BR112021015737A2 - Formulações de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-benzonitrila - Google Patents

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Quintus Medley
Muneto Mogi
Michela MONTECCHI-PALMER
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Abstract

formulações de 4-(7-hidróxi-2- isopropil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-benzonitrila. a presente invenção refere-se a formulações de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto i) e métodos para tratar dor na superfície ocular administrando-se tais formulações. a presente invenção também fornece métodos para tratar doença do olho seco e hiperemia ocular administrando-se formulações de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4h-quinazolin-3-il)-benzonitrila.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "FOR- MULAÇÕES DE 4-(7-HIDRÓXI-2-ISOPROPIL-4-OXO-4H-QUINAZO- LIN-3-IL)-BENZONITRILA". Referência a Pedidos Relacionados
[001] O pedido reivindica a prioridade do pedido provisório nº U.S. 62/806.705, que é incorporado ao presente documento em sua totalidade. Campo da Invenção
[002] A presente invenção se refere a formulações de 4-(7- hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (Fórmula I) e métodos para tratamento de doenças da superfície ocular com o uso das mesmas, assim como métodos para redução de dor na superfície ocular. Antecedentes da Invenção
[003] A superfície ocular, particularmente a córnea, é densamen- te inervada por nervos sensoriais. A atividade dos nervos da córnea pode ser modificada pela inflamação causada por vários fatores, tais como estresse osmótico e dano do tecido, assim como lesões nervo- sas da superfície ocular. Sintomas de superfície ocular são o sistema de alarme para indicar uma homeostase de superfície ocular desequi- librada que resulta em dor crônica na superfície ocular devido aos es- tímulos contínuos que causam estresse e sensibilidade da superfície ocular.
[004] Pacientes que sofrem de dor na superfície ocular, particu- larmente dor crônica na superfície ocular, têm uma diminuição signifi- cativa na qualidade de vida. Em estudos de utilidade atuais, a carga de dor crônica grave na superfície ocular foi comparada à angina mode- rada a grave, diálise ou fratura de quadril incapacitante. A dor crônica grave na superfície ocular também está associada à depressão e a ideias suicidas. Em diversos pacientes, a dor na superfície ocular per-
manece não resolvida apesar do tratamento da patologia subjacente (por exemplo, trauma ou cirurgia recente, infecção ou inflamação). Além disso, tratamentos que são usados para controle de curto prazo de dor ocular (por exemplo, fármacos anti-inflamatórios não esteroi- dais, esteroides, antibióticos) não podem ser usados para terapia de longo prazo. Desse modo, existe uma necessidade há muito tempo sentida e não atendida de formulações eficazes para o tratamento sin- tomático de dor na superfície ocular, quando não há outras opções pa- ra melhorar a qualidade de vida dos pacientes ou para complementar tratamentos atuais.
[005] Embora a administração tópica de composições aquosas seja não invasiva e muito conveniente, permanece um desafio formular compostos hidrofóbicos em formulações aquosas estáveis. A aglome- ração pode ser particularmente problemática para os fármacos oftálmi- cos hidrofóbicos, que são particularmente propensos à aglomeração dentro das composições tópicas oftálmicas aquosas. A aglomeração pode causar estabilidade e potencialmente outros problemas de quali- dade para as composições, e pode se originar de outras interações de fármacos e excipientes.
[006] Em vista do exposto acima, pode ser particularmente dese- jável fornecer uma composição oftálmica, que possa ser topicamente dosada para o tratamento de afecções da superfície ocular, particu- larmente para o tratamento de dor na superfície ocular. Sumário da invenção
[007] Em algumas modalidades, é descrita no presente documen- to uma formulação aquosa que inclui: 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou polimorfo do mesmo, e um ou mais excipientes selecionados dentre o grupo que consiste em um tensoativo, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um tampão, um sal e um conservante.
[008] Em algumas modalidades, a 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo- 4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou po- limorfo do mesmo está presente na formulação como uma suspensão. Em modalidades alternativas ou adicionais, a 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4- oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou polimorfo do mesmo está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v.
[009] Em algumas modalidades, é descrita no presente documen- to uma formulação aquosa que inclui: 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou polimorfo do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, presente como uma suspensão na formulação, um tensoativo, um agente de suspensão, e um ou mais excipientes selecionados dentre o grupo que consiste em um agente de tonicidade, um tampão, um sal e um con- servante.
[0010] Em algumas modalidades, a invenção descrita no presente documento é uma formulação que inclui: uma suspensão de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou poli- morfo do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cer- ca de 3,5% em p/v, um tensoativo não iônico; um agente de suspensão; um agente de tonicidade; um tampão; um sal; e opcionalmente, um conservante.
[0011] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a uma formulação, que compreende: uma suspensão de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou poli- morfo do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,5% p/v a cerca de 3,5% p/v, um tensoativo selecionado dentre o grupo que consiste em tensoativos não iônicos, aniônicos, catiônicos e combinações dos mesmos; um agente de suspensão; um agente de tonicidade; um tampão; opcionalmente, um sal; opcionalmente, um conservante; e água em quantidade suficiente (qs) para 100%.
[0012] Em algumas modalidades, a formulação inclui um tensoati- vo não iônico. Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o tensoativo não iônico é selecionado dentre o grupo que consiste em um tensoativo de polissorbato, um copolímero em bloco de óxido de etileno, tensoativo de óxido de propileno, po- loxâmero, tiloxapol e combinações dos mesmos.
[0013] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o tensoativo não iônico é tiloxapol, que está pre- sente em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,001% em p/v, pelo menos cerca de 0,01% em p/v, pelo menos cerca de 0,02% em p/v, pelo menos cerca de 0,03% em p/v, ou pelo menos cerca de 0,04% em p/v, e não mais que cerca de 1% em p/v, não mais que cer- ca de 0,5% em p/v, não mais que cerca de 0,3% em p/v, ou não mais que cerca de 0,2% em p/v, não mais que cerca de 0,1% em p/v, ou não mais que cerca de 0,08% em p/v. Em algumas modalidades, o ti- loxapol está presente em uma quantidade de cerca de 0,03% em p/v a 0,08% em p/v, ou cerca de 0,05% em p/v.
[0014] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o tensoativo não iônico é poloxâmero em uma quantidade de cerca de 15 a cerca de 20% em p/v da formulação.
[0015] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o agente de suspensão é selecionado dentre o grupo que consiste em carbômero, hidroxipropil metil celulose (hipro- melose), polietilenoglicol e combinações dos mesmos. Em algumas modalidades, o agente de suspensão é carbômero, presente na formu- lação em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,05% em p/v, pelo menos cerca de 0,1% em p/v, ou pelo menos cerca de 0,2% em p/v, e não mais que cerca de 1,0% em p/v, não mais que cerca de 0,6% em p/v, ou não mais que cerca de 0,5%. Em algumas modalidades, o car- bômero está presente na formulação em uma quantidade de 0,1% em p/v a cerca de 0,3% em p/v, ou cerca de 0,2% em p/v.
[0016] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o agente de suspensão é hidroxipropil metil celu- lose presente na formulação em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,05% em p/v, pelo menos cerca de 0,1% em p/v, ou pelo menos cerca de 0,25% em p/v, e menos que cerca de 1,8% em p/v, menos que cerca de 1,0% em p/v, menos que cerca de 0,8% em p/v, ou me- nos que cerca de 0,6% em p/v. Em algumas modalidades, o agente de suspensão é um polietilenoglicol (PEG) que tem peso molecular de cerca de 200 a cerca de 20000 Da. Em algumas modalidades, o agen- te de suspensão é PEG400, a uma concentração de cerca de 4% em p/v a cerca de 9% em p/v, cerca de 5% em p/v a cerca de 8% em p/v, ou cerca de 7% em p/v, ou PEG6000 a uma concentração de cerca de 1% em p/v a cerca de 4% em p/v, cerca de 1% em p/v a cerca de 3%
em p/v, ou cerca de 2% em p/v.
[0017] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o agente de suspensão é substancialmente todo homopolímero de carbômero Tipo B.
[0018] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o agente de tonicidade é selecionado dentre o grupo que consiste em polióis.
[0019] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o poliol é selecionado dentre o grupo seleciona- do dentre manitol, glicerina, xilitol, sorbitol e propilenoglicol e combina- ções dos mesmos. Em algumas modalidades, o poliol está presente em uma quantidade de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 10% em p/v, de cerca de 0,1% a cerca de 8% em p/v, de cerca de 0,1% a cerca de 7% em p/v, de cerca de 0,1% a cerca de 5% em p/v. Em modalidades particulares, o poliol é manitol ou glicerina, presente na formulação em uma quantidade de 0,1% em p/v a cerca de 5% em p/v, ou cerca de 0,2% em p/v, cerca de 0,3% em p/v, cerca de 0,4% em p/v, cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1% em p/v, cerca de 2% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, cerca de 3,5% em p/v, cerca de 4,0% em p/v, cerca de 4,5% em p/v, ou cerca de 5% em p/v.
[0020] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o tampão é selecionado dentre o grupo que con- siste em acetato, ascorbato, borato, carbonato de hidrogênio, carbona- to, citrato, edetato (EDTA) gluconato, lactato, fosfato, propionato e TRIS (trometamina). Em modalidades particulares, o tampão é fosfato ou TRIS.
[0021] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o sal é cloreto de sódio ou cloreto de potássio.
[0022] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o agente de suspensão é carbopol (homopolíme-
ro de carbômero Tipo B) e a quantidade de cloreto de sódio é ajustada a uma quantidade para fornecer uma viscosidade da formulação de cerca de 20 cP a cerca de 200 cP, ao usar o fuso CP-42 a 60 rpm a cerca de 25 °C. Em algumas modalidades, o cloreto de sódio está pre- sente em uma quantidade de cerca de 0,01% em p/v a cerca de 0,5% em p/v, de cerca de 0,02% em p/v a cerca de 0,4% em p/v, de cerca de 0,03% em p/v a cerca de 0,3% em p/v, de cerca de 0,04% em p/v a cerca de 0,2% em p/v, de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 0,1% em p/v, ou cerca de 0,05% em p/v.
[0023] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o pH da formulação é de cerca de 5,5 a cerca de 8,0. Em algumas modalidades, o pH da formulação é de cerca de 6,0 a cerca de 8,0, cerca de 6,0, ou cerca de 7,4. Em algumas modalidades, o pH da formulação é de cerca de 5,0 a cerca de 8,0, cerca de 5,5 a cerca de 7,5, cerca de 5,0 a cerca de 7,4, cerca de 5,5 a cerca de 7,4, cerca de 6,0 a cerca de 8,0, cerca de 6,5 a cerca de 8,0, cerca de 6,0 a cerca de 7,4, ou cerca de 6,5 a cerca de 7,4.
[0024] Em algumas modalidades as formulações descritas no pre- sente documento incluem adicionalmente um agente adicional selecio- nado dentre o grupo que consiste em ciclodextrinas em uma quantida- de de pelo menos cerca de 1,5% em p/v, pelo menos cerca de 3,0% em p/v, pelo menos cerca de 3,5% em p/v ou pelo menos cerca de 4,5% em p/v, porém não mais que cerca de 10,0% em p/v, não mais que cerca de 8,0% em p/v, não mais que cerca de 6,5% em p/v, ou não mais que cerca de 5,5% em p/v. Em algumas modalidades, a ci- clodextrina é hidroxipropil β-ciclodextrina ou sulfoalquiléter β- ciclodextrina em uma quantidade de cerca de 5% em p/v da formula- ção.
[0025] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a uma formulação, que compreende:
o composto I ou um sal, cocristal ou polimorfo do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, o tensoativo não iônico é tiloxapol, poloxâmero ou combi- nações dos mesmos, em uma quantidade de cerca de 0,01 a 0,2% em p/v; o agente de suspensão é hidroxipropil metil celulose, polie- tilenoglicol ou homopolímero de carbômero Tipo B; o agente de tonicidade é pelo menos um poliol em uma quantidade de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 10% em p/v; o tampão é edetato, fosfato, borato ou combinações dos mesmos um sal; e água qs para 100%; e o pH se situa na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 8,0.
[0026] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a uma formulação, que compreende: composto I ou um sal, cocristal ou polimorfo do mesmo, es- tá presente em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, ou cerca de 2,5% em p/v, um tensoativo não iônico, que é tiloxapol em uma quantida- de de cerca de 0,04% em p/v a cerca de 0,06% em p/v, poloxâmero em uma quantidade de cerca de 0,005-0,12% em p/v ou combinações dos mesmos; um agente de suspensão, que é hidroxipropil metil celulose em uma quantidade de cerca de 0,1% em p/v a cerca de 0,8% em p/v, polietilenoglicol em uma quantidade de cerca de 2% em p/v a cerca de 8% em p/v, homopolímero de carbômero Tipo B em uma quantidade de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 0,5% em p/v ou combinações dos mesmos;
um agente de tonicidade que é manitol ou glicerina em uma quantidade de cerca de 0,1% em p/v a cerca de 5% em p/v; um tampão que é edetato, fosfato, borato, trometamina ou combinações dos mesmos; cloreto de sódio em uma quantidade de 0,01% em p/v a cerca de 1% em p/v; e água qs para 100%; e que tem um pH se situa na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 8,0.
[0027] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a uma formulação, que compreende: uma suspensão de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou poli- morfo do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, ou cer- ca de 2,5% em p/v, tiloxapol em uma quantidade de cerca de 0,04% em p/v a cerca de 0,06% em p/v; homopolímero de carbômero Tipo B em uma quantidade de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 0,4% em p/v; glicerina em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 5% em p/v; um tampão selecionado dentre o grupo que consiste em edetato, fosfato, borato, trometamina e combinações dos mesmos; cloreto de sódio em uma quantidade de 0,01% em p/v a cerca de 1% em p/v; e água qs para 100%; em que a formulação tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 8,0.
[0028] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o composto I está na forma polimórfica B.
[0029] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a uma formulação, que compreende: uma suspensão de forma polimórfica B de 4-(7-hidróxi-2- isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I), em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, ou cerca de 2,5% em p/v, tiloxapol em uma quantidade de cerca de 0,04% em p/v a cerca de 0,06% em p/v; homopolímero de carbômero Tipo B em uma quantidade de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 0,4% em p/v; glicerina em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 5% em p/v; um tampão selecionado dentre edetato, fosfato, borato, trometamina ou combinações dos mesmos; cloreto de sódio em uma quantidade de 0,01% em p/v a cerca de 1% em p/v; e água qs para 100%; em que a formulação tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 8,0.
[0030] Em algumas modalidades, a formulação compreende: composto I em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, ou cerca de 2,5% em p/v, cerca de 0,05% em p/v de tiloxapol; cerca de 0,2% em p/v de homopolímero de carbômero Tipo B; cerca de 2,0% de glicerina; um tampão de trometamina; e ácido clorídrico para o ajustar o pH a cerca de 6,4 a cerca de 8,4; cerca de 0,05% em p/v de cloreto de sódio; e água qs para 100%; em que a formulação não inclui um conservante.
[0031] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, a forma polimórfica B do composto I é caracteri- zada por um padrão de difração de raios X que tem três ou mais picos em valores 2θ selecionados dentre 9,3, 10,6 e 14,4,+-,0,2 °2θ.
[0032] Em algumas modalidades, as formulações descritas no presente documento têm uma viscosidade de cerca de 20 cP a cerca de 200 cP.
[0033] Em algumas modalidades, as formulações descritas no presente documento têm uma osmolalidade de cerca de 200 a cerca de 450 miliosmoles por quilograma (mOsm/kg).
[0034] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o D90 do composto I (diâmetro no qual 90% do composto I é compreendido de partículas menores) se situa abaixo de cerca de 10 μm, abaixo de cerca de 8 μm, abaixo de cerca de 6 μm, abaixo de cerca de 4 μm, abaixo de cerca de 3 μm, ou cerca de 2 μm. Em algumas modalidades, o D50 do composto I na formulação (diâme- tro no qual 50% do composto I é compreendido de partículas menores) se situa abaixo de cerca de 10 μm, abaixo de cerca de 8 μm, abaixo de cerca de 6 μm, abaixo de cerca de 4 μm, abaixo de cerca de 3 μm, abaixo de cerca de 2 μm, ou cerca de 1 μm. Em algumas modalidades, o D10 do composto I na formulação (diâmetro no qual 10% do compos- to I é compreendido de partículas menores) se situa abaixo de cerca de 5 μm, abaixo de cerca de 4 μm, abaixo de cerca de 3 μm, abaixo de cerca de 2 μm, abaixo de cerca de 1 μm, ou cerca de 0,3 μm.
[0035] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento a formulação exibe assentamento de menos que cerca de 10%, menos que cerca de 8%, menos que cerca de 7%, me- nos que cerca de 6%, menos que cerca de 5%, menos que cerca de 4%, menos que cerca de 3%, ou menos que cerca de 2% após arma- zenamento à temperatura ambiente por seis meses.
[0036] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, a quantidade de composto I na formulação é de pelo menos 90% da quantidade inicial após cerca de 6 meses, após cerca de 8 meses, cerca de 10 meses, cerca de 12 meses, cerca de 15 meses, ou cerca de 18 meses de armazenamento sob refrigeração.
[0037] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, a quantidade de composto I na formulação é de pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cer- ca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos 96%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 98% da quantidade inicial após cerca de 18 meses de armazenamento sob refrigeração.
[0038] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, a formulação compreende não mais que cerca de 10% de um produto de degradação após 6 meses sob refrigeração, em que o produto de degradação tem um tempo de retenção relativo de 1,23, em comparação com o composto I, quando analisado por HPMC com o uso de um gradiente de fase móvel de 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA) em água/acetonitrila.
[0039] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, não mais que cerca de 10% do composto I na formulação se degrada após armazenamento por 12 semanas a 40 °C.
[0040] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a um método de produção de uma formulação, que compreende misturar uma quantidade de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo- 4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou po-
limorfo do mesmo, um tensoativo não iônico; um agente de suspensão; um agente de tonicidade; um tampão; um sal; opcionalmente, um conservante; e água qs para 100%, e ajustar o pH a uma faixa de cerca de 5,5 a cerca de 8,0.
[0041] Em algumas modalidades, o método de produção das for- mulações divulgadas no presente documento inclui a adição do com- posto I como uma suspensão de estoque. Em algumas modalidades, a suspensão de estoque é moída para atingir um tamanho de partícula desejado do composto I. Em algumas modalidades, o D90 do composto I na formulação (diâmetro no qual 90% do composto I é compreendido de partículas menores) se situa abaixo de cerca de 10 μm, abaixo de cerca de 8 μm, abaixo de cerca de 6 μm, abaixo de cerca de 4 μm, abaixo de cerca de 3 μm, ou cerca de 2 μm. Em algumas modalidades, o D50 do composto I na formulação (diâmetro no qual 50% do compos- to I é compreendido de partículas menores) se situa abaixo de cerca de 10 μm, abaixo de cerca de 8 μm, abaixo de cerca de 6 μm, abaixo de cerca de 4 μm, abaixo de cerca de 3 μm, abaixo de cerca de 2 μm, ou cerca de 1 μm. Em algumas modalidades, o D10 do composto I na formulação (diâmetro no qual 10% do composto I é compreendido de partículas menores) se situa abaixo de cerca de 5 μm, abaixo de cerca de 4 μm, abaixo de cerca de 3 μm, abaixo de cerca de 2 μm, abaixo de cerca de 1 μm, ou cerca de 0,3 μm.
[0042] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um método para tratar dor na superfície ocular em um indivíduo que ne- cessita do mesmo, que compreende administrar por via ocular uma quantidade eficaz de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitrila (Fórmula I) que tem a estrutura: Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal da mesma ao indivíduo.
[0043] Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor episódica ou aguda. Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor crônica na superfície ocular (COSP), que dura por pelo menos cerca de três meses.
[0044] Em algumas modalidades, o composto da fórmula I é admi- nistrado à córnea do indivíduo. Em algumas modalidades, o composto da fórmula I é administrado ao indivíduo em uma concentração de cer- ca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, ou cerca de 0,5% em p/v a cerca de 1,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v. Em modalidades particulares, o com- posto da fórmula I é administrado em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v.
[0045] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na superfície ocular descritos no presente documento, a COSP é associ- ada à doença do olho seco. Em algumas modalidades, a administra- ção resulta em uma diminuição nos sintomas de doença do olho seco. Em modalidades particulares, a administração resulta em uma dimi- nuição na dor ocular associada à doença do olho seco. Em algumas modalidades, a administração resulta em incidência reduzida de pelo menos cerca de 10% em um ou mais dentre secura ocular, desconfor-
to ocular, hiperemia ocular, queimação ou ardência ocular, sensação de areia ou corpo estranho ou fotofobia.
[0046] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na superfície ocular descritos no presente documento, o indivíduo sofre de um ou mais dentre doença do olho seco, Síndrome de Sjögren, conjuntivite (inclusive ceratoconjuntivite, ceratoconjuntivite vernal, con- juntivite alérgica), Distrofia Microcística de Cogan, acanthamoeba, fi- bromialgia, Disfunção da glândula meibomiana, doença ocular da tire- oide, rosácea, ptose, ceratocone, síndrome de dor ocular, síndrome de Stevens-Johnson, epiteliopatias córneas, neuropatias córneas (inclusi- ve neuropatias córneas induzidas por LASIK), distrofias córneas (in- clusive distrofias córneas recorrentes), distrofia da membrana basal do epitélio, erosões ou abrasões córneas (inclusive erosões ou abrasões córneas recorrentes), doenças de superfície ocular, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glaucoma, conjuntivocálase, ceratopatia (inclusive ceratopatia herpética, ceratopatia filamentar, ce- ratopatia de banda ou bolhosa, ceratopatia de exposição), ceratite (in- clusive ceratite de vírus herpes simples), irite, episclerite, cirurgia de córnea, esclerose múltipla, triquíase, pterígio, neuralgia, xeroftalmia, pacientes que se recuperam de ceratite neurotrófica, ou dor ocular persistente por pelo menos três meses após cirurgia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK) ou cirurgia de ceratomileuse in situ assistida por laser (LASIK).
[0047] Em algumas modalidades, os métodos para tratar a dor na superfície ocular descritos no presente documento incluem administrar um agente terapêutico adicional ao indivíduo.
[0048] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na superfície ocular descritas no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução em uma pontuação de dor de pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo me- nos cerca de 8, pelo menos cerca de 9 ou pelo menos cerca de 10, em comparação com um placebo, quando medida em uma escala visual analógica (VAS). Em modalidades adicionais, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução na pontuação de dor do indivíduo de pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9 ou pelo menos cerca de 10, em comparação com um placebo, quando medida na VAS.
[0049] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na superfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução na dor do indivíduo de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 25%, em comparação com um placebo. Em algumas modalidades, a redução na pontuação de dor surge da diferença em pontuações de dor antes e após a administra- ção do composto I ao indivíduo. Em algumas modalidades dos méto- dos descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo, em que a redução em pontuação de dor ocorre dentro de cerca de meia hora após a administração do composto I ao indivíduo.
[0050] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na superfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução em hiperemia no in- divíduo de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, ou pelo menos cerca de 5, na es- cala McMonnies.
[0051] Em algumas modalidades dos métodos para tratar dor na superfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução na pontuação de dor dentro de cerca de meia hora, dentro de cerca de 1 hora, dentro de cerca de 2 horas, ou dentro de cerca de 4 horas após a administração do composto I ao indivíduo.
[0052] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre- sente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução na hiperemia no indivíduo de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, ou pelo menos cerca de 5, na escala de McMonnies.
[0053] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre- sente documento, a administração do composto I ao indivíduo não re- sulta em uma alteração em um ou mais dentre acuidade visual melhor corrigida, pressão intraocular, biomicroscópio de lâmpada de fenda, exame de olho dilatado, taxa de piscada ou produção de lágrima, em comparação com um placebo.
[0054] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre- sente documento, o composto da fórmula I é administrado sob a forma de uma formulação descrita no presente documento. Em algumas mo- dalidades dos métodos descritos no presente documento, a formula- ção é administrada por pelo menos cerca de um, cerca de dois ou cer- ca de três meses. Em algumas modalidades, a formulação é adminis- trada uma a quatro vezes ao dia.
[0055] Em algumas modalidades, a divulgação se refere a uma formulação, conforme descrito no presente documento, para uso no tratamento de dor na superfície ocular. Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor aguda ou episódica na superfície ocular. Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor crônica na superfície ocular que dura por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses ou pelo menos 3 meses.
[0056] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a um método para reduzir dor na superfície ocular em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar por via ocular 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (Fórmula
I) que tem a estrutura: Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal da mesma ao indivíduo.
[0057] Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor aguda ou episódica na superfície ocular. Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular é dor crônica na superfície ocular que dura por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses ou pelo menos 3 meses. Em algumas modalidades, a COSP é associada à doença do olho seco.
[0058] Em algumas modalidades dos métodos para reduzir dor ocular descritos no presente documento, a COSP é associada à doen- ça do olho seco. Em algumas modalidades dos métodos para reduzir dor na superfície ocular descritos no presente documento, a adminis- tração do composto I ao indivíduo resulta em uma diminuição nos sin- tomas da doença do olho seco.
[0059] Em algumas modalidades dos métodos para reduzir dor na superfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma diminuição na dor ocular as- sociada à doença do olho seco. Em algumas modalidades dos méto- dos descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em incidência reduzida de pelo menos cerca de 10% em um ou mais dentre secura ocular, desconforto ocular, hipere- mia ocular, queimação ou ardência ocular, sensação de areia ou corpo estranho ou fotofobia.
[0060] Em algumas modalidades, o indivíduo que necessita de re- dução de dor na superfície ocular sofre de um ou mais dentre doença do olho seco, Síndrome de Sjögren, conjuntivite (inclusive ceratocon- juntivite, ceratoconjuntivite vernal, conjuntivite alérgica), Distrofia Mi- crocística de Cogan, acanthamoeba, fibromialgia, Disfunção da glân-
dula meibomiana, doença ocular da tireoide, rosácea, ptose, ceratoco- ne, síndrome de dor ocular, síndrome de Stevens-Johnson, epiteliopa- tias córneas, neuropatias córneas (inclusive neuropatias córneas indu- zidas por LASIK), distrofias córneas (inclusive distrofias córneas recor- rentes), distrofia da membrana basal do epitélio, erosões ou abrasões córneas (inclusive erosões ou abrasões córneas recorrentes), doenças de superfície ocular, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glaucoma, conjuntivocálase, ceratopatia (inclusive cerato- patia herpética, ceratopatia filamentar, ceratopatia de banda ou bolho- sa, ceratopatia de exposição), ceratite (inclusive ceratite de vírus her- pes simples), irite, episclerite, cirurgia de córnea, esclerose múltipla, triquíase, pterígio, neuralgia, xeroftalmia ou pacientes que se recupe- ram de ceratite neurotrófica. Em algumas modalidades, o indivíduo so- fre de dor ocular persistente por pelo menos três meses após cirurgia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK) ou cirurgia de ceratomileuse in situ assistida por laser (LASIK).
[0061] Em algumas modalidades, os métodos para reduzir a dor na superfície ocular descritos no presente documento incluem adminis- trar um agente terapêutico adicional ao indivíduo.
[0062] Em algumas modalidades dos métodos para reduzir dor na superfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução na pontuação de dor do indivíduo de pelo menos cerca de 3 em comparação com uma pon- tuação de dor antes da administração do composto, quando medida em uma escala visual analógica (VAS). Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a administração do com- posto I ao indivíduo resulta em uma redução em uma pontuação de dor de pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo me- nos cerca de 8, pelo menos cerca de 9 ou pelo menos cerca de 10, em comparação com um placebo, quando medida em uma escala visual analógica (VAS). Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo re- sulta em uma redução na pontuação de dor do indivíduo de pelo me- nos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pelo menos cerca de 9 ou pelo menos cerca de 10, em comparação com um placebo, quando medida na VAS. Em outras modalidades, a redu- ção na pontuação de dor ocorre após cerca de 7 dias de administração do composto I ao indivíduo. Em algumas modalidades, a redução na pontuação de dor ocorre após cerca de 14 dias de administração do composto I ao indivíduo.
[0063] Em algumas modalidades dos métodos para reduzir dor na superfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução na dor do indivíduo de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 25%, em comparação com um placebo. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento, a redução na pontuação de dor surge da diferença em pontuações de dor antes e após a administração do composto I ao in- divíduo. Em outras modalidades, a redução na pontuação de dor ocor- re após cerca de 7 dias de administração do composto I ao indivíduo. Em algumas modalidades, a redução na pontuação de dor ocorre após cerca de 14 dias de administração do composto I ao indivíduo.
[0064] Em algumas modalidades dos métodos para reduzir dor na superfície ocular descritos no presente documento, a administração do composto I ao indivíduo resulta em uma redução em hiperemia no in- divíduo de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, ou pelo menos cerca de 5, na es- cala McMonnies.
[0065] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre-
sente documento, o composto da fórmula I é administrado como uma formulação, conforme descrito no presente documento.
[0066] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a um método para reduzir hiperemia ocular em um indivíduo que ne- cessita do mesmo, que compreende administrar por via ocular 4-(7- hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (Fórmula I) que tem a estrutura: Fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal da mesma ao indivíduo; em que o composto da fórmula I é administrado em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, ou cerca de 0,5% em p/v a cerca de 1,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v.
[0067] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre- sente documento, a redução na hiperemia ocular é de pelo menos cer- ca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, ou pelo menos cerca de 5, na escala de McMonnies.
[0068] Em algumas modalidades, a administração do composto I resulta em incidência reduzida de pelo menos cerca de 10% em um ou mais dentre secura ocular, desconforto ocular, queimação ou ardência ocular, sensação de areia ou corpo estranho ou fotofobia.
[0069] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre- sente documento, o indivíduo sofre de um ou mais dentre doença do olho seco, Síndrome de Sjögren, conjuntivite (inclusive ceratoconjunti- vite, ceratoconjuntivite vernal, conjuntivite alérgica), Distrofia Microcís- tica de Cogan, acanthamoeba, fibromialgia, Disfunção da glândula meibomiana, doença ocular da tireoide, rosácea, ptose, ceratocone, síndrome de dor ocular, síndrome de Stevens-Johnson, epiteliopatias córneas, neuropatias córneas (inclusive neuropatias córneas induzidas por LASIK), distrofias córneas (inclusive distrofias córneas recorren- tes), distrofia da membrana basal do epitélio, erosões ou abrasões córneas (inclusive erosões ou abrasões córneas recorrentes), doenças de superfície ocular, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glaucoma, conjuntivocálase, ceratopatia (inclusive cerato- patia herpética, ceratopatia filamentar, ceratopatia de banda ou bolho- sa, ceratopatia de exposição), ceratite (inclusive ceratite de vírus her- pes simples), irite, episclerite, cirurgia de córnea, esclerose múltipla, triquíase, pterígio, neuralgia, xeroftalmia, pacientes que se recuperam de ceratite neurotrófica, ou dor ocular persistente por pelo menos três meses após cirurgia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK) ou cirurgia de ceratomileuse in situ assistida por laser (LASIK).
[0070] Algumas modalidades dos métodos descritos no presente documento para reduzir hiperemia ocular incluem, adicionalmente, administrar um agente terapêutico adicional ao indivíduo.
[0071] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre- sente documento, o composto da fórmula I é administrado como uma formulação, conforme descrito no presente documento.
[0072] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a um método para tratar ou reduzir dor na superfície ocular em um in- divíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao in- divíduo uma formulação que compreende um composto 4-(7-hidróxi-2- isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) que tem a estrutura: composto I em que a formulação resulta em uma Cmax do composto I na córnea de coelho de cerca de 1,5 a cerca de 3 vezes a Cmax conjuntival, em que Cmax é a concentração máxima do composto I no tecido especifi- cado após a administração de uma dose única. Em algumas modali- dades, o composto I é administrado como uma formulação, conforme descrito no presente documento.
[0073] Em algumas modalidades, a presente divulgação se refere a um método para tratar ou reduzir dor na superfície ocular em um in- divíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao in- divíduo uma formulação que compreende um composto 4-(7-hidróxi-2- isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) que tem a estrutura: composto I, em que a formulação resulta em uma Cmax do composto I em uma córnea de coelho de cerca de 500 vezes a Cmax do composto I no plasma, em que Cmax é a concentração máxima do composto I no te- cido especificado após a administração de uma dose única. Em algu- mas modalidades, o composto I é administrado como uma formulação, conforme descrito no presente documento.
[0074] As modalidades preferenciais específicas da invenção se tornarão evidentes a partir da descrição mais detalhada a seguir de certas modalidades preferenciais e das reivindicações. Breve Descrição dos Desenhos
[0075] A Figura 1A mostra a porcentagem do composto I nas for- mulações exploratórias descritas na Tabela 2 ao longo de 12 semanas à temperatura ambiente. Na Figura 1A, a formulação com porcenta- gem do composto I a cerca de 70% do original em 12 semanas é a formulação do composto I como uma solução. A Figura 1B mostra a porcentagem do composto I nas formulações exploratórias após 12 semanas a 40 °C. Na Figura 1B, a formulação com porcentagem do composto I a cerca de 20% do original em 12 semanas é a formulação do composto I como uma solução.
[0076] A Figura 2 mostra os padrões de difração de raios X por pó do composto I recuperados de amostras de estabilidade de 12 sema- nas em comparação com o controle.
[0077] A Figura 3 mostra a média estimada de modelo (+/− SE) de avaliação de dor em escala visual analógica (VAS) ao longo do tempo (conjunto de análise de PD Primário).
[0078] A Figura 4 mostra um histograma de incidência de uso de medicamento de resgate oral (número de pacientes que não usam medicamento de resgate oral) (conjunto de análise de PD Secundário). Para cada um dos períodos de tempo, a barra direita representa indi- víduos que receberam o composto I, enquanto a barra esquerda re- presenta indivíduos que receberam o veículo. O percentual de pacien- tes que não usam medicamento de resgate oral (ORM) é apresentado no eixo geométrico y. n/N representa a contagem/número total de pa- cientes em cada tratamento.
[0079] A Figura 5 fornece a média aritmética (+/− SD) de pesquisa de avaliação de dor ocular (OPAS) ao longo do tempo para as pergun- tas 4, 5 e 6 (conjunto de análise de PD Secundário). A Figura 5A for- nece os resultados da pergunta 4: Dor Ocular Quando Mais Dolorosa em 24 h (nível de dor), a Figura 5B fornece os resultados da Pergunta 5: Dor Ocular Quando Menos Dolorosa em 24 h (nível de dor) e a Fi- gura 5C fornece resultados da Pergunta 6: Dor Ocular em Média em 24 h (nível de dor). Para cada uma das Figuras 5A, 5B e 5C, a linha tracejada com "×" representa veículo e a linha contínua com círculos (o) representa o composto I.
[0080] A Figura 6 fornece a média aritmética (+/− SD) de pesquisa de avaliação de dor ocular (OPAS) ao longo do tempo para as pergun- tas 22, 23, 24 e 25 (conjunto de análise de PD Secundário). A Figura 6A fornece resultados da Pergunta 22: Quão Frequente é a Dor Ocular com Vermelhidão (%). A Figura 6B fornece os resultados da Pergunta 23: Quão Frequente é a Dor Ocular com Queimação (%). A Figura 6C fornece os resultados da Pergunta 24: Quão Frequente é a Dor Ocular com Sensibilidade (%). A Figura 6D fornece os resultados da Pergunta 25: Quão Frequente é a Dor Ocular com Lacrimejamento (%). Para cada uma das Figuras 6A, 6B, 6C e 6D, a linha tracejada com "x" re- presenta veículo e a linha contínua com círculos (o) representa o com- posto I.
[0081] A Figura 7A fornece a média aritmética (SD) de concentra- ções plasmáticas do composto I após a administração ocular tópica de 2,5% do composto I (conjunto de análise PK) no Dia 1. A Figura 7B fornece a média aritmética (SD) de concentrações plasmáticas do composto I após a administração ocular tópica de 2,5% do composto I (conjunto de análise PK) no Dia 4.
[0082] A Figura 8A fornece um gráfico de barras de hiperemia ocu- lar ao longo do tempo para o composto I, a Figura 8B fornece um grá- fico de barras de hiperemia ocular ao longo do tempo para o Veículo. Os quadrantes são S: Superior, N: Nasal, I: Inferior e T: Temporal.
[0083] A Figura 9 fornece a média aritmética (+/− SD) de tamanho de defeito epitelial ao longo do tempo (conjunto de análise de Segu- rança) Parâmetro (unidade): Tamanho de Ferimento Epitelial (mm), Subcategoria: Área (mm2). A linha tracejada com "×" representa veícu- lo e a linha contínua com círculos (o) representa o composto I. Descrição Detalhada
[0084] "Receptor TRPV1" se refere ao Receptor de Potencial Transitório Vaniloide 1 que foi caracterizado por clonagem molecular e farmacologia. Consultar, por exemplo, Caterina MJ, et al., Nature
1997; 389:816–824. A atividade de receptor TRPV1 é medida confor- me descrito no documento nº WO2005/120510, incorporado aqui a tí- tulo de referência em sua totalidade.
[0085] A linguagem "quantidade eficaz" dos compostos descritos no presente documento, se refere àquela quantidade de um composto terapêutico necessária ou suficiente para realizar sua função desejada dentro de um mamífero. Uma quantidade eficaz do composto terapêu- tico pode variar de acordo com fatores, tais como a quantidade do agente causador já presente no mamífero, a idade, o sexo e o peso do mamífero, e a habilidade dos compostos terapêuticos da presente di- vulgação em tratar o distúrbio de superfície ocular e/ou sintomas do mesmo, no mamífero.
[0086] A frase "oftalmicamente compatível" se refere às formula- ções, polímeros e outros materiais e/ou formas de dosagem que são adequados para uso em contato com os tecidos oculares de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alér- gica ou outro problema ou complicação, proporcionais a uma razão de benefício/risco razoável.
[0087] Conforme usado no presente documento, o termo "tratar", "que trata" ou "tratamento" em conexão com uma doença ou distúrbio se refere, em algumas modalidades, à amenização da doença ou dis- túrbio (isto é, retardamento ou interrompimento ou redução do desen- volvimento da doença ou pelo menos um dos sintomas clínicos da mesma). Em outra modalidade "tratar", "que trata" ou "tratamento" se refere a aliviar ou atenuar pelo menos um parâmetro físico incluindo aqueles que podem não ser discerníveis pelo paciente. Em ainda outra modalidade, "tratar", "que trata" ou "tratamento" se refere a modular a doença ou distúrbio fisicamente, (por exemplo, estabilização de um sintoma discernível), fisiologicamente, (por exemplo, estabilização de um parâmetro físico), ou ambos. Em ainda outra modalidade, "tratar",
"que trata" ou "tratamento" se refere à prevenção ou atraso do início ou desenvolvimento ou progressão da doença ou distúrbio ou sintoma do mesmo.
[0088] Conforme usado no presente documento, o termo "indiví- duo" ou "paciente" se refere aos mamíferos humanos e não humanos, que incluem, sem limitação, primatas, coelhos, porcos, cavalos, cães, gatos, ovelhas e vacas. Em modalidades particulares, um indivíduo ou paciente é um ser humano. Em algumas modalidades, o termo "paci- ente" ou "indivíduo" se refere a um ser humano que está doente com a afecção (isto é, doença ou distúrbio) descrita no presente documento e que se beneficiaria do tratamento. Conforme usado no presente do- cumento, um indivíduo "necessita de" um tratamento se o indivíduo (paciente) se beneficiaria biologicamente, de modo médico ou em qua- lidade de vida de tal tratamento. Em modalidades particulares, o indi- víduo é um ser humano adulto de pelo menos cerca de 18 anos de idade. Em algumas modalidades, o indivíduo é um ser humano adulto de cerca de 18 anos de idade a cerca de 75 anos de idade. Em algu- mas modalidades, o indivíduo é uma criança de até cerca de 18 anos de idade.
[0089] Conforme usado no presente documento, "superfície ocu- lar" se refere à superfície externa do olho, que compreende anatomi- camente a córnea (com epitélio, camada de bowman, estroma, mem- brana de Descemet, endotélio), conjuntiva, cul de sac, e a junção cór- neo-escleral, isto é, limbo.
[0090] Conforme usado no presente documento, a administração ocular inclui administração em todas as partes do olho que incluem todas as partes da superfície ocular, tal como a córnea, conjuntiva, o cul de sac e a junção córneo-escleral, isto é, limbo.
[0091] Conforme usado no presente documento, "dor" se refere à sensação constante ou intermitente de dor real descrita como, porém,
sem limitação, lancinante, fraca, aguda ou dolorosa. Dor também pode se referir aos descritores relacionados similares, tais como, porém, sem limitação, queimação, urticante, saibroso, sensação de corpo es- tranho, secura, arenoso, cansado, comichoso, irritado, sensibilidade à luz.
[0092] Conforme usado no presente documento, "dor na superfície ocular" se refere à dor na superfície do olho, por exemplo, córnea. Dor ocular pode ser dor nociceptiva, que é geralmente causada por estí- mulos de dano físico ou químico externos, tais como cirurgia de cór- nea, inflamação ou outro dano à superfície da córnea. Dor ocular tam- bém pode resultar da dor neuropática, que pode ocorrer devido ao da- no direto nos neurônios do corpo, que resulta em mensagens de dor que são enviadas ao sistema nervoso central e ao cérebro indepen- dentemente da presença de estímulos nocivos. Conforme usado no presente documento, "dor na superfície ocular" inclui tanto dor noci- ceptiva quanto dor neuropática.
[0093] Conforme usado no presente documento, o termo "escala visual analógica" (VAS) é uma medição de intensidade de dor em que um indivíduo marca, tipicamente, um lugar em uma escala que se ali- nha com seu nível de dor. A dor é marcada em uma faixa de "sem dor" (pontuação de 0) e "dor tão ruim quanto poderia ser" ou "pior dor ima- ginável" (pontuação de 100). Consultar, por exemplo, Hawker, et al., Arthritis Care & Research 63(11), páginas S240-S252 (novembro de 2011). Essas são outras escalas de dor bem projetadas diferentes que podem ser usadas para ajudar a avaliar o grau de dor. A escala de classificação numérica (NRS) é frequentemente usada, na qual indiví- duos usam números para classificar a dor. A escala numérica pode ser de 1-10 ou 1-100. A Escala de Dor Wong-Baker FACES combina ima- gens e números para classificações de dor. A mesma pode ser usada em crianças com mais de 3 anos de idade e em adultos. Seis faces representam diferentes expressões, na faixa de feliz até extremamente chateado. Cada uma é atribuída a uma classificação numérica entre 0 (sorrindo) e 10 (chorando). A Escala de Intensidade de Dor Verbal usa palavras em escala para classificar a intensidade de dor: Sem Dor / Dor Leve / Dor Moderada / Dor Grave Dor Muito Grave / Pior Dor Pos- sível.
[0094] A Escala de Sensação Ocular é uma escala de dor especí- fica que foi desenvolvida para medir a gravidade de dor oftálmica. Consultar, Caudle L.E. et al., Optom Vis Sci. 2007 Aug; 84(8):752-62. Nessa escala, dor, desconforto ou sensibilidade à luz é tipicamente medida em 5 rótulos de categoria de "extrema", "grave", "moderada", "leve" ou "nenhuma".
[0095] A Pesquisa de Avaliação de Dor Ocular (OPAS) é um ques- tionário multidimensional quantitativo projetado especificamente para a avaliação de dor na córnea e superfície ocular, e alterações na Quali- dade de Vida (QoL). A OPAS avalia a intensidade de dor, frequência de dor ocular e não ocular, alterações em QoL, fatores agravantes, fatores associados e alívio sintomático quantitativo, que permite o mo- nitoramento de respostas de tratamento. . Consultar Qazi et al., Ophthalmology, julho, 123(7):1458-1468 (2016).
[0096] Conforme usado no presente documento, o termo "Questi- onário de Tarefas Visuais" se refere a um questionário que pede ao indivíduo para classificar subjetivamente quão difícil foi conduzir de- terminadas atividades que exigem um olhar fixado ou prolongado que pode exacerbar a dor ocular. O questionário também pede sobre os mecanismos adaptativos associados às dificuldades que eles sentem durante as atividades de tarefa visual.
[0097] Conforme usado no presente documento, hiperemia ocular se refere à vermelhidão da superfície ocular. Hiperemia ocular pode ser um marcador clínico para inflamação e/ou irritação ocular. Hipere-
mia ocular pode ser medida com o uso da escala McMonnies, em valo- res de 0 a 5, com base em fotografias padrão.
[0098] Conforme usado no presente documento, "placebo" se refe- re a uma formulação oftálmica que inclui todos os componentes da composição de fármaco administrada sem o fármaco.
[0099] Conforme usado no presente documento, o termo "cerca de" se refere a uma faixa de valores + 10% de um valor especificado.
[00100] Conforme usado no presente documento, "Composto da Fórmula I", "Composto I", "Fórmula I" e "composto I" são usados inter- cambiavelmente e significam um composto que tem o nome 4-(7- hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila, a estrutura mostrada abaixo, e podem ser sintetizados com o uso de procedimen- tos conhecidos na técnica e descritos nos documentos nº WO2005/120510 e U.S. 8.349.852 ("Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists") em Chen et al., em que ambos são incorpo- rados aqui a título de referência em sua totalidade.
[00101] O composto I pode ser usado nas formas amorfa ou crista- lina. Adicional ou alternativamente, várias formas cristalinas e polimór- ficas do Composto (I) podem ser usadas. Como usado no presente documento, "formas polimórficas" ou "polimorfos" do composto (I) se destinam a abranger hidratos cristalinos ou outros solvatos cristalinos do composto (I).
[00102] Qualquer Fórmula química dada no presente documento também deve representar formas não marcadas, assim como formas isotopicamente marcadas dos compostos. Os compostos isotopica- mente marcados têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas no presente documento exceto pelo fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo que tem uma massa atômica ou núme- ro de massa selecionado. Isótopos que podem ser incorporados em compostos da divulgação incluem, por exemplo, isótopos de hidrogê- nio, carbono, nitrogênio e oxigênio, tais como 3H, 11 C, 13 C, 14 Ce 15 N. Consequentemente, deve-se entender que métodos da presente in- venção podem ou podem envolver compostos que incorporam um ou mais de qualquer um dos isótopos mencionados acima, que incluem, por exemplo, isótopos radioativos, tais como 3H e 14 C, ou aqueles nos quais isótopos não radioativos, tais como 2H e 13 C estão presentes. Esses compostos marcados isotopicamente são úteis em estudos me- 14 tabólicos (com C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2 H ou 3H), técnicas de detecção ou imaginologia, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) ou tomografia computadorizada por emis- são de fóton único (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de fár- macos ou substratos no tecido, ou em tratamento radioativo de pacien- tes. Compostos isotopicamente marcados podem ser geralmente pre- parados através de técnicas convencionais conhecidas por aqueles versados na técnica, por exemplo, com o uso de um reagente isotopi- camente marcado apropriado no lugar do reagente não marcado ante- riormente usado.
[00103] A presente invenção engloba modalidades que incluem to- dos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos úteis, de acordo com a invenção, fornecidos no presente documento. Conforme usado no presente documento, "sal farmaceuticamente aceitável" se refere aos derivados dos compostos divulgados, em que o composto parente é modificado convertendo-se uma porção química de ácido ou base existente em sua forma salina. Exemplos de sais farmaceutica- mente aceitáveis incluem, mas sem limitação, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos, e simila-
res. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais não tóxicos convencionais do composto parente formado, por exemplo, a partir de ácidos inorgânicos ou orgânicos não tóxicos. Os sais farmaceutica- mente aceitáveis podem ser sintetizados a partir do composto parente que contém uma porção química básica ou ácida através de métodos químicos convencionais. De modo geral, tais sais podem ser prepara- dos reagindo-se as formas de ácido ou base livres desses compostos com uma quantidade estequiométrica da base ou ácido apropriado em água ou em um solvente orgânico, ou em uma mistura dos dois; de modo geral, meios não aquosos como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila são preferenciais. Listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edi- ção, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, página 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), em que cada um está incorporado no presente documento a título de referência em sua tota- lidade. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis preferenciais incluem, porém, sem limitação, sais de ácido mineral ou orgânico de resíduos básicos, tais como aminas. Por exemplo, o sal pode ser um sal de cloridrato. Outros exemplos de sais adequados podem ser en- contrados no documento de Patente nº U.S. 8.349.852, cujo conteúdo está incorporado aqui em sua totalidade.
[00104] A frase "farmaceuticamente aceitável" conforme usada no presente documento se refere àqueles compostos, materiais, compo- sições e/ou formas de dosagem que são, dentro do escopo de bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, res- posta alérgica ou outro problema ou complicação, proporcionais a uma razão de benefício/risco razoável.
[00105] A menos que indicado de outro modo, todos as concentra- ções de ingredientes são apresentadas em unidades de % em pe-
so/volume (% em p/v). Conforme é comumente entendido, o valor em % em p/v se refere à quantidade do componente ou ingrediente parti- cular na formulação. É comumente entendido que concentrações equi- valentes podem ser expressas em unidades diferentes. Por exemplo, uma concentração de 0,1% em p/v também pode ser expressa como uma solução de 1 mg/ml.
[00106] A menos que seja especificado de outra forma, o peso ou dosagem indicado no presente documento para o composto da fórmu- la I é o peso ou dosagem do próprio composto, e não de um sal ou profármaco do mesmo, que pode ser diferente para alcançar o efeito terapêutico desejado. Por exemplo, o peso ou dosagem de um sal cor- respondente de um composto adequado para os métodos, composi- ções, ou combinações divulgadas no presente documento podem ser calculadas com base na razão dos pesos moleculares do sal e do pró- prio composto.
[00107] A presente invenção fornece formulações o composto da fórmula I. Em algumas modalidades, as formulações são suspensões aquosas de um composto da fórmula I. Em algumas modalidades, a suspensão inclui o composto da fórmula I a uma concentração de cer- ca de 0,5% a cerca de 1,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v. Em algumas modalidades, a concentração do composto da fórmula I em uma formulação para uso ocular tópico é de pelo menos cerca de 0,5% em p/v, pelo menos cerca de 1,0% em p/v, pelo menos cerca de 1,5% em p/v, pelo menos cerca de 2,0% em p/v, ou pelo menos cerca de 2,5% em p/v. Em algumas modalidades, a concentração do com- posto da fórmula I em uma formulação para uso tópico é de não mais que cerca de 5,0% em p/v, não mais que cerca de 4,5% em p/v, não mais que cerca de 4,0% em p/v, não mais que cerca de 3,5% em p/v, ou não mais que cerca de 3,0% em p/v. Em modalidades particulares, a concentração do composto da fórmula I em uma formulação para uso tópico é de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v. Expresso em unidades de mg/ml, em algumas modalidades, o composto da fórmula I é adminis- trado ao indivíduo em uma concentração de cerca de 5 mg/ml a cerca de 35 mg/ml, cerca de 5 mg/ml a cerca de 25 mg/ml, ou cerca de 5 mg/ml a cerca de 15 mg/ml, cerca de 5 mg/ml a cerca de 30 mg/ml, cerca de 10 mg/ml a cerca de 25 mg/ml, cerca de 15 mg/ml a cerca de 30 mg/ml, ou cerca de 5 mg/ml a cerca de 25 mg/ml. Em algumas mo- dalidades, a concentração do composto da fórmula I em uma formula- ção para uso tópico é de pelo menos cerca de 5 mg/ml, pelo menos cerca de 10 mg/ml, pelo menos cerca de 15 mg/ml, pelo menos cerca de 20 mg/ml, ou pelo menos cerca de 25 mg/ml. Em algumas modali- dades, a concentração do composto da fórmula I em uma formulação para uso tópico é de não mais que cerca de 50 mg/ml, não mais que cerca de 45 mg/ml, não mais que cerca de 40 mg/ml, não mais que cerca de 35 mg/ml, ou não mais que cerca de 30 mg/ml. Em modali- dades particulares, o composto da fórmula I é administrado a uma concentração de cerca de 5 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, ou cerca de 35 mg/ml.
[00108] Em algumas modalidades, o composto da fórmula está pre- sente como a forma polimórfica B, conforme descrito na patente nº U.S. 8.349.852, incorporada a título de referência no presente docu- mento. Em algumas modalidades, o polimorfo B é caracterizado por um padrão de difração de raios X que tem três ou mais picos em valo- res 2θ selecionados dentre 9,3, 10,6 e 14,4 ± 0,2 °2θ, quando registra-
do com o uso de radiação CuKα. Em algumas modalidades, o polimor- fo B é caracterizado por um padrão de difração de raios X que tem três ou mais picos em valores 2θ selecionados dentre 9,3, 10,6, 14,4, 15,5, 17,9, 19,9, 23,4 ± 0,2 °2θ, quando registrado com o uso de radiação CuKα. Em algumas modalidades, o polimorfo B é caracterizado por um padrão de difração de raios X que tem três ou mais picos em valores 2θ selecionados dentre 9,3, 10,6, 12,8, 14,4, 15,5, 17,9, 19,9, 21,3, 23,4, e 28,0 ± 0,2 °2θ, quando registrado com o uso de radiação CuKα.
[00109] Em algumas modalidades das formulações descritas no presente documento, o D90 do composto I na formulação (diâmetro no qual 90% do composto I é compreendido de partículas menores) se situa abaixo de cerca de 10 μm, abaixo de cerca de 8 μm, abaixo de cerca de 6 μm, abaixo de cerca de 4 μm, abaixo de cerca de 3 μm, ou cerca de 2 μm. Em algumas modalidades, o D50 do composto I na for- mulação (diâmetro no qual 50% do composto I é compreendido de par- tículas menores) se situa abaixo de cerca de 10 μm, abaixo de cerca de 8 μm, abaixo de cerca de 6 μm, abaixo de cerca de 4 μm, abaixo de cerca de 3 μm, abaixo de cerca de 2 μm, ou cerca de 1 μm. Em algu- mas modalidades, o D10 do composto I na formulação (diâmetro no qual 10% do composto I é compreendido de partículas menores) se situa abaixo de cerca de 5 μm, abaixo de cerca de 4 μm, abaixo de cerca de 3 μm, abaixo de cerca de 2 μm, abaixo de cerca de 1 μm, ou cerca de 0,3 μm.
[00110] Em algumas modalidades, a formulação inclui adicional- mente pelo menos um excipiente oftalmicamente aceitável.
[00111] Em algumas modalidades, as formulações incluem um ten- soativo oftalmicamente aceitável. Em algumas modalidades, o tensoa- tivo é um tensoativo aniônico. Em modalidades específicas, o tensoati- vo aniônico é selecionado dentre C10-C22 alquilsulfatos, C10- C22alquil(oligo-oxialquileno)sulfatos, ésteres de sulfosuccinato de C4-
C22 alquila, C10-C22acilsarcosinatos e C10-C22 alquilcarboxilatos; em que porções químicas de oligo-oxialquileno têm de uma a cinco por- ções químicas de oxi-C1-C6 alquileno, por exemplo, porções químicas de oxietileno. Os tensoativos aniônicos podem ter um contra-cátion selecionado dentre metal alcalino, por exemplo, cátions de sódio, C1- C3 alquilamônio, tri(C1-C3 alcanol)amônio, por exemplo, trietanolamô- nio, di(C1-C3 alcanol)amônio e amônio. A concentração de tensoativo aniônico na formulação é de cerca de 0,005 a 0,1 g/l ou 0,005 a 0,05 g/l. Em algumas modalidades, o tensoativo é um tensoativo catiônico. Exemplos não limitantes de tensoativos catiônicos incluem sais de al- quilamina, aduto de polioxietileno de alquilamina, um sal monoéster de trietanolamina de ácido graxo, sais de acil aminoetil dietilamina, con- densados de poliamina de ácido graxo, alquil imidazolinas, 1-acil ami- noetil-2-alquil imidazolina, 1-hidroxietil-2-alquil imidazolina, incluem clorexidina ou sais dos mesmos, clorexidina ou um sal da mesma, por exemplo, gluconato de clorexidina. Em algumas modalidades, o tenso- ativo catiônico está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0,001 a cerca de 5 % em p/v, ou cerca de 0,001 a cerca de 1% em p/v, ou cerca de 0,001 a cerca de 0,1% em p/v, ou cerca de 0,001 a cerca de 0,01% em p/v, ou cerca de 0,001 a cerca de 0,005% em p/v.
[00112] Em modalidades específicas, o tensoativo é um tensoativo não iônico. Em algumas modalidades, o tensoativo não iônico é um tensoativo de polissorbato, um copolímero em bloco de tensoativo de óxido de etileno e óxido de propileno (por exemplo, um tensoativo plu- rônico ou tetrônico), poloxâmero, tiloxapol ou combinações dos mes- mos. Tiloxapol é um polímero líquido não iônico do tipo álcool alquil aril poliéter. Poloxâmeros são copolímeros em tribloco não iônicos com- postos de uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno (po- li(óxido de propileno)) flanqueada por duas cadeias hidrofílicas de poli-
oxietileno(poli(óxido de etileno)). Em modalidades particulares, o ten- soativo não iônico é tiloxapol. Em algumas modalidades, o tiloxapol está presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,001% em p/v, pelo menos cerca de 0,01% em p/v, pelo menos cerca de 0,02% em p/v, pelo menos cerca de 0,03% em p/v, pelo menos cerca de 0,04% em p/v, e não mais que cerca de 1% em p/v, não mais que cer- ca de 0,5% em p/v, não mais que cerca de 0,3% em p/v, ou não mais que cerca de 0,2% em p/v, não mais que cerca de 0,1% em p/v, ou não mais que cerca de 0,08% em p/v. Em modalidades particulares, o tensoativo não iônico é tiloxapol, presente em uma quantidade de cer- ca de 0,03% em p/v a 0,08% em p/v, ou cerca de 0,05% em p/v. Em modalidades particulares, o tensoativo é substancialmente todo tiloxa- pol.
[00113] Em algumas modalidades, as formulações incluem cerca de 15-20% em p/v de um tensoativo de poloxâmero. Em algumas modali- dades, as formulações incluem cerca de 15, cerca de 15,5%, cerca de 16%, cerca de 16,5%, cerca de 17%, cerca de 17,5%, cerca de 18%, cerca de 18,5%, cerca de 19%, cerca de 19,5%, ou cerca de 20% em p/v de poloxâmero. Em modalidades particulares, as formulações in- cluem cerca de 17% a cerca de 18% em p/v, ou cerca de 17,5% em p/v de poloxâmero. Em ainda outras modalidades particulares, o po- loxâmero é Poloxamer 407. Em modalidades particulares, o tensoativo é substancialmente todo tiloxapol.
[00114] Em algumas modalidades, as formulações incluem um agente de suspensão. Em algumas modalidades, o agente de suspen- são é um carbômero, hidroxipropil metil celulose (hipromelose), polieti- lenoglicol ou combinações dos mesmos. Carbômeros são polímeros de carboxivinila que têm uma rede de cadeia de polímeros reticulados. Os polímeros são frequentemente caracterizados como tendo grupos funcionais de ácido carboxílico e contêm, de preferência, de 2 a 7 átomos de carbono por grupo funcional. Carbômeros, isto é, polímeros sintéticos de alto peso molecular de ácido acrílico que são reticulados, por exemplo, com alil sacarose ou alil éteres de pentaeritritol, particu- larmente carbômeros solúveis em água e dilatáveis em água. Os car- bômeros estão disponíveis sob o nome comercial de CARBOPOL® jun- to à vários fornecedores. Em modalidades particulares, o carbômero é homopolímero de carbômero Tipo B. Em modalidades particulares, o carbômero é CARBOPOL® 934P (Carbômero 934P), 940 ou 974P. Em algumas modalidades, o agente de suspensão é carbômero e está presente na formulação em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,05% em p/v, pelo menos cerca de 0,1% em p/v, ou pelo menos cer- ca de 0,2% em p/v, e não mais que cerca de 1,0% em p/v, não mais que cerca de 0,6% em p/v, ou não mais que cerca de 0,5%. Em moda- lidades particulares, o agente de suspensão é carbômero, e está pre- sente na formulação em uma quantidade de 0,1% em p/v a cerca de 0,3% em p/v, ou cerca de 0,2% em p/v.
[00115] Em algumas modalidades, o agente de suspensão é hidro- xipropil metil celulose. Em modalidades particulares, a hidroxipropil metil celulose está presente na formulação em uma quantidade de pe- lo menos cerca de 0,05% em p/v, pelo menos cerca de 0,1% em p/v, ou pelo menos cerca de 0,25% em p/v, e menos que cerca de 1,8% em p/v, menos que cerca de 1,0% em p/v, menos que cerca de 0,8% em p/v, ou menos que cerca de 0,6% em p/v. Em algumas modalida- des, a hidroxipropil metil celulose está presente na formulação em uma quantidade de cerca de 0,1% em p/v a cerca de 0,8% em p/v; de cerca de 0,1% em p/v a cerca de 0,6% em p/v; de cerca de 0,25% em p/v a cerca de 0,8% em p/v; de cerca de 0,4% p/v a cerca de 0,6% em p/v.
[00116] Em algumas modalidades, o agente de suspensão é um polietilenoglicol (PEG) que tem peso molecular de pelo menos cerca de 200 Da. Em algumas modalidades, o PEG tem um peso molecular de pelo menos cerca de 400, 1000, 2000, 3000, 4000, 6000, ou cerca de 10000 Da. Em algumas modalidades, o agente de suspensão é um polietilenoglicol (PEG) que tem peso molecular de cerca de 200 a cer- ca de 20000 Da. Em algumas modalidades, o PEG tem um peso mo- lecular de cerca de 400, 1000, 2000, 3000, 4000, 6000, ou cerca de 10000 Da. Em algumas modalidades, o PEG está presente na formu- lação em uma quantidade de pelo menos 1% em p/v, pelo menos cer- ca de 2% em p/v, pelo menos cerca de 3% em p/v, e menos que cerca de 10% em p/v, menos que cerca de 9% em p/v, ou menos que cerca de 8% em p/v. Em modalidades particulares, o agente de suspensão é PEG400 a uma concentração de cerca de 4% em p/v a cerca de 9% em p/v, cerca de 5% em p/v a cerca de 8% em p/v, ou cerca de 7% em p/v. Em modalidades particulares, o agente de suspensão é PEG6000 a uma concentração de cerca de 1% em p/v a cerca de 4% em p/v, cerca de 1% em p/v a cerca de 3% em p/v, ou cerca de 2% em p/v.
[00117] Em modalidades particulares, o agente de suspensão é uma combinação de mais de um agente de suspensão. Em outras modalidades, o agente de suspensão é substancialmente todo carbô- mero.
[00118] Em algumas modalidades, o agente de suspensão pode fornecer a viscosidade desejada da formulação. Sem se ater à teoria, acredita-se que agentes de suspensão possam aumentar a viscosida- de da formulação. Uma formulação com viscosidade adequada é be- néfica na manutenção do composto I em um estado suspenso na for- mulação sem assentamento e formação de torta. Em algumas modali- dades, a viscosidade de formulação é de cerca de 10 a cerca de 200 cP (centipoise), de cerca de 20 cP a cerca de 200 cP, ou de cerca de 20 cP a cerca de 150 cP. Em algumas modalidades, a viscosidade de formulação é de pelo menos cerca de 10 cP, 20 cP, 50 cP, 100 cP, ou pelo menos cerca de 150 cP. As medições de viscosidade para as formulações são medidas com o uso de um viscosímetro Brookfield com o uso de um fuso CP-42 a 3 rpm ou 60 rpm. A viscosidade é tipi- camente medida à temperatura ambiente, isto é, 25 °C.
[00119] Em algumas modalidades, a formulação inclui um agente de tonicidade. Em algumas modalidades, o agente de tonicidade é um poliol. Conforme usado no presente documento, o termo "poliol" inclui qualquer composto que tenha pelo menos um grupo hidroxila em cada um dos dois átomos de carbono adjacentes que não estão em configu- ração trans um em relação ao outro. Os polióis podem ser lineares ou cíclicos, substituídos ou não substituídos ou misturas dos mesmos, desde que o complexo resultante seja solúvel em água e farmaceuti- camente aceitável. Exemplos de tais compostos incluem: Açúcares, álcoois de açúcar, ácidos de açúcar e ácidos urônicos. Em algumas modalidades, o agente de tonicidade é um poliol, tais como açúcares, álcoois de açúcar e ácidos de açúcar, incluindo, porém sem limitação: manitol, glicerina, xilitol, sorbitol e propilenoglicol ou combinações dos mesmos. Em modalidades particulares, a composição inclui manitol, glicerina ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, a quantidade de poliol na formulação é de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 10% em p/v, de cerca de 0,1% a cerca de 8% em p/v, de cer- ca de 0,1% a cerca de 7% em p/v, de cerca de 0,1% a cerca de 5% em p/v. Em modalidades particulares, o agente de tonicidade é manitol ou glicerina, que está presente na formulação em uma quantidade de 0,1% em p/v a cerca de 5% em p/v, ou cerca de 0,2% em p/v, cerca de 0,3% em p/v, cerca de 0,4% em p/v, cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1% em p/v, cerca de 2% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, cerca de 3,5% em p/v, cerca de 4,0% em p/v, cerca de 4,5% em p/v, ou cerca de 5% em p/v. Em modalidades particulares, o agen- te de tonicidade é manitol. Em modalidades particulares, o agente de tonicidade é glicerina.
[00120] Em algumas modalidades, a formulação inclui um tampão. Exemplos não limitantes de substâncias tampão incluem tampões de acetato, ascorbato, borato, carbonato de hidrogênio, carbonato, citrato, edetato (EDTA) gluconato, lactato, fosfato, propionato e TRIS (trome- tamina). Em modalidades particulares, o tampão é um sistema tampão de fosfato. Em modalidades particulares, o tampão é um tampão de trometamina. A quantidade de substância tampão adicionada é, tipi- camente, aquela necessária para assegurar e manter uma faixa de pH fisiologicamente tolerável. Em algumas modalidades, a faixa de pH se situa na faixa de cerca de 4 a cerca de 9, de cerca de 4,5 a cerca de 8,5, de cerca de 5,0 a cerca de 8,0, de cerca de 5,5 a cerca de 8,0, de cerca de 6,4 a cerca de 8,4. Em algumas modalidades, o pH é de cer- ca de 6,0. Em modalidades particulares, o pH é de cerca de 7,4. Em algumas modalidades, o pH da formulação é de cerca de 5,0 a cerca de 8,0, cerca de 5,5 a cerca de 7,5, cerca de 5,0 a cerca de 7,4, cerca de 5,5 a cerca de 7,4, cerca de 6,0 a cerca de 8,0, cerca de 6,5 a cer- ca de 8,0, cerca de 6,0 a cerca de 7,4, ou cerca de 6,5 a cerca de 7,4.
[00121] Em algumas modalidades, a formulação inclui um sal. Em algumas modalidades, o sal é cloreto de sódio, cloreto de potássio, cloreto de cálcio ou cloreto de magnésio. Em modalidades particula- res, o sal é cloreto de sódio. Em modalidades particulares, o sal está presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,01% em p/v, pelo menos cerca de 0,02% em p/v, pelo menos cerca de 0,03% em p/v, pelo menos cerca de 0,04% em p/v, e não mais que cerca de 0,5% em p/v, não mais que cerca de 0,4% em p/v, não mais que cerca de 0,3% em p/v, não mais que cerca de 0,2% em p/v, ou não mais que cerca de 0,1% em p/v. Em modalidades particulares, o sal está pre- sente em uma quantidade de cerca de 0,01 % em p/v a cerca de 0,5% em p/v, de cerca de 0,02% em p/v a cerca de 0,4% em p/v, de cerca de 0,03% em p/v a cerca de 0,3% em p/v, de cerca de 0,04% em p/v a cerca de 0,2% em p/v, de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 0,1% em p/v. Em modalidades particulares, o sal é cloreto de sódio e está pre- sente na formulação em uma quantidade de cerca de 0,02% a cerca de 0,07% em p/v, ou cerca de 0,05% em p/v.
[00122] Em algumas modalidades, as formulações descritas no presente documento têm uma osmolalidade de cerca de 200 a cerca de 450 miliosmoles por quilograma (mOsm/kg), cerca de 200 a cerca de 400 mOsm/kg, cerca de 200 a cerca de 300 mOsm/kg, ou cerca de 240 a cerca de 360 mOsm/kg.
[00123] Em algumas modalidades, a formulação também pode ser autoconservada e não inclui um conservante. Em outras modalidades, a formulação inclui um conservante. Em algumas modalidades, o con- servante inclui, sem limitação, poli-hexilmetileno biguanidina (PHMB), composto polimérico de amônio quaternário (por exemplo, poliquatér- nio-1), conservantes contendo cloro, tais como cloreto de benzalcônio. (BAK), conservantes de clorito ou outros.
[00124] Em algumas modalidades, o conservante consiste em com- postos poliméricos de amônio quaternário que são oftalmicamente aceitáveis. Compostos desse tipo são descritos nas patentes n° U.S.
3.931.319; n° 4.027.020; n° 4.407.791; n° 4.525.346; n° 4.836.986; n°
5.037.647 e n° 5.300.287; e pedido PCT n° WO 91/09523 (Dziabo et al.). Em modalidades particulares, o composto polimérico de amônio é poliquatérnio 1, de outro modo, conhecido como POLYQUAD® ou ONAMERM® com um peso molecular numérico médio entre 2000 e
30000. Em ainda outras modalidades particulares, o peso molecular numérico médio se situa entre 3000 e 14000.
[00125] Quando usado, o composto polimérico de amônio quaterná- rio é geralmente usado em uma quantidade que é maior que cerca de 0,00001% em p/v, maior que cerca de 0,0003% em p/v, ou maior que cerca de 0,0007% em p/v da formulação. Além disso, o composto po-
limérico de amônio quaternário, quando usado na formulação, é ge- ralmente usado a uma concentração que é menor que cerca de 0,03% em p/v, menor que cerca de 0,003% em p/v, ou menor que cerca de 0,0015% em p/v da formulação. Em algumas modalidades, a concen- tração do composto polimérico de amônio quaternário na formulação é a seguinte: maior que cerca de 0,0003% em p/v, porém, menor que cerca de 0,003% em p/v; maior que cerca de 0,0003% em p/v, porém, menor que cerca de 0,0015% em p/v; maior que cerca de 0,0007% em p/v, porém, menor que cerca de 0,003% em p/v; e maior que cerca de 0,0007% em p/v, porém, menor que cerca de 0,0015% em p/v. Em modalidades particulares, a formulação inclui poliquatérnio 1 a uma concentração de cerca de 0,001% em p/v.
[00126] Em algumas modalidades, a formulação inclui BAK a uma concentração que é de pelo menos cerca de 0,0005% em p/v, cerca de 0,001% em p/v, ou maior que cerca de 0,007% em p/v da formula- ção, e a uma concentração que é menor que cerca de 0,1% em p/v, menor que cerca de 0,02% em p/v, ou menos que cerca de 0,0035% em p/v da composição oftálmica. É especificamente contemplado que qualquer um dos limites inferiores na concentração de BAK podem ser usados em conjunto com qualquer um dos limites superiores nas con- centrações de BAK. Em modalidades particulares, a concentração de BAK na composição é a seguinte: maior que cerca de 0,001% em p/v, porém, menor que cerca de 0,02% em p/v; maior que cerca de 0,001% em p/v, porém, menor que cerca de 0,0035% em p/v; maior que cerca de 0,007% em p/v, porém, menor que cerca de 0,02% em p/v; e maior que cerca de 0,007% em p/v, porém, menor que cerca de 0,0035% em p/v.
[00127] Em algumas modalidades, é descrita no presente documen- to uma formulação aquosa que inclui: 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-
benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou polimorfo do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, e um ou mais excipientes selecionados dentre o grupo que consiste em um tensoativo, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um tampão, um conservante, um sal e um conservante.
[00128] Em algumas modalidades, é descrita no presente documen- to uma formulação aquosa que inclui: 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou polimorfo do mesmo, presente como uma suspensão na formulação, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, e um ou mais excipientes selecionados dentre o grupo que consiste em um tensoativo, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um tampão, um conservante, um sal e um conservante.
[00129] Em algumas modalidades, é descrita no presente documen- to uma formulação aquosa que inclui: 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou polimorfo do mesmo, presente como uma suspensão na formulação, e um ou mais excipientes selecionados dentre o grupo que consiste em um tensoativo, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um tampão, um conservante, um sal e um conservante.
[00130] Em algumas modalidades, é descrita no presente documen- to uma formulação aquosa que inclui: uma suspensão de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou poli- morfo do mesmo, e um ou mais excipientes selecionados dentre o grupo que consiste em um tensoativo, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um tampão, um conservante, um sal e um conservante.
[00131] Em algumas modalidades, é descrita no presente documen- to uma formulação aquosa que inclui: 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou polimorfo do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, presente como uma suspensão na formulação um tensoativo, um agente de suspensão, e um ou mais excipientes selecionados dentre o grupo que consiste em um agente de tonicidade, um tampão, a conservante, um sal e um conservante.
[00132] Em algumas modalidades, a invenção descrita no presente documento é uma formulação que inclui: 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou polimorfo do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, presente como uma suspensão na formulação, um tensoativo não iônico; um agente de suspensão; um agente de tonicidade; um tampão; um sal; e opcionalmente, um conservante.
[00133] Em algumas modalidades, a invenção descrita no presente documento é uma formulação que inclui: uma suspensão de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou poli- morfo do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cer- ca de 3,5% em p/v, um tensoativo não iônico;
um agente de suspensão; um agente de tonicidade; um tampão; um sal; opcionalmente, um conservante; e água qs para 100%.
[00134] Em algumas modalidades, a invenção descrita no presente documento é uma formulação que inclui: uma suspensão de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou poli- morfo do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cer- ca de 2,5% em p/v, um tensoativo não iônico selecionado dentre tiloxapol, po- loxâmero ou combinações dos mesmos em uma quantidade de cerca de 0,01 a 0,2% em p/v; um agente de suspensão selecionado dentre hidroxipropil metil celulose, polietilenoglicol ou homopolímero de carbômero Tipo B; um agente de tonicidade selecionado dentre polióis em uma quantidade de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 10% em p/v; um tampão selecionado dentre edetato, fosfato, borato ou combinações dos mesmos; um sal; e água qs para 100%; e um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 8,0.
[00135] Em algumas modalidades, a invenção descrita no presente documento é uma formulação que inclui: uma suspensão de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou poli- morfo do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, ou cer-
ca de 2,5% em p/v, um tensoativo não iônico selecionado dentre tiloxapol em uma quantidade de cerca de 0,04% em p/v a cerca de 0,06% em p/v, poloxâmero em uma quantidade de cerca de 0,005-0,12% em p/v ou combinações dos mesmos; um agente de suspensão selecionado dentre hidroxipropil metil celulose em uma quantidade de cerca de 0,1% em p/v a cerca de 0,8% em p/v, polietilenoglicol em uma quantidade de cerca de 2% em p/v a cerca de 8% em p/v, homopolímero de carbômero Tipo B em uma quantidade de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 0,5% em p/v ou combinações dos mesmos; um agente de tonicidade selecionado dentre manitol ou gli- cerina em uma quantidade de cerca de 0,1% em p/v a cerca de 5% em p/v; um tampão selecionado dentre edetato, fosfato, borato, trometamina ou combinações dos mesmos; cloreto de sódio em uma quantidade de 0,01% em p/v a cerca de 1% em p/v; água qs para 100% e um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 8,0.
[00136] Em algumas modalidades, a invenção descrita no presente documento é uma formulação que inclui: uma suspensão de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou poli- morfo do mesmo, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, ou cer- ca de 2,5% em p/v, tiloxapol em uma quantidade de cerca de 0,04% em p/v a cerca de 0,06% em p/v; homopolímero de carbômero Tipo B em uma quantidade de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 0,4% em p/v; glicerina em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 5% em p/v; um tampão selecionado dentre edetato, fosfato, borato, trometamina, ou combinações dos mesmos; cloreto de sódio em uma quantidade de 0,01% em p/v a cerca de 1% em p/v; água qs para 100% e um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 8,0.
[00137] Em algumas modalidades, a invenção descrita no presente documento é uma formulação que inclui: uma suspensão de forma polimórfica B de 4-(7-hidróxi-2- isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I), em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, ou cerca de 2,5% em p/v, tiloxapol em uma quantidade de cerca de 0,04% em p/v a cerca de 0,06% em p/v; homopolímero de carbômero Tipo B em uma quantidade de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 0,4% em p/v; glicerina em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 5% em p/v; um tampão selecionado dentre edetato, fosfato, borato, trometamina, ou combinações dos mesmos; cloreto de sódio em uma quantidade de 0,01% em p/v a cerca de 1% em p/v; água qs para 100% e um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 8,0.
[00138] Em algumas modalidades, a invenção descrita no presente documento é uma formulação que inclui: uma suspensão de forma polimórfica B de 4-(7-hidróxi-2-
isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I), em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, ou cerca de 2,5% em p/v, cerca de 0,05% em p/v de tiloxapol; cerca de 0,2% em p/v de homopolímero de carbômero Tipo B; cerca de 2,0% de glicerina; um tampão de trometamina; cerca de 0,05% em p/v de cloreto de sódio; e água qs para 100% e um pH na faixa de cerca de 6,4 a cerca de 8,4; em que a formulação não inclui um conservante.
[00139] Em algumas modalidades, ácidos ou bases, tais como áci- do clorídrico, hidróxido de sódio ou combinações dos mesmos são usados para ajustar o pH da formulação. Em modalidades particulares, ácido clorídrico é usado para ajustar o pH a cerca de 6,0, ou cerca de 7,4.
[00140] Em algumas modalidades, as formulações descritas no presente documento são aquosas, ou seja, elas incluem pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 92%, ou pelo menos cerca de 95% de água.
[00141] Sem se ater à teoria, acredita-se que a viscosidade das formulações com homopolímero de carbômero Tipo B aumenta à me- dida que o pH é ajustado de ácido para neutro, porém a viscosidade diminui com a força iônica crescente. Os presentes inventores consta- taram que o uso de trometamina como o tampão aumenta o pH sem aumentos substanciais na força iônica. Sem se ater adicionalmente à teoria, os inventores também constataram que a glicerina tem capaci- dade para ajustar a tonicidade da formulação sem aumentar sua força iônica. A glicerina também é bem tolerada e não irritante e também serve como um umectante e um agente de viscosidade adicional.
[00142] Sem se ater a nenhuma teoria particular, os presentes in- ventores também constataram que a inclusão de um tensoativo na formulação atua como um agente umectante para o composto da fór- mula I fornecendo, desse modo, umedecimento adequado das partícu- las do composto I enquanto diminui o potencial de irritação e formação de espuma e auxilia na redispersibilidade da suspensão.
[00143] Em algumas modalidades, as formulações descritas no presente documento incluem adicionalmente componentes adicionais. Em modalidades particulares, a formulação inclui um derivado de ci- clodextrina, por exemplo, derivado de β-ciclodextrina, derivado de γ- ciclodextrina ou uma combinação dos mesmos. Em modalidades parti- culares, a ciclodextrina é uma hidroxipropil β-ciclodextrina ou sulfoal- quiléter β-ciclodextrina. Quando presente, o derivado de ciclodextrina pode estar presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 1,5% em p/v, pelo menos cerca de 3,0% em p/v, pelo menos cerca de 3,5% em p/v ou pelo menos cerca de 4,5% em p/v, porém não mais que cerca de 10,0% em p/v, não mais que cerca de 8,0% em p/v, não mais que cerca de 6,5% em p/v, ou não mais que cerca de 5,5% em p/v. Em modalidades particulares, a formulação inclui cerca de 5% em p/v de hidroxipropil β-ciclodextrina ou sulfoalquiléter β-ciclodextrina.
[00144] Em algumas modalidades, as formulações da invenção po- dem incluir um agente terapêutico adicional além do composto (I). Os agentes terapêuticos adicionais podem incluir, por exemplo, outros compostos e anticorpos úteis para tratar distúrbios da superfície ocu- lar. Uma lista não limitante de tais agentes inclui fármacos não esteroi- des anti-inflamatórios, tais como cetorolaco, nepafenaco, bromfenaco, corticosteroides; fármacos para doença do olho seco, tais como ci- closporina, lifitegraste ou outros inibidores de TRPV1. Em modalidades particulares, o agente terapêutico adicional é um esteroide oftálmico,
tal como dexametasona, fluocinolona, loteprednol, difluprednato, fluo- rometolona, prednisolona, prednisona, medrisona, triancilonola, beta- metasona, rimexolona ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Exemplos não limitantes adicionais de tais agentes terapêu- ticos adicionais que podem ser incluídos na composição farmacêutica incluem Xiidra® (lifitegraste), Restasis® (ciclosporina), minociclina, do- xiciclina ou outros antibióticos de tetraciclina. Outros exemplos incluem agentes ceratolíticos, tais como dissulfeto de selênio, ácido salicílico, ácido glicólico, etc., sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00145] Em algumas modalidades, a formulação é armazenada em temperaturas refrigeradas (por exemplo, 4oC). Em algumas modalida- des, a formulação é aquecida à temperatura ambiente antes da admi- nistração.
[00146] Em algumas modalidades, a suspensão é embalada em um recipiente de dose única. Em algumas modalidades, a formulação é embalada em um recipiente de doses múltiplas.
[00147] As formulações descritas no presente documento são apli- cadas à superfície do olho uma a seis vezes ao dia, dependendo do critério de rotina do médico versado. Em algumas modalidades, as formulações são administradas, uma, duas, três ou quatro vezes ao dia.
[00148] Em algumas modalidades, a formulação exibe assentamen- to de menos que cerca de 10% após armazenamento à temperatura ambiente por seis meses. Em algumas modalidades, a formulação exibe assentamento de menos que cerca de 8%, menos que cerca de 7%, menos que cerca de 6%, menos que cerca de 5%, menos que cerca de 4%, menos que cerca de 3%, ou menos que cerca de 2% após armazenamento à temperatura ambiente por seis meses. O comportamento de assentamento é medido por métodos comumente conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo conforme descrito no presente documento.
[00149] Em algumas modalidades, a quantidade de composto I na formulação é de pelo menos 90% da quantidade inicial após cerca de 6 meses de armazenamento sob refrigeração (por exemplo, cerca de 4 °C). Em algumas modalidades, a quantidade de composto I na formu- lação é de pelo menos cerca de 90% da quantidade inicial após cerca de 8 meses, cerca de 10 meses, cerca de 12 meses, cerca de 15 me- ses, ou cerca de 18 meses de armazenamento sob refrigeração. Em algumas modalidades, a quantidade de composto I na formulação é de pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cer- ca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos 96%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 98% da quantidade inicial após cerca de 6 meses de armazenamento sob refrigeração (por exemplo, cerca de 4 °C). Em algumas modalidades, a quantidade de composto I na formulação é de pelo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo me- nos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos 96%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 98% da quantidade ini- cial após cerca de 18 meses de armazenamento sob refrigeração. A quantidade de composto I na formulação é medida com o uso de mé- todos comumente conhecidos por aqueles versados na técnica, por exemplo, HPLC, LC/MS, etc.
[00150] Em algumas modalidades, a formulação compreende não mais que cerca de 10% de um produto de degradação após 6 meses sob refrigeração, em que o produto de degradação tem um tempo de retenção relativo de 1,23, em comparação com o composto I, quando analisado por HPMC com o uso de um gradiente de fase móvel de 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA) em água/acetonitrila. Em algumas modalidades, a formulação compreende não mais que cerca de 9%, não mais que cerca de 8%, não mais que cerca de 7%, não mais que cerca de 6%, não mais que cerca de 5%, não mais que cerca de 4%, não mais que cerca de 3%, ou não mais que cerca de 2% de um pro- duto de degradação após 6 meses sob refrigeração.
[00151] Em algumas modalidades, não mais que cerca de 10% do composto I na formulação se degrada após armazenamento por 12 semanas a 40 °C. Em modalidades particulares, não mais que cerca de 9%, não mais que cerca de 8%, não mais que cerca de 7%, não mais que cerca de 6%, não mais que cerca de 6%, não mais que cerca de 5%, não mais que cerca de 4%, não mais que cerca de 3%, não mais que cerca de 2% do composto I na formulação se degrada após armazenamento por 12 semanas a 40 °C.
[00152] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas da invenção podem incluir um agente terapêutico adicional além do Composto (I). Os agentes terapêuticos adicionais podem incluir, por exemplo, outros compostos e anticorpos úteis para tratar distúrbios da superfície ocular. Uma lista não limitante de tais agentes inclui fárma- cos não esteroides anti-inflamatórios, tais como cetorolaco, nepafena- co, bromfenaco, corticosteroides; fármacos para doença do olho seco, tais como ciclosporina, lifitegraste, soro autólogo ou outros inibidores de TRPV1. Em modalidades particulares, o agente terapêutico adicio- nal é um esteroide oftálmico, tal como dexametasona, fluocinolona, loteprednol, difluprednato, fluorometolona, prednisolona, prednisona, medrisona, triancilonola, betametasona, rimexolona ou sais farmaceu- ticamente aceitáveis dos mesmos. Exemplos não limitantes adicionais de tais agentes terapêuticos adicionais que podem ser incluídos na composição farmacêutica incluem Xiidra® (lifitegraste), Restasis® (ci- closporina), minociclina, doxiciclina ou outros antibióticos de tetracicli- na. Outros exemplos incluem agentes ceratolíticos, tais como dissulfe- to de selênio, ácido salicílico, ácido glicólico, etc., sais farmaceutica- mente aceitáveis dos mesmos.
Métodos de produção
[00153] Em algumas modalidades, a presente invenção é um méto- do de produção das formulações farmacêuticas do composto I.
[00154] Em algumas modalidades, a formulação é preparada mistu- rando-se uma quantidade de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou poli- morfo do mesmo, e um ou mais excipientes selecionados dentre o grupo que consiste em a tensoativo, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um tampão, um conservante, um sal e um con- servante.
[00155] Em algumas modalidades, a formulação é preparada mistu- rando-se uma quantidade de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou poli- morfo do mesmo, um tensoativo não iônico; um agente de suspensão; um agente de tonicidade; um tampão; um sal; opcionalmente, um conservante; e água qs para 100%, e ajustar o pH a uma faixa de cerca de 5,5 a cerca de 8,0.
[00156] Em algumas modalidades, o composto I é adicionado como uma suspensão de estoque em água, opcionalmente com o tensoati- vo. Em algumas modalidades, o composto I está presente em uma quantidade de 10% na suspensão de estoque. Em modalidades alter- nativas ou adicionais, a suspensão de estoque do composto I inclui adicionalmente 0,2% de tiloxapol. Em algumas modalidades, a sus- pensão de estoque do composto I é moída para atingir um tamanho de partícula desejado do composto I. Em algumas modalidades, o D90 do composto I na formulação (diâmetro no qual 90% do composto I é compreendido de partículas menores) se situa abaixo de cerca de 10 μm, abaixo de cerca de 8 μm, abaixo de cerca de 6 μm, abaixo de cer- ca de 4 μm, abaixo de cerca de 3 μm, ou cerca de 2 μm. Em algumas modalidades, o D50 do composto I na formulação (diâmetro no qual 50% do composto I é compreendido de partículas menores) se situa abaixo de cerca de 10 μm, abaixo de cerca de 8 μm, abaixo de cerca de 6 μm, abaixo de cerca de 4 μm, abaixo de cerca de 3 μm, abaixo de cerca de 2 μm, ou cerca de 1 μm. Em algumas modalidades, o D10 do composto I na formulação (diâmetro no qual 10% do composto I é compreendido de partículas menores) se situa abaixo de cerca de 5 μm, abaixo de cerca de 4 μm, abaixo de cerca de 3 μm, abaixo de cer- ca de 2 μm, abaixo de cerca de 1 μm, ou cerca de 0,3 μm.
[00157] Em algumas modalidades, uma pasta fluida de 10% em p/v do composto I é moída em vaso em um moinho de rolos a cerca de 60 rpm por cerca de 2 horas ou cerca de 3 horas.
[00158] Em modalidades particulares, o tensoativo não iônico, o agente de suspensão, o agente de tonicidade, tampão e sal são con- forme observado supra. Em algumas modalidades, a formulação não inclui um conservante.
[00159] Um método de fabricação exemplificativo de 1,5% em p/v de suspensão do composto I é descrito abaixo:
1. Tarar uma garrafa de vidro Schott seca limpa com teref- talato de polibutileno, tampa revestida de PTFE e barra de agitação magnética.
2. Adicionar a quantidade de lote do veículo de composto I (incluindo agente de suspensão, agente de tonicidade, tensoativo e sal, e pH ajustado ao pH final) à garrafa. Vedar e esterilizar a vapor o vaso de composto (F0 ≥ 30).
3. Transferir o vaso para uma bancada de trabalho de fluxo laminar horizontal e permitir o resfriamento.
4. Pesar assepticamente e adicionar a quantidade de lote de 10% de composto I estéril/0,2% de tensoativo ao vaso de compos- to. Ajustar ao peso de lote final, se necessário, com Água Purificada estéril (esterilizada a vapor ou assepticamente filtrada) qs e agitar até uniformizar.
5. Preencher assepticamente 1,5% de suspensão nas gar- rafas de dispensação estéreis. Inserir as pontas de suspensão e aper- tar tampas de rosca para assentar as pontas e vedar.
6. Remover as unidades preenchidas da bancada de traba- lho de fluxo laminar e rotular. Medir os valores de pH e osmolalidade finais. Métodos de uso
[00160] Sem se ater à teoria, pressupõe-se que bloqueadores do Receptor de Potencial Transitório Vaniloide 1 (TRPV1) podem ser úteis no tratamento de dor, por exemplo, dor crônica.
[00161] Consequentemente, em algumas modalidades, a invenção fornece um método para tratar dor na superfície ocular em um indiví- duo que necessita do mesmo, sendo que o dito método inclui adminis- trar ao indivíduo uma quantidade eficaz de composto (I), ou um sal, solvato ou cocristal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algu- mas modalidades, a invenção fornece um método para reduzir dor na superfície ocular em um indivíduo que necessita do mesmo, sendo que o dito método inclui administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de composto (I), ou um sal, solvato ou cocristal farmaceuticamente acei- tável do mesmo. Em algumas modalidades, a invenção fornece o uso do composto da fórmula I, ou um sal, solvato ou cocristal farmaceuti- camente aceitável do mesmo, no tratamento de dor na superfície ocu- lar. Em algumas modalidades, o composto da fórmula I está na forma polimórfica B. Em modalidades particulares, os métodos descritos no presente documento são realizados administrando-se as formulações do composto I descritas supra. Desse modo, a invenção fornece um método de tratamento de dor na superfície ocular administrando-se uma formulação do composto I, conforme descrito no presente docu- mento. Em modalidades particulares, o método é a administração de uma formulação que inclui composto I como polimorfo B.
[00162] Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de dor ocular episódica ou aguda. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de dor crônica na superfície ocular, que dura pelo menos três meses. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de dor crônica na superfície ocular, que dura pelo menos dois meses. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de dor crônica na superfície ocular, que dura pelo me- nos um mês. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de dor crôni- ca na superfície ocular, que dura pelo menos quatro meses. Em algu- mas modalidades, o indivíduo sofre de dor crônica na superfície ocu- lar, que dura pelo menos cinco meses. Assim, em algumas modalida- des, a invenção fornece um método para tratar dor crônica na superfí- cie ocular em um indivíduo administrando-se ao indivíduo uma quanti- dade eficaz de composto da fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo. Em algumas modalidades, a invenção fornece um método para reduzir dor crônica na superfície ocular em um indivíduo administrando-se ao indivíduo uma quantidade eficaz de composto da fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo. A in- venção fornece o uso do composto da fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tra- tamento de dor crônica na superfície ocular. Em algumas modalidades, o composto da fórmula I está em uma formulação, conforme descrito no presente documento. Em modalidades particulares, o método é a administração de uma formulação que inclui composto I como polimor- fo B.
[00163] Em algumas modalidades, a formulação é administrada à superfície ocular do indivíduo, por exemplo, qualquer parte da córnea, conjuntiva, ou ao cul de sac do olho.
[00164] Em algumas modalidades, a invenção fornece a adminis- tração do composto da fórmula I a um indivíduo que necessita do mesmo em uma formulação oftalmicamente compatível em uma con- centração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v. Em algu- mas modalidades, concentrações para administração se situam na fai- xa de cerca de 0,5% a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 1,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v. Em algumas modalidades, a concentração do composto I em uma formulação oftalmicamente compatível é de pelo menos cerca de 0,5% em p/v, pelo menos cerca de 1,0% em p/v, pelo menos cerca de 1,5% em p/v, pelo menos cerca de 2,0% em p/v, ou pelo menos cerca de 2,5% em p/v. Em algumas modalidades, a concentração do composto da fórmula I em uma formulação para uso tópico é de não mais que cerca de 5,0% em p/v, não mais que cerca de 4,5% em p/v, não mais que cerca de 4,0% em p/v, não mais que cerca de 3,5% em p/v, ou não mais que cerca de 3,0% em p/v. Em modalidades particu- lares, a concentração do composto da fórmula I em uma formulação para uso tópico é de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v. Em algumas modali- dades, a dose por administração por olho é de cerca de 0,15 a cerca de 1,15 mg, ou cerca de 0,15 mg, 0,2 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,35 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,45 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,55 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,65 mg, cer- ca de 0,7 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,85 mg,
cerca de 0,9 mg, cerca de 0,95 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,05 mg, cerca de 1,1 mg, ou cerca de 1,15 mg. Em algumas modalidades, a dose por administração por olho é de cerca de 0,18 mg, cerca de 0,37 mg, cerca de 0,55 mg, cerca de 0,74 mg, ou cerca de 0,92 mg. Em algumas modalidades, a dose diária total por olho é de cerca de 0,5 a cerca de 3,5 mg, ou cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3,0 mg, ou cerca de 3,5 mg. Em algumas modalidades, o composto da fórmula I é ad- ministrado ao indivíduo de uma a seis vezes ao dia, por exemplo, uma, duas, três ou quatro vezes ao dia. Em algumas modalidades, o com- posto da fórmula I é administrado ao indivíduo durante um período de pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de dois meses, ou pelo menos cerca de três meses. Em algumas modalidades, o com- posto da fórmula I é administrado ao indivíduo durante um período de pelo menos cerca de 12 semanas.
[00165] Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular ou a dor crônica na superfície ocular é associada a um ou mais dentre do- ença do olho seco, Síndrome de Sjögren, conjuntivite (inclusive cera- toconjuntivite, ceratoconjuntivite vernal, conjuntivite alérgica), Distrofia Microcística de Cogan, acanthamoeba, fibromialgia, Disfunção da glândula meibomiana, doença ocular da tireoide, rosácea, ptose, cera- tocone, síndrome de dor ocular, síndrome de Stevens-Johnson, epite- liopatias córneas, neuropatias córneas (inclusive neuropatias córneas induzidas por LASIK), distrofias córneas (inclusive distrofias córneas recorrentes), distrofia da membrana basal do epitélio, erosões ou abrasões córneas (inclusive erosões ou abrasões córneas recorren- tes), doenças de superfície ocular, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glaucoma, conjuntivocálase, ceratopatia (in- clusive ceratopatia herpética, ceratopatia filamentar, ceratopatia de banda ou bolhosa, ceratopatia de exposição), ceratite (inclusive cerati-
te de vírus herpes simples), irite, episclerite, cirurgia de córnea, escle- rose múltipla, triquíase, pterígio, neuralgia, xeroftalmia ou pacientes que se recuperam de ceratite neurotrófica.
[00166] Em modalidades particulares, a dor na superfície ocular ou a dor crônica na superfície ocular é associada à doença do olho seco ou Síndrome de Sjögren. Em algumas modalidades dos métodos des- critos no presente documento, o indivíduo sofre de dor ocular persis- tente por pelo menos três meses após cirurgia de ceratectomia fotorre- frativa (PRK) ou cirurgia de ceratomileuse in situ assistida por laser (LASIK).
[00167] Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de conjuntivite, hemorragia subconjuntival, cicatriz subconjuntival, membranas conjun- tivais, ulceração conjuntival, erosões epiteliais pontilhadas superficiais, defeitos epiteliais, ulceração da margem da pálpebra, queratinização de margem da pálpebra, simbléfaro, anquilobléfaro, triquíase, blefarite anterior, auto-oclusão pontual, doença de glândula meibomiana, opaci- ficação da córnea, olhos secos, distriquíase, falha de célula tronco do limbo ou vascularização da córnea.
[00168] Em algumas modalidades, a administração de composto da fórmula I resulta em uma redução na dor ocular do indivíduo, em com- paração com um placebo. Em algumas modalidades, a redução no dor ocular do indivíduo é pelo menos cerca de 3 quando medida em uma pontuação de VAS, em comparação com um placebo. Em algumas modalidades, a administração resulta em uma redução na dor ocular do indivíduo de pelo menos cerca de 4, pelo menos cerca de 5, pelo menos cerca de 6, pelo menos cerca de 7, pelo menos cerca de 8, pe- lo menos cerca de 9, ou pelo menos cerca de 10, quando medida na pontuação de VAS, em comparação com um placebo. Em algumas modalidades, a administração resulta em uma redução na dor do indi- víduo de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 25%, em comparação com um placebo, cerca de uma hora, cerca de 2 horas, ou cerca de 2- 4 horas após a administração. Em algumas modalidades, a adminis- tração resulta em uma redução na dor do indivíduo, quando medida após 7 dias de administração do composto da fórmula I. Em algumas modalidades, a administração resulta em uma redução na dor do indi- víduo, quando medida após 14 dias de administração do composto da fórmula I.
[00169] Em algumas modalidades, a administração do composto da fórmula I resulta em uma redução na dor do indivíduo de pelo menos cerca de 2 em comparação com um placebo, conforme medida pela pontuação de VAS, cerca de meia hora após a administração.
[00170] Em algumas modalidades, a redução na pontuação de dor surge da diferença em pontuações de dor antes e após a administra- ção do composto I ao indivíduo. Em algumas modalidades, a redução na pontuação de dor, conforme medida pela VAS, surge da diferença em pontuações de dor antes e após a administração do composto I ao indivíduo. Em algumas modalidades, a redução na pontuação de VAS ocorre dentro de cerca de meia hora após a administração do compos- to I ao indivíduo. Em algumas modalidades, a redução na pontuação de dor ocorre dentro de cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 3 horas, cerca de 4 horas, cerca de 5 horas, ou cerca de 6 horas após a administração do composto I ao indivíduo. Em algumas modalidades, a administração resulta em uma redução na dor do indivíduo, quando medida após 7 dias de administração do composto da fórmula I. Em algumas modalidades, a administração resulta em uma redução na dor do indivíduo, quando medida após 14 dias de administração do com- posto da fórmula I.
[00171] Em algumas modalidades, a administração do composto da fórmula I resulta em uma pontuação melhorada em pelo menos uma pergunta da OPAS de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30%.
[00172] Em algumas modalidades, a administração do composto da fórmula I resulta em uma pontuação melhorada em pelo menos uma pergunta do Questionário de Tarefas Visuais de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30%.
[00173] Em algumas modalidades, a administração do composto da fórmula I resulta em hiperemia ocular (vermelhidão do olho) reduzida, em comparação com placebo. Em modalidades particulares, a admi- nistração do composto da fórmula I resulta em hiperemia de grau 1, grau 2, grau 3 ou grau 4 reduzida em comparação com placebo. Em algumas modalidades, a administração resulta em uma redução em pontuação de hiperemia ocular de pelo menos cerca de 1, pelo menos cerca de 2, pelo menos cerca de 3, pelo menos cerca de 4, ou pelo menos cerca de 5, na escala McMonnies.
[00174] Desse modo, em algumas modalidades, a presente inven- ção se refere a um método para tratar ou reduzir hiperemia ocular em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade eficaz de composto da fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo. Em algumas modalida- des, a administração do composto I resulta em uma redução em hipe- remia ocular de pelo menos 1, pelo menos 2, pelo menos 3, pelo me- nos 4, ou pelo menos 5 na escala McMonnies. Em algumas modalida- des, a invenção fornece o uso do composto da fórmula I, ou um sal, solvato ou cocristal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no trata- mento ou redução de hiperemia ocular. Em algumas modalidades, a invenção fornece a administração do composto da fórmula I a um indi- víduo que necessita do mesmo em uma formulação oftalmicamente compatível em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v. Em algumas modalidades, concentrações para adminis-
tração se situam na faixa de cerca de 0,5% a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 1,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v. Em modalidades particulares, a con- centração do composto da fórmula I em uma formulação para uso tó- pico é de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v. Em algumas modalidades, a dose por administração por olho é de cerca de 0,15 a cerca de 1,15 mg, ou cerca de 0,15 mg, 0,2 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,35 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,45 mg, cerca de 0,5 mg, cer- ca de 0,55 mg, cerca de 0,6 mg, cerca de 0,65 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,85 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 0,95 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,05 mg, cerca de 1,1 mg, ou cerca de 1,15 mg. Em algumas modalidades, a dose por administração por olho é de cerca de 0,18 mg, cerca de 0,37 mg, cer- ca de 0,55 mg, cerca de 0,74 mg, ou cerca de 0,92 mg. Em algumas modalidades, a dose diária total por olho é de cerca de 0,5 a cerca de 3,5 mg, ou cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3,0 mg, ou cerca de 3,5 mg. Em algumas modalidades, o composto da fórmula I é administrado ao indi- víduo de uma a seis vezes ao dia, por exemplo, uma, duas, três ou quatro vezes ao dia. Em algumas modalidades, o composto da fórmula I é administrado ao indivíduo durante um período de pelo menos cerca de um mês, pelo menos cerca de dois meses, ou pelo menos cerca de três meses. Em modalidades particulares, o composto da fórmula I é administrado em uma formulação descrita no presente documento.
[00175] Em algumas modalidades, a hiperemia ocular é associada a um ou mais dentre doença do olho seco, Síndrome de Sjögren, con-
juntivite (inclusive ceratoconjuntivite, ceratoconjuntivite vernal, conjun- tivite alérgica), Distrofia Microcística de Cogan, acanthamoeba, fibro- mialgia, Disfunção da glândula meibomiana, doença ocular da tireoide, rosácea, ptose, ceratocone, síndrome de dor ocular, síndrome de Ste- vens-Johnson, epiteliopatias córneas, neuropatias córneas (inclusive neuropatias córneas induzidas por LASIK), distrofias córneas (inclusive distrofias córneas recorrentes), distrofia da membrana basal do epité- lio, erosões ou abrasões córneas (inclusive erosões ou abrasões cór- neas recorrentes), doenças de superfície ocular, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glaucoma, conjuntivocálase, ceratopatia (inclusive ceratopatia herpética, ceratopatia filamentar, ce- ratopatia de banda ou bolhosa, ceratopatia de exposição), ceratite (in- clusive ceratite de vírus herpes simples), irite, episclerite, cirurgia de córnea, esclerose múltipla, triquíase, pterígio, neuralgia, xeroftalmia ou pacientes que se recuperam de ceratite neurotrófica. Em modalidades particulares, a hiperemia ocular é associada à doença do olho seco. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente docu- mento, a hiperemia ocular persiste por pelo menos três meses após cirurgia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK) ou cirurgia de ceratomi- leuse in situ assistida por laser (LASIK).
[00176] Em algumas modalidades, a dor na superfície ocular ou dor crônica na superfície ocular é associada à doença do olho seco. Em algumas modalidades, a administração do composto da fórmula I re- sulta em uma diminuição nos sintomas de doença do olho seco. Doen- ça de olhos secos é geralmente entendida como uma afecção comple- xa multifatorial caracterizada pela inflamação da superfície ocular e glândulas lacrimais e reduções na qualidade e/ou quantidade de lágri- mas. Acredita-se que até 30% dos pacientes com doença do olho seco sofrem de dor na superfície ocular que pode ser crônica, isto é, que dura pelo menos 12 semanas ou três meses. Desse modo, em algu-
mas modalidades, a invenção resulta em uma diminuição de pelo me- nos cerca de 10% nos sintomas de doença do olho seco, que incluem um ou mais dentre secura ocular, desconforto ocular, hiperemia ocular, queimação ou ardência ocular, sensação de areia ou corpo estranho ou fotofobia.
[00177] Em algumas modalidades, a invenção se refere a um méto- do para tratar doença do olho seco em um indivíduo que necessita do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quantidade efi- caz de composto da fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocris- tal do mesmo. Em algumas modalidades, a invenção se refere a um método para tratar doença do olho seco em um indivíduo que necessi- ta do mesmo, que compreende administrar ao indivíduo uma quanti- dade eficaz de composto da fórmula I, ou um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo, em que o composto da fórmula I é seguro para administração durante um período de pelo menos 2 meses, pelo me- nos 3 meses, pelo menos 4 meses ou pelo menos 5 meses. Em moda- lidades particulares, a invenção fornece o uso do composto da fórmula I, ou um sal, solvato ou cocristal farmaceuticamente aceitável do mesmo, no tratamento de doença do olho seco. Em algumas modali- dades, a invenção resulta em uma diminuição de pelo menos cerca de 10%, pelo menos cerca de 15%, pelo menos cerca de 20%, ou pelo menos cerca de 30% nos sintomas de doença do olho seco, que inclu- em um ou mais dentre secura ocular, desconforto ocular, hiperemia ocular, queimação ou ardência ocular, sensação de areia ou corpo es- tranho ou fotofobia. Em algumas modalidades, a invenção fornece a administração do composto da fórmula I a um indivíduo que necessita do mesmo em uma formulação oftalmicamente compatível em uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v. Em algumas modalidades, concentrações para administração se situam na faixa de cerca de 0,5% a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 1,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v. Em modalidades particulares, a concentração do com- posto da fórmula I em uma formulação para uso tópico é de cerca de 0,5% em p/v, cerca de 1,0% em p/v, cerca de 1,5% em p/v, cerca de 2,0% em p/v, cerca de 2,5% em p/v, cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 3,5% em p/v. Em algumas modalidades, a dose por administração por olho é de cerca de 0,15 a cerca de 1,15 mg, ou cerca de 0,15 mg, 0,2 mg, cerca de 0,25 mg, cerca de 0,3 mg, cerca de 0,35 mg, cerca de 0,4 mg, cerca de 0,45 mg, cerca de 0,5 mg, cerca de 0,55 mg, cer- ca de 0,6 mg, cerca de 0,65 mg, cerca de 0,7 mg, cerca de 0,75 mg, cerca de 0,8 mg, cerca de 0,85 mg, cerca de 0,9 mg, cerca de 0,95 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,05 mg, cerca de 1,1 mg, ou cerca de 1,15 mg. Em algumas modalidades, a dose por administração por olho é de cerca de 0,18 mg, cerca de 0,37 mg, cerca de 0,55 mg, cerca de 0,74 mg, ou cerca de 0,92 mg. Em algumas modalidades, a dose diá- ria total por olho é de cerca de 0,5 a cerca de 3,5 mg, ou cerca de 0,5 mg, cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3,0 mg, ou cerca de 3,5 mg. Em algumas modalidades, o composto da fórmula I é administrado ao indivíduo de uma a seis ve- zes ao dia, por exemplo, uma, duas, três ou quatro vezes ao dia. Em algumas modalidades, o composto da fórmula I é administrado ao indi- víduo durante um período de pelo menos cerca de um mês, pelo me- nos cerca de dois meses, ou pelo menos cerca de três meses. Em al- gumas modalidades, o composto da fórmula I é administrado como uma formulação descrita no presente documento.
[00178] Em algumas modalidades dos métodos descritos no pre- sente documento, a administração do composto da fórmula I não resul- ta em uma alteração (por exemplo, de menos que 5% de diferença,
menos que 4% de diferença, ou menos que 3% de diferença) em um ou mais dentre acuidade visual melhor corrigida, biomicroscópio de lâmpada de fenda, exame de olho dilatado, taxa de piscada, produção de lágrima ou pressão intraocular, em comparação com um placebo. Em algumas modalidades dos métodos descritos no presente docu- mento, a administração de composto da fórmula I não resulta em um atraso na cicatrização de ferimento em comparação com um placebo em um paciente que necessita do mesmo. População de Pacientes
[00179] Em modalidades específicas, um indivíduo a ser tratado pelos métodos fornecidos no presente documento sofre de um distúr- bio de superfície ocular. Exemplos sem limitação de distúrbios de su- perfície ocular incluem dor crônica na superfície ocular (COSP), doen- ça do olho seco, Síndrome de Sjögren, conjuntivite (inclusive cerato- conjuntivite, ceratoconjuntivite vernal, conjuntivite alérgica), Distrofia Microcística de Cogan, acanthamoeba, fibromialgia, Disfunção da glândula meibomiana, doença ocular da tireoide, rosácea, ptose, cera- tocone, síndrome de dor ocular, síndrome de Stevens-Johnson, epite- liopatias córneas, neuropatias córneas (inclusive neuropatias córneas induzidas por LASIK), distrofias córneas (inclusive distrofias córneas recorrentes), distrofia da membrana basal do epitélio, erosões ou abrasões córneas (inclusive erosões ou abrasões córneas recorren- tes), doenças de superfície ocular, blefarite, doença do enxerto contra hospedeiro, meibomite, glaucoma, conjuntivocálase, ceratopatia (in- clusive ceratopatia herpética, ceratopatia filamentar, ceratopatia de banda ou bolhosa, ceratopatia de exposição), ceratite (inclusive cerati- te de vírus herpes simples), irite, episclerite, cirurgia de córnea, escle- rose múltipla, triquíase, pterígio, neuralgia, xeroftalmia ou pacientes que se recuperam de ceratite neurotrófica. Em algumas modalidades, o indivíduo sofre de dor ocular persistente por pelo menos três meses após cirurgia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK) ou cirurgia de cera- tomileuse in situ assistida por laser (LASIK).
[00180] Em determinadas modalidades, os métodos fornecidos no presente documento são para tratar, ou reduzir, dor na superfície ocu- lar, tal como dor na superfície ocular aguda.
[00181] Em certas modalidades, os métodos fornecidos no presente documento são para tratar, ou reduzir, dor na superfície ocular, tal co- mo dor crônica na superfície ocular (COSP). Em aspectos particulares, COSP é caracterizada como dor na superfície ocular persistente (por exemplo, dor na superfície ocular grave persistente) que pode desviar de, ou pode interferir com atividades diárias regulares. Em aspectos específicos, COSP pode resultar em qualidade de vida ruim, e pode persistir por pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 4 meses, pelo menos 5 meses, ou pelo menos 6 meses. Em alguns aspectos, COSP pode persistir por pelo menos cer- ca de 2 meses ou pelo menos cerca de 3 meses. Em outros aspectos, COSP pode persistir por pelo menos 3 meses ou pelo menos 4 meses. Em aspectos particulares, o indivíduo com COSP permanece sintomá- tico apesar de aderir a outras terapias indicadas para sua doença sub- jacente (por exemplo, um distúrbio de superfície ocular, tal como do- ença do olho seco ou Síndrome de Sjögren).
[00182] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de dor neuropática ocular (ONP). ONP é um espectro de distúrbios de dor ocular que pode ser causado pelo dano ou doença que afeta os ner- vos, por exemplo, nervos da córnea. Sintomas de ONP podem incluir um ou mais dentre dor ocular, sensibilidade à luz, hiperalgesia ou di- sestesia (sensações anormais), tal como uma sensação de secura, ardência, ou corpo estranho, dor a partir de estímulos normalmente não dolorosos (alodinia). Gabapentina e outros medicamentos de dor neuropática podem ser usados para cegar o estímulo de nervo senso-
rial ou a percepção de estímulo de nervo.
[00183] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de ceratopatia de exposição. EK é dano na córnea que ocorre principal- mente a partir da exposição prolongada da superfície ocular ao ambi- ente externo. EK pode resultar em ulceração, ceratite microbiana e perda de visão permanente a partir da cicatrização. Pacientes em risco de EK incluem aqueles que sofrem de afecções que interferem na ha- bilidade de proteger a córnea; seja pelo fechamento de pálpebra in- completo (por exemplo, lagoftalmos, proptose, mau posicionamento de pálpebra), reflexo de piscada inadequado, taxa de piscada inadequada (por exemplo, causada por uma doença neurológica, por exemplo, mal de Parkinson, uma doença neuromuscular) e/ou lubrificação protetora diminuída da córnea. Sintomas de EK incluem sensação de corpo es- tranho, queimação, lacrimação aumentada e visão embaçada intermi- tente (a partir de um filme lacrimal instável), dor e fotofobia. Tratamen- tos padrão incluem o uso de lágrimas artificiais frequentes com poma- da lubrificante noturna, tampões pontuais.
[00184] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de ceratoconjuntivite. Ceratoconjuntivite é um processo inflamatório que envolve tanto a conjuntiva quanto a córnea. Inflamação superficial da córnea (ceratite) ocorre normalmente em associação com a conjuntivi- te viral e bacteriana, por exemplo, em adultos. Os seguintes tipos de ceratoconjuntivite são distinguidos com base na potencial causa de inflamação: ● Ceratoconjuntivite sicca é causada pela inflamação devi- do à secura; ● Ceratoconjuntivite vernal (VKC) ocorre sazonalmente, considerada como decorrente de alérgenos; ● Ceratoconjuntivite atópica é uma manifestação de atopia; ● Ceratoconjuntivite epidêmica ou ceratoconjuntivite ade-
noviral é causada por uma infecção de adenovírus; ● Ceratoconjuntivite bovina infecciosa (IBK) é uma doença que afeta o gado causada pela bactéria Moraxella bovis; ● Olho rosa em ovelhas e cabra é causado, principalmente, por Chlamydophila pecorum; ● Acredita-se que a ceratoconjuntivite límbica superior seja causada por trauma mecânico; ● Ceratoconjuntivite fotoelétrica (olho de arco) significa in- flamação causada por luz UV fotoelétrica.
[00185] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de olhos secos. O termo "olhos secos", conforme usado no presente do- cumento, se refere à produção de lágrima e/ou composição lacrimal anormal inadequada. A doença da síndrome de olhos secos (DEDS), também conhecida como síndrome dos olhos secos, ceratoconjuntivite sicca ou ceratite sicca, ou síndrome de disfunção lacrimal, ou síndro- me ocular de queimação resulta da deficiência de qualquer uma das camadas de filme lacrimal. Olhos secos é uma doença multifatorial das lágrimas e da superfície ocular que resulta em sintomas de desconfor- to, distúrbio visual e instabilidade de filme lacrimal com potencial dano na superfície ocular caracterizada pela perda de homeostase do filme lacrimal, e acompanhada por sintomas oculares, em que a instabilida- de e hiperosmolaridade de filme lacrimal, inflamação e dano de super- fície ocular, e anormalidades neurossensoriais têm papeis etiológicos (Craig JP, et al., The Ocular Surface 2017;15:276-83). A mesma pode estar acompanhada pela osmolaridade aumentada do filme lacrimal e inflamação da superfície ocular. Distúrbio de olhos secos pode estar na faixa de formas leves a moderadas a graves. Sintomas de doença de síndrome de olhos secos incluem sensações de corpo estranho arenoso, sensações de corpo estranho, queimação, fotofobia e acui- dade visual diminuída, lacrimação, ardência, coceira, sensação areno-
sa ou saibrosa, descarga, piscadas frequentes, colamento ou aglome- ração dos cílios (normalmente pior ao acordar), vermelhidão, visão embaçada ou oscilante (pior ao ler, ao usar computador, ver televisão, dirigir ou jogar vídeo games), sensibilidade à luz, dor ocular e/ou dor de cabeça, pálpebras pesadas, fadiga ocular. Causas de doença do olho seco incluem, porém, sem limitação, as seguintes: alacrima con- gênita idiopática, xeroftalmia, ablação de glândula lacrimal e denerva- ção sensorial; doenças vasculares colágenas, que incluem artrite reu- matoide, granulomatose de Wegener e lúpus eritematoso sistêmico; Síndrome de Sjögren e doenças autoimunes associadas à síndrome de Sjögren; anormalidades da camada lacrimal lipídica causadas por blefarite ou rosácea; anormalidades da camada lacrimal de mucina causadas por deficiência em vitamina A; tracoma, ceratoconjuntivite diftérica; distúrbios mucocutâneos; envelhecimento; menopausa; e di- abetes. Sinais e/ou sintomas de olhos secos, conforme definidos no presente documento, também podem ser provocados por outras cir- cunstâncias, que incluem, porém, sem limitação, as seguintes: tarefas visuais prolongadas; trabalhar em um computador; estar em um ambi- ente seco; vento ou fluxo de ar quente ou frio; alterações sazonais; irritação ocular; lentes de contato, LASIK e outras cirurgias refratárias; fadiga; e medicações, tais como isotretinoína, sedativos, diuréticos, antidepressivos tricíclicos, anti-hipertensivos, contraceptivos orais, an- ti-histaminas, descongestionantes nasais, betabloqueadores, fenotia- zinas, atropina e opiáceos de alívio de dor, tais como morfina.
[00186] Testes diagnósticos para olhos secos incluem a avaliação de sensação da córnea (hiperestesia da córnea e/ou sensação reduzi- da podem estar presentes em doença do olho seco grave e crônica) com o uso, por exemplo, de um aplicador de ponta de algodão ou mais precisamente com um estesiômetro de Cochet-Bonnet; medição de tempo de rompimento lacrimal com o uso, por exemplo, de uma tira impregnada com fluoresceína molhada com solução salina não pre- servada ou métodos computadorizados mais objetivos sem a necessi- dade de instilação de fluoresceína; realização de coloração de superfí- cie ocular, por exemplo, sódio de fluoresceína, rosa bengala, verde lissamina; realização de teste de Schirmer (relativamente insensível para pacientes com olhos secos leve), testagem de liberação lacrimal atrasada; altura de menisco lacrimal; medição de nível de MMP-9 (MMP-9 foi mostrado como elevado nas lágrimas do paciente com do- ença do olho seco, e os níveis se correlacionam com as constatações de exame em pacientes com olhos secos de moderado a grave); me- dição de osmolaridade lacrimal e interferometria de filme lacrimal; rea- lização de teste de Sjo (detecção de anticorpos SS-A (anti-Ro) e SS-B (anti-La) em soro, proteína de glândula salivar 1 (SP-1), anidrase car- bônica 6 (CA6), e proteína secretora parótida (PSP). SP-1, CA6 e PSP).
[00187] Lágrimas artificiais, pomadas lubrificantes, corticoesteroides (por exemplo, colírio de loteprednol 0,5% quatro vezes ao dia) são usados como um tratamento inicial. Medicamentos de prescrição in- cluem ciclosporina, lifitegraste, diquafosol, rebamipida, corticoesteroi- des (por exemplo, colírio de loteprednol 0,5% quatro vezes ao dia).
[00188] O termo "disfunção de filme lacrimal" se refere a um estado quando o filme lacrimal se decompõe em diferentes lugares na córnea e conjuntiva, o que resulta não só em sintomas de irritação, mas, tam- bém em visão instável e intermitentemente alterada. Por exemplo, do- ença da síndrome de olhos secos é caracterizada pela disfunção de filme lacrimal. Os sintomas de disfunção de filme lacrimal incluem la- crimação, queimação, ardência, coceira, sensação arenosa ou saibro- sa, sensação arranhão ou corpo estranho, descarga, piscadas fre- quentes, colamento ou aglomeração dos cílios (normalmente pior ao acordar), vermelhidão, visão embaçada ou oscilante (pior ao ler, usar o computador, ver televisão, dirigir ou jogar vídeo games), sensibilidade à luz, dor ocular e/ou dor de cabeça, pálpebras pesadas, fadiga ocular.
[00189] Ceratoconjuntivite adenoviral, também conhecida como Ce- ratoconjuntivite epidêmica é uma infecção viral comum e altamente contagiosa do olho. O curso clínico de Ceratoconjuntivite adenoviral é dividido em uma fase aguda com inflamação conjuntival de intensidade variada com ou sem envolvimento da córnea e uma fase crônica com opacidades da córnea.
[00190] Ceratoconjuntivite vernal (VKC) é uma afecção atópica da superfície ocular externa caracterizada pelos sintomas que consistem em coceira grave, fotofobia, sensação de corpo estranho, descarga mucosa (frequentemente descrita como "pegajosa"), blefarospasmo e embaçamento da visão (Buckley, R.J., Int Ophthalmol Clin, 1988 28(4): p. 303-8; Kumar, S., Acta Ophthalmologica, 2009. 87(2): páginas 133- 147). A mesma é tipicamente bilateral, porém, pode ser assimétrica por natureza. A mesma afeta caracteristicamente homens jovens em climas secos e quentes de uma maneira sazonal; em 23% dos pacien- tes pode ter uma forma perene (Kumar, S., Acta Ophthalmologica,
2009. 87(2): páginas 133-147; Bonini, S., et al., Ophthalmology, 2000. 107(6): páginas 1157-63).
[00191] Os sinais de VKC podem ser divididos em sinais conjunti- vais, límbicos e da córnea: ● Sinais conjuntivais incluem injeção conjuntival difusa e papilas gigantes do tarso superior que são discretas >1 mm em diâme- tro; ● Sinais límbicos incluem espessamento e opacificação da conjuntiva límbica, assim como papilas de surgimento gelatinoso e, por vezes, límbicas confluentes. Pontos de Horner-Trantas perilímbicos são pontos límbicos brancos focais que consistem em células epiteliais degeneradas e eosinófilos (Buckley, R.J., Int Ophthalmol Clin, 1988.
28(4): páginas 303-8); ● Sinais da córnea variam de acordo com a gravidade do processo da doença e incluem macroerosões, úlceras da córnea e ci- catrizes (Buckley, R.J., Int Ophthalmol Clin, 1988. 28(4): páginas 303- 8).
[00192] Pacientes com VKC ativa (definida como desconforto ocular moderado a grave que inclui fotofobia, papilas na conjuntiva do tarso superior, ou pontos de Horner–Trantas límbicos claramente reconhecí- veis no momento do exame) mostraram sintomas e sinais significati- vamente aumentados de doença de superfície ocular. Pacientes com VKC inativa (definida como sem sintoma ou desconforto leve, e au- sência de corneal anormalidades no momento do exame) mostraram fotofobia aumentada, coloração verde lissamina conjuntival e valores de teste de Schirmer, e tempo de rompimento de fluoresceína (BUT) reduzido e sensibilidade da córnea. Essa síndrome parece afetar a su- perfície ocular em todas as fases (ativa e quiescente), o que determina anormalidades em estabilidade de filme lacrimal, integridade de célu- las epiteliais e funcionamento de nervos da córnea (Villani E.et al., Medicine (Baltimore). outubro de 2015; 94(42): e1648).
[00193] Acredita-se que os seguintes fatores tenham um papel em VKC: IgE medeia reação por meio de liberação de mastócito; eosinófi- los ativados, células mononucleares e neutrófilos, assim como a hiper- sensibilidade de tipo IV conduzida por CD4 T-helper-2 com imunomo- duladores, tais como IL-4, IL-5 e bFGF (Buckley, R.J., Int Ophthalmol Clin, 1988. 28(4): páginas 303-8; Kumar, S., Acta Ophthalmologica,
2009. 87(2): páginas 133-147; La Rosa, M., et al., Ital J Pediatr, 2013. 39: página 18).
[00194] O tratamento consiste em compressas frias e escovas de pálpebra, colírio salino, que pode ajudar a aliviar sintomas, juntamente com anti-histaminas tópicas, fármacos anti-inflamatórios não esteroi-
dais ou corticoesteroides, por exemplo, corticoesteroides de baixa ab- sorção (fluorometelona, loteprednol, remexolona, etc.), estabilizadores de mastócito óticos (sódio de cromolina, sódio de nedocromila e lodo- xamida), ciclosporina-A tópica ou tacrolimo. Consultar, por exemplo, Oray, M. e E. Toker, Cornea, 2013. 32(8): páginas 1149-54: Vichya- nond, P. e P. Kosrirukvongs, Curr Allergy Asthma Rep, 2013. 13(3): páginas 308-14; Barot, RK et al., J Clin Diagn Res. Junho de 2016;10(6):NC05-9; Wan Q et al., Ophthalmic Res. 2018; 59(3):126-
134.
[00195] Ceratoconjuntivite atópica (AKC) tem, tipicamente, uma idade mais avançada de início da 2ª a 5ª década, em oposição ao iní- cio antes dos 10 anos com VKC. Envolvimento conjuntival ocorre clas- sicamente no tarso superior em VKC e no tarso inferior em AKC. AKC é tipicamente mais crônica por natureza e resulta mais comumente em cicatrização da córnea e cicatrização da conjuntiva.
[00196] Síndrome de Sjögren (síndrome de Sjögren associada aos olhos secos) é um distúrbio inflamatório crônico caracterizado pela dis- função de glândula exócrina que inclui, as glândulas salivar e lacrimal que, em muitos casos, resulta em olhos secos graves. Sintomas pri- mários são os olhos secos (ceratite sicca ou ceratoconjuntivite sicca) e boca seca (xerostomia). Olhos secos graves podem causar dor na córnea, cicatrização de córnea, ulceração, infecção e até mesmo per- furação. O diagnóstico diferencial inclui afecções, tais como blefarite adulta, doença do olho seco e artrite uveíte idiopática juvenil, também ceratopatias, por exemplo, pontilhada superficial, filamentar, neurotró- fica, exposta). Tratamento de síndrome de Sjögren é alvejado na ma- nutenção da integridade do filme lacrimal através da preservação, au- mento e/ou substituição da secreção lacrimal deficiente. Tratamento de síndrome de Sjögren inclui, assim, lágrimas artificiais e pomadas lubrificantes; colírio de soro autólogo; ácidos graxos essenciais de ômega-6 orais; lentes esclerais permeáveis a gás e ventiladas com fluido; corticoesteroides tópicos; oclusão pontual para diminuir a dre- nagem lacrimal; uma pequena tarsorrafia lateral; umidificação do am- biente; lentes de bandagem hidrofílicas; bromexina e 1-metilxantina de 3-isobutila (IBMX) (aumento da produção/secreção de lágrima); agen- tes para estimular receptores muscarínicos (pilocarpina e cevimelina); agentes imunossupressores, por exemplo, metotrexato, antimaláricos, ciclofosfamida, leflunomida ou fator de necrose tumoral (TNF), por exemplo, infliximabe, um anticorpo monoclonal para TNF-alfa; Ciclos- porina A; a lente de contato de bandagem.
[00197] Síndrome de Stevens-Johnson (SJS) é uma emergência dermatológica ou um tipo de reação cutânea grave caracterizada pela presença de lesões bolhosas da epiderme e mucosa que envolvem menos que 10% da área de superfície corporal total. Sintomas preco- ces de SJS incluem febre e sintomas semelhantes aos da gripe, que podem preceder ou ocorrer simultaneamente com o desenvolvimento de uma erupção macular que envolve o tronco e o rosto. Conforme a doença avança, a erupção macular coalesce, as áreas envolvidas de- senvolvem vesículas, e a camada da epiderme eventualmente se des- prende. Durante a fase aguda de SJS-TEN, 80% dos pacientes terão envolvimento ocular.
[00198] A constelação de febre alta (>102,2), mal-estar, artralgia, uma erupção macular que envolve o tronco, pescoço e rosto, e a histó- ria recente de exposição a novo medicamento ou dosagem recente- mente aumentada de um medicamento existente são indicadores usa- dos para diagnóstico de SJS. Uma biopsia da pele de uma área afeta- da pode ser realizada para uma confirmação do diagnóstico. Granuli- sina pode ser usada como um marcador para o diagnóstico de SJS. A concentração de granulisina dentro do fluido bolhoso se correlaciona com a gravidade da fase aguda de SJS (Chung WH, et al. Nat Med.
2008;14(12):1343-50).
[00199] Manifestações oculares em SJS incluem conjuntivite, he- morragia subconjuntival, cicatriz subconjuntival, membranas conjunti- vais, ulceração conjuntival, erosões epiteliais pontilhadas superficiais, defeitos epiteliais, ulceração da margem da pálpebra, queratinização de margem da pálpebra, simbléfaro, anquilobléfaro, triquíase, blefarite anterior, auto-oclusão pontual, doença de glândula meibomiana, opaci- ficação da córnea, olhos secos, distriquíase, falha de célula tronco do limbo, vascularização da córnea. Tratamento ocular em SJS consiste em colírio salino, lágrimas artificiais sem conservantes e pomadas pa- ra fornecer lubrificação adequada e reduzir lesão epitelial. Pacientes com quaisquer defeitos epiteliais da córnea ou conjuntivais são trata- dos com antibióticos tópicos profiláticos, preferencialmente uma fluo- roquinolona de quarta geração. Pacientes com envolvimento ocular leve ou moderado (menos que um terço envolvimento de margem de pálpebra, defeitos conjuntivais menores que 1 cm no maior diâmetro, e nenhum defeito epitelial da córnea) são tipicamente tratados com 0,5% de moxifloxacina tópica quatro vezes ao dia, 0,05% de ciclosporina duas vezes ao dia, e esteroides tópicos (1% de acetato de prednisolo- na quatro a oito vezes ao dia ou 0,1% de dexametasona duas vezes ao dia). Pacientes com envolvimento ocular grave ou extremamente grave (maior que um terço de envolvimento de margem de pálpebra, defeitos conjuntivais maiores que 1 cm e defeitos epiteliais da córnea) passam por um enxerto de membrana amniótica (AM) além dos trata- mentos listados acima.
[00200] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de epiteliopatia de córnea. Epiteliopatia de córnea é uma doença que en- volve o epitélio de córnea, por exemplo, manifestada em função de barreira epitelial de córnea alterada.
[00201] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de neuropatia de córnea ou neuralgia de córnea. Neuropatia de córnea ou neuralgia de córnea é um distúrbio associado à dor de córnea causada pelas fibras nervosas danificadas na córnea, as fibras sensoriais. Um dos exemplos de neuropatia de córnea é uma neuropatia de córnea induzida por LASIK. Neuropatia de córnea poderia ser geralmente identificada e diagnosticada através de investigações de olhos secos. Embora as causas e os fatores de risco não estejam claros ainda, pa- cientes com sintomas semelhantes a olhos secos, sensibilidade de córnea aumentada e alterações de morfologia de nervo de córnea, po- rém, sem sinais de secura podem sofrer de neuropatia de córnea.
[00202] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de doença ou distúrbio de superfície ocular. O termo "doenças de superfí- cie ocular" ou "distúrbios de superfície ocular" engloba entidades de doença, assim como sintomas relacionados que resultam de uma vari- edade de anormalidades, que incluem anatomia ou funcionamento de pálpebra anormal, produção ou composição de lágrima anormal ou alterada, e sinais subclínicos relacionados. Diversas doenças podem causar distúrbios de superfície ocular. Pacientes com distúrbios de su- perfície ocular podem exibir sinais clínicos comuns em diversas doen- ças, e incluem ceratopatia pontilhada crônica, ceratopatia filamentar, erosão de córnea recorrente, conjuntivite bacteriana, conjuntivite de cultura negativa, conjuntivite cicatrizante (de cicatrização), defeito epi- telial persistente, ceratite infecciosa, derretimento de córnea e falha de superfície ocular. Os distúrbios de superfície ocular mais comuns re- sultam de anormalidades de filme lacrimal e/ou disfunção de glândula de pálpebra ("blefarite").
[00203] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de ceratite neurotrófica ou ceratopatia neurotrófica. Ceratite neurotrófica ou ceratopatia neurotrófica (NK) é uma doença degenerativa de cór- nea caracterizada por uma redução ou ausência de sensibilidade de córnea. Em NK, a inervação de córnea através do nervo trigeminal é prejudicada. Visto que a inervação sensorial de córnea é prejudicada em NK, pacientes normalmente não reclamam de sintomas de superfí- cie ocular. entretanto, visão embaçada pode ser relatada devido ao epitélio irregular ou defeitos epiteliais (PED), cicatrização ou edema. NK é normalmente classificada em três diferentes estágios em con- formidade com a "classificação de Mackie". NK de estágio II é definida por um defeito epitelial recorrente ou persistente, mais normalmente na metade superior da córnea. Um dos tratamentos que pode ser usa- do na NK de estágio II inclui Fator de Crescimento Nervoso tópico. Pa- cientes sentem, tipicamente, dor durante tratamento com NGF devido à reforma dos nervos.
[00204] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de blefarite. Blefarite é uma afecção inflamatória da margem de pálpebra, que pode resultar em alterações permanentes na margem de pálpebra ou perda de visão a partir de ceratopatia superficial, neovascularização de córnea e ulceração. De acordo com a localização anatômica, ble- farite pode ser dividida em anterior e posterior. Blefarite anterior afeta a pele da pálpebra, base das cílios e os folículos de cílio, e inclui as classificações tradicionais de blefarite estafilocócica e seborreica. Ble- farite posterior afeta as glândulas meibomianas e orifícios de glândula, em que a causa primária é disfunção de glândula meibomiana. Sinto- mas de blefarite crônica podem incluir vermelhidão, sensação de queimação, irritação, lacrimação, incrustação e aderência de pálpebra, e problemas visuais, tais como fotofobia e visão embaçada. Controle a longo prazo de sintomas pode incluir rotinas de limpeza de pálpebra diários e o uso de agentes terapêuticos que reduzem infecção e infla- mação. Tratamento inclui antibióticos tópicos ou sistêmicos, por exem- plo, bacitracina ou eritromicina; antibióticos orais, por exemplo, tetraci- clinas (tetraciclina, doxiciclina, minociclina) ou macrólidos (eritromicina,
azitromicina); esteroides tópicos, por exemplo, corticoesteroide, por exemplo, etabonato de loteprednol, fluorometolona; combinações tópi- cas de um antibiótico e corticoesteroide, tal como tobramici- na/dexametasona ou tobramicina/loteprednol; 0,05% de ciclosporina tópica.
[00205] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de Disfunção da glândula meibomiana. A glândula meibomiana é um tipo holócrino de glândula exócrina, na borda da pálpebra dentro da placa tarsal, responsável pelo fornecimento de meio, uma substância oleosa que evita evaporação do filme lacrimal do olho. Disfunção da glândula meibomiana (MGD), também conhecida como meibomite, blefarite posterior ou inflamação das glândulas meibomianas, é uma anormali- dade difusa crônica das glândulas meibomianas, normalmente carac- terizada pela obstrução de duto terminal e/ou alterações qualitati- vas/quantitativas na secreção glandular (Nelson JD, et al., Invest Ophthalmol Vis Sci 2011;52:1930-7). A mesma pode resultar em alte- ração do filme lacrimal, sintomas de irritação ocular, inflamação clini- camente aparente e doença de superfície ocular. MGD causa frequen- temente olhos secos, e pode contribuir para blefarite. Em alguns ca- sos, esteroides tópicos e antibióticos tópicos/orais também são prescri- tos, reduzem inflamação. Tratamentos de luz pulsada intensa (IPL) ou outros tratamentos mecânicos que aplicam calor e pressão para ex- pressar as glândulas (por exemplo, LipiFlow) também mostraram re- duzir inflamação e melhorar o funcionamento de glândula em pacien- tes.
[00206] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de doença do enxerto contra hospedeiro. Doença de enxerto contra hos- pedeiro (GVHD) é uma doença inflamatória que é única para trans- plante alogênico. É um ataque por leucócitos transplantados contra os tecidos do receptor que pode ocorrer mesmo se o doador e recipiente forem de HLA idêntico. Doença de enxerto contra hospedeiro aguda ocorre tipicamente nos 3 primeiros meses após o transplante e pode envolver a pele, intestino ou o fígado. Corticoesteroides, tal como prednisona, são um tratamento padrão. Doença de enxerto contra hospedeiro crônica também pode se desenvolver após transplante alogênica e é a principal fonte de complicações tardias. Além da infla- mação, doença do enxerto contra hospedeiro crônica pode resultar no desenvolvimento de fibrose, ou tecido cicatricial, similar à escleroder- ma ou outras doenças autoimunes e pode causar deficiência funcional, e a necessidade por terapia imunossupressora prolongada.
[00207] Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado sofre de doença ocular do enxerto contra hospedeiro. GVHD ocorre em pacien- tes que passaram por transplante de célula tronco hematológica alo- gênica. A mesma pode ocorrer em pacientes que têm GVHD aguda ou crônica, embora seja mais comum em pacientes com a forma crônica. Aproximadamente 40-90% dos pacientes com GVHD crônica desen- volverão sintomas oculares. Manifestações oculares podem incluir ce- ratoconjuntivite sicca de moderada a grave, ceratite marginal bilateral, uveíte anterior, ulceração de córnea ou neovascularização. Tratamen- to inclui lubrificantes tópicos que incluem lágrimas artificiais sem con- servante, lágrimas de soro autólogo e outros tratamentos imunossu- pressores tópicos e sistêmicos; esteroides sistêmicos; 0,5% de ciclos- porina tópica.
EXEMPLOS
[00208] Os seguintes exemplos são incluídos para demonstrar mo- dalidades não limitantes da presente invenção. Aqueles versados na técnica irão observar que alterações nas modalidades específicas descritas no presente documento podem ser feitas e ainda obter um resultado semelhante sem que se afaste do espírito e escopo da in- venção.
Exemplo 1. Solubilidade do composto I
[00209] Conforme observado acima, o composto I é moderadamen- te solúvel em vários meios. A solubilidade do composto I em vários solventes é mostrada na Tabela 1. Tabela 1. Solubilidade do composto I em Solventes Solvente Solubilidade (mg/ml) Água 0,01 Etanol 0,79 Polietilenoglicol 200 1,62 Polietilenoglicol 300 2,04 Polietilenoglicol 400 1,66 Propilenoglicol 1,68 Isossorbida 0,34 Carbonato de Propileno 0,40 Hexilenoglicol 0,28 Isopropanol 0,33 Miristato de Isopropila 0,09 Adipato de Di-isopropila 0,16 Álcool Oleílico 0,12 Óleo Mineral 0,03 Triglicerídeos de Cadeia Média (Miglyol 812) 0,10 Exemplo 2. Formulações exploratórias para testes de estabilidade
[00210] Com base na solubilidade limitada do composto I em vários solventes e em água, uma formulação de suspensão foi explorada pa- ra desenvolvimento. As cinco seguintes formulações foram preparadas e testadas quanto à estabilidade. As formulações foram armazenadas em frascos de vidro vedados por crimpagem à temperatura ambiente e a 40 °C. Em 6, 8 e 12 semanas, as amostras foram avaliadas quanto à estabilidade do composto I.
Tabela 2. Formulações de Composto I para Estabilidade Explora- tória Componente Porcentagem em p/p FID FID FID FID Lote a 121522 121511 121512 121513 17307:087B Composto I 0,5 0,5 0,5 0,00135 0,5 Tiloxapol 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Poloxâmero 407 17,5 - - - - Hipromelose - 0,5 0,5 - - Homopolímero de - - - - 0,4 Carbômero Tipo B Polietilenoglicol 6000 2 - - - - Polietilenoglicol 400 - - 7 7 - Cloreto de Benzalcônio 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Edetato Dissódico 0,02 0,02 0,02 0,02 0,02 Ácido Bórico 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Manitol 0,3 4,5 0,3 0,3 4,5 Fosfato de sódio mo- 0,13 0,13 0,13 0,13 0,13 nobásico mono- hidratado Fosfato de sódio dibá- 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 sico anidro Hidróxido de Sódio qs PH 6 qs PH 6 qs PH 6 qs PH 6 qs PH 6 Ácido Clorídrico qs PH 6 qs PH 6 qs PH 6 qs PH 6 qs PH 6 Água Purificada qs 100 qs 100 qs 100 qs 100 qs 100 a FID 121513 é o sobrenadante filtrado de FID 121512 e é uma solu- ção. As outras quatro formulações na tabela são suspensões.
[00211] As formulações preparadas na Tabela 2 foram analisadas com o uso de um método UPLC exploratório desenvolvido para o en- saio do composto I, conforme mostrado na Tabela 3.
Tabela 3. Método UPLC do Composto Exploratório I Coluna ACQUITY UPLC BEH Shield RP18, 1,7 µm, 2,1 x 100 mm Temperatura de coluna 65°C comprimento de onda de detector de UV 254 nm Volume de injeção 2 µl Fase móvel A 0,1% Ácido Fórmico B Acetonitrila Gradiente Tempo Taxa de Fluxo %A %B Curva (min) (ml/min) 0 0,8 70 30 1,0 0,8 30 70 6 1,5 0,8 20 80 6 2 0,8 70 30 6 Tempo de execução 3 Tempo de retenção 0,9 relativa
[00212] Os resultados dos testes para estabilidade de composto I à temperatura ambiente e 40 °C são mostrados na Figura 1A e na Figura 1B, respectivamente. Na Figura 1A, a formulação com porcentagem do composto I a cerca de 70% do original em 12 semanas é a formulação do composto I como uma solução. Na Figura 1B, a formulação com porcentagem do composto I a cerca de 20% do original em 12 sema- nas é a formulação do composto I como uma solução. Conforme ob- servado nas Figuras 1A e 1B, o composto I permanece na forma está- vel nas suspensões, sem degradação significativa mesmo em 12 se- manas a 40 °C. Em contrapartida, a parte do composto I na solução no sobrenadante (FID121513) se degrada a cerca de 20% da quantidade inicial após 12 semanas a 40 °C.
[00213] No final do estudo, o composto I foi recuperado das quatro suspensões e avaliado quanto a alterações na forma cristalina por di- fração de raios X por pó. Os padrões de difração de raios X do com- posto I recuperado das amostras de estabilidade de 12 semanas e do composto I armazenado à temperatura ambiente (controle) são apre- sentados na Figura 2. Conforme observado na Figura 2, o composto I em cada uma das quatro formulações exploratórias mantém sua forma polimórfica mesmo após armazenamento à temperatura ambiente ou 40 °C por 12 semanas.
[00214] Além disso, a suspensão FID 121744 (mostrada abaixo na Tabela 6) e 10% de uma pasta fluida de composto I em 1% de tiloxa- pol foram submetidos à esterilização térmica a 171 °C por 1 hora. O padrão de difração de raios X do composto I após a esterilização foi idêntico a uma amostra não tratada. Exemplo 3. Estudos de determinação de faixa de viscosidade das suspensões do composto I
[00215] Várias formulações de suspensão do composto I foram ava- liadas quanto à viscosidade e assentamento do composto I. Uma série de suspensões de composto I não conservadas foi preparada conten- do quantidades variáveis de carbopol (homopolímero de carbômero Tipo B) e quantidades variáveis de cloreto de sódio. As composições das formulações são mostradas na Tabela 4. Tabela 4. Composições de suspensões não conservadas do com- posto I para estudos de determinação de faixa de viscosidade FID: 121845 121724 121846 121847 121848 Componente Porcentagem em p/p Composto I 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Tiloxapol 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Carbopol 974P a 0,1 0,2 0,3 0,4 0,5 Glicerina 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Cloreto de Sódio — — — — — Trometamina qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 Ácido Clorídrico qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 Água Purificada qs 100 qs 100 qs 100 qs 100 qs 100 a Homopolímero de carbômero Tipo B
[00216] As suspensões foram avaliadas visualmente quanto à uni- formidade. A suspensão que continha apenas 0,1% de Carbômero, FID 121845, foi era uniforme e, portanto não foi adicionalmente avalia- da. Cloreto de sódio é conhecido por reduzir a viscosidade de suspen- sões contendo carbômero, então cloreto de sódio foi adicionado a alí- quotas das quatro suspensões restantes para obter um total de 28 suspensões com concentrações de 0,2, 0,3, 0,4 e 0,5% de carbômero e 0, 0,05, 0,1, 0,15, 0,2, 0,25 e 0,3% de cloreto de sódio.
[00217] Os resultados dos testes de viscosidade de 28 suspensões são mostrados na Tabela 5. Tabela 5. Viscosidades (cP) de suspensões não conservadas do composto I da Tabela 4 (CP52, 60 RPM a 25 °C) FID (% de car- Cloreto de sódio (% em p/p) bômero) 0 0,05 0,1 0,15 0,2 0,25 0,3 121724 (0,2) Fora da 64,5 23,9 14,6 10,4 7,59 7,44 faixa 121846 (0,3) Fora da Fora da 101,2 59,8 38,0 25,6 18,9 faixa faixa 121847 (0,4) Fora da Fora da Fora da Fora da 121,1 84,0 63,7 faixa faixa faixa faixa 121848 (0,5) Fora da Fora da Fora da Fora da Fora da Fora da 150,8 faixa faixa faixa faixa faixa faixa
[00218] Conforme observado a partir da Tabela 5, a relação entre as quantidades de carbômero e cloreto de sódio afeta a viscosidade da suspensão.
[00219] Um conjunto adicional de suspensões não conservadas do composto I contendo carbopol como um agente de suspensão foi pre- parado para estudos de determinação de faixa de viscosidade e as- sentamento. As composições, suas viscosidades e tempos de assen- tamento de 10 ml de suspensão após 6 meses são mostrados na Ta- bela 6.
Tabela 6. Suspensões não conservadas do composto I e suas vis- cosidades e propriedades de assentamento FID: 121744 121896 121897 121898 121899 Componente Porcentagem em p/p Composto I 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Tiloxapol 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Carbopol 974P a 0,2 0,2 0,2 0,2 0,2 Glicerina 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Cloreto de Sódio 0,05 0,06 0,07 0,08 0,09 Trometamina qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 Ácido Clorídrico qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 Água Purificada qs 100 qs 100 qs 100 qs 100 qs 100 Viscosidade (cP) 153,4 113,2 84,8 66,4 49,8 Assentamento, ml < 0,2 < 0,2 < 0,2 - < 0,2 (%) (< 2%) (< 2%) (< 2%) (< 2%) a Homopolímero de carbômero Tipo B
[00220] Uma série adicional de suspensões conservadas contendo hipromelose como o agente de suspensão foi preparada e suas visco- sidades medidas. As propriedades de assentamento foram medidas da seguinte forma: alíquotas bem misturadas das suspensões foram car- regadas em cilindros graduados de vidro de 10 ml. Os cilindros gradu- ados foram vedados com rolhas de vidro esmerilhadas e Parafilm® e deixados em descanso inalterados por seis meses à temperatura am- biente. A suspensão assentada foi estimada por inspeção visual. As composições, suas viscosidades e tempos de assentamento de 10 ml de suspensão após 6 meses são mostrados na Tabela 7.
Tabela 7. Suspensões conservadas do composto I e suas viscosi- dades e propriedades de assentamento FID: 121801 121901 121902 121903 Componente Porcentagem em p/p Composto I 0,5 0,5 0,5 0,5 Tiloxapol 0,05 0,05 0,05 0,05 Hipromelose 0,5 0,6 0,7 0,8 Ácido Bórico 0,3 0,3 0,3 0,3 Manitol 0,3 0,3 0,3 0,3 Propilenoglicol 1,5 1,5 1,5 1,5 Poliquatérnio-1 0,001 0,001 0,001 0,001 Hidróxido de Sódio qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 Ácido Clorídrico qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 Água Purificada qs 100 qs 100 qs 100 qs 100 Viscosidade (cP) 20,0. 32,0 50,2 76,4 Assentamento, ml (%) 0,6 (6%) 0,4 (4%) 0,2 (2%) -
[00221] Com base nos resultados mostrados na Tabela 6 e na Ta- bela 7, as suspensões do composto I que são conservadas ou não conservadas e que têm carbômero ou hipromelose como um agente de suspensão tiveram capacidade de obter viscosidades e proprieda- des de assentamento aceitáveis. Conforme descrito supra, as viscosi- dades aceitáveis para as formulações da presente divulgação se situ- am na faixa de cerca de 20-200 cPs, medidas usando um fuso CP52 a 60 rpm e à temperatura ambiente. Exemplo 4. Triagem de estabilidade dependente de pH de suspen- sões do composto I
[00222] A fim de testar a estabilidade de pH de suspensões do composto I, as formulações mencionadas na Tabela 8 abaixo foram preparadas. Todas as amostras contêm 0,1% de composto I a fim de manter a concentração de fármaco consistente. Como essa quantida- de de fármaco não era solúvel em nenhuma das amostras, 0,1% de tiloxapol foi usado como um tensoativo para auxiliar na ressuspensão do material nas amostras. Todas as amostras (exceto a amostra de TRIS) contêm uma quantidade equivalente de tampão de fosfato. To- das as amostras foram colocadas em frascos de vidro de 20 ml e colo- cadas em condição a 60 °C. Em cada ponto de tempo de ensaio, as amostras foram deixadas se equilibrar à temperatura ambiente, sub- metidas a vórtice para ressuspender o fármaco, e as amostras foram diluídas em concentrações dentro da faixa linear da curva padrão. Tabela 8. Composições de amostra de estabilidade do Composto I pH 5 pH 6 pH 7 pH 8 Carbo- HPMC TRIS pol Componente Porcentagem em p/p Composto I 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Tiloxapol 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Hipromelose - - - - - 0,5 - Carbopol - - - - 0,4 - - Fosfato de sódio 0,13 0,13 0,13 0,13 0,13 0,13 - monobásico Fosfato de sódio 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 - dibásico Trometamina - - - - - - 0,03 Hidróxido de só- PH 5,0 PH 6,0 PH 7,0 PH 8,0 PH 7,4 PH 7,4 PH 7,4 dio Ácido clorídrico PH 5,0 PH 6,0 PH 7,0 PH 8,0 PH 7,4 PH 7,4 PH 7,4 Água purificada Qs 100 Qs 100 Qs 100 Qs 100 Qs 100 Qs 100 Qs 100
[00223] A quantidade de composto I nas amostras de estabilidade foi testada em 0, 4, 7 e 11 dias por cromatografia líquida de alta efici- ência (HPMC), com o uso de uma Coluna Waters XBridge Shield RP18 (3,5 μm, 3,0 x 150 mm, 30 ºC), usando um gradiente de fase móvel A de 0,1% de TFA em água e fase móvel B de 0,1% de TFA em acetonitrila, com um volume de injeção de 10 μl e uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Além disso, o degradante principal que aparece em um tempo de retenção relativo (RRT) de 1,23 foi rastreado. Os resultados dos testes de estabilidade são mostrados na Tabela 9. Tabela 9. Estabilidade do composto I e crescimento de degradan- te a 60 °C Estabilidade do Compos- % de Degradante a RRT to I (% inicial) 1,23 Condição Inicial Dia 4 Dia 7 Dia 11 Inicial Dia 4 Dia 7 Dia 11 pH 5 100 95,5 91,2 85,6 0 2,3 2,8 3,9 pH 6 100 97,5 95,3 93,0 0 1,2 2,1 2,2 pH 7 100 95,7 92,3 87,8 0 2,0 2,2 4,0 pH 8 100 79,9 63,4 40,9 0 5,7 13,5 29,1 Carbopol (pH 100 93,2 86,2 75,4 0 3,3 6,5 11,0 7,4) HPMC (pH 7,4) 100 94,4 89,8 83,3 0 2,9 5,1 8,2 TRIS (pH 7,4) 100 98,6 96,2 94,4 0 1,1 2,0 2,6
[00224] Observou-se que o degradante principal mostrado na Tabe- la 9 se cristaliza para formar cristais grandes à medida que sua con- centração aumenta. As seguintes formulações mostradas na Tabela 10 foram, portanto preparadas e analisadas quanto à formação de de- gradante. Tabela 10. Composições de amostra de estabilidade do Composto
I 2% de 5% de 5% de 0,1% CaCl2/ 0,5% 1% de PVP HPβC SBE- de HPMC de TRIS D CD CaCl2 HPMC Componente Porcentagem em p/v Composto I 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Tiloxapol 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 Povidona K30 2 - - - - - - Hipromelose - - - - 0,5 0,5 - HP-β- - 5 - - - - - ciclodextrina Sulfobutil- - - 5 - - - - ciclodextrina
Cloreto de cálcio - - - 0,1 0,1 - - Citrato de sódio 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 0,05 Trometamina PH 6,0 PH 6,0 PH 6,0 PH 6,0 PH 6,0 PH 6,0 1,0 HCl PH 6,0 PH 6,0 PH 6,0 PH 6,0 PH 6,0 PH 6,0 PH 6,0 Água purificada Qs 100 Qs 100 Qs 100 Qs 100 Qs 100 Qs 100 Qs 100
[00225] Os dados sobre a estabilidade do composto I nas composi- ções mostradas na Tabela 10 são mostrados abaixo na Tabela 11. Tabela 11. Estabilidade do Composto I na Suspensão a 40°C e 60°C % Inicial do composto I a % Inicial do composto I 40 °C a 60 °C 0,1% de Com- Inicial Dia 15 Dia 35 Dia 56 Inicial Dia 7 Dia 15 posto I 2% de PVP 100 98,5 97,0 95,4 100 94,5 87,6 5% de HP-β-CD 100 97,3 95,2 92,9 100 91,4 82,0 5% de SBE-CD 100 92,4 87,1 84,0 100 83,3 66,9 0,1% de CaCl2 100 98,4 97,6 96,3 100 94,7 87,3 CaCl2/HPMC 100 97,7 97,0 94,7 100 93,4 87,4 0,5% de HPMC 100 97,7 96,4 95,7 100 93,1 89,9 1% de TRIS 100 97,4 95,9 93,7 100 89,8 79,5
[00226] Os dados sobre o crescimento de degradante são mostra- dos na Tabela 12. Tabela 12. Crescimento de degradante do Composto I na suspen- são a 40 °C e 60 °C % de Deg a RRT 1,23 a 40 % de Deg a RRT 1,23 °C a 60 °C 0,1% de Com- Inicial Dia 15 Dia 35 Dia 56 Inicial Dia 7 Dia 15 posto I 2% de PVP 0 0,6 1,4 1,7 0 2,5 2,4 5% de HP-β-CD 0 0,9 2,0 2,9 0 3,6 7,7 5% de SBE-CD 0 2,5 5,5 7,1 0 7,4 12,5
% de Deg a RRT 1,23 a 40 % de Deg a RRT 1,23 °C a 60 °C 0,1% de Com- Inicial Dia 15 Dia 35 Dia 56 Inicial Dia 7 Dia 15 posto I 0,1% de CaCl2 0 0,4 0,9 1,5 0 2,2 2,4 CaCl2/HPMC 0 0,6 1,4 1,9 0 2,5 5,5 0,5% de HPMC 0 0,5 1,1 1,5 0 2,0 4,1 1% de TRIS 0 0,7 1,6 1,7 0 3,0 7,8
[00227] Com base nos dados de estabilidade nas Tabelas acima, concluiu-se que a estabilidade do composto I varia muito ao longo da faixa de pH de 5-8. Ademais, o aumento da solubilidade do composto I em SBE-ciclodextrina resultou em uma diminuição na estabilidade. Exemplo 5. Estabilidade de 2,5%, 1,5%, 0,5% e 1,5% de suspen- sões oftálmicas do composto I
[00228] A estabilidade de vários lotes de suspensões oftálmicas do composto I 0,15%, 0,5%, 1,5% e 2,5% (pH inicial de 7,34-7,7) confor- me descrito abaixo na Tabela 18 foi avaliada monitorando-se as carac- terísticas de estabilidade química, física e microbiológica do produto ao longo do tempo. A estabilidade química foi avaliada monitorando-se o composto I e suas impurezas. A estabilidade física foi avaliada moni- torando-se o pH, osmolalidade, viscosidade, aparência, identidade por difração de raios X por pó (XRPD) e tamanho de partícula. A estabili- dade microbiológica foi avaliada conduzindo-se testes de esterilidade. Um sumário dos resultados (nas faixas de lotes diferentes e vários tempos de amostragem ao longo do período de teste) dos testes e li- mites de monitoramento de estabilidade para suspensões oftálmicas do composto I é apresentado na Tabela 13.
Tabela 13. Dados de testes de estabilidade para suspensões of- tálmicas do composto I Condição monitorada Condi- Suspen- % de Impure- Impureza pH Osmolali- ção de são do com- zas to- a RRT de Faixa: dade Fai- armaze- Com- posto I tais (Não 1,2 (Não 6,8-8,0 xa: 200-350 namento posto I da mais mais que mOsm/kg (p/v) identi- que 4,5%) (inicial ficação 6,0%) 231-251) 25 ± 2ºC / 2,5% 98-100 0,0-0,2 <0,1-0,2 7,53-7,61 231-247 40% ±5% 1,5% 99-100 0,1-0,2 0,1-0,2 7,52-7,63 243-244 de RH 0,5% 96-98 0,2-0,5 0,2-0,5 7,49-7,51 242-243 (até 26 0,15% 95-99 0,3-1,6 0,3-1,6 7,54-7,60 236-244 semanas) 40 ± 2ºC / 2,5% 98-103 0,2-0,6 0,2-0,6 7,52-7,58 235-240 <25% ± 1,5% 100-102 0,3-0,9 0,3-0,9 7,52-7,59 244-255 5% de 0,5% 97-97 0,7-2,4 0,7-2,4 7,48-7,52 246-251 RH (até 0,15% 85-95 1,2-8,6 1,2-8,6 7,45-7,56 239-252 26 sema- nas) 5 ± 2ºC / 2,5% 96-102 0,1-0,4 <0,1-0,2 7,45-7,59 230-245 35% ± 1,5% 98-102 0,2-0,2 0,0-2,2 7,46-7,60 241-244 5% de 0,5% 97-98 0,2-0,2 0,2-0,2 7,54 240 RH (até 0,15% 96-102 0,1-0,4 0,2-0,4 7,54-7,62 238-242 104 se- manas)
[00229] Além dos parâmetros acima, a viscosidade foi monitorada e constatada dentro de 10% da viscosidade inicial em cada ponto no tempo testado sob cada condição de armazenamento. As medições de tamanho de partícula e esterilidade também estavam dentro dos limi- tes de monitoramento de estabilidade. Ademais, os inventores consta- taram inesperadamente que o composto I que foi micronizado por mo- agem de esferas na etapa final de fabricação manteve a forma poli- mórfica B sem alterar o caráter cristalino. Exemplo 6. Estudo de toxicologia aguda das formulações explora-
tórias
[00230] As quatro formulações dos estudos de estabilidade explora- tórios na Tabela 2, FID 121522, FID 121511, FID 121512, FID 121513 foram dosadas em coelhos NZW machos 5 vezes em um dia, com o uso de uma solução de irrigação estéril como um controle. Nenhuma toxicidade foi observada para as quatro formulações exploratórias ou o controle. Exemplo 7. Estudo de farmacocinética das formulações explorató- rias
[00231] Um estudo de farmacocinética foi conduzido para determi- nar a absorção ocular do composto I após a dosagem ocular tópica bilateral única de coelhos NZW machos com as quatro formulações exploratórias fornecidas na Tabela 2: FID 121522, FID 121511, FID 121512, FID 121513. Os resultados são mostrados na Tabela 14. Tabela 14. Sumário dos resultados de Cmax e Cmin do composto I do estudo de farmacocinética FID: 121522 121511 121512 121513 Matriz Concentração (nM) Córnea Cmax 34700 15760 16400 901 Cmin 3900 4520 1470 BLQ* Conjuntiva Cmax 24500 4680 5270 165 Cmin 1570 1420 2770 BLQ Humor aquo- Cmax 3730 1780 1940 185 so Cmin 98,9 55,4 20,1 BLQ Í-Corpo Ciliar Cmax 3640 1480 1800 153 Cmin 223 169 65 BLQ Plasma Cmax 63 30,2 43,5 0,834 Cmin 2,18 1,00 0,741 BLQ IC50 30 30 30 30 * BLQ = Abaixo do Limite de Quantificação Cmin determinada 4 horas após a administração.
[00232] Conforme observado na Tabela 14, as exposições mais al- tas do composto I foram na córnea, que foram aproximadamente 1,5 a 3 vezes os níveis observados na conjuntiva, e aproximadamente 10 vezes os níveis observados no humor aquoso e na íris-corpo ciliar e aproximadamente 500 vezes os níveis observados no plasma. Na cór- nea, Cmax para a suspensão com Poloxamer 407 foi aproximadamen- te 2 vezes a Cmax para as duas suspensões com hipromelose e apro- ximadamente 38 vezes a Cmax para a formulação de solução. Para as três suspensões, Cmax na córnea variou de aproximadamente 500 a 1200 vezes a IC50 de 30 nM, enquanto Cmin variou de aproximada- mente 50 a 130 vezes a IC50. Exemplo 8. Estudo de farmacocinética das formulações adicionais
[00233] Com base nos resultados das formulações exploratórias, formulações adicionais foram preparadas para estudos de farmacoci- nética adicionais sobre as concentrações do composto I na córnea e humor aquoso após a dosagem ocular tópica bilateral única em coe- lhos pigmentados machos. Essas formulações são mostradas na Ta- bela 15. Tabela 15. Formulações de Suspensão Não Conservadas do Composto I para Estudo de PK FID: 121746 121745 121744 Componente Porcentagem em p/p Composto I 0,01 0,05 0,5 Tiloxapol 0,05 0,05 0,05 Homopolímero de Carbômero Tipo B 0,2 0,2 0,2 Glicerina 2,0 2,0 2,0 Cloreto de Sódio 0,05 0,05 0,05 Trometamina qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 Ácido Clorídrico qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 Água Purificada qs 100 qs 100 qs 100
[00234] Os resultados do estudo de farmacocinética são mostrados na Tabela 16. Tabela 16. Sumário de Resultados de Cmax e Cmin do Estudo de
PK FID: 121746 121745 121744 Matriz Concentração (nM) Córnea Cmax 1150 5550 18500 Cmin 14 20 223 Humor aquoso Cmax 314 950 2990 Cmin BLQ* BLQ 11,1 CI50 30 30 30 * Abaixo do limite de quantificação Resultados de Cmin obtidos 8 horas após a dosagem
[00235] Conforme observado na Tabela 16, Cmax e Cmin para o composto I mostram que as exposições mais altas do composto I fo- ram na córnea, com níveis aproximadamente 3 a 6 vezes os níveis ob- servados no humor aquoso. Na córnea, Cmax para a suspensão de 0,5% foi aproximadamente 3 vezes àquela da suspensão de 0,05% e aproximadamente 16 vezes àquela da suspensão de 0,01%. No humor aquoso, Cmax para a suspensão de 0,5% foi aproximadamente 3 ve- zes àquela da suspensão de 0,05% e aproximadamente 9 vezes àque- la da suspensão de 0,01%. Para as três suspensões, Cmax na córnea variou de aproximadamente 38 a 600 vezes a IC50 de 30 nM, enquan- to Cmin variou de aproximadamente 0,5 a 7 vezes a IC50.
[00236] Um estudo de farmacocinética foi conduzido para determi- nar as concentrações do composto I na córnea e humor aquoso após a dosagem ocular tópica bilateral única em olhos intactos e após cera- tectomia anterior e sem lentes de contato curativas em coelhos pig- mentados machos usando as formulações descritas na Tabela 15, FID121746, FID121745 e FID121744.
[00237] Os resultados do estudo de farmacocinética são mostrados na Tabela 17.
Tabela 17. Sumário de Resultados de Cmax e AUC0-8h do Estudo de PK de coelhos após ceratectomia anterior FID: 121746 121745 121744 sem CLa sem CL a com CL b sem CL a com CL b Córneas Concentração (nM; AUC: nM•h) Intactas Cmax 1147 5550 18500 AUC0-8h 1433 4550 31700 Ceratecto- Cmax 1910 1490 10700 mia Anterior AUC0-8h 1770 4400 26700 IC50 c 27 27 27 27 27 a Sem lentes de contato curativas b Com lentes de contato curativas c IC50 para N-araquidonoil dopamina (NADA) Exemplo 9. Estudo toxicológico de cicatrização de ferimentos com formulações de suspensão do composto I
[00238] Um estudo toxicológico de cicatrização de ferimentos foi conduzido para avaliar a cicatrização de ferimento na córnea após do- sagem ocular tópica bilateral QID do composto I após ceratectomia fotorrefrativa a laser unilateral em coelhos com e sem lentes de conta- to curativas. As formulações do composto I usadas no estudo são des- critas na Tabela 18. Para propósitos de comparação, formulações de cetorolaco trometamina (ACULAR LS®) e dexametasona (MAXIDEX®) foram usadas. Tabela 18. Composições de Veículo do Composto I e Suspensões para Estudo de Cicatrização de Ferimentos FID: 121830 121744 121816 121814 Componente Porcentagem p/p Composto I 0,5 1,5 2,5 Tiloxapol 0,05 0,05 0,05 0,05 Homopolímero de 0,2 0,2 0,2 0,2 Carbômero Tipo B
FID: 121830 121744 121816 121814 Componente Porcentagem p/p Glicerina 2,0 2,0 2,0 2,0 Cloreto de Sódio 0,05 0,05 0,05 0,05 Trometamina qs PH qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 7,4 Ácido Clorídrico qs PH qs PH 7,4 qs PH 7,4 qs PH 7,4 7,4 Água Purificada qs 100 qs 100 qs 100 qs 100
[00239] Os resultados de estudo demonstraram que após 3 dias, as áreas de ferimento médias para as córneas tratadas com 0,5, 1,5 e 2,5% de suspensões do composto I com lentes de contato curativas eram menores que àquelas para as córneas tratadas com ACULAR LS e MAXIDEX com lentes de contato curativas, veículo sem lentes de contato curativas e para córneas não tratadas. As áreas de ferimento médias para as córneas tratadas com 0,5, 1,5 e 2,5% de suspensões do composto I com lentes de contato curativas eram comparáveis àquelas para as córneas tratadas com veículo com lentes de contato curativas e 2,5% de composto I sem lentes de contato curativas. Exemplo 10. Estudos de Bacteriostase/Estabilidade de suspen- sões do composto I exemplificativas
[00240] Uma série de cinco formulações de suspensão estéril de protótipo contendo 0,5% de composto I foi preparada e triada quanto à bacteriostase/fungistase com cinco organismos compendiais: S. au- reus, P. aeruginosa, E. coli, C. albicans e A. brasiliensis. O critério pa- ra estase foi um aumento de não mais que 0,5 log nas contagens mi- crobianas (CFU/ml). Todas as formulações testadas demonstraram um nível aceitável de bacteriostase/fungistase. Além disso, uma suspen- são de composto I de 2,5% (de outro modo idêntica a FID 121744), e veículo de suspensão também foram preparados e triados quanto à triagem de bacteriostase/fungistase. Bacteriostase/fungistase foi ob- servada ao longo de 3 dias com um inóculo de ~106 e/ou um inóculo de ~105. Exemplo 11. Primeiro estudo em seres humanos do composto I
[00241] Esse exemplo descreve um estudo primeiro em seres hu- manos do composto I conduzido em voluntários saudáveis. Um total de 54 indivíduos foram administrados com medicamento de estudo. Parte 1 do estudo primeiro em seres humanos administrou doses crescentes únicas de 0,15%, 1,5%, 2,5% em p/v (1 gota) do composto I em um colírio.
[00242] Parte 2 testou múltiplas doses crescentes (MAD) do com- posto I, administrando-se (i) 1 gota de 0,15%, 1,5%, 2,5%, 4 vezes ao dia (a cada 6 horas) por 7 dias ou (ii) 1 gota de 2,5%, 8 vezes ao dia (a cada 3 horas) por 7 dias (dose supraterapêutica) como colírios.
[00243] Parte 3 foi uma avaliação de estesiometria para avaliar as propriedades anestésicas do composto I. Parte 3 do estudo teve qua- tro braços, com o composto I, veículo, tetracaína (0,5% de solução of- tálmica, usada como um controle positivo) e sódio diclofenaco (0,1% de solução oftálmica, usada como o comparador de NSAID ativo). Anestésico ocular foi selecionado devido a seu efeito anestésico esta- belecido; entretanto, não é o padrão de cuidado devido a seu efeito negativo sobre a cicatrização de ferimento. NSAID é o padrão atual de cuidado para dor de córnea após PRK com anestésico mínimo, porém, propriedades de controle de dor significativas. Colírios de veículo fo- ram usados como um controle negativo para permitir melhor determi- nação do potencial efeito anestésico. Doze indivíduos saudáveis, que atendem aos critérios de elegibilidade, foram randomizados para rece- ber um único colírio de 4 tratamentos de estudo, cada um durante 1 dos 4 diferentes dias de estudo (Dias 1, 4, 7 e 10). Cada indivíduo foi randomizado para receber o tratamento de estudo de acordo com uma das seguintes quatro sequências: ● Sequência 1: Anestésica, NSAID, 2,5% do composto I,
Veículo ● Sequência 2: NSAID, Veículo, Anestésica, 2,5% do com- posto I ● Sequência 3: Veículo, 2,5% do composto I, NSAID, Anes- tésica ● Sequência 4: 2,5% do composto I, Anestésica, Veículo,
NSAID
[00244] Avaliações de segurança: Avaliações de segurança consis- tiram em coletar todos os eventos adversos (AEs), eventos adversos graves (SAEs), inclusive eventos adversos sistêmicos e oculares, jun- tamente com sua gravidade e relação com o fármaco de estudo. Avali- ações de segurança sistêmicas incluíram monitoramento regular de hematologia, química sanguínea e urinálise realizados no centro de estudo e avaliações regulares de exame físico, sinais vitais (pressão sanguínea sistólica e diastólica, frequência cardíaca, e temperatura corporal), ECG, gravidez e avaliações de fertilidade e teste de imersão de mão a 49 °C durante a parte de MAD. Avaliações de segurança oculares incluíram acuidade visual de estudo de retinopatia diabética de tratamento precoce (ETDRS), pressão intraocular, biomicroscópio de lâmpada de fenda, coloração da córnea e exame de fundo dilatado.
[00245] Indivíduos foram selecionados com base nos seguintes cri- térios de inclusão e exclusão. Critérios de inclusão: ● Consentimento informado escrito foi obtido antes de qualquer avaliação ter sido realizada. ● Indivíduos do sexo masculino e do sexo feminino saudá- veis com 18 a 50 anos de idade (inclusive), e em boa condição de sa- úde, conforme determinado pelo histórico médico anterior, exame físi- co, sinais vitais, ECG e testes laboratoriais na triagem. ● No Exame e na Linha de Base, sinais vitais (a pressão sanguínea (BP) sistólica e diastólica, e a frequência cardíaca) foram avaliados na posição sentada após o indivíduo ter descansado por pe- lo menos 3 minutos e novamente após 3 minutos na posição em pé.
Sinais vitais ao estar sentado deviam estar dentro da faixa normal das seguintes faixas: ● temperatura corporal oral entre 35,0-37,5 °C ● pressão sanguínea sistólica (SBP), 90-150 mmHg ● pressão sanguínea diastólica (DBP), 50-90 mmHg ● frequência cardíaca, 40-100 bpm ● Indivíduos deviam pesar pelo menos 50 kg para participar do estudo, com um índice de massa corporal (BMI) dentro da faixa de 18-29 kg/m2. BMI = Peso corporal (kg) / [Altura (m)]2 ● Indivíduos que tiveram habilidade de se comunicar bem com o Investigador, para entender e atender às exigências do estudo. ● Para a Parte 3, níveis de Linha de Base de indivíduos da sensibilidade ocular deveriam estar na faixa de 50 a 60 mm (inclusive), conforme medido pelo estesiômetro de Cochet-Bonnet.
Critérios de exclusão: ● Mulheres em idade fértil, definidas como todas as mulhe- res fisiologicamente capazes de ficarem grávidas, a menos que usas- sem métodos contraceptivos eficazes durante a dosagem de tratamen- to de estudo. ● Indivíduos, que demonstraram qualquer afecção médica (sistêmica ou oftálmica) que inviabilizou, na opinião do Investigador, e com base no conteúdo do livro do Investigador, a administração segu- ra de artigo de teste ou participação segura nesse estudo. ● Parte 3 (estesiometria): indivíduos que usavam lentes de contato no momento do estudo ou usaram nos últimos 3 anos foram excluídos para minimizar a variabilidade em sensibilidade de córnea devido ao uso de lentes de contato.
● Histórico de qualquer cirurgia ocular ou laser dentro dos últimos 6 meses antes da Triagem. Histórico de qualquer doença ocu- lar crônica diferente de erro refrativo, catarata incipiente, ambliopia es- trábica ou ambliopia anisometrópica. Indivíduos com um histórico de doença ocular aguda (tal como infecção, abrasão de córnea ou aler- gia) dentro dos últimos 6 meses a partir do Exame foram elegíveis se a doença não estivesse ativa. ● Qualquer afecção ocular atualmente ativa que exigiu o uso de colírios tópicos. ● Indivíduos que usam dispositivos de pressão de via res- piratória positiva contínua ou outros dispositivos de apneia do sono. Resultados de segurança do estudo primeiro em seres humanos
[00246] Com base nos resultados das Partes 1, 2 e 3, a Dose Tole- rada Máxima (MTD) foi identificada como a concentração confiável máxima de 2,5%, 8 vezes ao dia por 7 dias. Eventos adversos não li- mitantes de dose foram identificados nesse nível de dose. Todos os eventos adversos de causalidade suspeita para o composto I foram de gravidade leve, exceto para a irritação ocular de gravidade moderada que resultou na interrupção de tratamento em um paciente do coorte de 2,5% 4 vezes ao dia. Os eventos adversos oculares mais frequen- tes nos pacientes tratados com composto I foram coloração da córnea, hiperemia e inflamação de câmara anterior leve, em níveis similares ao placebo. Um sumário dos eventos adversos a partir do estudo de SAD é mostrado na Tabela 19.
Tabela 19. Incidência geral de AEs - número de eventos e número de indivíduos (Parte 1: SAD) (conjunto de análise de Segurança) 0,15% de 1,5% de 2,5% de Veículo Total Composto Composto Composto
I I I N=6 N=6 N=6 N=6 N=24 nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) nE, nS (%) AEs, Indiví- 3, 1 (16,7) 3, 2 (33,3) 0, 0 (0,0) 4, 3 (50,0) 10, 6 duos com AEs (25,0) AEs de Gravi- 3, 1 (16,7) 3, 2 (33,3) 0, 0 (0,0) 3, 2 (33,3) 9, 5 (20,8) dade leve AEs de Gravi- 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 1, 1 (16,7) 1, 1 (4,2) dade modera- da AEs relacio- 3, 1 (16,7) 3, 2 (33,3) 0, 0 (0,0) 3, 2 (33,3) 9, 5 (20,8) nados ao fár- maco de estu- do AEs graves 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) AEs que resul- 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 1, 1 (16,7) 1, 1 (4,2) tam em inter- rupção de estudo AEs relacio- 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 0, 0 (0,0) 1, 1 (16,7) 1, 1 (4,2) nados ao fár- maco de estu- do que resul- tam em inter- rupção de es- tudo N = número de indivíduos inscritos e que receberam o fármaco de es- tudo nE = número de eventos AE emergentes de tratamento na cate- goria nS = número de indivíduos com pelo menos um AE emergente de tra- tamento na categoria Percentual é com base no número de indivíduos
[00247] Um sumário dos eventos adversos a partir do estudo de SAD é mostrado na Tabela 20. Tabela 20. Incidência geral de AEs - número de eventos e número de indivíduos (Parte 2: MAD) (conjunto de análise de Segurança) 0,15% de 1,5% de 2,5% de Compos- Compos- Compos- Compos- to I 2,5% to I to I to I Veículo Total 4 vezes 4 vezes 4 vezes 8 vezes ao dia ao dia ao dia ao dia N=6 N=6 N=6 N=6 N=8 N=32 nE, nS nE, nS nE, nS nE, nS nE, nS nE, nS (%) (%) (%) (%) (%) (%) AEs, Indivíduos 6,3 (50,0) 12,5 (83,3) 4,2 (33,3) 3,2 (33,3) 13,3 (37,5) 38,15 com AEs (46,9) AEs de Gravida- 6,3 (50,0) 11,5 (83,3) 3,2 (33,3) 3,2 (33,3) 12,3 (37,5) 35,15 de leve (46,9) AEs de Gravida- 0,0 (0,0) 1,1 (16,7) 1,1 (16,7) 0,0 (0,0) 1,1 (12,5) 3,3 (9,4) de moderada AEs relaciona- 5,2 (33,3) 9,3 (50,0) 4,2 (33,3) 2,1 (16,7) 10,3 (37,5) 30,11 dos ao fármaco (34,4) de estudo AEs graves (0,0) 0,0 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) a AEs que resul- 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 1,1 (16,7) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 1,1 (3,1) tam em interrup- ção de estudo AEs relaciona- 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 1,1 (16,7) 0,0 (0,0) 0,0 (0,0) 1,1 (3,1) dos ao fármaco de estudo N = número de indivíduos inscritos e que receberam o fármaco de es- tudo nE = número de eventos AE emergentes de tratamento na cate- goria nS = número de indivíduos com pelo menos um AE emergente de tra- tamento na categoria Percentual é com base no número de indivíduos a Indivíduo tratado com 2,5% do composto I 4 vezes ao dia sentiu des- carga ocular, hiperemia ocular (ambas de gravidade leve) e irritação ocular (gravidade moderada) no olho esquerdo no Dia 6, que resulta em interrupção da administração de fármaco de estudo.
[00248] Para o teste de imersão de mão, todos os indivíduos nos coortes de tratamento retiraram sua mão da água a 49 °C em um in- tervalo de tempo entre 0 e ≤ 50 segundos. Nenhum indivíduo durou mais que 22 segundos e nenhuma alteração significativa em tempo de imersão foi observada entre os indivíduos tratados com composto I e veículo. Os resultados indicaram, portanto, que o composto I não alte- ra sensibilidade à temperatura dos indivíduos. Estudo de estesiometria (Parte 3)
[00249] O estudo primeiro em seres humanos avaliou, adicional- mente, o potencial efeito anestésico de 2,5% do composto I ocular tó- pico através do teste de estesiometria, isto é, medição do comprimento de filamento (cm) quando o limiar de toque na córnea é percebido.
[00250] Uma análise dos resultados mostrou que 0,5% de tetracaí- na teve um efeito anestésico com aproximadamente 10 minutos de duração de ação (controle positivo). Tanto 0,1% de diclofenaco quanto veículo não tiveram efeito anestésico sobre a córnea, conforme espe- rado com base na experiência clínica conhecida com diclofenaco. 2,50% do composto I não demonstrou efeito anestésico em nenhum ponto no tempo após tratamento.
[00251] Para medições de sensibilidade de córnea, significância estatística e clínica foi observada durante a comparação de média de quadrados mínimos (Teste versus Referência) para os seguintes: ● 0,5% de tetracaína (N = 12) versus Veículo (N = 12) em 2,5 minutos, 10 minutos e 20 minutos após dose; ● 0,5% de tetracaína (N = 12) versus 0,1% de Diclofenaco (N = 12) em 2,5 minutos, 10 minutos e 20 minutos após dose; ● 2,5% de Composto I (N = 11) versus 0,5% de Tetracaína (N = 12) em 2,5 minutos e 10 minutos após dose
[00252] Nenhuma diferença foi vista em sensibilidade de córnea entre 2,5% de Composto I e veículo, com todos os valores p maiores ou iguais a 0,395 nos pontos no tempo programados até 30 minutos após dose. Esse estudo demonstrou uma ausência de efeito anestési- co de 2,5% do composto I em comparação com 0,5% de tetracaína (fármaco com efeito anestésico como controle positivo) e veículo (pla- cebo). Sumário de farmacocinética a partir do estudo primeiro em seres hu- manos
[00253] Após ambas as doses de suspensão ocular tópica únicas e múltiplas de 0,15%, 1,5% e 2,5% do composto I, o perfil de PK em plasma mostrou rápida absorção do composto I em circulação sistêmi- ca e exposições de baixa concentração alcançadas com variabilidade moderada pelos indivíduos. O aumento na dose de 0,15% para 2,5% resultou em aumento proporcional menor que a dose em exposição sistêmica. Acúmulo do composto I em estado estável foi menor (~1,7 vezes) depois da administração de 0,15%, 1,5% ou 2,5% de suspen- são 4 vezes ao dia e também menor (~1,3 vezes) depois de 2,5% 8 vezes ao dia por 7 dias. Exemplo 12. Estudo clínico do composto I para tratamento de dor pós-operatória
[00254] Esse exemplo descreve um estudo clínico do composto I (4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila) no tra- tamento de dor ocular pós-operatória em pacientes que passam por cirurgia de ceratectomia fotorrefrativa (PRK). A formulação usada é ilustrada na Tabela 18.
Objetivos do Estudo Objetivo Primário Pontos finais relacionados ao obje- tivo primário Para avaliar o controle de dor ● Avaliação de dor pré-dose em esca- no período pós-operatório ime- la visual analógica (VAS) em 6 ho- diato. ras após operação ● Avaliações de VAS de dor ocular médias da primeira avaliação pós- operatória até a avaliação de 12 ho- ras pré-dose Objetivos secundários Pontos finais relacionados aos ob- jetivos secundários Para avaliar a eficácia de colí- ● Incidência e quantidade de analgé- rios de 2,5% de Composto I sicos orais de resgate necessários quatro vezes ao dia para redu- em 6 horas, 12 horas, 24 horas, 2 zir o uso de analgésicos orais dias e 3 dias após operação após depois de procedimento de cada cirurgia de PRK.
PRK Para avaliar segurança e tole- ● Eventos adversos (AEs) e eventos rabilidade de colírios de 2,5% adversos graves (SAEs) de Composto I quatro vezes ao ● Acuidade visual, pressão intraocular dia (IOP), exame de fundo dilatado, hi- peremia ocular ● Tamanho de defeito epitelial por exame de lâmpada de fenda ● Taxa de piscada, produção de lá- grima ● Sinais vitais (pressão sanguínea, frequência cardíaca e temperatura corporal) Para avaliar gravidade de dor ● Todas as medições de VAS durante após operação os primeiros 3 dias após cirurgia
Para avaliar a exposição sistê- ● Concentração plasmática do com- mica após dosagem ocular de posto I colírios de 2,5% de Composto I quatro vezes ao dia em vários pontos no tempo em pacientes com PRK Objetivos exploratórios Pontos finais relacionados aos ob- jetivos exploratórios Para explorar taxa de cicatriza- ● Tamanho de defeito epitelial por to- ção de ferimento mografia de coerência óptica (OCT) de segmento anterior Para explorar o efeito sobre o ● Pontuações de VAS antes e após alívio de dor do composto I ver- instilação de colírio (três pontos no sus o Veículo após instilação tempo) de colírio Para explorar o efeito do com- ● Pesquisa de Avaliação de Dor Ocu- posto I sobre a dor ocular e lar (OPAS) qualidade de vida Exposição do composto I nas ● Quantidade do composto I residual lentes de contato curativas após tratamento (BCL) Projeto de estudo
[00255] O estudo foi um estudo de prova de conceito, duplo masca- rado, randomizado, controlado por veículo do composto I administrado como colírios além do tratamento de padrão de cuidado em pacientes após cirurgia de PRK. Cirurgia de PRK foi realizada como um proce- dimento ambulatório sob anestesia tópica com remoção do epitélio da córnea para expor o estroma para a ablação a laser. A dosagem do composto I foi como colírio único de 2,5% (0,925 mg/gota), administra- do quatro vezes ao dia (a cada seis horas) em um olho a partir do pós- operatório imediato (tempo 0) até a última dose em 72 horas.
[00256] A dosagem de veículo foi como uma gota única administra- da quatro vezes ao dia (a cada seis horas) em um olho a partir do pós- operatório imediato (tempo 0) até a última dose em 72 horas.
[00257] O estudo consistiu em 2 períodos de tratamento que usam um projeto de cruzamento. Pacientes passaram por cirurgia de PRK em 2 ocasiões separadas (períodos), um olho por vez. Pacientes fo- ram randomizados para receber o composto 1 ou veículo depois do procedimento 1 e o outro depois do procedimento 2.
[00258] Quarenta pacientes foram randomizados em uma razão de 1:1 em duas sequências: composto I durante período 1, seguido por veículo no período 2, ou veículo durante período 1 seguido por com- posto I durante período 2. Cada paciente recebeu uma gota quatro ve- zes ao dia por 72 horas depois de cirurgia de PRK em seu olho de es- tudo (Dia 1, Períodos 1 e 2). O olho de estudo inicial foi o olho não dominante conforme estabelecido no exame e em acordo do paciente e do investigador. Os pacientes voltaram para visitas de acompanha- mento nos Dias 2, 3, 4 e 8 do Período 1 após a cirurgia no primeiro olho, com visitas diárias opcionais para acompanhar o paciente até que a cicatrização de ferimento fosse concluída. A segunda cirurgia de olho não foi realizada, caso nenhuma complicação tenha sido percebi- da.
[00259] Os pacientes passaram por cirurgia de PRK em seu segun- do olho de estudo (olho dominante) no Período 2, Dia 1. A cirurgia de PRK foi realizada após o defeito epitelial do primeiro olho ter sido re- solvido e no julgamento do Investigador. Depois da cirurgia de PRK, os pacientes receberam o tratamento oposto quatro vezes ao dia por 72 horas. Pacientes voltaram diariamente durante os primeiros 3 dias de pós-operatório (Período 2, Dias 2-4) e em uma semana após a segun- da cirurgia (Período 2, Dia 8), com visitas diárias opcionais para acompanhar o paciente até que a cicatrização de ferimento tenha sido concluída. Uma visita de fim de estudo (EOS) ocorreu 30 dias após a segunda cirurgia de olho (ou após a dose final de produto investigativo quando o paciente terminou o tratamento cedo no Período 1).
[00260] Todos os pacientes receberam o tratamento de padrão de cuidado durante os períodos 1 e 2 do estudo, inclusive a aplicação de uma lente de contato curativa (Air Optix® Night and Day® Aqua ou equivalente) depois do procedimento de PRK e antes de receber gotas do estudo para dor. Um curso do antibiótico ocular tópico (colírio de Moxifloxacina ou equivalente 1 quatro vezes ao dia) foi iniciado após a aplicação da primeira dose de gotas do estudo e continuou por 4-7 di- as. Um colírio oftálmico de acetato de prednisolona foi administrado quatro vezes ao dia por uma semana após PRK, seguido por redução gradual. Lágrimas artificiais de dose unitária sem conservante foram usadas conforme necessário. A primeira dose de gotas de estudo após cada procedimento de PRK foi administrada pela equipe local. Doses subsequentes foram autoadministradas. Um intervalo de 5 minutos foi permitido entre administrações de colírio em sequência. Para sumari- zar, pacientes passaram por procedimento de PRK, lente curativa foi colocada na córnea, composto I ou Veículo foi administrado; após aproximadamente 5 minutos o antibiótico foi administrado, e após mais 5 minutos, prednisolona foi administrada.
[00261] Medicamento de resgate consistiu em analgésico oral (300 mg de acetaminofeno + 30 mg de codeína) conforme necessário até um total de 10 comprimidos/dia ou 1-2 comprimidos a cada 4 horas. Tratamento de estudo adicional
[00262] Todos os pacientes receberam o tratamento auxiliar de pa- drão de cuidado depois da cirurgia de PRK, que inclui: ● Lente de contato curativa (Air Optix® Night and Day® Aqua ou equivalente) ● Um curso de antibiótico ocular tópico (colírio de Moxi- floxacina ou equivalente 1 quatro vezes ao dia) foi iniciado logo após a cirurgia de PRK, e após a aplicação da primeira dose de colírio do es- tudo e continuou por 4-7 dias, pelo médico responsável.
● Acetato de prednisolona oftálmico: um colírio quatro ve- zes ao dia foi iniciado imediatamente depois da cirurgia de PRK e após a instilação de colírio antibiótico e foi administrado por 1 semana após PRK, seguido por redução gradual por procedimentos locais. ● Lágrimas artificiais de dose unitária sem conservante fo- ram usadas conforme necessário. Não se permitiu que as lágrimas ar- tificiais fossem arrefecidas para efeito analgésico.
[00263] As gotas foram administradas em sequência, com um inter- valo de pelo menos 5 minutos entre as administrações de colírio. Critérios de inclusão
[00264] População elegível para inclusão nesse estudo teve que cumprir todos os seguintes critérios: ● Pacientes do sexo masculino e feminino de 18 a 75 anos de idade elegíveis para cirurgia de PRK bilateral. ● Exame ocular normal exceto para erro refrativo em Linha de Base. ● Exigiu-se que a correção de miopia planejada não exce- desse −4,00 Dioptrias (esfera) e 3,00 dioptrias de astigmatismo, com o equivalente esférico não maior que −4,50, confirmado pela refração manifestada em Linha de Base. Foi permitido o tratamento de monovi- são (tal como correção para distância grande em um olho e para dis- tância intermediária no outro olho). ● Consentimento informado escrito foi obtido antes de qualquer avaliação ter sido realizada. Critérios de exclusão ● Paciente monocular (inclusive ambliopia) ou pontuação de acuidade visual melhor corrigida (BCVA) pior que 20/80 (Snellen) ou 55 letras [estudo de retinopatia diabética de tratamento precoce (EDTRS)] em Linha de Base. ● Qualquer doença sistêmica ou ocular que afetou a cicatri-
zação de ferimento (tal como artrite reumatoide grave ou diabetes ou histórico de formação de queloide) ou um histórico de trauma ocular, uveíte, infecção ou inflamação nos 6 meses antes da Linha de Base.
Especialmente para diabetes: Pacientes com diabetes grave, diabetes descontrolada, ceratopatia diabética, retinopatia diabética, edema ma- cular diabético, nefropatia diabética, úlceras de pé diabéticas ou outras complicações sistêmicas de diabetes foram excluídos.
Pacientes com diabetes leve bem controlada sem evidência de complicações oculares ou sistêmicas de diabetes foram incluídos. ● Pacientes com afecções oculares inflamatórias ou infec- ciosas ativas, doença retiniana grave ou progressiva, e uso de esteroi- des tópicos ou sistêmicos, ou uso de Coumadin ou fármacos similares dentro dos últimos 6 meses antes da Linha de Base. ● Pacientes com qualquer distrofia de córnea (epitelial, es- tromal ou endotelial) ou qualquer doença de córnea (inclusive cicatri- zação significativa (no julgamento do Investigador), herpes ocular ou pterígio). ● Cirurgia de córnea ou refrativa anterior (tal como LASIK, PRK, ceratotomia radial, remoção de pterígio, transplante de córnea). ● Histórico de reação alérgica ou hipersensibilidade ou AEs significativos para qualquer um dos fármacos usados nesse estudo, inclusive tetracaína ou anestésico ocular tópico similar, NSAIDs e aspi- rina, analgésico oral (inclusive acetaminofeno e codeína), antibióticos, esteroides e incapacidade de tolerar ou usar lente de contato curativa ● Terapia simultânea ou histórico de terapia crônica ou abuso de NSAIDs sistêmicos ou oculares, analgésicos, medicamento para dor (inclusive gabapentina ou pregabalina e similares), opiáceos ou cânabis. ● Pacientes que usaram qualquer medicamento ocular tópi- co exceto para colírios lubrificantes dentro de duas semanas antes da cirurgia no olho de estudo foram excluídos. Pacientes que cumprem qualquer um dos seguintes foram excluídos: o Uso de NSAIDs tópicos durante 30 dias antes da Li- nha de Base, ou o Uso sistêmico/crônico de NSAIDS sistêmicos dentro de 30 dias antes da Linha de Base, ou o Uso ocasional de NSAIDS sistêmicos dentro de 3 di- as antes da Linha de Base, ou o Uso de ciclosporina ocular (ou medicamento similar) dentro dos 3 meses antes da cirurgia. ● Pacientes com peso corporal < 50 kg, ou que não têm um índice de massa corporal (BMI) dentro da faixa de 18-35 kg/m2. BMI = Peso corporal (kg) / [Altura (m)]2 ● Mulheres grávidas ou amamentando (lactantes). Mulhe- res em idade fértil, definidas como todas as mulheres fisiologicamente capazes de ficarem grávidas, a menos que usem métodos contracepti- vos básicos durante a dosagem de fármaco investigativo.
[00265] Nenhuma exclusão adicional foi aplicada pelo Investigador, de modo que a população de estudo fosse a representação de todos os pacientes elegíveis. População de estudo
[00266] A população de estudo compreendeu pacientes masculinos e femininos elegíveis para a cirurgia de PRK entre 18 e 75 anos de idade (inclusive). Foi planejado um total de 40 pacientes. Um total de 44 pacientes foram examinados e desses 40 pacientes foram inscritos no estudo e randomizados.
[00267] A seleção de paciente foi estabelecida com base em uma revisão de todos os critérios de elegibilidade no Exame e na Linha de Base. Um registro relevante (por exemplo, lista de verificação) dos cri- térios de elegibilidade foi armazenado com a documentação de origem no local do estudo. O desvio de qualquer critério de entrada excluiu um paciente da inscrição no estudo.
[00268] As demografias de pacientes são fornecidas na Tabela 21. Tabela 21. Demografia de pacientes por sequência de tratamento (conjunto de análise de Segurança) Veícu- 2,5% de Total lo/2,5% de Composto N=40 Composto I I/Veículo N=20 N=20 Idade (anos) Média (SD) 34,4 (10,77) 33,7 (8,94) 34,0 (9,78) Mediana 33,5 32,0 33,0 Faixa 20 - 54 23 - 56 20 - 56 Sexo - n(%) Masculino 11 (55%) 10 (50%) 21 (53%) Feminino 9 (45%) 10 (50%) 19 (48%) Raça - n(%) Branco 18 (90%) 17 (85%) 35 (88%) Asiático 2 (10%) 1 (5%) 3 (8%) Negro ou 0 1 (5%) 1 (3%) Afroameri- cano Múltiplas 0 1 (5%) 1 (3%) Etnia - n(%) Não Hispâ- 19 (95%) 18 (90%) 37 (93%) nico ou La- tino Hispânico 1 (5%) 2 (10%) 3 (8%) ou Latino Peso (kg) Média (SD) 84,1 (14,86) 78,8 (14,07) 81,5 (14,53) Mediana 84,7 76,1 79,2 Faixa 60 - 119 57 - 107 57 - 119 Altura (cm) Média (SD) 170,4 (7,40) 173,2 (6,96) 171,8 (7,23) Mediana 171,3 174,1 172,7 Faixa 155 - 184 161 - 185 155 - 185 BMI (kg/m2) Média (SD) 28,9 (3,98) 26,2 (3,73) 27,5 (4,04) Mediana 29,7 26,0 27,5 Faixa 21 - 35 21 - 35 21 - 35
BMI = índice de massa corporal Braços de tratamento
[00269] Pacientes foram atribuídos a uma dentre as seguintes 2 se- quências de tratamento em uma razão de 1:1 que dura 3 dias por pe- ríodo. Sequência Período 1 Período 2 1 2,5% de Composto I Controle de Veículo 4 vezes ao dia (a cada 6 4 vezes ao dia (a cada 6 horas) por 72 horas (inclu- horas) por 72 horas (inclu- sive) sive) 2 Controle de Veículo 2,5% de Composto I 4 vezes ao dia (a cada 6 4 vezes ao dia (a cada 6 horas) por 72 horas (inclu- horas) por 72 horas (inclu- sive) sive)
[00270] Composto I foi administrado ao paciente como gotas ocula- res. Gotas foram administradas no local de estudo pela equipe de es- tudo durante o dia de cirurgia de PRK. Durante as visitas pós- operatórias de acompanhamento diárias, quando o paciente estava no local durante o tempo esperado para a administração de colírio, exigiu- se que a equipe de estudo administrasse os colírios. O restante das gotas foi administrado em casa pelo paciente, ou quando o paciente estava presente no local de estudo para uma visita (por exemplo, em 24, 48 e 72 horas após cirurgia). Escala de Acuidade Visual
[00271] A experiência de dor subjetiva do paciente foi registrada com o uso de VAS, uma avaliação numérica de dor entre 0 e 100, em que 0 representa sem dor e 100 representa a pior dor imaginável. Es- tudos anteriores de dor em PRK mostraram que a dor mais intensa foi sentida dentro das primeiras 12 horas após a cirurgia com o pico apro- ximadamente 4-6 horas após a cirurgia (Sher et al., Refract Corneal Surg. novembro-dezembro;9(6):425-36 (1993)), e esses foram os pon- tos no tempo selecionados para a análise de ponto final primária. Visto que foi importante clinicamente tanto diminuir a dor máxima quanto a dor geral que o paciente sente durante o período pós-operatório ime- diato, os dois períodos de 6 horas e até 12 horas após operação, fo- ram avaliados como pontos finais primários. Todos os dados de VAS avaliáveis foram coletados com o uso de um ePRO, que foi um dispo- sitivo eletrônico (telefone celular com um software de aplicativo), no qual os pacientes marcaram seus níveis de dor nos pontos no tempo apropriados.
[00272] Analgésicos orais de resgate: Não é ético recusar o me- dicamento de controle de dor aos pacientes após operação como parte de um ensaio clínico. Uma revisão de ensaios clínicos anteriores indi- cou que NSAIDs são usados para dor pós-operatória após PRK como analgésicos orais de resgate, similares ao Padrão de cuidado após PRK. Uma vez que o uso de medicamento de resgate oral pode ser um potencial fator de confusão da avaliação de VAS de dor, três abor- dagens foram usadas ao analisar as pontuações de VAS de dor para representar a influência de medicamentos de dor (supondo-se 4 horas de efeito de medicamento de resgate): (1) qualquer pontuação de VAS registrada dentro de 4 horas após o uso de medicamento de resgate foi considerada ausente; (2) todas as pontuações de VAS registradas foram usadas; e (3) quaisquer pontuações de VAS registradas dentro de 4 horas após o uso de medicamento de resgate foram emitidas pelo registro tomado antes do medicamento de resgate. Resultados de eficácia primários
[00273] As pontuações médias de gravidade de dor em VAS em 6 horas e 0-12 horas após operação são apresentadas na Tabela 22 e Tabela 23, respectivamente, e mostradas na Figura 3. A análise primá- ria foi realizada com o uso do conjunto de análise de PD Primário.
[00274] As diferenças de tratamento em pontuações médias de gravidade de dor em VAS em 6 horas e durante o período de 0-12 ho-
ras após operação entre o composto I e Veículo foram estatisticamen- te significativas com valores p menores que 0,10.
[00275] A diferença de tratamento de meios baseados em modelo (composto I−Veículo) em pontuações de gravidade de dor em VAS em 6 horas após operação foi −11,1 (90% de CI: (−17,54, −4,71; p = 0,005) e no período de 0-12 horas após operação foi −8,56 (90% de CI: (−14,29, −2,83; p = 0,016). Assim, o objetivo de eficácia primário do estudo foi cumprido.
[00276] As diferenças de tratamento em pontuações médias de gravidade de dor em VAS em 6 horas e durante o período de 0-12 ho- ras após operação entre o composto I e Veículo foram estatisticamen- te significativas com valores p menores que 0,10. Tabela 22. Pontuações médias de gravidade de dor em VAS em 6 horas após operação (conjunto de análise de PD Primário) Média estimada de Comparação de meios baseados em modelo* (SE) modelo: Composto I versus Veículo composto I Veículo (N Diferença % de 90% de valor p (N=30)# = 29) (composto Dife- CI I−Veículo) rença 34,63 (4,05) 45,76 (4,10) −11,1 (−17,54,−25%0,005 −4,71) * Para representar o uso de medicamento de resgate oral (ORM), quaisquer pontuações de dor em VAS registradas tomadas até 4 horas após o uso de ORM foram substituídas pela pontuação de VAS regis- trada pouco antes do uso de ORM, de acordo com as orientações da FDA 2014. # dados ePRO dos primeiros 10 pacientes (dentre o total de 40) não foram avaliáveis devido à falha do primeiro dispositivo de for- necedor/ePRO
Tabela 23. Pontuações médias de gravidade de dor em VAS 0-12 horas após operação (conjunto de análise de PD Primário) Média estimada de mo- Comparação de meios baseados em delo* (90% de CI) modelo: Composto I versus Veículo composto I Veículo (N Diferença % de 90% de Valor P (N=30) = 29) (composto Dife- CI I−Veículo) rença 30,90 39,46 -8,56 −22% (−14,29, 0,016 (24,04, (32,54, −2,83) 37,76) 46,39) * Para representar o uso de medicamento de resgate oral (ORM), quaisquer pontuações de dor em VAS registradas tomadas até 4 horas após o uso de ORM foram substituídas pela pontuação de VAS regis- trada pouco antes do uso de ORM, de acordo com as orientações da FDA 2014. Resultados de eficácia secundários
[00277] O número de pacientes que não usam medicamento de resgate oral (ORM) foi superior em olho tratado com composto I, em comparação com o olho tratado com Veículo em 0-6 horas, 0-12 horas e 0-24 horas após operação. Depois de 36 horas após operação, o mesmo número de pacientes tomou ORM em composto I versus Veí- culo (Tabela 24). Tabela 24. Sumário de incidência de uso de medicamento de res- gate oral (número de pacientes que não usam medicamento de resgate oral) (conjunto de análise de PD Secundário) Intervalo de tempo 2,5% de Composto I Veículo valor p N=40 N=40 n (%) n (%) 0-6 horas após operação 23 (57,5%) 19 (47,5%) 0,2891 0-12 horas após operação 19 (47,5%) 16 (40,0%) 0,5811 0-24 horas após operação 16 (40,0%) 12 (30,0%) 0,3438 0-2 dias após operação 11 (27,5%) 11 (27,5%) 1,0000 0-3 dias após operação 11 (27,5%) 11 (27,5%) 1,0000 n: Número de pacientes que não usam medicamento de resgate oral (ORM) * Para ambas as sequências de tratamento a coluna n representa o número de pacientes que não usam medicamento de resgate oral (ORM) em nenhum grupo de tratamento.
[00278] Histograma de incidência de uso de medicamento de resga- te oral (ORM) (número de pacientes que não usam ORM) é exibido na Figura 4.
[00279] O sumário e análise de quantidade de ORM (número de pílulas por paciente) são apresentados na Tabela 25. Tabela 25. Sumário da quantidade de medicamento de resgate oral (Número de pílulas) (conjunto de análise de PD Secundário) Intervalo de Estatísti- compos- Veículo % de Alteração tempo ca to I N=40 (Composto N=40 I−Veículo)/Veículo 0-6 horas Média 0,75 1,00 -25% após opera- (SD) (1,032) (1,132) ção Faixa 0,0-4,0 0,0-4,0 valor p 0,10* 0-12 horas Média 1,40 1,65 -15% após opera- (SD) (1,780) (1,847) ção Faixa 0,0-6,0 0,0-6,0 valor p 0,26 0-24 horas Média 2,35 2,80 -16% após opera- (SD) (2,751) (3,006) ção Faixa 0,0-10,0 0,0-12,0 valor p 0,05* 0-48 horas Média 4,05 4,68 -13% após opera- (SD) (4,466) (5,225) ção Faixa 0,0-16,0 0,0-20,0 valor p 0,05*
Intervalo de Estatísti- compos- Veículo % de Alteração tempo ca to I N=40 (Composto N=40 I−Veículo)/Veículo 0-72 horas Média 4,33 5,05 -14% após opera- (SD) (4,896) (5,574) ção Faixa 0,0-21,0 0,0-22,0 valor p 0,07* *: Obtido a partir de um teste de classificação assinado por Wilcoxon N = número total de pacientes em cada tratamento *: Significância estatística com p ≤ 0,10 (de acordo com o cálculo de potência de ponto final primário)
[00280] Conforme visto na Tabela 25 e na Figura 4, em cada inter- valo de tempo durante o estudo houve menos ORM consumido duran- te o tratamento do composto I versus Veículo
[00281] O sumário e a análise de quantidade de ORM (mg/kg de peso corporal) são apresentados na Tabela 26.
[00282] Em cada intervalo de tempo, a quantidade de ORM (mg/kg de peso corporal) foi menor durante tratamento do composto I versus Veículo (Tabela 26). Durante os períodos 0-6 horas, 0-24 horas, 0-48 horas e 0-72 horas após operação a diferença em miligramas por qui- lograma de peso corporal foi estatisticamente significativa (p ≤ 0,10). Tabela 26. Sumário da quantidade de medicamento de resgate oral (mg/kg de peso corporal) (conjunto de análise de PD Secun- dário) Intervalo de Estatística Compos- Veículo % de Alteração tempo to I N=40 (Composto N=40 I−Veículo)/Veículo 0-6 horas Média 3,32 4,41 −25% após opera- (SD) (4,684) (5,038) ção Faixa 0,0-19,2 0,0-17,1 valor p 0,09*
Intervalo de Estatística Compos- Veículo % de Alteração tempo to I N=40 (Composto N=40 I−Veículo)/Veículo 0-12 horas Média 6,10 7,39 −17% após opera- (SD) (8,062) (8,478) ção Faixa 0,0-28,7 0,0-28,7 valor p 0,21 0-24 horas Média 10,17 12,41 −18% após opera- (SD) (12,335) (14,130) ção Faixa 0,0-47,9 0,0-57,5 valor p 0,05* 0-48 horas Média 17,59 20,51 −14% após opera- (SD) (19,850) (23,991) ção Faixa 0,0-76,6 0,0-95,8 valor p 0,05* 0-72 horas Média 18,70 22,06 ( −15% após opera- (SD) (21,509) 25,527) ção Faixa 0,0-87,4 0,0-105,4 valor p 0,06* *: Obtido a partir de um teste de classificação assinado por Wilcoxon N = número total de pacientes em cada tratamento *: Significância estatística com p ≤ 0,10 (de acordo com o cálculo de potência de ponto final primário)
[00283] Cada comprimido de acetaminofeno/codeína é considerado 330 mg no cálculo de quantidade (mg/kg de peso corporal). Gravidade de dor em VAS durante os primeiros 3 dias após a ci- rurgia de PRK
[00284] Após cirurgia de PRK, pacientes relataram estatisticamente pontuações de gravidade de dor em VAS significativamente inferiores após tratamento com composto I em comparação com Veículo no limi- ar de valor p 0,10 em 6 dentre os 7 pontos no tempo verificados duran- te as primeiras 18 horas após a cirurgia, a partir da hora 1 após cirur-
gia. As pontuações de gravidade de dor em VAS foram inferiores para o composto I em relação ao Veículo em todos os pontos no tempo programados até e inclusive 36 horas após cirurgia. Em todos os pon- tos no tempo desde 36 horas até o fim do período de coleta de VAS em 72 horas após cirurgia de PRK, a diferença entre pontuações de VAS do composto I e pontuações de VAS de Veículo foi apenas mar- ginalmente diferente, e não houve diferença estatisticamente significa- tiva entre as pontuações no limiar de valor p de 0,10. Pontuações de gravidade de dor em VAS antes e após instilação de colírio de estudo
[00285] As alterações médias em pontuações de VAS a partir dos pontos no tempo 6,5, 18,5 e 24,5 horas após operação em compara- ção com meia hora antes disso e imediatamente antes da instilação de colírios (a saber nas horas 6, 18 e 24) foram −3,1, 2,8 e 1,3, respecti- vamente para os olhos tratados com composto I. Para olhos tratados com Veículo as mesmas diferenças foram −5,6, 2,2 e −0,2, respecti- vamente. Pesquisa de Avaliação de Dor Ocular (OPAS)
[00286] A OPAS é um instrumento validado para quantificar e moni- torar dor na superfície ocular e na córnea e qualidade de vida, desen- volvido em resposta a uma necessidade identificada a partir de uma oficina do National Eye Institute em 2010. Consultar, Qazi et al., Ophthalmology, julho, 123(7):1458-1468 (2016). A escala de classifi- cação da gravidade de dor geral na OPAS de Qazi et al., classificada de 0 (sem dor) até 10 (dor grave) ou para a frequência de sintomas de 0% (nunca) até 100% (todo o tempo), de acordo com a pesquisa. Os pacientes foram solicitados a preencher a pesquisa/questionário de OPAS no Dia 2, Dia 4 (no fim do período de tratamento com fármaco de estudo) e Dia 8. Análise estatística de resultados de OPAS não foi realizada. Do total de 27 perguntas da OPAS, os resultados de sete perguntas estão apresentados abaixo.
[00287] Nas perguntas de intensidade de dor ocular durante as 24 horas anteriores no nível de dor ocular que é o mais doloroso (pergun- ta 4), nível de dor que é o menos doloroso (pergunta 5) e nível de dor ocular em média (pergunta 6) no Dia 2 todas as 3 respostas favorece- ram numericamente o composto I em comparação com o Veículo (Fi- gura 5A, Figura 5B, Figura 5C).
[00288] Nas perguntas de quão frequente a dor ocular estava asso- ciada aos seguintes sintomas: vermelhidão (pergunta 22), queimação (pergunta 23), sensibilidade à luz (pergunta 24) e lacrimação (pergunta 25), todas as respostas favoreceram o composto I em comparação com o Veículo (Figura 6A, 6B, 6C e 4D). Assim, pacientes administra- dos com composto I exibiram níveis inferiores de dor ocular associada à vermelhidão, queimação, sensibilidade à luz (fotofobia) e queimação em comparação com pacientes administrados com placebo. Resultados oculares exploratórios sumarizados ● A Pesquisa de Avaliação de Dor Ocular (OPAS) mostrou pacientes com melhor controle de dor e qualidade de vida durante o período de tratamento com composto I versus o Veículo. ● Nas perguntas de intensidade de dor ocular durante as 24 horas anteriores no nível de dor ocular que é o mais doloroso (pergun- ta 4), nível de dor que é o menos doloroso (pergunta 5) e nível de dor ocular em média (pergunta 6) no Dia 2 todas as 3 respostas favorece- ram o composto I em comparação com o Veículo (Figuras 5A-5C). ● Nas perguntas de quão frequente a dor ocular estava as- sociada aos seguintes sintomas: vermelhidão (pergunta 22), queima- ção (pergunta 23), sensibilidade à luz (pergunta 24) e lacrimação (per- gunta 25), todas as respostas favoreceram o composto I em compara- ção com o Veículo (Figuras 6A-6D). ● As pontuações de VAS a partir de pontos no tempo 6,5,
18,5 e 24,5 horas após operação em comparação com meia hora an- tes e imediatamente antes da instilação de colírios (a saber nas horas 6, 18 e 24) foram −3,1, 2,8 e 1,3, respectivamente para olhos tratados com o composto I. Para olhos tratados com Veículo as mesmas dife- renças foram −5,6, 2,2 e −0,2, respectivamente. Farmacocinética Avaliações de Farmacocinética
[00289] Amostras de farmacocinética (PK) foram coletadas nos pontos no tempo definidos na programação de visita supra, com jane- las de coleta sanguínea de PK mostradas na Tabela 27. Tabela 27. Janela de tempo permitida para coleta sanguínea de PK Pré-dose Após dose Dentro de 90 min antes da do- Dentro ± 5 min do ponto no tempo sagem (números de amostra esperado em relação à dose, até 2 101, 106, 107, 112, 117 e 118) horas após dose Dentro ± 5 min de 72,25 a 74 horas (0,25 a 2 horas em relação à tempo- rização da última dose)
[00290] Todas as amostras sanguíneas (3 ml) foram obtidas a partir do braço seja por venopunção direta ou um cateter permanente inseri- do em uma veia do antebraço. Após cada tubo de sangue ter sido dre- nado, o mesmo foi imediatamente invertido suavemente 8-10 vezes para assegurar a mistura de conteúdo de tubo com o anticoagulante (3 ml de K2 EDTA). O contato da amostra prolongado com o batente de borracha foi evitado e os tubos foram colocados retos em um rack de tubo de teste cercado por gelo molhado até a centrifugação.
[00291] Dentro de 30 minutos, a amostra foi centrifugada em cerca de 5 °C por 10 minutos em aproximadamente 2000 G (ou a amostra foi colocada em gelo e centrifugada em temperatura ambiente). Imedia- tamente após centrifugação, o sobrenadante inteiro (aproximadamente 1,5 ml) foi transferido no primeiro crio-frasco com código de barras de
1,8 ml de NUNC 2D. Após a mistura do plasma cuidadosamente, me- tade do plasma foi transferido do primeiro crio-frasco para o segundo crio-frasco e as tampas foram presas. Crioetiquetas de PK apropriadas foram presas em cada criofrasco e as etiquetas foram presas com fita transparente. Os criofrascos foram congelados imediatamente sobre gelo seco, então, mantidos congelados a ≤ −20 ˚C até o envio para o laboratório central. Os frascos foram enviados em lotes quinzenalmen- te.
[00292] Composto I foi quantificado em plasma com o uso de um método de LC-MS/MS validado; cujo limite inferior de quantificação (LLOQ) foi 0,05 ng/ml. Concentrações foram expressas em unidades de ng por ml. Quando viável, lentes de contato curativas (BCL) expos- tas ao fármaco de estudo foram coletadas e analisadas para exposi- ção de fármaco residual após tratamento (LLOQ: 5,00 ng/ml em 0,55 ml de fluido de extração, ou 2,75 ng/BCL). Concentrações abaixo do LLOQ foram relatadas como "zero" e dados ausentes foram marcados dessa forma.
[00293] Os seguintes parâmetros de PK foram determinados como relevantes com o uso dos tempos de amostragem registrados reais e método não compartimental com Phoenix™ WinNonlin® (Versão 6.4): Cmax, Tmax, AUClast (calculado), Clast e Tlast dos dados de tempo e concentração em plasma. Concentrações pré-dose foram determina- das por inspeção em 0, 24 e 72 horas nominais. A regra trapezoidal linear foi usada para cálculo de AUClast. Nenhum parâmetro de PK foi calculado a partir dos dados de concentração do composto I de lentes de contato curativas. Farmacocinética plasmática do composto I
[00294] Perfis de tempo e concentração em plasma médios aritmé- ticos e parâmetros de PK do composto I são apresentados na Figura 7A e Figura 7B e Tabela 28.
[00295] Após a dose ocular tópica unilateral do composto I, a ab- sorção na circulação sistêmica foi rápida, com a mediana Tmax de 0,459 h e 0,467 h após a primeira (Dia 1; faixa 0,167-2,00 h, Figura 7A) e a 13ª (Dia 4; faixa 0,00-2,08, Figura 7B) doses, respectivamente. Cmax foi determinado e AUClast calculado para 34/40 pacientes no Dia 1 e 33/40 (Cmax) ou 31/40 (AUClast) pacientes no Dia 4. Todas as concentrações de pré-dose de Dia 1 estavam abaixo do limite de quantificação e inseridas como 0,00 ng/ml. Através da (fim do intervalo de dose de 6 horas e antes da próxima dose) concentração média (CV%) antes da 5ª dose no Dia 2 (24 h após a 1ª dose; ponto no tem- po de Dia 2 de 0 h) foi 1,25 ng/ml (54,9%), e levemente superior em 1,99 ng/ml (76,3%) antes da 13ª dose no Dia 4 (72 h após a 1ª dose; ponto no tempo de Dia 4 de 0 h).
[00296] Concentrações foram geralmente baixas, com a Cmax ob- servada na faixa de 0,195 a 7,56 ng/ml, e AUClast de 0,261 a 14,5 ng*h/ml, pelos 4 dias de dosagem de QID repetida. A média aritmética Cmax (CV%) depois da primeira dose no Dia 1 foi de 0,454 ng/ml (49,9%) e 2,40 ng/ml (63,5%), isto é 5,3 vezes superior, após a 13ª dose no Dia 4. Os valores médios correspondentes AUClast (CV%) foram 0,638 ng*h/ml (46,0%) e 4,38 ng*h/ml (67,0%), que representam um aumento de 6,9 vezes ao longo dos 4 dias. Tabela 28. Estatísticas sumarizadas de parâmetros de PK do composto I após a administração ocular tópica de 2,5% do com- posto I (conjunto de análise PK) Dia de Estatística Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUClast perfil (ng*h/ml)1 1 N 34 34 34 Média (SD) 0,454 (0,227) - 0,638 (0,293) CV% 49,9 - 46,0 Mediana 0,375 0,459 0,569 Min, Max 0,195, 1,05 0,167, 2,00 0,261, 1,58
Dia de Estatística Cmax (ng/ml) Tmax (h) AUClast perfil (ng*h/ml)1 4 N 33 33 31 Média (SD) 2,40 (1,53) - 4,38 (2,94) CV% 63,5 - 67,0 Mediana 2,07 0,467 3,42 Min, Max 0,639, 7,56 0,00, 2,08 1,18, 14,5 1 Tlast Mediana (faixa): Dia 1, 2,00 h (1,95-2,05 h); Dia 4, 2,00 h (1,77- 2,10 h) Clast não é mostrado. Lente de Contato Curativa
[00297] A Lente de Contato Curativa (BCL) foi coletada a partir de 40 pacientes no Dia 4 da administração de dose e analisada para o composto I. Valores dos três pacientes incompatíveis com IMP foram excluídos das estatísticas sumarizadas de BCL, o que deixa 37 valores avaliáveis, inclusive um valor de um paciente sem PK plasmática dis- ponível. A concentração média do composto I (CV%) em 0,55 ml de fluido de extração foi de 8500 ng/ml (73,1%), com uma ampla faixa de 284 a 22600 ng/ml. Essas concentrações se traduzem em uma média estimada de 4680 ng/lente (0,55 ml × 8500 ng/ml), e uma faixa de 156 a 12400 ng/lente. A quantidade em BCL foi muito pequena em relação à dose de 0,925 mg do composto I administrada: média de 0,51%, e faixa de 0,017% a 1,3% de dose. Isso indica que a BCL absorve e re- tém composto I ocular tópico, porém, em quantidades negligenciáveis em comparação com a dose ocular tópica. Resultados de farmacocinética sumarizados ● Absorção do composto I na circulação sistêmica foi rápida (Tmax plasmático mediano foi de aproximadamente 0,5 horas) após a administração ocular tópica única (primeira dose) ou repetida 4 vezes ao dia.
● Após administração de dose ocular tópica tanto única quanto múltipla do composto I, a exposição sistêmica foi baixa, na fai- xa de 0,195 ng/ml a 7,56 ng/ml pelos 4 dias de dosagem de QID repe- tida, e mostrou variabilidade moderada. Cmax média foi de 0,454 ng/ml após a primeira dose no Dia 1 e 2,40 ng/ml após a 13ª dose no Dia 4. ● Os valores de CV% para Cmax e AUClast depois da dose única foram de 49,9% e 46,0%, respectivamente. Os valores corres- pondentes após a administração repetida foram de 63,5% e 67,0%. ● Cmax média após a administração repetida (2,40 ng/ml) foi 5,3 vezes superior àquela após dose única no Dia 1 (0,454 ng/ml). De maneira similar, a AUClast média foi 6,9 vezes superior após a administração repetida versus única (4,38 versus 0,638 ng*h/ml). Es- ses dados indicaram o acúmulo durante o período de 4 dias de admi- nistração de 2,5% do composto I 4 vezes ao dia. ● A Lente de Contato Curativa (BCL) foi coletada a partir de 40 pacientes no Dia 4 da administração de dose. A concentração mé- dia (CV%) em 0,55 ml de fluido de extração foi de 8500 ng/ml (73,1%), que se converte em uma estimativa de 4680 ng/lente. A quantidade em BCL foi muito pequena em relação à dose de 0,925 mg do com- posto I administrado: 0,51%, e faixa de 0,017% a 1,3% de dose. Isso indica que a BCL absorve e retém composto I ocular tópico, porém, em quantidades negligenciáveis em comparação com a dose ocular tópi- ca. Segurança
[00298] Avaliações de segurança consistiram em coletar todos os AEs, SAEs, com sua gravidade e relação ao fármaco de estudo. Tabe- la 29 inclui uma lista de sinais e sintomas que são comuns na configu- ração de cirurgia de pós-PRK. Apenas sinais e sintomas maiores que as faixas listadas de gravidade ou duração foram relatados como AEs.
Tabela 29. Sinais e sintomas de cirurgia de PRK que não exigem relato Sinal/sintoma Gravidade espe- Duração esperada rada após cirurgia de PRK Defeito epitelial da cór- Leve a moderada 1 semana nea Edema Ocular Leve a moderada 1 semana Edema de Pálpebra Leve a moderada 1 semana Ceratite Pontilhada Leve a moderada 1 semana Hiperemia Conjuntival Leve a moderada 1 semana Redução em BCVA de Leve a moderada 1 mês 10 letras ou mais a partir da linha de base Dor ocular Leve a moderada 1 semana Irritação/desconforto Leve a moderada 1 mês ocular Sensação de corpo es- Leve a moderada 1 mês tranho Irritação/formação de Leve a moderada 1 mês crosta de margem de pálpebra Lacrimação Aumentada Leve a moderada 1 mês Visão que é turva Leve a moderada 1 mês Visão que é nebulosa Leve a moderada 1 mês Visão embaçada Leve a moderada 1 mês Fotofobia Leve a moderada 1 mês Olho seco Leve a moderada 1 mês Ofuscamento Leve a moderada 1 mês Halos Leve a moderada 1 mês
[00299] Uma semana indica a resolução pela vista pós-operatória no Dia 8 (Visita 6 no período de tratamento 1 ou Visita 11 no período 2), que inclui a janela permitida. A Tabela foi construída antes de inici- ar o estudo e com retroalimentação a partir de todos os investigadores e cirurgiões primários com base em sua experiência compilada com manifestações clínicas normalmente encontradas e esperadas após cirurgia de PRK padrão.
[00300] Um mês indica a resolução pela visita de EOS, ou dentro de 37 dias após cirurgia em casos em que uma visita de EOS não é realizada ou há mais de uma semana entre cirurgias de estudo.
[00301] Eventos adversos e eventos adversos graves incluíram uma avaliação de ambas avaliações sistêmicas e oculares. Avaliações de segurança sistêmicas incluíram avaliações regulares de altura e peso, sinais vitais, relato de erros de medicamento que incluem uso errado/abuso, relato de gravidez e monitoramento de segurança de fase precoce. O uso errado/abuso, relato de gravidez e monitoramento de segurança de fase precoce não foram avaliados para o estudo. Avaliações de segurança oculares incluíram o seguinte: ● Acuidade visual melhor corrigida (BCVA) e acuidade vi- sual não corrigida (UCVA): Foi medida a cada visita com o uso de um gráfico de acuidade visual de ETDRS em 4 metros (13 pés) ou 1 metro (para pacientes que não podem ler o gráfico a 4 metros). A pontuação de BCVA foi realizada com base no número de letras corretamente lidas mais 30. Se a acuidade visual fosse muito insatisfatória que o pa- ciente não pudesse ler nenhuma das letras maiores a 1 metro, a visão de contagem de dedos e movimento de mão e percepção de luz foram testadas. ● Pressão Intraocular (IOP): Medições de IOP foram con- duzidas com tonometria de aplanação ou Tonopen. ● Exame de fundo dilatado: O exame de fundo dilatado in- cluiu avaliações oftalmoscópicas do nervo vítreo, retinia- no/macular/coroide e óptico. Avaliações para rompimento/desafixação retiniana, hemorragia retiniana, densidade de hemorragia vítrea, clas- sificação de distorção vítrea e constatações anormais foram realizadas e pontuadas de acordo com os critérios de classificação.
● Hiperemia ocular: Vermelhidão conjuntival da conjuntiva bulbar em cada olho na lâmpada de fenda de acordo com a escala de vermelhidão de McMonnies foi classificada.
Hiperemia foi avaliada em quatro regiões (superior, inferior, temporal, nasal) de cada olho, em que a gravidade pontua de 0-5 em cada região. ● Tamanho de defeito epitelial por exame de lâmpada de fenda: Com o uso de um ângulo de visão oblíquo em relação ao feixe de origem e um feixe de fenda estreito, a córnea foi cortada para vi- sualizar as bordas vertical e horizontal do ferimento na córnea.
Ajus- tando-se a largura e altura de feixe de fenda calibrado, as dimensões horizontal (largura de ferimento) e vertical (altura de ferimento) máxi- mas do ferimento epitelial cirúrgico foram estimadas.
A avaliação foi realizada até que o fechamento do ferimento e relato do tamanho de ferimento como dimensões 0 horizontal e 0 vertical. ● Biomicroscopia de lâmpada de fenda: Sinais oculares (pálpebras/conjuntiva, córnea, lente e câmara anterior/íris) foram ava- liados em ambos os olhos pela biomicroscopia de lâmpada de fenda de acordo com os critérios de classificação. ● Taxa de piscada: Uma piscada foi definida como um fe- chamento paroxismal bilateral das pálpebras (duração <1 segundo) na ausência de um estímulo externo provocante.
Cada avaliação de pis- cada durou 2 min (ou tão próximo a 2 minutos quanto possível com o tempo mínimo de 1 minuto) e a taxa de piscada obtida foi promediada para calcular a taxa de piscada em piscadas/min. ● Produção de lágrima (teste de Schirmer sem anestesia): O teste foi realizado sem anestesia em ambos os olhos simultanea- mente.
Secreção de lágrima foi medida em milímetros do comprimento de tira úmida pelas lágrimas.
A medição foi feita para o número inteiro mais próximo. ● Coloração da córnea: Esse teste foi realizado tocando-se gentilmente na extremidade úmida de uma tira impregnada com fluo- resceína de sódio no saco conjuntival inferior. A tira foi molhada com 1 gota de solução salina estéril e sacudida para remover a solução sali- na em excesso. O paciente piscou diversas vezes para assegurar a dispersão do corante ao longo do filme lacrimal antes da classificação em uma escala de 0-3 (0 = Normal, Sem coloração; 1 = Leve, colora- ção de microponto pontilhado superficial; 2 = Moderado, coloração macroponto com algumas áreas coalescentes e 3 = Grave, diversas áreas e/ou adesivos macroponto coalescentes) para cada uma das 5 zonas (central mais 4 quadrantes). Avaliação de segurança
[00302] Não houve morte ou SAEs ou interrupção do fármaco ou interrupção do estudo devido aos AEs no estudo. Um total de 18 AEs foram relatados em 10 pacientes (25% dos 40 pacientes inscritos) dos quais doze ocorreram após tratamento com o composto I, cinco após tratamento com Veículo e um ocorreu em um paciente antes da dosa- gem do fármaco de estudo. Todos os AEs foram leves ou moderados em gravidade.
[00303] Um total de 10 pacientes (25%) sentiram pelo menos um AE emergente de tratamento, cinco pacientes sentiram um único AE e cinco pacientes sentiram mais de um AE. Cinco pacientes sentiram um AE apenas durante o tratamento com composto I, dois pacientes senti- ram um AE apenas durante o tratamento com Veículo e três pacientes sentiram um AE durante o tratamento tanto com composto I quanto Veículo. Houve um AE (dor de cabeça) que ocorreu antes da dosagem do primeiro fármaco de estudo.
[00304] Houve seis AEs oculares em quatro pacientes (10% dos 40 pacientes inscritos), todos os quais com gravidade leve (três olhos ca- da um tratado com composto I e Veículo). Nenhum dos AEs foram suspeitos de estarem relacionados ao fármaco de estudo (composto I ou Veículo). Acredita-se que cinco dos seis AEs oculares estejam rela- cionados ao procedimento de PRK (dois pertencentes aos olhos trata- dos com composto I e 3 olhos tratados com Veículo) pelo Investigador.
[00305] Houve doze AEs não oculares em sete pacientes (17,5%) (seis olhos tratados com composto I, dois olhos tratados com Veículo e um paciente durante o período sem fármaco). Cinco AEs em quatro pacientes (10%) foram de gravidade moderada (quatro olhos tratados com composto I e um olho tratado com Veículo). Os AEs restantes fo- ram de gravidade leve. Nenhum dos AEs foram suspeitos de estarem relacionados ao composto I pelo investigador.
[00306] A Tabela 30 fornece a incidência geral de eventos adver- sos. Tabela 30. Incidência geral de AEs - número de eventos e número de pacientes (conjunto de análise de Segurança) 2,5% de Veículo Sem fár- Total Composto I N=40 maco* N=40 N=40 n (%) N=40 n (%) n (%) n (%) Pacientes com pelo me- 8 (20) 5 (12,5) 1 (2,5) 10 (25) nos um AE Número de AEs 12 5 1 18 Pacientes com pelo me- 3 (7,5) 3 (7,5) 0 4 (10) nos um AE ocular Número de AEs oculares 3 3 0 6 Pacientes com pelo me- 6 (15) 2 (5) 1 (2,5) 7 (17,5) nos um AE não ocular Número de AEs não ocu- 9 2 1 12 lares Número de AEs de gravi- 8 4 1 13 dade leve Número de AEs de gravi- 4 1 0 5 dade moderada
2,5% de Veículo Sem fár- Total Composto I N=40 maco* N=40 N=40 n (%) N=40 n (%) n (%) n (%) Número de AEs graves 0 0 0 0 Número de AEs relacio- 2 3 0 5 nados ao procedimento Número de AEs relacio- 0 0 0 0 nados ao fármaco
[00307] Um AE que começa em um período e continua no próximo foi contado apenas no período de início. N = número de pacientes estudados. *Sem fármaco, ou AE emergente na linha de base: AEs encontrados após assinatura do consentimento informado e antes da administração de qualquer fármaco de estudo (composto I ou Veículo). Avaliações de segurança ocular
[00308] Acuidade visual melhor corrigida (BCVA) e acuidade visual não corrigida (UCVA): A administração do composto I não resulta em nenhuma tendência ou diferença óbvia entre composto I e olhos trata- dos com Veículo ao longo do estudo. Os dados indicam, portanto, que o composto I reduz a dor sem afetar de maneira adversa BCVA e UCVA.
[00309] Pressão intraocular (IOP): Nenhuma tendência através dos pontos no tempo programados ou diferenças óbvias entre os olhos tra- tados com composto I e Veículo foi observada ao longo do estudo. No fim de estudo, houve um leve aumento (< 5 mmHg) em valores de IOP médios em comparação com a Linha de Base. A pequena alteração em pontuações médias durante o estudo não foi clinicamente significa- tiva.
[00310] Exame de fundo dilatado: Nenhuma constatação anormal foi relatada pelo Investigador através dos pontos no tempo programa- dos para os olhos tratados com composto I e Veículo.
[00311] Hiperemia ocular: Um gráfico de barras de hiperemia ocular ao longo do tempo para olhos tratados com composto I e placebo é fornecido na Figura 8A e na Figura 8B, respectivamente. As Figuras 8A e 8B indicam a hiperemia ocular de Grau 4 e Grau 3 (conforme medido na escala McMonnies) nos Dias 3 e 4, respectivamente. Con- forme observado na Figura 8A, no Dia 2 após operação (24 horas após cirurgia de PRK) houve menos hiperemia de grau 4 (todos os quadrantes) nos olhos tratados com composto I em comparação com olhos tratados com Veículo. No quadrante superior, o valor p para es- sa diferença foi de 0,04. No Dia 3 (48 horas após operação) menos hiperemia de grau 3 foi observada nos olhos tratados com composto I em comparação com os olhos tratados com Veículo. Nenhuma das observações foi capturada como AEs.
[00312] Tamanho de defeito epitelial por exame de lâmpada de fen- da: A fim de avaliar a taxa de cicatrização de ferimento após a admi- nistração do composto I, o tamanho do defeito epitelial em ambas as populações tratadas com composto I e Veículo foi medido. A área elíp- tica de tamanho de ferimento epitelial foi calculada como a seguir: Área (mm2) = largura × altura × pi, a partir da largura e altura do defei- to epitelial medido na lâmpada de fenda. A diferença na área de feri- mento epitelial entre composto I e Veículo não foi notavelmente dife- rente em nenhum ponto no tempo exceto no Dia 2 após cirurgia de PRK (todos os valores p para a diferença em área foram >0,35). No Dia 2 (24 horas após operação), a diferença em área de defeito epite- lial média entre pacientes tratados com composto I versus Veículo foi de 11,23 mm2 (valor p = 0,034). Essa diferença não foi clinicamente significativa no período pós-operatório imediato. No Dia 3 (48 horas após operação) não houve diferença entre os olhos tratados com composto I e os olhos tratados com Veículo, e a área do ferimento foi muito pequena. No Dia 4 (48 horas após operação) quase todos os olhos cicatrizaram e não houve diferença entre olhos tratados com composto I e Veículo. Composto I não mostrou atraso na cicatrização de ferimento em comparação com Veículo.
[00313] A Figura 9 e a Tabela 31 fornecem uma comparação do defeito de tamanho epitelial dos olhos tratados com composto I em comparação com olhos tratados com Veículo. Tabela 31. Análise estatística de tamanho de defeito epitelial (con- junto de análise de Segurança) Parâmetro (unidade): Tamanho de Ferimento Epitelial (mm) Subcategoria: Área (mm2) Média bruta (SD) Visita composto I Veículo Diferença valor p* composto I-Veículo Dia 1 220,15 (32,26) 217,16 (34,72) 2,98 (27,33) 0,494 Dia 2 83,02 (32,08) 71,79 (26,96) 11,23 (32,30) 0,034 Dia 3 6,75 (12,66) 5,73 (9,73) 1,02 (8,78) 0,467 Dia 4 0,39 (2,04) 0,08 (0,50) 0,31 (2,11) 0,352 Dia 8 0,00 (0,00) 0,00 (0,00) 0,00 (0,00) *Obtido a partir de um teste t emparelhado Tamanho de defeito epitelial foi calculado pelo exame de lâmpada de fenda como a área de uma elipse calculada pela distância horizontal e vertical máxima do centro do defeito epitelial. Área (mm2) =largura*altura*pi
[00314] Biomicroscopia de lâmpada de fenda: O exame biomicros- cópico de lâmpada de fenda consistiu no exame de estruturas oculares (pálpebras/conjuntiva, córnea, íris/câmara anterior, lente, erupção aquosa e grau de célula inflamatória aquosa). Nenhuma anormalidade foi observada em estruturas oculares de erupção aquosa e grau de célula inflamatória aquosa, íris/câmara anterior e lente em pacientes tratados tanto com composto I quanto com Veículo através dos pontos no tempo programados.
[00315] Taxa de piscada: Houve flutuações na taxa de piscada média; entretanto, nenhuma tendência através dos pontos no tempo programados ou diferenças óbvias entre a taxa de piscada após trata- mento com composto I e Veículo foi observada ao longo do estudo. No fim de estudo, nenhuma alteração clinicamente relevante foi observa- da na taxa de piscada em comparação com a Linha de Base.
[00316] Coloração da córnea: A maioria dos pacientes teve grau normal (grau 0) de coloração medida nas visitas de Linha de Base, Dia 8 e EOS. Nenhuma diferença clínica foi observada na coloração da córnea entre os olhos tratados com composto I versus Veículo, em ne- nhuma das visitas de linha de base, ou Dia 8 ou EOS.
[00317] Sinais vitais, constatações físicas e outras observações re- lacionadas à segurança: Os parâmetros de sinal vital (pressões san- guíneas sistólica e diastólica, frequência cardíaca e temperatura cor- poral) estavam dentro da faixa normal para todos os pacientes durante o estudo. Nenhum AE relacionado aos sinais vitais foi observado. Tó- picos de eletrocardiograma e segurança especial não foram conduzi- dos e avaliados (de acordo com protocolo). Sumário de resultados de segurança ● Não houve mortes, ou AEs sérios ou graves, interrompi- mentos de tratamento ou interrompimentos de estudo relatados nesse estudo. ● Nenhum AE foi avaliado como relacionado ao fármaco de estudo (seja composto I ou Veículo). Oito dos 40 pacientes e cinco dos 40 pacientes desenvolveram AEs após tratamento com composto I e Veículo, respectivamente. Todos os AEs oculares foram leves e equili- brados entre composto I e Veículo, em que a vasta maioria são AEs bem conhecidos relacionados ao procedimento de PRK. ● Não houve diferenças clinicamente significativas obser- vadas em segurança entre composto I e Veículo. ● Composto I não mostrou atraso na cicatrização de feri-
mento em comparação com Veículo. ● Menos olhos tratados com composto I mostraram hipe- remia conjuntival grave no Dia 2 (24 horas após operação) em compa- ração com olhos tratados com Veículo. ● Não houve alterações clinicamente relevantes observa- das para BCVA, IOP, biomicroscópio de lâmpada de fenda, exame de olho dilatado, taxa de piscada, produção de lágrima, coloração da cór- nea, ou sinais vitais após a administração do composto I em compara- ção com Veículo.
[00318] A incidência de AEs pelo termo preferencial é apresentada na Tabela 32.
Tabela 32. Incidência de AEs pelo termo preferencial - n (percentual) de pacientes (conjunto de análise de Se- gurança) 2,5% de Composto I Veículo Sem fármaco (antes do Total N=40 N=40 fármaco)* N=40 n (%) n (%) N=40 n (%) n (%) AEs pelo termo pre- n (%) Gravi- Proce- n (%) Gra- Proce- n (%) Gra- Proce- ferencial dade dimento vida- dimento vida- dimento relacio- de relacio- de relacio- nado nado nado Pacientes com pelo 8 (20,0) 5 (12,5) 1 (2,5) 10 (25) menos um AE
139/141 AEs Infiltrado da 0 1 (2,5) leve sim 0 1 (2,5) ocula- Córnea res Opacidade 1 (2,5) leve sim 1 (2,5) leve sim 0 1 (2,5) da Córnea Ceratite Pon- 1 (2,5) leve sim 1 (2,5) leve sim 0 1 (2,5) tilhada Descolamen- 1 (2,5) leve não 0 0 1 (2,5) to Vítreo Posterior AEs Dor de cabe- 1 (2,5) leve não 1 (2,5) mode- não 1 (2,5) leve não 3 (7,5) não ça rada ocula- Artralgia 1 (2,5) leve não 0 0 1 (2,5) res Nasofaringite 2 (5,0) leve, não 0 0 2 (5,0) leve
2,5% de Composto I Veículo Sem fármaco (antes do Total N=40 N=40 fármaco)* N=40 n (%) n (%) N=40 n (%) n (%) AEs pelo termo pre- n (%) Gravi- Proce- n (%) Gra- Proce- n (%) Gra- Proce- ferencial dade dimento vida- dimento vida- dimento relacio- de relacio- de relacio- nado nado nado Dor Orofa- 1 (2,5) leve não 0 0 1 (2,5) ríngea Zumbido 0 1 (2,5) leve não 0 1 (2,5)
140/141 Congestão mode- 1 (2,5) não 0 0 1 (2,5) Sinusal rada Sinusite1 (2,5) mode- não 0 0 1 (2,5) rada Pirexia 1 (2,5) mode- não 0 0 1 (2,5) rada Vômito 1 (2,5) mode- não 0 0 1 (2,5) rada Um evento adverso que começa em um período e continua no próximo é contado apenas no período de início.
N = número de pacientes estudados. n = número de pacientes com pelo menos um AE na categoria. *Sem fármaco, ou AE emergente na linha de base: AEs encontrados após assinatura do consentimento informado e antes da administração de qualquer fármaco de estudo (composto I ou Veículo).
[00319] Todas as publicações e documentos de patentes citados no presente documento estão incorporados no presente documento a títu- lo de referência, como se cada uma dessas publicações ou cada um desses documentos estivesse específica e individualmente indicado como incorporado no presente documento a título de referência.
A presente invenção e suas modalidades foram descritas em detalhes.
Entretanto, o escopo da presente invenção não se destina a ser limita- do às modalidades particulares de qualquer processo, fabricação, composição de matéria, compostos, meios, métodos e/ou etapas des- critas no relatório descritivo.
Várias modificações, substituições e vari- ações podem ser feitas ao material divulgado sem se afastar do espíri- to e/ou das características essenciais da presente invenção.
Conse- quentemente, uma pessoa de habilidade comum na técnica verificará prontamente a partir da invenção que as últimas modificações, substi- tuições e/ou variações que realizam substancialmente a mesma fun- ção ou alcançam substancialmente o mesmo resultado que as modali- dades descritas no presente documento podem ser utilizadas de acor- do com tais modalidades relacionadas da presente invenção.
Assim, as reivindicações a seguir destinam-se a abranger dentro de seu es- copo modificações, substituições e variações a processos, fabricantes, composições de matéria, compostos, meios, métodos e/ou etapas di- vulgados no presente documento.
As reivindicações não devem ser lidas como limitadas à ordem ou elementos descritos a não ser que determinadas para esse efeito.
Deve ser entendido que várias altera- ções na forma e detalhes podem ser feitas sem se afastar do escopo das reivindicações anexas.

Claims (19)

REIVINDICAÇÕES
1. Formulação aquosa, caracterizada pelo fato de que com- preende: 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitrila (composto I), ou um sal, cocristal ou polimorfo da mesma, e um ou mais excipientes selecionados do grupo que consiste em um tensoativo, um agente de suspensão, um agente de tonicidade, um tampão, um sal e um conservante.
2. Formulação aquosa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)- benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou polimorfo da mesma, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, presente como uma suspensão na formulação, um tensoativo não iônico; um agente de suspensão; um agente de tonicidade; um tampão; um sal; e opcionalmente, um conservante.
3. Formulação, caracterizada pelo fato de que compreende: uma suspensão de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou poli- morfo da mesma, em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cer- ca de 3,5% em p/v, um tensoativo selecionado dentre o grupo que consiste em tensoativos não iônicos, aniônicos, catiônicos e combinações dos mesmos; um agente de suspensão;
um agente de tonicidade; um tampão; opcionalmente, um sal; opcionalmente, um conservante; e água em quantidade suficiente (qs) para 100%.
4. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é um tenso- ativo não iônico selecionado dentre o grupo que consiste em um ten- soativo de polissorbato, um copolímero em bloco de óxido de etileno, tensoativo de óxido de propileno, poloxâmero, tiloxapol e combinações dos mesmos, de preferência, em que o tensoativo não iônico é tiloxa- pol, que está presente em uma quantidade de pelo menos cerca de 0,001% em p/v, pelo menos cerca de 0,01% em p/v, pelo menos cerca de 0,02% em p/v, pelo menos cerca de 0,03% em p/v, ou pelo menos cerca de 0,04% em p/v, e não mais que cerca de 1% em p/v, não mais que cerca de 0,5% em p/v, não mais que cerca de 0,3% em p/v, ou não mais que cerca de 0,2% em p/v, não mais que cerca de 0,1% em p/v, ou não mais que cerca de 0,08% em p/v.
5. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o agente de suspensão é selecionado dentre o grupo que consiste em carbômero, hidroxipropil metil celulose (hipromelose), polietilenoglicol e combinações dos mesmos ou, de preferência, em que o agente de suspensão é carbô- mero, presente na formulação em uma quantidade de pelo menos cer- ca de 0,05% em p/v, pelo menos cerca de 0,1% em p/v, ou pelo me- nos cerca de 0,2% em p/v, e não mais que cerca de 1,0% em p/v, não mais que cerca de 0,6% em p/v, ou não mais que cerca de 0,5%.
6. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o agente de tonicidade é selecionado dentre o grupo que consiste em polióis, em que o poliol é selecionado dentre o grupo de manitol, glicerina, xilitol, sorbitol e propi- lenoglicol e combinações dos mesmos.
7. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 6, caracterizada pelo fato de que o tampão é selecionado dentre o grupo que consiste em acetato, ascorbato, borato, carbonato de hidrogênio, carbonato, citrato, edetato (EDTA) gluconato, lactato, fosfato, propionato e TRIS (trometamina), ou em que o sal é cloreto de sódio.
8. Formulação, de acordo com a reivindicação 0, caracteri- zada pelo fato de que: o composto I ou um sal, cocristal ou polimorfo do mesmo, está em uma quantidade de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, o tensoativo não iônico é tiloxapol, poloxâmero ou combi- nações dos mesmos, em uma quantidade de cerca de 0,01% a 0,2% em p/v; o agente de suspensão é hidroxipropil metil celulose, polie- tilenoglicol ou homopolímero de carbômero Tipo B; o agente de tonicidade é pelo menos um poliol em uma quantidade de cerca de 0,05% em p/v a cerca de 10% em p/v; o tampão é edetato, fosfato, borato ou combinações dos mesmos um sal; e água qs para 100%; e o pH se situa na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 8,0.
9. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o composto I está na for- ma polimórfica B, e sendo que a forma polimórfica B é definida por um padrão de difração de raios X, que apresenta três ou mais picos em valores 2θ selecionados dentre 9,3, 10,6 e 14,4,+- 0,2 º2θ.
10. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que apresenta uma viscosida- de de cerca de 20 cP a cerca de 200 cP, quando medida com o uso de um fuso CP-42 a 3 rpm ou 60 rpm a cerca de 25 ºC, ou que apresenta uma osmolalidade de cerca de 200 a cerca de 450 miliosmoles por quilograma (mOsm/kg), ou em que a formulação exibe assentamento de menos que cerca de 10%, menos que cerca de 8%, menos que cerca de 7%, me- nos que cerca de 6%, menos que cerca de 5%, menos que cerca de 4%, menos que cerca de 3%, ou menos que cerca de 2% após arma- zenamento à temperatura ambiente por seis meses, ou em que a quantidade de composto I na formulação é pelo menos 90% da quantidade inicial após cerca de 6 meses, após cerca de 8 meses, cerca de 10 meses, cerca de 12 meses, cerca de 15 me- ses ou cerca de 18 meses de armazenamento sob refrigeração, ou em que a quantidade de composto I na formulação é de pe- lo menos cerca de 91%, pelo menos cerca de 92%, pelo menos cerca de 93%, pelo menos cerca de 94%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos 96%, pelo menos cerca de 97% ou pelo menos cerca de 98% da quantidade inicial após cerca de 18 meses de armazenamento sob refrigeração, ou em que a formulação compreende não mais que cerca de 10% de um produto de degradação após 6 meses sob refrigeração, em que o produto de degradação tem um tempo de retenção relativo de 1,23, em comparação com o composto I, quando analisado por HPMC com o uso de um gradiente de fase móvel de 0,1% de ácido trifluoroacético (TFA) em água/acetonitrila, ou em que não mais que cerca de 10% do composto I na for- mulação se degrada após armazenamento por 12 semanas a 40 ºC.
11. Método de produção de uma formulação, caracterizado pelo fato de que compreende misturar uma quantidade de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo- 4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto I) ou um sal, cocristal ou po- limorfo da mesma, um tensoativo não iônico; um agente de suspensão; um agente de tonicidade; um tampão; um sal; opcionalmente, um conservante; e água qs para 100%, e ajustar o pH a uma faixa de cerca de 5,0 a cerca de 8,0 em que o composto I é adicionado como uma suspensão de estoque, ou em que a suspensão de estoque é moída para obter um tamanho de partícula desejado do composto I, ou em que a suspensão de estoque é micronizada.
12. Uso de uma quantidade eficaz de 4-(7-hidróxi-2- isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3-il)-benzonitrila (composto da Fórmula I), que apresenta a estrutura: Fórmula I, ou de um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma formulação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para tratar dor na superfí- cie ocular em um indivíduo que necessita do mesmo.
13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada por pelo menos cerca de um, cerca de dois ou cerca de três meses, ou em que a formulação é administrada uma a quatro vezes ao dia.
14. Formulação, de acordo com qualquer uma das reivindi- cações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que é para uso no tratamen- to de dor na superfície ocular, em que a dor na superfície ocular é dor crônica na superfície ocular que dura pelo menos 1 mês, pelo menos 2 meses ou pelo menos 3 meses.
15. Uso de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3- il)-benzonitrila (Fórmula I), que apresenta a estrutura: Fórmula I, ou de um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo ao indivíduo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma formulação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para redu- zir dor na superfície ocular em um indivíduo que necessita do mesmo.
16. Uso de 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H-quinazolin-3- il)-benzonitrila (Fórmula I), que apresenta a estrutura: Fórmula I, ou de um sal, solvato, polimorfo ou cocristal do mesmo, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma formulação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para reduzir hiperemia ocular em um indivíduo que necessita do mesmo, em que o dito com- posto da Fórmula I é administrado a uma concentração de cerca de 0,5% em p/v a cerca de 3,5% em p/v, cerca de 0,5% em p/v a cerca de 2,5% em p/v, ou cerca de 0,5% em p/v a cerca de 1,5% em p/v, cerca de 0,5% a cerca de 3,0% em p/v, cerca de 1,0% a cerca de 2,5% em p/v, cerca de 1,5% a cerca de 3,0% em p/v, ou cerca de 0,5% a cerca de 2,5% em p/v.
17. Uso de um composto 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (Composto I), que apresenta a estrutura: Composto I, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma formulação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para tratar ou reduzir dor na superfície ocular em um indivíduo que necessita do mesmo, em que a formulação resulta em uma Cmax do composto I na córnea de coelho de cerca de 1,5 a cerca de 3 vezes a Cmax conjunti- val, sendo que Cmax é a concentração máxima do composto I no teci- do especificado após a administração de uma única dose da dita for- mulação.
18. Uso de um composto 4-(7-hidróxi-2-isopropil-4-oxo-4H- quinazolin-3-il)-benzonitrila (Composto I), que apresenta a estrutura: Composto I, caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma formulação, como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 10, para tratar ou reduzir dor na superfície ocular em um indivíduo que necessita do mesmo, em que a formulação resulta em uma Cmax do composto I em uma córnea de coelho de cerca de 500 vezes a Cmax do composto I no plasma, em que Cmax é a concentração máxima do composto I no tecido especificado após a administração de uma única dose da dita formulação.
19. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concre- tizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inici-
almente divulgada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6994061B2 (ja) * 2019-02-15 2022-01-14 ノバルティス アーゲー ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤
CN113453686A (zh) 2019-02-15 2021-09-28 诺华股份有限公司 治疗眼表痛的方法
WO2022074557A1 (en) * 2020-10-07 2022-04-14 Novartis Ag Drug containing dissolvable ocular inserts and method of using same
US20230159202A1 (en) * 2021-11-23 2023-05-25 Bausch + Lomb Ireland Limited Method for making a preservative-free packaged ophthalmic device product

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1280874B (de) 1963-10-09 1968-10-24 Boehringer Sohn Ingelheim 2-Methyl-3-(2-dimethylaminophenyl)-8-amino-3H-chinazolon-(4)
US4027020A (en) 1974-10-29 1977-05-31 Millmaster Onyx Corporation Randomly terminated capped polymers
US3931319A (en) 1974-10-29 1976-01-06 Millmaster Onyx Corporation Capped polymers
US4525346A (en) 1981-09-28 1985-06-25 Alcon Laboratories, Inc. Aqueous antimicrobial ophthalmic solutions
US4407791A (en) 1981-09-28 1983-10-04 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic solutions
US4836986A (en) 1984-09-28 1989-06-06 Bausch & Lomb Incorporated Disinfecting and preserving systems and methods of use
US5037647A (en) 1988-09-15 1991-08-06 Alcon Laboratories, Inc. Aqueous antimicrobial opthalmic solutions comprised of quaternary ammonium compound, citric acid, citrate and sodium chloride
US5145643A (en) 1990-01-05 1992-09-08 Allergan, Inc. Nonoxidative ophthalmic compositions and methods for preserving and using same
US5300287A (en) 1992-11-04 1994-04-05 Alcon Laboratories, Inc. Polymeric antimicrobials and their use in pharmaceutical compositions
PL201130B1 (pl) 1999-09-24 2009-03-31 Alcon Inc Kompozycje zawiesinowe zawierające ciprofloksacynę i deksametazon do podawania miejscowego do oczu, uszu lub nosa
GB0412769D0 (en) * 2004-06-08 2004-07-07 Novartis Ag Organic compounds
TWI358290B (en) * 2004-12-02 2012-02-21 Alcon Inc Topical nepafenac formulations
AU2006311883A1 (en) 2005-11-04 2007-05-18 Hydra Biosciences, Inc. Compounds for modulating TRPV3 function
GB0525068D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
GB0525069D0 (en) 2005-12-08 2006-01-18 Novartis Ag Organic compounds
BRPI0620264A2 (pt) 2005-12-22 2011-11-08 Prolexys Pharmaceuticals Inc quinazolonas aril-substituìdas e sua utilização
TW200738232A (en) 2006-01-31 2007-10-16 Alcon Mfg Ltd Use of vanilloid receptor-1 antagonists for the prevention and treatment of glaucoma
EP1964548A1 (en) 2007-03-02 2008-09-03 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising a calcilytic agent
WO2008140750A1 (en) 2007-05-10 2008-11-20 Hydra Biosciences Inc. Compounds for modulating trpv3 function
KR20100039410A (ko) 2007-07-18 2010-04-15 노파르티스 아게 Ｖｒ－１ 길항제 및 ｃｏｘ－２ 억제제의 상승적 조합물
TW200927192A (en) * 2007-11-19 2009-07-01 Alcon Res Ltd Use of TRPV1 receptor antagonists for treating dry eye and ocular pain
WO2009081222A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. Substituted tricyclic pyridine or pyrimidine vanilloid receptor ligands
JP2011509296A (ja) 2008-01-09 2011-03-24 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体およびそれを使用する薬学的組成物および方法
WO2009090548A2 (en) 2008-01-17 2009-07-23 Glenmark Pharmaceuticals, S.A. 3-azabicyclo [3.1.0] hexane derivatives as vanilloid receptor ligands
US8394779B2 (en) 2008-06-04 2013-03-12 Children's Medical Center Corporation Methods of modulating angiogenesis via TRPV4
WO2010023512A1 (en) 2008-08-28 2010-03-04 Matrix Laboratories Ltd. Novel vanilloid receptor modulators, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US8349852B2 (en) * 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
EP2316420B1 (en) 2009-10-22 2014-02-26 Consorzio Universitario Unifarm Topical ophthalmic composition to reduce pain
EP2377850A1 (en) 2010-03-30 2011-10-19 Pharmeste S.r.l. TRPV1 vanilloid receptor antagonists with a bicyclic portion
EP2627178B1 (en) 2010-10-11 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Quinazolinone-type compounds as crth2 antagonists
CN102659629B (zh) * 2012-02-14 2014-03-19 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 化合物及其在制备埃罗替尼中的用途
CN102875480A (zh) 2012-04-23 2013-01-16 中国药科大学 喹唑啉酮类血管抑制剂、其制备方法及其医药用途
GB201215857D0 (en) 2012-09-05 2012-10-24 Sylentis Sau siRNA and their use in methods and compositions for the treatment and/or prevention of eye conditions
SG11201506882YA (en) 2013-03-15 2015-09-29 Inotek Pharmaceuticals Corp Ophthalmic formulations
US20150352176A1 (en) * 2014-06-06 2015-12-10 Newport Research, Inc. Oil-free and fat-free aqueous suspensions of cyclosporin
ES2951202T3 (es) 2014-07-28 2023-10-19 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Método para aumentar la biodisponibilidad y/o prolongar la acción oftálmica de un fármaco
ES2670025T3 (es) * 2014-09-15 2018-05-29 Verona Pharma Plc Formulación para inhalación líquida que comprende RPL554
HUE059639T2 (hu) 2015-01-26 2022-12-28 Bausch & Lomb Szemészeti szuszpenzió kompozíció
TW201825458A (zh) 2016-09-20 2018-07-16 英商葛蘭素史克智慧財產（第二）有限公司 Ｔｒｐｖ４拮抗劑
US10590077B2 (en) 2016-09-20 2020-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited TRPV4 antagonists
EP3515888B1 (en) 2016-09-20 2021-03-31 GlaxoSmithKline Intellectual Property (No. 2) Limited Trpv4 antagonists
CN113453686A (zh) * 2019-02-15 2021-09-28 诺华股份有限公司 治疗眼表痛的方法
JP6994061B2 (ja) * 2019-02-15 2022-01-14 ノバルティス アーゲー ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤

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