CN101780076A - 一种含有他克莫司的药物组合物用于干眼症治疗的用途 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物新用途，具体涉及免疫抑制剂他克莫司在治疗干眼症药物及其制剂中的用途，本发明通过研究发现，他克莫司滴眼液在动物干眼症模型中效果十分显著，必将能够缓解干眼症患者的眼睛干燥、发炎、发痒、畏光、异物感及视疲劳等症状，提高患者视力，有效提高了干眼症患者的眼部舒适度，缓解了因眼部不适带来的糟糕心情。但其作用机理尚需进一步研究。

Description

一种含有他克莫司的药物组合物用于干眼症治疗的用途

技术领域

本发明属于药物新用途，具体而言，包括他克莫司在制备治疗干眼症及眼表免疫相关性疾病药物中的应用。

背景技术

在人的眼睑上下之间有泪液层，它含有保护眼睛不受感染的物质，人们眨眼时泪液随之均匀分布在眼球的表面，清洗眼结膜上的灰尘，以保持眼睛明亮。一般人们的泪液分泌随着年龄的增长不断减少，所以老年人中干眼病的发病率较高。可引发干眼症的因素相当多，包括：中老年以后眼泪分泌减少、眼睛本身的病症，如角膜退化、睑缘炎、沙眼等；各种免疫性病症和结缔组织病，如类风湿关节炎、红斑狼疮、口眼干燥、关节炎综合征(多发生在中老年或老年妇女)等；因某些药物引起，如避孕丸、安眠药、镇静剂、咳嗽药、胃药等；也可因维生素A缺乏所致。

近年来干眼病的年轻化趋势明显，主要是由于现代生活中，青年人的工作和娱乐与电视、电脑接触得越来越多、长时间面对荧光屏，缺乏适时地眨眼或让眼睛休息，影响了双眼的泪液分泌；或长期使用某种眼药水，如血管收缩性眼药水，也很容易形成干眼病。

干眼症的危害很多，通常会造成干燥性角膜炎和流泪障碍，是一种影响着千百万人的常见眼科疾病。干眼患者通常会有干燥、灼烧和畏光感，情况严重时，可能会损害患者的视力，并由此阻碍患者参与某些活动如驾驶汽车。某些疾病如Sjogren病表现有干眼症状。同样，随着年龄的增加，眼睛中的泪管有可能产生越来越少的水分，也会使眼睛变得干燥、发炎、发痒并有沙粒摩擦的感觉。

虽然干眼是由各种不同的致病因导致的，但是该病症的出现具有相同的表现，即眼前泪膜的破坏，这通常导致暴露的外表面脱水以及造成如上所述的症状。

作为对症治疗，局部应用人工泪液及改善环境因素可适当改善患者的不适症状。但在治疗干眼方面仍有显著的问题。该问题包括眼泪替代品的使用，虽然暂时有效，但通常需要在患者不睡觉的时候重复使用，每天10～20次也是常见的。该方法不仅不方便、耗时，而且对防止干眼症状的引发不是非常有效。虽然增加药物粘度可有限地延长药物在眼睛中的保留时间，但是想进一步增加保留时间仍是个难题。

他克莫司(taerolimus  FK506)是一种具有免疫抑制和抗微生物活性的疏水性大环内酯类药物，可用于治疗和预防以下疾病：由器官或组织移植产生的急慢性排斥反应、自身免疫疾病、由致病微生物引起的感染等。临床上，它已被成功地全身应用来治疗移植排斥和自身免疫性疾病。他克莫司通过口服、注射使用，已上市使用的有他克莫司软膏剂，用于治疗或预防特应性皮炎、白癜风、银屑病、激素依赖性皮炎、顽固性神经性皮炎、红斑狼疮、斑秃等疾病。

但迄今为止，现有技术中仍没有他克莫司在干眼症治疗中的报道。

发明内容

本发明的目的是将他克莫司应用于治疗于眼症及眼表免疫相关性疾病，以及其在制备治疗干眼症疾病药物中的应用。

针对目前干眼症及眼表免疫相关性疾病治疗药物的局部副作用大或主要依靠药物全身的药理作用以及不能有效的针对病因治疗的缺点，提供一种治疗效果好、毒副作用小、主要在局部发挥疗效，是针对干眼症发病机理、生理病理方面解决问题，使干眼症的治疗产生根本性变化及眼表免疫相关性疾病得到有效治疗的药物制剂。

正常情况下，各种调节因素平衡着角膜上皮层的免疫状态，从而避免发生过度的免疫病理性损伤。他克莫司帮助恢复角膜细胞免疫功能，对治疗干眼具有重要的生物学意义。

在采用相关治疗模型中他克莫司作为一种新型的强效免疫抑制药，局部应用可减少炎症反应以及促进泪液分泌增加，迅速治愈干眼症及眼表免疫相关性疾病，能有效治疗干眼症，但他克莫司治疗干眼症的确切作用机理还需进一步研究。

他克莫司在治疗干眼症及眼表免疫相关性疾病方面的应用具有以下优点：

1.能有效改善泪腺渗透性，增加泪液分泌，对干眼症及眼表免疫相关性疾病起到标本兼治的作用。

2.脂溶性好，能够迅速透过眼部角膜，巩膜屏障被吸收。

3.不经过胃肠道吸收，避免了肝脏的首过效应，同时避免了对胃肠道的副作用和损害。

4.有效成分他克莫司可通过皮肤直接用于患处，使用方便，起效快。

5.携带应用方便，可随时给药。

具体实施例

实施例1  制剂实施例

按照本领域已知的方法制备滴眼液，含有下述成分；

他克莫司滴眼液

他克莫司            50mg

羟丙基甲基纤维素    0.3g

人工泪液            100ml

同时按本领域已知的方法制备环孢素A滴眼液作为对照药，含有下述成分：

环孢素A                50mg

羟丙基甲基纤维素       0.3g

人工泪液               100ml

实施例2  他克莫司滴眼液对患干眼症的新西兰兔的治疗效果

1.干眼症模型的制作

干眼症模型的制作取健康新西兰白兔，雌雄各半，体重2.0～2.5kg。，用3％戊巴比妥钠1.5mL/kg腹腔注射，全身麻醉。在手术显微镜下用纤细电刀直接灼烙睑板腺开口，每个约1s，然后手术摘除瞬膜。造模5周后，观察模型建立情况。

2.方法与给药

将造模成功的兔眼(60眼)，雌雄各半，随机分为他克莫司治疗组、环孢素A治疗组、对照组，每组20眼，他克莫司治疗组兔眼结膜内滴用实施例1中制备的0.05％他克莫司滴眼液(taerolimus FK506)，每日2次，一次1或2滴；环孢素A治疗组兔眼结膜内滴用实施例1中制备的0.05％环孢素A滴眼液，每日2次，一次1或2滴；对照组兔眼结膜内滴用人工泪液，每日2次，一次1或2滴。连续用药4周后评价疗效。

3.观察指标

3.1泪液基础分泌试验(schirmer I test，SIT)，将schirmer试纸条插入兔眼，记录试纸润湿的长度，连续3次，取平均值。

3.2泪膜破裂时间测定试验(break-up time，BUT)1％荧光素钠20ul滴入兔结膜囊内，被动眨眼数次后在裂隙灯钴蓝光下观察泪膜，记录泪膜出现干燥斑的时间，连续测3次，取平均值。

3.3荧光素染色试验(fluorescein staining，FLS)1％荧光素钠10ul滴入兔结膜囊内，被动眨眼数次，裂隙灯钴蓝光下观察角膜荧光素的染色情况。将角膜分成上、中、下3部分，每部分按0～3计分。0代表无着色；1代表散在点染；2代表稍密集的荧光素染色点；3代表密集的点状或斑片状染色，共0～9分。

分别记录用药前后SIt试验、BUT及荧光素染色结果，并记录兔干眼症状的变化。结果如表1所示。

表1  两组犬的SIT、BUT、荧光素染色分级结果

与环孢素A相比^◆P＜0.05，与治疗前相比^★★p＜0.01

由表1可见：

(1)用药前后，0.05％他克莫司滴眼液和0.05％环孢素A滴眼液均可显著延长SIT、BUT、降低FLS积分，都具有极显著性差异(p＜0.01)，人工泪液对照组治疗前后无统计学意义。

(2)由表1数据可以看出：0.05％他克莫司滴眼液和0.05％环孢素A滴眼液相比较，0.05％他克莫司滴眼液能更好的治疗干眼症，具有显著性差异(p＜0.05)。

本研究结果表明，0.05％他克莫司滴眼液能够有效缓解干眼症的症状，提高患者的生活质量，而且，不良反应小，无全身并发症，是未来眼科医生治疗干眼症及眼表免疫相关性疾病的一种安全有效、方便快捷的药物。

Claims (3)

1.他克莫司在制备用于治疗干眼症药物中的用途。

2.如权利要求1所述用途，其特征在于所述的干眼症症状是眼睛干燥、发炎、发痒、畏光、异物感或视疲劳症状。

3.如权利要求1所述用途，其特征在于他克莫司所用剂型是滴眼液。