JP2014513073A - 眼科治療 - Google Patents

Abstract

ヒト又は動物の眼への局所投与に好適な水溶性組成物は、ヒアルロン酸塩、カルボマーゲル、又はヒプロメロースなどの少なくとも１種の水溶性ポリマー眼科用潤滑剤を水溶性鎮痛剤と共に含む。鎮痛剤はオピオイドでよく、特に５−ＨＴ受容体に対する親和性を有するトラマドールなどのオピオイドでよい。典型的なトラマドールレベルは、０．５％〜１．０％ｗ／ｖの範囲であろう。水性組成物は、例えば、人工涙液として、ドライアイ又は眼瞼炎などの病態を治療するための一般的な眼科用潤滑剤として使用され得る。さらなる組成物は、医薬などの眼科的に活性な薬剤と、特にトラマドールなどのオピオイドを組み合わせている。これらの組成物を使用して眼を治療できると同時に、これらの特定の医薬を眼に投与することにより通常生じるだろう疼痛又は不快感を低減でき、医薬の効能を高めることができる。眼又はその周囲の疼痛を軽減するのに一般に使用される５−ＨＴ受容体活性を有するオピオイドを含む組成物も開示される。

Description

本発明は、ヒト又は動物の眼の病態の治療の分野に関する。より詳細であるが排他的でなく説明すると、本発明は、ヒト及び動物の眼及びその周囲の疼痛、不快感、炎症などを低減するための製品及び方法に関する。本発明は、さらに、自然の潤滑を欠く眼の問題を軽減する製品及び方法にも関する。

欠点及び副作用がほとんど無い改善された鎮痛剤又は疼痛管理剤の探究は永遠に続き、薬理学の最近の進歩にもかかわらず、完全に満足できる手法がまだ知られていない状況がいまだ存在する。

コデイン及び特にモルヒネなどの天然のアヘン剤は、数千年の間鎮痛剤として使用されてきた。しかし、効果的であるためには、それらは、一般的に摂取され、吸入され、又は（より最近では）血流中に注射されなければならない。それにより、それらは、その効果を局在化することが可能であるというよりは、体全体にわたって作用する傾向がある。さらに、アヘン剤は脳化学に対して副作用を有する傾向がある。モルヒネ及び関連化合物の麻酔性、知覚変化性、及び中毒性は周知である。致死量も危険なほど有効量に近くなり得る。したがって、アヘン剤は、その有効性が欠点に勝る場合の不可欠な用途のみに限定される傾向がある。

オピオイドは、より広い種類の化合物である。オピオイドには、天然のアヘン剤、並びにアヘン剤の化学修飾により製造される半合成化合物（例えば、ヒドロモルホン、オキシコドン、及びブプレノルフィン）；完全合成化合物（例えば、フェンタニル、ペチジン、及びメタドン）；及びいくつかの分類により、エンドルフィンなどの内因性天然生成の体内化学物質がある。完全合成オピオイドには、天然のアヘン剤に高度の構造類似性を有する化合物、並びに構造「骨格」は異なるにもかかわらず、アヘン剤に類似の受容体と協同して作用するように見え、かつ／又は類似の作用機序を有するように見える化合物がある。

限られた２、３の状況を除き、オピオイドは、局所に適用される場合又は重症度の低い疼痛に対する場合、幅広く使用されてはいない。

疼痛管理に関して特定の問題を有するヒト又は動物の体の部分は眼である。生理学的理由（眼の神経線維の密度は皮膚よりはるかに高い）であろうと、心理的な利用であろうと、又はその両方であろうと、眼は通常特に敏感な部分である。眼の組織は、体内のどこにも見られない構造を有する傾向もある。例えば、角膜表面の上皮細胞は、皮膚の外層の対応する細胞に比べて平板化したプロファイルを有する傾向があり、それらは非角化型でもあり、すなわち、皮膚の外層を強化するケラチン線維を発生させない。

眼に関連した特定の問題も存在し、主要な問題は、眼の病態の治療に使用される医薬の多くが眼及びその周囲に少なくとも刺激を起こし、（多くの患者にとって、眼及びその周囲の疼痛の許容度は、どんな場合でも低いはずであるが）多くの場合明らかな疼痛を起こす傾向があることである。

ヒトの眼は、地球上のほとんどの脊椎動物の眼と同様に、眼窩内の眼のなめらかな動き及び眼全体にわたる瞼のなめらかな動きを可能にし、視界の鮮明度を維持するために、かなりの潤滑及び水分補給を必要とする。これは、一般に、眼の近傍の腺からの涙の分泌により達成される。涙は眼に異物及び刺激性物質が入らないように保つのも助けるが、その理由は、これらがあると通常涙が多く流れ、涙が瞬目率の増加と共に刺激の原因を洗い流すのを助けるからである。

特に懸念される眼の一病態は、産生される涙が、眼、瞼、及び眼窩を完全に潤滑して濡らすのに不充分であり、かつ／又は涙の産生が眼の刺激に反応して通常の方法で増加できない「ドライアイ」（眼球乾燥症又は乾性角結膜炎とも呼ばれる）である。より一般的な関連する問題は、乾性角結膜炎としても知られる「ドライアイ症候群」であり、眼が充分な涙をつくらないか、又は涙の蒸発が速すぎる病態である。これは、軽度の不快感から著しいレベルの疼痛まで起こすことがあり、患者の日常生活に充分影響を与える。

懸念される別の眼の病態は眼瞼炎である。眼瞼炎は、瞼の縁が炎症を起こし（赤くなり腫れる）、眼の灼熱感、痛み、又はズキズキする痛み；痂皮性のまつげ（ｃｒｕｓｔｙ ｌａｓｈｅｓ）；及び／又は瞼のかゆみなどの症状を起こし得る病態である。マイボーム腺炎又はマイボーム腺機能不全は眼瞼炎の一形態である。瞼の縁の皮脂腺（マイボーム腺）の機能不全及び炎症は、眼を潤滑状態に保つのに必要な油性物質（例えば、脂質）の産生を低下させる。産生される物質はより粘性であり、眼の潤滑には効果が低い。

眼の潤滑性が低下するそのような病態において、頻発する合併症は視野がぼやけることである。

失われた自然の涙の代わりとなる水溶性ポリマー（ヒアルロン酸ナトリウム、ヒプロメロース、及び／又はカルボマーゲルなど）の希釈溶液である「人工涙液」などの潤滑性組成物を使用することが知られている。これらは、一時的に眼の運動を楽にし、視野の鮮明さを向上させるだろう。しかし、それらは眼の疼痛レベルを相当な程度低減することはない。

従来の鎮痛剤が眼の疼痛低減のために投与される場合、不快感の減少が瞼の瞬目率の低下につながるという残念な結果をもたらし得る。これは涙の発生をさらに減少させ、ことによると「ドライアイ」状態を悪化させ、おそらくは病態からの回復を遅くさせ、偶発的な異物が流されないで眼に入る可能性が高くなり、そのために眼をさらに傷つける。

例えば、点眼剤、軟膏剤、ゲル剤などの形態の局所適用鎮痛剤により、眼及びその周囲の全形態の局所的疼痛又は不快感に対処できれば望ましい。しかし、ＮＳＡＩＤ（例えば、イブプロフェン）などの通常使用される局所鎮痛剤は充分な効果を持たないように見える一方で、局所適用アヘン剤は注入されたアヘン剤の効能を持たないようである。しかし、有効レベルの注入されたアヘン剤の副作用は、おそらく許容できないものだろう。

Ｐｅｙｍａｎに付与された米国特許第６３８４０４３号明細書は、特定のオピオイドが、露出された眼（すなわち、治療の一部として上皮細胞がはがされた眼又は眼の外傷の場合局所的に貫通した眼）に対して鎮痛作用を有することを開示している。しかし、この作用は、細胞の上皮層が破られた場所にのみ起こるらしく、これがおそらくアヘン剤によるこの層の侵入を可能にしている。代わりの仮説は、眼に対するこの損傷によりオピオイド受容体が局所的に現れて、それと局所適用オピオイドが、神経に沿った疼痛信号の伝達を遮断する準備段階（ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ）として相互作用し得るというものである。

関与する機構が何であれ、局所適用モルヒネが、損傷を受けていない眼に適用される場合、鎮痛作用がほとんどないか、全くないことが見いだされた。おそらく、侵入が起こっていないか、必要な受容体が現れていないか、又はその両方である。

したがって、特に、眼に適用された他の点では満足できる治療により引き起こされる疼痛を低減するために、又は眼の感染症及び一般的な病態における疼痛を低減するために、眼が損傷しているかどうかにかかわらず、眼に対して効果的である局所適用可能な鎮痛製剤が発明されれば有益であろう。

したがって、本発明の目的は、上記問題の一部又は全てを回避し、上記利益の一部又は全てを与える化合物及び組成物を提供することである。

本発明の第１の態様によると、ヒト又は動物の眼に局所投与可能な水性組成物であって、少なくとも１種の水溶性ポリマー眼科用潤滑媒体の水溶液及び有効量の少なくとも１種の水溶性鎮痛組成物を含む水性組成物が提供される。

好ましくは、前記水性組成物は、点眼剤形態で眼に適用可能な人工涙液組成物を含む。

有利には、前記水溶性ポリマー眼科用潤滑媒体は、ヒドロキシル基、アミノ基、カルボン酸基、及びこれらの塩などの複数のイオン性又は非イオン性極性基を有する水溶性ポリマーを含む。

前記ポリマー眼科用潤滑媒体はヒアルロン酸ナトリウムを含み得る。

前記ポリマー眼科用潤滑媒体はヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はＨＰＭＣとしても知られる）を含み得る。

前記ポリマー眼科用潤滑媒体はカルボマーゲルを含み得る。

ポリマー眼科用潤滑媒体は１種以上の代わりの粘滑剤又は粘膜保護剤を含み得る。

前記粘滑剤は、カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルメチルセルロースなどの１種以上のセルロース誘導体を含み得る。

前記粘滑剤はグリセロールを含み得る。

前記粘滑剤は、デキストラン、任意選択的にデキストラン−７０（分子量が約７０，０００であるデキストラン）を含み得る。

水性組成物は、本明細書に定義されるポリオールを含み得る。

前記ポリオールは、糖、糖アルコール、糖酸、又はウロン酸を含み得る。

前記糖アルコールは、ソルビトール及び／又はマンニトールを含み得る。

前記ポリオールは、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、又はプロピレングリコールを含み得る。

ポリオールは、ポリビニルアルコール及び／又はポリエチレングリコールを含み得る。

水性組成物は、ポリオール類の組み合わせ、任意選択的にグリセロールとソルビトール又はグリセロールとプロピレングリコールを含み得る。

水性組成物は、ポリカルボン酸又はその塩、任意選択的にカルボマーを含み得る。

水性組成物は１種以上の脂質を含み得る。

前記脂質はリン脂質を含み得る。

水性組成物は、組成物の表面張力を低下させるようにしてある少なくとも１種の界面活性剤化合物を含み得る。

水性組成物は粘度調整剤を含み得る。

好ましくは、水性組成物は１〜２０センチポアズの粘度を有する。

有利には、水性組成物は、少なくとも２センチポアズ、任意選択的に少なくとも５センチポアズの粘度を有する。

好ましくは、水性組成物は少なくとも６．５のｐＨを有する。

有利には、水性組成物は８．０までのｐＨを有する。

水性組成物は、ｐＨ６．８〜ｐＨ７．８の範囲又はその付近のｐＨを有し得る。

好ましくは、水性組成物は、水１キログラムあたり約２００〜４００ミリオスモルの範囲のオスモル濃度を有する。

有利には、前記オスモル濃度は、水１キログラムあたり２５０〜３５０ミリオスモルの範囲である。

第１の実施形態において、前記鎮痛組成物はオピオイド化合物を含む。

前記オピオイド化合物は天然のアヘン剤を含み得る。

前記オピオイド化合物は、５−ＨＴ受容体に対する親和性を有するオピオイドを含み得る。

５−ＨＴ受容体に対する親和性を有する前記オピオイドは、トラマドール又はその誘導体を含み得る。

水性組成物は、少なくとも０．０１％かつ２％ｗ／ｖまでのトラマドールを含み得る。

任意選択的に、水性組成物は、少なくとも０．１％ｗ／ｖのトラマドールを含む。

水性組成物は、０．２５％〜１．２５％ｗ／ｖのトラマドールを含み得る。

第２の実施形態において、前記鎮痛組成物はステロイド性抗炎症化合物を含む。

第３の実施形態において、前記鎮痛組成物は非ステロイド性抗炎症化合物（ＮＳＡＩＤ）を含む。

前記ＮＳＡＩＤは、イブプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、ブロムフェナク、スプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、パラセタモール、及びアセチルサリチル酸（アスピリン）から選択される少なくとも１種の化合物を含み得る。

第４の実施形態において、前記鎮痛組成物は局所麻酔組成物を含み得る。

前記局所麻酔組成物は、アミド群から選択される局所麻酔化合物を含み得る。

その場合、前記局所麻酔化合物はリグノカインを含み得る。

前記局所麻酔組成物は、代わりに、又はさらに、エステル群から選択される局所麻酔化合物を含み得る。

その場合、前記局所麻酔化合物はテトラカインを含み得る。

鎮痛組成物は、ＧＡＢＡ作動性、ノルアドレナリン作動性、又はセロトニン作動性化合物を含み得る。

鎮痛組成物はガバペンチンを含み得る。

鎮痛組成物は、筋弛緩剤、任意選択的にバクロフェンを含み得る。

鎮痛組成物はケタミンを含み得る。

鎮痛組成物はアミトリプチリンを含み得る。

鎮痛組成物はクロニジンを含み得る。

鎮痛組成物はカプサイシンを含み得る。

その場合、鎮痛組成物は硝酸グリセリンを含み得る。

鎮痛組成物はカルシウムチャネル遮断剤を含み得る。

前記カルシウムチャネル遮断剤は、ジルチアゼム、ベラパミル、ニカルジピン、フルナリジン、シンナリジン、又はアムロジピンを含み得る。

鎮痛組成物は局所抗不安剤を含み得る。

前記抗不安剤は、ベンゾジアゼピン、任意選択的にジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム、又はクロルジアゼポジド（ｃｈｌｏｒｄｉａｚｅｐｏｚｉｄｅ）を含み得る。

水性組成物は、抗生物質などの抗菌剤をさらに含み得る。

水性組成物は、抗ヒスタミン剤、クロモグリク酸塩、及び／又は抗炎症剤などの抗アレルギー剤をさらに含み得る。

好ましくは、前記水性組成物は、眼の自然の涙の欠乏を伴う病態の治療に使用するものである。

有利には、前記水性組成物は、本明細書に定義されたドライアイの治療に使用するものである。

好ましくは、前記組成物は局所適用可能な組成物を含む。

前記組成物は、点眼剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などを含み得る。

前記組成物は徐放性組成物を含み得る。

前記組成物は、眼又は眼の近傍に植え込み可能なペレット手段を含み得る。

前記組成物は、眼又は眼の近傍に注入されるようになっていてもよい。

本発明の第２の態様によると、ヒト又は動物の眼の自然の涙の欠乏を伴う病態を治療する方法であって、少なくとも１種の水溶性ポリマー眼科用潤滑媒体の水溶液及び少なくとも１種の水溶性鎮痛組成物の水溶液を実質的に同時に眼に投与するステップを含む方法が提供される。

好ましくは、方法は、前記少なくとも１種のポリマー眼科用潤滑媒体及び前記少なくとも１種の水溶性鎮痛組成物の両方を含む単一の水性組成物の眼への投与を含む。

有利には、方法は、上記第１の態様に記載された水性組成物の眼への投与を含む。

本発明の第３の態様によると、ヒト又は動物の眼の眼障害又は病態の治療における局所適用のための組成物であって、前記障害又は病態若しくはその症状を治療するようになっている眼科的に活性な物質（ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）を含み、オピオイドをさらに含む組成物が提供される。

好ましくは、前記オピオイドは、５−ＨＴ受容体に対する親和性を有するオピオイドを含む。

有利には、前記オピオイドはトラマドール又はトラマドールの誘導体を含む。

好ましい実施形態において、前記眼科的に活性な物質は、単独に投与されると、治療される眼又はその周囲に疼痛、不快感、炎症、刺激、又は他の望ましくない感覚若しくは反応を起こす傾向がある薬学的に活性な薬剤（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｌｙ−ａｃｔｉｖｅ ａｇｅｎｔ）を含む。

有利には、眼科的に活性な物質は、アセクリジン、アセタゾラミド、アシクロビル、アネコルタブ、アプラクロニジン、アトロピン、アザペンタセン、アゼラスチン、バシトラシン、ベフノロール、ベタメタゾン、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン、ブリンゾラミド、カルバコール、カルテオロール、セレコキシブ、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、クロモグリケート、クロモリン、シクロペントレート、シクロスポリン、ダピプラゾール、デメカリウム、デキサメタゾン、ジクロフェナク、ジクロルフェナミド、ジピベフリン、ドルゾラミド、エコチオフェート、エメダスチン、エピナスチン、エピネフリン、エリスロマイシン、エトキシゾラミド、オイカトロピン、フルドロコルチゾン、フルオロメトロン、フルルビプロフェン、ホミビルセン、フラマイセチン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、ホマトロピン、ヒドロコルチゾン、イドクスウリジン、インドメタシン、イソフルロフェート、ケトロラク、ケトチフェン、ラタノプロスト、レボベタキソロール、レボブノロール、レボカバスチン、レボフロキサシン、ロドキサミド、ロテプレドノール、メドリゾン、メタゾラミド、メチプラノロール、モキシフロキサシン、ナファゾリン、ナタマイシン、ネドクロミル、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オロパタジン、オキシメタゾリン、ペミロラスト、ペガプタニブ、フェニレフリン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピンドロール、ピレノキシン、ポリミキシンＢ、プロドニゾロン、プロパラカイン、ラニビズマブ、リメキソロン、スコポラミン、セゾラミド、スクアラミン、スルファセタミド、スプロフェン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、テトリゾリン、チモロール、トブラマイシン、トラボプロスト、トリアムシヌロン（ｔｒｉａｍｃｉｎｕｌｏｎｅ）、トリフルオロメタゾラミド、トリフルリジン、トリメトプリム、トロピカミド、ウノプロストン、ビダルビン（ｖｉｄａｒｂｉｎｅ）、キシロメタゾリン、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらの組み合わせを含む薬学的に活性な物質の群から選択される。

眼科的に活性な物質は、酸化防止剤又はビタミンを含み得る。

前記酸化防止剤は、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ、リコペン、セレン、α−リポ酸、コエンザイムＱ、グルタチオン、又はカロテノイドを含み得る。

眼科的に活性な物質は金属錯体を含み得る。

眼科的に活性な物質は非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）を含み得る。

眼科的に活性な物質は抗菌剤を含み得る。

眼科的に活性な物質は抗ヒスタミン剤を含み得る。

眼科的に活性な物質は、タンパク質、抗体若しくは抗体の一部、デオキシリボ核酸、又はリボ核酸を含み得る。

好ましくは、前記組成物は局所適用可能な組成物を含む。

前記組成物は、点眼剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などを含み得る。

前記組成物は徐放性組成物を含み得る。

前記組成物は、眼又は眼の近傍に植え込み可能なペレット手段を含み得る。

前記組成物は、眼又は眼の近傍に注入されるようになっていてもよい。

本発明の第４の態様によると、ヒト又は動物の眼の眼障害又は病態を治療する方法であって、前記障害又は病態若しくはその症状を治療するようになっている眼科的に活性な物質をオピオイドと共に含む組成物を提供するステップと、治療が必要な眼に前記組成物を局所投与するステップとを含む方法が提供される。

好ましくは、前記オピオイドは５−ＨＴ受容体に対する親和性を有するオピオイドを含む。

有利には、前記オピオイドはトラマドール又はトラマドールの誘導体を含む。

方法は、上記第３の態様に記載された組成物の眼への投与を含み得る。

本発明の第５の態様によると、ヒト又は動物の眼に関連する疼痛の治療に使用するための、５−ＨＴ受容体に対する親和性を有するオピオイドを含む組成物が提供される。

好ましくは、前記オピオイドはトラマドール又はその誘導体を含む。

好ましくは、前記組成物は局所適用可能な組成物を含む。

前記組成物は、点眼剤、クリーム剤、ゲル剤、軟膏剤などを含み得る。

前記組成物は徐放性組成物を含み得る。

前記組成物は、眼又は眼の近傍に植え込み可能なペレット手段を含み得る。

前記組成物は、眼又は眼の近傍に注入されるようになっていてもよい。

組成物は、薬学的に活性な物質の眼への投与により起こる疼痛の治療に使用するためのものであり得る。

その場合、組成物は前記オピオイドと前記薬学的に活性な物質の両方を含む。

好ましい実施形態において、前記組成物は、ヒト又は動物の眼の医学的状態に関連する疼痛の治療に使用されるものである。

前記医学的状態はドライアイ又はドライアイ症候群を含み得る。

その場合、前記組成物は、前記オピオイドを含む人工涙液組成物を含み得る。

前記オピオイドはトラマドール又はその誘導体を含み得る。

前記組成物は、さらに、又は代わりに、眼瞼炎の治療に使用するためのものであり得る。

前記組成物は、さらに、又は代わりに、アレルギー性眼疾患の治療に使用するためのものであり得る。

前記組成物は、さらに、又は代わりに、眼の感染症の治療に使用するためのものであり得る。

前記組成物は、さらに、又は代わりに、眼の炎症の治療に使用するためのものであり得る。

前記組成物は、さらに、又は代わりに、眼の自己免疫疾患の治療に使用するためのものであり得る。

前記組成物は、さらに、又は代わりに、翼状片及び瞼裂斑などの眼表面疾患の治療に使用するためのものであり得る。

前記組成物は、さらに、又は代わりに、緑内障の治療に使用するためのものであり得る。

前記組成物は、さらに、又は代わりに、加齢黄斑変性の治療に使用するためのものであり得る。

前記組成物は、さらに、又は代わりに、術後の炎症及び不快感の治療に使用するためのものであり得る。

前記組成物は、さらに、又は代わりに、涙腺、結膜、眼窩、及び／又は瞼の疾病の治療に使用するためのものであり得る。

前記組成物は、さらに、又は代わりに、再発性角膜剥離（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｃｏｒｎｅａｌ ａｂｒａｓｉｏｎ）、難治性潰瘍、又は遷延性角膜上皮欠損の治療に使用するためのものであり得る。

前記組成物は、さらに、又は代わりに、片頭痛の治療に、特に眼性片頭痛の治療に使用するためのものであり得る。

前記組成物は、代替実施形態において、ヒト又は動物の眼の外科治療又は外傷に関連する疼痛の治療に使用するためのものであり得る。

本発明のこの態様の組成物は、直接の疼痛又は不快感が全くないか又はごくわずかである場合の先に開示された病態及び疾病を少なくとも含む、疼痛及び／又は不快感を伴わない眼の疾病及び病態の治療にも有用になり得る。

本発明の第６の態様によると、ヒト又は動物の眼又はその近傍の疼痛を軽減する方法であって、５−ＨＴ受容体に対する親和性を有するオピオイドを含む組成物を、前記疼痛の部位又はその近傍に投与するステップを含む方法が提供される。

前記方法は、前記オピオイドを含む人工涙液組成物を眼に投与するステップを含む、ドライアイ又はドライアイ症候群の治療方法を含み得る。

或いは、前記方法は、上記第５の態様に開示された疾病又は病態の何れか１つの治療を含み得る。

有利には、前記オピオイドはトラマドール又はその誘導体を含む。

前記組成物は、上記第５の態様に記載された組成物を含み得る。

本発明の実施形態が、実施例により、さらに詳細に説明される。

第１の実施例において、眼をピロカルピン点眼剤により処置して、縮瞳を起こした（ピロカルピンは治療的にも使用されるが、この特定の実施例において眼科診断手順の一部として実施した）。そのような点眼剤は、相当な不快感及び過剰な涙形成を起こすことがあり、おそらくは、効果が起こる前にピロカルピンは眼から洗い流される。しかし、トラマドールを含有する点眼剤を、ピロカルピン点眼剤の前又は共に投与すると、不快感と涙形成はどちらもかなり減少した。著しく低レベルのピロカルピンでも有効な縮瞳をもたらすことができた。トラマドール投与の直後又は共に投与すると、０．５％ｗ／ｖのピロカルピンは、トラマドールがない場合に投与された１％ｗ／ｖのピロカルピンと同程度に有効であることを見いだした。これは、トラマドールがおそらく他の薬物の吸収を増大させる場合があることを意味する。

第２の実施例において、角膜移植後の術後治療において、移植片拒絶回避のために、シクロスポリンを含む組成物が眼に投与されるのが通常であろう。しかし、これは、相当なさらなるレベルの不快感を眼にもたらすだろう。組成物に０．５％ｗ／ｖのトラマドールを加えれば、不快感が著しく低減され、シクロスポリンの有効性も高められるはずである。

第３の実施例において、従来の眼科用点眼製剤を、０．５％ｗ／ｖのトラマドールを加えて調合した。この製剤を、健康な４７歳の対象の左眼に投与した。左眼の感覚はトラマドール製剤の点眼の３分以内に著しく減少し、この無感覚効果は少なくとも１１０分続いた。右眼の感覚は通常のままであった。副作用は全く認められなかった。

第４の実施例において、「ドライアイ」を患っている患者への第３の実施例のトラマドール含有点眼製剤の投与は、生じる不快感を予想どおり低減した。しかし、この不快感低減は明らかに瞬きを減少させ、乾燥は続き、身体的所見も改善しなかった。代わりに従来の「人工涙液」組成物であって、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒプロメロース、及び／又はカルボマーゲルを含む潤滑製剤を含む組成物を適用すると、眼はより良好に潤滑され、身体的所見も改善した。しかし、不快感は残り、そのために多くの患者が、症状のある眼をこするなどの行動をとり、改善の多くの部分を打ち消した。しかし、０．５％ｗ／ｖトラマドールを潤滑「人工涙液」組成物に加え、この組み合わせを眼に投与すると、疼痛と乾燥が同時に低減され、症状と所見の全てがより速く著しく改善した。

第５の実施例において、ヒアルロン酸ナトリウム、ヒプロメロース、及びカルボマーゲルを含む水性眼科用潤滑製剤を含む従来の「人工涙液」製剤を標準として調合した。

上記の従来の製剤と実質的に同じ組成だが、「人工涙液」１００ｍｌあたり０．５ｍｇのトラマドールを加えた（すなわち０．５％ｗ／ｖのトラマドール）本発明を具体化した新しい「人工涙液」製剤も調合した。

従来の人工涙液製剤を、ドライアイを患っている患者の眼に投与した。それは眼を潤滑し、いくつかの身体的所見が改善した。しかし、この投与の前に強まっていた不快感は減少しなかった。

トラマドールを含む新しい人工涙液製剤を、ドライアイを患っている患者の眼に投与すると、眼が充分に潤滑されて治癒を促進しただけでなく、不快感も著しく減少した。

潤滑効果を高めるためと他の目的との両方で、広範囲の追加又は代わりの成分が「人工涙液」製剤に存在してよい。そのため、粘滑剤（無痛化剤）又は粘膜保護剤が含まれていてよいが、それらは、眼の表面などの表面に苦痛を和らげて保護する膜を形成する傾向がある。

例えば、ＣＭＣ（カルボキシメチルセルロース）又はＨＰＭＣ（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒプロメロースとしても知られる−上記参照）などのセルロース誘導体をこの目的で「人工涙液」に使用できる。グリセロールは低分子量粘滑剤であるが、デキストランは高分子量粘滑剤である（デキストラン−７０、分子量がおよそ７０キロダルトンであるデキストランは特に好適であると考えられる）。高分子量成分又は低分子量成分の選択は、おそらく組成物の粘度の要件による（詳細は下記参照）。例えば、上記セルロース誘導体は、粘度を著しく増加させるだろう。

通常ポリオールは、そのような潤滑組成物にとって有益な成分であろうと仮定される。本出願の文脈において、「ポリオール」という用語は、少なくとも２つの隣接するヒドロキシル（−ＯＨ）基を有し、これらの−ＯＨ基が互いに対してトランス配置にない任意の有機化合物を意味すると理解されるべきである。そのようなポリオールは、水溶性であり薬学的に許容可能な限り、構造骨格が直鎖状でも分岐状でも環状でもよく、置換されていても非置換でもよい。このように「ポリオール」という用語は、ジオール及びトリオールを含む短鎖分子、並びにヒドロキシル基の数が多く未確定ですらある長鎖で高分子量の分子を含む。ポリオールの混合物も同様に可能である。

好適なポリオールの例には、糖、糖アルコール、糖酸、及びウロン酸がある。好ましい糖アルコールには、マンニトール及びソルビトールがある。グリセロール又はプロピレングリコールなどの短鎖ポリオールもこれらの製剤に非常に有用であり、グリセロールがこの点で特に好適な成分である。

グリセロールと他のポリオールの混合物、例えば、グリセロール／ソルビトール及びグリセロール／プロピレングリコールなども特に有用であることが分かっている。

より高粘度、又はわずかにゲル化すらしている組成物を形成するには、セルロース誘導体又はさらにはゼラチンなどの従来の粘度調整剤が使用できるが、そのような高分子量ポリマー試薬の使用は必須ではない。ポリオールが存在する場合、ホウ酸塩などの添加剤を加えると、異なる分子にあるヒドロキシル基の間に、ある程度の緩い架橋が生じるだろう（ホウ酸塩は、ヒドロキシル基と不安定な錯体を形成する傾向があるだろう）。そのため、組成物の粘度は上昇し、例えば、加えるホウ酸塩の正確な濃度を調整することにより制御できる。この作用はｐＨにも依存し、系のｐＨが眼又は眼の近傍の近接した環境のｐＨに変化するにつれ、いったん投与されると濃密になるかゲル化する系を製造できる。そのため、グリセロールなどのポリオールは粘滑剤及び粘度調整剤の両方として作用することがある。

種々の化合物のエマルション及びゲルも含まれていてよい。

自然の涙は脂質を含み、類似の化合物が人工涙液に含まれていてよい。リン脂質、特にアニオン性リン脂質が含まれていてよい（ヒドロキシプロピルグアーゲル基及びカルボマー系脂質ゲル基の両方）。

界面活性剤、特にポリソルベート、ポロキサマー、及び四官能性ブロックコポリマーなどの非イオン性界面活性剤を使用して、涙液組成物の表面張力を下げることができ、そのため眼の表面の濡れを向上させることができる。イオン性界面活性剤も含まれていてよい。

ストルティフィシャル（ｓｔｒｔｉｆｉｃｉａｌ）涙液製剤に組み込まれて功を奏した他の水溶性ポリマーには、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、及びカルボマー（主にポリアクリラートポリマーである−Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）カルボマーはよい例である）がある。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）も使用されてきて、いくらか功を奏した。

人工涙液製剤には、白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ ｐｅｔｒｏｌａｔｕｍ）、鉱油、及び白色ワセリン（ｗｈｉｔｅ ｓｏｆｔ ｐａｒａｆｆｉｎ）などの炭化水素類を含むものもあるが、そのような物質は、一般に、対応する眼潤滑軟膏製剤により適切である。

本発明の人工涙液組成物などの人工涙液組成物が、高い粘度を有するか、又はわずかにゲル化すらしていることが通常望ましい。それにより、液体組成物の眼の中の滞留時間が増加し、かつ／又は、乾いて痛みのある眼に組成物が投与されるときに患者が経験する心地よさ／痛みを鎮める効果／和らげる効果が増す。

約１〜約２０センチポアズ、好ましくは、約２〜２０センチポアズ、理想的には約５〜２０センチポアズの範囲の粘度が一般に必要とされる。

人工涙液は、眼に適応するｐＨ及びオスモル濃度を有するようにも処方されなければならない。そのため、組成物は、約６．８〜７．８の範囲のｐＨを有するだろう。

或いは、上述のとおり、人工涙液のｐＨが使用中に眼のｐＨの方へ変化するにつれて、その有効粘度が上昇するように、人工涙液はこの範囲をわずかに外れたｐＨを有することもある。

組成物の望ましいオスモル濃度は、一般に約２５０〜３５０ミリオスモル／水のキログラムの範囲であろう。これは通常塩化ナトリウム又は塩化カリウムによって調整されるが、ホウ酸塩などの他の塩が存在する場合（上記参照）、これらも寄与するだろう。

本発明の人工涙液組成物は角膜に局所適用されて、ドライアイ症候群の原因が何であれ、その症状を和らげることができる。組成物は、眼の保湿点眼剤（ｏｃｕｌａｒ ｍｏｉｓｔｕｒｅ ｄｒｏｐｓ）、眼を快適にする点眼剤（ｏｃｕｌａｒ ｃｏｍｆｏｒｔ ｄｒｏｐｓ）、又は眼の潤滑剤として同様に使用できる。これらの場合に、点眼剤は、簡便には、角膜に直接又は眼の結膜嚢中の何れかに、１滴又は２滴として適用可能であろう。上述のとおり鎮痛剤を含む潤滑眼科用軟膏剤及びクリーム剤も調製できる。

広範囲の代わりの鎮痛剤が本発明の人工涙液及び他の眼科用潤滑剤に使用され得る。

イブプロフェン、ケトロラク、ネパフェナク、ブロムフェナク、スプロフェン、フルルビプロフェン、インドメタシン、ジクロフェナク、パラセタモール、及びアセチルサリチル酸（アスピリン）などのＮＳＡＩＤが好適なはずである。

ＧＡＢＡ作動性、ノルアドレナリン作動性、及びセロトニン作動性を有する系は特に好適である（ＧＡＢＡ作動性化合物は、ガンマ−アミノ酪酸即ちＧＡＢＡを含む生化学プロセスに影響する；同様に、ノルアドレナリン作動性化合物はノルアドレナリンを含むプロセスに影響する；かつセロトニン作動性化合物はセロトニンを含むプロセスに影響する）。

ガバペンチンは、この文脈において有用な鎮痛剤の例である。より大まかには、ガバペンチンは多くの神経化学プロセスにおいてＧＡＢＡを模倣する。

バクロフェンなどの筋弛緩剤は、そのような人工涙液／眼科用潤滑剤組成物にとって好適な鎮痛剤であると考えられている。

有効であるはずの他の鎮痛剤には、ケタミン及びアミトリプチリンがある。

クロニジンは、交感神経系を通る交感神経流出を低下させる化合物であり、そのような人工涙液／眼科用潤滑剤組成物における鎮痛剤としてもやはり有用なはずである。

カプサイシンはトウガラシなどの活性成分として最もよく知られており、局所投与されると、効果的な局所麻酔として使用できる（摂取されるのでない限り）。そのため、カプサイシンも、本発明の人工涙液及び他の眼科用潤滑剤に使用できる。

硝酸グリセリン（ＧＴＮ）は、正しいレベルで投与される場合鎮痛性を有する。実際に、局所皮膚治療において硝酸グリセリンをカプサイシンと組み合わせて、カプサイシンの効果を高めることができる。

本発明の人工涙液／眼科用潤滑剤組成物においておそらくは鎮痛剤として有効である他の種類の化合物はカルシウムチャネル遮断剤である。これらの例には、ジルチアゼム、ベラパミル、ニカルジピン、フルナリジン、シンナリジン、及びアムロジピンがある。

不安状態を治療する化合物である抗不安剤が、本発明の人工涙液／眼科用潤滑剤組成物において有用な鎮痛成分であろうということも考えられている。局所組成物に使用可能であるはずの抗不安剤の例には、ベンゾジアゼピン、例えば、ジアゼパム、ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム、及びクロロジアゼポキシド（ｃｈｌｏｒｏｄｉａｚｅｐｏｘｉｄｅ）がある。

潤滑が少なく異物が容易に眼の外へ洗い流せない場合、眼の表面又はその周囲への損傷が懸念される。これはその後の感染につながり得る。したがって、人工涙液／眼科用潤滑剤に、抗菌剤、典型的には抗生物質を含むことが賢明である。

人工涙液／眼科用潤滑剤に抗アレルギー剤を含めることにより抗アレルギー剤を投与することも有用になり得る。これらの抗アレルギー剤には、抗ヒスタミン剤、クロモグリク酸塩、及び抗炎症剤（例えば、ステロイド）がある。

そのような鎮痛剤が人工涙液又は他の眼科用潤滑組成物に使用される場合、それらは、自然の涙を補い、又はさらには自然の涙に代わりながら；眼の痛みを和らげ、濡らし、潤滑するのを助けながら、角膜及び他の近傍組織へのさらなる害を回避して；かつ治癒を促す（又は少なくとも自然治癒が完全になるまで緩和剤として作用する）一方で、眼の潤滑性の欠如から生じる疼痛及びストレスを緩和するはずである。

第６の実施例において、対象の眼の感染症には抗生物質による治療が必要であった。しかし、その結果として生じた疼痛により、対象はそれぞれの瞼を開けることができなかった。０．５％ｗ／ｖのトラマドールを含む点眼製剤の投与により急速に不快感が低減し、瞼を開けることができた。これは抗生物質の投与を可能にしただけでなく、治療された眼の適度な視野も可能にし、予測されていたよりも迅速に感染症の消散を助けたようであった。

第７の実施例において、４９歳の男性が、長期の著しいかゆみを生じたアレルギー性眼疾患を訴えた。このかゆみは、食塩水点眼剤のみによる従来の治療よりも速く、０．５％ｗ／ｖのトラマドールを含む点眼剤による治療後数分以内に改善され、関連する赤みも時間と共に改善された。さらなる実験により、１．０％ｗ／ｖのトラマドールを含む点眼剤が、さらに速く効果的な結果を生み出すことが示された。

第８の実施例において、４９歳の男性が、「ドライアイ」の典型的な症状である眼の乾燥及び涙膜の不安定性を訴えた。０．５％ｗ／ｖのトラマドールを含む点眼剤を片眼に使用した後、患者の涙のオスモル濃度は、点眼剤滴加前の３１２ミリオスモルから滴加１時間後の２９９ミリオスモルへ改善した。関連した疼痛も低減した。１．０％ｗ／ｖのトラマドールを含む点眼剤の使用が患者の疼痛をさらに低減した。

第９の実施例において、眼瞼炎にかかっており角膜染色はないが涙液層破壊時間が低下した中年男性に１．０％ｗ／ｖのトラマドールを含む点眼剤を投与した。眼瞼炎はよくなり、涙液層破壊時間も同様であり、かゆみの症状も改善した。

トラマドール及び５−ＨＴ受容体効果を持つ他のオピオイドの局所投与は、ドライアイ、眼瞼炎、アレルギー性眼疾患、眼の感染症、眼の炎症、眼の自己免疫疾患、眼表面疾患、例えば、翼状片及び瞼裂斑、緑内障、加齢黄斑変性、並びに術後の炎症及び不快感に有益であるようである。それは、涙腺、結膜、眼窩、及び瞼の疾病にも有益であるようである。再発性角膜剥離、難治性潰瘍、及び遷延性角膜上皮欠損にも利益が期待される。

トラマドールの投与は、片頭痛、特に眼性片頭痛の治療にも有用になり得る。

現在までの結果に基づいて、トラマドール及び５−ＨＴ受容体に影響する他のオピオイドによる治療が、レーザー手術、例えば、ＰＲＫ（レーザー角膜切除屈折手術）、ＰＴＫ（光学的角膜切除術）、ＬＡＳＩＫ（生体内レーザー角膜切開手術）、ＬＡＳＥＫ（レーザー角膜上皮曲率形成術）、及びフェムトレーザー手術などの後の術後治療の一部として適用可能であるはずと考えられている。さらに、そのような治療は、眼及びその周囲へのいずれの種類の注射の後の疼痛及び不快感も緩和するはずである。

ドライアイ及び乾性角結膜炎などの眼に不快感又は疼痛を起こす疾病に加え、トラマドールによる治療は、再発性角膜剥離及び難治性潰瘍などの再発性疼痛症候群（ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｐａｉｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ）を助けるはずである。トラマドール治療は、眼に対する化学傷害、並びに眼に対する身体的傷害又は外傷の場合にも役に立つはずである。

この用途でのトラマドール及び関連する化合物の特定の有効性が、それらがオピオイド受容体とだけでなく、セロトニン放出を媒介する５−ＨＴ受容体とも（モノアミン受容体としても知られる）相互作用するからであり得ることが仮定される（セロトニンは５−ヒドロキシトリプタミンとしても知られ、そのため５−ＨＴである）。そのため、放出されるセロトニンからも利益がある場合があり、それが例えば抗不安効果と関連しており、かつ／又はセロトニン受容体との相互作用が、疼痛部位付近にトラマドールを局在化したままに保つのを助ける場合もある。

本発明と鎮痛剤としてのオピオイドの以前の用途とのさらなる違いは、一般的に、鎮痛効果が欠点を上回る重度の疼痛の場合にのみオピオイドの使用が考えられてきたことである。本発明において、トラマドール及びその類縁体は、より低レベルの疼痛に対して、著しい副作用も他の欠点も伴わずに使用可能であることが見いだされた。

Claims (30)

1. ヒト又は動物の眼に局所投与可能な水性組成物において、少なくとも１種の水溶性ポリマー眼科用潤滑媒体の水溶液及び有効量の少なくとも１種の水溶性鎮痛組成物を含むことを特徴とする水性組成物。
2. 請求項１に記載の水性組成物において、点眼剤の形態で眼に適用可能な人工涙液又は眼科用潤滑剤組成物を含むことを特徴とする水性組成物。
3. 請求項１又は２に記載の水性組成物において、前記鎮痛組成物がオピオイド化合物を含むことを特徴とする水性組成物。
4. 請求項３に記載の水性組成物において、前記オピオイド化合物が５−ＨＴ受容体に対する親和性を有することを特徴とする水性組成物。
5. 請求項３又は４に記載の水性組成物において、前記オピオイド化合物がトラマドール又はその誘導体を含むことを特徴とする水性組成物。
6. 請求項５に記載の水性組成物において、０．０１％〜２％ｗ／ｖのトラマドールを含むことを特徴とする水性組成物。
7. 請求項１乃至６の何れか１項に記載の水性組成物において、前記鎮痛組成物が、ステロイド性抗炎症化合物；非ステロイド性抗炎症化合物；局所麻酔組成物；ＧＡＢＡ作動性化合物；筋弛緩剤；カルシウムチャネル遮断剤；及び局所抗不安剤の少なくとも１種を含むことを特徴とする水性組成物。
8. 請求項１乃至７の何れか１項に記載の水性組成物において、前記水溶性ポリマー眼科用潤滑媒体が、複数のイオン性又は非イオン性極性基を有する水溶性ポリマーを含むことを特徴とする水性組成物。
9. 請求項１乃至８の何れか１項に記載の水性組成物において、前記水溶性ポリマー眼科用潤滑媒体が、ヒアルロン酸ナトリウム、カルボマーゲル（ポリアクリラート）、及びヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ＨＰＭＣ）の少なくとも１種を含むことを特徴とする水性組成物。
10. 請求項１乃至９の何れか１項に記載の水性組成物において、前記水性組成物の表面張力を低下させるようにしてある少なくとも１種の界面活性剤種を含むことを特徴とする水性組成物。
11. 請求項１乃至１０の何れか１項に記載の水性組成物において、前記組成物が１〜２０センチポアズの粘度を有することを特徴とする水性組成物。
12. 請求項１乃至１１の何れか１項に記載の水性組成物において、前記組成物がｐＨ６．５〜ｐＨ８．０の範囲のｐＨを有することを特徴とする水性組成物。
13. 請求項１乃至１２の何れか１項に記載の水性組成物において、前記組成物が、水１キログラムあたり約２００〜４００ミリオスモルの範囲のオスモル濃度を有することを特徴とする水性組成物。
14. ヒト又は動物の眼の自然の涙の欠乏を伴う病態を治療する方法であって、少なくとも１種の水溶性ポリマー眼科用潤滑媒体の水溶液及び少なくとも１種の水溶性鎮痛組成物の水溶液を実質的に同時に眼に投与するステップを含む方法。
15. 請求項１４に記載の方法において、前記少なくとも１種のポリマー眼科用潤滑媒体と前記少なくとも１種の水溶性鎮痛組成物をどちらも含む単一の水性組成物の眼への投与を含むことを特徴とする方法。
16. 請求項１５に記載の方法において、前記単一の水性組成物が、請求項１乃至１３の何れか１項に記載の水性組成物を含むことを特徴とする方法。
17. ヒト又は動物の眼の眼障害又は病態の治療において局所適用するための組成物において、前記障害又は病態若しくはその症状を治療するようになっている眼科的に活性な薬剤を含み、オピオイドをさらに含むことを特徴とする組成物。
18. 請求項１７に記載の組成物において、前記オピオイドが５−ＨＴ受容体に対して親和性を有することを特徴とする組成物。
19. 請求項１７又は１８に記載の組成物において、前記オピオイドがトラマドール又はトラマドールの誘導体を含むことを特徴とする組成物。
20. 請求項１７乃至１９の何れか１項に記載の組成物において、前記眼科的に活性な薬剤が、単独に投与されると、治療される眼又はその周囲に疼痛、不快感、炎症、刺激、又は他の望ましくない感覚若しくは反応を起こす傾向がある薬学的に活性な薬剤を含むことを特徴とする組成物。
21. 請求項１７乃至２０の何れか１項に記載の組成物において、前記眼科的に活性な薬剤が、アセクリジン、アセタゾラミド、アシクロビル、アネコルタブ、アプラクロニジン、アトロピン、アザペンタセン、アゼラスチン、バシトラシン、ベフノロール、ベタメタゾン、ベタキソロール、ビマトプロスト、ブリモニジン、ブリンゾラミド、カルバコール、カルテオロール、セレコキシブ、クロラムフェニコール、クロルテトラサイクリン、シプロフロキサシン、クロモグリケート、クロモリン、シクロペントレート、シクロスポリン、ダピプラゾール、デメカリウム、デキサメタゾン、ジクロフェナク、ジクロルフェナミド、ジピベフリン、ドルゾラミド、エコチオフェート、エメダスチン、エピナスチン、エピネフリン、エリスロマイシン、エトキシゾラミド、オイカトロピン、フルドロコルチゾン、フルオロメトロン、フルルビプロフェン、ホミビルセン、フラマイセチン、ガンシクロビル、ガチフロキサシン、ゲンタマイシン、ホマトロピン、ヒドロコルチゾン、イドクスウリジン、インドメタシン、イソフルロフェート、ケトロラク、ケトチフェン、ラタノプロスト、レボベタキソロール、レボブノロール、レボカバスチン、レボフロキサシン、ロドキサミド、ロテプレドノール、メドリゾン、メタゾラミド、メチプラノロール、モキシフロキサシン、ナファゾリン、ナタマイシン、ネドクロミル、ネオマイシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オロパタジン、オキシメタゾリン、ペミロラスト、ペガプタニブ、フェニレフリン、フィゾスチグミン、ピロカルピン、ピンドロール、ピレノキシン、ポリミキシンＢ、プロドニゾロン、プロパラカイン、ラニビズマブ、リメキソロン、スコポラミン、セゾラミド、スクアラミン、スルファセタミド、スプロフェン、テトラカイン、テトラサイクリン、テトラヒドロゾリン、テトリゾリン、チモロール、トブラマイシン、トラボプロスト、トリアムシヌロン、トリフルオロメタゾラミド、トリフルリジン、トリメトプリム、トロピカミド、ウノプロストン、ビダルビン、キシロメタゾリン、その薬学的に許容可能な塩、及びこれらの組み合わせを含む薬学的に活性な物質の群から選択されることを特徴とする組成物。
22. ヒト又は動物の眼の眼障害又は病態を治療する方法であって、前記障害又は病態若しくはその症状を治療するようになっている眼科的に活性な薬剤をオピオイドと共に含む組成物を提供するステップと、治療が必要な眼に前記組成物を局所投与するステップとを含む方法。
23. 請求項２２に記載の方法において、前記組成物が、請求項１７乃至２１の何れか１項に記載の組成物を含むことを特徴とする組成物。
24. ５−ＨＴ受容体に対する親和性を有するオピオイドを含む、ヒト又は動物の眼に関連した疼痛の治療に使用するものであることを特徴とする組成物。
25. 請求項２４に記載の組成物において、前記オピオイドがトラマドール又はその誘導体を含むことを特徴とする組成物。
26. 請求項２４又は２５に記載の組成物において、前記組成物が、ヒト又は動物の眼の医学的状態に関連した疼痛の治療に使用するためのものであることを特徴とする組成物。
27. 請求項２４又は２５に記載の組成物において、前記組成物が、ヒト又は動物の眼の外科治療又はそれに対する外傷に関連する疼痛の治療に使用するものであることを特徴とする組成物。
28. ヒト又は動物の眼又はその近傍の疼痛を軽減する方法において、前記疼痛の部位又はその近傍に、５−ＨＴ受容体に対する親和性を有するオピオイドを含む組成物を投与するステップを含むことを特徴とする方法。
29. 請求項２８に記載の方法において、前記オピオイドがトラマドール又はその誘導体を含むことを特徴とする方法。
30. 請求項２８又は２９に記載の方法において、前記組成物が請求項２４乃至２７の何れか１項に記載の組成物を含むことを特徴とする方法。