JP2020132634A - 4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4h−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリルの製剤 - Google Patents
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- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Abstract
Description
4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
並びに界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量において、製剤中に懸濁液として存在する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
界面活性剤、
懸濁化剤、
並びに浸透圧剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量における4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性界面活性剤;
懸濁化剤;
浸透圧剤;
緩衝剤;
塩;及び
任意選択により保存剤を含む製剤である。
約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量における4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性、アニオン性、カチオン性界面活性剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される界面活性剤;
懸濁化剤;
浸透圧剤;
緩衝剤;
任意選択により塩;
任意選択により保存剤;並びに
100%までの十分量(qs)の水を含む製剤に関する。
約0.5%w/v〜約2.5%w/vの量である化合物I又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
約0.01%w/v〜0.2%w/vの量におけるチロキサポール、ポロクサマー、又はこれらの組合せである非イオン性界面活性剤;
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はカルボマーホモポリマーB型である懸濁化剤;
約0.05%w/v〜約10%w/vの量における少なくとも1つのポリオールである浸透圧剤;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、又はこれらの組合せである緩衝剤
塩;及び
100%までのqsの水を含み;且つ
pHが、約5.5〜約8.0の範囲である、製剤に関する。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量において存在する化合物I又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
約0.04%w/v〜約0.06%w/vの量におけるチロキサポール、約0.005%w/v〜0.12%w/vの量におけるポロクサマー、又はこれらの組合せである非イオン性界面活性剤;
約0.1%w/v〜約0.8w/v%の量におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース、約2%w/v〜約8%w/vの量におけるポリエチレングリコール、約0.05%w/v〜約0.5%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型、又はこれらの組合せである懸濁化剤;
約0.1%w/v〜約5%w/vの量におけるマンニトール又はグリセリンである浸透圧剤;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せである緩衝剤;
0.01%w/v〜約1%w/vの量における塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含み;且つ
約5.5〜約8.0の範囲であるpHを有する、製剤に関する。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量における4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
約0.04%w/v〜約0.06%w/vの量におけるチロキサポール;
約0.05%w/v〜約0.4%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型;
約0.5%w/v〜約5%w/vの量におけるグリセリン;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、及びこれらの組合せからなる群から選択される緩衝剤;
0.01%w/v〜約1%w/vの量における塩化ナトリウム;並びに
100%までのqsの水を含む製剤であって;
製剤が約5.5〜約8.0の範囲のpHを有する、製剤に関する。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量における4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)の多形形態Bの懸濁液、
約0.04%w/v〜約0.06%w/vの量におけるチロキサポール;
約0.05%w/v〜約0.4%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型;
約0.5%w/v〜約5%w/vの量におけるグリセリン;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤;
0.01%w/v〜約1%w/vの量における塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含む製剤であって;
製剤が約5.5〜約8.0の範囲のpHを有する、製剤に関する。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量における化合物I、
約0.05%w/vのチロキサポール;
約0.2%w/vのカルボマーホモポリマーB型;
約2.0%w/vのグリセリン;
トロメタミン緩衝剤;及び
pHを約6.4〜約8.4に調整するための塩酸;
約0.05%w/vの塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含み;
製剤は、保存剤を含まない。
ある量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤;
懸濁化剤;
浸透圧剤;
緩衝剤;
塩;
任意選択により保存剤;及び
100%までのqsの水を混合すること;並びに
pHを約5.5〜約8.0の範囲に調整することを含む、製剤を作製する方法に関する。
を有する有効量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(式I)
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を対象に点眼することを含む方法を提供する。
を有する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(式I)
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を対象に点眼することを含む方法に関する。
を有する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(式I)
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を対象に点眼することを含む方法に関し、式Iの化合物は、約0.5%w/v〜約3.5%w/v、約0.5%w/v〜約2.5%w/v、又は約0.5%w/v〜約1.5%w/v、約0.5%w/v〜約3.0%w/v、約1.0%w/v〜約2.5%w/v、約1.5%w/v〜約3.0%w/v、又は約0.5%w/v〜約2.5%w/vの濃度で投与される。
を有する化合物4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)を含む製剤を対象に投与することを含む方法に関し、
製剤は、結膜のCmaxの約1.5〜約3倍のウサギ角膜のCmax化合物Iをもたらし、Cmaxは、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Iの最大濃度である。いくつかの実施形態では、化合物Iは、本明細書に記載される製剤として投与される。
を有する化合物4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)を含む製剤を対象に投与することを含む方法に関し、
製剤は、血漿における化合物IのCmaxの約500倍のウサギ角膜における化合物IのCmaxをもたらし、Cmaxは、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Iの最大濃度である。いくつかの実施形態では、化合物Iは、本明細書に記載される製剤として投与される。
約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量における4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
並びに界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、保存剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量において、製剤中に懸濁液として存在する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
並びに界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、保存剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
製剤中において懸濁液として存在する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
並びに界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、保存剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
並びに界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、保存剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量において、製剤中に懸濁液として存在する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
界面活性剤、
懸濁化剤、
並びに浸透圧剤、緩衝剤、保存剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤を含む水性製剤が記載される。
約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量において、製剤中に懸濁液として存在する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体、
非イオン性界面活性剤;
懸濁化剤;
浸透圧剤;
緩衝剤;
塩;及び
任意選択により保存剤を含む製剤である。
約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量における4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
非イオン性界面活性剤;
懸濁化剤;
浸透圧剤;
緩衝剤;
塩;
任意選択により保存剤;及び
100%までのqsの水を含む製剤である。
約0.5%w/v〜約2.5%w/vの量における4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
約0.01%w/v〜0.2%w/vの量におけるチロキサポール、ポロクサマー、又はこれらの組合せから選択される非イオン性界面活性剤;
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール又はカルボマーホモポリマーB型から選択される懸濁化剤;
約0.05%w/v〜約10%w/vの量におけるポリオールから選択される浸透圧剤;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤;
塩;及び
100%までのqsの水を含み;且つ
約5.5〜約8.0の範囲のpHを含む製剤である。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量における4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
約0.04%w/v〜約0.06%w/vの量におけるチロキサポール、約0.005%w/v〜0.12%w/vの量におけるポロクサマー、又はこれらの組合せから選択される非イオン性界面活性剤;
約0.1%w/v〜約0.8w/v%の量におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース、約2%w/v〜約8%w/vの量におけるポリエチレングリコール、約0.05%w/v〜約0.5%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型、又はこれらの組合せから選択される懸濁化剤;
約0.1%w/v〜約5%w/vの量におけるマンニトール又はグリセリンから選択される浸透圧剤;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤;
0.01%w/v〜約1%w/vの量における塩化ナトリウム;
100%までのqsの水、及び
約5.5〜約8.0の範囲のpHを含む製剤である。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量における4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液、
約0.04%w/v〜約0.06%w/vの量におけるチロキサポール;
約0.05%w/v〜約0.4%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型;
約0.5%w/v〜約5%w/vの量におけるグリセリン;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤;
0.01%w/v〜約1%w/vの量における塩化ナトリウム;
100%までのqsの水、及び
約5.5〜約8.0の範囲のpHを含む製剤である。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量における4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)の多形形態Bの懸濁液、
約0.04%w/v〜約0.06%w/vの量におけるチロキサポール;
約0.05%w/v〜約0.4%w/vの量におけるカルボマーホモポリマーB型;
約0.5%w/v〜約5%w/vの量におけるグリセリン;
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤;
0.01%w/v〜約1%w/vの量における塩化ナトリウム;
100%までのqsの水、及び
約5.5〜約8.0の範囲のpHを含む製剤である。
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量における4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)の多形形態Bの懸濁液、
約0.05%w/vのチロキサポール;
約0.2%w/vのカルボマーホモポリマーB型;
約2.0%w/vのグリセリン;
トロメタミン緩衝剤;
約0.05%w/vの塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水、並びに
約6.4〜約8.4の範囲のpHを含む製剤であり;
製剤は、保存剤を含まない。
いくつかの実施形態では、本発明は、化合物Iの医薬製剤を作製する方法である。
非イオン性界面活性剤;
懸濁化剤;
浸透圧剤;
緩衝剤;
塩;
任意選択により保存剤;及び
100%までのqsの水を混合すること;並びに
pHを約5.5〜約8.0の範囲に調整することによって作製される。
1.ポリブチレンテレフタレート、PTFEライニングキャップ及び磁性撹拌子とともに清浄な乾燥したガラスSchottボトルの風袋を計る。
2.ボトルにバッチ量の化合物I溶媒(懸濁化剤、浸透圧剤、界面活性剤、及び塩を含み、pHが最終pHに調整されている)を加える。密閉し、配合容器を蒸気で滅菌する(F0≧30)。
3.容器を水平層流ワークベンチに移し、冷却させる。
4.無菌的に秤量し、バッチ量の滅菌10%化合物I/0.2%界面活性剤を配合容器に加える。必要であれば、滅菌(蒸気滅菌又は無菌フィルターのいずれか)精製水qsとともに最終のバッチ重量に調整し、均一になるまで撹拌する。
5.1.5%懸濁液を滅菌調剤瓶に無菌的に充填する。懸濁チップを挿入し、回して固く締めてチップを設置し、密閉する。
6.層流ワークベンチから充填したユニットを取り出し、ラベルを付ける。最終pH及び重量オスモル濃度値を測定する。
理論に束縛されることなく、一過性受容体電位バニロイド1(TRPV1)の遮断薬は、疼痛、例えば、慢性疼痛の治療に有用であり得ると仮定される。
特定の実施形態では、本明細書に記載される方法によって治療されることになる対象は、眼表面障害に罹患している。眼表面障害の非限定的な例としては、慢性眼表面疼痛(COSP)、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎(角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む)、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害(LASIK誘導性角膜神経障害を含む)、角膜ジストロフィー(再発性角膜ジストロフィーを含む)、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷(再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む)、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症(疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む)、角膜炎(単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む)、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、又は神経栄養性角膜炎から回復している患者が挙げられる。いくつかの実施形態では、対象は、レーザー屈折矯正角膜切除(PRK)手術又はレーザー角膜切削形成(LASIK)手術後少なくとも3ヶ月間持続している眼性疼痛に罹患している。
・乾性角結膜炎は、乾燥に起因する炎症による原因である;
・春季角結膜炎(VKC)は、季節によって生じ、アレルゲンによるものと考えられる;
・アトピー性角結膜炎は、アトピーの1つの症状である;
・流行性角結膜炎又はアデノウイルス性角結膜炎は、アデノウイルス感染によって引き起こされる;
・ウシ伝染性角結膜炎(IBK)は、細菌のモラクセラ・ボビス(Moraxella bovis)によって引き起こされるウシを冒す疾患である;
・ヒツジ及びヤギにおけるピンクアイは主に、クラミドフィラ・ペコルム(Chlamydophila pecorum)によって引き起こされる;
・上輪部角結膜炎は、器質的外傷により引き起こされると考えられる;
・角結膜炎電気性眼炎(アークアイ)は、光電性UV光によって引き起こされる炎症を意味する。
・結膜の徴候としては、びまん性結膜充血及び直径が1mmを超えて離散している上瞼板巨大乳頭が挙げられる;
・角膜縁の徴候としては、角膜縁結膜の肥厚及び不透明化並びにゼラチン質の出現及び時々起こる集密的な角膜縁乳頭が挙げられる。周囲の角膜縁のホルネル−トランタス点は、変質した上皮細胞及び好酸球からなる局所的な角膜縁の白点である((非特許文献8));
・角膜の徴候は、疾患プロセスの重症度に応じて変動し、巨大なびらん、角膜潰瘍及び瘢痕を含む((非特許文献8))。
上記のとおり、化合物Iは、様々な媒体中においてかろうじて可溶性である。様々な溶媒中における化合物Iの可溶性は、表1において示される。
様々な溶媒及び水中における化合物Iの限定的な可溶性に基づいて、開発のために懸濁液製剤を調査した。以下の5つの製剤を調製し、安定性について試験した。製剤を圧着密封ガラスバイアル中において室温及び40℃で保管した。6、8、及び12週目に、化合物Iの安定性に関して試料を評価した。
化合物Iの様々な懸濁液製剤を、粘度及び化合物Iの沈殿について評価した。様々な量のカーボポール(カルボマーホモポリマーB型)及び様々な量の塩化ナトリウムを含有する一連の保存剤を含まない化合物I懸濁液を調製した。製剤の組成は表4において示される。
化合物I懸濁液のpH安定性を試験するために、下の表8に列挙される製剤を調製した。全ての試料は、薬物濃度の一貫性を保つために0.1%化合物Iを含有する。この量の薬物は試料のいずれにおいても可溶性ではないため、0.1%チロキサポールを界面活性剤として使用して、試料中の物質の再懸濁を促進した。全ての試料(TRIS試料を除く)は、当量のリン酸緩衝剤を含有する。全ての試料を20mLのガラスバイアル中に入れ、60℃の条件に置いた。各アッセイ時点において、試料を室温に平衡化し、ボルテックスして薬物を再懸濁し、試料を検量線の線形範囲内に入る濃度まで希釈した。
下の表18に記載されるとおりの化合物Iの点眼用懸濁液0.15%、0.5%、1.5%及び2.5%(7.34〜7.7の初期pH)のいくつかのロットの安定性は、経時的に製品の化学的、物理的及び微生物学的安定性の特徴をモニターすることによって評価された。化学的安定性は、化合物I及びその不純物をモニターすることによって評価された。物理的安定性は、pH、重量オスモル濃度、粘度、外観、粉末X線回折(XRPD)による同一性、及び粒径をモニターすることによって評価された。微生物学的安定性は、無菌試験を行うことによってモニターされた。化合物Iの点眼用懸濁液についての試験及び安定性観測限界からの(試験期間にわたる異なるロット及び様々なサンプリング時間の範囲における)結果の概要は、表13において提示される。
表2における探索的安定性試験に由来する4種の製剤FID 121522、FID 121511、FID 121512、FID 121513は、対照として滅菌潅注溶液を使用して、雄NZWウサギにおいて1日5回投与された。4種の探索的製剤又は対照に関して毒性は観察されなかった。
薬物動態試験を行って、表2において提供される4種の探索的製剤:FID 121522、FID 121511、FID 121512、FID 121513による雄NZWウサギにおける局所的な単回両眼投与後の化合物Iの眼での取り込みを決定した。結果は表14において示される。
探索的製剤からの結果に基づいて、雄有色ウサギにおける局所的な単回両眼投与後の化合物Iの角膜及び眼房水濃度に対する追加の薬物動態試験のために、さらなる製剤を調製した。これらの製剤は表15において示される。
毒性創傷治癒試験を行って、バンデージコンタクトレンズを用いる場合及び用いない場合のウサギにおける片側のレーザー屈折矯正角膜切除術後における化合物IのQID局所的両眼投与後の角膜創傷治癒を評価した。この試験において使用される化合物I製剤は、表18に記載される。比較のために、ケトロラクトロメタミン(ACULAR LS(登録商標))及びデキサメタゾン(MAXIDEX(登録商標))製剤を使用した。
0.5%化合物Iを含有する一連の5種の試作滅菌懸濁液製剤を調製し、公定書収載の5種の生物:S.アウレウス(S.aureus)、P.エルギノーサ(P.aeruginosa)、E.コリ(E.coli)、C.アルビカンス(C.albicans)及びA.ブラジリエンシス(A.brasiliensis)を用いて静菌/静真菌作用についてスクリーニングした。静菌に関する判断基準は、微生物数(CFU/mL)において0.5以下の対数増加であった。試験された全ての製剤が、許容されるレベルの静菌/静真菌作用を示した。加えて、2.5%化合物I懸濁液(別の方法ではFID 121744と同一)、及び懸濁液溶媒も調製し、静菌/静真菌作用スクリーニングに関してスクリーニングした。静菌/静真菌作用は、約106の接種菌液及び/又は約105の接種菌液を用いて3日間にわたって観察された。
本実施例は、健常ボランティアにおいて実施された化合物Iの最初のヒト試験を記載する。合計54名の対象が投与されて、薬物療法を試験した。最初のヒト試験のパート1は、点眼薬において単回漸増用量の0.15%w/v、1.5%w/v、2.5%w/v(1滴)の化合物Iを投与した。
・順序1:麻酔薬、NSAID、化合物I 2.5%、溶媒
・順序2:NSAID、溶媒、麻酔薬、化合物I 2.5%
・順序3:溶媒、化合物I 2.5%、NSAID、麻酔薬
順序4:化合物I 2.5%、麻酔薬、溶媒、NSAID
・いずれかの評価が実施される前に記載されたインフォームドコンセントが得られた。
・18〜50歳(当該年齢を含む)であり、且つ過去の病歴、身体検査、生命徴侯、ECG、及びスクリーニング時の臨床検査によって判定された良好な健康状態の健常男性及び女性対象。
・スクリーニング、及びベースライン時に、対象が少なくとも3分間静止した後、また立位において3分後、生命徴侯(収縮期及び拡張期血圧並びに脈拍数)が座位において評価された。座位の生命徴侯が、次の範囲の正常範囲内であることが要求された。
・35.0〜37.5℃の間の口腔体温
・収縮期血圧(SBP)、90〜150mmHg
・拡張期血圧(DBP)、50〜90mmHg
・脈拍数、40〜100bpm
・対象は、本試験に参加するために少なくとも50kgの重さであり、肥満度指数(BMI)が18〜29kg/m2の範囲内であることが要求された。BMI=体重(kg)/[身長(m)]2
・試験の要件を理解し且つ遵守するために、治験責任医師と良好に意思疎通できた対象。
・パート3に関して、対象における眼の感受性のベースラインレベルが、Cochet−Bonnet知覚計によって測定された際に50〜60mm(当該値を含む)の範囲であった。
・全ての女性は、試験治療の投与中に有効な避妊方法を使用しなかったならば、生理学的に妊娠可能であるものとして定義される、妊娠能力がある女性。
・治験責任医師の判断において、且つ治験責任医師の小冊子の内容に基づいて、試験物品の安全な投与又は本試験における安全な参加を妨げる任意の医学的状態(全身又は眼)を示した対象。
・パート3(感覚測定):試験時にコンタクトレンズを使用していた対象又は過去3年間使用してきた対象は、コンタクトレンズ使用に起因する角膜感受性の多様性を最小化するために除外された。
・スクリーニングの前、過去6ヶ月以内に任意の眼の外科手術又はレーザー治療の病歴。屈折異常、初発白内障、斜視弱視、又は不同視性弱視以外の任意の慢性眼疾患の病歴。スクリーニングから過去6ヶ月以内の急性眼疾患(感染、角膜擦過傷又はアレルギー)の病歴を有する対象は、その疾患が活性でない場合、適格であった。
・局所点眼薬の使用を必要とした任意の現在進行中の眼の状態。
・持続的気道陽圧又は他の睡眠時無呼吸デバイスを使用する対象。
パート1、2、及び3からの結果に基づいて、最大耐用量(MTD)を、2.5%の実現可能な最高濃度、1日8回、7日間として同定した。用量制限有害事象は、この用量レベルでは同定されなかった。化合物Iに対する疑わしい因果関係の全ての有害事象は、2.5% 1日4回のコホートのうちの1名の患者において治療の中断をもたらした中等度の重症度の眼刺激を除いて、軽度の重症度のものであった。化合物Iで治療された患者における最も頻度の高い眼の有害事象は、プラセボど同様のレベルにおける角膜着色、充血及び軽度の前房炎であった。SAD試験の有害事象の概要は、表19において示される。
最初のヒト試験はさらに、感覚測定試験、すなわち、角膜触覚の閾値が知覚されるときのフィラメントの長さ(cm)の測定によって、局所的な眼における2.5%の化合物Iの潜在的な麻酔効果を評価した。
・テトラカイン0.5%(N=12)対溶媒(N=12)投与後2.5分、10分及び20分;
・テトラカイン0.5%(N=12)対ジクロフェナク0.1%(N=12)投与後2.5分、10分及び20分;
・化合物I 2.5%(N=11)対テトラカイン0.5%(N=12)投与後2.5分及び10分
化合物I 0.15%、1.5%、及び2.5%の単回と反復の両方の懸濁液の局所的な眼投与の後、血漿PKプロファイルは、化合物Iの体循環への迅速な吸収を示し、且つ低濃度の暴露は、対象全体で中程度の変動性を得た。0.15%から2.5%への用量の増加は、用量比例とは言えない全身暴露の増加をもたらした。定常状態での化合物Iの蓄積は、1日4回の0.15%、1.5%又は2.5%懸濁液の投与後において軽微であり(約1.7倍)、7日間1日8回の2.5%の投与後もまた軽微であった(約1.3倍)。
本実施例は、レーザー屈折矯正角膜切除(PRK)手術を受けている患者の手術後眼性疼痛の治療における化合物I(4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル)の臨床試験を記載する。使用された製剤は、表18において示される。
試験は、PRK手術後の患者における標準治療に加えて点眼薬として投与される化合物Iの概念証明、二重盲検、無作為化、溶媒対照試験であった。PRK手術は、レーザー焼灼のために角膜実質を露呈させる角膜上皮の除去により局所麻酔下で外来処置として実施された。化合物Iの投与は、1つの眼において手術直後(時間0)から72時間目の最終投与にて1日4回(6時間毎)投与される2.5%(0.925mg/滴)の単回点眼であった。
全ての患者は、
・バンデージコンタクトレンズ(Air Optix(登録商標)Night and Day(登録商標)Aqua又は等価物)
・一連の局所的な眼における抗生物質(モキシフロキサシン又は等価物の1点眼を1日4回)は、管理医によってPRK手術直後、及び試験点眼薬の最初の投与の適用後に開始され、4〜7日間続けられた。
・点眼用プレドニゾロン酢酸塩:1点眼の1日4回は、PRK手術直後及び抗生物質点眼薬の点眼後に開始され、PRK後の1週間投与され、その後局所的な処置により漸減させた。
・保存剤を含まない単位用量の人工涙液は、必要に応じて使用された。人工涙液は、鎮痛効果のために冷却が許容されなかった。
を含むPRK手術後の標準の補助的治療を受けた。
本試験への組み入れに適格な集団は、以下の判定基準の全てを満たさなければならなかった:
・両側PRK手術に適格な18〜75歳の男性及び女性患者
・ベースラインでの屈折異常を除く通常の眼科検査
・ベースラインでの自覚屈折により確認された−4.50より高くない等価球面度数を有し、−4.00ジオプター(球面)及び3.00ジオプターの非点収差を超えない計画的な近視矯正が要求された。単眼視治療(一方の眼における遠距離及び僚眼における中距離についての矯正など)は許容された。
・いずれかの評価が実施される前に記載されたインフォームドコンセントが得られた。
・片眼患者(弱視を含む)又はベースラインで20/80(スネレン)又は55文字[糖尿病網膜症早期治療試験(EDTRS)]より悪い最高矯正視力(BCVA)スコア。
・ベースライン前の6ヶ月の間の創傷治癒に影響を及ぼす任意の全身又は眼性疾患(重度の関節リウマチ又は糖尿病又はケロイド形成の病歴など)又は眼球外傷、ぶどう膜炎、感染症、若しくは炎症の病歴。特に、糖尿病:重度の糖尿病、制御されない糖尿病、糖尿病性角膜症、糖尿病性網膜症、糖尿病性黄斑浮腫、糖尿病性腎症、糖尿病性足部潰瘍又は他の全身性の糖尿病の合併症を有する患者は除外された。糖尿病の眼性又は全身性の合併症のエビデンスを有しない軽度の十分に制御された糖尿病を有する患者は組み入れられた。
・ベースラインの前の最後の6ヶ月以内に進行中の炎症性又は感染性の眼の状態、重度又は進行性の網膜疾患、及び局所又は全身のステロイドの使用、又はクマジン若しくは類似の薬物の使用を有する患者。
・いずれかの角膜ジストロフィー(上皮、角膜実質又は内皮)又はいずれかの角膜疾患(著しい瘢痕(治験責任医師の裁量で)、眼ヘルペス又は翼状片を含む)を有する患者。
・以前の屈折矯正手術又は角膜手術(LASIK、PRK、放射状角膜切開、翼状片除去、角膜移植など)。
・テトラカイン又は類似の局所眼麻酔薬、NSAID及びアスピリン、経口鎮痛薬(アセトアミノフェン及びコデインを含む)、抗生物質、ステロイドを含む本試験において使用される薬物のいずれかに対するアレルギー若しくは過敏性反応又は重大なAEの病歴並びにバンデージコンタクトレンズを許容できないか又は装着できないこと。
・併用療法又は全身若しくは眼に対するNSAID、鎮痛薬、疼痛治療薬(ガバペンチン又はプレガバリン及び類似物を含む)、オピエート若しくは大麻の長期的療法若しくは乱用の病歴。
・試験対象の眼における手術前の2週間以内に潤滑点眼薬を除く任意の局所的な眼における薬物療法を使用した患者は除外された。以下のいずれかを満たす患者は除外された:
〇ベースライン前の30日間の局所NSAIDの使用、又は
〇ベースライン前の30日以内の全身性NSAIDの計画的/長期的使用、又は
〇ベースライン前の3日以内の全身性NSAIDの不定期の使用、又は
〇手術前の3日以内の眼に対するシクロスポリン(又は類似の薬物療法)の使用。
・<50kgの体重、又は18〜35kg/m2の範囲内の肥満度指数(BMI)を有しない患者。BMI=体重(kg)/[身長(m)]2
・妊娠中又は育児中(授乳中)の女性。全ての女性は、調査用薬物の投与中に基本的な避妊方法を使用しないならば、生理学的に妊娠可能であるものとして定義される、妊娠能力がある女性。
試験集団は、18歳と75歳の間(当該年齢を含む)のPRK手術に適格な男性及び女性の患者から構成された。合計40名の患者が予定された。合計44名の患者がスクリーニングされ、そのうち40名が試験に登録され、無作為化された。
患者は、各期間当たり3日続く以下の2つの治療順序のうちの1つに1:1の比で割り当てられた。
疼痛の患者主観的実験は、0が疼痛なしを表し、100が想像できる最悪の疼痛を表す、0と100の間の疼痛の数値的評価であるVASを使用して記録された。PRKにおける疼痛の以前の研究は、最も激しい疼痛が、手術後4〜6時間付近をピークとして手術後最初の12時間以内に経験されたことを示し((非特許文献19))、これらは、主要評価項目分析のために選択された時点であった。患者が手術直後の期間中に経験する最大の疼痛及び全体的な疼痛の両方を低減することが臨床的に重要であったため、手術後6時間及び12時間までの2つの期間は主要評価項目として評価された。全ての評価可能なVASデータがePROを用いて収集され、これは電子デバイス(ソフトウェアアプリケーションを有する携帯電話)であり、ePRO上で患者が適切な時点で疼痛レベルを記録した。
手術後6時間及び0〜12時間での平均VAS疼痛重症度スコアは、それぞれ表22及び表23において提示され、図3において示される。主要な分析は、主要PD分析セットを用いて実施された。
経口レスキュー薬(ORM)を使用しなかった患者の数は、手術後0〜6時間、0〜12時間及び0〜24時間で溶媒により治療された眼と比較して、化合物Iにより治療された眼においてより高かった。手術の36時間後、同数の患者が、溶媒に対して化合物IにおいてORMを服用した(表24)。
PRK手術の後、患者は、手術後1時間目で開始して、手術後最初の18時間の間に確認された7つの時点のうち6つにおいて、p値閾値0.10で溶媒と比較して化合物Iによる治療後に統計的に有意に低いVAS疼痛重症度スコアを報告した。VAS疼痛重症度スコアは、手術後36時間を含む36時間までの全ての予定された時点で、化合物Iに関して溶媒より低かった。PRK手術後36時間から72時間でのVAS収集期間の終了までの全ての時点において、化合物IのVASスコアと溶媒のVASとの間の差分はほんのわずかであり、0.10のp値閾値ではスコア間で統計的に有意な差はなかった。
手術後の時点6.5、18.5及び24.5時間とその30分前及び点眼薬の点眼の直前(すなわち、時間6、18及び24)との比較からのVASスコアにおける平均の変化は、化合物Iで治療された眼に関して、それぞれ−3.1、2.8及び1.3であった。溶媒で治療された眼については、同じ差分は、それぞれ−5.6、2.2及び−0.2であった。
OPASは、2010年のNational Eye Instituteワークショップから特定された必要性に対応して開発された角膜及び眼表面疼痛並びに生活の質を定量化し且つモニターするための妥当と認められた手段である。(非特許文献4)を参照されたい。QaziらのOPASにおける全体的な疼痛重症度の等級付けスケールは、調査に従って0(疼痛なし)から10(重度の疼痛)又は0%(なし)から100%(常時)の症状の頻度に関して等級付けした。患者は尋ねられて、2日目、4日目(試験薬物による治療期間の最後)及び8日目にOPAS調査/質問票に書き込んだ。OPAS結果の統計分析は実施されなかった。全体で27個のOPAS質問のうち、7個の質問の結果が下に提示される。
・眼性疼痛評価調査(OPAS)は、溶媒治療期間に対して化合物Iの治療期間中においてよりよい疼痛制御及び生活の質を示した。
・2日目での最も痛みを感じる(質問4)眼痛のレベル、最も痛みを感じない(質問5)疼痛のレベル及び平均的な(質問6)眼痛のレベルでの前の24時間の眼痛強度の質問において、3個全ての答えは、溶媒と比較して化合物Iに有利であった(図5A〜5C)。
・眼痛が以下の症状:発赤(質問22)、灼熱感(質問23)、光に対する過敏性(質問24)及び流涙(質問25)を伴う頻度の質問において、全ての答えは、溶媒と比較して化合物Iに有利であった(図6A〜6D)。
・手術後の時点6.5、18.5及び24.5時間とその30分前及び点眼薬の点眼の直前(すなわち、時間6、18及び24)の比較からのVASスコアは、化合物Iで治療された眼に関して、それぞれ−3.1、2.8及び1.3であった。溶媒で治療された眼については、同じ差分は、それぞれ−5.6、2.2及び−0.2であった。
薬物動態評価
薬物動態(PK)試料は、上記の来院スケジュールにおいて定めされた時点で回収され、表27において示されるPK血液試料回収の範囲を有した。
化合物Iの算術平均血漿濃度−時間プロファイル及びPKパラメータは、図7A及び図7B及び表28において提示される。
バンデージコンタクトレンズ(BCL)は、4日目の投与の40名の患者から回収し、化合物Iについて分析された。3つのIMPを遵守しない患者からの値は、BCLの概略の統計から除外し、利用可能な血漿PKを有しない患者からの1個の値を含む37個の値が評価可能なものとして残った。0.55mL抽出液体中の化合物Iの平均濃度(CV%)は、8500ng/mL(73.1%)であり、284〜22600ng/mLの広い範囲を有した。これらの濃度は、4680ng/レンズ(0.55mL×8500ng/mL)の推定平均、及び156〜12400ng/レンズの範囲に変換される。BCL中の量は、0.925mg用量の投与された化合物Iに対して非常に少なかった:平均0.51%、及び用量の0.017%〜1.3%の範囲。これは、BCLが局所的な眼における化合物Iを吸収し且つ保持するが、局所的な眼における用量と比較して無視できる量であることを示す。
・単回(1回目の投与)又は反復された1日4回の局所点眼のいずれかの後の化合物Iの体循環への吸収は迅速であった(中央値血漿Tmaxは、およそ0.5時間であった)。
・化合物Iの単回と反復の両方の局所点眼後、全身暴露量は低く、4日の反復QID投与にわたって0.195ng/mL〜7.56ng/mLの範囲であり、中程度の変動性を示した。平均Cmaxは、1日目の1回目の投与後で0.454ng/mLであり、4日目の13回目の投与後で2.40ng/mLであった。
・単回投与後のCmax及びAUClastに関するCV%値は、それぞれ49.9%及び46.0%であった。反復投与後の対応する値は、63.5%及び67.0%であった。
・反復投与後の平均Cmax(2.40ng/mL)は、1日目の単回投与後(0.454ng/mL)より5.3倍高かった。同様に、平均AUClastは、単回投与後に対して反復投与後で6.9倍高かった(0.638ng*時間/mLに対して4.38)。これらのデータは、4日間の1日4回の2.5%化合物I投与にわたる蓄積を示した。
・バンデージコンタクトレンズ(BCL)は、4日目の投与に対して40名の患者から回収された。0.55mL抽出液体中の平均濃度(CV%)は、8500ng/mL(73.1%)であり、これを推定4680ng/レンズに変換する。BCL中の量は、0.925mg用量の投与された化合物Iに対して非常に少なかった:0.51%、及び用量の0.017%〜1.3%の範囲。これは、BCLが局所的な眼における化合物Iを吸収し且つ保持するが、局所的な眼における用量と比較して無視できる量であることを示す。
安全性評価は、全てのAE、SAEを、それらの重症度及び試験薬物との関係性とともに収集することからなった。表29は、PRK手術後の状況において一般的な徴候及び症状のリストを含む。重症度又は持続時間のいずれかの列挙された範囲より高い徴候及び症状のみがAEとして報告された。
・最高矯正視力(BCVA)及び裸眼視力(UCVA):は、4メートル(13フィート)又は1メートル(4メートル表を読むことができなかった患者用)でのETDRS視力表を使用して各来院時に測定された。BCVAスコア付けは、正しく読んだ文字に30を足した数に基づいてなされた。患者が1メートルで最も大きい文字のいずれかを読むことができないほど視力が弱い場合、眼前指数及び眼前手動視力並びに光覚が試験された。
・眼内圧(IOP):IOP測定は、圧平眼圧測定又はTonopenを用いて実施された。
・拡張眼底試験:拡張眼底試験は、硝子体、網膜/斑/脈絡膜、及び視神経の眼底検査の評価を含んだ。網膜裂孔/網膜剥離、網膜出血、硝子体出血密度、硝子体の濁りの類別及び異常所見に関する評価が行われ、類別基準に従ってスコア化された。
・眼充血:McMonnies発赤スケールに従って細隙灯での各眼における眼球結膜の結膜発赤が類別された。充血は、各眼の4つの領域(上方、下方、耳側、鼻側)において各領域における重症度の0〜5のスコア化により評価された。
・細隙灯試験による上皮欠損のサイズ:ソースビームと細隙ビームに対する斜めの視る角度を用いて、角膜を区分して、角膜創傷の垂直及び水平の境界を可視化する。較正された細隙ビームの幅と高さを調整することによって、外科的な上皮創傷の最大の水平(創傷幅)及び垂直寸法(創傷の高さ)が推定された。創傷閉鎖並びに0の水平寸法及び0の垂直寸法の報告まで、評価を実施した。
・細隙灯生体顕微鏡検査:眼の徴候(眼瞼/結膜、角膜、水晶体、及び虹彩/前眼房)が、類別基準に従って細隙灯生体顕微鏡検査により両方の眼において評価された。
・まばたき速度:まばたきは、外部刺激の誘発がない状態での両側の眼瞼の発作性の閉鎖(<1秒の持続)として定義された。各まばたき評価は2分間(又は1分の最小時間でできるだけ2分に近づける)続き、得られたまばたき速度は平均されて、まばたき/分のまばたき速度が算出された。
・涙液産生(麻酔を伴わないシルマー試験):この試験は、両眼において同時に麻酔を伴わずに実施された。涙液分泌は、涙液によって湿った細片の長さのミリメートルにおいて測定された。測定は、最も近い整数に対して行われた。
・角膜染色:この試験は、下結膜嚢に対してフルオレセインナトリウム細片の湿った末端を穏やかに接触させることによって実施された。細片は1滴の滅菌生理食塩水で湿らされ、指ではじいて過剰な生理食塩水が除去された。患者は、5カ所の領域(中心及び4つの象限)のそれぞれに関して0〜3(0=正常、染色なし;1=軽度、表層の斑点の微小な点状の染色;2=中等度、一部の癒着した領域を有する巨大な点状の染色並びに3=重度、多数の癒着した微小な点状の領域及び/又は斑点)のスケールに類別する前に、涙膜全体にわたって色素が確実に分散するように複数回まばたきした。
死亡若しくはSAE若しくは薬物の中断又は試験におけるAEに起因する試験の中断はなかった。合計で18件のAEが10名の患者(40名の登録された患者の25%)において報告され、12件は化合物Iによる治療後に発生し、5件は溶媒による治療後に発生し、1件は試験薬物の投与の前の1名の患者において発生した。全てのAEは、重症度において軽度又は中等度のいずれかであった。
最高矯正視力(BCVA)及び裸眼視力(UCVA):化合物Iの投与は、試験全体にわたって化合物I及び溶媒で治療された眼の間で傾向又は明らかな差をもたらさなかった。したがって、データは、化合物IがBCVA及びUCVAに有害に影響を及ぼすことなく疼痛を低減することを示す。
・本試験において報告された死亡、又は重篤若しくは重度のAE、治療中断又は試験中断はなかった。
・試験薬物(化合物I又は溶媒のいずれか)に関連すると評価されたAEはなかった。40名の患者のうち8名及び40名の患者のうち5名が、それぞれ化合物I及び溶媒による治療後にAEを発症した。全ての眼性AEは軽度であり、化合物Iと溶媒との間で均衡し、大部分がPRK処置に関連するよく知られるAEであった。
・化合物Iと溶媒との間で安全性における臨床的に問題となる差は観察されなかった。
・化合物Iは、溶媒と比較して創傷治癒における遅延を示さなかった。
・化合物Iで治療された眼は、溶媒で治療された眼と比較して、2日目(手術後24時間)における重度の結膜充血をより少なく示した。
・溶媒と比較して、化合物I投与後のBCVA、IOP、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、涙液産生、角膜染色、又は生命徴候に関して観察された臨床的に関係のある変化はなかった。
本発明は以下の態様を含む。
<1>
4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤と、
を含む、水性製剤。
<2>
前記4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、前記製剤中において懸濁液として存在する、<1>に記載の水性製剤。
<3>
前記4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量で前記製剤中に存在する、<1>又は<2>のいずれかに記載の水性製剤。
<4>
約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
界面活性剤と、
懸濁化剤、
並びに浸透圧剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤と、
を含む、<1>〜<3>のいずれかに記載の水性製剤。
<5>
約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量で前記製剤中に懸濁液として存在する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
非イオン性界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
塩と、
任意選択により保存剤と、
を含む、<1>〜<4>のいずれかに記載の水性製剤。
<6>
約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液と、
非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
任意選択により塩と、
任意選択により保存剤と、
100%までの十分量(qs)の水と、
を含む、製剤。
<7>
前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、<1>〜<6>のいずれかに記載の製剤。
<8>
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、ポロクサマー、チロキサポール、及びこれらの組合せからなる群から選択される、<7>に記載の製剤。
<9>
前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、又はポロクサマーのうちの1つ以上と任意選択により組み合わせられた、チロキサポールである、<8>に記載の製剤。
<10>
前記非イオン性界面活性剤が、少なくとも約0.001%w/v、少なくとも約0.01%w/v、少なくとも約0.02%w/v、少なくとも約0.03%w/v、又は少なくとも約0.04%w/vであり、且つ約1%w/v以下、約0.5%w/v以下、約0.3%w/v以下、又は約0.2%w/v以下、約0.1%w/v以下、又は約0.08%w/v以下の量で存在する、チロキサポールである、<7>に記載の製剤。
<11>
約0.03%w/v〜0.08%w/v、又は約0.05%w/vの量のチロキサポールを含む、<10>に記載の製剤。
<12>
前記非イオン性界面活性剤が、前記製剤の約15%w/v〜約20%w/vの量のポロクサマーである、<1>〜<7>のいずれかに記載の製剤。
<13>
前記懸濁化剤が、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、ポリエチレングリコール、及びこれらの組合せからなる群から選択される、<1>〜<12>のいずれかに記載の製剤。
<14>
前記懸濁化剤が、少なくとも約0.05%w/v、少なくとも約0.1%w/v、又は少なくとも約0.2%w/vであり、且つ約1.0%w/v以下、約0.6%w/v以下、又は約0.5%w/v以下の量で前記製剤中に存在する、カルボマーである、<13>に記載の製剤。
<15>
前記カルボマーが、0.1%w/v〜約0.3%w/v、又は約0.2%w/vの量で前記製剤中に存在する、<14>に記載の製剤。
<16>
前記懸濁化剤が、少なくとも約0.05%w/v、少なくとも約0.1%w/v、又は少なくとも約0.25%w/vであり、且つ約1.8%w/v未満、約1.0%w/v未満、約0.8%w/v未満、又は約0.6%w/v未満の量で前記製剤中に存在する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、<13>に記載の製剤。
<17>
前記懸濁化剤が、約200Da〜約20,000Daの分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)である、<13>に記載の製剤。
<18>
前記懸濁化剤が、約4%w/v〜約9%w/v、約5%w/v〜約8%w/v、又は約7%w/vの濃度のPEG400、又は約1%w/v〜約4%w/v、約1%w/v〜約3%w/v、又は約2%w/vの濃度のPEG6000である、<17>に記載の製剤。
<19>
前記懸濁化剤が、実質的に全てカルボマーホモポリマーB型である、<1>〜<15>のいずれかに記載の製剤。
<20>
前記浸透圧剤が、ポリオールからなる群から選択される、<1>〜<19>のいずれかに記載の製剤。
<21>
前記ポリオールが、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、及びプロピレングリコール、並びにこれらの組合せから選択される群から選択される、<20>に記載の製剤。
<22>
前記ポリオールが、約0.05%w/v〜約10%w/v、約0.1%w/v〜約8%w/v、約0.1%w/v〜約7%w/v、約0.1%w/v〜約5%w/vの量で存在する、<21>に記載の製剤。
<23>
前記ポリオールが、0.1%w/v〜約5%w/v、又は約0.2%w/v、約0.3%w/v、約0.4%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約2%w/v、約2.5%w/v、約3.0%w/v、約3.5%w/v、約4.0%w/v、約4.5%w/v、又は約5%w/vの量で前記製剤中に存在する、マンニトール又はグリセリンである、<22>に記載の製剤。
<24>
前記緩衝剤が、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩(EDTA)、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、及びTRIS(トロメタミン)からなる群から選択される、<1>〜<23>のいずれかに記載の製剤。
<25>
前記緩衝剤が、リン酸塩又はTRISである、<24>に記載の製剤。
<26>
前記塩が、塩化ナトリウムである、<1>〜<25>のいずれかに記載の製剤。
<27>
前記懸濁化剤が、カーボポール(カルボマーホモポリマーB型)であり、且つ塩化ナトリウムの量が、約25℃にて60rpmでスピンドルCP−42を使用するときに約20cP〜約200cPの前記製剤の粘度をもたらす量に調整される、<19>に記載の製剤。
<28>
前記塩化ナトリウムが、約0.01%w/v〜約0.5%w/v、約0.02%w/v〜約0.4%w/v、約0.03%w/v〜約0.3%w/v、約0.04%w/v〜約0.2%w/v、約0.05%w/v〜約0.1%w/v、又は約0.05%w/vの量で存在する、<26>に記載の製剤。
<29>
前記製剤のpHが、約5.0〜約8.0、約5.5〜約8.0、約5.5〜約7.5、約5.0〜約7.4、約5.5〜約7.4、約6.0〜約8.0、約6.5〜約8.0、約6.0〜約7.4、又は約6.5〜約7.4である、<1>〜<28>のいずれかに記載の製剤。
<30>
前記製剤のpHが、約6.0〜約8.0、約6.0、又は約7.4である、<29>に記載の製剤。
<31>
少なくとも約1.5w/v%、少なくとも約3.0w/v%、少なくとも約3.5w/v%、又は少なくとも約4.5w/v%であるが、約10.0w/v%以下、約8.0w/v%以下、約6.5w/v%以下、又は約5.5w/v%以下の量である、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、及びスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンからなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む、<1>〜<30>のいずれかに記載の製剤。
<32>
少なくとも約1.5w/v%、少なくとも約3.0w/v%、少なくとも約3.5w/v%、又は少なくとも約4.5w/v%であるが、約10.0w/v%以下、約8.0w/v%以下、約6.5w/v%以下、又は約5.5w/v%以下の量である、シクロデキストリンからなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む、<1>〜<31>のいずれかに記載の製剤。
<33>
前記シクロデキストリンが、前記製剤の約5%w/vの量のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン又はスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンである、<32>に記載の製剤。
<34>
前記化合物I、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約0.5%w/v〜約2.5%w/vの量であり、
前記非イオン性界面活性剤が、約0.01%w/v〜0.2%w/vの量のチロキサポール、ポロクサマー、又はこれらの組合せであり;
前記懸濁化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、又はカルボマーホモポリマーB型であり;
前記浸透圧剤が、約0.05%w/v〜約10%w/vの量の少なくとも1つのポリオールであり;
前記緩衝剤が、エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、又はこれらの組合せであり
塩;及び
100%までのqsの水を含み;且つ
pHが、約5.5〜約8.0の範囲である、<6>に記載の製剤。
<35>
前記化合物I、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量で存在し、
前記非イオン性界面活性剤が、約0.04%w/v〜約0.06%w/vの量のチロキサポール、約15%w/v〜20%w/vの量のポロクサマー、又はこれらの組合せであり;
前記懸濁化剤が、約0.1%w/v〜約0.8w/v%の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約2%w/v〜約8%w/vの量のポリエチレングリコール、約0.05%w/v〜約0.5%w/vの量のカルボマーホモポリマーB型、又はこれらの組合せであり;
前記浸透圧剤が、約0.1%w/v〜約5%w/vの量のマンニトール又はグリセリンであり;
前記緩衝剤が、エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せであり;
0.01%w/v〜約1%w/vの量の塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含み;且つ
pHが、約5.5〜約8.0の範囲である、<1>〜<34>のいずれかに記載の製剤。
<36>
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液と、
約0.04%w/v〜約0.06%w/vの量のチロキサポールと、
約0.05%w/v〜約0.4%w/vの量のカルボマーホモポリマーB型と、
約0.5%w/v〜約5%w/vの量のグリセリンと、
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、及びこれらの組合せからなる群から選択される緩衝剤と、
0.01%w/v〜約1%w/vの量の塩化ナトリウムと、
100%までのqsの水と、
を含む製剤であって;
前記製剤が約5.5〜約8.0の範囲のpHを有する、<1>〜<35>のいずれかに記載の製剤。
<37>
化合物Iが、多形形態Bである、<1>〜<36>のいずれかに記載の製剤。
<38>
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)の多形形態Bの懸濁液と、
約0.04%w/v〜約0.06%w/vの量のチロキサポールと、
約0.05%w/v〜約0.4%w/vの量のカルボマーホモポリマーB型と、
約0.5%w/v〜約5%w/vの量のグリセリンと、
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤と、
0.01%w/v〜約1%w/vの量の塩化ナトリウムと、
100%までのqsの水と、
を含む製剤であって;
前記製剤が約5.5〜約8.0の範囲のpHを有する、製剤。
<39>
約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量の化合物Iと、
約0.05%w/vのチロキサポールと、
約0.2%w/vのカルボマーホモポリマーB型と、
約2.0%のグリセリンと、
トロメタミン緩衝剤と、
pHを約6.4〜約8.4に調整するための塩酸と、
約0.05%w/vの塩化ナトリウムと、
100%までのqsの水と、
を含む製剤であって;
前記製剤が、保存剤を含まない、<38>に記載の製剤。
<40>
前記多形形態Bが、9.3、10.6、及び14.4.±0.2°2θから選択される2θ値での3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、<37>〜<40>のいずれかに記載の製剤。
<41>
約25℃にて3rpm又は60rpmのいずれかでスピンドルCP−42を使用して測定されるとき、約20cP〜約200cPの粘度を有する、<1>〜<40>のいずれかに記載の製剤。
<42>
約200〜約450のキログラム当たりミリオスモル(mOsm/kg)の重量オスモル濃度を有する、<1>〜<41>のいずれかに記載の製剤。
<43>
前記製剤が、室温での6ヶ月間の保管の後に約10%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、又は約2%未満の沈殿を呈する、<1>〜<42>のいずれかに記載の製剤。
<44>
前記製剤中の化合物Iの量が、冷蔵下での保管の約6ヶ月後、約8ヶ月後、約10ヶ月後、約12ヶ月後、約15ヶ月後、又は約18ヶ月後において最初の量の少なくとも90%である、<1>〜<43>のいずれかに記載の製剤。
<45>
前記製剤中の化合物Iの量が、冷蔵下での保管の約18ヶ月後において最初の量の少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも96%、少なくとも約97%、又は少なくとも約98%である、<1>〜<44>のいずれかに記載の製剤。
<46>
前記製剤が、冷蔵下で6ヶ月後において分解産物は約10%以下であり、前記分解産物が、0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)水/アセトニトリル移動相の勾配を使用するHPMCによって分析されるとき、化合物Iと比較して1.23の相対保持時間を有する、<1>〜<45>のいずれかに記載の製剤。
<47>
前記製剤中の化合物Iの約10%以下が、40℃での12週間の保管時に分解する、<1>〜<46>のいずれかに記載の製剤。
<48>
ある量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
非イオン性界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
塩と、
任意選択により保存剤と、
100%までのqsの水と、
を混合すること;並びに
pHを約5.5〜約8.0の範囲に調整することを含む、製剤を作製する方法。
<49>
前記化合物Iが、保存懸濁物として加えられる、<48>に記載の方法。
<50>
前記保存懸濁物が、所望の粒径の化合物Iを得るために粉砕される、<48>〜<49>のいずれかに記載の方法。
<51>
前記保存懸濁物が微粒子化される、<50>に記載の方法。
<52>
必要とする対象において眼表面疼痛を治療する方法であって、構造:
を有する有効量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(式Iの化合物)、
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含む、方法。
<53>
前記眼表面疼痛が、慢性眼表面疼痛(COSP)である、<52>に記載の方法。
<54>
前記式Iの化合物が、前記対象の角膜に投与される、<52>に記載の方法。
<55>
前記COSPが、ドライアイ疾患を伴う、<52>〜<54>のいずれかに記載の方法。
<56>
前記投与が、ドライアイ疾患の1つ以上の症状の低減をもたらす、<54>に記載の方法。
<57>
前記投与が、ドライアイ疾患を伴う前記眼表面疼痛における低減をもたらす、<54>に記載の方法。
<58>
前記投与が、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの1つ以上において少なくとも約10%の発生率の低減をもたらす、<54>に記載の方法。
<59>
前記対象が、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎(角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む)、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害(LASIK誘導性角膜神経障害を含む)、角膜ジストロフィー(再発性角膜ジストロフィーを含む)、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷(再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む)、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症(疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む)、角膜炎(単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む)、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除(PRK)手術若しくはレーザー角膜切削形成(LASIK)手術後少なくとも3ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの1つ以上に罹患している、<52>〜<58>のいずれかに記載の方法。
<60>
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、<52>〜<59>のいずれかに記載の方法。
<61>
前記投与が、プラセボと比較して、少なくとも約3、少なくとも約4、少なくとも約5、少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9、又は少なくとも約10の視力スケール(VAS)上の疼痛スコアにおける低減をもたらす、<52>〜<60>のいずれかに記載の方法。
<62>
VASスコアにおける前記低減が、化合物Iの前記対象への投与の前及び後のVASスコアの差から生じる、<61>に記載の方法。
<63>
VASスコアにおける前記低減が、化合物Iの前記対象への投与後約30分以内、約1時間以内、約2時間以内、又は約4時間以内に生じる、<61>〜<62>のいずれかに記載の方法。
<64>
前記投与が、McMonniesスケールにおいて、少なくとも約1、少なくとも約2、少なくとも約3、少なくとも約4、又は少なくとも約5の、前記対象における充血の低減をもたらす、<52>〜<63>のいずれかに記載の方法。
<65>
前記投与が、プラセボと比較して、最高矯正視力、眼内圧、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、又は涙液産生のうちの1つ以上において変化をもたらさない、<52>〜<64>のいずれかに記載の方法。
<66>
前記式Iの化合物が、<1>〜<47>のいずれかに記載の製剤の形態において投与される、<52>〜<65>のいずれかに記載の方法。
<67>
前記製剤が、少なくとも約1、約2、又は約3ヶ月間投与される、<66>に記載の方法。
<68>
前記製剤が、1日1〜4回投与される、<66>に記載の方法。
<69>
眼表面疼痛の治療における使用のための、<1>〜<47>のいずれかに記載の製剤。
<70>
前記眼表面疼痛が、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、又は少なくとも3ヶ月間続く慢性眼表面疼痛である、<69>に記載の製剤。
<71>
必要とする対象において眼表面疼痛を低減する方法であって、構造:
を有する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(式I)、
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含む、方法。
<72>
前記眼表面疼痛が、慢性眼表面疼痛(COSP)である、<71>に記載の方法。
<73>
前記COSPが、ドライアイ疾患を伴う、<71>又は<72>に記載の方法。
<74>
前記投与が、ドライアイ疾患の1つ以上の症状における低減をもたらす、<71>に記載の方法。
<75>
前記投与が、ドライアイ疾患を伴う前記眼表面疼痛における低減をもたらす、<71>に記載の方法。
<76>
前記投与が、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの1つ以上において少なくとも約10%の発生率の低減をもたらす、<71>に記載の方法。
<77>
前記対象が、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎(角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む)、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害(LASIK誘導性角膜神経障害を含む)、角膜ジストロフィー(再発性角膜ジストロフィーを含む)、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷(再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む)、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症(疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む)、角膜炎(単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む)、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除(PRK)手術若しくはレーザー角膜切削形成(LASIK)手術後少なくとも3ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの1つ以上に罹患している、<71>〜<76>のいずれかに記載の方法。
<78>
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、<71>〜<77>のいずれかに記載の方法。
<79>
前記投与が、プラセボと比較して、少なくとも約3、少なくとも約4、少なくとも約5、少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9又は少なくとも約10の視力スケール(VAS)上で測定される際の疼痛スコアにおける低減をもたらす、<71>〜<78>のいずれかに記載の方法。
<80>
前記投与が、プラセボと比較して、少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9又は少なくとも約10のVAS疼痛スコアにおける低減をもたらす、<71>〜<79>のいずれかに記載の方法。
<81>
VASスコアにおける前記低減が、化合物Iの前記対象への投与の前及び後のVASスコアの差から生じる、<79>又は<80>に記載の方法。
<82>
前記投与が、McMonniesスケールにおいて、少なくとも約1、少なくとも約2、少なくとも約3、少なくとも約4、又は少なくとも約5の前記対象における充血の低減をもたらす、<71>〜<81>のいずれかに記載の方法。
<83>
前記投与が、前記化合物の投与前のVASスコアと比較して、少なくとも約3の視力スケール(VAS)上の疼痛スコアにおける低減をもたらす、<79>に記載の方法。
<84>
前記式Iの化合物が、<1>〜<47>のいずれかに記載の製剤として投与される、<71>〜<83>のいずれかに記載の方法。
<85>
必要とする対象において眼充血を低減する方法であって、構造:
を有する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(式I)、
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含み、
前記式Iの化合物が、約0.5%w/v〜約3.5%w/v、約0.5%w/v〜約2.5%w/v、又は約0.5%w/v〜約1.5%w/v、約0.5%w/v〜約3.0%w/v、約1.0%w/v〜約2.5%w/v、約1.5%w/v〜約3.0%w/v、又は約0.5%w/v〜約2.5%w/vの濃度で投与される、方法。
<86>
眼充血における前記低減が、McMonniesスケールにおいて、少なくとも約1、少なくとも約2、少なくとも約3、少なくとも約4、又は少なくとも約5である、<85>に記載の方法。
<87>
前記投与が、眼の乾燥、眼の不快感、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの1つ以上において少なくとも約10%の発生率の低減をもたらす、<85>〜<86>のいずれかに記載の方法。
<88>
前記対象が、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎(角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む)、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害(LASIK誘導性角膜神経障害を含む)、角膜ジストロフィー(再発性角膜ジストロフィーを含む)、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷(再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む)、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症(疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む)、角膜炎(単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む)、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除(PRK)手術若しくはレーザー角膜切削形成(LASIK)手術後少なくとも3ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの1つ以上に罹患している、<85>〜<87>のいずれかに記載の方法。
<89>
前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、<85>〜<88>のいずれかに記載の方法。
<90>
前記式Iの化合物が、<1>〜<47>のいずれかに記載の製剤として投与される、<85>〜<89>のいずれかに記載の方法。
<91>
必要とする対象において眼表面疼痛を治療又は低減する方法であって、構造:
を有する化合物4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)を含む製剤を前記対象に投与することを含み、
前記製剤が、結膜のCmaxの約1.5〜約3倍のウサギ角膜のCmax化合物Iをもたらし、Cmaxが、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Iの最大濃度である、方法。
<92>
前記化合物Iが、<1>〜<47>のいずれかに記載の製剤として投与される、<91>に記載の方法。
<93>
必要とする対象において眼表面疼痛を治療又は低減する方法であって、構造:
を有する化合物4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)を含む製剤を前記対象に投与することを含み、
前記製剤が、血漿における化合物IのCmaxの約500倍のウサギ角膜における化合物IのCmaxをもたらし、Cmaxが、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Iの最大濃度である、方法
<94>
前記化合物Iが、<1>〜<47>のいずれかに記載の製剤として投与される、<93>に記載の方法。
Claims (94)
- 4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
界面活性剤、懸濁化剤、浸透圧剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤と、
を含む、水性製剤。 - 前記4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、前記製剤中において懸濁液として存在する、請求項1に記載の水性製剤。
- 前記4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量で前記製剤中に存在する、請求項1又は2のいずれかに記載の水性製剤。
- 約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
界面活性剤と、
懸濁化剤、
並びに浸透圧剤、緩衝剤、塩、及び保存剤からなる群から選択される1つ以上の賦形剤と、
を含む、請求項1〜3のいずれかに記載の水性製剤。 - 約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量で前記製剤中に懸濁液として存在する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
非イオン性界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
塩と、
任意選択により保存剤と、
を含む、請求項1〜4のいずれかに記載の水性製剤。 - 約0.5%w/v〜約3.5%w/vの量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液と、
非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
任意選択により塩と、
任意選択により保存剤と、
100%までの十分量(qs)の水と、
を含む、製剤。 - 前記界面活性剤が、非イオン性界面活性剤である、請求項1〜6のいずれかに記載の製剤。
- 前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、ポロクサマー、チロキサポール、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項7に記載の製剤。
- 前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート界面活性剤、エチレンオキシドのブロック共重合体、プロピレンオキシド界面活性剤、又はポロクサマーのうちの1つ以上と任意選択により組み合わせられた、チロキサポールである、請求項8に記載の製剤。
- 前記非イオン性界面活性剤が、少なくとも約0.001%w/v、少なくとも約0.01%w/v、少なくとも約0.02%w/v、少なくとも約0.03%w/v、又は少なくとも約0.04%w/vであり、且つ約1%w/v以下、約0.5%w/v以下、約0.3%w/v以下、又は約0.2%w/v以下、約0.1%w/v以下、又は約0.08%w/v以下の量で存在する、チロキサポールである、請求項7に記載の製剤。
- 約0.03%w/v〜0.08%w/v、又は約0.05%w/vの量のチロキサポールを含む、請求項10に記載の製剤。
- 前記非イオン性界面活性剤が、前記製剤の約15%w/v〜約20%w/vの量のポロクサマーである、請求項1〜7のいずれかに記載の製剤。
- 前記懸濁化剤が、カルボマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(ヒプロメロース)、ポリエチレングリコール、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項1〜12のいずれかに記載の製剤。
- 前記懸濁化剤が、少なくとも約0.05%w/v、少なくとも約0.1%w/v、又は少なくとも約0.2%w/vであり、且つ約1.0%w/v以下、約0.6%w/v以下、又は約0.5%w/v以下の量で前記製剤中に存在する、カルボマーである、請求項13に記載の製剤。
- 前記カルボマーが、0.1%w/v〜約0.3%w/v、又は約0.2%w/vの量で前記製剤中に存在する、請求項14に記載の製剤。
- 前記懸濁化剤が、少なくとも約0.05%w/v、少なくとも約0.1%w/v、又は少なくとも約0.25%w/vであり、且つ約1.8%w/v未満、約1.0%w/v未満、約0.8%w/v未満、又は約0.6%w/v未満の量で前記製剤中に存在する、ヒドロキシプロピルメチルセルロースである、請求項13に記載の製剤。
- 前記懸濁化剤が、約200Da〜約20,000Daの分子量を有するポリエチレングリコール(PEG)である、請求項13に記載の製剤。
- 前記懸濁化剤が、約4%w/v〜約9%w/v、約5%w/v〜約8%w/v、又は約7%w/vの濃度のPEG400、又は約1%w/v〜約4%w/v、約1%w/v〜約3%w/v、又は約2%w/vの濃度のPEG6000である、請求項17に記載の製剤。
- 前記懸濁化剤が、実質的に全てカルボマーホモポリマーB型である、請求項1〜15のいずれかに記載の製剤。
- 前記浸透圧剤が、ポリオールからなる群から選択される、請求項1〜19のいずれかに記載の製剤。
- 前記ポリオールが、マンニトール、グリセリン、キシリトール、ソルビトール、及びプロピレングリコール、並びにこれらの組合せから選択される群から選択される、請求項20に記載の製剤。
- 前記ポリオールが、約0.05%w/v〜約10%w/v、約0.1%w/v〜約8%w/v、約0.1%w/v〜約7%w/v、約0.1%w/v〜約5%w/vの量で存在する、請求項21に記載の製剤。
- 前記ポリオールが、0.1%w/v〜約5%w/v、又は約0.2%w/v、約0.3%w/v、約0.4%w/v、約0.5%w/v、約1%w/v、約2%w/v、約2.5%w/v、約3.0%w/v、約3.5%w/v、約4.0%w/v、約4.5%w/v、又は約5%w/vの量で前記製剤中に存在する、マンニトール又はグリセリンである、請求項22に記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、酢酸塩、アスコルビン酸塩、ホウ酸塩、炭酸水素塩、炭酸塩、クエン酸塩、エデト酸塩(EDTA)、グルコン酸塩、乳酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、及びTRIS(トロメタミン)からなる群から選択される、請求項1〜23のいずれかに記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、リン酸塩又はTRISである、請求項24に記載の製剤。
- 前記塩が、塩化ナトリウムである、請求項1〜25のいずれかに記載の製剤。
- 前記懸濁化剤が、カーボポール(カルボマーホモポリマーB型)であり、且つ塩化ナトリウムの量が、約25℃にて60rpmでスピンドルCP−42を使用するときに約20cP〜約200cPの前記製剤の粘度をもたらす量に調整される、請求項19に記載の製剤。
- 前記塩化ナトリウムが、約0.01%w/v〜約0.5%w/v、約0.02%w/v〜約0.4%w/v、約0.03%w/v〜約0.3%w/v、約0.04%w/v〜約0.2%w/v、約0.05%w/v〜約0.1%w/v、又は約0.05%w/vの量で存在する、請求項26に記載の製剤。
- 前記製剤のpHが、約5.0〜約8.0、約5.5〜約8.0、約5.5〜約7.5、約5.0〜約7.4、約5.5〜約7.4、約6.0〜約8.0、約6.5〜約8.0、約6.0〜約7.4、又は約6.5〜約7.4である、請求項1〜28のいずれかに記載の製剤。
- 前記製剤のpHが、約6.0〜約8.0、約6.0、又は約7.4である、請求項29に記載の製剤。
- 少なくとも約1.5w/v%、少なくとも約3.0w/v%、少なくとも約3.5w/v%、又は少なくとも約4.5w/v%であるが、約10.0w/v%以下、約8.0w/v%以下、約6.5w/v%以下、又は約5.5w/v%以下の量である、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン、及びスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンからなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項1〜30のいずれかに記載の製剤。
- 少なくとも約1.5w/v%、少なくとも約3.0w/v%、少なくとも約3.5w/v%、又は少なくとも約4.5w/v%であるが、約10.0w/v%以下、約8.0w/v%以下、約6.5w/v%以下、又は約5.5w/v%以下の量である、シクロデキストリンからなる群から選択される追加の薬剤をさらに含む、請求項1〜31のいずれかに記載の製剤。
- 前記シクロデキストリンが、前記製剤の約5%w/vの量のヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン又はスルホアルキルエーテルβ−シクロデキストリンである、請求項32に記載の製剤。
- 前記化合物I、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約0.5%w/v〜約2.5%w/vの量であり、
前記非イオン性界面活性剤が、約0.01%w/v〜0.2%w/vの量のチロキサポール、ポロクサマー、又はこれらの組合せであり;
前記懸濁化剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール、又はカルボマーホモポリマーB型であり;
前記浸透圧剤が、約0.05%w/v〜約10%w/vの量の少なくとも1つのポリオールであり;
前記緩衝剤が、エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、又はこれらの組合せであり
塩;及び
100%までのqsの水を含み;且つ
pHが、約5.5〜約8.0の範囲である、請求項6に記載の製剤。 - 前記化合物I、又はその塩、共結晶、若しくは多形体が、約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量で存在し、
前記非イオン性界面活性剤が、約0.04%w/v〜約0.06%w/vの量のチロキサポール、約15%w/v〜20%w/vの量のポロクサマー、又はこれらの組合せであり;
前記懸濁化剤が、約0.1%w/v〜約0.8w/v%の量のヒドロキシプロピルメチルセルロース、約2%w/v〜約8%w/vの量のポリエチレングリコール、約0.05%w/v〜約0.5%w/vの量のカルボマーホモポリマーB型、又はこれらの組合せであり;
前記浸透圧剤が、約0.1%w/v〜約5%w/vの量のマンニトール又はグリセリンであり;
前記緩衝剤が、エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せであり;
0.01%w/v〜約1%w/vの量の塩化ナトリウム;及び
100%までのqsの水を含み;且つ
pHが、約5.5〜約8.0の範囲である、請求項1〜34のいずれかに記載の製剤。 - 約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体の懸濁液と、
約0.04%w/v〜約0.06%w/vの量のチロキサポールと、
約0.05%w/v〜約0.4%w/vの量のカルボマーホモポリマーB型と、
約0.5%w/v〜約5%w/vの量のグリセリンと、
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、及びこれらの組合せからなる群から選択される緩衝剤と、
0.01%w/v〜約1%w/vの量の塩化ナトリウムと、
100%までのqsの水と、
を含む製剤であって;
前記製剤が約5.5〜約8.0の範囲のpHを有する、請求項1〜35のいずれかに記載の製剤。 - 化合物Iが、多形形態Bである、請求項1〜36のいずれかに記載の製剤。
- 約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)の多形形態Bの懸濁液と、
約0.04%w/v〜約0.06%w/vの量のチロキサポールと、
約0.05%w/v〜約0.4%w/vの量のカルボマーホモポリマーB型と、
約0.5%w/v〜約5%w/vの量のグリセリンと、
エデト酸塩、リン酸塩、ホウ酸塩、トロメタミン、又はこれらの組合せから選択される緩衝剤と、
0.01%w/v〜約1%w/vの量の塩化ナトリウムと、
100%までのqsの水と、
を含む製剤であって;
前記製剤が約5.5〜約8.0の範囲のpHを有する、製剤。 - 約0.5%w/v、約1.0%w/v、約1.5%w/v、約2.0%w/v、又は約2.5%w/vの量の化合物Iと、
約0.05%w/vのチロキサポールと、
約0.2%w/vのカルボマーホモポリマーB型と、
約2.0%のグリセリンと、
トロメタミン緩衝剤と、
pHを約6.4〜約8.4に調整するための塩酸と、
約0.05%w/vの塩化ナトリウムと、
100%までのqsの水と、
を含む製剤であって;
前記製剤が、保存剤を含まない、請求項38に記載の製剤。 - 前記多形形態Bが、9.3、10.6、及び14.4.±0.2°2θから選択される2θ値での3つ以上のピークを有するX線回折パターンによって特徴付けられる、請求項37〜40のいずれかに記載の製剤。
- 約25℃にて3rpm又は60rpmのいずれかでスピンドルCP−42を使用して測定されるとき、約20cP〜約200cPの粘度を有する、請求項1〜40のいずれかに記載の製剤。
- 約200〜約450のキログラム当たりミリオスモル(mOsm/kg)の重量オスモル濃度を有する、請求項1〜41のいずれかに記載の製剤。
- 前記製剤が、室温での6ヶ月間の保管の後に約10%未満、約8%未満、約7%未満、約6%未満、約5%未満、約4%未満、約3%未満、又は約2%未満の沈殿を呈する、請求項1〜42のいずれかに記載の製剤。
- 前記製剤中の化合物Iの量が、冷蔵下での保管の約6ヶ月後、約8ヶ月後、約10ヶ月後、約12ヶ月後、約15ヶ月後、又は約18ヶ月後において最初の量の少なくとも90%である、請求項1〜43のいずれかに記載の製剤。
- 前記製剤中の化合物Iの量が、冷蔵下での保管の約18ヶ月後において最初の量の少なくとも約91%、少なくとも約92%、少なくとも約93%、少なくとも約94%、少なくとも約95%、少なくとも96%、少なくとも約97%、又は少なくとも約98%である、請求項1〜44のいずれかに記載の製剤。
- 前記製剤が、冷蔵下で6ヶ月後において分解産物は約10%以下であり、前記分解産物が、0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)水/アセトニトリル移動相の勾配を使用するHPMCによって分析されるとき、化合物Iと比較して1.23の相対保持時間を有する、請求項1〜45のいずれかに記載の製剤。
- 前記製剤中の化合物Iの約10%以下が、40℃での12週間の保管時に分解する、請求項1〜46のいずれかに記載の製剤。
- ある量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)、又はその塩、共結晶、若しくは多形体と、
非イオン性界面活性剤と、
懸濁化剤と、
浸透圧剤と、
緩衝剤と、
塩と、
任意選択により保存剤と、
100%までのqsの水と、
を混合すること;並びに
pHを約5.5〜約8.0の範囲に調整することを含む、製剤を作製する方法。 - 前記化合物Iが、保存懸濁物として加えられる、請求項48に記載の方法。
- 前記保存懸濁物が、所望の粒径の化合物Iを得るために粉砕される、請求項48〜49のいずれかに記載の方法。
- 前記保存懸濁物が微粒子化される、請求項50に記載の方法。
- 必要とする対象において眼表面疼痛を治療する方法であって、構造:
を有する有効量の4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(式Iの化合物)、
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含む、方法。 - 前記眼表面疼痛が、慢性眼表面疼痛(COSP)である、請求項52に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、前記対象の角膜に投与される、請求項52に記載の方法。
- 前記COSPが、ドライアイ疾患を伴う、請求項52〜54のいずれかに記載の方法。
- 前記投与が、ドライアイ疾患の1つ以上の症状の低減をもたらす、請求項54に記載の方法。
- 前記投与が、ドライアイ疾患を伴う前記眼表面疼痛における低減をもたらす、請求項54に記載の方法。
- 前記投与が、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの1つ以上において少なくとも約10%の発生率の低減をもたらす、請求項54に記載の方法。
- 前記対象が、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎(角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む)、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害(LASIK誘導性角膜神経障害を含む)、角膜ジストロフィー(再発性角膜ジストロフィーを含む)、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷(再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む)、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症(疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む)、角膜炎(単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む)、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除(PRK)手術若しくはレーザー角膜切削形成(LASIK)手術後少なくとも3ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの1つ以上に罹患している、請求項52〜58のいずれかに記載の方法。
- 前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項52〜59のいずれかに記載の方法。
- 前記投与が、プラセボと比較して、少なくとも約3、少なくとも約4、少なくとも約5、少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9、又は少なくとも約10の視力スケール(VAS)上の疼痛スコアにおける低減をもたらす、請求項52〜60のいずれかに記載の方法。
- VASスコアにおける前記低減が、化合物Iの前記対象への投与の前及び後のVASスコアの差から生じる、請求項61に記載の方法。
- VASスコアにおける前記低減が、化合物Iの前記対象への投与後約30分以内、約1時間以内、約2時間以内、又は約4時間以内に生じる、請求項61〜62のいずれかに記載の方法。
- 前記投与が、McMonniesスケールにおいて、少なくとも約1、少なくとも約2、少なくとも約3、少なくとも約4、又は少なくとも約5の、前記対象における充血の低減をもたらす、請求項52〜63のいずれかに記載の方法。
- 前記投与が、プラセボと比較して、最高矯正視力、眼内圧、細隙灯生体顕微鏡検査、散瞳検査、まばたき速度、又は涙液産生のうちの1つ以上において変化をもたらさない、請求項52〜64のいずれかに記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、請求項1〜47のいずれかに記載の製剤の形態において投与される、請求項52〜65のいずれかに記載の方法。
- 前記製剤が、少なくとも約1、約2、又は約3ヶ月間投与される、請求項66に記載の方法。
- 前記製剤が、1日1〜4回投与される、請求項66に記載の方法。
- 眼表面疼痛の治療における使用のための、請求項1〜47のいずれかに記載の製剤。
- 前記眼表面疼痛が、少なくとも1ヶ月、少なくとも2ヶ月、又は少なくとも3ヶ月間続く慢性眼表面疼痛である、請求項69に記載の製剤。
- 必要とする対象において眼表面疼痛を低減する方法であって、構造:
を有する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(式I)、
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含む、方法。 - 前記眼表面疼痛が、慢性眼表面疼痛(COSP)である、請求項71に記載の方法。
- 前記COSPが、ドライアイ疾患を伴う、請求項71又は72に記載の方法。
- 前記投与が、ドライアイ疾患の1つ以上の症状における低減をもたらす、請求項71に記載の方法。
- 前記投与が、ドライアイ疾患を伴う前記眼表面疼痛における低減をもたらす、請求項71に記載の方法。
- 前記投与が、眼の乾燥、眼の不快感、眼充血、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの1つ以上において少なくとも約10%の発生率の低減をもたらす、請求項71に記載の方法。
- 前記対象が、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎(角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む)、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害(LASIK誘導性角膜神経障害を含む)、角膜ジストロフィー(再発性角膜ジストロフィーを含む)、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷(再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む)、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症(疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む)、角膜炎(単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む)、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除(PRK)手術若しくはレーザー角膜切削形成(LASIK)手術後少なくとも3ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの1つ以上に罹患している、請求項71〜76のいずれかに記載の方法。
- 前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項71〜77のいずれかに記載の方法。
- 前記投与が、プラセボと比較して、少なくとも約3、少なくとも約4、少なくとも約5、少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9又は少なくとも約10の視力スケール(VAS)上で測定される際の疼痛スコアにおける低減をもたらす、請求項71〜78のいずれかに記載の方法。
- 前記投与が、プラセボと比較して、少なくとも約6、少なくとも約7、少なくとも約8、少なくとも約9又は少なくとも約10のVAS疼痛スコアにおける低減をもたらす、請求項71〜79のいずれかに記載の方法。
- VASスコアにおける前記低減が、化合物Iの前記対象への投与の前及び後のVASスコアの差から生じる、請求項79又は80に記載の方法。
- 前記投与が、McMonniesスケールにおいて、少なくとも約1、少なくとも約2、少なくとも約3、少なくとも約4、又は少なくとも約5の前記対象における充血の低減をもたらす、請求項71〜81のいずれかに記載の方法。
- 前記投与が、前記化合物の投与前のVASスコアと比較して、少なくとも約3の視力スケール(VAS)上の疼痛スコアにおける低減をもたらす、請求項79に記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、請求項1〜47のいずれかに記載の製剤として投与される、請求項71〜83のいずれかに記載の方法。
- 必要とする対象において眼充血を低減する方法であって、構造:
を有する4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(式I)、
又はその塩、溶媒和物、多形体、若しくは共結晶を前記対象に点眼することを含み、
前記式Iの化合物が、約0.5%w/v〜約3.5%w/v、約0.5%w/v〜約2.5%w/v、又は約0.5%w/v〜約1.5%w/v、約0.5%w/v〜約3.0%w/v、約1.0%w/v〜約2.5%w/v、約1.5%w/v〜約3.0%w/v、又は約0.5%w/v〜約2.5%w/vの濃度で投与される、方法。 - 眼充血における前記低減が、McMonniesスケールにおいて、少なくとも約1、少なくとも約2、少なくとも約3、少なくとも約4、又は少なくとも約5である、請求項85に記載の方法。
- 前記投与が、眼の乾燥、眼の不快感、眼の灼熱感若しくは刺痛、ざらつき若しくは異物感、又は羞明のうちの1つ以上において少なくとも約10%の発生率の低減をもたらす、請求項85〜86のいずれかに記載の方法。
- 前記対象が、ドライアイ疾患、シェーグレン症候群、結膜炎(角結膜炎、春季角結膜炎、アレルギー性結膜炎を含む)、角膜上皮基底膜ジストロフィー、アカントアメーバ、線維筋痛症、マイボーム腺機能不全、甲状腺眼症、酒さ、下垂症、円錐角膜、眼性疼痛症候群、スティーヴンス・ジョンソン症候群、角膜上皮症、角膜神経障害(LASIK誘導性角膜神経障害を含む)、角膜ジストロフィー(再発性角膜ジストロフィーを含む)、上皮基底膜ジストロフィー、角膜びらん若しくは角膜擦過傷(再発性角膜びらん若しくは角膜擦過傷を含む)、眼表面疾患、眼瞼炎、移植片対宿主病、マイボーム腺炎、緑内障、結膜弛緩症、角膜症(疱疹性角膜症、糸状角膜症、帯状又は水疱性角膜症、兎眼性角膜症を含む)、角膜炎(単純ヘルペスウイルス角膜炎を含む)、虹彩炎、上強膜炎、角膜手術、多発性硬化症、睫毛乱生症、翼状片、神経痛、眼球乾燥症、神経栄養性角膜炎から回復している患者、又はレーザー屈折矯正角膜切除(PRK)手術若しくはレーザー角膜切削形成(LASIK)手術後少なくとも3ヶ月間持続している眼性疼痛のうちの1つ以上に罹患している、請求項85〜87のいずれかに記載の方法。
- 前記対象に追加の治療剤を投与することをさらに含む、請求項85〜88のいずれかに記載の方法。
- 前記式Iの化合物が、請求項1〜47のいずれかに記載の製剤として投与される、請求項85〜89のいずれかに記載の方法。
- 必要とする対象において眼表面疼痛を治療又は低減する方法であって、構造:
を有する化合物4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)を含む製剤を前記対象に投与することを含み、
前記製剤が、結膜のCmaxの約1.5〜約3倍のウサギ角膜のCmax化合物Iをもたらし、Cmaxが、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Iの最大濃度である、方法。 - 前記化合物Iが、請求項1〜47のいずれかに記載の製剤として投与される、請求項91に記載の方法。
- 必要とする対象において眼表面疼痛を治療又は低減する方法であって、構造:
を有する化合物4−(7−ヒドロキシ−2−イソプロピル−4−オキソ−4H−キナゾリン−3−イル)−ベンゾニトリル(化合物I)を含む製剤を前記対象に投与することを含み、
前記製剤が、血漿における化合物IのCmaxの約500倍のウサギ角膜における化合物IのCmaxをもたらし、Cmaxが、単回用量の投与後の特定の組織における化合物Iの最大濃度である、方法 - 前記化合物Iが、請求項1〜47のいずれかに記載の製剤として投与される、請求項93に記載の方法。
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