JP2005523928A - 眼内圧の低下および緑内障性網膜症/眼神経障害の処置の両方のための独特の手段としての、結合組織増殖因子(ctgf)の活性および/または発現を調節するか、阻害するか、または調整する薬剤 - Google Patents
眼内圧の低下および緑内障性網膜症/眼神経障害の処置の両方のための独特の手段としての、結合組織増殖因子(ctgf)の活性および/または発現を調節するか、阻害するか、または調整する薬剤 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(1.発明の分野)
本発明は、神経変性および/または上昇した眼内圧を含む眼の状態の分野に関する。より詳細には、本発明は、眼内圧を低下させ、そして眼神経保護を提供する組成物を提供する。
視神経乳頭への損傷、眼組織の変性、および/または上昇した眼内圧によって引き起こされるかまたは増悪される多数の眼の状態が存在する。例えば、「緑内障」は、米国および他の先進国における不可逆的な失明の主な原因である一群の消耗性眼疾患である。原発性開放性緑内障(「POAG」)は、最も一般的な形態の緑内障である。この疾患は、眼房水が虹彩と角膜との間の空間の閉鎖(例えば、「隅角」)を伴うことなく眼を離れる正常な能力の障害をもたらす、小柱網の変性によって特徴付けられる(Vaughan,D.ら,(1992))。これらの疾患におけるこのような障害の特徴は、適切に時宣を得た様式で処置されなければ進行性の視力喪失および失明をもたらす、上昇した眼内圧(「IOP」)である。この疾患は、40歳を超える全ての成人のうちの0.4%と3.3%との間の人に罹患していると推定される(Leske,M.C.ら(1986);Bengtsson,B.(1989);Strong,N.P.(1992))。さらに、この疾患の有病率は、年齢とともに上昇し、75歳以上の人々では6%を超える(Strong,N.P.,(1992))。
本発明は、結合組織増殖因子(CTGF)の発現および/またはシグナル伝達を阻害する少なくとも1つの非ヌクレオチド薬剤または非タンパク質薬剤、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む治療有効量の組成物を投与することによる、眼内圧の低下および神経保護を必要とする患者に、眼内圧を低下させて神経保護を提供するための方法を提供することにより、先行技術のこれらおよび他の欠点を克服する。別の局面では、本発明は、CTGFの発現および/またはシグナル伝達を阻害する治療有効量の薬剤を患者に投与することによる、眼内圧を低下させるための方法を提供する。好ましくは、本発明の方法において使用するための組成物は、CTGFまたはCTGFシグナル伝達の生成物の発現の増加に起因した上昇した眼内圧を低下させる。
緑内障は、特定の臨床特徴を共有する、不均質な群の眼神経障害である。緑内障における視覚欠損は、視野における特徴的変化、神経線維層の欠損、およびONHの進行性杯形成によって臨床的に診断される、神経網膜中の網膜神経節細胞の選択的死に起因する。緑内障の発症の主な危険因子の1つは、高眼圧症(上昇した眼内圧、IOP)の存在である。IOPはまた、しばしば正常なIOPであると考えられるものを患者が有する正常眼圧緑内障の病因に関与するようである。緑内障に関連した上昇したIOPは、前眼房の虹彩−角膜隅角に位置する小さな特化組織である小柱網(TM)における上昇した眼房水流出抵抗に起因する。TMに対する緑内障性変化としては、TM細胞の損失、ならびに斑様物質を含め、細胞外破片の沈着および蓄積が挙げられる。さらに、緑内障性視神経乳頭中に生じる変化もまた存在する。緑内障性眼では、ONH神経膠細胞における形態学的変化および移動度変化が存在する。上昇したIOPおよび/または一過性の虚血傷害に応答して、ONH細胞外マトリクスの組成の変化、ならびに神経膠細胞および網膜神経節細胞の軸索の形態の変化が存在する。
(マイクロアレイスクリーニング)
CTGFについてのmRNA転写産物を、GeneFilter(登録商標)(Research Genetics)スクリーニングによって、正常TM細胞と比較して、緑内障TM細胞において上昇していると同定した。
CTGFを、正常TM細胞と比較して緑内障TM細胞において差があって発現されるmRNA転写産物のスクリーニングのために用いられるカスタムPCR−SelectTM cDNA Subtractionスクリーニング(Clontech)において独立して同定した。
総RNAを、Trizol(登録商標)試薬を製造業者(Life Technologies)の指示に従って用いてTM細胞から単離した。第1鎖cDNAを、1μgの総RNAから、ランダムヘキサマーおよびTaqMan(登録商標)Reverse Transcription試薬を製造業者(PE Biosystems,Foster City,CA)の指示に従って用いて生成した。100μlの反応物を、続いて20倍希釈して、0.5ng/μlの有効なcDNA濃度を達成した。
CTGFの差のある発現を、本質的に記載(Shepardら,IOVS 2001,42:3173)の通りにABIPrism(登録商標)7700 Sequence Detection System(Applied Biosystems)を用いて、定量的リアルタイムRT−PCR(QPCR)によって確認した。CTGF増幅のためのプライマー(CAGCTCTGACATTCTGATTCGAA、nt1667〜1689およびTGCCACAAGCTGTCCAGTCT、nt1723〜1742)を、Primer Expressソフトウェア(Applied Biosystems)を用い、Genbank登録番号NM_001901.1の隣接エキソンにアニーリングし、そして76bpのアンプリコンを生成するように設計した。CTGFの増幅を、69bpのアンプリコンを生成する、18S rRNA遺伝子(GenBank登録番号X03205)に対して設計されたプライマー:GTCCCTGCCCTTTGTACACAC、nt1680〜1700およびCGATCCGAGGGCCTCACTA、nt1730〜1749)を用いて18SリボソームRNA発現に対して正規化した。SYBR(登録商標)Green I二本鎖DNA結合色素化学(Applied Biosystems)を用いてCTGF cDNAまたは18S cDNAを増幅した。CTGFプライマー対および18Sプライマー対の特異性を、DNA配列決定、アガロースゲル分析およびABI Prism 770 SDS Dissociation Curveソフトウェア(Applied Biosystems)を用いた解離曲線分析の組み合わせにより、PCR産物から評価した。CTGF rRNA反応物または18S rRNA反応物は、50μlの最終容積において、1×SYBR Green PCR Master Mix(Applied Biosystems)、50nMプライマー濃度および2.5ng cDNAからなっていた。サーマルサイクリング条件は、50℃2分間、95℃10分間、続いて95℃15秒間、60℃1分間を40サイクルからなっていた。相対的RNA濃度の定量を、PE Biosystems User Bulletin #2(http://docs.appliedbiosystems.com/pebiodocs/04303859.pdf)に記載されるとおりの相対標準曲線法を用いて行った。データ分析を、SDSソフトウェアバージョン1.9.1(Applied Biosystems)およびMS Excel 97(Microsoft)を用いて行った。CTGFまたは18Sについての標的配列を含むプラスミドDNAを、標準曲線を作成するために用いた。QPCRデータを、平均±SDとして提示する。
以下の参考文献は、本明細書中に示される手順を捕捉する例示的な手順の詳細または他の詳細を提供する程度まで、本明細書中に具体的に参考として援用される。
6,069,006;
6,358,741。
(他の刊行物)
Claims (13)
- 眼内圧の低下および神経保護を必要とする患者の眼内圧を低下させて該患者に神経保護を提供するための方法であって、該方法は、結合組織増殖因子(CTGF)の発現、シグナル伝達または生物学的機能を阻害する少なくとも1つの非ヌクレオチド薬剤または非タンパク質薬剤、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む治療有効量の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記投与する工程が、局所適用、眼房内または移植片を介してである、請求項1に記載の方法。
- 前記組成物中の前記CTGFインヒビターの総濃度が、0.01%〜2%である、請求項1に記載の方法。
- 前記患者が、緑内障または高眼圧症に罹患している、請求項1に記載の方法。
- 前記緑内障が、正常眼圧緑内障である、請求項4に記載の方法。
- 眼内圧の低下を必要とする患者において眼内圧を低下させるための方法であって、該方法は、結合組織増殖因子(CTGF)の発現、シグナル伝達、または生物学的機能を阻害する少なくとも1つの非ヌクレオチド薬剤または非タンパク質薬剤、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む治療有効量の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記投与する工程が、局所適用、眼房内または移植片を介してである、請求項6に記載の方法。
- 前記組成物中の前記CTGFインヒビターの総濃度が、0.01%〜2%である、請求項6に記載の方法。
- 前記患者が、緑内障または高眼圧症に罹患している、請求項6に記載の方法。
- 前記緑内障が、正常眼圧緑内障である、請求項9に記載の方法。
- 原発性開放性緑内障(POAG)に関連した視野欠損を予防するための方法であって、該方法は、それを必要とする患者に、結合組織増殖因子(CTGF)の発現を調整する非ヌクレオチド薬剤または非タンパク質薬剤を含む組成物を投与し、それにより、眼内圧が制御され、そして網膜神経節細胞または視神経乳頭に対する保護が提供される工程を包含する、方法。
- 眼内圧の低下および神経保護を必要とする患者の眼内圧を低下させて該患者に神経保護を提供するための組成物であって、該組成物は、結合組織増殖因子(CTGF)の発現、シグナル伝達、または生物学的機能を阻害する少なくとも1つの薬剤、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含む、組成物。
- 前記組成物中での前記CTGFインヒビターの総濃度が、0.01%〜2%である、請求項12に記載の組成物。
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