WO2024010040A1 - 眼科組成物 - Google Patents

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WO2024010040A1 PCT/JP2023/024968 JP2023024968W WO2024010040A1 WO 2024010040 A1 WO2024010040 A1 WO 2024010040A1 JP 2023024968 W JP2023024968 W JP 2023024968W WO 2024010040 A1 WO2024010040 A1 WO 2024010040A1
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ophthalmic composition
acid
salts
buffer
salt
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庸子 小川
昭太 北澤
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ロート製薬株式会社
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    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
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    • A61K9/08—Solutions
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to an ophthalmic composition.
  • Biguanide compounds are widely used in ophthalmological compositions because they have a preservative effect (for example, Patent Document 1).
  • An object of the present invention is to provide an ophthalmic composition that contains a biguanide preservative and has excellent thermal stability.
  • tramadol which is a non-narcotic analgesic classified as a weak opioid and is used as a systemic analgesic for cancer pain, etc. It has been surprisingly found that by incorporating a biguanide preservative into an ophthalmic composition containing the same, the stability against heat of the biguanide preservative in the ophthalmic composition is significantly improved.
  • the present invention is based on this knowledge and provides the following inventions.
  • An ophthalmic composition containing tramadol or a salt thereof and a biguanide preservative [2] The ophthalmic composition according to [1], wherein the biguanide preservative is chlorhexidine or a salt thereof. [3] The ophthalmic composition according to [1] or [2], wherein the content of the tramadol or its salt is 0.01 w/v% to 10 w/v% based on the total amount of the ophthalmic composition. [4] A method for improving the stability of a biguanide preservative in an ophthalmic composition, the method comprising incorporating tramadol or a salt thereof into the ophthalmic composition containing the biguanide preservative.
  • an ophthalmic composition that contains a biguanide preservative and has excellent thermal stability.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment includes (A) tramadol or a salt thereof (also simply referred to as “component (A)”) and (B) a biguanide preservative (also simply referred to as “component (B)”). ).
  • the salt of tramadol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmacologically) or physiologically acceptable.
  • Specific examples of such salts include salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with acidic amino acids, salts with basic amino acids, etc. .
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid.
  • Salts with organic acids include, for example, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid (mesylic acid), ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • Examples include salts such as Examples of salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, aluminum salts, and ammonium salts.
  • salts with organic bases include salts with diethylamine, diethanolamine, meglumine, N,N-dibenzylethylenediamine, and the like.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine, and the like.
  • a salt with an inorganic acid is preferable, and a hydrochloride is more preferable.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment contains tramadol or a salt thereof as an active ingredient, and can be used, for example, to suppress pain.
  • the content of component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set depending on the types and contents of other ingredients, the formulation form, etc.
  • the content of component (A) is 0.01 w/v% to 10 w/v%, 0.01 w/v% to 10 w/v%, based on the total amount of the ophthalmological composition according to the present embodiment, from the viewpoint of achieving more remarkable effects of the present invention. It may be 0.05 w/v% to 5 w/v%, 0.1 w/v% to 4 w/v%, or 3 w/v%.
  • Biguanide preservatives include the following biguanides: It means a compound that contains in the molecule and has a preservative effect.
  • biguanide preservative include chlorhexidine or a salt thereof, alexidine or a salt thereof, and polyhexanide or a salt thereof.
  • Chlorhexidine is a well-known compound also called 1,1'-hexamethylene-bis-[5-(4-chlorophenyl)biguanide]. Furthermore, alexidine is a known compound also called 1,1'-hexamethylene-bis-[5-(2-ethylhexyl) biguanide].
  • chlorhexidine salts and alexidine salts include inorganic acid salts, organic acid salts, and sulfonate salts.
  • inorganic acid salts include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, boric acid, phosphoric acid, and nitric acid.
  • organic acid salts include salts with acetic acid, gluconic acid, maleic acid, ascorbic acid, stearic acid, tartaric acid, and citric acid.
  • the sulfonic acid salts include salts with methanesulfonic acid, isethionic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • chlorhexidine or a salt thereof is preferable, and chlorhexidine gluconate is more preferable, from the viewpoint of exhibiting the effects of the present invention more markedly.
  • component (B) commercially available products may be used.
  • Component (B) may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of component (B) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and depends on the type of component (B), the type and content of other ingredients, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, etc. It will be set as appropriate.
  • the content of component (B) is preferably 0.00001 w/v% to 2 w/v%, based on the total amount of the ophthalmic composition, from the viewpoint of achieving more remarkable effects of the present invention, and 0.00001 w/v% to 2 w/v%.
  • the content is more preferably 00005 w/v% to 1 w/v%, and particularly preferably 0.00008 w/v% to 0.8 w/v%.
  • 0.00005 w/v% to 0.5 w/v% and 0.0001 w/v% to 0.025 w/v% can also be presented as preferred contents.
  • the content ratio of component (B) to component (A) in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and the types of component (A) and (B), the types and contents of other ingredients, It is appropriately set depending on the use of the composition, the formulation form, etc.
  • the content ratio of component (B) to component (A) is determined based on 1 part by mass of the total content of component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment, from the viewpoint of achieving more remarkable effects of the present invention. On the other hand, it may be 0.000001 to 200 parts by mass, 0.00001 to 10 parts by mass, or 0.000025 to 0.25 parts by mass.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment further contains a buffer.
  • the buffering agent is not particularly limited as long as it is medicinally, pharmacologically (pharmacologically) or physiologically acceptable.
  • the buffer include inorganic buffers that are buffers derived from inorganic acids, and organic buffers that are buffers derived from organic acids or organic bases.
  • Examples of inorganic buffers include boric acid buffers, phosphate buffers, carbonate buffers, and the like.
  • the boric acid buffer include boric acid or a salt thereof (alkali metal boric acid salt, alkaline earth metal boric acid salt, etc.).
  • the phosphate buffer include phosphoric acid or a salt thereof (alkali metal phosphate, alkaline earth metal phosphate, etc.).
  • the carbonate buffer include carbonic acid or a salt thereof (alkali metal carbonate, alkaline earth metal carbonate, etc.).
  • a hydrate of borate, phosphate, or carbonate may be used as the borate buffer, phosphate buffer, or carbonate buffer.
  • boric acid or its salts sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.
  • boric acid buffer sodium borate, potassium tetraborate, potassium metaborate, ammonium borate, borax, etc.
  • phosphoric acid or its salts as a phosphate buffer
  • Salts sodium hydrogen phosphate, sodium dihydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, trisodium phosphate, tripotassium phosphate, calcium monohydrogen phosphate, calcium dihydrogen phosphate, etc.
  • carbonate buffer carbonate or salts thereof (sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, ammonium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, potassium hydrogen carbonate, magnesium carbonate, etc.).
  • organic buffers include citrate buffer, acetate buffer, lactic acid buffer, succinate buffer, Tris buffer, AMPD buffer, and the like.
  • citric acid buffer include citric acid or a salt thereof (alkali metal citrate, alkaline earth metal citrate, etc.).
  • acetic acid buffer include acetic acid or a salt thereof (alkali metal acetate, alkaline earth metal acetate, etc.).
  • lactic acid buffer include lactic acid or a salt thereof (alkali metal lactate, alkaline earth metal lactate, etc.).
  • succinic acid buffer include succinic acid or a salt thereof (such as an alkali metal succinic salt).
  • citrate buffer hydrates of citrate, acetate, lactate, or succinate may be used as the citrate buffer, acetate buffer, lactate buffer, or succinate buffer. More specific examples include citric acid or its salts (sodium citrate, potassium citrate, calcium citrate, sodium dihydrogen citrate, disodium citrate, etc.) as a citric acid buffer; acetic acid as an acetic acid buffer; or its salts (ammonium acetate, sodium acetate, potassium acetate, calcium acetate, etc.); As a lactic acid buffer, lactic acid or its salts (sodium lactate, potassium lactate, calcium lactate, etc.); As a succinic acid buffer, succinic acid or its salts ( Examples include monosodium succinate, disodium succinate, etc. Examples of the Tris buffer include trometamol or a salt thereof (such as trometamol hydrochloride). Examples of the AMPD buffer include 2-amino-2-methyl-1,3-propanedi
  • the buffering agent is preferably a boric acid buffer, a phosphate buffer, or a citrate buffer, more preferably a boric acid buffer or a phosphate buffer, and even more preferably boric acid or a salt thereof, or phosphoric acid or a salt thereof.
  • a commercially available buffer may be used.
  • One kind of buffering agent may be used alone, or two or more kinds of buffering agents may be used in combination.
  • the content of the buffering agent in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and may be set as appropriate depending on the type of buffering agent, the type and content of other ingredients, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, etc. Ru.
  • the content of the buffering agent is preferably 0.01 w/v% to 10 w/v%, for example, based on the total amount of the ophthalmological composition, from the viewpoint of achieving more remarkable effects of the present invention, and 0.01 w/v% to 10 w/v%, for example. It is more preferably from 0.05 w/v% to 5 w/v%, and even more preferably from 0.1 w/v% to 3 w/v%.
  • the buffer is a borate buffer, it is preferably 0.01 w/v% to 10 w/v%, more preferably 0.05 w/v% to 5 w/v%, and 0.1 w/v%. It is more preferably v% to 3w/v%, particularly preferably 0.5w/v% to 2.0w/v%.
  • the buffer is a citrate buffer or a phosphate buffer, it is preferably 0.01 w/v% to 10 w/v%, more preferably 0.05 w/v% to 5 w/v%.
  • w/v% it is preferably 0.1 w/v% to 3 w/v%, even more preferably 0.1 w/v% to 1 w/v%, and even more preferably 0.1 w/v% to 0.3 w/v%. Particularly preferred is v%.
  • the content ratio of the buffering agent to the component (A) is not particularly limited, and the types of the component (A) and the buffering agent, the types and contents of other ingredients, and the content of the ophthalmic composition. It is set as appropriate depending on the use, formulation form, etc. From the viewpoint of further enhancing the effects of the present invention, the content ratio of the buffering agent to the component (A) is, for example, per 1 part by mass of the total content of the component (A) contained in the ophthalmic composition according to the present embodiment. The amount may be 0.001 to 1000 parts by weight, 0.01 to 100 parts by weight, or 0.025 to 30 parts by weight.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment may further contain inorganic salts.
  • the ophthalmological composition further contains an inorganic salt, the effects of the present invention are more significantly exhibited.
  • the inorganic salts are not particularly limited as long as they are medicinally, pharmacologically (pharmacologically) or physiologically acceptable.
  • inorganic salts examples include chloride salts such as sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride, and magnesium chloride. As the inorganic salts, sodium chloride and potassium chloride are preferred.
  • inorganic salts may be used. Inorganic salts may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of inorganic salts in the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited, and may be set as appropriate depending on the type of inorganic salt, the type and content of other ingredients, the use of the ophthalmic composition, the formulation form, etc. Ru.
  • the content of the inorganic salts is preferably 0.00001 w/v % to 3 w/v %, for example, based on the total amount of the ophthalmological composition, from the viewpoint of achieving more remarkable effects of the present invention. It is more preferably from 0.001 w/v% to 2 w/v%, even more preferably from 0.001 w/v% to 1.5 w/v%.
  • the pH of the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmacologically) or physiologically acceptable range.
  • the pH of the ophthalmic composition according to the present embodiment may be, for example, 4.5 to 7.5, preferably 5.0 to 7.0, and preferably 5.5 to 6.5. is even more preferable.
  • the osmotic pressure ratio of the ophthalmic composition according to the present embodiment can be adjusted to be within a range acceptable to living organisms, if necessary.
  • An appropriate osmotic pressure ratio can be appropriately set depending on the use, formulation form, method of use, etc. of the ophthalmic composition, and can be, for example, 0.4 to 5.0.
  • the osmotic pressure ratio is preferably 0.6 to 3.0, more preferably 0.7 to 2.0.
  • the osmotic pressure ratio is the ratio of the osmotic pressure of the sample to 286 mOsm (osmotic pressure of 0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) based on the 18th edition of the Japanese Pharmacopoeia, and the osmotic pressure is determined by the osmotic pressure measurement method described in the Japanese Pharmacopoeia. (Freezing point depression method) as a reference.
  • the standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w/v% sodium chloride aqueous solution) is prepared by drying sodium chloride (Japanese Pharmacopoeia standard reagent) at 500 to 650°C for 40 to 50 minutes, and then drying it in a desiccator (silica gel). Allow to cool, then accurately weigh 0.900 g and dissolve in purified water to make exactly 100 mL, or use a commercially available standard solution for osmotic pressure ratio measurement (0.9 w/v % sodium chloride aqueous solution).
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment is not particularly limited as long as it is within a pharmaceutically, pharmacologically (pharmacologically) or physiologically acceptable range.
  • the viscosity of the ophthalmic composition according to the present embodiment is, for example, a viscosity of 1 at 20°C measured with a rotational viscometer (TV-20 type viscometer, manufactured by Toki Sangyo Co., Ltd., rotor: 1°34' x R24). ⁇ 10000mPa ⁇ s may be possible
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment can be prepared, for example, by adding and mixing component (A), component (B), and other components as necessary to a desired content. can. Specifically, it can be prepared, for example, by dissolving or suspending the above components in purified water and sterilizing the solution by filtration sterilization or the like.
  • the ophthalmological composition according to the present embodiment can take various dosage forms depending on the purpose, such as a liquid, a gel, a semi-solid (ointment, etc.), and the like.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is preferably an eye drop (including an eye drop that can be instilled while wearing contact lenses) because it can more significantly exhibit the effects of the present invention.
  • the ophthalmic composition according to the present embodiment is an eye drop
  • the usage and dosage thereof are not particularly limited as long as they are effective and have few side effects.
  • examples include a method of instilling 1 to 3 drops, 1 to 2 drops, or 2 to 3 drops into the eyes 1 to 4 times a day, or 5 to 6 times a day.
  • the volume When the container is a multi-dose type container, the volume may be, for example, 1.5 to 7.5 mL, 2 to 6 mL, or 2.5 to 5.0 mL. Further, when the container is a unit dose type container, the volume may be, for example, 0.1 to 1.0 mL, 0.2 to 0.9 mL, or 0.3 to 0.8 mL.
  • the ophthalmic composition according to this embodiment may also be provided as a containerized ophthalmic composition.
  • the present invention can also be understood as an ophthalmic product (such as eye drops) in which the ophthalmic composition of the present invention is housed in a container.

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Abstract

本発明は、トラマドール又はその塩と、ビグアニド系防腐剤とを含有する、眼科組成物に関する。

Description

眼科組成物
　本発明は、眼科組成物に関する。
　ビグアニド系化合物は防腐作用を有していることから、眼科組成物において広く使用されている（例えば、特許文献１）。
特表２００１－５０１６０５号公報
　本発明者らは、ビグアニド系防腐剤を含有する眼科組成物は熱による安定性に弱いという新たな課題を見出した。本発明は、ビグアニド系防腐剤を含有しながら、熱による安定性に優れた眼科組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、弱オピオイドに分類される非麻薬性鎮痛薬であり、癌性疼痛などの全身性鎮痛薬として用いられているトラマドールを、ビグアニド系防腐剤を含有する眼科組成物に配合することで、意外にも当該眼科組成物におけるビグアニド系防腐剤の熱による安定性が顕著に向上することを見出した。本発明は、この知見に基づくものであり、以下の各発明を提供するものである。
［１］
　トラマドール又はその塩と、ビグアニド系防腐剤とを含有する、眼科組成物。
［２］
　前記ビグアニド系防腐剤が、クロルヘキシジン又はその塩である、［１］に記載の眼科組成物。
［３］
　前記トラマドール又はその塩の含有量が、眼科組成物の総量を基準として０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％である、［１］又は［２］に記載の眼科組成物。
［４］
　ビグアニド系防腐剤を含有する眼科組成物にトラマドール又はその塩を配合することを含む、該眼科組成物におけるビグアニド系防腐剤の安定性を向上させる方法。
　本発明によれば、ビグアニド系防腐剤を含有しながら、熱による安定性に優れた眼科組成物を提供することができる。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本明細書において、特に記載のない限り、含有量の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
［１．眼科組成物］
　本実施形態に係る眼科組成物は、（Ａ）トラマドール又はその塩（単に「（Ａ）成分」とも表記する。）と（Ｂ）ビグアニド系防腐剤（単に「（Ｂ）成分」とも表記する。）とを含有する。
〔（Ａ）成分〕
　トラマドールは、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される公知の化合物である。なお、上記式では便宜上鏡像異性体のうちの一つを表しているが、他の鏡像異性体も本発明に含まれる。
　トラマドールの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような塩として具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性アミノ酸との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機酸との塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩は、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。無機塩基との塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩は、例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩は、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩は、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。トラマドールの塩としては、無機酸との塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、トラマドール又はその塩を有効成分として含有しており、例えば、疼痛の抑制に用いることができる。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、本実施形態に係る眼科組成物の総量を基準として、０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％、０．０５ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％、０．１ｗ／ｖ％～４ｗ／ｖ％、又は３ｗ／ｖ％であってもよい。
〔（Ｂ）成分〕
　ビグアニド系防腐剤は、以下に示すビグアニド：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 を分子内に含む化合物であって、かつ防腐作用を有する化合物を意味する。ビグアニド系防腐剤としては、例えば、クロルヘキシジン又はその塩、アレキシジン又はその塩、ポリヘキサニド又はその塩が挙げられる。
　クロルヘキシジンは、１，１’－ヘキサメチレン－ビス－［５－（４－クロロフェニル）ビグアニド］とも称される公知の化合物である。また、アレキシジンは、１，１’－ヘキサメチレン－ビス－［５－（２－エチルヘキシル）ビグアニド］とも称される公知の化合物である。
　クロルヘキシジンの塩、アレキシジンの塩としては、例えば、無機酸塩、有機酸塩及びスルホン酸塩が挙げられる。無機酸塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホウ酸、リン酸及び硝酸との塩が挙げられる。有機酸塩としては、例えば、酢酸、グルコン酸、マレイン酸、アスコルビン酸、ステアリン酸、酒石酸及びクエン酸との塩が挙げられる。スルホン酸塩としては、例えば、メタンスルホン酸、イセチオン酸、ベンゼンスルホン酸及びｐ－トルエンスルホン酸との塩が挙げられる。
　ビグアニド系防腐剤としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、クロルヘキシジン又はその塩が好ましく、クロルヘキシジングルコン酸塩がより好ましい。
　（Ｂ）成分は、市販されているものを使用してもよい。（Ｂ）成分は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ｂ）成分の含有量は特に限定されず、（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ｂ）成分の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、眼科組成物の総量を基準として、０．００００１ｗ／ｖ％～２ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．００００５ｗ／ｖ％～１ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００００８ｗ／ｖ％～０．８ｗ／ｖ％含有することが特に好ましい。別の態様として、０．００００５ｗ／ｖ％～０．５ｗ／ｖ％、０．０００１ｗ／ｖ％～０．０２５ｗ／ｖ％も好ましい含有量として提示することができる。
　本実施形態に係る眼科組成物における（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する（Ｂ）成分の含有比率としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．０００００１～２００質量部、０．００００１～１０質量部、又は０．００００２５～０．２５質量部であってもよい。
〔緩衝剤〕
　本実施形態に係る眼科組成物は、更に緩衝剤を含有することが好ましい。眼科組成物が緩衝剤を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。緩衝剤は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。緩衝剤としては、例えば、無機酸由来の緩衝剤である無機緩衝剤、及び有機酸又は有機塩基由来の緩衝剤である有機緩衝剤が挙げられる。
　無機緩衝剤としては、例えば、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤等が挙げられる。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸又はその塩（ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸又はその塩（リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。炭酸緩衝剤としては、炭酸又はその塩（炭酸アルカリ金属塩、炭酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤又は炭酸緩衝剤として、ホウ酸塩、リン酸塩又は炭酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、ホウ酸緩衝剤として、ホウ酸又はその塩（ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウム、ホウ酸アンモニウム、ホウ砂等）；リン酸緩衝剤として、リン酸又はその塩（リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸三カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウム等）；炭酸緩衝剤として、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸水素カリウム、炭酸マグネシウム等）などが例示できる。
　有機緩衝剤としては、例えば、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤、コハク酸緩衝剤、トリス緩衝剤、ＡＭＰＤ緩衝剤等が挙げられる。クエン酸緩衝剤としては、クエン酸又はその塩（クエン酸アルカリ金属塩、クエン酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。酢酸緩衝剤としては、酢酸又はその塩（酢酸アルカリ金属塩、酢酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。乳酸緩衝剤としては、乳酸又はその塩（乳酸アルカリ金属塩、乳酸アルカリ土類金属塩等）が挙げられる。コハク酸緩衝剤としては、コハク酸又はその塩（コハク酸アルカリ金属塩等）が挙げられる。また、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤、乳酸緩衝剤又はコハク酸緩衝剤として、クエン酸塩、酢酸塩、乳酸塩又はコハク酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的な例として、クエン酸緩衝剤として、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、クエン酸カルシウム、クエン酸二水素ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等）；酢酸緩衝剤として、酢酸又はその塩（酢酸アンモニウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸カルシウム等）；乳酸緩衝剤として、乳酸又はその塩（乳酸ナトリウム、乳酸カリウム、乳酸カルシウム等）；コハク酸緩衝剤としてコハク酸又はその塩（コハク酸一ナトリウム、コハク酸二ナトリウム等）などが例示できる。トリス緩衝剤としては、例えば、トロメタモール又はその塩（トロメタモール塩酸塩等）が挙げられる。ＡＭＰＤ緩衝剤としては、例えば、２－アミノ－２－メチル－１，３－プロパンジオール又はその塩が挙げられる。
　緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤が好ましく、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤がより好ましく、ホウ酸又はその塩、リン酸又はその塩が更に好ましい。
　緩衝剤は、市販されているものを使用してもよい。緩衝剤は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における緩衝剤の含有量は特に限定されず、緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。緩衝剤の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１ｗ／ｖ％～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。緩衝剤がホウ酸緩衝剤の場合は、０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１ｗ／ｖ％～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．５ｗ／ｖ％～２．０ｗ／ｖ％が特に好ましい。緩衝剤がクエン酸緩衝剤、又はリン酸緩衝剤の場合は、０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０５ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．１ｗ／ｖ％～３ｗ／ｖ％であることが更に好ましく、０．１ｗ／ｖ％～１ｗ／ｖ％であることが更により好ましく、０．１ｗ／ｖ％～０．３ｗ／ｖ％であることが特に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物における、（Ａ）成分に対する緩衝剤の含有比率は特に限定されず、（Ａ）成分及び緩衝剤の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。（Ａ）成分に対する緩衝剤の含有比率としては、本発明による効果をより一層高める観点から、例えば、本実施形態に係る眼科組成物に含まれる（Ａ）成分の総含有量１質量部に対して、０．００１～１０００質量部、０．０１～１００質量部、又は０．０２５～３０質量部であってもよい。
〔無機塩類〕
　本実施形態に係る眼科組成物は、無機塩類を更に含有してもよい。眼科組成物が無機塩類を更に含有することで、本発明による効果がより顕著に奏される。無機塩類は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。
　無機塩類としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の塩化物塩が挙げられる。無機塩類としては、塩化ナトリウム、塩化カリウムが好ましい。
　無機塩類は、市販されているものを使用してもよい。無機塩類は、１種を単独で使用してもよく、又は２種以上を組み合わせて使用してもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物における無機塩類の含有量は特に限定されず、無機塩類の種類、他の配合成分の種類及び含有量、眼科組成物の用途及び製剤形態等に応じて適宜設定される。無機塩類の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、眼科組成物の総量を基準として、０．００００１ｗ／ｖ％～３ｗ／ｖ％であることが好ましく、０．０００１ｗ／ｖ％～２ｗ／ｖ％であることがより好ましく、０．００１ｗ／ｖ％～１．５ｗ／ｖ％であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物のｐＨは、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物のｐＨとしては、例えば、４．５～７．５であってよく、５．０～７．０であることが好ましく、５．５～６．５であることが更に好ましい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧比に調節することができる。適切な浸透圧比は、眼科組成物の用途、製剤形態、使用方法等に応じて適宜設定され得るが、例えば、０．４～５．０とすることができる。浸透圧比は、好ましくは０．６～３．０であり、より好ましくは０．７～２．０である。浸透圧比は、第十八改正日本薬局方に基づき、２８６ｍＯｓｍ（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液の浸透圧）に対する試料の浸透圧の比とし、浸透圧は日本薬局方記載の浸透圧測定法（凝固点降下法）を参考にして測定する。なお、浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）は、塩化ナトリウム（日本薬局方標準試薬）を５００～６５０℃で４０～５０分間乾燥した後、デシケーター（シリカゲル）中で放冷し、その０．９００ｇを正確に量り、精製水に溶かし正確に１００ｍＬとして調製するか、市販の浸透圧比測定用標準液（０．９ｗ／ｖ％塩化ナトリウム水溶液）を用いることができる。
　本実施形態に係る眼科組成物の粘度は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容される範囲内であれば、特に限定されるものではない。本実施形態に係る眼科組成物の粘度としては、例えば、回転粘度計（ＴＶ－２０型粘度計、東機産業社製、ローター；１°３４’×Ｒ２４）で測定した２０℃における粘度が１～１００００ｍＰａ・ｓであってもよい
　本実施形態に係る眼科組成物は、例えば、（Ａ）成分、（Ｂ）成分、及び必要に応じて他の含有成分を所望の含有量となるように添加及び混和することにより調製することができる。具体的には、例えば、精製水で上記成分を溶解又は懸濁させ、濾過滅菌等により滅菌処理することで調製できる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、目的に応じて種々の剤型をとることができ、例えば、液剤、ゲル剤、半固形剤（軟膏等）等が挙げられる。
　本実施形態に係る眼科組成物が液剤である場合、例えば、点眼剤（点眼液又は点眼薬ともいう。また、点眼剤にはコンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）、人工涙液、洗眼剤（洗眼液又は洗眼薬ともいう。また、洗眼剤にはコンタクトレンズ装用中に洗眼可能な洗眼剤を含む。）として用いることができる。なお、「コンタクトレンズ」は、ハードコンタクトレンズ、ソフトコンタクトレンズ（イオン性及び非イオン性の双方を包含し、シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズ及び非シリコーンハイドロゲルコンタクトレンズの双方を包含する）を含む。
　本実施形態に係る眼科組成物は、本発明による効果をより顕著に発揮できることから、点眼剤（コンタクトレンズ装用中に点眼可能な点眼剤を含む。）であることが好ましい。本実施形態に係る眼科組成物が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１～３滴、１～２滴、又は２～３滴を１日１～４回、又は５～６回点眼して用いる方法を例示できる。
　本実施形態に係る眼科組成物は、任意の容器に収容して提供される。本実施形態に係る眼科組成物を収容する容器については特に制限されず、例えば、ガラス製であってもよく、またプラスチック製であってもよい。好ましくはプラスチック製である。プラスチックとしては、例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリブチレンテレフタレート（ＰＢＴ）、ポリエチレンナフタレート、ポリアリレート、ポリカーボネート、ポリエチレン（ＰＥ；高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）、低密度ポリエチレン（ＬＤＰＥ）、直鎖状低密度ポリエチレン（ＬＬＤＰＥ））、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリスチレン（ＰＳ）、アクリロニトリルブタジエンスチレン（ＡＢＳ）、ポリメチルペンテン（ＰＭＰ）、ポリイミド（ＰＩ）、環状オレフィンポリマー（ＣＯＰ）、環状オレフィンコポリマー（ＣＯＣ）、及びこれらを構成するモノマーの共重合体、並びにこれら２種以上を混合したものが挙げられる。
　眼科組成物を収容する容器としては、眼科分野で一般的に使用されている容器であってよく、具体的には、例えば、点眼容器、洗眼液容器であってよい。容器の種類は、点眼容器であることが好ましい。
　容器の形状及び容量は特に限定されず、用途に応じて適宜設定すればよい。また、容器は、複数回の使用量の眼科組成物が収容される容器（マルチドーズ型容器）であってもよく、単回の使用量の眼科組成物が収容される容器（ユニットドーズ型容器）であってもよい。
　容器がマルチドーズ型容器の場合、例えば、容量が１．５～７．５ｍＬ、２～６ｍＬ、又は２．５～５．０ｍＬであってもよい。また、容器がユニットドーズ型容器の場合、例えば、容量が０．１～１．０ｍＬ、０．２～０．９ｍＬ、又は０．３～０．８ｍＬであってもよい。
　本実施形態に係る眼科組成物は、容器入り眼科組成物としても提供され得る。本発明はまた、容器に本発明の眼科組成物が収容された眼科用製品（点眼剤等）と捉えることもできる。
［２．眼科組成物におけるビグアニド系防腐剤の安定性を向上させる方法］
　（Ｂ）ビグアニド系防腐剤を含有する眼科組成物に（Ａ）トラマドール又はその塩を含有させることによって、該眼科組成物において（Ｂ）ビグアニド系防腐剤の安定性を向上させることができる。したがって、本発明の一実施形態として、（Ｂ）ビグアニド系防腐剤を含有する眼科組成物に（Ａ）トラマドール又はその塩を配合することを含む、該眼科組成物におけるビグアニド系防腐剤の安定性を向上させる方法が提供される。
　当該方法における、（Ａ）成分及び（Ｂ）成分の種類及び含有量等、その他の成分の種類及び含有量等、眼科組成物の製剤形態及び用途等については、［１．眼科組成物］で説明したとおりである。
　以下、試験例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、特に記載がない限り、表中の各成分の単位はｗ／ｖ％である。
〔試験例１：熱過酷試験〕
　表１～３に示す組成で、常法に従い眼科組成物を調製した。調製した各眼科組成物をポリエチレン製点眼瓶に充填し、表左上欄に記載の条件下で熱過酷試験を実施した。調製直後の眼科組成物と保管後の眼科組成物の中に含まれるクロルヘキシジングルコン酸塩の含有量をＨＰＬＣ法によって定量し、下式に従いクロルヘキシジングルコン酸塩残存率として算出した。また、低下率および安定性改善度は下記の手順で求めた。結果を表１～３に示す。
　クロルヘキシジングルコン酸塩残存率（％）＝（保管品のクロルヘキシジングルコン酸塩含有率／調製直後のクロルヘキシジングルコン酸塩含有率×１００）－透湿
　透湿（％）＝（調製直後の充填品重量－保管後の充填品重量）／（調製直後の充填品重量－点眼瓶の空重量）×１００
　クロルヘキシジングルコン酸塩低下率＝１００－残存率（％）
　試験例２～４の残存改善率（％）＝１００×（試験例１の低下率－各試験例の低下率）／（試験例１の低下率）
　試験例６及び７の残存改善率（％）＝１００×（試験例５の低下率－各試験例の低下率）／（試験例５の低下率）
　試験例９及び１０の残存改善率（％）＝１００×（試験例８の低下率－各試験例の低下率）／（試験例８の低下率）
　試験例１２及び１３の残存改善率（％）＝１００×（試験例１１の低下率－各試験例の低下率）／（試験例１１の低下率）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表１～３より、トラマドール塩酸塩を含まない眼科組成物ではクロルヘキシジングルコン酸塩の安定性が低下するが、トラマドール塩酸塩を配合することでクロルヘキシジングルコン酸塩の残存率が大きく改善し、トラマドールが熱に対するクロルヘキシジングルコン酸塩の安定性を高めていることが確認された。

Claims (4)

  1. 　トラマドール又はその塩と、ビグアニド系防腐剤とを含有する、眼科組成物。
  2. 　前記ビグアニド系防腐剤が、クロルヘキシジン又はその塩である、請求項１に記載の眼科組成物。
  3. 　前記トラマドール又はその塩の含有量が、眼科組成物の総量を基準として０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％である、請求項１又は２に記載の眼科組成物。
  4. 　ビグアニド系防腐剤を含有する眼科組成物にトラマドール又はその塩を配合することを含む、該眼科組成物におけるビグアニド系防腐剤の安定性を向上させる方法。
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