como la escleritis, episcleritis, blefaritis, retinitis, queratitis, conjuntivitis o uveítis, entre otras; o bien puede presentarse también dolor o inflamación como consecuencia de lesiones traumáticas en la zona ocular, y también como consecuencia de cirugía oftálmica.
En particular, resultan habituales los estados postoperatorios tras cirugía oftálmica, por ejemplo, tras cirugía de cataratas o cirugía refractiva, en los que el paciente presenta un cuadro de inflamación y dolor ocular.
La administración tópica de fármacos es la vía preferida para el tratamiento de la inflamación y el dolor ocular, ya
REF.:251557
que proporciona una mayor concentración del fármaco localmente en la zona afectada, a la vez que se evitan los efectos sistémicos indeseados asociados con la administración oral.
Entre los diversos fármacos aptos para ser utilizados por vía oftálmica para el tratamiento del dolor y la inflamación pueden destacarse los agentes anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs), que actúan mediante la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX), en sus isoformas COX-1 y COX-2, y la consiguiente inhibición de la formación prostaglandinas, que son importantes mediadores de la respuesta inflamatoria, en particular también de la inflamación intraocular.
Los AINEs se vienen usando de forma generalizada en oftalmología, tal como se describe por ejemplo en el artículo de revisión de Kim et al. Nonsteroidal Anti- inflammatory drugs in ophthalmology, Survey Ophthalmol., 2010, 55 (2), p.108-133, en el que se destaca el uso de AINEs en forma tópica, por ejemplo, para reducir la miosis y la inflamación en cirugía ocular, para el tratamiento de la escleritis, prevención y tratamiento del edema macular asociado con la cirugía de cataratas, para paliar el dolor postoperatorio y fotofobia asociados con la cirugía refractiva y para reducir la picazón asociada con la conjuntivitis alérgica.
Así, se han comercializado diversos colirios basados en AINEs como principios activos, principalmente con bromfenaco, diclofenaco, flurbiprofeno, ketorolaco y nepafenaco. Es
destacable observar que, pese a que el ibuprofeno es un destacado miembro de la familia de los AINEs, y que se emplea de forma habitual por vía oral como analgésico y antipirético, en cambio existen escasas referencias a su uso tópico oftálmico.
Por otra parte, a pesar de la eficacia terapéutica demostrada por los colirios basados en AINEs, su uso no está exento del riesgo de ciertos efectos indeseados.
En particular, en referencia al ibuprofeno, en el artículo Baydoun et al. Comparison of different ibuprof en- amino acid compounds with respect t o emulsifying and cytotoxic properties . Int. J. Pharm., 2004, 274 (1-2), p.157-65, se describe cómo una solución de ibuprofeno en forma de sal con lisina o con arginina afectó adversamente la integridad de la córnea, según un estudio in vitro realizado con cornea porcina.
En general, las reacciones adversas más frecuentes a los colirios basados en AINEs son generalmente leves, tipo ardor ocular, hiperemia conjuntival o reacciones de hipersensibilidad.
En algunos casos, sin embargo, cuando los pacientes son tratados con dosis altas o durante períodos de tiempo prolongados, el uso de AINEs tópicos puede provocar complicaciones más serias, principalmente queratitis, adelgazamiento corneal, erosiones corneales, ulceraciones corneales y perforaciones corneales, como se describe, por
ejemplo, en el artículo Guidera et al. Keratitis, ulceration, and perforation associated with topical nonsteroidal anti-inflammatory drugs . Ophthalmology 2001, 108 (5), p.936-44.
A la vista de ello, resulta evidente que sería deseable disponer de estrategias terapéuticas alternativas al uso de los AINEs tópicos para el tratamiento del dolor y la inflamación ocular, que comportasen un menor riesgo para el paciente.
Otros fármacos descritos en el estado de la téenica para su uso tópico en el tratamiento del dolor oftálmico son, por ejemplo, los anestésicos locales, tales como tetracaína, procaína, benoxinato o proparacaína, sin embargo también estos productos están sujetos a ciertos riesgos, de manera que su uso repetido o prolongado se asocia a efectos dañinos para el epitelio corneal y en ocasiones pueden presentar efectos tóxicos más serios, como infiltración corneal, ulceración o incluso perforación corneal, como se describe en el artículo McGee et al. Toxicities of topical ophthalmic anesthetics . Review. Expert Opin. Drug Safety, 2007, 6 (6), p.637-640.
Alternativamente, también se ha descrito el uso de sustancias opiáceas para uso tópico ocular para el tratamiento local del dolor. Así por ejemplo, en el artículo Faktorovich et al. Effect of topical 0, 5 % morphine on postoperative pain after photorefractive keratectomy. J. Refract. Surg., 2010, 26 (12), p.934-41 se describe el uso de una composición oftálmica
de morfina al 0,5% como analgésico en pacientes que habían sido sometidos a queratectomía fotorrefractiva (QFR).
Sin embargo, en un estudio posterior se observó que una solución oftálmica de morfina al 1% no demostró efectos analgésicos en el tratamiento del dolor de córnea en perros y gatos, según se describe en el artículo Thomson et al. Preliminary investigations into t he analgesic effects of topical ocular 1% morphine solution in dogs and cats. Vet. Anaesth. Analg., 2013 Jul 6, doi: 10.llll/vaa.12069.
Por otra parte, es de destacar que otros fármacos pertenecientes a familia de los opioides resultaron ineficaces por vía oftálmica. Así, el fentanilo, no mostró actividad como analgésico cuando se aplicó por vía ocular en pacientes con erosión de la córnea como consecuencia de una intervención quirúrgica, tal como se describe en el artículo Zóllner et al. Topical fentanyl in a randomized, double blind study in patients with corneal damage . Clin. J. Pain, 2008, 24 (8), p. 690-696.
Tampoco, el opioide semisintético nalbufina aplicado en forma de solución tópica al 1% demostró eficacia analgésica en un ensayo experimental realizado en conejos que presentaban ulceración de la córnea,tal como se describe en el artículo Ladino Silva et al. Topical 1 % nalbuphine on corneal sensitivity and epitheilization after experimental la ellar keratectomy in rabbits. Ciencia Rural, 2012, 42 (4), p.679-684.
En conclusión, pese a la sentida necesidad de encontrar una alternativa eficaz y segura para el tratamiento local del dolor y la inflamación ocular, actualmente el estado de la téenica no proporciona una solución adecuada a la problemática.
Así pues, persiste la necesidad de disponer de una composición para uso tópico oftálmico para el tratamiento de la inflamación y el dolor ocular,que sea estable y terapéuticamente eficaz, y que sea también segura y comporte un menor riesgo de efectos secundarios respecto a los medicamentos actualmente disponibles, en particular, a los AINEs.
SUMARIO DE LA INVENCION
El objeto de la presente invención es una composición farmacéutica oftálmica que comprende ibuprofeno y tramadol .
Forma también parte del obj eto de la invención el uso de una combinación de ibuprofeno y tramadol para la preparación de una composición farmacéutica oftálmica para el tratamiento de la inflamación y/o el dolor ocular .
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
El obj eto de la presente invención es una composición farmacéutica oftálmica acuosa que comprende :
a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración comprendida entre 0, 01 % (p/v) y 0, 5% (p/v) , preferiblemente comprendida entre 0, 05 % (p/v) y 0,2 % (p/v) , más preferiblemente comprendida entre 0, 075 % (p/v) y 0, 14 % (p/v) , y aún más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 0, 1 % (p/v) ;
y
b) tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 0,05 % (p/v) y 2 % (p/v), preferiblemente comprendida entre 0,075 % (p/v) y 1,5 % (p/v), y, aún más preferiblemente en una concentración de aproximadamente de 0,1 % (p/v) a 1,0 % (p/v).
Así, los autores de la presente invención han desarrollado una composición farmacéutica para uso oftálmico que consiste en la combinación de ibuprofeno y tramadol como principios activos que, sorprendentemente, resulta altamente eficaz para el tratamiento del dolor y la inflamación ocular y que tiene además la ventaja de no provocar los efectos adversos que se han descrito frecuentemente asociados a las formulaciones oculares de los AINEs.
Ibuprofeno
Ibuprofeno es la Denominación Común Internacional (DCI) por la que se conoce habitualmente al ácido (RS)-2-(4-isobutilfenil)propiónico.
El ibuprofeno es un fármaco perteneciente al grupo de los anti-inflamatorios no esteroideos (comúnmente denominados AINEs) que presenta actividad analgésica, anti-pirética y antiinflamatoria.
El ibuprofeno fue originalmente descrito en los años 60 en una familia de patentes de la empresa Boots Puré Drug Co
Ltd (por ej emplo en la patente británica GB-A- 971700 , o en su equivalente norteamericana US3385886 ) , y es actualmente un fármaco de uso frecuente, de manera que desde hace años se comercializan numerosas especialidades farmaceuticas basadas en ibuprofeno, principalmente para su administración oral , y ocasionalmente también para su administración por vía inyectable y por vía tópica transcutánea .
Es sabido que el enantiómero activo del ibuprofeno es la forma (S) , aunque se ha cortprcbado que los mamíferos poseen una isomerasa capaz de convertir la forma (R) en la forma activa (S) .
En el contexto de la presente invención, el término ibuprofeno incluye ibuprofeno en su forma racémica ( (R, S) -ibuprofeno) , el enantiómero (S) del ibuprofeno ( (S) -ibuprofeno) y una mezcla de los enantiómeros (R) y (S) de ibuprofeno en cualquier proporción, preferiblemente enriquecida en la forma (S) . Preferiblemente , el ibuprofeno empleado en las composiciones de la invención se selecciona de entre (R, S) - ibuprofeno y (S) - ibuprofeno . Más preferiblemente , las composiciones de la invención contienen (R, S) - ibuprofeno .
El ibuprofeno se encuentra disponible comercialmente y también puede prepararse, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la solicitud de patente británica antes citada, GB-A-971700. La resolución del ibuprofeno en sus enantiómeros se describe, por ejemplo, en el artículo Brushan et al . Resolution of enantiomers of ibuprofen by liquíd chromatography: a review, Biomed. Chromatogr . , 1998 , 12 (6 ) , p309.
En el marco de la presente invención, el ibuprofeno puede estar en su forma ácida libre o en forma de una sal farmacéuticamente aceptable. Entre las sales de ibuprofeno farmacéuticamente aceptables están, por ejemplo, la sal con arginina (o ibuprofeno arginato), la sal con lisina (o ibuprofeno lisinato), la sal con histidina, la sal sódica y la sal potásica.
Cuando el ibuprofeno está en forma de ibuprofeno arginato, la composición oftálmica según la invención puede prepararse a partir de ibuprofeno y arginina por separado y, en el medio acuoso de la composición, se forma sustancialmente el ibuprofeno arginato. Ello permite que el ibuprofeno y la arginina no estén en una relación molar estequiométrica fija 1:1 como ocurriría en el caso de usar la sal previamente preparada.
Así, dentro del marco de la presente invención, se usa el término ibuprofeno arginato, o bien ibuprofeno en forma de sal con arginina, para indicar que la composición de la invención contiene ibuprofeno juntamente con arginina, en cualquier relación molar.
Análogamente, las sales con lisina e histidina también se entienden en forma amplia, de manera que se usan los términos para indicar que la composición contiene ibuprofeno juntamente con lisina o histidina, respectivamente, en cualquier relación molar.
En una modalidad preferida de la invención, el ibuprofeno está en forma de sal con arginina, la cual se denomina habitualmente ibuprofeno arginato.
En una modalidad más preferida de la invención, el ibuprofeno está en forma de sal con arginina, en donde la relación molar entre ibuprofeno:arginina está comprendida entre 1,2:1 y 1:1,2, más preferiblemente comprendida entre 1:1 y 1:1,2, y aún más preferiblemente comprendida entre 1:1,05 y 1:1,1.
En una modalidad alternativa de la invención, el ibuprofeno arginato se incorpora en forma la sal formada previamente (por tanto, con una relación molar 1:1). La sal puede prepararse, por ejemplo, según se describe en la solicitud de patente española ES435416.
La arginina, por su parte, es un a-aminoácido, que se encuentra en la naturaleza en su forma enantiomérica L. En el contexto de esta invención, por arginina se entiende cualquiera de sus formas enantioméricas: L-arginina, D-arginina y sus mezclas. Preferiblemente, la arginina está en forma de L-arginina.
La arginina puede obtenerse de forma comercial a partir de diversas fuentes.
Preferiblemente la concentración de ibuprofeno en la composición farmacéutica oftálmica de la invención está comprendida entre 0,01 % y 0,5 %,más preferiblemente comprendida entre 0,05 % y 0,2 %, aún más preferiblemente comprendida entre 0,075 % y 0,14 %, y aún más preferiblemente, el ibuprofeno está en una concentración de aproximadamente 0,1 %.
A lo largo de la presente descripción, las concentraciones de los componentes de la composición expresadas como tanto por ciento ( %) se ref ieren siempre, a no ser que se diga lo contrario, al tanto por ciento expresado en peso/volumen, que puede simbolizarse como " % (p/v) " , y que indican el peso de cada componente en gramos por cada 100 mi de composición .
Dentro del contexto de la presente invención, el termino "aproximadamente" antepuesto a un determinado valor, indica que se incluye un ligero margen de variación para el valor indicado, que se considera que es de más o menos un 5% del valor.
A lo largo de la presente descripción, las concentraciones de ibuprofeno en la composición oftálmica de la invención, se refieren siempre a la concentración de ibuprofeno en su forma ácida, independientemente de que se use una sal de mismo, por ej emplo la sal con arginina, para la preparación de la composición .
Tr amado 1
El tramadol es la Denominación Común Internacional (DCI) por la que se conoce habitualmente al compuesto (+)-cis-2- [(dimetilamino)metil]-1-(3-metoxifenil)-ciclohexanol.
El tramadol es un fármaco perteneciente al grupo de los opioides, si bien su mecanismo de acción se suele calificar como de un opioide "atípico", ya que no es ni completamente opioide ni completamente no opioide. El tramadol posee un mecanismo de acción dual pues, por un lado, actúa sobre los receptores m opioides a los que se une con baja afinidad y.
por otro lado, inhibe la recaptación de noradrenalina y serotonina, con lo que aumenta la concentración de estos neurotransmisores en zonas localizadas del cerebro disminuyendo el umbral del dolor, según se describe, por ejemplo, en el artículo Raffa et al. Opioid and nonopioid componente independently contribute t o t he mechanism of action of tramadol, an 'atypical ' opioid analgesic, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1992, 260 (1), p275-85.
El tramadol se encuentra disponible de forma comercial y también puede prepararse, por ejemplo, según el procedimiento descrito en la patente norteamericana US3652589.
En el contexto de la presente invención, con el término tramadol se incluye, en forma amplia, cualquiera de sus solvatos, polimorfos, estereoisómeros, mezclas de estereoisómeros y formas racémicas.
Las sales farmacéuticamente aceptables de tramadol se refieren a las sales de adición con ácidos, las cuales pueden prepararse según métodos convencionales bien conocidos por el experto en la materia, empleando ácidos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente aceptables y sustancialmente no tóxicos. Tales ácidos incluyen el ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido acético, ácido propiónico, ácido maleico, ácido alónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido salicílico o ácido itálico, entre otros. Preferiblemente, se emplea ácido clorhídrico.
En una modalidad preferida de la invención, el tramadol está en forma de su sal hidrocloruro, o hidrocloruro de tramadol. Más preferiblemente, se encuentra en forma de hidrocloruro de tramadol, en forma racémica.
La concentración de tramadol en la composición farmacéutica oftálmica de la invención está comprendida preferiblemente entre 0,05 % y 2 %, más preferiblemente comprendida entre 0,075 % y 1,5 %, y aún más preferiblemente en una concentración de aproximadamente de 0,1 % (p/v) a 1,0 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
A lo largo de la presente descripción, las concentraciones de tramadol en la composición oftálmica de la invención, se refieren siempre a la concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, independientemente de que se use el tramadol en forma de base libre o bien en forma de otra sal.Así por ejemplo,una concentración de tramadol del 1% expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol corresponde a una concentración de 0,878 % de tramadol como base libre, o una concentración de 1,079 % de acetato de tramadol, como el experto en la materia ya sabe calcular, en función de los pesos moleculares de las sustancias, según las cantidades equivalentes que contienen la misma cantidad de tramadol.
En una modalidad preferida de la invención, la concentración de tramadol está comprendida entre 0,05 % y 0,2
%, más preferiblemente comprendida entre 0,075 % y 0,14 % y aún más preferiblemente es de aproximadamente 0,1 %, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramado1.
En otra modalidad preferida de la invención, la concentración de tramadol está comprendida entre 0,25 % y 1 %, más preferiblemente comprendida entre 0,40 % y 0,65 %, y aún más preferiblemente es de aproximadamente 0,5 %, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
En otra modalidad preferida de la invención, la concentración de tramadol está comprendida entre 0,5 % y 2 %, más preferiblemente comprendida entre 0,75 % y 1,35 %, y aún más preferiblemente es de aproximadamente 1 %, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
Composiciones
En una modalidad preferida, la composición farmacéutica oftálmica acuosa comprende:
a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración comprendida entre 0, 05 % y 0, 2 %, preferiblemente comprendida entre 0, 075 % y 0, 14 %, y más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 0, 1 %; y
b) tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 0 , 05 % y 0 , 2 % , preferiblemente comprendida entre 0 , 075 % 0 , 14 % y más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 0 , 1 % .
En otra modalidad preferida de la invención, la composición farmacéutica oftálmica acuosa comprende:
a) ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración comprendida entre 0,05 % y 0,2 %, preferiblemente conprendida entre 0,075 %y 0,14 %,y máspreferiblemente en una concentración de aproximadamente 0,1 %; y
b) traadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 0,25 % y 1 %, preferiblemente comprendida entre 0,40 % y 0,65 %, y más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 0,5 %.
En otra modalidad preferida de la invención, la composición farmacéutica oftálmica acuosa comprende:
a) ibuprofeno o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración comprendida entre 0,05 % y 0,2 %, preferiblemente conprendida entre 0,075 % y 0,14 %, y más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 0,1 %; y
b) tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 0,5 % y 2 %, preferiblemente comprendida entre 0,75 % y 1,35 %, y más preferiblemente en una concentración de aproximadamente 1 %.
En una modalidad particularmente preferida de la invención, la composición farmacéutica oftálmica acuosa comprende:
a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de aproximadamente 0,1 % (p/v); y b) tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de aproximadamente 0,1 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol .
En otra modalidad particularmente preferida de la invención, la composición farmacéutica oftálmica acuosa comprende :
a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de aproximadamente 0,1 % (p/v); y b) tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de aproximadamente 0,5 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
En otra modalidad particularmente preferida de la invención, la composición farmacéutica oftálmica acuosa comprende:
a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de aproximadamente 0,1 % (p/v); y b) tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de aproximadamente 1,0 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
En las composiciones de la invención, el tramadol está preferiblemente en forma de hidrocloruro de tramadol, más preferiblemente como hidrocloruro de tramadol en forma racémica
Así mismo, el ibuprofeno está preferiblemente en forma de sal con arginina, según se definió anteriormente.
La composición farmacéutica oftálmica según la presente invención, se define como una composición destinada a su aplicación local en el ojo o zonas adyacentes, por ejemplo en los párpados.
Típicamente, la composición oftálmica según la presente invención es una composición acuosa.
Las características generales de las composiciones oftálmicas son bien conocidas para el experto en la materia. Así por ejemplo, en el capítulo "Ophthalmic Preparations” , que corresponde al capítulo 43 del reconocido manual de teenología farmacéutica "Remington The Science and Practice of Pharmacy" , 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2000 [ISBN: 0-683-306472], se describen en detalle las características, formulación, modo de uso y forma de preparación de las composiciones.
La composición oftálmica según la presente invención se administra de forma tópica sobre la superficie ojo, por ejemplo, en forma de gotas o por pulverización. Alternativamente, también puede administrarse por inyección subconjuntival o inyección retrobulbar, según se describe en el capítulo "Ophthalmic Preparations" antes citado.
Preferiblemente, la composición de la invención se administra de forma tópica sobre la superficie ocular,
incluyendo tanto la administración directa sobre la superficie como su depósito en los bordes de los párpados, como ya es conocido por el experto en la materia y según se describe en el capítulo antes citado. Por ejemplo, la composición puede aplicarse mediante un gotero, instilándose en el saco conjuntival inferior, al que se accede tirando suavemente el párpado inferior hacia abajo formando un saco donde se deposita la gota.
Preferiblemente, la composición oftálmica según la presente invención es una formulación acuosa que puede estar en forma de solución o de suspensión. En la solución oftálmica todos los ingredientes se hallan completamente disueltos en el medio acuoso, mientras que la suspensión oftálmica es una dispersión en el vehículo acuoso de partículas finamente divididas del fármaco, relativamente insolubles.
Preferiblemente la composición oftálmica según la presente invención está en forma de solución.
La composición oftálmica de la invención puede contener opcionalmente otros ingredientes adicionales.
Como ya es conocido para el experto en la materia, las composiciones oftálmicas preferiblemente se ajustan a unos determinados valores de pH y de osmolalidad, en general próximos a los valores fisiológicos, de cara a minimizar las molestias y malestar en la zona ocular derivadas de su aplicación.
La composición según la presente invención tiene un pH preferiblemente comprendido entre 7,0 y 8,0, más
preferiblemente comprendido entre 7,3 y 7,7, y más preferiblemente de aproximadamente 7,5.
Así, la composición contiene opcionalmente un agente para regular el pH que es oftálmicamente aceptable. Los agentes amortiguadores son bien conocidos por el experto en la materia e incluyen, sin limitación, ácidos como el ácido clorhídrico, ácido acético o ácido cítrico; y bases como hidróxido sódico, fosfato sódico o citrato sódico. También puede emplearse un sistema amortiguante que sea aceptable para su aplicación oftálmica, para regular el pH en los valores requeridos, como son también bien conocidos por el experto en la materia, por ejemplo, amortiguador de acetato, amortiguador de citrato, amortiguador de fosfato, amortiguador de borato o amortiguador de bicarbonato, o sus mezclas.
También la osmolalidad de la composición debe ser adecuada a las características de tonicidad del ojo, para evitar malestar en la aplicación de la misma, de manera que preferiblemente es isotónica respecto al ojo, o bien ligeramente hipertónica o hipotónica.
La composición según la presente invención tiene preferiblemente una osmolalidad comprendida entre 280 mOsm/Kg y 350 mOsm/Kg, más preferiblemente comprendida entre 290 mOsm/Kg y 340 mOsm/Kg, aún más preferiblemente comprendida entre 300 mOsm/Kg y 320 mOsm/Kg, y aún más preferiblemente de aproximadamente 310 mOsm/Kg.
Así, la composición comprende opcionalmente un agente para regular la osmolalidad, o agente isotonizante, que se elige, por ejemplo, entre cloruro sódico, cloruro potásico, sulfato sódico, nitrato potásico, manitol, glicerol, sorbitol, glucosa y sacarosa, y sus mezclas. Preferiblemente, el agente isotonizante es cloruro sódico.
En una modalidad preferida de la invención, la composición contiene cloruro sódico como agente isotonizante en una proporción comprendida entre 0,5 % y 1,5 %, más preferiblemente comprendida entre 0,75 % y 1,25 %.
Opcionalmente, la composición de la invención contiene un ingrediente conservante oftalmológicamente aceptable, especialmente cuando la composición se dispone en envases multidosis habituales, para evitar la contaminación de la composición una vez abierto el envase. En general, la presencia de un conservante no es necesaria cuando se emplean envases monodosis o envases multidosis que mantienen estéril su contenido.
Entre los conservantes adecuados para ser usados en la composición oftálmica según la presente invención están, por ejemplo, los compuestos de amonio cuaternario como el cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio o cloruro de cetilpiridinio; los compuestos organomercuriales como el nitrato de fenilmercurio, el acetato de fenilmercurio, el borato de fenilmercurio o timerosal; parabenos, como
metilparabeno o propilparabeno; alcoholes o fenoles sustituidos , como clorobutanol , alcohol f enetílico, o alcohol bencílico; u otros como clorhexidina, ácido sórbico, sorbato de potasio, benzoato sódico, o propionato sódico ; o sus mezclas . Un conservante preferido es el cloruro de benzalconio .
Opcionalmente , la composición de la invención contiene un agente viscosizante, que tiene la función de aumentar la viscosidad de la composición, con lo que se consigue aumentar el tiempo de retención de los principios activos en el oj o, lo que a su vez puede favorecer su absorción . El agente viscosizante , por otra parte, tambien tiene eventualmente el efecto de disminuir la sedimentación de partículas en suspensión, para las composiciones que están en forma de suspensión.
Entre los agentes viscosizantes adecuados para ser usados en las composiciones de la invención están, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carbómeros, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polioxietileno, un policarbóf ilo, ácido hialurónico o su sal sódica, o sus mezclas.
Opcionalmente , la composición de la invención comprende un agente quelante , por ej emplo, citrato sódico o sales de edetato, tales como edetato disódico, edetato cálcico disódico, edetato trisódico, o edetato dipotásico, o sus mezclas .
Opcionalmente , la composición de la invención comprende un antioxidante . Entre los antioxidantes aptos para ser usados
en la composición según la presente invención están, por ejemplo, bisulfito sódico, ácido ascórbico o acetilcisteína, o sus mezclas.
Así mismo, de forma opcional, la composición de la invención comprende un tensioactivo cuya función es, por ejemplo, la de incrementar la solubilidad de los principios activos, así como favorecer el contacto de los mismos con la superficie del ojo al disminuir la tensión superficial del líquido y favorecer su penetración.
Entre los tensioactivos aptos para ser usados en la composición de la invención están, por ejemplo, ásteres grasos de sorbitan polioxietilenado (polisorbatos), alquilfenoles etoxilados, copolímeros en bloque de etilenglicol-propilenglicol, lecitinas, o fosfolípidos.
Se hace referencia aquí al reconocido manual sobre excipientes de uso farmacéutico, el "Handbook of Pharmaceutical Excipients" de Rowe RC, Sheskey PJ y Quinn ME, sexta edición, 2009, donde pueden encontrarse las definiciones y características para los diferentes ingredientes mencionados.
Indicaciones terapéuticas
Forma parte del objeto de la presente invención el uso de una combinación de ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y tra adol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica oftálmica para el tratamiento de la inflamación y/o el dolor ocular.
Alternativamente, el objeto puede formularse como una composición farmacéutica oftálmica que comprende ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, y tramadol o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de la inflamación y/o el dolor ocular.
Preferiblemente, la composición farmacéutica oftálmica es la composición de la invención.
Así, forma también parte del objeto de la invención el uso de la composición de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la inflamación y/o el dolor ocular.
En el marco de la presente invención, el término tratamiento incluye el tratamiento con finalidad terapéutica, es decir, encaminado a la eliminación, reducción, mejora o alivio de los síntomas cuando éstos ya se han manifestado, y también incluye el tratamiento con finalidad preventiva o profiláctica, es decir, encaminado a prevenir o retrasar la aparición de la inflamación y/o dolor ocular, o bien a disminuir su incidencia.
El tratamiento según el uso de la presente invención está indicado para ser aplicado a cualquier animal mamífero que precise el tratamiento, preferiblemente los seres humanos.
Así mismo, el dolor y/o inflamación ocular según el objeto de la presente invención se entiende en forma amplia, incluyendo tanto las afecciones del ojo propiamente dicho,
incluyendo todas sus partes, entre ellas iris, cristalino, córnea, conjuntiva, esclerótica, coroides, retina, papila óptica, o humor vitreo; así como en las zonas circundantes, por ejemplo los párpados.
Por otra parte, la etiología del dolor o inflamación puede ser diversa, por ejemplo, como respuesta a traumatismos o a cirugía ocular, o debida a procesos infecciosos, alergias, reacciones inmunológicas, o bien por otras causas, estando todas ellas incluidas en el ámbito de la presente invención.
Así, el uso que forma parte de la presente invención se refiere al tratamiento de la inflamación y/o el dolor ocular asociados a diversas enfermedades o estados patológicos, por ejemplo, de forma no limitante a los siguientes:
? estados post-quirúrgicos tras cirugía ocular;
? estados inflamatorios de origen y localización diversa, como conjuntivitis alérgica, conjuntivitis viral, conjuntivitis bacteriana, blefaritis, uveítis, iridocielitis, uveítis intermedia, coriorretinitis, escleritis, episcleritis, retinitis, o queratitis, entre otros;
? síndrome de ojo seco;
? lesión ocular por traumatismo, quemadura, radiación, introducción de cuerpo extraño, o por contacto con agentes químicos; o
? uso de lentes de contacto.
En el marco de la presente invención, la cirugía ocular
incluye cualquier téenica quirúrgica practicada sobre en el ojo, incluyendo por ejemplo, cirugía de cataratas, trasplante de córnea, oculoplastia, o cualquier técnica de cirugía refractiva. Por su parte, la cirugía refractiva incluye técnicas como la queratotomía radial (QR), queratotomía astigmática (QA), queratectomía fotorrefractiva (QFR), o queratomileusis in situ asistida con láser (QISACL), todas ellas incluidas en el ámbito de la presente invención. También se incluye dentro de los efectos inflamatorios y de dolor provocados por la cirugía ocular, de forma particular, el edema macular tras cirugía de cataratas y la fotofobia tras cirugía ocular, especialmente la fotofobia tras cirugía refractiva.
En una modalidad particularmente preferida, el uso según la presente invención se refiere al tratamiento de la inflamación y/o el dolor ocular asociados a estados post quirúrgicos tras cirugía ocular.
En una modalidad aún más preferida, el uso según la presente invención se refiere al tratamiento de la inflamación y/o el dolor ocular asociados a estados post-quirúrgicos tras cirugía de cataratas, queratotomía radial (QR), queratectomía fotorrefractiva (QFR), o queratomileusis in situ asistida con láser (QISACL), incluyendo el edema macular tras cirugía de cataratas y la fotofobia tras queratotomía radial (QR), y fotofobia tras queratectomía fotorrefractiva (PKR).
Los autores de la invención han constatado que las
composiciones oftálmicas desarrolladas resultan sorprendentemente efectivas en el tratamiento del dolor y de la inflamación ocular,y están sustancialmente libres de efectos adversos.
Así por ejemplo, se ensayó el efecto analgésico ocular de la composición de la invención en un modelo experimental en ratones, basado en la inhibición del dolor ocular inducido por capsaicina, según se describe en el artículo González et al. Reduction of capsaicin- induced ocular pain and neurogenic inflammation by calcium antagonists. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1993, 34 (12), p3329-35. Las composiciones de la invención, con la combinación de ibuprofeno y tramadol, mostraron una elevada eficacia en el modelo, sin observarse efectos adversos apreciables.
Preparación de la composición de la invención
La composición acuosa para uso oftálmico según la presente invención se prepara por procedimientos habituales, que son bien conocidos para el experto en la materia, según se describen, por ejemplo, en el capítulo "Ophthalmic Formulations" del manual " Remington The Science and Practice of Pharmacy" , antes citado.
Así, uno de los requisitos que deben cumplir las composiciones oftálmicas es que deben ser estériles. Para la esterilización de las composiciones oftálmicas de la invención pueden emplearse diferentes téenicas, todas ellas bien conocidas por el experto en la materia, como por ejemplo, con
vapor a alta presión a 121° C (en un autoclave), por filtración esterilizante, esterilización con óxido de etileno, o por radiación.
Preferiblemente, la composición oftálmica de la invención se esteriliza por filtración esterilizante y/o con vapor a alta presión a 121° C.
La composición acuosa de la invención puede prepararse con agua purificada, según las características especificadas en la Real Farmacopea Española, segunda edición, o con agua para inyección.
Así, la composición para uso oftálmico según la presente invención puede prepararse, por ejemplo, según un procedimiento que comprende la disolución o dispersión en agua purificada/para inyección de los ingredientes activos ibuprofeno, o una sal del mismo, y tramadol, o una sal del mismo, juntamente con otros posibles ingredientes opcionales, tales como un agente isotonizante, un agente conservante, un agente viscosizante, entre otros, tal como se ha descrito anteriormente, o una combinación de los mismos.
El pH de la composición de ajusta a un valor comprendido entre 7,0 y 8,0, añadiéndose si es necesario una solución acuosa de un ácido y/o una base.
Finalmente, si es necesario, se añade agua purificada/para inyección adicional hasta el volumen final requerido, y se comprueba así mismo que el valor de la osmolalidad está comprendida entre los valores recomendados, es decir, entre
280 mOsm/Kg y 350 mOsm/Kg.
La solución obtenida se puede esterilizar, por ejemplo, por filtración esterilizante.
Finalmente, la solución resultante se puede dosificar en envases multidosis o monodosis, adecuados para la administración oftálmica, como son bien conocidos por el experto en teenología farmacéutica.Opcionalmente, los envases que contienen la composición de la invención, se esterilizan en un autoclave, por ejemplo, por tratamiento a 121° C durante aproximadamente 20 minutos.
La composición de la presente invención puede prepararse según procedimientos que no requieren el uso de atmósfera inerte, de manera que, opcionalmente, puede utilizarse nitrógeno u otro gas inerte exclusivamente para empujar la solución durante el proceso de filtración esterilizante.
A continuación, se proporcionan varios ejemplos a modo ilustrativo aunque no limitativo de la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1: Colirio al 0,1% de ibuprofeno y 0,1% de hidrocloruro de tramadol
Se preparó una solución acuosa utilizando las proporciones que se detallan en la siguiente tabla:
Ingrediente Cantidad
% (p/v)
Ibuprofeno 0,100
Tramadol HCl 0,100
L-Arginina 0,089
NaCl 0,990
agua purificada c.s.p. 100 mi
En un reactor se dispuso una parte del agua purificada, en una cantidad de aproximadamente el 75 % del total. A continuación, bajo continua agitación, se añadieron consecutivamente L-arginina, hidrocloruro de tramadol, ibuprofeno y cloruro sódico hasta total disolución.
A continuación se determinó el pH, que presentó un valor de 7,57, y se añadió el resto de agua purificada enrasando hasta el volumen final. La solución así obtenida se esterilizó por filtración mediante un filtro de 0,22 mieras.
La solución presentaba una osmolalidad de 313 mOsm.
Ejemplo 2: Colirio al 0,1% de ibuprofeno y 0,5% de hidrocloruro de tramadol
Se preparó una solución acuosa utilizando las proporciones que se detallan en la siguiente tabla:
Ingrediente Cantidad
% (p/v)
Ibuprofeno 0,100
Tramadol HCl 0,500
L-Arginina 0,089
NaCl 0 , 920
NaOH 0 , 01 M 1 , 732
agua purificada c.s.p. 100 mi
Para la preparación de esta composición, se siguió un procedimiento análogo al descrito en el Ejemplo 1, de manera que se disolvieron ibuprofeno, tramadol HCl, L-arginina y NaCl en agua purificada. Se determinó el pH y se ajustó hasta un valor de 7,54 con una solución de NaOH 0,01 M, y se añadió agua purificada enrasando hasta el volumen final. La osmolalidad final de la solución obtenida fue de 312 mOsm.
Ejemplo 3: Colirio al 0,1% de ibuprofeno y 1% de hidrocloruro de tramadol
Se preparó una solución acuosa utilizando las proporciones que se detallan en la siguiente tabla:
Ingrediente Cantidad
% (p/v)
Ibuprofeno 0,100
Tramadol HCl 1,000
L-Arginina 0,089
NaCl 0,790
NaOH 0,01 M 6,114
agua purificada c.s.p. 100 mi
Para la preparación de esta composición, se siguió un procedimiento análogo al seguido en los ejemplos anteriores. En este caso también se ajustó el valor del pH con una solución
de NaOH 0,01 M hasta un valor de 7,55. La osmolalidad final de la solución obtenida fue de 306 mOsm.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (20)
1.- Composición farmacéutica oftálmica acuosa caracterizada porque comprende: a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración comprendida entre 0,01 % (p/v) y 0,5 % (p/v); y b) tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración, expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol, comprendida entre 0,05 % (p/v) y 2 % (p/v).
2.- Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está comprendida entre 0,05 % (p/v) y 0,2 % (p/v).
3.- Composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración de tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está comprendida entre 0,05 % (p/v) y 0,2 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
4.- Composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración de tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está comprendida entre 0,25 % (p/v) y 1 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
5.- Composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque la concentración de tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, está comprendida entre 0,5 % (p/v) y 2 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
6.- Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de 0,1 % (p/v); y b) tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de 0,1 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
7.- Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de 0,1 % (p/v); y b) tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de 0,5 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
8.- Composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende: a) ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración de 0,1 % (p/v); y b) tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una concentración del 1,0 % (p/v), expresada como concentración equivalente de hidrocloruro de tramadol.
9.- Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada porque el ibuprofeno está en forma de sal con arginina, en donde la relación molar entre ibuprofeno:arginina está comprendida entre 1,2:1 y 1:1,2.
10.- Composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada porque la relación molar entre ibuprofeno:arginina está comprendida entre 1:1,05 y 1:1,1.
11.- Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada porque el tramadol está en forma de hidrocloruro de tramadol.
12.- Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizada porque comprende adicionalmente un agente isotonizante que se elige entre cloruro sódico, cloruro potásico, sulfato sódico, nitrato potásico, manitol, glicerol, sorbitol, glucosa y sacarosa, y sus mezclas.
13.- Composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agente isotonizante es cloruro sódico.
14.- Composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque comprende cloruro sódico en una proporción comprendida entre 0,75 % (p/v) y 1,25 % (p/v).
15.- Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, caracterizada porque tiene un pH comprendido entre 7,0 y 8,0 y una osmolalidad comprendida entre 280 mOsm/Kg y 350 mOsm/Kg.
16.- Composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, caracterizada porque comprende adicionalmente un agente viscosizante que se elige entre carboximetilcelulosa sódica, hidroxipropilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, carbómeros, polivinilpirrolidona, alcohol polivinílico, polioxietileno, y un policarbófilo, ácido hialurónico o su sal sódica, y sus mezclas.
17.- Uso de una combinación de ibuprofeno, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y tramadol, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de una composición farmacéutica oftálmica para el tratamiento de la inflamación y/o el dolor ocular.
18.- Uso de conformidad con la reivindicación 17, donde la composición farmacéutica oftálmica es de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
19.- Uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 17 ó 18, donde la inflamación y/o el dolor ocular están asociados a: ? estados post-quirúrgicos tras cirugía ocular; o ? conjuntivitis alérgica, conjuntivitis viral, conjuntivitis bacteriana, blefaritis, uveítis, iridocielitis, uveítis intermedia, coriorretinitis, escleritis, episcleritis, retinitis , o queratitis o ? síndrome de ojo seco; o ? lesión ocular por traumatismo, quemadura, radiación, introducción de cuerpo extraño, o por contacto con agentes químicos; o ? uso de lentes de contacto.
20.- Uso de conformidad con la reivindicación 19, donde la inflamación y/o el dolor ocular están asociados a estados post-quirúrgicos tras cirugía ocular.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES201300963A ES2540151B1 (es) | 2013-10-11 | 2013-10-11 | Composición farmacéutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftálmico |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX2014012158A true MX2014012158A (es) | 2015-05-27 |
| MX355770B MX355770B (es) | 2018-04-30 |
Family
ID=51868157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX2014012158A MX355770B (es) | 2013-10-11 | 2014-10-08 | Composicion farmaceutica de ibuprofeno y tramadol para uso oftalmico. |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10292953B2 (es) |
| EP (1) | EP2862565B1 (es) |
| AR (1) | AR097997A1 (es) |
| BR (1) | BR102014025307B1 (es) |
| CY (1) | CY1120642T1 (es) |
| DK (1) | DK2862565T3 (es) |
| ES (2) | ES2540151B1 (es) |
| HR (1) | HRP20181282T1 (es) |
| HU (1) | HUE040093T2 (es) |
| MX (1) | MX355770B (es) |
| PL (1) | PL2862565T3 (es) |
| PT (1) | PT2862565T (es) |
| RU (1) | RU2694369C2 (es) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITUB20153104A1 (it) * | 2015-08-13 | 2017-02-13 | Sooft Italia S P A Contrada Molino 17 68333 Montegiorgio Fm | Composizione ed uso di collirio a base di inositolo per migliorare l'accomodazione visiva dei pazienti |
| ES2604816B1 (es) * | 2015-09-09 | 2018-01-29 | Farmalider, S.A. | Composición farmacéutica de tramadol para uso oftálmico |
| RU2624901C2 (ru) * | 2015-10-05 | 2017-07-07 | Елизавета Геннадьевна Полунина | Средство для аппликационной анестезии с антисептическими, оптикокератопротективными свойствами и способ его применения в офтальмологии |
| AR102172A1 (es) | 2015-10-05 | 2017-02-08 | Química Luar S R L | Una composición farmacéutica bactericida y virucida |
| EP4046609A1 (en) | 2016-09-30 | 2022-08-24 | Mati Therapeutics Inc. | Ophthalmic drug sustained release formulation and uses thereof |
| FI3996699T3 (fi) * | 2019-07-09 | 2023-08-01 | Farmalider Sa | Ibuprofeenin ja tramadolin yhdistelmä kivun lievitykseen |
| WO2024010040A1 (ja) * | 2022-07-06 | 2024-01-11 | ロート製薬株式会社 | 眼科組成物 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB971700A (en) | 1961-02-02 | 1964-09-30 | Boots Pure Drug Co Ltd | Anti-Inflammatory Agents |
| US3652589A (en) | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| GB1497044A (en) | 1974-03-07 | 1978-01-05 | Prodotti Antibiotici Spa | Salts of phenyl-alkanoic acids |
| AU661723B2 (en) * | 1991-10-30 | 1995-08-03 | Mcneilab, Inc. | Composition comprising a tramadol material and a non-steroidal anti-inflammatory drug |
| US20040224010A1 (en) * | 2002-11-15 | 2004-11-11 | Optime Therapeutics, Inc. | Ophthalmic liposome compositions and uses thereof |
| MY135852A (en) * | 2003-04-21 | 2008-07-31 | Euro Celtique Sa | Pharmaceutical products |
| CN1513442A (zh) * | 2003-06-26 | 2004-07-21 | 昆明市延安医院 | 精氨酸-布洛芬混合物的制法和用途 |
| RU2468797C2 (ru) * | 2005-06-09 | 2012-12-10 | Биолипокс Аб | Способ и композиция для лечения воспалительных нарушений |
| JP5389656B2 (ja) * | 2006-10-20 | 2014-01-15 | マクニール−ピーピーシー・インコーポレーテツド | アセトアミノフェン／イブプロフェンの組み合わせおよびこれらの使用方法 |
| NZ581391A (en) * | 2007-04-30 | 2012-06-29 | Adolor Corp | Compositions of (-)-e-10-oh-nt and methods for their synthesis and use |
| ES2356762B1 (es) * | 2009-09-04 | 2011-11-24 | Farmalider S.A. | Composicion farmaceutica de ibuprofeno, tramadol y un aminoacido basico, procedimiento para su preparacion y utilizacion de la misma. |
| CN102058581B (zh) * | 2010-11-30 | 2013-01-30 | 广东宏盈科技有限公司 | 一种眼用凝胶 |
| KR102165246B1 (ko) * | 2011-04-05 | 2020-10-13 | 옵토솔브 리서치 앤드 디벨롭먼트 리미티드 | 안과 치료제 |
| ES2423866B1 (es) * | 2012-02-22 | 2014-06-10 | Farmalider, S.A. | Composición farmaceútica de ibuprofeno y tramadol para inyección |
| GB201217522D0 (en) * | 2012-10-01 | 2012-11-14 | Sharma Anant | ophthalmic therapy |
-
2013
- 2013-10-11 ES ES201300963A patent/ES2540151B1/es active Active
-
2014
- 2014-10-08 MX MX2014012158A patent/MX355770B/es active IP Right Grant
- 2014-10-10 RU RU2014140885A patent/RU2694369C2/ru active
- 2014-10-10 HU HUE14380031A patent/HUE040093T2/hu unknown
- 2014-10-10 US US14/511,321 patent/US10292953B2/en active Active
- 2014-10-10 BR BR102014025307-6A patent/BR102014025307B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-10 AR ARP140103790A patent/AR097997A1/es not_active Application Discontinuation
- 2014-10-10 PL PL14380031T patent/PL2862565T3/pl unknown
- 2014-10-10 PT PT14380031T patent/PT2862565T/pt unknown
- 2014-10-10 DK DK14380031.6T patent/DK2862565T3/en active
- 2014-10-10 EP EP14380031.6A patent/EP2862565B1/en active Active
- 2014-10-10 ES ES14380031.6T patent/ES2685023T3/es active Active
-
2018
- 2018-08-03 HR HRP20181282TT patent/HRP20181282T1/hr unknown
- 2018-08-17 CY CY181100867T patent/CY1120642T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US10292953B2 (en) | 2019-05-21 |
| EP2862565A1 (en) | 2015-04-22 |
| RU2014140885A (ru) | 2016-04-27 |
| ES2540151A1 (es) | 2015-07-08 |
| HUE040093T2 (hu) | 2019-02-28 |
| BR102014025307B1 (pt) | 2021-11-03 |
| ES2685023T3 (es) | 2018-10-05 |
| RU2014140885A3 (es) | 2018-06-14 |
| AR097997A1 (es) | 2016-04-27 |
| CY1120642T1 (el) | 2019-12-11 |
| RU2694369C2 (ru) | 2019-07-12 |
| ES2540151B1 (es) | 2016-02-29 |
| HRP20181282T1 (hr) | 2018-10-05 |
| DK2862565T3 (en) | 2018-08-13 |
| US20150105468A1 (en) | 2015-04-16 |
| PT2862565T (pt) | 2018-10-16 |
| BR102014025307A2 (pt) | 2015-09-29 |
| PL2862565T3 (pl) | 2018-10-31 |
| EP2862565B1 (en) | 2018-05-23 |
| MX355770B (es) | 2018-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2862565B1 (en) | Pharmaceutical composition of ibuprofen and tramadol for ophthalmological use | |
| RU2744570C2 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе трамадола для офтальмологического применения | |
| JP2023041804A (ja) | 安定で保存剤非含有の散瞳および抗炎症注射用液剤 | |
| AU2008354558B2 (en) | Stable ophthalmic formulations | |
| JP4933897B2 (ja) | 眼内移行性促進水性点眼剤 | |
| TW201322982A (zh) | 用於治療前眼疾病之藥劑，該藥劑包含瑞巴派特及眼淚保持劑 | |
| TW201442710A (zh) | 用以避免或治療乾眼症之含瑞巴派特或其前藥之口服藥物組成 | |
| US20220175727A1 (en) | Anti-Inflammatory and Mydriatic Intracameral Solutions for Inhibition of Postoperative Ocular Inflammatory Conditions | |
| TW202031263A (zh) | 抑制軟性隱形眼鏡變質之眼科用組成物 | |
| JP6934581B2 (ja) | エピナスチン又はその塩を含有する水性医薬組成物 | |
| WO2019131901A1 (ja) | ピリジルアミノ酢酸化合物を含有する医薬製剤 | |
| JP4922588B2 (ja) | 角結膜障害治療剤 | |
| JP2005187458A (ja) | シロミラストまたはその塩を有効成分とする掻痒治療剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Grant or registration |