JP2016513706A - 点眼用製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、化合物Aの微粒子を水性懸濁液の状態で含む点眼用製剤およびその製造方法に関する。より詳細には本発明は、化合物Aの微粒子を、界面活性剤およびホウ酸を含有する水性溶媒中に懸濁させることによって得ることができる局所的に点眼される点眼用水性懸濁液に関する。本発明はまた、その点眼用製剤の製造方法およびその使用方法を提供する。
Description
本発明は、水性懸濁液の状態で化合物A
関連出願
本願は、2013年3月15日出願の米国仮特許出願第61/793,273号明細書に対する優先権を主張する。本明細書全体を通して引用される任意の特許、特許出願、および参考文献の内容は、それらの全体が参照により本明細書中に援用される。
米国特許出願公開第2010−0279970A1号明細書(その全体が参照により本明細書中に援用される)は、緑内障を有するヒトの被験者においてアデノシンA1受容体アゴニストを使用して眼圧を臨床的に著しく降下させることを開示している。
米国特許出願公開第2011−0123622A1号明細書(これもまたその全体があたかも個々に示されているように参照により本明細書中に援用される)は、
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.152〜2.42
低粘度CMCナトリウム 0.7
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.3
クエン酸一水和物 0.15〜0.3
グリシン 0〜0.10
NaCl TBD(適量、270〜300mOsm)
NaOH/HCl(pH調整 pH 5.1±0.1
純水 適量、100.00
を含む化合物Aの製剤について記載している。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.152〜2.42
低粘度CMCナトリウム 0.7
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.3
クエン酸一水和物 0.15〜0.3
グリシン 0〜0.10
NaCl TBD(適量、270〜300mOsm)
NaOH/HCl(pH調整 pH 5.1±0.1
純水 適量、100.00
を含む化合物Aの製剤について記載している。
しかしながら時間が経つと、例えば25℃においてこれらの製剤の化学的安定性に何らかの変動が生じる場合があり、米国特許出願公開第2011−0123622A1号明細書に記載されている製剤の幾つかでは或る条件下で粒径の成長が起こる場合がある。さらに、数か月から数年の長い貯蔵の後、懸濁された薬剤粒子が製剤の底に沈降し、それらを振ることで再懸濁させて均一な懸濁液を再形成することが困難になる場合がある。
したがって、(i)高い化学的安定性と、(ii)長い貯蔵期間にわたって限定された粒径の成長と、(iii)貯蔵の後に、その医薬品有効成分(API)の粒子のより迅速かつ効率的な再懸濁とを伴う新規な点眼用製剤の開発の必要性が存在する。これに加えて、化合物Aを送達するためのさらなる点眼用製剤およびその点眼用製剤の製造方法の開発の必要性が存在する。
本発明は、少なくとも部分的には、ホウ酸を含有する化合物Aの製剤が化学的安定性を向上させ、かつ貯蔵の間の粒子の成長を低減させるという発見に基づく。これに加えて、それらの改良された製剤は、より低い界面活性剤濃度およびリン酸緩衝液によって可能にされる6.0〜7.0のpHを有し、これは改良された再懸濁特性を有する凝結懸濁液をもたらす。このpH範囲のため、製剤はまた、患者によってより良く受け入れられ、かつ他の点眼薬(例えばラタノプロスト)との適合性の改善を示し、それによって共製剤を容易にする。
本発明の第一の態様において、
(a)0.1〜5.0%(w/v)の微粉化した化合物Aの水性懸濁液、
(b)界面活性剤、
(c)約0.05〜約2.0%(w/v)のホウ酸、および
(d)pHを約6.0〜7.0に保つ緩衝剤
を含む点眼用製剤を提供する。
(a)0.1〜5.0%(w/v)の微粉化した化合物Aの水性懸濁液、
(b)界面活性剤、
(c)約0.05〜約2.0%(w/v)のホウ酸、および
(d)pHを約6.0〜7.0に保つ緩衝剤
を含む点眼用製剤を提供する。
一実施形態では化合物Aの懸濁液は、約25μm未満のX90を有する微粒子を含む。別の実施形態では微粒子は、約10μm未満のX90を有する。さらなる実施形態では微粒子は、約3〜7μmの間のX90を有する。
一実施形態では化合物Aは、約0.5〜約5.0%(w/v)の間で点眼用製剤中に存在する。別の実施形態では化合物Aは、約1.0〜約4.0%(w/v)で点眼用製剤中に存在する。さらなる実施形態では化合物Aは、約2.0〜約3.5%(w/v)で点眼用製剤中に存在する。
一実施形態では界面活性剤は、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ステアリン酸ポリオキシル40、ポロキサマー、チロキサポール、およびひまし油POE35から選択される。一実施形態では界面活性剤はポリソルベート80である。
一実施形態では点眼用製剤中に存在する界面活性剤は、約0.01〜約0.5%(w/
v)の間である。別の実施形態では界面活性剤は、約0.01〜約0.1%(w/v)で存在する。別の実施形態では界面活性剤は、約0.01〜約0.05%(w/v)で存在する。
v)の間である。別の実施形態では界面活性剤は、約0.01〜約0.1%(w/v)で存在する。別の実施形態では界面活性剤は、約0.01〜約0.05%(w/v)で存在する。
別の実施形態では点眼用製剤はさらに、塩化ナトリウムなどのオスモル濃度調整剤(osmolarity agent)を含む。一実施形態ではオスモル濃度調整剤は、約0.1%〜0.5%(w/v)で存在する。一実施形態ではオスモル濃度調整剤は、約0.4%で存在する。
別の実施形態では点眼用製剤中に存在するホウ酸は、約0.5〜1.0%(w/v)である。一実施形態では点眼用製剤中に存在するホウ酸は、約0.8%(w/v)である。
別の実施形態では製剤は、保存料を約0.005〜約0.05%(w/v)の間でさらに含む。一実施形態では保存料は、約0.005〜約0.02%(w/v)の間で点眼用製剤中に存在する塩化ベンザルコニウムである。さらなる実施形態では塩化ベンザルコニウムは、約0.01%(w/v)で存在する。
別の実施形態では製剤は、保存料を約0.005〜約0.05%(w/v)の間でさらに含む。一実施形態では保存料は、約0.005〜約0.02%(w/v)の間で点眼用製剤中に存在する塩化ベンザルコニウムである。さらなる実施形態では塩化ベンザルコニウムは、約0.01%(w/v)で存在する。
一実施形態では点眼用製剤はさらに、第二の眼圧(IOP)降下剤を含む。
一実施形態では第二のIOP降下剤は、プロスタグランジン類似体、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、rhoキナーゼ阻害薬、α2アドレナリンアゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、アデノシンA3アンタゴニスト、アデノシンA1またはA2Aアゴニスト、イオンチャンネル調節剤、およびこれらの組合せを含む群から選択される。
一実施形態では第二のIOP降下剤は、プロスタグランジン類似体、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、rhoキナーゼ阻害薬、α2アドレナリンアゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、アデノシンA3アンタゴニスト、アデノシンA1またはA2Aアゴニスト、イオンチャンネル調節剤、およびこれらの組合せを含む群から選択される。
一実施形態では第二のIOP降下剤は、プロスタグランジン類似体である。
一実施形態では第二のIOP降下剤は、ラタノプロストである。
一実施形態ではラタノプロストは、約1〜200μg/mLの間で存在する。
一実施形態では第二のIOP降下剤は、ラタノプロストである。
一実施形態ではラタノプロストは、約1〜200μg/mLの間で存在する。
一実施形態ではラタノプロストは、約50μg/mLで存在する。
別の実施形態では緩衝剤は、薬学的に許容できるリン酸緩衝液である。一実施形態ではリン酸緩衝液は、約10mMで存在する。別の実施形態ではリン酸緩衝液は、約0.1〜約0.2%(w/v)で存在する第一リン酸ナトリウムである。
別の実施形態では緩衝剤は、薬学的に許容できるリン酸緩衝液である。一実施形態ではリン酸緩衝液は、約10mMで存在する。別の実施形態ではリン酸緩衝液は、約0.1〜約0.2%(w/v)で存在する第一リン酸ナトリウムである。
別の実施形態では点眼用製剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボマー、ヒアルロン酸およびその塩類、硫酸コンドロイチンおよびその塩類、天然ガム、ならびに他の薬学的に許容できるポリマーから選択される懸濁化剤をさらに含む。一実施形態では懸濁化剤は、カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)である。別の実施形態ではカルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)は、約0.07%(w/v)で存在する。
さらなる実施形態では製剤のpHは、約6.5±0.1である。
さらなる実施形態では製剤はさらに、エデト酸二ナトリウムを含む。一実施形態ではエデト酸二ナトリウムは、約0.01〜約0.1%(w/v)の間で存在する。別の実施形態ではエデト酸二ナトリウムは、約0.015〜約0.06%(w/v)で存在する。
さらなる実施形態では製剤はさらに、エデト酸二ナトリウムを含む。一実施形態ではエデト酸二ナトリウムは、約0.01〜約0.1%(w/v)の間で存在する。別の実施形態ではエデト酸二ナトリウムは、約0.015〜約0.06%(w/v)で存在する。
一実施形態では製剤はグリシンを含まない。
一実施形態では点眼用製剤は、
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.4〜5.0
懸濁化剤 0.5〜1.5
ホウ酸 0.05〜2.0
保存料 0.005〜0.05
界面活性剤 0.01〜0.1
リン酸緩衝剤 0.05〜0.5
NaCl TBD(270〜330mOsmのための適量)
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.0〜7.0±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
一実施形態では点眼用製剤は、
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.4〜5.0
懸濁化剤 0.5〜1.5
ホウ酸 0.05〜2.0
保存料 0.005〜0.05
界面活性剤 0.01〜0.1
リン酸緩衝剤 0.05〜0.5
NaCl TBD(270〜330mOsmのための適量)
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.0〜7.0±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
別の実施形態では点眼用製剤は、
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.7
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.005〜0.02
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.015〜0.06
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.7
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.005〜0.02
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.015〜0.06
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
一実施形態では点眼用製剤は、
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.015
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.015
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
一実施形態では点眼用製剤は、
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.005
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.005
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
一実施形態では点眼用製剤は、
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
一実施形態では点眼用製剤は、
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.015
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.015
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
一実施形態では点眼用製剤は、
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.06
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.06
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む。
一実施形態では製剤はさらに、第二の点眼薬を含む。第二の点眼薬は、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、炭酸脱水酵素阻害薬、rhoキナーゼ阻害薬、α2アドレナリンアゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、アデノシンA1アゴニスト、アデノシンA3アンタゴニスト、アデノシンA2Aアゴニスト、およびこれらの組合せを含む群から選択される。
別の実施形態ではこの第二の薬剤は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、およびビマトプロストから選択されるプロスタグランジン類似体である。
一実施形態ではプロスタグランジン類似体はラタノプロストである。
一実施形態ではプロスタグランジン類似体はラタノプロストである。
さらなる態様において本発明は、上記で定義した点眼用製剤の有効量を、それを必要とする被験体の罹患した眼に点眼するステップを含む、眼圧を降下させる方法を提供する。
一実施形態では罹患した眼のIOPが少なくとも10%降下する。別の実施形態では罹患した眼のIOPが、少なくとも10%〜20%降下する。さらなる実施形態では罹患した眼のIOPが、20%以上降下する。一実施形態では罹患した眼のIOPは、3時間超の間、少なくとも10%降下し、別の実施形態では罹患した眼のIOPは、3時間超の間、少なくとも10%〜20%降下し、さらなる実施形態では罹患した眼のIOPは、3時間超の間、20%以上降下し、また別の実施形態では罹患した眼のIOPは、少なくとも6時間の間、少なくとも10%降下する。一実施形態では罹患した眼のIOPは、少なくとも12時間の間、少なくとも20%降下する。一実施形態では罹患した眼のIOPは、約12〜約24時間の間、少なくとも20%降下する。
一実施形態では罹患した眼のIOPが少なくとも10%降下する。別の実施形態では罹患した眼のIOPが、少なくとも10%〜20%降下する。さらなる実施形態では罹患した眼のIOPが、20%以上降下する。一実施形態では罹患した眼のIOPは、3時間超の間、少なくとも10%降下し、別の実施形態では罹患した眼のIOPは、3時間超の間、少なくとも10%〜20%降下し、さらなる実施形態では罹患した眼のIOPは、3時間超の間、20%以上降下し、また別の実施形態では罹患した眼のIOPは、少なくとも6時間の間、少なくとも10%降下する。一実施形態では罹患した眼のIOPは、少なくとも12時間の間、少なくとも20%降下する。一実施形態では罹患した眼のIOPは、約12〜約24時間の間、少なくとも20%降下する。
一実施形態では点眼用製剤は、被験者の罹患した眼に約30〜約50μLの滴量で投与される。
別の実施形態では点眼用製剤は、1日1回または2回、1〜2滴で投与される。
別の実施形態では点眼用製剤は、1日1回または2回、1〜2滴で投与される。
別の実施形態では被験者は、正常眼圧緑内障、OHT、またはPOAGを有する。
さらなる態様において本発明は、上記で定義した点眼用製剤の有効量を、それを必要とする被験体の罹患した眼に点眼するステップを含む、網膜神経節細胞障害を治療する方法を提供する。
さらなる態様において本発明は、上記で定義した点眼用製剤の有効量を、それを必要とする被験体の罹患した眼に点眼するステップを含む、網膜神経節細胞障害を治療する方法を提供する。
一実施形態では点眼用製剤は、被験者の罹患した眼に約30〜約50μLの滴量で投与される。
別の実施形態では点眼用製剤は、1日1回または2回、1〜2滴で投与される。さらなる態様において本発明は、上記で定義した点眼用製剤の有効量を、被験体の眼に点眼するステップを含む、網膜神経節細胞障害を予防する方法を提供する。
別の実施形態では点眼用製剤は、1日1回または2回、1〜2滴で投与される。さらなる態様において本発明は、上記で定義した点眼用製剤の有効量を、被験体の眼に点眼するステップを含む、網膜神経節細胞障害を予防する方法を提供する。
一実施形態では点眼用製剤は、被験者の罹患した眼に約30〜約50μLの滴量で投与される。
別の実施形態では点眼用製剤は、1日1回または2回、1〜2滴で投与される。
別の実施形態では点眼用製剤は、1日1回または2回、1〜2滴で投与される。
関連した実施形態では上記で定義した方法はさらに、第二の点眼薬の事前、同時、または連続する点眼を含む。一実施形態では第二の点眼薬は、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、炭酸脱水酵素阻害薬、rhoキナーゼ阻害薬、α2アドレナリンアゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、アデノシンA1アゴニスト、アデノシンA3アンタゴニスト、アデノシンA2Aアゴニスト、およびこれらの組合せを含む群から選択される。
幾つかの実施形態では第二の薬剤は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、およびビマトプロストから選択されるプロスタグランジン類似体である。一実施形態ではプロスタグランジン類似体はラタノプロストである。
さらなる態様において、
(a)化合物Aを微粉化して約50μm未満の粒径にするステップ、
(b)化合物Aの粒子を、界面活性剤および緩衝剤と共に水性懸濁液中に約6.0〜約7.0のpHで懸濁させるステップ、
(c)ステップ(b)の生成物を約40℃で約24〜約96時間熟成する(cure)ステップ、および
(d)ホウ酸の溶液を約0.05〜約2.0%(w/v)加えて、上記点眼用製剤の調製
に適した組成物を得るステップ
を含む上記点眼用製剤の調製に適した組成物の調製方法が提供される。
(a)化合物Aを微粉化して約50μm未満の粒径にするステップ、
(b)化合物Aの粒子を、界面活性剤および緩衝剤と共に水性懸濁液中に約6.0〜約7.0のpHで懸濁させるステップ、
(c)ステップ(b)の生成物を約40℃で約24〜約96時間熟成する(cure)ステップ、および
(d)ホウ酸の溶液を約0.05〜約2.0%(w/v)加えて、上記点眼用製剤の調製
に適した組成物を得るステップ
を含む上記点眼用製剤の調製に適した組成物の調製方法が提供される。
一実施形態ではステップ(a)〜(c)は、点眼用製剤の最終体積よりも少ない体積で行われる。一実施形態ではステップ(a)〜(c)は、製剤の最終体積の約20%未満の体積で(かつ最終医薬品添加剤濃度の約5Xで)行われる。一実施形態ではステップ(a)〜(c)は、製剤の最終体積の約50%〜約85%の体積で(かつ最終医薬品添加剤濃度のそれぞれ約2X〜1.176Xで)行われる。一実施形態ではステップ(a)〜(c)は、製剤の最終体積の約75%の体積で(かつ最終医薬品添加剤濃度の約1.3Xで)行われる。
一実施形態ではこの方法はさらに、ステップ(c)の熟成生成物をステップ(d)の前に濾過して濃縮スラリーにするステップを含む。例えば、0.22μmフィルターを使用して、ステップ(d)でホウ酸溶液を添加するのに先立ってステップ(c)で懸濁粒子のかなりの部分を失わずに熟成溶液の体積を減少させることができる。ステップ(c)の終わりでの体積の減少は、熟成の間に形成されて懸濁溶液中に溶解する不純物の量を減らし、こうして最終製剤の純度を増すことになる。
一実施形態ではその得られた組成物は滅菌される。別の実施形態ではその得られた組成物は、最高40kGray(kGy)までのγ線照射によって、または高圧蒸気処理によって滅菌される。
別の実施形態ではその方法は、無菌条件下で行われる。
別の実施形態ではその得られた組成物を希釈し、pHを調整して上記点眼用製剤を作り出す。
別の実施形態ではその得られた組成物を希釈し、pHを調整して上記点眼用製剤を作り出す。
一実施形態では熟成のステップは、約40℃において約48〜約96時間行われる。
別の実施形態ではその方法は、その水性懸濁液を約6.5±0.1のpHに調整するさらなるステップを含む。
別の実施形態ではその方法は、その水性懸濁液を約6.5±0.1のpHに調整するさらなるステップを含む。
一実施形態では懸濁液中の化合物Aの最終濃度は、約1〜約50mg/mLの間に調整され、または別の実施形態では懸濁液中の化合物Aの最終濃度は、約3〜約30mg/mLの間にある。例えば一実施形態では製剤は、化合物Aを約0.1〜約3.0%(w/v)含む。一実施形態では製剤は、化合物Aを約0.5〜約1.5%(w/v)含む。一実施形態では製剤は、化合物Aを約3.0%(w/v)含む。
さらなる実施形態では点眼用製剤の調製方法は、第二の点眼薬を加えることを含む。一実施形態では第二の点眼薬は、β遮断薬、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、炭酸脱水酵素阻害薬、rhoキナーゼ阻害薬、α2アドレナリンアゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、アデノシンA1アゴニスト、アデノシンA3アンタゴニスト、アデノシンA2Aアゴニスト、およびこれらの組合せを含む群から選択される。
一実施形態ではこの第二の薬剤は、ラタノプロスト、トラボプロスト、ウノプロストン、およびビマトプロストから選択されるプロスタグランジン類似体である。
一実施形態ではプロスタグランジン類似体はラタノプロストである。
一実施形態ではプロスタグランジン類似体はラタノプロストである。
関連した態様において、化合物Aの微粒子の水性懸濁液を含むパッケージ化された局所的に点眼可能な点眼用製剤が提供される。一実施形態ではパッケージ化された点眼用製剤は、5℃において少なくとも2年間、また25℃において少なくとも6ヶ月間安定である。一実施形態ではパッケージ化された点眼用製剤は、5℃において約12〜18ヶ月間、
また25℃において3〜6ヶ月間安定である。一実施形態ではパッケージ化された点眼用製剤は、5℃において少なくとも12ヶ月間、また25℃において3ヶ月間安定である。
また25℃において3〜6ヶ月間安定である。一実施形態ではパッケージ化された点眼用製剤は、5℃において少なくとも12ヶ月間、また25℃において3ヶ月間安定である。
一実施形態ではパッケージ化された製剤は、第二の点眼薬をさらに含む。一実施形態ではパッケージ化された製剤は、ラタノプロストをさらに含む。
前述の概要は、本発明の幾つかの実施例の特徴および技術的利点を概括的に述べている。以下の本発明の詳細な説明においてさらなる技術的利点を述べることにする。本発明の特質と考えられる新規な特徴は、幾つかの添付図および実施例に関連して考察した場合、本発明の詳細な説明からより良く理解されるであろう。しかしながら本明細書中で提供される図および実施例は、本発明の例示を補助すること、または本発明の理解の進展を促進することを意図しており、本発明の範囲を限定するものであることを意図しない。
別段の定義がなされない限り、本明細書中で使用されるすべての技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般に理解されているものと同じ意味を有する。
定義
用語「約」または「およそ」は一般には、所与の値または範囲の20%以内、より好ましくは10%以内、最も好ましくはさらに5%以内を意味する。あるいは特に生体系においては用語「約」は、所与の値のおよそ対数(すなわち1桁)以内、好ましくは2倍以内を意味する。
定義
用語「約」または「およそ」は一般には、所与の値または範囲の20%以内、より好ましくは10%以内、最も好ましくはさらに5%以内を意味する。あるいは特に生体系においては用語「約」は、所与の値のおよそ対数(すなわち1桁)以内、好ましくは2倍以内を意味する。
本発明の記述に関連する(特に後述の特許請求の範囲に関連する)用語「1つの(a)」、「1つの(an)」および「その(the)」、ならびに類似の指示対象の使用は、本明細書中で別段の指示がない限り、または文脈によって明確に否定されない限り単数および複数の両方を包含するものと解釈されたい。用語「含む(comprising)」、「有する(having)」、「含む(including)」、および「含有する(containing)」は、別段の注記がない限り非限定的な用語(すなわち「含むがそれには限定されない」ことを意味する)と解釈されたい。本明細書中の値の範囲の列挙は、その範囲に含まれるそれぞれ別々の値に個々に言及する簡便な方法としての機能を果たすことを意図するに過ぎず、それぞれ別々の値は、あたかもそれが個々に本明細書中に引用されているかのように本明細書中に組み込まれる。
用語「界面活性剤」とは、液体の表面張力を引き下げるか、2種類の液体間、または液体と固体の間の界面張力を引き下げる可溶性化合物を指す。表面張力は液体の表面に作用する力であり、表面積をできるだけ小さくし、液体中での固体の分散を容易にする傾向がある。
本明細書中で使用される用語「局所的な点眼」とは、被験者の外角膜表面に液体、ゲル、軟膏として点眼することを意味する。
用語「被験者」とは、ヒトの被験者または動物の被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、テンジクネズミ、マウス、およびラット)を意味する。
用語「被験者」とは、ヒトの被験者または動物の被験体(例えば、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、テンジクネズミ、マウス、およびラット)を意味する。
本明細書中で使用される用語「有効量」とは、被験者の(i)高IOPの治療または予防、(ii)IOPの降下、(iii)網膜神経節細胞障害の治療または予防、および(iv)網膜神経節細胞障害の軽減のうちの少なくとも一つに対して有効な点眼用製剤の量を指す。
本明細書中で使用される用語「治療する」とは、被験者の疾患の少なくとも一つの症状を取り除く、低減する、または緩和することを意味する。例えば、用語「治療する」とは、高眼圧を降下または緩和すること、かつ/または網膜神経節細胞のさらなる障害または損失を低減または予防することを意味することができる。例えば治療は、障害の症状の一つまたは幾つかの減少、または障害の完全な根治であることができる。
用語「保護する」または「予防する」は、発病(すなわち疾患の臨床的徴候に先立つ期間)を遅らせるために、かつ/または被験者(例えば疾患を発症する危険性のある被験者)が疾患を発症または悪化する可能性を減らすために本明細書中で区別なく使用される。例えば本発明の製剤は、高眼圧を予防するために使用することができ、かつ/あるいは網膜神経節細胞障害および/または網膜神経節細胞損失を予防するための神経保護組成物として使用することができる。
本発明で使用することができる「微粒子」の粒径は、好ましくは局所用製剤において眼科的に許容されるほぼ最大粒径である約50μm以下である。粒径は、約1〜約50μmの間、例えば50μm未満、40μm未満、30μm未満、25μm未満、20μm未満、または10μm未満であることができるが、1μm未満の粒径もまた許容可能であることが理解される。粒径は、X90値と定義され、これは積算篩下分布(cumulative undersize distribution)の90%に相当する粒径を指す。本発明では化合物Aの粒子のX90は、約25μm未満である。米国薬局方<429>「粒径の光回折測定(Light Diffraction Measurement of Particle Size)」(www.pharmaceuticalonline.com/doc.mvc/utilizing−USP−429−mdash−light−diffraction−mea0001で入手できる)に基づく粒子の測定方法を本出願人らは採用した。
本明細書中で使用される用語「滴量」とは、液滴に似た眼科的に許容できる液体の量を指す。一実施形態では一滴は、約5μL〜約200μL、例えば約30μL〜約80μL、例えば約30μL〜約50μL、例えば約35μLに相当する液体の体積を指す。
化合物Aの粒子の調製方法は、破壊法、例えばボールミル、ビーズミル、ジェットミル、およびハンマーミルを使用するもの、噴霧乾燥法、ビルドアップ法、例えば結晶化(例えば、超臨界溶液の急速膨張法、RESS)、SAS法(超臨界貧溶媒法)、およびPGSS法(気体飽和溶液からの粒子)を含めた任意の標準的な微粉化技術を用いて行うことができる。
本発明の界面活性剤は、水性懸濁製剤中の微粉化したアデノシンA1受容体アゴニストの粒子を、その粒子表面を濡らしてそれらの水溶液との相溶性を調節することによって分散および解離させるための湿潤剤または分散剤として使用される。界面活性剤は、主として非イオン性である表面活性物質からなる群から選択され、限定されるものではないが、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ステアリン酸ポリオキシル40、ポロキサマー、チロキサポール、およびひまし油POE35が含まれる。任意の類似の薬学的に許容できる表面活性物質が、局所点滴薬として眼に点眼した場合に刺激または不快を引き起こさない量で使用可能であり得ることを理解されたい。
本発明の保存料は、貯蔵時の点眼用製剤の保存のために使用され、反復投与点眼用製剤にとって必要である。好適な保存料には、塩化ベンザルコニウムなどの第四アンモニウム塩、セトリミド、クロロブタノール、ソルビン酸、ホウ酸、エデト酸二ナトリウム、および局所用点眼製品に使用した場合に安全かつ有効であることが知られている任意の他の保
存料が挙げられる。抗菌効果は、特に第四アンモニウム塩の場合、エデト酸二ナトリウムなどのキレート剤の添加によって高めることができる。
存料が挙げられる。抗菌効果は、特に第四アンモニウム塩の場合、エデト酸二ナトリウムなどのキレート剤の添加によって高めることができる。
懸濁化剤は、粘度を増し、かつ懸濁液中での微粉化粒子の沈降速度を小さくするために、また最終使用者による均一な投薬を可能にするために使用される。懸濁化剤は、製造および封入方法での均一性を確実にするのに役立つ。懸濁化剤は、主として合成、半合成、または天然のポリマーであり、限定されるものではないが、カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロースなどの可溶性セルロース誘導体、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボマー、ヒアルロン酸およびその塩類、硫酸コンドロイチンおよびその塩類、天然ガム、ならびに他の薬学的に許容できるポリマーが挙げられる。これらの懸濁化剤はまた、上記で言及したような幾つかの界面活性剤特性を与えることがあることに留意することが重要である。
緩衝剤は、貯蔵期限の間、pHを最適な範囲に維持して化合物Aの懸濁微粉化粒子の溶解度を低減させるために、したがってその化学的安定性を維持するために使用される。好適な緩衝剤は、眼を刺激しないまたは不快にしない10mMリン酸緩衝液である。
「視神経保護を与える方法(A Method of Providing Ocular Neuroprotection)」という名称の2013年3月15日出願の同時係属中の米国仮特許出願に記載されているように化合物Aの製剤は、網膜神経節細胞に対して神経保護効果を有することが示されている。したがってこの点眼用製剤は、これらに限定されないが緑内障(例えば偽剥脱性および色素性緑内障ならびに閉塞隅角緑内障)、眼虚血症候群、網膜虚血(例えば網膜低酸素性虚血)、網膜静脈閉塞症、糖尿病網膜症、外傷(例えばプルチェル網膜症)、加齢黄斑変性、視力喪失形態の網膜剥離、ならびに液貯留および網膜浮腫をもたらす血液網膜関門(BRB)の透水性の増大を生じる他の状態を含めた網膜神経障害および眼の神経変性状態の治療または予防に役立つ。
網膜神経節細胞の機能を測定するために使用することができる多くの方法が存在する。例えば網膜神経節細胞障害は、下記の手法を使用して測定することができる。
(i)視野欠損の測定。視野欠損およびその進行は、正常眼圧力緑内障および高IOP緑内障、視神経炎、および網膜神経節細胞障害を含めた緑内障の顕著な特徴である。視野欠損は、様々な視野測定技術を使用して測定することができる。視野欠損の測定値は、RGC障害によって引き起こされる視力の早期変化の発見にきわめて有用であることができる。
(i)視野欠損の測定。視野欠損およびその進行は、正常眼圧力緑内障および高IOP緑内障、視神経炎、および網膜神経節細胞障害を含めた緑内障の顕著な特徴である。視野欠損は、様々な視野測定技術を使用して測定することができる。視野欠損の測定値は、RGC障害によって引き起こされる視力の早期変化の発見にきわめて有用であることができる。
(ii)網膜電図(ERG)または網膜電図写真の測定値は、RGCの障害に関する情報を与える。網膜電図写真は、眼が幾つかの光源によって刺激された場合に網膜中の光受容細胞によって生じる電気的活動を測定する。その測定値は、眼(例えば角膜)および眼の近傍の皮膚の前面に置かれた電極によって捕えられ、網膜電図(ERG)と呼ばれる画像記録が作成される。網膜電図写真は、網膜の幾つかの遺伝的および後天的な障害の診断、これらに限定されないが網膜色素変性などの状態による網膜神経節細胞障害の診断、動脈硬化症または糖尿病によって引き起こされる網膜剥離または機能変化の診断に役立つ。具体的にはERGの明順応性陰性反応(photopic negative response)(PhNR)は、損なわれていない機能するRGCの存在を測定すると考えられており(ヴィスワナータン S(Viswanathan S)、フリッシュマン LJ(Frishman LJ)、ロブソン JG(Robson JG)ら著、「マカクの網膜電図の明順応性陰性反応:実験的緑内障による減少(The photopic negative response of the macaque electroretinogram:reduction by experimental graucoma)」、インベスティゲイティブ・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・サ
イエンス(Invest Ophthalmol Vis.Sci.)、1999年、第40巻、p.1124〜1136)、またこの信号は、患者の視野欠損が緑内障性視野欠損と相互に関係していることを示す(ヴィスワナータン S(Viswanathan S)、フリッシュマン LJ(Frishman LJ)、ロブソン JG(Robson JG)、ウォルターJW(Walter JW)著、「原発性解放隅角緑内障におけるフラッシュ網膜電図の明順応性陰性反応(The photopic negative response of the flash electroretinogram in primary open angle glaucoma)」、インベスティゲイティブ・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Invest Ophthalmol Vis.Sci.)、2001年、第42巻、p.514〜522)。
イエンス(Invest Ophthalmol Vis.Sci.)、1999年、第40巻、p.1124〜1136)、またこの信号は、患者の視野欠損が緑内障性視野欠損と相互に関係していることを示す(ヴィスワナータン S(Viswanathan S)、フリッシュマン LJ(Frishman LJ)、ロブソン JG(Robson JG)、ウォルターJW(Walter JW)著、「原発性解放隅角緑内障におけるフラッシュ網膜電図の明順応性陰性反応(The photopic negative response of the flash electroretinogram in primary open angle glaucoma)」、インベスティゲイティブ・オフタルモロジー・アンド・ビジュアル・サイエンス(Invest Ophthalmol Vis.Sci.)、2001年、第42巻、p.514〜522)。
(iii)ツァイ JC(Tsai JC)、チャン HW(Chang HW)著、「高眼圧症患者の網膜神経線維層の厚さに及ぼすブリモニジン0.2%およびチモロール0.5%の影響の比較:プロスペクティブ非盲検試験(Comparison of the effects of brimonidine 0.2% and trimolol 0.5% on retinal nerve fiber layer thickness in ocular hyprtensive patients:a
prospective,unmasked study)」、ジャーナル・オブ・オキュラー・ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス(J OculPharmacolTher.)、2005年、第21巻、p.475〜82)に報告しているような光干渉断層撮影または走査レーザー旋光分析によって測定される網膜神経線維層の厚さ(RNFL)の測定値。
prospective,unmasked study)」、ジャーナル・オブ・オキュラー・ファーマコロジー・アンド・セラピューティクス(J OculPharmacolTher.)、2005年、第21巻、p.475〜82)に報告しているような光干渉断層撮影または走査レーザー旋光分析によって測定される網膜神経線維層の厚さ(RNFL)の測定値。
本発明の予防法を利用する候補になるであろう、RGC障害を受けやすいまたはRGC障害の発症の危険性のある被験者は、緑内障(例えば、正常眼圧緑内障、偽剥脱性および色素性緑内障、ならびに閉塞隅角緑内障)の家族歴を有する被験者、視野欠損の家族歴を有する被験者、眼虚血症候群、網膜虚血(例えば網膜低酸素性虚血)、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、網膜剥離由来の視力喪失、ならびに液貯留および網膜浮腫をもたらす血液網膜関門(BRB)の透水性の増大を生じる状態の家族歴を有する被験者、眼科手術を目前にした、または眼外傷を経験している被験者、眼疾患、すなわち緑内障(例えば、正常眼圧緑内障、偽剥脱性および色素性緑内障、ならびに閉塞隅角緑内障)、糖尿病、悪性腫瘍、感染症、眼虚血、眼の炎症、眼球圧迫、高眼圧、網膜神経節細胞への血液循環の障害、眼虚血症候群、網膜虚血(例えば網膜低酸素性虚血)、網膜静脈閉塞症、網膜動脈閉塞症、糖尿病網膜症、加齢黄斑変性、網膜剥離由来の視力喪失、液貯留および網膜浮腫をもたらす血液網膜関門(BRB)の透水性の増大を生じる状態、またはこれらの合併症を含めた網膜神経節細胞障害の発症と関係のある疾患を有する被験者である。
化合物名と化合物の構造の間に不一致が存在する場合、その化学構造が優先することになる。
この点眼用製剤は、IOPを下げるのに、かつ/または高IOPまたは網膜神経節細胞障害または喪失を経験している被験者の網膜神経節細胞障害または喪失を軽減させるのに、かつ/または正常IOPレベルを維持するのに、かつ/あるいはIOPまたは網膜神経節細胞障害もしくは喪失の発症の危険性のある被験者の網膜神経節細胞障害または喪失を予防するのに十分な量で投与される。
この点眼用製剤は、IOPを下げるのに、かつ/または高IOPまたは網膜神経節細胞障害または喪失を経験している被験者の網膜神経節細胞障害または喪失を軽減させるのに、かつ/または正常IOPレベルを維持するのに、かつ/あるいはIOPまたは網膜神経節細胞障害もしくは喪失の発症の危険性のある被験者の網膜神経節細胞障害または喪失を予防するのに十分な量で投与される。
したがって局所投与の場合、これらの製剤の1〜2滴が、熟練した臨床医の裁量に従って眼球の表面に1日1〜4回送達されることになる。
この点眼用製剤はまた、他の緑内障治療薬、例えばこれらに限定されないが、β遮断薬
、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、炭酸脱水酵素阻害薬、α2アドレナリンアゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、アデノシンA1アゴニスト、アデノシンA3アンタゴニスト、アデノシンA2Aアゴニスト、およびこれらの合剤と組み合わせて使用することができる。本明細書中で使用される「薬剤の併用」および類似の用語は、2種類の薬剤の併用、すなわち(1)アデノシン受容体A1アゴニスト(例えば、式Iの化合物)および/またはアデノシン受容体A1アゴニストの薬理学的に活性な代謝産物(例えばシクロペンジルアデノシン)、それらの塩、溶媒和化合物、およびラセミ化合物、および(2)プロスタグランジン類似体(例えばラタノプロスト)および/またはプロスタグランジン類似体の薬理学的に活性な代謝産物、それらの塩、溶媒和化合物、およびラセミ化合物を指す。薬理学的に活性な代謝産物には、不活性だが投与後に体内で薬理学的に活性な形態に転化するものが挙げられる。
この点眼用製剤はまた、他の緑内障治療薬、例えばこれらに限定されないが、β遮断薬
、プロスタグランジン類似体、プロスタミド、炭酸脱水酵素阻害薬、α2アドレナリンアゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、アデノシンA1アゴニスト、アデノシンA3アンタゴニスト、アデノシンA2Aアゴニスト、およびこれらの合剤と組み合わせて使用することができる。本明細書中で使用される「薬剤の併用」および類似の用語は、2種類の薬剤の併用、すなわち(1)アデノシン受容体A1アゴニスト(例えば、式Iの化合物)および/またはアデノシン受容体A1アゴニストの薬理学的に活性な代謝産物(例えばシクロペンジルアデノシン)、それらの塩、溶媒和化合物、およびラセミ化合物、および(2)プロスタグランジン類似体(例えばラタノプロスト)および/またはプロスタグランジン類似体の薬理学的に活性な代謝産物、それらの塩、溶媒和化合物、およびラセミ化合物を指す。薬理学的に活性な代謝産物には、不活性だが投与後に体内で薬理学的に活性な形態に転化するものが挙げられる。
併用投与には、単一製剤または単一剤形の形態での併用投与、併用の個々の薬剤の同時だが別々の投与、または併用の個々の薬剤の任意の適切な経路による連続的投与が挙げられる。併用の個々の薬剤の用量は、それら薬剤の一方を、併用されるもう一方の薬剤と比較してより頻繁に投与することが必要な場合もある。したがって適切な投薬を可能にするためにパッケージ化される医薬製品には、それら薬剤を組み合わせて含有する1種類または複数種類の剤形と、それら薬剤の組合せの一方を含有するが、組合せのもう一方の薬剤を含有しない1種類または複数種類の剤形とが入っていてもよい。
本明細書中で述べる方法で使用される薬剤の併用の最適用量は、既知の方法を使用してそれぞれの個体に対して経験的に決めることができ、これらに限定されないが、その疾患の進行の程度、その個体の年齢、体重、全般的な健康状態、性別、食習慣、投与の時間、およびその個体が使用している他の薬物療法を含めた様々な要因に左右されることになる。最適な用量は、当技術分野でよく知られている決まった試験および手順を使用して確立することができる。式Iの化合物の1日投与量は、10μg〜約2000μgであることができる。
投与の頻度は、使用される製剤、治療または予防される特定の状態、および患者/被験者の病歴に応じて変えることができる。一般には有効な治療を施すのに十分な最少用量を使用することが好ましい。一般には患者を、治療または予防される状態に関してIOPまたは網膜の障害を監視するのに適した定量法または試験法を使用して治療の有効性について監視することができ、これは通常の当業者にはよく知られている。
下記の省略形が本明細書中で使用され、指示された定義を有する。すなわち、IOPは眼圧であり、OHTは高眼圧症であり、POAGは原発性解放隅角緑内障であり、NaCMCはカルボキシメチルセルロースナトリウムである。
下記の実施例により本発明をさらに例示するが、それらに限定されるものと解釈されるべきではない。
実施例1 − 化合物Aの合成
下記のスキーム1は、化合物Aの調製における反応スキームを示す。化合物AのGMP調製について詳細に述べる。
実施例1 − 化合物Aの合成
下記のスキーム1は、化合物Aの調製における反応スキームを示す。化合物AのGMP調製について詳細に述べる。
細目にわたる量は化合物Aの約40gの生産バッチに対して計算される。記載されている生産は一定比率で拡大することができる。
ステップ1:1Lのエタノールを反応器に装入し、急速撹拌した。反応器中のエタノールに0.3kgの6−クロロアデノシンおよび0.267kgのシクロペンチルアミンを加えた。反応器を加熱して2時間還流させ、次いで8℃まで冷却し、その条件下で12時
間保った。結晶化した材料を母液から濾過して取り出し、その固体ケーキを0.33Lのエタノールで洗浄してウエットケーキを生成させた。このウエットケーキを乾燥してN6−シクロペンチルアデノシン(0.249kg)を得た。
ステップ1:1Lのエタノールを反応器に装入し、急速撹拌した。反応器中のエタノールに0.3kgの6−クロロアデノシンおよび0.267kgのシクロペンチルアミンを加えた。反応器を加熱して2時間還流させ、次いで8℃まで冷却し、その条件下で12時
間保った。結晶化した材料を母液から濾過して取り出し、その固体ケーキを0.33Lのエタノールで洗浄してウエットケーキを生成させた。このウエットケーキを乾燥してN6−シクロペンチルアデノシン(0.249kg)を得た。
ステップ2:ジメトキシプロパンを使用して糖単位上の2’および3’ヒドロキシル基を保護した。反応器に3.7Lのアセトンを装入し、急速撹拌した。反応器中のアセトン(3.7L)に0.386kgのジメトキシプロパンおよび0.148kgのp−トルエンスルホン酸を加えた。反応器を40℃に1.5時間加熱した。次いで真空下で40℃で蒸留することによって溶媒を除去して乾燥粗製材料を調製した。得られた乾燥粗製材料に3.1Lの酢酸エチルを加えた。次いでこの溶液を6℃まで冷却し、滴下によって0.5N NaOH溶液をpH8に達するまで加えた。これは、約1.55LのNaOH溶液に等しかった。相分離が完了した後、有機相に0.78Lの飽和塩化ナトリウム20%溶液を加えた。0.78Lの飽和塩化ナトリウム20%溶液を再度加えた。これら2つの相を30分間撹拌した。酢酸エチルベースであるこの有機相を分離し、0.157kgの硫酸ナトリウムで乾燥し、1Lの酢酸エチルで洗浄した。この溶液を濾過し、真空下で55℃で油になるまで蒸発させた。残った油に1.2Lのヘキサンおよび0.3Lの酢酸エチルを加えた。この反応混合物を55℃まで3時間加熱し、次いでその溶液を5℃まで冷却し、この温度で12時間保った。固体を濾過し、得られたケーキを0.625Lの酢酸エチル:ヘキサン(1:4)溶液で洗浄した。乾燥後、2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシンの固体140gを得た。
ステップ3:ステップ2で得た2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシンの5’位のニトロ化を硝酸無水酢酸混合物で行った。0.127Lのジクロロメタンを反応器に装入し、急速撹拌した。140gの2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシンを加え、その反応溶液を−20℃まで冷却した。0.420Lの無水酢酸に溶かした0.127Lの65%硝酸からなる0.547Lの溶液を、反応混合物を−15℃未満に保つ速度で加えた。−23℃〜−18℃の間の温度範囲が、好ましい目標範囲であることが分かっている。温度を高めた場合、不純物が生じることが分かった。この酸混合物の添加は、約0.5時間要した。混合物を20分間撹拌し、次いで0.35Lの冷飽和重炭酸ナトリウム溶液に入れて反応を止めた。この冷飽和重炭酸ナトリウム水溶液に固体重炭酸ナトリウムを加えることによってpHを7に修正した。有機相を分離し、また水性相を0.4Lのジクロロメタンで抽出した。有機相を一緒にし、0.6Lの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。次いで下記のステップ4で使用するために2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン−5’−硝酸塩を含有する有機相を分離した。
ステップ4:その不安定性のために、この保護された2’,3’−イソプロピリデン−N6−シクロペンチルアデノシン−5’−硝酸塩は、精製せず直接に加水分解された。ステップ3からの溶液を20℃において真空下で油になるまで蒸発させた。この油を2℃未満まで冷却した。1.95Lのトリフルオロ酢酸:水(3:1)溶液を加えた。反応混合物を0.5時間撹拌し、撹拌しながら室温まで温まるに任せた。その後、重炭酸ナトリウム溶液を調製し、10℃未満まで冷却した。この重炭酸ナトリウム溶液を反応混合物に加えて反応を止めた。反応容器に酢酸エチルを加え、pHを調整し、有機相を後処理し、硫酸ナトリウムで乾燥した。次いでこの得られた生成物溶液を、硫酸マグネシウムおよび材料ストリッパーで数回乾燥して粗製化合物Aを形成した。
次いで粗製化合物Aをエタノールから再結晶させた。この粗製化合物A材料をエタノール中に溶解し、次いで半分の体積まで濃縮して36時間結晶化させた。その後、この得られた生成物を濾過により単離して化合物Aを得た。
1H−NMR(DMSO−d6):Δ1.49−1.58(m,4H),1.66−1.
72(m,2H),1.89−1.94(m,2H),4.12−4.17(m,1H),4.28−4.33(m,1H),4.48(bs,1H),4.65−4.87(m,3H),5.5(d,J=5.1Hz,1H),5.63(d,J=5.7Hz,1H),5.91(d,J=5.1Hz,1H),7,75(d,J=7.5Hz,1H),8.17(bs,1H),8.30(s,1H);ms(ES+):m/z 381.35(M+1);分析値 C15H20N6O6に対する計算値:C,47.37;H,5.30;N,22.10;実測値:C,47.49;H,5.12,N,21.96.
スキーム1:
1H−NMR(DMSO−d6):Δ1.49−1.58(m,4H),1.66−1.
72(m,2H),1.89−1.94(m,2H),4.12−4.17(m,1H),4.28−4.33(m,1H),4.48(bs,1H),4.65−4.87(m,3H),5.5(d,J=5.1Hz,1H),5.63(d,J=5.7Hz,1H),5.91(d,J=5.1Hz,1H),7,75(d,J=7.5Hz,1H),8.17(bs,1H),8.30(s,1H);ms(ES+):m/z 381.35(M+1);分析値 C15H20N6O6に対する計算値:C,47.37;H,5.30;N,22.10;実測値:C,47.49;H,5.12,N,21.96.
スキーム1:
本発明は、A1アゴニストの微粒子の水性懸濁液を含む点眼用製剤を提供する。API形態の化合物Aを、ループミルに50〜70g/時の間の速度および90psiのミル圧で供給した。この微粉砕工程は、3〜7μmの間の粒径範囲を有し、約5μmの平均粒径を有する微粒子を作り出した。50μm未満の粒径は点眼用製剤において角膜または眼組織への過度の刺激なしに角膜に局所投与することができることが一般に認められている。化合物Aが微粉砕されたら、その得られた微粒子をγ旋照射法によって滅菌した。粒子に
最高40kGray(kGy)まで照射して化合物Aを滅菌した。
化合物Aの懸濁バッチはカリフォルニアのニューポート・リサーチ(Newport Research)において室温および大気圧で製造され、それらバッチは、体積が10mL〜900mL、また化合物Aの濃度が0.1%〜3.0%の範囲にあった。大部分のバッチは、ステーター−ローターミキサー(高せん断ミキサー)を使用して、化合物Aの凝集塊を微粉化された一次粒子まで適切に湿潤かつ分散させるのに十分なせん断を与えることによって生産された。使用された具体的なミキサーは、10mLバッチのための10mmジェネレータープローブおよび60〜900mLバッチのための20mmジェネレータープローブを備えたオムニ・ミキサー・ホモジナイザー(OMNI MIXER HOMOGENIZER)、モデル17105であった。幾つかの10〜20mLバッチを約20〜30分間の超音波処理によって調製した。これは顕微鏡検査によって決められる適切な分散に関して十分なものであることが分かった。
化合物Aの点眼用懸濁製剤の100mLバッチの製造に要したステップは、以下の通りであった。
1.60〜70mLの純水をガラスまたはステンレス鋼製ビーカー中で約70℃まで加熱した。
1.60〜70mLの純水をガラスまたはステンレス鋼製ビーカー中で約70℃まで加熱した。
2.ステップ1からの温められた純水にカルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)をゆっくり加え、溶解するまで混合した。
3.この水とNaCMCの混合物を熱から外し、そのNaCMC混合物を混合しながらポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム(好ましくは溶液の状態)、第一リン酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、および塩化ナトリウムを加える(任意の順序で)と同時に、この混合物を室温まで冷却した。混合物はすべての成分が溶解するまで混合された。
3.この水とNaCMCの混合物を熱から外し、そのNaCMC混合物を混合しながらポリソルベート80、塩化ベンザルコニウム(好ましくは溶液の状態)、第一リン酸ナトリウム、エデト酸二ナトリウム、および塩化ナトリウムを加える(任意の順序で)と同時に、この混合物を室温まで冷却した。混合物はすべての成分が溶解するまで混合された。
4.この混合物に純水を加えて体積を90mLに合わせた。
5.得られた混合物のpHを、水酸化ナトリウム(1〜10%溶液)および/または塩酸(1〜10%溶液)で6.5±0.1に調整した。
5.得られた混合物のpHを、水酸化ナトリウム(1〜10%溶液)および/または塩酸(1〜10%溶液)で6.5±0.1に調整した。
6.所望の濃度を達成する量の微粉化された化合物Aの粉末を、OMNIミキサーなどの高せん断ミキサーで約5〜20分間混合した。また塩化ベンザルコニウムを微粉化された化合物Aの分散後に加えることもできる。
7.100mLを作り出すために純水を加え、その得られた混合物を混合して均質性を確実にした。
8.次いでその得られた点眼用懸濁液を約40℃で約96時間熟成してA1結晶多形の状態の化合物Aの懸濁粒子の転化を促進させ、そのより安定なA2結晶多形に転化した。化合物Aの結晶多形の性質は、PCT/米国特許出願公開第2013/23166号明細書中に記載されており、その内容はその全体が本明細書中に援用される。
8.次いでその得られた点眼用懸濁液を約40℃で約96時間熟成してA1結晶多形の状態の化合物Aの懸濁粒子の転化を促進させ、そのより安定なA2結晶多形に転化した。化合物Aの結晶多形の性質は、PCT/米国特許出願公開第2013/23166号明細書中に記載されており、その内容はその全体が本明細書中に援用される。
9.この得られた熟成懸濁液に、最終製剤濃度を約0.8%(w/v)にすることになる濃度のホウ酸を無菌で加えた。
10.次いでこの得られた無菌溶液を使用して安定性検討のために点眼容器に装入した。
実施例3 − 製剤1
上記の製剤調製の実施例に従って下記の製剤を調製し、pHを水酸化ナトリウムで調整した。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.015
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
実施例4 − 製剤2
上記の製剤調製の実施例に従って下記の製剤を調製した。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.005
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
実施例5 − 製剤3
上記の製剤調製の実施例に従って下記の製剤を調製した。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
実施例6 − 製剤4
上記の製剤調製の実施例に従って下記の製剤を調製した。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.015
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
実施例7 − 製剤5
上記の製剤調製の実施例に従って下記の製剤を調製した。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.06
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
実施例8 − 製剤6
また、上記製剤の任意の一つに追加の点眼薬、例えばラタノプロストを加えることもできることを理解されたい。ラタノプロストは、眼圧を降下させることによって緑内障または高眼圧症の進行を抑えるための局所点眼薬として使用されている。これは、眼からの房水の流出を増加させる(ブドウ膜強膜流出管を通して)ことによって作用するプロスタグランジン類似体である。ラタノプロストはキサラタン(商標)として市販されており、解放隅角緑内障または高眼圧症を有する患者の高眼圧の降下にとって必要である。前臨床試験は、化合物Aをラタノプロストと組み合わせて使用することにより正常眼圧のサルにおいて顕著なIOP降下が得られることを示している(米国特許出願公開第2011−0172177号明細書)。
10.次いでこの得られた無菌溶液を使用して安定性検討のために点眼容器に装入した。
実施例3 − 製剤1
上記の製剤調製の実施例に従って下記の製剤を調製し、pHを水酸化ナトリウムで調整した。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.015
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
実施例4 − 製剤2
上記の製剤調製の実施例に従って下記の製剤を調製した。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.005
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
実施例5 − 製剤3
上記の製剤調製の実施例に従って下記の製剤を調製した。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
実施例6 − 製剤4
上記の製剤調製の実施例に従って下記の製剤を調製した。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.015
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
実施例7 − 製剤5
上記の製剤調製の実施例に従って下記の製剤を調製した。
成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.06
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
実施例8 − 製剤6
また、上記製剤の任意の一つに追加の点眼薬、例えばラタノプロストを加えることもできることを理解されたい。ラタノプロストは、眼圧を降下させることによって緑内障または高眼圧症の進行を抑えるための局所点眼薬として使用されている。これは、眼からの房水の流出を増加させる(ブドウ膜強膜流出管を通して)ことによって作用するプロスタグランジン類似体である。ラタノプロストはキサラタン(商標)として市販されており、解放隅角緑内障または高眼圧症を有する患者の高眼圧の降下にとって必要である。前臨床試験は、化合物Aをラタノプロストと組み合わせて使用することにより正常眼圧のサルにおいて顕著なIOP降下が得られることを示している(米国特許出願公開第2011−0172177号明細書)。
ラタノプロストは、上記の熟成のステップの後、または他の製剤のステップの後に一般には無菌でその製剤に加えられる。例えばラタノプロストは、3.0%で化合物Aと一緒に製剤3(上記実施例5)に加えて、約50μg/mLのラタノプロストの濃度を有する化合物Aとの単位用量の合剤を調製することができる。安定性の検討が、製剤3としての化合物Aの懸濁液とラタノプロストの合剤の安定性を調べるために行われた。安定性の検討について下記に述べる。
安定性試料の調製:
50μg/mLのラタノプロストを加えた化合物Aの3%懸濁液の10mLの試料を安定性の検討に使用した。エタノールを使用してラタノプロストを化合物Aの懸濁液中に分散させた。最終溶液のエタノールの目標は0.5%であり、したがって10mLの懸濁液の場合、ラタノプロストは50μLのエタノールに溶解された。
安定性試料の調製:
50μg/mLのラタノプロストを加えた化合物Aの3%懸濁液の10mLの試料を安定性の検討に使用した。エタノールを使用してラタノプロストを化合物Aの懸濁液中に分散させた。最終溶液のエタノールの目標は0.5%であり、したがって10mLの懸濁液の場合、ラタノプロストは50μLのエタノールに溶解された。
10mLの懸濁液の場合、0.5mgのラタノプロストがスパイク(spike)用に必要であった。酢酸メチルに溶かした10mg/mLのラタノプロストを含有する市販溶液の試料50μLを採り、溶媒を真空下で除去した。残留物を50μLのエタノールに溶解した。
5mL自動ピペット(2×4.975mL)で採取した9.950mLの懸濁液試料に、混合しながらこのエタノール溶液を加えた。
500μLのT0試料を採取した後、バルク溶液を2〜8℃、25℃/60RH、および40℃/75RHに据え置かれた3個の容器に分けた。
500μLのT0試料を採取した後、バルク溶液を2〜8℃、25℃/60RH、および40℃/75RHに据え置かれた3個の容器に分けた。
懸濁液の総体積が10mLではなく8.5mLであることに移動の際に気付いた。これはサンプリングに使用される5mL自動ピペットが懸濁液の測定に関して問題に遭遇することを示唆する。この場合の溶液は、懸濁液中のラタノプロストが8.5mLの体積中0.5mg、すなわち58.8μL/mLであることになる。したがって分析の場合、アセトニトリルによる50%希釈後の溶液中の理論上のラタノプロストは29.4μg/mLであった。
ラタノプロストの検量線:
ラタノプロスト検量線試料は、酢酸メチルに溶かしたラタノプロストの10mg/mL
溶液の試料25μLを採取することによって調製した。溶媒除去の後、残留物を300μLのエタノール中に溶解させた。
ラタノプロストの検量線:
ラタノプロスト検量線試料は、酢酸メチルに溶かしたラタノプロストの10mg/mL
溶液の試料25μLを採取することによって調製した。溶媒除去の後、残留物を300μLのエタノール中に溶解させた。
このエタノール溶液から45、60、および75μLの3つの分割量を取り出した。溶媒除去の後、残留物を1mLのアセトニトリル(0.5%のエタノールを含有した状態の)中に溶解させた。得られた濃度は、ラタノプロストが37.5、50、および62.5μg/mLであった。
分析の場合、これらの溶液を50%の水に溶解して、それぞれ1mL当たりのラタノプロスト約18.75、25、および31.25μgを得た。
標準液の調製を各時点について繰返し、良好な直線性および矛盾のないエリア数を得た。
標準液の調製を各時点について繰返し、良好な直線性および矛盾のないエリア数を得た。
下記の表1は、蛍光検出器による各濃度および各時点に対するエリア数のデータを示す(エリアは2回の注入の平均である)。
ラタノプロストのエリア数
ラタノプロストのエリア数
また、ラタノプロスト酸の検量線を、酢酸エチル中に10mg/mLを含有する市販の溶液を使用して作成した。
ラタノプロスト標準液とは対照的に、これらの溶液は100%アセトニトリル中で調製された。
注入された溶液は、5、2.5、および1.25μg/mL溶液であった。
定量結果:
安定性試料を懸濁液のボルテックス混合および超音波処理によって調製し、続いてアセトニトリルによる50%希釈液を調製した。遠心分離後、上清をHPLC上に注入した。
注入された溶液は、5、2.5、および1.25μg/mL溶液であった。
定量結果:
安定性試料を懸濁液のボルテックス混合および超音波処理によって調製し、続いてアセトニトリルによる50%希釈液を調製した。遠心分離後、上清をHPLC上に注入した。
定量結果を下記の表2に示す。ただし計算濃度は単位μg/mLで示される(理論濃度は29.4μg/mLである)。
T0試料、2週試料、および2〜8℃の4週試料中にラタノプロスト酸は存在しなかった。4週の25℃/60および40℃/75試料については計算されたラタノプロスト酸の値は、それぞれ0.4および0.3μg/mLであった。3ヶ月間で不純物はわずかに増加した。3ヶ月の25℃/60および40℃/75試料については計算されたラタノプロスト酸の値は、それぞれ0.63および3.92μg/mLであった。3ヶ月の2〜8℃については不純物ピークは積分するには小さ過ぎた。3ヶ月間の40℃/75試料を別にすれば、すべての他の試料の値は、検量線濃度より下、したがってこの方法の検出レベルより下にあった。
特に2〜8℃と25℃/60の間のラタノプロストの定量結果はほとんど同一であったが、FLDおよびUVでの不純物ピークは、時間および温度と共に増加する。
4週試料が最高の不純物ピークを示し、2週試料およびT0が後に続く。2〜8℃試料は、最も少ない変化量であった。
実施例9 − 安定性の検討
製剤実施例5で調製した製剤を、安定性について5℃で6ヶ月の期間にわたって調べた。試料を、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、および18ヶ月で採取し、液体クロマトグラフィにより分析した。安定性の結果を下記に要約する。
4週試料が最高の不純物ピークを示し、2週試料およびT0が後に続く。2〜8℃試料は、最も少ない変化量であった。
実施例9 − 安定性の検討
製剤実施例5で調製した製剤を、安定性について5℃で6ヶ月の期間にわたって調べた。試料を、1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月、6ヶ月、9ヶ月、12ヶ月、および18ヶ月で採取し、液体クロマトグラフィにより分析した。安定性の結果を下記に要約する。
製剤実施例5 − この製剤は化学的安定性を示し、5℃において18か月後に顕著な粒径変化はなかった。
総体積7.6Lの製剤を、5.7Lの製剤第一部分(下記表1参照)から1.5%化合物Aの濃度で調製し、40℃で72時間撹拌しながら調製し、熟成してその懸濁し微粉化した医薬品有効成分(API)をそのより安定な結晶多形に転化させた。続いてこれに、懸濁したAPI粒子を安定化させるホウ酸を含有する1.9Lの製剤第二部分(下記表2参照)を加えた。製剤を点眼瓶に詰めた後の懸濁液中の目標API濃度を達成するように5%API過多量が使用された。
5.7Lの製剤第一部分の調製のための指示:
製剤第一部分の成分を下記表1に列挙する。第一部分の成分濃度は、製剤第二部分と混ぜ合わせた後にのみ最終目標濃度が達成されるように調整されることに留意されたい。
10Lのステンレス鋼製の、撹拌用羽根車を備え、温度制御される滅菌した製剤容器に、120g(5%過剰量を含めて7.6Lの1.575%化合物Aの場合)のγ線滅菌した微粉化された化合物AのAPIを無菌製造条件を使用して装入した。次に、4000gの第一部分の溶液を湿潤されパージされた滅菌フィルターに通し、それを製剤容器に無菌で送り出した。その容器を2000±50rpmで20分間撹拌して、第一部分の溶液中の微粉化されたAPIを均一に懸濁させた。第一部分製剤の最終分割量1780gを滅菌濾過して製剤容器に入れ、懸濁していないAPIを洗浄してバルク溶液にし、最終の風袋を差し引いた5700gの重量を生成した。2000±50rpmで20分間撹拌して懸濁液を均質化した後、撹拌速度を600±50rpmまで減じ、加熱器/再循環ポンプを40℃に設定して溶液を40±5℃まで加熱し始めた。懸濁液が目標温度に達したらすぐに、その懸濁液を72時間撹拌した。
4.0Lの製剤第二部分の調製のための指示:
製剤第二部分の成分を下記表1に列挙する。第二部分の成分濃度は、製剤第一部分と混ぜ合わせた後にのみ最終目標濃度が達成されるように調整されることに留意されたい。
4.0Lの製剤第二部分の調製のための指示:
製剤第二部分の成分を下記表1に列挙する。第二部分の成分濃度は、製剤第一部分と混ぜ合わせた後にのみ最終目標濃度が達成されるように調整されることに留意されたい。
本発明およびその実施形態を詳細に述べた。しかしながら本発明の範囲は、本明細書中で述べたいかなる工程、製品、主題組成物、化合物、手段、方法、および/またはステップの特定の実施形態にも限定されるものではない。開示された材料に対して本発明の趣旨
および/または本質的特質から逸脱することなく様々な修正形態、置換形態、および変形形態をなすことができる。したがって当技術分野の当業者は、後で本発明のそのような関係のある実施形態に従って、本明細書中で述べた実施形態と実質上同一の機能を果たす、または実質上同一の結果を達成する修正形態、置換形態、および/または変形形態を利用することができることを本開示から容易に理解されよう。したがって後述の特許請求の範囲は、本明細書中で開示された工程、製品、主題組成物、化合物、手段、方法、および/またはステップに対する修正形態、置換形態、および変形形態をその範囲内に包含することを意図している。
および/または本質的特質から逸脱することなく様々な修正形態、置換形態、および変形形態をなすことができる。したがって当技術分野の当業者は、後で本発明のそのような関係のある実施形態に従って、本明細書中で述べた実施形態と実質上同一の機能を果たす、または実質上同一の結果を達成する修正形態、置換形態、および/または変形形態を利用することができることを本開示から容易に理解されよう。したがって後述の特許請求の範囲は、本明細書中で開示された工程、製品、主題組成物、化合物、手段、方法、および/またはステップに対する修正形態、置換形態、および変形形態をその範囲内に包含することを意図している。
Claims (67)
- (a)0.1〜5.0%(w/v)の微粉化した化合物Aの水性懸濁液、
(b)界面活性剤、
(c)約0.05〜約2.0%(w/v)のホウ酸、および
(d)pHを約6.0〜約7.0に保つ緩衝剤
を含む点眼用製剤。 - 化合物Aの前記懸濁液が、約25μm未満の微粒子を含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記微粒子が約10μm未満である、請求項2に記載の製剤。
- 前記微粒子が約3〜約7μmの間である、請求項2に記載の製剤。
- 化合物Aが、約0.5〜約5.0%(w/v)の間で前記点眼用製剤中に存在する、請求項1に記載の製剤。
- 化合物Aが、約1.0〜約4.0%(w/v)の間で前記点眼用製剤中に存在する、請求項5に記載の製剤。
- 化合物Aが、約2.0〜約3.5%(w/v)の間で前記点眼用製剤中に存在する、請求項5に記載の製剤。
- 化合物Aが、約3.0%(w/v)で前記点眼用製剤中に存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート80、ポリソルベート60、ポリソルベート40、ポリソルベート20、ステアリン酸ポリオキシル40、ポロキサマー、チロキサポール、およびひまし油POE35から選択される、請求項1に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、約0.01〜約0.5%(w/v)の間で前記点眼用製剤中に存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、約0.01〜約0.1%(w/v)で存在する、請求項10に記載の製剤。
- 前記界面活性剤が、約0.01〜約0.005%(w/v)で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記界面活性剤がポリソルベート80である、請求項1に記載の製剤。
- 前記ホウ酸が、約0.5〜約1.0%(w/v)で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記ホウ酸が、約0.8%(w/v)で存在する、請求項1に記載の製剤。
- 前記製剤が、保存料を約0.005〜約0.05%(w/v)の間でさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記保存料が塩化ベンザルコニウムである、請求項16に記載の製剤。
- 前記塩化ベンザルコニウムが、前記点眼用製剤中に約0.005〜約0.02%(w/v)の間で存在する、請求項17に記載の製剤。
- 前記点眼用製剤中に存在する前記塩化ベンザルコニウムが、約0.01%(w/v)である、請求項17に記載の製剤。
- 前記緩衝剤が、薬学的に許容できるリン酸緩衝液である、請求項1に記載の製剤。
- 前記リン酸緩衝液が、約10mMで存在する、請求項20に記載の製剤。
- 前記リン酸緩衝液が、約0.1〜0.12%の間で存在する第一リン酸ナトリウムである、請求項20に記載の製剤。
- カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)、ヒドロキシエチルセルロース、ヒプロメロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、カルボマー、ヒアルロン酸およびその塩類、硫酸コンドロイチンおよびその塩類、天然ガム、ならびに他の薬学的に許容できるポリマーから選択される懸濁化剤をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記懸濁化剤が、カルボキシメチルセルロースナトリウム(NaCMC)またはヒプロメロースから選択される、請求項23に記載の製剤。
- 前記pHが、約6.5±0.1である、請求項1に記載の製剤。
- エデト酸二ナトリウムをさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記エデト酸二ナトリウムが、0.01〜0.08%(w/v)の間で存在する、請求項26に記載の製剤。
- 前記エデト酸二ナトリウムが、約0.03%(w/v)で存在する、請求項26に記載の製剤。
- 成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.4〜5.0
懸濁化剤 0.5〜1.5
ホウ酸 0.05〜2.0
保存料 0.01〜0.05
界面活性剤 0.01〜0.1
リン酸緩衝剤 0.05〜0.5
NaCl TBD(270〜330mOsmのための適量)
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.0〜7.0±0.1
を含む、請求項1に記載の製剤。 - 成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.7
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.005〜0.15
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.015〜0.06
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む、請求項1に記載の製剤。 - 成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.015
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む、請求項1に記載の製剤。 - 成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.005
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む、請求項1に記載の製剤。 - 成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む、請求項1に記載の製剤。 - 成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.015
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.03
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む、請求項1に記載の製剤。 - 成分 w/v%
微粉化した化合物A 0.5〜3.0
低粘度CMCナトリウム 0.70
ホウ酸 0.8
塩化ベンザルコニウム 0.01
ポリソルベート80 0.05
リン酸緩衝液 0.12
エデト酸二ナトリウム 0.06
NaCl 0.4
NaOH/HCl(pH調整) pH 6.5±0.1
純水 適量、100.00
を含む、請求項1に記載の製剤。 - 第二の治療用点眼薬をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 前記第二の点眼薬が、プロスタグランジン類似体、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、rhoキナーゼ阻害薬、α2アドレナリンアゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、アデノシンA3アンタゴニスト、アデノシンA2Aアゴニスト、イオンチャンネル調節剤、およびこれらの組合せを含む群から選択される、請求項35に記載の製剤。
- 前記第二の点眼薬がプロスタグランジン類似体である、請求項36に記載の製剤。
- 前記プロスタグランジン類似体がラタノプロストである、請求項38に記載の製剤。
- 前記ラタノプロストが、約1〜200μg/mLの間で存在する、請求項39に記載の製剤。
- 前記ラタノプロストが、約50μg/mLで存在する、請求項40に記載の製剤。
- 被験者の罹患した眼に請求項1に記載の点眼用製剤の有効量を局所的に点眼するステップを含む、眼圧を降下させる方法。
- 前記点眼用製剤が、前記被験者の前記罹患した眼に約30〜約50μLの滴量で投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記点眼用製剤が、1日1回または2回、約1〜約2滴で投与される、請求項42に記載の方法。
- 前記被験者が、正常眼圧緑内障、OHT、またはPOAGを有する、請求項42に記載の方法。
- 被験者の罹患した眼に請求項1に記載の点眼用製剤の有効量を点眼するステップを含む、網膜神経節細胞障害を治療する方法。
- 前記点眼用製剤が、前記被験者の前記罹患した眼に約30〜約50μLの滴量で投与される、請求項46に記載の方法。
- 前記点眼用製剤が、1日1回または2回、1〜2滴で投与される、請求項46に記載の方法。
- 被験者の眼に請求項1に記載の点眼用製剤の有効量を点眼するステップを含む、網膜神経節細胞障害を予防する方法。
- 前記点眼用製剤が、前記被験者の前記罹患した眼に約30〜約50μLの滴量で投与される、請求項49に記載の方法。
- 前記点眼用製剤が、1日1回または2回、1〜2滴で投与される、請求項50に記載の方法。
- 第二の点眼薬を投与することをさらに含む、請求項42に記載の方法。
- 前記第二の点眼薬が、プロスタグランジン類似体、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、rhoキナーゼ阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニスト、イオンチャンネル調節剤、およびこれらの組合せを含む群から選択される、請求項52に記載の方法。
- 前記第二の点眼薬がプロスタグランジン類似体である、請求項53に記載の方法。
- 前記プロスタグランジン類似体がラタノプロストである、請求項54に記載の方法。
- 請求項1に記載の局所的に点眼可能な点眼用製剤を含むキットまたはパッケージ化された製剤。
- (a)化合物Aを微粉化して約50μm未満の粒径にするステップ、
(b)化合物Aの前記粒子を、界面活性剤および緩衝剤と共に水性懸濁液中に懸濁させるステップ、
(c)ステップ(b)からの生成物を約40℃で約24〜約96時間熟成するステップ、および
(e)ホウ酸を約0.05〜約2.0%(w/v)加えるステップ
を含む、請求項1に記載の点眼用製剤の調製方法。 - ステップ(a)〜(c)が、前記点眼用製剤の最終体積の約20%未満の体積で行われる、請求項57に記載の方法。
- ステップ(c)の前記熟成生成物を濃縮スラリーとして濾過することをさらに含む、請求項57に記載の方法。
- 前記微粉砕された化合物Aが、最高40kGray(kGy)までのγ線照射によって滅菌される、請求項57に記載の方法。
- 前記熟成のステップが、約40℃において約48〜約96時間行われる、請求項57に記載の方法。
- 前記水性懸濁液のpHを約6.0〜約7.0の間に、または更なる実施形態では約6.5
±0.1のpHに調整することをさらに含む、請求項57に記載の方法。 - 前記方法が無菌条件下で行われる、請求項57に記載の方法。
- 第二の点眼薬を加えることをさらに含む、請求項57に記載の方法。
- 前記第二の点眼薬が、プロスタグランジン類似体、β遮断薬、炭酸脱水酵素阻害薬、rhoキナーゼ阻害薬、α2アゴニスト、縮瞳薬、神経保護物質、A3アンタゴニスト、A2Aアゴニスト、イオンチャンネル調節剤、およびこれらの組合せを含む群から選択される、請求項64に記載の方法。
- 前記第二の点眼薬がプロスタグランジン類似体である、請求項65に記載の方法。
- 前記プロスタグランジン類似体がラタノプロストである、請求項66に記載の方法。
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